DE2929760A1 - 2-acyl-6-aminomethylphenolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende derivate - Google Patents
2-acyl-6-aminomethylphenolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende derivateInfo
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Description
IETRIFFT:
Anmelder: Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, Japan
2-Acyl-6-atninomethylphenolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
und aie enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft neue 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivate
und Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivate,die als
Arzneimittel, insbesondere als entzündungshemmende Mittel bzw. Antientzündungsmittel verwendbar sind, mit der nachstehenden
Formel (I):
(D
worin R1 einen geradkettigen oder verzweigtkettigen C1-6-Alkylrest,
der mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert sein kann oder auch nicht, ein Wasserstoffatom oder einen Rest der nachstehenden
Formel (II) bedeutet:
Ono P27O679
909886/0807
-CnH2n-R7 (II)
worin η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet;
und R' einen C, g-Cycloalkylrest,der mit mindestens einem niederem Alkylrest substituiert iat oder auch nicht» oder
einen Phenylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest, einem Pialogenatom, einem niederen Alkoxyrest oder einem niederen
Alkylthiorest substituiert ist oder auch nicht, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylthiorest, einen
niederen Alkylsulfinylrest, einen niederen Alkylsulfonylrest,
einen niederen N-Alkylaminrest, einen niederen N,F-Dialkylaminrest
oder einen Pyridylrest, Furylrest oder Thienylrest bedeutet;
ρ
R bedeutet darin einen geradkettigen oder verzweigtkettigen
R bedeutet darin einen geradkettigen oder verzweigtkettigen
einen C,_g-Cyeloalkylrest, der mit mindestens
einem niederen Alkylrest substituiert ist oder auch nicht; oder einen Phenylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest,
einem niederen Alkoxyrest, einem niederen Alkylthiorest oder einem Halogenatom substituiert ist oder auch nicht;
oder einen niederen Alkylthiorest;
R und R bedeuten darin jeweils ein Wasserstoffatom; oder
R und R oder R und r'* bedeuten zusammengenommen einen
Cpr-Alkylenrest, der mit 1 oder 2 niederen Alkylresten substituiert
ist oder auch nicht;
R"^ bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest;
und
R bedeutet ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder
einen Acylrest.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Übliche saure entzündungshemmende liittel, die keine. Steroide
sind, werden als nachteilig angesehen, weil sie als Nebenwirkung die Komplikation aufweisen, daß sie Magengeschwüre entwickeln.
Erfindungsgemäß wurdenals neue entzündungshemmende Mittel,
die die Nachteile der üblichen entzündungshemmenden Mittel nicht aufweisen, die erfindungsgemäßen Verbindungen ent-
°°°r270679 909888/0807
entwickelt.Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben entzündungshemmende,
analgetische, antipyretische,diuretiache und hypotensive Wirkungen und man kann sie zur Verhütung und Heilung
von Krankheiten verwenden, die beispielsweise durch Entzündung, Ödem oder erhöhten Blutdruck verursacht werden.
Es ist also Aufgabe der Erfindung, entzündungshemmende Mittel vorzusehen,die keine Steroide sind, und die im wesentlichen
keine der Nebenwirkungen aufweisen,die übliche entzündungshemmende
Mittel begleiten.
Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, Verbindungen mit entzündungshemmenden,
anaigetischen, antipyretischen, diuretischen
und hypotensiven Wirkungen vorzusehen,die man zur Vorbeugung und Bekämpfung von Krankheiten verwenden kann, die beispielsweise
durch Entzündung, Ödem oder hohen Blutdruck verursacht werden.
Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, Verbindungen vorzusehen, die die genannten Wirkungenzeigen,aber nicht als Nebenwirkung
Magengeschwüre verursachen.
Schließlich ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung
derartiger Verbindungen vorzusehen.
Diese Aufgabe der Erfindung wird durch die Z-Acyl-ö-aminomethylphenolverbindung
gemäß der Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft neue 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivate
und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Insbesondere betrifft die Erfindung a-Acyl-ö-aminomethylphenolderivate
und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon mit der nachstehenden Formel (I):
Ono P27O679 1*19886/0807
0RJ31MAL !MSPECTED
worin R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen 0H ,--Alkylrest,
der mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist oder auch nicht, ein Wasserstoffatom oder einen Rest der nachstehenden
Formel (II) bedeutet:
worin η O oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet;
R' einen CU g-Cycloalkylrest, der mit mindestens einem niedrigen
Alkylrest substituiert ist oder auch nicht; einen Phenylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest, einem Halogenatom,
einem niederen Alkoxyrest oder einem niederen Alkylthiorest substituiert ist oder auch nicht; einen niederen Alkoxyrest,
einen niederen Alkylthiorest, einen niederen Alkylsulf inylrest,
einen niederen Alkyl3ulfonylrest, einen niederen N-Alkylaminrest,
einen niederen Ν,Ν-Dialkylaminrest, einen Pyridylrest,
Furylrest oder Thienylrest bedeutet;
ρ
R bedeutet darin einen geradkettigen oder verzweigtkettigen C1 g-Alkylrest, einen C, g-Cycloalkylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest substituiert ist oder auch nicht; einen Phenylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest, einem niederen Alkoxyrest, einem niederen Alkylthiorest oder einem Halogenatom substituiert ist oder auch nicht; oder einen niederen Alkylthiorest;
R bedeutet darin einen geradkettigen oder verzweigtkettigen C1 g-Alkylrest, einen C, g-Cycloalkylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest substituiert ist oder auch nicht; einen Phenylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest, einem niederen Alkoxyrest, einem niederen Alkylthiorest oder einem Halogenatom substituiert ist oder auch nicht; oder einen niederen Alkylthiorest;
R^ und R^ bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder
ο "5 2 4·
R und R^ oder R und R^ bedeuten zusammengenommen einen C2-5"" Alkylenrest, der mit einem oder zwei niederen Alky!resten substituiert ist oder auch nicht;
R und R^ oder R und R^ bedeuten zusammengenommen einen C2-5"" Alkylenrest, der mit einem oder zwei niederen Alky!resten substituiert ist oder auch nicht;
R^ bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest
R bedeutet ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder
einen Acylrest.
Diese Verbindungen sind als Pharmazeutika und insbesondere als
entzündungshemmende Mittel verwendbar.
Die hier verwendeten Ausdrücke: " "niederer
Alkylrest", "niederer Alkoxyrest", "niederer Alkylthiorest"
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"niederer Alkyl sulfiny Ire st", "niederer Alkylrul.v.:.
"niederer N-Alkylaminrest", "niederer K, Il-Diai:·:;/"_.·.:.
"niederes Alkanol" werden für Reste bz;j. Verbinfu*: ~
geraden oder verzweigten Alkylketten benutzt; l_vc :·..
Ie sind der Methyl- und Äthylrest.
Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, irc .-
oder Jodatom.
Der Rest "CnHpn- in der allgemeinen Formel (II) btJcuict ti--it
geradkettigen oder verzweigtkettigen C^g-Alcylenre t o:.oi eine Einfachbindung.
1 2 Der C, g-Alkylrest, der durch R bzw. R dar;:ecLeIl: ::
ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder i.c.-i
oder ein Rest ihrer Isomeren.
i.r..
Die Verbindungen der Formel (I), worin die Rente :." ■;·
saaimengenominen bzw. die Reste R und R^ zusn:.-:c.
einen C2_5-Alkylenrest bedeuten, der mit 1 oder 2 r'
Alkylresten substituiert ist oder auch nicht, haben ::
stehenden Formeln:
(Uli
or
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Copy
BAD ORIGINAL
R"
(IV)
-X-
g q
worin m eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist und R und R , die
gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten und die anderen
Variablen die gleichen Bedeutungen wie oben haben.
Der Acylrest R ist ein lOrmylrest, ein Gp_i--Alkansäurerest bzw.
ein Cgc-Alkanoylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom
oder einem Benzoylrest substituiert ist, wobei dieser mit mindestens einem niederen Alkylrest, einem Hydroxylrest oder einem
Halogenatom substituiert ist oder auch nicht.
Vorzugsweise ist der Rest R ein geradkettiger oder verzweigtkettiger
G^.-Alkylrest (insbesondere ein t-Butylrest) oder
ein Phenylrest oder, wenn die Verbindung der Formel (III) oder (IV) Tetrahydronaphthol oder Indanol ist, worin m 3 oder 4 bedeutet,
bedeutet R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest
und bedeutet R ein Wasserstoffatom.
Vorzugsweise ist R ein Wasserstoffatom, ein Methylrest
oder ein Äthylrest.
Vorzugsweise ist der Rest R ein Wasserstoffatom, ein Methylrest, ein Äthylrest oder ein Chloracetylrest.
Bevorzugte Beispiele für die pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalze sind anorganische Salze, wie z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat und
Nitrat, und organische Salze, z.B. das Acetat, Lactat, Tartrat,
Gitrat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat
und Isothionat.
Die üblichen nicht-steroiden entzündungshemmenden Mittel haben den Nachteil, daß sie bei ihrer Anwendung als Nebenwirkung
begleitende Magengeschwüre verursachen. Als neue entzündungshemmende Mittel, die diesen Nachteil beseitigen, wurden die
Verbindungen gemäß der Erfindung entwickelt.
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COPY
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben antiphlogistische,
analgetische, antipyretische, diuretische und hypotensive Wirkungen,
und man kann sie daher zur Behandlung und Vorbeugung verschiedener Krankheiten verwenden, die beispielsweise auf
Entzündung, Ödem oder hohem Blutdruck beruhen.
Erfindungsgemäß kann man die 2~Acyl-6-aminomethylphenolderivate
der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und alle
anderen Variablen die gleichen Bedeutungen wie oben haben, d.h. die Verbindungen der nachstehenden Formel:
(V)
worin alle Variablen die gleichen Bedeutungen wie oben haben, dadurch herstellen, daß man die 2-Acyl-6-arainomethylphenolderivate,
worin R ein Acylrest ist, d.h. Verbindungen der nachstehenden Formel:
O OH
(VI)
worin R einen Acylrest bedeutet und alle die anderen Variablen
die gleichen Bedeutungen wie oben haben, einer Reaktion unterwirft, dieden Rest B entfernt. Diese
Eliminierungsreaktion führt man aus, indem man eine wässerige Lösung einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff
säure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure
oder Salpetersäure in einem niederen Alkenol, z.B. Methanol oder
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Äthanol, oder Essigsäure, vorzugsweise in Äthanol, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels verwendet. Das erhaltene Produkt kann
man durch Umkristallisieren reinigen oder Carbobenzoxylieren
und danach durch Umkristallisieren oder Ghromatographieren reinigen, worauf man den Carbobenzoxyrest entfernt. Das erhaltene
Produkt gewinnt man in Form seines Säureadditionssalzes mit einer anorganischen Säure. Die freien Amine kann man erhalten,
indem man die Säureadditionssalze auf bekannte Weise neutralisiert.
Andere anorganische Säureadditionssalze, als die erhaltenen, oder die organischen Säureadditionssalze kann man
erhalten, indem man eine anorganische oder organische Säure zu den freien Aminen zugibt.
Die 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivate der Formel (VI) kann man
erhalten, indem man eine Verbindung der nachstehenden Formel:
CVII)
worin alle Variablen die gleichen Bedeutungen wie oben haben, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel umsetzt:
R5
(VIII) R10
worin R^ und R die gleichen Bedeutungen wie oben haben.
Die Reaktion führt man in Gegenwart einer starken Säure, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, in einem niederen Alkanol,
wie z.B. Äthanol, oder einer aliphatischen Säure, wie z.B. Essigsäure, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur
bis 130 0C durch.
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Die Z-Acyl-ö-aminomethylphenolderivate der Formel (I), worin
R einen niederen Alkylrest bedeutet und die anderen Variablen die gleichen Bedeutungen wie oben haben, d.h. die Verbindungen
der nachstehenden Formel:
(IX)
worin R einen niederen Alkylrest bedeutet und alle anderen
Variablen die gleichen Bedeutungen wie oben haben, kann man erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (VII)
mit einem Amin der nachstehenden Formel:
R5-NH-R11 (X)
worin R^ und R die gleichen Bedeutungen wie oben haben,
und mit einer wässerigen Lösung von Formaldehyd, d.h. mit Formalin umsetzt. Die Reaktion führt man in Gegenwart oder
Abwesenheit eines niederen Alkanols, z.B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von O bis 50 0C, vorzugsweise bei
Raumtemperatur durch. Das erhaltene Produkt kann man gegebenenfalls in die Säureadditionssalze auf bekannte Weise umwandeln.
Die Ausgangsstoffe der Formel (VII) kann man gemäß den nachstehenden
Reaktionsschemata A bzw. B erhalten. Alle Variablen in den Schemata haben die gleichen Bedeutungen wie oben.
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Reaktionsschema A
OCR1
OCH.
-> Jo
(XII)
0 OCH-
RJ
R3^V^R4
r'
(XIII)
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Reaktionsschema B
OH
R
(XV)
(XV)
11 1 OCR
(XVI)
,10
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Zur Erklärung der genannten Schemata kann man die Umwandlung der Verbindungen der Formel (XI) in die Verbindungen der Formel
(XII) auf bekannte Weise durchführen, z.B. durch Verätherung durch Erwärmen mit Methyl jod id in Gegenwart von Kaliumcarbonat
in Aceton.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel (XI) in die Verbindungen
der Formel (VII) und die Umwandlung der Verbindungen der Formel (XII) in die Verbindungen der Formel (XIII) kann
man auf bekannte Weise durchführen, z.B. mit einer Grignard-Reaktion unter Verwendung von Metallderivaten, mit einer
Friedel-Craft-Reaktion oder mit einer Fries-Umlagerung. Die
Reaktionen unter Verwendung von Metallderivaten, wie z.B.
die Grignard-Reaktion, führt man durch, indem man die Phenole
oder Anisole halogeniert, sie in die Grignard-Reagenzien oder Lithiumverbindungen umwandelt und danach mit dem entsprechenden
Acylierungsmittel umsetzt.
Die Halogenierungsreaktion kann man durchführen, indem man
ein Halogenierungsmittel, wie z.B. Jodmonochlorid, Brom oder
Sulfurylchlorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol,oder Essigsäure
bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100 0C verwendet.
