DE2104995A1 - Neuartige halogenierte Benzylphenole mit baktenostatischer Wirkung - Google Patents

Neuartige halogenierte Benzylphenole mit baktenostatischer Wirkung

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DE2104995A1 DE19712104995 DE2104995A DE2104995A1 DE 2104995 A1 DE2104995 A1 DE 2104995A1 DE 19712104995 DE19712104995 DE 19712104995 DE 2104995 A DE2104995 A DE 2104995A DE 2104995 A1 DE2104995 A1 DE 2104995A1
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Description

INSTITUT DE RECHERCHES CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES APPLIQUEES I. R. C. E. B. A.
8, rue Godot-deMauroy, 75 PARIS 9e
"Neuartige halogenierte Benzylphenole mit bakteriostatischer Wirkung"
Die Erfindung bezieht sich auf neuartige halogenierte Benzylphenole, die der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
OH
CHn \\ /'- R4 (I)
ij 2W"
ι 3 i
R2
worin R1 ein Wasserstoff atom ist, wenn R0 der Brom« oder Fluorradxkal ist, oder R eine Trifluormethylgruppe ist, wenn R ein Wasser stoff atom
J. Ci
ist; R ist ein Wasserstoff« oder Chloratom in der Stellung 2r oder 3r; R. ist ein Chlor- oder Fluorradikal.
Es wurden bereits verschiedene Benzylphenole hergestellt, die auf dem Phenolkern halogen- oder trifluormethylsubstituiert sind und ihre bakteriostatische Aktivität wurde studiert. Aber es hat sich jetzt gezeigt,
109834/1675
dass die ebenfalls durch ein oder mehrere Halogene auf dem Benzylkern substituierten Benzylphenole eine bakteriostatische Wirkung haben, die ganz klar höher ist als die vorhergehenden.
Es können die Zusammensetzungen der Formel I nach der Erfindung durch ein Syntheseverfahren von der Art Friedel-Craft hergestellt werden, das darin besteht, ein Phenol der Formel:
in der R und R wie vorstehend definiert sind, mit einem substituierten
X Ci
Benzylchlorid der Formel: Cl
reagieren zu lassen, worin R und R wie vorstehend definiert sind, und zwar in Anwesenheit von Zinkchlorid als Katalysator, vorzugsweise im Inneren eines Lösungsmittels, wie etwa Chloroform und bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Es wird mit einem stöchiometrischen Überschuss an Phenol im Verhältnis zum Benzylchlorid gearbeitet, um die Bildung des Dibenzyl-substituierten Derivates in 2,6 des Phenols zu vermeiden.
Die allgemeine Arbeitsweise ist folgende:
109834/ 1675
Mengen, die proportional einem Mel Phenol und 0, 75 Mol substituierten
3
B enzylchlorids sind, werden in 800 cm wasserfreiem Chloroform gelöst.
Danach werden 0, 06 Mol zerkleinerten, geschmolzenen Zinkchlorids hinzugefügt und es wird während eines Zeitraumes von 15 bis 24 Stunden auf ein langsames Rückfliessen gebracht. Nach dem Abkühlen werden der Reaktionsmischung 800 ml Wasser beigegeben, gerührt und dekantiert. Die organische Phase wird in Wasser bis zu einem Wert pH 7 gewaschen und dann auf Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rest unter verringertem Druck einer Destillation unterworfen.
Durch Verwendung dieser Arbeitsweise wurden die folgenden Zusammensetzungen hergestellt, die als nicht beschränkende Beispiele gegeben werden.
BEISPIEL 1; (Dichlor-2',4t Benzyl)~2 Fluor-4 Phenol;
57 Gramm von p-Fluorphenol und 73 Gramm Dichlor-2, 4«Benzyl-Chlorid
3
werden in 400 cm trockenen Chloroforms zur Lösung gebracht. Es werden 8 Gramm zerkleinerten, geschmolzenen Zinkchlorids hinzugefügt und 18 Stunden lang auf Rückfluss gebracht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 400 ml Wasser aufgefüllt, gerührt und dekantiert. Die organische Phase wird entzogen, die nochmals zwei Mal mit 400 ml Wasser ge- g waschen wird, was es gestattet, einen pH-Wert von 6, 8 zu erzielen. Danach wird sie auf 50 Gramm Natriumsulfat getrocknet und danach nochmals getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Filtern gesammelt, danach verdampft und der Rest wird unter verringertem Druck einer Destillation ausgesetzt.
Eine erste Fraktion, die zwischen 80 und 118 C unter 1/2 Millimeter Quecksilber übergeht, besteht aus Rohmaterialien, die nicht reagiert haben.
Das gesuchte Erzeugnis geht jenseits von 180° über. Der Arbeitsgang wird unterbrochen, wenn die Temperatur 210° erreicht hat, wobei am Boden des
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Destillationskolbens eine gewisse Menge eines dibenzylsubstituierten Erzeugnisses verbleibt, dessen Bildung unvermeidlich ist.
Es werden 57 Gramm des gesuchten Erzeugnisses erzielt: (Dichlor-21, 41 -Benzyl)-2-Fluor-4-Phenol, was einem Ergebnis von 42% entspricht.
Das gewonnene Erzeugnis verbleibt in Unterkühlung und kristallisiert dann leicht zu "Oursins" aus.
Eine zusätzliche Reinigung kann durch Rekristallisation in Petroleumäther erzielt werden.
Das erzielte Erzeugnis schmilzt bei 75 C im Maquenne-Block.
BEISPIELE 2 bis 10:
Indem die gleiche Arbeitsweise angewendet wird wie im Beispiel 1, werden auch folgende Zusammensetzungen nach der Erfindung hergestellt, für die der chemische Name, die Rohformel, das Molekulargewicht und die physikalischen Konstanten angegeben werden: Schmelzpunkt (P. F. = SCH. P) gemessen im Maquenne-Block, Siedepunkt (E = S. P.) unter Vakuum und Refraktionsindex λ? .
BEISPIEL 2 (Fluor-4* -Benzyl)-2-Fluor~4-Phenol
C13 H10 F2 ° = 22°
SP1 = 130 - 140°
n] 23°C = li5565
BEISPIEL 3: (Chlor-4* -Benzyl)~2~Fluor-4-Phenol
C13 H10 α FO = 236, 5 F = 41°C
10983Λ/1675
BEISPIEL 4: (Dichlor~3*, 4* -Benzyl)-2-Fluor~4~Phenol
C13H9 C12 F° = F = 75°C
BEISPIEL 5; (Fluoro* ~Benzyl)-2».Brom~4~Phenol
C13 H1O Br F° = F = 67°C
BEISPIEL 6: (Chlor~4* -Benzyl)»2-Brom-4~Phenol C H Br Cl 0 = 297,
F = 52°C
BEISPIEL 7; (Dichlor-21, 4} -Benzyl)-2-Brom-4-Phenol
C13H9BrC12° = F = 59°C
BEISPIEL 8; (Dichlor-3*, 4} -Benzyl)-2-Brom-4-Phenol
C!3 H9 Br C12 ° ' F = 63°C
BEISPIEL 9: (ΡϊοπΙογ^Σ1 , 4} ~Benzyl)~2~Trifluormethyl»5~Phenol
C14 H9 SV = F = 800C
BEISPIEL 10: (Dichlor-3*, 4} ~Benzyl)-2»Trifluormethyl-5^Phenol C14 H9 α2Ρ3° =
η 23, 5°C - 1^
Es wurde die bakterio statische Aktivität im Reagenzglas für die Zusammen«
109834/ 1675
Setzungen nach der Erfindung bestimmt und dabei wurde sie mit der von zwei Bezugszusammensetzungen verglichen, die keinerlei halegonierte Substitution auf dem Kern der Benzylgruppe aufweisen, d.h. für die Phenolp~Fluorid-Derivate nach der Erfindung mit der des Benzyl~2~Fluor~4-Phenols und für die p-bromierten Derivate mit der des Benzyl~2~Brom-4-Phenols.
Für jede Zusammensetzung wurde einerseits die Aktivität gegenüber dem Stamm Gram +■ des Staphylokokken Londres studiert, der als Bezugsstamm genommen wurde, und andererseits die Aktivität gegenüber dem Gram Stamm des Escherichia CoIi.
Der Versuch wird in der Nährlösung der folgenden Formel durchgeführt:
bakteriologisches indol-freies Pepton 40 Gewichtsprozent
Natrium- Chlorid 5 Gewichtsprozent
Traubenzucker 2 Gewichtsprozent
pH-Wert 7-7, 2
Das verwendete Verfahren ist das der aufeinanderfolgenden Verdünnungen der untersuchten Zusammensetzung. Es wird ein erster Versuch mit einer Konzentration von 1 Tausendstel durchgeführt. Danach werden darauf folgende Versuche mit Verdünnungen durchgeführt, die von einem Tausendstel zu einem Tausendstel bis zu 1/10. 000 gehen; dann von 10 Tausendstel zu 10 Tausendstel für die Konzentrationen zwischen 1/10.000 und 1/100.000; und von 100 Tausendstel in 100 Tausendstel für die Konzentrationen zwischen 1/100. 000 und 1/1. 000. 000. Wenn das Erzeugnis bei 1/1. 000. als aktiv festgestellt wird, wird eine neue Versuchsreihe mit Verdünnungen durchgeführt, die von einem Millionstel zu einem Millionstel gehen.