Die Umwandlung in die Grignard-Reagenzien oder Lithiumverbindungen
kann man durchführen, indem man die halogenierten Verbindungen mit Magnesium oder einem Alkyllithium, beispielsweise
Butyllithium, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur unterhalb
von Raumtemperatur umsetzt.
Die Grignard-Reagenzien oder die
Lithiumverbindungen setzt man mit einem Acylierungsmittel,
wie z.B. einem Acylhalogenid, einer Säure oder einem niedrigen
Ester davon in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran,bei einer Temperatur
unterhalb von Raumtemperatur, beispielsweise bei 0 G, um, oxidiert den Hydroxylrest, beispielsweise mit Mangandioxid
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in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid,
Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur und erhält
die Verbindungen der Formeln (VII) oder (XIII).
Die Acylierung durch Friedel-Craft-Reaktion wendet man vorzugsweise
auf die Anisole der Formel (XII) an, weil der HydroxyI-rest
der Phenole oft vorzugsweise acyliert ist. Die Reaktion führt man in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Petroleurabenzin in Gegenwart eines
Katalysators, wie z.B. Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinntetrachlorid,
Eisentrichlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid,
Titantetrachlorid, FIu orwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorpentoxid,
Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Polyphosphorsaureester oder Jod, mit einem Acylierungsmittel, wie z.B.
einem Acylhalogenid, Säureanhydrid, Säureester oder Säureamid
im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von O 0C bis
zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durch. Das erhaltene Produkt ist im allgemeinen eine Mischung des Phenols der Formel
(VII) und des Anisols der Formel (XIII), und durch Regelung der Bedingungen ist es möglich, vorwiegend Anisol der Formel
(XIII) zu erzeugen. Dös erhaltene Anisol kann man in das Phenol der Formel (VII) auf bekannte Weise umwandeln, z.B. durch Erwärmen
bei Rückflußtemperatur, wobei man eine Lösungsmischung
von Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure in Essigsäure verwendet.
Die Acylierung durch Fries-Umlagerung kann man erzielen, indem man das Phenol der Formel (XI) auf bekannte Weise verestert
und die Verbindung der Formel (XIV) erhält, danach die erhaltene Verbindung der Formel (XIV) beispielsweise mit Aluminiumchlor
id, Aluminiumbromid, Zinntetrachlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid oder Titantetrachlorid in einem inerten organischen
Lösungsmittel, z.B. Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Chloroform, Methylenchlorid oder 1,2-Dichloräthan bei einer Temperatur im
Bereich von etwa O 0C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten
Lösungsmittels umsetzt und eine Verbindung der Formel (VII) erhält.
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Ferner kann man wie in Reaktionsschema B die Terbindung der Formel (V) erhalten, indem man die Verbindung der Formel (XV)
verestert und danach die erhaltene Verbindung der Formel (XVI) der Fries-Umlagerung unter den genannten Bedingungen
unterwirft.
Die Acylierung der Phenole und Anisole ist genauer in "Organic
Synthetic Chemistry (Yuji Gosei Kagaku) I Reaction I", Seiten 367 bis 379 (Tetsuji Kameya, Nanko-do) beschrieben, worauf hier
Bezug genommen wird.
Die Verbindungen der Formel (VII), worin R einen niederen Alkylthiorest
oder einen mit einem niederen Alkylthioreet substituierten Phenylrest bedeutet, wenn R einen derartigen Rest in
Fomel (II) bedeutet, kann man erhalten, indem man die Verbin- '
düngen der Formel (VII), worin R einen mit nur einem Halogenatom substituierten Alkylrest bedeutet oder R einen mit einem
einzigen Halogenatom substituierten Phenylrest bedeutet, mit einem niederen Alkylthiol in Gegenwart einer Base, wie z.B.
Natriumhydrid oder Natriummethoxid, in einem niederen Alkanol,
z.B. Methanol, oder einer Lösungsmittelmischung aus einem niederen Alkanol und Tetrahydrofuran bei einer Tempeietur im Bereich
von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Iiösungsmittels
umsetzt. Die Verbindungen der Formel (VII), worin
R' einen niederen Alkylthiorest bedeutet, kann man in die SuIfinyl- oder Sulfonylverbindungen auf bekannte Weise umwandeln.
Die Phenole der Formel (XI) sind bekannte Verbindungen, oder man kann sie auf bekannte Weise herstellen. Bezüglich der Verbindungen
der Formel (XI), die den Bicycloring der Formel (III) bzw. (IV) enthalten, wird auf die JA-Patentanmeldung Nr.
158737/77 verwiesen.
Weil die 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivate und ihre pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalze antiphlogistische,
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analgetische, antipyretische, diuretische und hypotensive
Wirkungen ■ aufweisen, kann man sie als entzündungshemmende Mittel, Anaigetika, Antipyretika, Diuretika, harntreibende
Mittel und hypotensive Mittel verwenden. Beispielsweise injizierte man in einem Laborexperiment 1 h nach der oralen Verabreichung
dieser Verbindungen den Ratten subkutan 0,1 ml einer Carrageen-Suspension (1 fo) in die Planta-Oberfläche der rechten
Hinterpfote. Die Schwellung maß man in der dritten Stunde nach der Carrageen-Injektion. Die entzündungshemmende Wirkung
der Verbindungen bestimmte man als Prozentsatz der Schwellungshemmung, wobei man die Schwellung in den Vergleichsgruppen
als 100 fo annahm. Die Ergebnisse des Tests sind in der nachstehenden
Tabelle I gezeigt.
Entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung
auf carrageeninduzierte Ödeme in Rattenpfoten
Verbindung fo Hemmung von Pfotenödem:
30 mg/kg {jo)
2-Acetyl-4-t-butyl~6-aminomethylphenolhydrochlorid
46,7
Z-Propionyl-^t-butyl-ö-aminomethylphenolhydrochlorid
72,8
Z-Butyryl-^t-butyl-ö-aminomethylphenolhydrochlorid
34,1
Z-Isobutyryl^-t-butyl-ö-aminomethylphenolhydrochlorid
55,5
2-Chloracetyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid
59,2
2-(3-Methylthiopropionyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid
29,3
2~Cyclohexylcarbonyl-4~t-butyl-6-aminomethyl~
phenolhydrochlorid 27,1
2-Benzoyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid
47,6
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2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butyl-6-aminomethyl~ phenolhydrochlorid ■ 35,0
2-Phenyla c ety1-4-t-b uty1-6-am in omethylphen olhydrochlorid
20,3
1 ~Aminomethyl-3-acetyl-5-tnethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtholhydrochlorid
66,3
1-Acetyl-3-aminomethy1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtholhydrochlorid
55,3
1-Propionyl-3-aminomethy1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtholhydrochlorid
37,4
Wie sich aus den Ergebnissen der Tabelle I ergibt, hemmen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen carrageen induzierte
Ödeme gut bei niedrigen Dosierungen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen ferner eine ausgezeichnete
analgetische Aktivität, und die anaigetischen Wirkungen
der typischen Verbindungen gemäß der Erfindung, die man durch die Essigsäure-Streckmethode (acetic acid stretching
method) und die Randall-Selitto-Methode bestimmte, sind in
Tabelle II bzw. III gezeigt.
(1) Essigsäure-Streckmethode:
Männlichen Mäusen verabreichte man oral die nachstehenden Verbindungen
und injizierte ihnen 30 min später intraperitonal 0,1 ml/10 g 0,6 $-ige Essigsäure. Die Anzahl der Streckungen
zählte man 10 min lang ab einem Zeitraum von 5 min nach der Injektion der Essigsäure. Den Wert drückte man in Prozent
bezogen auf die Vergleichsgruppe aus.
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Anaigetische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung an
Mäusen
Verbindung Dosis 0Jo Hemmung
(mg/kg) (#)
2-Propionyl-4-t-butyl~6-aminomethyl- 10 35,3
phenolhydrochlorid |° ^&\
2-Isobutyryl-4-t-butyl-6~aminomethylphenolhydrochlorid
50 49,7
(2) Randall-Selitto-Methode:
Männlichen Ratten verabreichte man oral 2~Propionyl-4-t-butyl~
6-aminomethylphenolhyärochlorid 2 h nach einer Injektion
von 0,1 ml einer 20 %-igen Suspension von Bierhefe in den
subplantaren Bereich einer Hinterpfote. Die Schmerzschwellenbestimmung führte man an dem normalen und an dem entzündeten
Fuß durch, wobei man eine Vorrichtung verwendete, die der von Randall-Selitto beschriebenen ähnelte. Die Veränderung
der Schmerzschwelle drückte man in Prozent bezogen auf die Vergleichsgruppe aus.
Anaiget ische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung an Ratten
Verbindung Dosis c/o Hemmung
(mg/kg) ffl
2-Propionyl-4-t-butyl-6-amino- 50 70
methylphenolhydrochlorid 100 113
Wie aus den Ergebnissen in Tabelle II bzw. III ersichtlich ist, zeigen die Verbindungen gemäß der Erfindung eine ausgezeichnete
analgetische Wirkung bei einer niedrigen Dosierung.
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Ferner besteht ein charakteristisches Merkmal der Verbindungen gemäß der Erfindung darin, daß sie keinerlei Anzeichen von
Geschwüren bei oraler Verabreichung induzieren. Beispielsweise zeigte eine typische Verbindung gemäß der Erfindung, 2-Propionyl-4-t-butyl-6-aminoaiethylphenolhydrochlorld,
keinerlei Zeichen von Geschwür bzw. Magengeschwür bei Ratten bei oraler Verabreichung
in einer Dosierung von 200 mg/kg.
Beispiele für die bevorzugten 2-Acyl-6-atninomethylphenolderivate
der Formel (I) sind: 2-Acetyl-4-t-butyl-6-aminoιnethylphenol,
2~Propionyl-4-t-butyl-6-aminomethy!phenol, 2-Butyryl-4-t-butyl~
6-aminomethylphenol, 2-I8obutyryl-4-t-butyl-6-aminomethylpheDol,
2-Valeryl~4-t-butyl-6-aminomethylphenol, 2-Chloracetyl-4~tbutyl-6-aminomethylphenol,
2-Trifluoracetyl-4-t-butyl-6-aminomethy!phenol,
2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butyl-6-aαlinomethylphenol,
2~Benzoyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol, 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenol,
2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-butyl~6-aminomethylphenol,
2~Phenylacetyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol, 2-(3-Methylthiopropionyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenol,
2-(3-Methoxypropionyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenol, 2-(3-N,N-Dimethylaminopropionyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenol,
2-Acetyl-4-phenyl-6-aminomethylphenol, 2-Propionyl-4-phenyl~6-aminomethylphenol,
2~Butyryl-4-phenyl-6-aminomethylphenol, 2-Isobutyryl-4-phenyl-6-aminomethylphenol,
2-Valeryl~4-phenyl-6-aminotnethylphenol, 2-Chloracetyl-4-phenyl-6-aminomethylphenol,
2-Trifluoracetyl-4-phenyl-6-aminomethylphenol,
2-Cyclohe^lcarbonyl-4-phenyl-6-aminoinethylphenol,
2-Benzoyl-4-phenyl-6-aminomethylphenol, 2-(4-Brombenzoyl)-4-phenyl-6-aminomethylphenol,
2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-phenyl-6-aminomethylphenol,
2-Pheny la cetyl-4-phenyl-6-aminoaiethy !phenol,
2-(3-Methylthiopropionyl)-4-phenyl-6-aminomethy!phenol, 2-(3-Methoxypropionyl)-4-phenyl-6-aminomethylphenol,
2-(3-N,N-Dimethylprop ionyl)-4-phenyl-6-aminomethylphenol, 1-Acetyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2~naphthol,
1-Prop ionyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
1-Butyryl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
1-Isobutyryl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahyäro-2-naphthol,
i-Valeryl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
i-Chloracetyl-3-amino-
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tnethyl-5 »6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, 1 -Tr if luoracetyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
1 -Cyelohexylcarbonyl~3-aminomethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-2-naphthol, 1 -Benzoyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
1-(4-Brombenzoyl>3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
1-(4-Methylthiobenzoyl)-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
i-Phenylacetyl-3-aminoraethyl-5,6,7,8-tetrahyäro-2-naphthol,
1-(3-Methylthioprop ionyl )-3-aaiinomethy 1-5,6,7,8-t etrahydro-2-naphthol,
1-(3-Methoxyprop ionyl)-3-aminomethy1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
1-(3-N,N-Dimethylaminoprop ionyl)-3-aminomethy1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
1-Aminomethyl-3-a c etyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
1-Aminomethyl-3-prop ionyl-5,6,7,
8-tetrahydro-2-naphthol, 1-Aminomethyl-3-butyryl-5,6,7»8-tetrahydro-2-naphthol,
1-Atninomethyl-3-isobutyryl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
i-Aminomethyl-S-valeryl-Sjö^jS-tetrahydro^-
naphthol, 1 -Aminomethyl^-chloracetyl-S »6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
i-Aminomethyl^-trifluoracetyl-Sjö^jS-tetrahydro-2-naphthol,
1 -Aπlinomethyl-3-cyclohexyloarbonyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
1-Aminomethyl-3-benzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
1-Aminomethyl-3-(4-brombenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
1-Aminomethy1-3-(4-methylthiobenzoyl)-5,6,7,8-t
etrahydro-2-naphthol, 1 -Aminomethyl^-phenylacetyl-S ,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
1-Aminomethy1-3-(3-methylthiopropionyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
1-Aminomethyl-3-(3-methoxypropionyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
1-Aminomethyl-3-(3-N,N-dimethylaminopropionyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
1 -Aminomethyl^-acetyl^-methyl-S ,6,7,8-tetrahydr o-2-naphthol,
4-Acetyl-6-aminomethyl-5-indanol, 4-Propionyl-6-aminomethyl-5-indanol,
4-Butyryl-6-aminomethyl-5-indanol, 4-Isobutyryl-6-aminomethyl-5-indanol,
4-Valeryl-6-aminomethyl-5-indanol, 4-Chloracetyl-6-aminomethyl-5-indanol, 4-Tr.ifluoracetyl-6-aminomethyl-5-indanol,
4-Gyclohexylcarbonyl-5~aminomethyl-5-indanol,
4-Benzoyl-6-aminomethyl-5-indanol, 4-(4-Brombenzoyl)-6-aminome
thy 1-5- indan öl, 4-(4~Methylthiobenzoyl)-6-atainomethyl-5-indanol,
4-Phenylacetyl-6-atainomethyl-5-indanol, 4-( 3-Methylthiopropionyl)-6-aminomethyl-5-indanol,
4-(3-Methoxypropionyl)-
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b-aminomethyl-5-indanol, 4-(3-Er,N-Dimethylarainopropionyl)-6-aminomethyl-5-indanol,
^Aminomethyl-e-acetyl-S-indanol,
4-Aminomethyl-6~propionyl-5-indanol, 4-Aminoraethyl-6-butyryl-5-indanol,
^Aminome-thyl-e-isobutyryl-S-indaaol, 4-Aminomethyl-6-valeryl~5-indanol,
4-Aminomethyl-6-chloracetyl-5-indanol, 4-Aminomethyl-6-trifluoracetyl-5-indanol, 4-Aminomethyl-6-cycloliexylcarbonyl-5-indanol,
4-Aminomethyl-6-benzoyl-5-indanol, 4-Aminomethyl-6-(4-brombenzoyl)-5-indanol, 4-Aminomethyl-6-(4-methylthiobenzoyl)-5-indanol,
4-Aminomethyl-6-phenylacetyl-5-indanol,
4-Aminoraethyl~6-(3-methylthiopropionyl)~
5-indanol, 4-Aminomethyl-6-(3-N,N-dimethylaminopropionyl)-5-indanol,
1-Acetyl-3-aminomethyl-5,6,7,8~tetrahydro-2-naphthol,
1-Prop ionyl-3~aminomethyl-5 »6,7» 8-tβtrahydro-2-naphthol,
2-Nicot inyl-4-t-buty1-6-aminomethylphenol, 2-Prop ionyl-4-methylthio-6-atninomethy!phenol,
ihre F-Methyl-, Ν,Ν-Dimethyl- und
N-Chloracetylaminophenolderivate, wie auch ihre pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionasalze.
Die wirksame Verabreichung zur Behandlung oder Verhütung verschiedener
Krankheiten, die durch Entzündung, Ödem und hohen Blutdruck verursacht werden, ist die orale oder parenterale
Verabreichung, und es ist wünschenswert, daß man eine Einheitsdosis von 5 bis 2000 mg einmal bis mehrere Male täglich verabreicht.
Die genaue Dosis muß man jedoch in Abhängigkeit vom Alter und Körpergewicht des Patienten, der Schwere der Krankheit,
dem gewählten Verabreichungsweg und der Anzahl der Verabreichungen bestimmen.
Feste Dosierungsformen sind beispielsweise Tabletten, Pillen, Pulver und Körnchen. In derartigen festen Dosierungsformen sind
einer oder mehrere Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel gemischt, wie z.B. halbverdauter Stärke, Kartoffelstärke,
Alginsäure, Mannit oder Lactose. Die Dosierungsformen
können weitere Zusatzstoffe außer den Verdünnungsmitteln, beispielsweise Schmiermittel, z.B. Magnesiumstearat, gemäß der
Standardpraxis enthalten. Flüssige Dosierungsformen zur oralen
Verabreichung sind beispielsweise pharmazeutisch verträgliche
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Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, und sie enthalten im allgemeinen übliche inerte Verdünnungsmittel,
wie z.B. Wasser und flüssiges Paraffin. Die Dosierungsformen
enthalten neben den inerten Verdünnungsmitteln beispielsweise Benetzungsmittel, Suapendierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Parfüms oder Konservierungsstoffe. Ferner sind ein
Beispiel für eine weitere orale Dosierungsform Kapseln, die
einen oder mehrere Wirkstoffe und gegebenenfalls Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe enthalten, z.B. solche aus absorbierbaren
Stoffen, z.B. Gelatine.
Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wässerige oder nicht wässerige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
Nicht wässerige Lösungsmittel oder Suspensionen sind beispielsweise Propylenglycol, Polyäthylenglycol, Pflanzenöl,
z.B. Öl und injizierbare Ester von organischen Säuren, z.B. Äthyloleat. Diese Dosierungsformen können Hilfsstoffe enthalten,
wie z.B. Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel oder Dispergiermittel. Man kann sie durch Filtrieren
durch ein Bakterienfilter, durch Einarbeiten eines Bakterizides oder durch Bestrahlen sterilisieren. Ferner kann man
sterile feste Zubereitungen herstellen, die man in einem sterilen Lösungsmittel zur Injektion knapp vor der Anwendung auflöst.
Die Erfindung betrifft also 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivate
der nachstehenden Formel (I):
(D
worin R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen C^grestjder
mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist oder auch
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nicht, ein Wasserstoffatom oder einen Rest der nachstehenden Formel (II) bedeutet:
worin η O oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet;
η
R einen CUg-Cycloalkylrest, der mit mindestens einem niederen
Alkylrest substituiert ist oder auch nicht; einen Phenylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest, einem Halogenatom,
einem niederen Alkoxyrest oder einem niederen Alkylthiorest substituiert ist oder auch nicht; einen niederen Alkoxyrest,
einen niederen Alkylthiorest, einen niederen Alkylsulfinylrest,
einen niederen Alkylsulfonylrest, einen niederen N-Alkylaminrest,
einen niederen Ν,Ν-Dialkylaminrest, einen Pyridylrest,
Furylrest oder einen Thienylrest bedeutet;
2
R bedeutet darin einen geradkettigen oder verzweigtkettigen C, g-Alkylrest, einen C,_g-Cycloalkylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest substituiert ist oder auch nicht; einen Phenylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest, einem niederen Alkoxyrest, einem niederen Alkylthiorest oder einem Halogenatom substituiert ist oder auch nicht; oder einen niederen Alkylthiorest;
R bedeutet darin einen geradkettigen oder verzweigtkettigen C, g-Alkylrest, einen C,_g-Cycloalkylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest substituiert ist oder auch nicht; einen Phenylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest, einem niederen Alkoxyrest, einem niederen Alkylthiorest oder einem Halogenatom substituiert ist oder auch nicht; oder einen niederen Alkylthiorest;
R^ und R^" bedeuten darin jeweils ein Wasserstoffatom oder
R und Ir oder R und R^" bedeuten zusammengenommen einen Cp r-Alkylenrest,
der mit einem oder zwei niederen Alkylresten substituiert ist oder auch nicht;
R^ bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest;
R^ bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest;
und R bedeutet ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest
oder einen Acylrest.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze
dieser Verbindungen. Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung derartiger Derivate und
pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze davon.
Nachstehend wird die Erfindung durch Bezugsbeispiele zur Herstellung
von Ausgangsverbindungen und durch Beispiele näher er-
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läutert, wobei in den Bezugsbeispielen und den Beispielen die Abkürzungen "TLC", "IR", "KMR" und "MS" folgende Bedeutung
haben: Dünnschichtchromatographie, IR-Absorptionsspektrum,
Spektrum der kernmagnetischen Resonanz bzw. Massenspektrum; worin die Anteile an Lösungsmitteln, die man für die Trennung
durch Chromatographie verwendete, in Yolumina gegeben sind; die Lösungsmittel, die in Klammern bei "TLC" angegeben sind,
die eluierenden Lösungsmittel waren; die IR-Spektren durch eine Lösungsmethode gemessen wurden, sofern nicht anders angegeben
ist; und die NMR-Spektren in Deuterochloroformlösung (CDGl,) gemessen wurden, sofern nicht anders angegeben ist.
Bezugsbeispiel 1.: 4-t-Butylanisol
Zu 15,0 g 4-t-Buty!phenol, das in 100 ml Aceton gelöst war,
gab man 37,5 ml Methyljodid und 83,0 g Kaliumcarbonat und erwärmte
unter Rückflußkochen 20 h lang. Die Reaktionsmischung filtrierte man und engte das Piltrat bei vermindertem Druck
ein. Diäthyläther gab man zu dem Rückstand, entfernte die unlöslichen Anteile durch Abfiltrieren und engte das Filtrat
bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Vakuumdestillation und erhielt 15»5 g 4-t-Butylanisol mit den
nachstehenden physikalischen Eigenschaften:
Siedepunkt: 63 bis 64 °C/2,66 mbar (°C/2,0 mmHg)
IR : v= 3050, 2960, 2900, 2870, 2830, 1615, 1585,
1515, 1460, 1440, 1395, 1370, 1300, 1250,
1180, 1115, 1040, 830, 795, 660 cm"1.
NMR : 6 = 7,08 (2H, d, J = 9Hz)5 6,62 (211, d, J = 9Hz),
3,67 (3H, s), 1,27 (9H, s) .
Auf gleiche Weise erhielt man eine Verbindung mit den nachstehenden
physikalischen Eigenschaften aus 2-Jod-4-t-buty!phenol
(die Verbindung ist in Beispiel 8 der JA-OS 13224/72 beschrieben).
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(a) 2-Joä-4-t-butylanisol:
Ausbeute: 74 °/>
Schmelzpunkt: 115 bis 120 °C/2,66 mbar (°G/2,0 mtaHg).
Bezugsbeispiel 2: 2~Aeetyl-4-t-butylphenol
Zu 7,4-0 g Aluminiumchlor id, das in 100 ml Methylenchlorid suspendiert
war, gab man unter einer Stickstoffatmosphäre 8,20 g
4-t-Butylanisol (hergestellt in Bezugsbeispiel 1), das in 50 ml
Methylenchlorid gelöst war, bei 0 0C zu, worauf man tropfenweise
3,92 ml Acetylchlorid, das in 50 ml Methylenchlorid gelöst war, bei der gleichen Temperatur zugab'. Die Mischung rührte man bei
20 0O 30 min lang. Die Reaktionsmischung engte man bei vermindertem
Druck ein, schüttete sie in 200 ml Eiswasser und extra- ' hierte sie mit Diäthyläther. Den Extrakt wusch man mit Wasser
und danach mit einer gesättigten Kochsalzlösung bzw. Salzlauge, trocknete über Magnesiumsulfatanhydrid und engte bei vermindertem
Druck ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei man ein Lösungsmittelgemiach von Methylenchlorid
und Cyclohexan (1:2) als Eluierungsmittel verwendete, und erhielt 5,30 g 2-Acetyl-4-t-butylphenol und 3,79 g 2-Acetyl-4-t-butylanisol.
Die physikalischen Eigenschaften der beiden Verbindungen sind nachstehend gegeben:
2-Acetyl-4-t-butylphenol:
TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,60
IR: ν = 2960, 1770, 1645, 1620, 1595, 1490, 1370,
1330, 1310, 1270, 1250, 1230, 1200, 1120, 1070, 1030, 960, 890, 860, 825, 790, 640 cm"1.
NMR: 6 = 12,10 (III, s) , 7,60 - 7,25 (211, m) ,
6,74 (III, d, J = 9Hz), 2,57 (311, s) , 1,27 (911, s) .
2-Acetyl-4-t-butylanisol:
TLG (Methylenchlorid): .Rf = 0,44
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IR: ν = 2960, 1675, 1610, 1575, 1500, 1460, 1440, 1400,
1370, 1305, 1295, 1270, 1255, 1235, 1180, 1150, 1070, 1020, 980, 910, 820 cm'1.
NMR: δ = 7,57 (Ul, d, J - 2,5Hz), 7,30 (IH, dd, J = 9Hz
und 2,5 Hz), 6,70 (HI, d, J = 9Hz), 3,77 (3H, s), 2,53 (3Π, s), 1,27 (9H, s). __
Auf gleiche Weise erhielt man die nachstehenden Verbindungen
aus dem entsprechenden Säurechlorid und 4-t-Butylanisol.
(a) 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butylanisol:
Ausbeute: 65 $>
TIC (HethylenchloridrCyclohexan = 1:1): Rf = 0,32
IR: ν = 2960, 2930, 2850, 1670, 1605, 1580, 1495, 1460,
1450, 1400, 1370, 1295, 1270, 1255, 1200, 1180, 1150, 1130, 1110, 1030, 990, 895, 820 cm"1.
NMR (CCJl4 -Lösung·') : <S = 7,40 - 7,03 (2H, m) ,
6,60 (IH, d, J = 8Hz) , 3,77 (3H, s),
3,40 - 2,73 (IH, breit s), 2,20 - 1,10 (1OH, m), 1,30 (9H, s).
(b) 2-Benzoyl-4-t-butylanisol:
Ausbeute: 62 cJo
Ausbeute: 62 cJo
TIC (Methylenchlorid:Cyclohexan = 1:1): Rf = 0,16.
IR: ν = 3060, 2960, 2900, 2870, 1660, 1610, 1600, 1580, 1500, 1460, 1450, 1405, 1370, 1320,
1275, 1255, 1205, 1180, 1170, 1135, 1110,
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1075, 1030, 970, 900, 855, 820, 810, 750, 730,
710, 690, 670, 640 cm"1.
NMR (CC£4_Lösung ): 6 = 7,77 - 7,17 (7H,m),
NMR (CC£4_Lösung ): 6 = 7,77 - 7,17 (7H,m),
6,71 (IH, d, J = 9Hz)
3,57 (3H, s) , 1,30 (911, s) .
(c) 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butylanisol:
Ausbeute: 48 $>
Ausbeute: 48 $>
TLC (Methylenchlorid:Cyolohexan = 1:1): Ef = 0,20.
IR: ν = 2960, 1660, 1610, 1585, 1570, 1500, 1480, 1460,
1405, 1365, 1310, 1270, 1255, 1180, 1165, 1130, 1100, 1070, 1030, 1010, 970, 855, 820, 770,
735 cm"1.
735 cm"1.
NMR: δ = 7,70 - 7,20 (6H, m), 6,77 (IH, d, J = 9Hz),
3,62 (3H, s), 1,30 (9H, s).
3,62 (3H, s), 1,30 (9H, s).
(d) 2-Propionyl-4-t-butylanisol:
Ausbeute: 40,3 i»
Ausbeute: 40,3 i»
Schmelzpunkt: 40 bis 41 0C (weiße Kristalle, nicht umkriatallisiert).