Zwei Versuchsserien werden unabhängig mit den gleichen entsprechenden Verdünnungen durchgeführt und die Ergebnisse der beiden Serien müssen
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identisch sein»
Die Kulturen werden am Ende von 24 Stunden überprüft, um die Aktivität der Zusammensetzung beim Versuch zu bewerten.
Die Ergebnisse werden in der Tabelle I angegeben, wo die aktiven malkonzentrationen enthalten sind, und zwar gegenüber Gram + Bakterien und Gram - Bakterien der verschiedenen Zusammensetzungen nach der Erfindung und von zwei nicht halegonierten Zusammensetzungen auf dem Kern der Benzyl-Gruppe, die als Vergleichsbezugszusammensetzungen verwendet werden: nämlich Benzyl-2~Fluor-4-Phenol (Bezugsmaterial A) "
und B enzyl-2~Brom~4~Phenol (Bezugsmaterial B).
Nach dieser Tabelle ist festzustellen, dass die Zusammensetzungen nach der Erfindung in ihrer Gesamtheit eine höher Aktivität gegenüber Gram -f Bakterien haben als die analogen Zusammensetzungen, die nicht auf dem Kern der Benzyl-Gruppe halogen substituiert sind. Die aktivsten Zusammensetzungen gegenüber diesen Bakterien sind einerseits diejenigen Zusammensetzungen, die zwei halogenierte Substituanten auf der Benzyl« Gruppe haben (Beispiele 1, 4, 7 und 8) und andererseits diejenigen Zusammensetzungen, die einen Trifluormethylsubstituanten in der Stellung 5 des Phenolkernes haben (Beispiele 9 und 10). Die gegenüber den Gram - ™ Bakterien aktivsten Zusammensetzungen sind die Brom-4-substituierten Zusammensetzungen.
109834/167
OD Ca)
Zusammensetzung R.
Bezugsmaterial AH F
Beispiel 2 HF
Beispiel 3 HF
Beispiel 1 HF
Beispiel 4 HF
TABELLEI R„
Aktive Mindestkonzentration
Gram +
Cl in
Cl in 3*
H 1/60.000
F 1/50.000
Cl 1/100.000
Cl 1/1.000.000
Cl 1/800.000
co Bezugsmaterial B H Br H -j
cn Beispiel 5 H Br H
Beispiel 6 H Br H
Beispiel 7 H Br Cl in 2T
Beispiel 8 H Br Cl in
H 1/100.000
F 1/400.000
Cl 1/600.000
Cl 1/500.000
Cl 1/700.000
Beispiel 9
Beispiel 10
CF3 H CF3 H
Cl in 2* Cl in 3»
Cl 1/1.000.000
Cl 1/800.000
Gram ··
1/20.000 1/10.000 1/90.000 1/30.000 1/60.000
1/100.000 1/100.000 1/30.000
OO I
->■ CO CO
Es wurde die akute Giftigkeit und die chronische Giftigkeit der Zusammensetzungen nach der Erfindung untersucht.
Die DL-50 wurde mit Gruppen von 10 Mäusen SWISS bestimmt, die von 17 bis 21 Gramm wogen. Das Erzeugnis wird oral in einer Suspension in Olivenöl verabreicht. Die Konzentration des Erzeugnisses in dieser Suspension wird so variiert, dass das Volumen der eingegebenen Flüssig« keit gleichmässig 0, 4 ml je 20 Gramm Gewicht entspricht.
Die nachstehende Tabelle ergibt die Sterblichkeitssätze, die bei steigenden g
Dosen des Erzeugnisses des Beispiels 3 (Chlor«^-Benzyl)-2«Fluor«-4-Phenol beobachtet wurden.
STERBLICHKEIT
Dosis in am gleichen 24 Stunden vom 3. bis . „.
mg/kg Tage später zum 8. Tage
500 0 0 0 0
1.000 0 3 0 30
1.500 0 8 0 80
2.000 1 8 0 90
2.500 0 10 0 100
Die Maximaldosis, die für das Erzeugnis des Beispiels 3 vertragen wurde, beläuft sich demgemäss auf 500 mg/kg und die DL-50 beläuft sich auf 1.350f 230 mg/kg.
Bei Ratten beläuft sich die unter den gleichen Bedingungen festgestellte DL-50 auf zwischen 2.000 und 2. 500 mg/kg. Ab 1. 500 mg/kg ist eine Reizung der Magenwand festzustellen.
- 10 -
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- ίο «
Die DL-50 werden bei Mäusen für alle Zusammensetzungen der Beispiele 1 bis 10 bestimmt, die auf oralem Wege verabreicht wurden. Sie liegen für alle diese Zusammensetzungen zwischen 1, 3 und 2 g/kg.