IR (KBr_Scheibe):v = 3040, 2965, 2945, 2900, 2875, 2845,
1670, 1610, 1580, 1500, 1460, 1410,
1400, 1370, 1300, 1270, 1210, 1190,
1180, 1140, 1110, 1080, 1040, 1030,
980, 870, 820, 815, 675, 620, 540 cm"1.
NMR: δ = 7,57 (IH, d, J = 2Hz), 7,37 (IH, dd, J = 2Hz),
6,85 (III, d, J = 9Hz), 3,83 (3H, s) ,
3,00 (211, q, J = 8Hz), 1,29 (9H, s) ,
1,17 (311, t, J = 8Hz) .
1,17 (311, t, J = 8Hz) .
MS: m/e - 220 (M+), 205, 191. —
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TLG (Cyclohexan:Äthylacetat = 9:1): Rf = 0,60.
(e) 2-Phenylacetyl-4-t-butylanisol:
Ausbeute: 100 °ß> (nicht durch Säulenchromatographie gereinigt),
IR: ν = 3080, 3050, 2950, 2920, 2875, 1810, 1680,
1605, 1500, 1470, 1455, 1405, 137O3 1275,
1260, 1190 cm"1.
NMR: δ = 7,95 (IH, d, J = 3Hz), 7,37 (IH, dd) ,
7,15 (5H, s), 6,77 (IH, d, J = 9Hz),
4,28 (2H, s), 3,80 (3H, s) , 1,27 (9H5 s).
(f) 2~Chloracetyl-4-t-butylphenQl:
Ausbeute: 10 %
Schmelzpunkt: 51 bis 52 0C (nicht umkristalliaiert)
TLC ( Methylenchlorid:Cyclohexan = 1:2): Ef = 0,22»
IR (KBr-Scheibe):ν = 34 50, 307 5, 2975, 2920, 2880, 17SQ,
1640, 1625, 1595, 1495, 1490, 1405, 1375, 1265, 1195, 1050, 760 cm"1.
NMR: δ = 7,55 - 6,72 (4H, m), 4,65 (2H, s) ,
1,32 (9H, s).
2-Chlora c etyl~4--t-b utyla η is ol:
Ausbeute: 6,6 $
NMR: δ = 7,85 - 6,73 (3Η, m), 4,72 (2H1 s),
3,87 (3Η, s), 1,30 (9Η, s) .
(g) 2-Valeryl-4-t-butylanisol:
Ausbeute: 1OO <f° (nicht durch Säulenchromatographie gereinigt)
TLC (Cyclohexan:Methylenchlorid = 1:1): Rf = 0,38.
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(h) 2-Butyryl-4-t-butylanisol:
Ausbeute: 85 i>
TLC (Cyclohexan:Methylenchlorid = 1:1): Rf = 0,51
NMR (CC)I4 -Lösung): & - 7,50 (IH, d, J = 3Hz),
7,29 (IH, dd, J = 9Hz -und 3Hz)
6,70 (IH, d, J = 9Hz) ,
3,85 (3H, s), 2,85 (2H, t) ,
1,70 (2H, m), 1,35 (9H, s) ,
0,95 (3H, t) .
(i) 2-Isobutyryl-4-t-butylanisol:
Ausbeute: 58 #
TIG (Cyclohexan:Methylenchlorid = 1:1): Rf = 0,51.
NMR (CCl4-LoSung): S= 7,37 (1H, d, J = 3Hz),
7,2 5 (IH, dd, J = 9Hz und 3Hz),
6,65 (IH, d, J = 9Hz), 3,77 (3Π, s), 3,35 (IH, m),
1,28 (9H, s), 1,05 (611, d) .
(j) 2-(3-Brompropionyl)-'4-t-butylanisol:
Ausbeute: 55>9 1>
Schmelzpunkt: 125 bis 126 0C (weiße Nadeln, nicht umkristalliaiert)
TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 9:1): Rf = 0,40
(k) 3-Acetyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol:
Ausbeute: 55,9 $
TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,63 IR: ν = 3400, 2940, 2860, 1765, 1640, 1620, 1580, 1490,
1460, 1425, 1370, 1340, 1310, 1270, 1230, 1170, 1140, 1065, 1020, 960, 895, 780 cm'1.
NMR: δ = 11,80 (IH, s), 7,38 (IH, s), 6,55 (IH, s) ,
3,10 - 2,50 (3H, m), 2,S5 (3H, s) , 2,2 - 1,4 (4H, m), 1,27 (3H, d, J = 7Hz).
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Bezugsbeispiel 3: 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butylphenol
Zu 1,70 g 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butylanisol (hergestellt in
Bezugsbeispiel 2 (a)), das in 10 ml Eisessig gelöst war, gab man 1,0 ml Jodwasserstoffsäure (57 %) und 2,0 ml Bromwasserstoffsäure
(47 i°) und erwärmte unter Rückflußkochen 2 h lang. Die Reaktionsmischung goß man in 50 ml Eiswasser, extrahierte
mit Diäthyläther, wusch den Extrakt nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumthiosulfat, Wasser
und gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über
Magnesiumsulfatanhydrid und engte bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kieselgelsäule,
wobei man eine Lösungsmittelmischung von Methylenchlorid und
Cyclohexan (1:2) als Eluierungsmittel verwendete, und erhielt 1,54 g 2-Oyclohexylcarbonyl-4-t-butylphenol mit den nachstehenden
physikalischen Eigenschaften:
TLO (Methylenchlorid:0yclohexan = 1:1): Rf = 0,50
TLO (Methylenchlorid:0yclohexan = 1:1): Rf = 0,50
IR: ν = 2940, 2860, 1640, 1615, 1490, 1450, 1370, 1340,
1300, 1290, 1270, 1250, 1240, 1190, 1170, 980, 830, 800, 725, 660 cm"1.
NMR (CCJtj-Lösung ): δ = 12,13 (IH, s) ,
NMR (CCJtj-Lösung ): δ = 12,13 (IH, s) ,
7,52 (IH, d, J = 2Hz),
7,30 (IH, dd, J = 9Hz und 2Hz),
6,70 (IH, d, J = 9Hz) ,
3,40 - 2,90 (IH, breit sj,-
2,30 - 1,20 (1OH, m),
1,30 (9H, s).
Auf gleiche Weise erhielt man die Verbindungen mit den nachstehenden
Eigenschaften aus den entsprechenden Anisolen:
(a) 2-Benzoyl-4-t-butylphenol:
Ausgangsstoff: 2-Benzoyl-4-t-butylanisol (von Bezugsbeispiel
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Ausbeute: 89 i°
TLC (Methylenchlorid:Cyclohexaη = 1:1): Rf = 0,30
IR: ν = 3200, 3060, 2960, 2900, 2860, 1690, 1630,
1600, 1580, 1480, 1460, 1445, 1400, 1370, 1340, 1300, 1270, 1250, 1230, 1200, 1180,
1160, 1130, 1110, 1080, 1030, 1000, 960, 910, 870, 840, 825, 765, 720, 700, 680,
660, 595 cm"1.
NMR (CCJl4-LoSUrLg 0= δ = 11J0 (1H> s) .
NMR (CCJl4-LoSUrLg 0= δ = 11J0 (1H> s) .
7,77 - 7,07 (7H, m), 6,69 (IH, d, J = 9Hz),
1,20 (9H, s) .
(b) 2-(4-Brorabenzoyl)-4-t-butylphenol:
Ausgangsstoff: 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-buty!anisol (von Bezugsbeispiel 2 (c))
Ausbeute: 87 1°
Ausbeute: 87 1°
Schmelzpunkt: 83 bis 85 0C (nicht umkristallisiert) ,
TLC (Methylenchlorid:Cyclohexan = 1:1): Rf = 0,45
IR (KBr-Scheibe).^ = 3100, 2950, 2860, 1630, 1600, 1590,
1560, 1480, 1395, 1360, 1340, 1300, 1270, 1250, 1230, 1200, 1170, 1160,
1120, 1105, 1070, 1010, 960, 900,
865, 845, 830, 780, 760, 730, 710, 685, 660, 595, 565, 510, 470, 445,
415 cm'1.
NMR: 6 = 11,57 (IH, s), 7,70 - 7,30 (6H, m),
6,90 (Ui, d, J = 9Hz), 1,27 (9H, s) .
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t, JttSPECTED
(c) 2-Propionyl-4-t-butylplienol:
Ausgangsatoff: 2-Propionyl-4-t-butylanisol (von Bezugsbeispiel
Ausbeute:- 69,6 $>
TLC (CyclohexantÄthylacetat =-■ 9:1): Rf = 0,80
IR: ν = 306O5 2980, 2960, 2930, 2880, 1730, 1650, 1620,
1490, 1460, 1375, 1360, 130O1 1275, 1250, 1220,
1200, 1020, 975, 880, 840, 825 cm"1.
NMR (CC£4i.Lc5suiig "): S = 7,50 (IH, d, J= 2Hz),
7,46 (IH, dd, J = 2Hz und SfIz),
6.8 5 (UI, d, J= 8Hz) ,
2.9 5 (2H, q, J = 7H2) ,
2,30 (9H, s),
1,19 (3H, t, J = 7Hz).
(d) 2-Phenylacetyl-4-t-butylp2ienol;
Ausgangsstoff: 2-Phenylacetyl-4~t~butylanisol (von Bezugsbeispiel
2 (e))
Ausbeute: 63,2 $
TLC (CyclohexantÄthylacetat = 4:1): Ef = 0,63
Ausbeute: 63,2 $
TLC (CyclohexantÄthylacetat = 4:1): Ef = 0,63
IR: ν = 3440, 3050, 2970, 2875, 1740, 1645, 1490,
1370, 1270 cm'1.
NMR: δ = 7,72 (IH, d, J = 2Hz),
NMR: δ = 7,72 (IH, d, J = 2Hz),
7,40 (IH, dd, J = 2Hz u.nd 91Iz) ,
7,20 (5H, s), 6,80 (IH, d, J = 9Hz),
4,22 (2H, s), 1,28 (9H, s) .
(e) 2-Valeryl-4-t-butylplaenol:
Ausgangsstoff: 2-Valeryl-4-t~butylanisol (von Bezugsbeispiel
2 (g))
Ausbeute: 45 f°
Ausbeute: 45 f°
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INSPECTED
-X-
TLC (MethylenchioridrCyclohexan = 1:1): Rf = 0,45
IR: ν = 3500 - 2200, 1950, 1850, 1720, 1640, 1610,
1580, 1480, 1460, 1360, 1290, 1260, 1230, .
1180, 1100, 1010, 980, 840, 820, 780 cm"1. NMR (CCiI4-Losung ·.) : δ = 11,85 (IH, breit s) ,
7,55 (IH, d, J = 3Hz) , 7,35 (IH, dd, J = 9Hz und 3Hz),
6,70 (IH, d, J = 9Hz) , 2,90 (2H, t) ,
2,00 - 1,20 (13H, m), 0,95 (3H, t).
(f) 2-Butyryl-4~t-butylphenol:
Ausgangsstoff: 2-Butyryl-4-t-buty!anisol (von Bezugsbeispiel
Ausbeute: 81 $
TLC (Methylenchlorid:Cyclohexan = 1:1): Rf = 0,53
NMR (Ca4-LOSUiIg -) : δ = 11,96 (IH, s) ,
7,55 (IH, d, J = 2,5Hz) ,
7,35 (IH, dd, J - 9Hz Und 2,5Hz), 6,73 (IH, d, J = 9Hz) ,
2,95 (2H, t), 1,75 (2H, m), 1,30 (9H, s), I1OO (3H, t)
(g) 2-Isobutyryl-4-t-butylphenol:
Ausgangsstoff: 2-Isobutyryl-4-t-butylanisol (von
spiel 2 (I))
Ausbeute: 86 °ß>
TLC (Methylaachlorid:Cyclohexan = 1:1): Rf = 0,67
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.« J&9886/0807
IR: ν = 3400 - 2500, 3080, 2950, 2850, 1740, 1720, 1590,
1490, 1470, 1380, 1360, 1300, 1260, 1240, 1210, 1190, 1160, 1010, 990, 840, 820, 800, 760 cm"1
NMR (CCJl4-Lösung ■) : δ = 11,95 (IH, s) ,
7,65 (IH, d, J = 3Hz),
7,35 (IH, dd, J = 9Hz und 3Hz),
6,72 (IH, d, J = 9Hz) ,
3,52 (III, in) , 1,30 (9H, s) , 1,25 (6H, d).
(h) 2-(3-Brompropionyl)-4-t-butylphenol: Ausgangsstoff: 2-(3-Brompropionyl)-4-t-butylanisol (von Bezugsbeispiel
2 (j))
Ausbeute: 75,2 ^
Ausbeute: 75,2 ^
TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 9:1): Rf = 0,47
IR: ν = 3060, 3040, 2970, 2910, 2870, 1640, 1590, 1480,
1410, 1370, 1300, 1270, 1245, 1200, 1010, 990, 840, 830 cm"1.
NMR (CCiI4-LOSUiIg ): δ = 11,57 (IH, s)
NMR (CCiI4-LOSUiIg ): δ = 11,57 (IH, s)
7,53 (IH, d, J = 2,5Hz) , 7,36 (IH, dd, J = 9Hz und 2,5Hz),
6,79 (IH, d, J = 9Hz), 3,57 (4H, m), 1,30 (9H, s).
MS: m/e = 286 und 284 (M+), 271, 269, 205, 204, 190,
189, 177, 161.
2-Trifluoracetyl-4-t-butylphenol:
Ausgangsstoff: 2-Trifluoracetyl-4-t-butylanisol (vom nachstehenden
Bezugsbeispiel 6)
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ORIGINAL INSPECTED
Ausbeute: 70 $
TLC (Methylenchlorid:Cyclohexaη = 1:2): Rf = 0,52
IR: ν = 3200, 2960, 1665, 1630, 1580, 1490, 1400,
1370, 1280, 1265, 1235, 1205, 1165, 1150, 970, 870, 840, 820, 790, 720, 660, 590 cm"1.
NMR (CCJl4-Lösung ): δ = 1,86 (IH, s) ,
7,76 (IH, t, J = 2,5Hz) , 7,14 (IH, dd, J = 8,5Hz Und 2,5Hz),
6,97 (IH, d, J = 8,5Hz), 1,32 (9H, s). MS: m/e = 246 (M+), 231, 203, 191, 183, 177, 161, 134.
Bezugsbeispiel 4: 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-butylphenol
Zu einer Natriummethoxidlösung (die man aus 15 ml Methanol und
0,35 g Natriummetall bei 30 bis 40 0C hergestellt hatte) gab
man 2,40 ml Methylmercaptan (30 $) in Methanol und rührte bei
Raumtemperatur 20 min lang. Zu dieser Lösung gab man tropfenweise 1,67 g 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butylphenol (von,Bezugsbeispiel 3 (b)), das man in 5 ml Methanol gelöst hatte, und
erwärmte beim Rüekflußkochei 4 ä lang. Die Reaktionsmischung
säuerte man mit 1 η Salzsäure an und engte sie bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand löste man in Diäthyläther, wusch
mit Wasser und danach mit einer gesättigten Kochsalzlösung bzw. Salzlauge, trocknete über Magnesiumsulfatanhydrid und
engte bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand chromatographierte
man auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine LösungB-mittelmischung
von Methylenchlorid und Cyclohexan (1:2) als Eluierungsmittel verwendete, und man erhielt 0,51 g 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-butylphenol
mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften als gelbe Kristalle.
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Schmelzpunkt: 130 bis 104 C
TIC (Methyl enchlorid^yclohexan = 1:2): Rf = 0,22
IR (ΚΒϊ-Scheibe): ν = 3050, 2960, 1630, 1590, 1550, 1480,
1435, 1400, 1370, 1340, 1300, 1270, 1250, 1230, 1205, 1190, 1155, 1125,
1105, 1085, 1005, 955, 905, 865,850 835, 820, 785, 760, 745, 725, 695,
655, 590, 525, 510, 480, 450 cm"1.
NMR: δ = 11,60 (III, s) , 7,70 - 6,80 (711, m) ,
2,50 (3H, s), 1,27 (911, s) .
Bezugsbeispiel 5: 2-(3-Methylthiopropionyl)-4-t-butylphenöl
Zu einer Lösungsmischung von 1,65 g Natriumhydrid (Gehalt
63 %) und 15 ml Methanol gab man 7,2 ml Methylmercaptan (30 fi)
in Methanol und rührte bei Raumtemperatur 15 min lang. Die Lösung gab man tropfenweise zu 4»289 g 2-(3-Brompropionyl)-4-t~butylphenol
(von Bezugsbeispiel 3 (h)), das man in 37»6 ml Tetrahydrofuran gelöst hatte, bei Raumtemperatur zu und rührte
bei der gleichen Temperatur 1 h lang. Die Reaktionsmischung säuerte man mit 1 η Salzsäure an und extrahierte sie mit Äthylacetat.
Den Extrakt wusch man mit Wasser und danach mit einer gesättigten Kochsalzlösung, trocknete über Natriumsulfatanhydrid
und engte bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei man
eine Lösungsmittelmischung von Cyclohexan und Äthjrlacetat (30:1) als Eluierungsmittel verwendete, und erhielt 2,304 g
2-(3-Methylthiopropionyl)-4-t-butylphenol mit den nachstehenden
physikalischen Eigenschaften als blaßgelbes Öl. TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 9:1): Rf = 0,45
IR: ν = 3400, 3060, 3040, 2960, 2920, 2870, 1615,
1600, 1590, 1482, 1365, 1295, 1265, 1250, 1180 cm"1.
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NMR (CC£r Lösung.): δ = 11,70 (IH, s) ,
7,53 (IH, d, J = 2Hz),
7,33 (IH, dd, J = 8Hz und 2Hz),
6,77 (IH, d, J = 8Hz)
3,40 -·3;03 (2H, m),
2,93 - 2,60 (2H, m),
2,10 (3H, s), 1,30 (9H, s).
MS: m/e = 252 (M+), 234, 205, 189, 177, 161.
Bezugsbeispiel 6: 2-Trifluoracetyl-4-t-butylanisol
Zu 0,73 g Magnesium, das in 5 ml Diäthyläther suspendiert war,
gab man tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre 8,70 g
2-Jod-4-t-butylanisol (von Bezugsbeispiel 1 (a)), das in 15 ml
Diäthyläther gelöet war und erwärmte beim Rückflußkochen 1 h lang. Zu dieser Lösung gab man tropfenweise 0,74 tnl !Drifluoressigsäure,
die in 3 ml Diäthyläther gelöst war, bei Raumtemperatur zu und erwärmte beim Rückflußkochen 1,5 h lang. Die
Reaktionsmischung schüttete man in Eiswasser, säuerte mit konzentrierter Schwefelsäure an und extrahierte mit Diäthyläther.
Den Extrakt wusch man mit Wasser und danach mit einer gesättigten Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfatanhydrid
und engte bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand'chromatographierte
man auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung von Methylenchlorid und Cyclohexan (1:2)
als Eluierungsmittel verwendete, und erhielt 1,83 g 2-Trifluoracetyl-4-t-buty!anisol
mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften als blaßgelbes Öl.
TLC (MethylenchloridiCyclohexan = 1:2): Rf = 0,55 IR: ν = 2960, 2900, 2870, 1715, 1610, 1580, 1500, 1460, 1440, 1410, 1370, 1290, 1270, 1180, 1160, 1110, 1025, 980, 960, 855, 825, 785, 750, 675 cm"1.
TLC (MethylenchloridiCyclohexan = 1:2): Rf = 0,55 IR: ν = 2960, 2900, 2870, 1715, 1610, 1580, 1500, 1460, 1440, 1410, 1370, 1290, 1270, 1180, 1160, 1110, 1025, 980, 960, 855, 825, 785, 750, 675 cm"1.
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«a
NMR (CCA4-Lösung -): δ = 7,60 - 7,33 (211, m) ,
6,80 (IH, d, J = 9Hz), 3,83 (3H, s), 1,30 (9H, s) .
MS: m/e = 260 (M+), 245, 217, 205, 191, 175, 148, 133.
Bezugsbeispiel 7: 2-Propionyl-4~t~butylphenol
28 g 4-t-Butylphenylpropionat löste man in 70 ml Nitrobenzol
und gab 30 ml (51»8 g ) Titantetrachlorid tropfenweise zu der
Lösung zu. Nach Beendigung der Zugabe rührte man die Mischung bei 50 0C 5 h lang und schüttete sie danach in 100 ml Eiswasser.
Die erhaltene Mischung extrahierte man mit Diäthyläther, wusch die Ätherschicht nacheinander mit Wasser und einer wässerigen
Natriumchloridlösung, trocknete sie und entfernte das Lösungsmittel. Nach Abdestillieren des Nitrobenzols destillierte
man den Rückstand und erhielt 26 g 2-Propionyl-4-t-butylphenol mit einem Siedepunkt von 119 bis 122 °C/8 mbar (°C/6 mmHg).
Die TLC-Werte, IE- und NMR-Spektren des Produktes waren die
gleichen wie in Bezugsbeispiel 3 (c).·
Beispiel 1: 2-Acetyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol
Zu 2,88 g 2-Aeetyl-4~t-butylphenol (aus Bezugsbeispiel 2), das
in 20 ml einer Lösungsmittelmischung aus Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure (1O:i)gelöst war, gab man 2,78 g N-Hydroxymethylchloracetamid
bei Raumtemperatur und rührte bei 60 0C 2 h lang. Die Reaktionsmischung schüttete man in 1OO ml
Eiswasser, extrahierte mit Diäthyläther, wusch den Extrakt nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung, trocknete
über Magnesiumsulfatanhydrid und engte bei vermindertem
Druck ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kie-
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-χ-
selgelsäule, wobei man eine Losungsmittelmischung von Methylenchlorid
und Äthylacetat (50:1) als Eluierungsmittel verwendete, und erhielt 3,83 g 2-Acetyl-4~t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol
mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften.
TLC (Methylenchlorid:Äthylacetat = 10:1): Rf = 0,60
TLC (Methylenchlorid:Äthylacetat = 10:1): Rf = 0,60
IR: ν = 3300, 3080, 2960, 2870, 1740, 1680 - 1640, 1540, 1460, 1370, 1330, 1280, 1245, 1150,
1120, 1030, 980, 930, 885, 825, 790, 6 50 cm'1.
NMR: 6 = 12,50 (IH1 s), 7,57 (IH, d, J = 2,5Hz),
7,45 (IH, d, J = 2,5Hz),
7,20 (IH, breit s) ,
7,20 (IH, breit s) ,
4,48 (2H, d, J = 6Hz), 4,00 (2H, s), 2,63 (311, s) , 1,30 (9H, s) .
Auf gleiche Weise erhielt man die Verbindungen mit den nachstehenden
physikalischen Eigenschaften aus den entsprechenden Phenolen.
(a) 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)·
phenol:
Ausgangsstoff: 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butylphenol (von Bezugsbeispiel
3)
Ausbeute: 62 $
Ausbeute: 62 $
TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,20
IR (CHCJl3-.Lösung .) : ν = 3420, 2950, 2860, 1670, 1635,
IR (CHCJl3-.Lösung .) : ν = 3420, 2950, 2860, 1670, 1635,
1530, 1450, 1410, 1370, 1340, 1275, 1245, 1140, 1080 cm"1.
Ono P27O679
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NMR (CCA4- Lösung ): δ = 12,77 (IH, s) ,
7,47 (IH, d, J = 2Hz), 7,37 (IH, d, J = 2Hz),
7.30 - 6,90 (IH, breit s) ,
4;33 (2H, d, J = 2Hz), 3,85 (211, s),
3,40 - 3,00 (IH, breit s) ,
2,20 - 1,20 (1OH, m),
1.31 (9H, s)
(b) 2~Benzoyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylatninomethyl)-phenol:
Ausgangsstoff: 2-Benzoyl-4-t-butylphenol (von Bezugsbeispiel
3 (a))
Ausbeute: 78 $
TLC (Methylennhlorid): Rf = 0,20
NMR: δ = 12,20 (IH, s) , 7,70 - 7,10 (811, mj ,
4,50 (211, d, J = 6Hz), 3,98 (211, s) ,
1,20 (9H, s).
(c) 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butyl-6~(N-chloraeetylatninomethyl)-phenol:
Ausgangsstoff: 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butylphenol (von Bezugsbeispiel 3 (b))
Ausbeute: 63 i»
Ausbeute: 63 i»
Schmelzpunkt: 52 bis 55 0O (nicht umkristallisiert)
IR (KBr-Scheibe):v = 3300, 3060, 2960, 1660, 1625, 1590,
1530, 1450, 1395, 1370, 1340, 1275, 1250, 1180, 1070, 995, 830, 790 cm"1.'
NMR: δ = 7,70 - 7,07 (8H, m), 4,48 (2H, d, J = 6Hz), 3,97 (2H, s), 1,23 (9H, s).
MS: m/e = 438, 423, 403, 361, 330, 204, 189, 183,
173, 155.
Ono P27O679 909886/0807
(d) 2-Propionyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)~phenol:
Ausgangsstoff: 2-Propionyl-4-t-butylphenol (von Bezugsbeispiel
Ausbeute: 65,3 %
TLG (Cyclohexan:Äthj'lacetat = 4:1): Rf = 0,25
IR: ν = 3290, 3080, 3050, 2960, 2900, 2870, 1660, 1640,
1540, 1530, 1455, 1365, 1270, 1230, 1100, 820 cm'1.
NMR (CCA4-LOSUiIg J: δ = 12,5 (IH, s) ,
7,50 (IH, d, J = 2Hz),
7,39 (IH, d, J = 2Hz),
7,35 - 7,00 (IH, breit s) ,
4,35 (2H, d, J = 6Hz),
3,86 (2H, d) ,
2,9 7 (2H, q, J = 8Hz) ,
1,29 (9H, s),
1,22 (3H, t, J = 8Hz).
MS: m/e = 311 (M+), 276, 246, 234, 218, 203, 189,
162, 161.
(e) 2-Phenylacetyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminotnethyl)-phenol:
Ausgangsstoff: 2-Phenylacety1-4-t-buty!phenol (von Bezugsbeispiel
Ausbeute: 57,9 °h
TLG (Äthylacetat:Cyclohexan = 1:2): Rf = 0,34
IR: ν = 3425, 3300, 3075, 3045, 2975, 2945, 1670, 1640,
1535, 1455, 1370, 1280, 1250, 1230, 1080 cm"1.
NMR: δ = 7,72 (IH, d, J = 2Hz), 7,45 (IH, d, J = 2Hz),
7,23 (5H, s), 4,45 (2H, d, J = 6Hz), .
4,27 (2H, s), 3,98 (211, s) , 1,30 (9H, s)
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(f) 2-Chloracetyl-4-t-butyl-6-(N-cliloracetylaniinometliyl)-phenol:
Ausgangsstoff: 2-Chloracetyl-4-t-butylphenol (von Bezugsbeispiel 2 (f))
Ausbeute: 24,6 ^
Ausbeute: 24,6 ^
IR: ν = 3400, 3300, 2940, 2860, 2800 - 2100, 1735, 1710,
1660, 1535, 1455, 1370, 1330, 1225, 1205, 1000 cm"1. NMR: δ = 7,77 - 7,37 (3Η, m), 7,37 - 6,97 (IH, breit s),
4,65 (2H, s) , 4,47 (211, d, J = 6Hz)
3,97 (2H, s), 1,30 (9H, s) .
(g) 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-butyl-6-(N-chloracetylamino<methyl)~phenol:
Ausgangsstoff: 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-buty!phenol (von
Bezugsbeispiel 4)
Ausbeute: 54 i>
Schmelzpunkt:- 154 bis 157 0C (nicht umkristallisiert)
IR (KBr-Scheibe): ν = 3400, 3270, 3080, 2970, 1680, 1625,
1600, 1555, 1460, 1405, 1375, 1345, 1320, 1290, 1255, 1190, 1100, 1045,
1010, 850, 800, 670, 620, 595, 510 cm"1. NMR: δ = 7,90 - 7,06 (7H, m), 4,52 (2H,d, J = 6Hz),
4,02 (211, s), 2,53 (3H, s) , 1,25 (911, s) .