Während den Versuchen der chronischen Giftigkeit von drei Monaten, durchgeführt an Ratten, denen auf oralem Wege Dosen von 50 und 200 mg/kg der Zusammensetzung nach Beispiel 3 verabreicht wurden, wurde keinerlei Anzeichen einer Giftigkeit festgestellt, keinerlei Wirkung auf die Gewichts« kurve, keinerlei makroskopische oder mikroskopische Veränderung des Magens, des Herzens, der Lungen, der Nieren, der Milz und der Leber.
Das Erzeugnis findet sich im Urin mit einem Satz von ungefähr 40% der eingenommenen Dosen wieder, sei es in freier Form oder sei es in ge« koppelter Form, was zeigt, dass seine Absorption und sein Durchlauf im
allgemeinen Kreislauf gut sind.
Die Zusammensetzungen nach der Erfindung sind gemäss den ersten durch« geführten klinischen Versuchen besonders aktiv im Falle von Angina, Lungen« und Bronchenerkrankungen und bei Zahn-stomatologischen Leiden. Die wirksame therapeutische Dosis liegt im allgemeinen bei 1 bis 2 Gramm je Tag bei einem Erwachsenen von einem Gewicht von 60 kg.
Das aktive Erzeugnis kann in der Einheitsdosis von 200 bis 500 mg,je nach der laufenden pharmazeutischen Praxis in einem geeigneten pharmazeuti« sehen Exzipiens eingebracht werden, wird auf oralem Wege in Form von Tabletten, Gelatinekapseln oder ölkapseln verabreicht, wobei diese letztere Form sich ganz besonders gut für die Zusammensetzungen nach der Erfindung eignet. Diese Zusammensetzungen können auch auf rektalem Wege unter der Form von Suppositorien verabreicht werden«
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Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. J Halogenierte Benzylphenole der folgenden Formel:
    worin R1 ein Wasser stoff atom ist, wenn R ein Brom» oder Fluorgruppe ist, oder R eine Trifluormethylgruppe, wenn R ein Wasserstoff atom ist;
    1 et
    R ein Wasserstoff« oder Chloratom in der Stellung 2* oder 31 ist; R4 eine Chlor« oder Fluorgruppe ist.
    2. (Diehlor-2» , 4* -Benzyl)-2-Fluor«4~Phenol.
    3. (Fluor-41 ->Benzyl)-2«Fluor-4~Phenol.
    4. (raor~4tBenzyl)-2~Fluor~4~Phenol. " '
    5. (Dichlor-31, 41 «Benzyl)-.2-Fluor-4-Phenol.
    6. (Fluor-41 -B enzyl) -2"Brom-4-Phenol.
    7. (Chlor-4I-Benzyl)-2-Brom-4-Phenol.
    8. (Dichlor-21, 4* -Benzyl)-2-Brom-4-Phenol.
    9. (Dichlor-31, 41-Benzyl)~2-Brom-.4-Phenol.
    ! 10. (Dichlor-21 TA? -Benzyl)-2-Trifluor methyl« 5Phenol.
    j 11. (Dichlor-31, 4*-Benzyl)-2-Trifluormethyl-5-Phenol. ι — 2 —
    109834/167B
    12, Verfahren zur Herstellung der halogenierten Benzyl-Phenole
    nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Phenol der folgenden Formel
    (worin R1 ein Wasser stoff atom ist, wenn R die Brom- oder Pluorgruppe
    J. Ci
    ist, oder R1 ein Trifluormethylatom ist wenn R ein Wasserstoffatom ist) mit dem substituierten Benzylchlorid der Formel
    OCh2-,/ \ R4
    zum Reagieren gebracht wird, worin R ein Wasserstoff oder Chloratom in der Stellung 21 oder 31 ist und R die Chlor« oder Fluorgruppe in der Proportion von mindestens einem Mol Phenol für O, 75 Mol Benzylchlorid in Anwesenheit von Zinkchlorid als Katalysator im Rahmen eines Lösungs·· mittels und bei dessen Rückflusstemperatur.
    13. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die insbesondere
    als bakteriostatische Mittel bei der Behandlung von Anginen, Bronchopathien und Pneumopathien und der stonaatologischen Krankheiten sind, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eines der halogenierten Benzylphenole nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
    /167 5
    14. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen nach Anspruch 13,
    dargeboten unter den üblichen Formen für orale Verabreichung, wie etwa Tabletten, Kapseln, Gelatinekapseln oder zur rektalen Verabreichung
    Suppositorien, die die aktive Zusammensetzung in einer Einheitsdosis von 200 bis 500 mg enthalten.
    109834/1675
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