(h) 2-Valeryl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol:
Ausgangsstoff: 2-Valeryl-4-t-butylphenol (von Bezugsbeispiel
Ausbeute: 60 f»
TIC (Methylenchlorid): Rf = 0,26
IR: ν = 3300, 3050, 2950, 2850, 1670, 1640, 1540, 1480,
1370, 1270, 1220, 1080, 1050, 830, 790, 770, 740 cm"1.
Ono P27O679
909886/0807 0RlelNAL 1NSPECTED
NMR (CCJl4-Losung ): δ = 12,40 (IH, s) ,
7,50 (IH, d, J = 3Hz) t
7,40 (IH, d, J = 3Hz),
7,40 - 6,70 (IH, breit s) ,.
4,40 (2H, d), 3,90 (2H, s) ,
2,90 (2H, t), 1,30 (9H, s) ,
0,95 (3H, t) .
(i) 2~Butyryl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)~phenol:
Ausgangsstoff: 2-Butyryl-4-t~butylphenol (von Bezugsbeispiel
Ausbeute: 82 $
TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,29 NMR (CCJl4-Lösung ): δ = 12,50 (IH, s) ,
7,52 (IH, d, J = 2,5Hz) ,
7,42 (IH, d, J = 2,5Hz) ,
7,42 - G,70 (IH, breit s) ,
4,35 (2H, d), 3,87 (2H, s) ,
2,92 (21!, t).,
2,05 - 1,50 (211, m) ,
1,30 (911, s), 1,05 (3H, t) .
(j) 2-Isobutyryl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminotnethyl)-phenol:
Ausgangsstoff: 2-Isobutyryl-4-t-butylphenol (von BezugBbeispiel
Ausbeute: 69 i°
TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,42
IR: ν = 3420, 3300, 3080, 2950, 2850, 1680, 1640, 1610, 1530, 1470, 1370, 1280, 1240, 1070, 790,
770 cm"1.
Ono P270679
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NMR (CCiI4 -Lösung .) : δ = 12,50 (IH, s) ,
7,53 (IH, d, J = 2,5Hz) 7,39 (IH, d, J = 2,5Hz),
7,30 - 6,70 (IH, breit s) , 4,32 (2H, d), 3,85 (2H, s) ,
3,50 (IH, m), 1,30 (9H, s), 1,25 (6H, d).
(k) 2-(3-Methylthiopropionyl)H--t-butyl-6-(N-chloracetylamlnomethy1)-phenol:
Ausgangsstoff: 2-(3~Methylthiopropionyl)-4-t-butylphenol (von
Bezugsbeispiel 5)
Ausbeute: 41,1 fa
TLC (Cyclohexa^Äthylacetat = 4:1): Rf = 0,24
IR: ν = 3275, 3070, 2960, 2910, 2860, 1675, 1640, 1575,
1410, 1370, 1275, 1240, 850, 810, 735 cm"1.
NMR: δ = 7,60 (IH, d), 7,50 (IH, d), 4,50 (2H, d),
4,00 (2H, s) , 3,50 - 3,17 (2H, ni) ,
3,03 - 2,66 (211, m) , 3,17 (3H, s) , 1,33 (9H, s)
MS: m/e = 357 (M+), 339, 322, 310, 294, 274, 246,
232, 217, 201, 189.
(1) 2-Trifluoracetyl-4-t-butyl-6-(N~chloracetylaminomethyl)-phenol:
Ausgangsstoff: 2-Trifluoracetyl-4-t-butylphenol (von Bezugsbeispiel 3 (i))
Ausbeute: 32 fo
TIC (Methylenchlorid:Gyclohexan = 2:1): Rf = 0,12 IR: ν = 3270, 2960, 1740, 1665, 1535, 1460, 1370, 1270,
Ausbeute: 32 fo
TIC (Methylenchlorid:Gyclohexan = 2:1): Rf = 0,12 IR: ν = 3270, 2960, 1740, 1665, 1535, 1460, 1370, 1270,
1205, 1150, 1045, 1010, 840, 795, 720 cm'1. Ono P270679
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ORIGINAL INSPECTED
NMR (CC£4-Lösung ): 6 = 7,83 - 7,67 (2H, m),
7,25 (IH, breit s), 4,47 (2H, d, J = 6,5Hz),
3,96 (2H, s) , 1,33 (911, s) .
MS: m/e = 351 (M+), 336, 316, 299, 274, 259, 243.
(m) 1-(K-Chloracetylatninomethyl)-3--acetyl-5-methy 1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol:
Ausgangsstoff: 3-Acetyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahyäro-2-naphthol
(von Bezugsbeispiel 2 (k))
Ausbeute: 51 fi
Schmelzpunkt: 156 bis 157 0C (nicht umkristallisiert)
TIC (Methylenchlorid): Rf = 0,27 IR (KBr-Scheibe):ν = 3310, 2940, 2860, 1640, 1535, 1460,
1420, 1375, 1335, 1320, 1300, 1280, 1260, 1230, 1160, 1090, 1055, 1020,
975, 960, 890, 810, 790, 680, 640, 590, 550, 510, 420 cm"1.
NMR: 6 = 12,40 (IH, s) , 7,40 (IH, s) , 7,13 (III, breit s) ,
4,49 (211, d, J = 6Hz), 3,93 (2H, s) ,
3,10 - 2,60 (3H1 m), 2,55 (3H, s) ,
2,10 - 1,50 (4H, m), 1,27 (3H, d, J = 7Hz).
Beispiel 2: 2-Acetyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid
Zu 1,49 g 2-Acetyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol
(von Beispiel 1), das in 10 ml Äthanol gelöst war, gab man 4>0 ml konzentrierte Salzsäure zu und erwärmte beim Rückflußkochen
20 h lang. Die Reaktionsmischung engte man bei vermindertem Druck ein, kristallisierte den Rückstand aus einer
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292976Q
Lösungsmittelmischung von Methanol und Diäthylather um und
erhielt 1,19 g 2-Acetyl-4~t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid
mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften als
weiße Nadeln.
Schmelzpunkt: 191 bis 193 0C
TLC (n-Butanol:Eisessig:Wasser = 5:2:3): Ef = 0,73
IR (KBr-Scheibe): ν = 3400, 2960, 1640, 1615, 1470,
1450, 1370, 1330, 1280, 1250, 1150, 1130, 990, 885, 820, 770, 645, 630 cm"1.
NMR (CD3OD- Lösung ): δ = 7,7 0 (IH, d, J = 2,5Hz),
7,55 (IH, d, J = 2,5Hz),
4?75 (4H, breit s),
4,10 (2H, s), 2,60 (3H, s) ,
1,33 (9H, s).
Auf gleiche Weise erhielt man die Verbindungen mit den nachstehenden
physikalischen Eigenschaften aus den entsprechenden N-Chloracetylaminomethylverbindungen.
(a) 2-Cyclohexylcarbonyl-^-t-butyl-ö-aminomethylphenolhydrochlorid:
Ausgangsstoff: 2~Cyclohexylcarbonyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol
(von Beispiel 1 (a)) Ausbeute: 67 $
Schmelzpunkt: 205 bis 2O9°C(weiße amorphe Kristalle)
TLC (Äthylacetat:EBsigsäure:Wasser = 3:1:1): Ef = 0,64
IR (KBr-Scheibe):ν = 3350, 3250, 3170, 2930, 2850, 1640,
1630, 1600, 1550, 1470, 1450, 1425, 1370, 1335, 1320, 1300, 1290, 1250,
1225, 1180, 1140, 1010, 895 cm"1
Ono.P 270679
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hL 'HSPECTED
NMR (CD3OD-LOSUHg ): δ = 7,90 (IH, d, J = 2Hz),
7,70 (IH, d, J = 2Hz),
4,17 (2H, s), 3,30 (-1H, m) ,
2,10 - 1,30 (1OH, m),
1,37 (9H, s).
(b) 2-Benzoyl-4-t-butyl-6-Aminometh3'-lphenolhydroGhlorid:
Ausgangsstoff: 2-Benzoyl-4-t-'butyl-6-(N-chloracetylaminomethy3)-phenol
(von Beispiel 1(b))
Ausbeute: 92 1<>
Schmelzpunkt: 227 bis 228 0C (gelbe amorphe Krisüle)
TLC (n-Butanol:Eisessig:Wasser = 5:2:3): Rf = 0,82
IR (KBF-Scheibe): ν = 3400, 2950, 2860, 2620, 1630, 1600,
1560, 1510, 1475, 1465, 1445, 1395,
1390, 1370, 1340, 1325, 1290, 1280, 1250, 1180, 1130, 1080, 1040, 1010,
970, 935, 900, 880, 860, 830, 815, 800, 765, 715, 695, 665, 640, 600,
540, 520, 490 cm"1'.
NMR (Oimcthylsulfoxid -dg-Lösung .) :
NMR (Oimcthylsulfoxid -dg-Lösung .) :
δ = 7,80 - 7,27 (711, m) , 4,03 (2H, s) , 1,23 (9H, s) .
(c) 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid:
Ausgangsstoff: 2-(4~Brombenzoyl)-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol
(von Beispiel 1(c))
Ausbeute: 89 f<>
Schmelzpunkt: 240 bis 245 0C (gelbe amorphe Kristalle)
IR (KBi-Scheibe):v = 3400, 3000, 2960, 1630, 1600, 1590,
1560, 1500, 1470, 1450, 1395, 1365, 1340, 1330, 1280, 1250, 1180, 1130,
1070, 1000, 900, 880, 850, 830, 810, 785, 740, 685 cm"1
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ORIGINAL INSPECTHD
NMR CCD3OD + Dimethylsulfoxid -d.-Lösung .) :
δ = 7,83 - 7,33 (6H, m), 4,07 (2H, s), 1,27 (9H, s).
(d) 2-PropionylH■-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid:
Ausgangsstoff: 2-Propionyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol
(von Beispiel 1 (d)) Ausbeute: 48,3 ί°
Schmelzpunkt: 182 bis 184 0C (weiße amorphe Kristalle)
TLC (ÄthylacetatEssigsäure:¥asser = 3:1:1): Rf = 0,85
IR (KBr-Scheibe):v = 3400, 3200, 3080, 3040, 2960, 2920,
1630, 1610, 1570, 1500, 1450, 1380, 1360, 1290, 1270, 1230, 1090, 1055,
815, 780 an'1.
NMR (CD3OD -Lösung ): δ = 7,85 (111, d, J = 2Hz),
7,65 (IH, d, J = 2Hz) ,
4,13 (211, s), 3,15 (2H, q, J = 7Hz), 1,36 (911, s),
1,19 (311, t, J = 7Hz)
MS: m/e = 235 (M+), 220, 218, 206, 203, 189, 178,
163, 162.
(e) 2-Phenylacetyl~4~t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid:
Ausgangsstoff: 2-Phenylacetyl~4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol
(von Beispiel 1 (e)) Ausbeute: 70,1 fo
Schmelzpunkt: 196 bis 198 0C (blaß-gelbe Nadeln)
TLG (ÄthylacetatEssigsäure:Wasser = 3:1:1): Rf = 0,88
IR (KB^-Scheibe):ν = 3430, 2980, 2900, 1640, 1620, 1475,
1460, 1375, 1350, 1290, 1255, 1180, 1135, 725 cm"1.
O„oP27O679 909886/0807
NMR (Dimethylsulfoxid -dg-Lösung ,) :
ό = 7,93 (IH, d, J = 2Hz), 7,83 (IH, d, J = 21Iz),
7,25 (5H, s), 4,48 (2H, s), 3,98 (2H, s),
1,30 (9H, s).
(f) 2-Chloracetyl-4~t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid:
Ausgangsstoff: 2-Chloracetyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylamino-
methyl)-phenol (von Beispiel 1 (f))
Ausbeute: 64,4 °ß>
Schmelzpunkt: 160 0C (Zersetzung) (blaß-gelbe amorphe Kristalle)
TLC (ÄthylacetatEssigsäure :Wasser = 3:1:1): Rf = 0,76
IR (KBr-Scheibe):v = 3425, 2970, 2900, 2870, 2850 - 2200,
1660, 1640, 1615, 1460, 1275,
1230 cm'1.
NMR (CD3OD-Lösung ·): <$ = 7,82 (IH, d, J = 2Hz),
7,70 (IH, d, J = 2Hz), 4,93 (2H, s), 4,15 (2H, s) ,
1,35 (9H, s).
(g) 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid:
Ausgangsstoff: 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-butyl-6-(N-chlor-
acetylaminomethyl)-phenol (von Beispiel 1 (g))
Ausbeute: 86,5 #
Schmelzpunkt: 205 bis 208 0C (gelblich grüne amorphe Kristalle)
TLC (ÄthylacetatEssigsäure:Wasser = 3:1:1): Rf = 0,86
IR (KBr-Scheibe):v = 3400, 2960, 1635, 1595, 1570, 1515,
1470, 1455, 1405, 1370, 1345, 1330, 1295, 1280, 1250, 1180, 1140, 1095,
1035, 1010, 960, 900, 890, 855, 840, 815, 790 cm"1.
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NMR (CD3OD-Lösung ·) : δ = 7,90 - 7,15 (6Η, m) ,
4,20 C2H, s), 2,53 (3Η, s), 1,27 (9Η, s).
(h) Z-Valeryl-^t-butyl-G-aminomethylphenolhydroclilorid:
Ausgangsstoff: 2-Valeryl-4-t-butyl-6-(lf-chloracetylaminomethyl)-phenol
(von Beispiel 1 (h))
Ausbeute: 68 fo
Schmelzpunkt: 187 bis 190 0G (weiße amorphe Kristalle)
TLG (Butanol:Essigsäure:Wasser = 5:2:3): Rf = 0,75 IR (KBr-S'cheibe): ν = 3200 - 2500, 2950, 2850, 1650, 1620,
1450, 1410, 1380, 1360, 1340, 1290, 1270, 1230, 1130, 1100, 890, 820,
780 cm*1
NMR (CD3OD- Lösung ): δ = 7,98 (IH, d, J = 2,5Hz),
NMR (CD3OD- Lösung ): δ = 7,98 (IH, d, J = 2,5Hz),
7,78 (IH, d, J=2,5Hz),
4,20 (2H, s) , 3,10 (211, t) ,
2,10 - 1,25 (13II, m) ,
0,98 (3H, t).
(i) 2-Butyryl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid:
Ausgangsstoff: 2~Butyryl-4-t-butyl~6-(F-chloracetylaminomethyl)-phenol
(von Beispiel 1 (i))
Ausbeute: 56 %
Schmelzpunkt: 197 bis 200 0G (weiße amorphe Kristalle)
TLC (Butanol:Essigsäure:Yfe8ser = 5:2:3): Rf = 0,81
NMR (CD3OD-Lösutng.): δ = 7,98 (IH, d, J = 2,5Hz)
7,80 (IH, d, J= 2,5Hz) ,
3,10 .(2H, t) ,
2,01 - 1,60 (2H, m),
1,37 (9H, s) , 1,02 (3H, t).
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(j) 2-Isobutyryl-4-t-butyl-6~aminomethylphenolhydrochlorid:
Ausgangsstoff: 2~Isobutyryl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol
(von Beispiel 1 (j)) Ausbeute: 26 i<>
Schmelzpunkt: 180 bis 192 0C (weiße Nadeln)
TLC (Butanol:Essigsäure:Wasser = 5:2:3): Rf = 0,85 IR (KBr-Scheibe); ν = 3450, 2950, 2850, 3300 - 2500,
1640, 1610, 1470, 1370, 1280, 1240, 1130, 1100, 1060, 1040, 940, 900, 840, 820, 800 ent"1.
NMR CCD3OD-LOSiUIg .) : 6 = 8,00 (111, d, J = 2,5Hz),
7,79 (IH, d, J = 2,5Hz) , 4,20 (2H, s), 3,78 (IH, m),
1,36 (911, s) , 1,23 (6H, d)
(k) 2-(3-Methylthiopropionyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid:
Ausgangsstoff: 2-(3-Methylthiopropionyl)-4~t-butyl~6-(N~
chloracetylaminomethyl)-phenol (von Beispiel 1 (k)) Ausbeute: 38,1 $
Schmelzpunkt: 162 bis 163 0C (blaß-gelbe amorphe Kristalle)
TLC (man verwendete die organische Phase einer Mischung aus Diethylether: Essigsäure -.Wasser =3:1:1): Rf = 0,72
IR (KBr-Scheibe):v = 3425, 3060, 3030, 2980, 2940,
1640, 1620, 1475, 1450, 1375, 1280, 1125, 1105 cm"1 NMR (CD3OD + CCJL4-LOSUiIg ..) :
6 = 7,67 (2H, s), 4,08 (2H, s), 3,56 - 2,66 (4M, m),
2,10 (3H, s), 1,30 (9H, s). MS: m/e = 281 (M+), 264, 246, 233, 190, 175, 162.
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(1) 2-Trifluoracetyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid;
Ausgangastoff: 2~Trifluoracetyl-4~t~butyl~6-(lf-chloracetylaminomethyl)-phenol
(von Beispiel 1 (I)) Ausbeute: 83 0A
Schmelzpunkt: 180 bis 186 0C (gelbe amorphe Kristalle)
TLC (Äthylacetat:Essigsäure:¥asser = 3:1:1): Rf = 0,70
IR (KBr-Scheibe)w = 2950, 2860, 1670, 1610, 1460,
1395, 1385, 1370, 1330, 1280, · 1210, 1150, 1040, 1020, 790, 720, 690 cm"1
NMR (CD3OD-Lösung 0 δ = 7,56 - 7,38 (211, m) ,
4,16 (211, s) , 1,31 (9H, s)
(m) 1-Aminomethyl-3-acetyl-5-methyl-5i6,7»8 -tetrahydro-2-naphtholhydrochlorid:
Ausgangsstoff: 1-(N-Chloracetylaminomethyl)-3-acetyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol
(von Beispiel 1 (m)) Ausbeute: 90 i°
Schmelzpunkt:"^ 230 0C (Zersetzung) (blaß-gelbe amorphe Kristalle)
TLC (Butanol!Essigsäure!Wasser = 5:2:3): Rf = 0,75
IR (KBp-Scheibe):v = 3400, 2900, 1635, 1485, 1460,
1420, 1370, 1310, 1280, 1230, 1165, 1110, 880, 780 cm"1
NMR (CDCJt3 + CD3OD- Lösung ):
δ = 7,63 (IH, s), 4,67 (411, s) , 4,13 (2H, s) ,
2,85 (311, m) , 2,60 (3H, s) , 2,30 - 1,50 (411, m) ,
1,30 (4H, d, J = 7Hz). MS: m/e = 233 (M+), 216, 201, 173.
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Beispiel 3: 2-Nicotinyl-4-t^utyl~6-aniinomethylphenol2929760
(a) 2-/1'-Hydroxy-1l-(3-pyridyl)-methyl/-4-t-butylani8ol:
270 mg Magnesium suspendierte man in 2 ml wasserfreiem Diäthyläther
und 0,5 ml einer Lösung von 2-Jod-4~t-butylanisol (die
man durch Auflösen von 2,90 g des Aniaols in 5 ml Mäthyläther
hergestellt hatte), worauf man die Mischung erwärmte und die Reaktion einleitete. Nach Zugabe der restlichen Ätherlösung
des Anisols begann die Mischung rückflußzukochen. Die Mischung erwärmte man unter Rückflußkochen 30 min lang, kühlte danach
auf 0 0C und gab 1,03 ml Nicotinaldehyd, der in 5 ml Diäthyläther
gelöst war, tropfenweise zu der Mischung. Nach Rühren 1 h lang bei 0 0C gab man eine gesättigte wässerige Lösung
von Ammoniumchlorid zu der Mischung zu, die man danach mit Äthylacetat extrahierte. Die Äthylacetatschicht wusch man
nacheinander mit Wasser und einer wässerigen Natriumchloridlösung, trocknete und engte ein. Den Rückstand chromatographier—
te man auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung
von Methylenchlorid und Äthylacetat (1:1 bezogen auf
das Volumen) als Eluierungsmittel verwendete, und erhielt 1,76 g 2-/1l-Hydroxy-1'-(3-pyridyl)-methyl/-4-t-butylanisol
mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften.
TLC (Methylenchlorid:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,20 IR (KBr- Scheibe)? = 3180, 2950, 1610^ 1595, 1500,
1460, 1430, 1365, 1280, 1250, 1185, 1135, 1110, 1055, 1030,
845, 805 cm"1
NMR (CDC A3-Lo sung ): δ = 8,03 - 8,43 (211, m) ,
6,83 - 7,70 (4H, m), 6,60 (III, d, J = 8 Hz),
5,90 (III, s), 3,85 - 4,60 (IH, breit),
3,63 (3H, s), 1,27 (9H, s)
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(b) 2-Nicotinyl-4-t-butylanisol:
1,67 g der Verbindung von Beispiel 3 (a) löste man in 200 ml
Methylenchlorid, gab 15 g Mangandioxid zu und rührte danach 1,5 h lang. Die Mischung filtrierte man, engte das Filtrat ein
und erhielt 1,61 g 2~Nicotinyl-4-t-butylanisol mit den nachstehenden
physikalischen Eigenschaften. TLC (Methylenchlorid:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,60
IR: ν = 2960, 1660, 1610, 1590, 1500, 1460, 1420, 1405,
1370, 1335, 1310, 1260, 1180, 1135, 1105, 1025, 970, 855, 820 cm"1
NMR (CDC£,3-Lösung ): δ = 8,77 (IH, d, J = 2Hz),
8,50 - 8,72 (IH, del, J = 2Hz, 5Hz),
7,87 - 8,17 (IH, m) ,
7,10 - 7,60 (3H, m),
6,70 - 7,00 (IH, d, J = 8Hz),
3,62 (3H, s), 1,30 (9H, s). MS: m/e = 269 (M+)
(c) 2-Hicotiny1-4-t-buty!phenol:
1,56 g der Verbindung von Beispiel 3 (b) löste man in 6 ml Essigsäure und gab 1,2 ml Jodwasserstoffsäure (57 /O und 1,0 ml
Bromwasserstoff saure (47 i°) zu. und erwärmte danach beim Rückflußkochen
30 h lang. Die Mischung engte man unter vermindertem Druck ein, gab Wasser zu dem Rückstand und extrahierte die
Mischung mit Äthylacetat. Den Äthylacetatextrakt wusch man mit Wasser, trocknete, engte ein, chromatographierte den Rückstand
auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung
von Methylenchlorid und Athylacetat (20:1 auf Volumenbasis)
als Eluierungsmittel verwendete, und erhielt 510 mg 2-Nicotinyl-4-t-butylphenol
mit den nachstehenden Eigenschaften. TLC (Methylenchlorid:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,65
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NMR (CDCJl3-Losung ): δ = 11,50 (III, s) ,
8,53 - 8,85 (2Η, m),
7,70 - 8,00 (IH, m), 7,05 - 7,60 (3Η, m), 6,83 (IH, d, J = 8Hz),
1,23 (911, S) .
MS: m/e = 255 (M+)
(d) 2-Nicotinyl-4-t-butyl-6-(N-alpha-chloracetaminomethyl)-phenol:
450 mg der Verbindung von Beispiel 3 (c) löste man in 2 ml
einer Lösungsmittelmischung von Essigsäure und Schwefelsäure (1:1 auf Volumenbasis) und gab 330 mg N-Hydroxymethyl-alphachloracetamid
zu der Lösung. Die Mischung rührte man danach bei 60 0C 2 h lang und bei 80 0G 1 h lang und schüttete sie in
Wasser. Die Mischung extrahierte man mit Äthylacetat, wusch die Äthylacetatschicht nacheinander mit V/asser und einer wäseerigen
Natriumchloridlösung, trocknete und engte ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei
man eine Lösungsmittelmischung von Methylenchlorid und Äthylacetat
(5:1 auf Volumenbasis) verwendete, und erhielt 390 mg 2-Mcotinyl~4-t-butyl-6-(N-alpha-chloracetaminomethyl)-phenol
mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften. TLG (Methylenchlorid:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,30
IR (Chloroformlösung ): V = 3430, 2960, 1670, 1630,
1590, | 1530, | 1460, | 1415, |
1370, | 1345, | 1275, | 1250, |
1130, | 1100, | 1055, | 1020, |
995 cm | -1 |
NMR (CDCi.3-Lösung ): δ = 12,10 ClH, s) , 8,47 - 8,85 (2H, m) ,
7,70 - 8,00 (IH, m),
7,10 - 7,60 (4H, m),
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ORIGINAL INSPECTED
4,48 (211, d, J = 6Hz) ,
3;98 C2H, s), 1,23 (9H, s) MS: m/e =360 (M+)
(e) 2-Nicotinyl-4-t~butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid:
370 mg der Verbindung von Beispiel 3 (d) löste man in 2 ml Äthanol, gab 1,5 ml konzentrierte Salzsäure zu und erwärmte
danach·beim Rückflußkochen 24 h lang. Den Rückstand löste man
in einer geringen Menge Methanol und gab Diäthylather zu der
Lösung. Die ausgefallenen Kristalle filtrierte man ab und erhielt 290 mg 2-Nicotinyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhyärochlorid
als gelbe Kristalle mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften.
Schmelzpunkt: 158 bis 163 0C IR (KBr-Seheibe):v = 3400, 2960, 1630, 1460, 1370, 1350,
Schmelzpunkt: 158 bis 163 0C IR (KBr-Seheibe):v = 3400, 2960, 1630, 1460, 1370, 1350,
1260, 1195, 1120, 1015, 900, 830 cm"1 NMR (CD3OD-LOSUnS ): δ = 9,20 - 9,30 (IH, m) ,
9,05 - 9,20 (IH, m), 8,80 - 9,05 (IH, m),
8,20 - 8,45 (IH, m),
7,95 (IH, d, J = 21Iz) , 7,61 (IH, d, J = 21Iz) ,
4,29 (2H, s), 1,32 C9H, s).
Beispiel 4: 1-Propionyl-3-aminomethy1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtholhydrochlorid
(a) 1-Propionyl-3-acetylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol:
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2 9 2 9 IB O
1 »45 g 3-Propionyl-3-acetylaminomethyl--5»6,7,8-tetrahyaro-2-·
naphthylpropionat löste man in 5 ml Methylenchlorid und gab
2,0g Aluminiumchlorid zu der Lösung. Nachdem sich eine homogene
Lösung gebildet hatte, destillierte man das Methylenchlorid aus dem Reaktionssystem ab, während die Temperatur anstieg,
und erwärmte die Lösung bei 100 0C 10 min lang. Nachdem man
die Lösung abkühlen gelassen hatte, gab man Wasser zu und extrahierte die Mischung mit Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht
wusch man nacheinander mit Wasser, einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und einer wässerigen Natriumchloridlösung, trockuete
und engte ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung
von Methylenchlorid und Äthylacetat (10:1 auf Volumenbasis)
verwendete, und erhielt 640 mg i-Propionyl-3-acetylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol
mit den nachstehenden physikalisehen Eigenschaften.
Schmelzpunkt: 136 bis 140 0C
Schmelzpunkt: 136 bis 140 0C
TLC (Methylenchlorid:Äthylacetat = 4:1): Rf = 0,57
IR (KBr-Scheibe>V = 3300, 3100, 2980, 2930, 2890, 2860,
1700, 1610, 1560, 1470, 1410, 1380, 136S, 1295, 1270, 1245, 1120, 1075,
1050, 1020, 950 cm'1
NMR (CDC^-Lösung .) : δ = 9,93 (IH, s) , 6,79 (IH, s) ,
6,70 - 7,05 (IH, breit) , 4,20 (2H, d, J = 6,5Hz),
2,84 (2H, q, J = 7,5Hz), 2,40 - 2,80 (411, m) ,
2,20 (2H, q, J = 7,5Hz), 1,50 - 1,90 (4H, in), 1,14 (311, t, J = 7,5Hz) ,
1,08 (3H, t, J = 7,5Hz). MS: ra/e =289 (M+)
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ORIGINAL iKSPECTED
(b) 1 -Prop ionyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-t etrahydro-2-naphthol·-
hydrochlorid:
Zu 400 mg der Verbindung von Beispiel 4 (a) gab man 2 ml
Methanol und 1 ml konzentrierte Salzsäure, worauf man 15 h lang rückflußkochte. Die Mischung engte man ein, wusch den
Rückstand mit Mäthyläther und löste ihn in Methanol. Man gab Aktivkohle zu der Lösung zu und filtrierte danach. Diäthyl- ■
äther gab man zu dem Piltrat, filtrierte die ausgefallenen Kristalle ab und erhielt 160 mg 1-Propionyl~3-aminomethyl-5,6,
7,8-tetrahydro-2-naphtholhydrochlorid mit den nachstehenden
physikalischen Eigenschaften.
IR (KBr-Scheibe): ν = 3100, 2940, 1695, 1580, 1500, 1470,
1435, 1380, 1355, 1250, 1120, 1080, 945 cm"1
NMR CCD3OD-ICDCA3-LOSUn6 ): δ = 7,14 (IH, s) , 4,10 (2H, s) ,
2,89 (211, q, J = 7,5Hz),
2,40 -3,00 (4H, n0, 1,50 - 2,00 (4H, m),
1,18 C3H, t, J = 7,5Hz).
MS: m/e = 233 (M+)
Beispiel 5: i-
naphtholhydrochlorid
(a) 1-Acetyl-3-acetylaminomethyl-5j6,7>8-tetrahydro-2-naphthol:
1,30 g 3-Acetylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylacetat
löste man in 5 ml Methylenchlorid und gab 2,0 g Aluminiumchlorid zu der Lösung. Die erhaltene Mischung arbeitete man
darauf auf gleiche Weise wie in Beispiel 3 auf und erhielt 260 mg i-Acetyl^-aminomethyl^jö^jS-tetrahydro^-naphtholhydrochlorid
mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften.
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OEI35NAL "'""
(sH
TLC (Methylenchloridrlthylacetat = 1:1): Rf = 0,50
IR (KBr-Scheibe):v = 3250, 3100, 2920, 1700, 1610, 1440,
1380, 1360, 1310, 1270, 1245, 1155, 1105, 1020, 710 cm"1
NMR (CDC^3-Losung ): 6 = 10,17 (IH, s), 6,77 (IH, s),
6,50 - 7,10 (III, br-eit) ,
4,17 (211, d, J = 6Hz) , 2,40 - 3,00 (411, m) , 2,50 (3H, s) ,
1,93 (3H, s) , 1,50 - 2.10 (4H, m) .
(b) 1-Acetyl-3-aminomethyl-5»6,7,8-tetrahydro-2-naphtholhydro- ■
chlorid:
195 mg der gemäß 5(a) erhaltenen Verbindung löste man in 3 ml Äthanol, gab 0,5 ml konzentrierte Salzsäure zu und erwärmte
danach unter Rückflußkochen 16h lang. Die Reaktionsmischung engte man unter vermindertem Druck ein, wusch den Rückstand
mit Diäthyläther und löste in einer geringen Menge Methanol auf. Die lösung filtrierte man und gab Diäthyläther zu dem FiI-trat
zu. Die ausgefallenen Kristalle filtrierte man ab, kristallisierte sie aus einer Methanol/Diäthyläther-Mischung um und
erhielt 130 mg 1-Acetyl-3-aminomethyl-5,6,7>8-tetrahydro-2-naphtholhydrochlorid.
NMR (CD,OD+CC£, -Lösung ): δ = 7,16 (IH, s), 4,07 (2H, sj,
2,50 - 3,00 (411, m) ,
2,56 (3H, s),
1,50 - 2,00 (4H, m).
Beispiel 6: 2-Propionyl-4~methylthio-6-aminomethylphenolhydrochlofid
(a) 4-Methylthio-2-propionylphenol
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ORIGINAL INSPECTED
5,8 g Titanchlorid gab man zu 6,0 g 4-Methylthiophenylpropionat
zu und erwärmte die Mischung bei 150 0C 10 min lang. Nachdem
man die Mischung abkühlen gelassen hatte ι gab man Chloroform und Eiswasser zu und gab danach konzentrierte Salzsäure zu. Die
wässerige Schicht trennte man ab und extrahierte sie mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformschichten wusch man mit Wasser,
trocknete und engte ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung
von Äthylacetat und Benzol (1:40.auf Volumenbasis) als Eluierungsraittel
verwendete, und erhielt 2,16 g 4-Methylthio-2-propionylphenol.
TLC (Äthylacetat:Benzol = 1:10): Rf = 0,80 IR (KBr-Scheibe):v = 3400, 3000, 2950, 1640, 1610, 1475,
1440, 1415, 1370, 1355, 1280, 1245, 1190, 1015, 970, 810, 800 cm"1
NMR (CDCA3-Losung ): δ = 12,25 (IH, s) ,
7,74 (HI, d, J = 21Iz) ,
7,45 (IH, dd, J = 2Hz, 9Hz),
6,92 (IH, d, J = 9Hz) ,
3,02 (211, q, J - 7Hz) ,
2,45 (311, s),
1,22 (311, t, J = 7Hz) .
MS: m/e 196 (M+), 167, 139, 78.
(b) 2-Propionyl-4-methylthio-6-(N-alpha~ehloracetylaminomethyl)-·
phenol:
2,16 g der gemäß6(a) erhaltenen Verbindung löste man in einer
Mischung von 15 ml Essigsäure und 15 ml Schwefelsäure, gab 2,0 g N-Hydroxymethylchloracetamid zu der Lösung zu und rührte
danach bei 50 0C 2 h lang. Die Reaktionsmischung schüttete man
in Eiswasser und extrahierte sie mit Äthylacetat. Den Extrakt wusch man nacheinander mit Wasser und einer wässerigen Natrium-
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chloridlösung, trocknete und engte danach ein. Den erhaltenen
Rückstand chrotnatographierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung von Äthylacetat und Benzol
(1:3 auf Volumenbaais) als Eluierungsmittel verwendete, und
erhielt 1,62 g 2-Propionyl-4-methylthio~6-(N~alpha-chloracetylaminotnethyl)-phenol
mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften.
TIC (Äthylacetat.-Benzol = 1:10): Rf = 0,30
TIC (Äthylacetat.-Benzol = 1:10): Rf = 0,30
NMR (CDCA3-lösung ■): δ = 7}63 (IH, d, J = 2,5Hz),
7.42 (IH, d, J = 2,5Hz),
4,45 (211, d, J = 6Hz), 4,00 (211, s),
3,02 (2H, q, J = 71Iz) ,
2.43 (311, s),
1,23 (3H, t, J = 7Hz) . MS: m/e 3Ql (M+), 224, 208, 179
678 mg der gemäß 6(b) erhaltenen Verbindung löste man in 10 ml Äthanol, gab 2 ml konzentrierte Salzsäure zu der Lösung und erwärmte
danach beim Rückflußkochen 20 h lang. Die Reaktionsmischung
engte man unter vermindertem Druck ein, kristallisierte den Rückstand aus Äthanol um und erhielt 287 mg 2-Propionyl-4-methylthio-6-aminomethylphenolhydrochlorid
mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften.
Schmelzpunkt: 202 bis 204 0O
Schmelzpunkt: 202 bis 204 0O
TLC (n-Butanol!Essigsäure!Wasser = 10:1:1): Rf = 0,58
IR (KBr-Scheibe):V = 3400, 2970, 2910, 1640, 1610, 1450,
1380, 1275, 1110, 820, 770 cm"1
NMR (CD3OD- Lösung ): δ = 7,92 (IH, d, J = 2,4Hz),
7,68 (IH, d, J = 2,4Hz) ,
4,78 (3H, bieit) 4,18 (2H, s),
3,15 (211, q, J = 7}4Hz) ,
Ono P27O679
809886/0607
2,51 C3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,4Hz),
MS: m/e 225 CM+), 208, 179, 161
Die Offenbarung umfaßt auch den korrespondierenden englischen Text.
1 mm Hg = 1,33 mbar
On0 P270679
809886/0807
Claims (41)
- 292S76CPatentansprücheV 1. / 2-Acyl~6-aminomethylpheuolderivate der nachstehe: Formel (I):enworin E' einen geradkettigen oder varzweigtketti^e^ rest, der mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert Ib"z nicht» ein Wasserst off atom oder einen Rest der nachsteh Formel (II) bedeutet:worin η O oder eine ganze Zahl von 1 "bis 6 bedeutet:: R einen C, g-Cycloalkylrest, der mit mindestens eines niederen Alkylrest substituiert ist oder auch nicht, einen Phenylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest, einem. Halogenated, einem niederen Alkoxyrest oder einem niederen Alkylthiorest substituiert ist oder auch nichtj einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylthiorest, einen niederen Alkylsulfinylrest, einen niederen Alkylsulfonylrest, einen niederen IT-Alkylaminrest, einen niederen Ν,ϊΙ-Dialkylaminrest, einen Pyridylrest, einen Purylrest oder Thienylrest bedeutet;ρ
R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen C, ^-Alkylrest, einen C^ o-Cycloalkylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest substituiert ist oder auch nicht, oder einen Phenylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest, einem niederen Alkoxyrest, einem niederen Alkylthiorest oder einem Halogenatom substituiert ist oder auch nicht,oder einen niederen Alkylthiorest bedeutet;
R^ und R^ jeweils ein Wasseratoffatotn bedeuten oderOno P27O679 909886/0007ο* 1Z OAE und R oder R und R* zusammengenommen einen Cp r-Alkylen-rest bedeuten, der mit 1 oder 2 niederen Alkylresten substituiertist oder auch nicht;R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet;und R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einenAcylrest bedeutet;und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon. - 2. 2-Acetyl-4-t-butyl-6~aminomethylphenol.
- 3. 2-Propionyl-4~t-butyl-6-aminomethylphenol.
- 4. 2-Butyryl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol«
- 5. 2-Isobutyryl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol.
- 6. 2-Valeryl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol.
- 7. 2-Chloracetyl-4-t-butyl-6-aminomethy!phenol.
- 8. 2-Trifluoracetyl-4-t-butyl-6-aminomethy!phenol.
- 9. 2-Cyclohexylearbonyl-4~t-butyl-6-aminomethylphenol.
- 10. 2-Benzoyl-4-t--butyl-6-aminomethylphenol.
- 11. 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenol.
- 12. 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenol.
- 13. 2~Phenylacetyl~4-t-butyl-6~aminomethylphenol.
- 14. 2-(3-Methylthiopropionyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenol.
- 15. 1-Aminomethyl-3-acetyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol.
- 16. 1-Acetyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol.909808/08070no P270679
- 17. 1 -Prop ionyl-3-aminotnethy 1-5 »6,7,8-tetrahyüro~2-naphthol.
- 18. 2-Nicotinyl-4-t-butyl-6-atninoraethylphenol.
- 19. 2-Propionyl-4-methylthio~6~aminoniei;hy !phenol.
- 20. 2-Acetyl-4-t-butyl~6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol.
- 21. 2-Propionyl~4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol.
- 22. 2-Butyryl-4-t-butyl-6~(N-chloracetylaminomethyl)-phenol.
- 23. 2-Isobutyryl-4-t-butyl~6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol.
- 24. 2-Valeryl-4-t-butyl-6-(H-ch.loracetylaminomethyl)-plienol.
- 25. 2-Chloracetyl-4-i;-butyl-6-(N-chloraGetylaminomethyl)-phenol.
- 26. 2-Trifluoracetyl-4-t-butyl-6-(lT-cliloracetylaaiinomethyl)-phenol.
- 27. 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol.
- 28. 2-Benzoyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaQiinociethyl)-phenol.
- 29. 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomet]ayl)-phenol.
- 30. 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-butyl-6-(N~chloracetylaminomethyl)-phenol.
- 31. 2-Phenylacetyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol.
- 32. 2-(3-Methylthioprop ionyl )-4-t-butyl-6-(N-ch.loracety laminomethyl)-phenol.9098S6/080 7Ono P270679
- 33« 1-(N-Chloracetylaminomethyl)-3-acetyl-5-methyl-5,6,7»8-tetrahydro~2~naphthol.
- 34. 1-Acetyl-3-(N-acetylaminomethyl)-5,6,7,8-te'trahydro-2-naphthol.
- 35. 1 -Prop ionyl~3- (N-prop ionylaminomethyl)-5 »6,7,8~tetrahydro-2-naphthol.
- 36. 2-Nicot inyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaininomethyl )-pheno
- 37. S-Propionyl-A-methylthio-e-iN-chloracetylarainoinethyl)-phenol.
- 38. Verfahren zur Herstellung von 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivaten eier nachstehenden Formel (V):O OH(V)worin die Reste R , R , R'', R^ und Tr die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben,und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche^dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden Formel (VI):Ono P27O679909886/0807worin R , R , R , R und R^ die gleichen Bedeutungen wie oben10
haben und R einen Acylrest bedeutet,einer Reaktion sum Entfernen des genannten Restes R1^ unterwirft.P1O - 39. Verfahren zur Herstellung von 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivaten der nachstehenden Formel (YI):CVI)worin die Reste R , R , R5, Pl und R5 die gleichen Bedeutungen10wie in Anspruch 1 haben und der Rest R einen Acylrest bedeutet,und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzegemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden Formel (VII):OHCVIi)worin R , R , R^ und R4 die gleichen Bedeutungen wie oben haben,mit einer Verbindung der nachstehenden Formel (VIII) umsetzt:HOCI¥j|io(VIII)Ono P27O67990988S/08075 10
worin R und R die gleichen Bedeutungen wie oben haben. - 40. Verfahren zur Herstellung von 2-Acyl-6~aminomethylphenolderivaten der nachstehenden Formel (IX):OH(IX)worin die Reste R , R , R , Wdie gleichen Bedeutungenwie in Anspruch 1 haben und R einen niederen Alkylrest bedeutet und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden Formel (VII):011(VII)Λ Q X Aworin R , R , R und R4 die genannten Bedeutungen haben, mit einem Amin der nachstehenden Formel (X):(X)R5-NH-R1worin R5 und R die gleiche Bedeutung wie oben haben, und Formaldehyd umsetzt.Ono P27O679908886/0807
- 41) Arzneimittel zur Bekämpfung von Krankheiten, die
durch Entzündung, Ödeme oder hohen Blutdruck verursacht werden, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren 2-Acyl~6-aminomethylphenolderivaten oder deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.909886/0807Ono P27O679
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8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |