DE1695774A1 - Neue Benzophenon-Derivate - Google Patents

Neue Benzophenon-Derivate

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DE1695774A1
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acid addition
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Dr Houlihan William J
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Sandoz AG
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Description

Dr1 W. Schclk, D;,:i: hg. Λ Wirih
■ Dipl.-lf'.f. G. !■^oii.-'aLorg * .
Sandoz AG. ■ Dr. P. WeL-riol-i, Dr. "D. Gudel. . . > ff . .
Basel 6 fronkturl/M-, Gr. Eschenheimer Str. 39 Use OUU-OIl^
Neue Benzophenon-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzophenon-Derivate der Formel I, worin R, und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten, R-, und R1, gleich oder verschieden sind und jeweils.eine " ■·■ fl Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3-Azabicyclo [J3 2,2]nonyl-Rest oder einen gesättigten monocyolischen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein, gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder eine · - Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiertes Stickstoffatom enthalten kann, und ihre Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man Verbindungen μ der Formel II, worin η für 2 oder 3 und Hai für Chlor oder Brom stehen, und R, und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R-, und R1. obige Bedeutung besitzen, umsetzt, die Umsetzungsprodukte hydrolysiert und die so erhaltenen Verbindungen .der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
Zu Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen kann man jedoch auch gelangen, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R1, R2 und Mal obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Saureadditionssalze überführt. fci
1 O 9 81 a Il 2 7 3 . Βψ
6öo-6ii1f695774
Die erfindungsgemässe Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III eignet sich vorzugsweise zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin sich der tert. Aminomethyl-Substituent in o-Stellung des Phenylringes befindet. Das Verfahren kann jedoch auch für die Herstellung von in anderen Stellungen substituierten Verbindungen der Formel I verwendet werden, so dass dieses Verfahren grundsätzlich für die Herstellung von in allen Stellungen des Phenylringes substituierten Verbindungen der Formel I geeignet ist. Die erfindungsgemässe Umsetzung von Verbindungen der Formel VII mit Verbindungen der Formel III eignet sich hingegen insbesondere zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin sich der tert. Aminomethyl-Substituent in m- oder p-Stellung des Phenylringes befindet. :
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II bzw. von Verbindungen der Formel VII mit Verbindungen der Formel III wird zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan oder=Hexan, durchgeführt, wobei Reaktionstemperaturen zwischen „-10° und 50° C, vorzugsweise zwischen +10° und 20° C, verwendet werden. Zweckmässigerweise erfolgt die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Agens, vorzugsweise eines ca. .100 $igen Ueberschusses an Verbindungen der Formel III. Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III, gelangt man zu ümsetzungsprodukten der Formel Ha, worin
R1-R1, obige Bedeutung besitzen/ "die zur Hydrolyse des Dioxan- bzw. Dioxolan-Ringes, beispielsweise noch mit verdünnter Mineralsäure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure
BAD ORiGlMAL 1098 18/227 3
oder Phosphorsäure, bei Temperaturen zwischen 20° und Siedetemperatur der jeweiligen Lösung behandelt werden müssen... ,:.".-. -■■-.· ·■-.·.-.·
Die so, erhaltenen Verbindungen der Formel I werden aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich'bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion usw., isoliert und gereinigt und gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze übergeführt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IX. bzw. VII sind neu und können hergestellt werden, indem pian Verbindungen der Formel IV bzw. IVa, worin jeweils R-, und Rp obige Bedeutung besitzen, mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel behandelt. Hierbei besitzen die Verbindungen der Formel IVa die Methylgruppe insbesondere in meta- oder para-Stellung des Phenyl-Ringes.
Die Chlorierung oder Bromierung von Verbindungen der Formel IV bzw. von Verbindungen der Formel IVa kann entweder durch direkte Einwirkung von elementarem Chlor oder elementarem Brom oder durch Behandlung mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel, beispielsweise N-Brombernsteinsäureimid, N-Chlorphthalimid oder N-Brom-N-methy!acetamid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, bei Tempera- " türen zwischen 20° und. 100° C, vorzugsweise bei Siedetemperatür erfolgen. Bei der Chlorierung oder Bromierung mit elementarem Chlor oder elementarem Brom ist die Anwesenheit von Sonnenlicht oder die Bestrahlung mit einer künstlichen Sonnenlichtquelle .notwendig. Bei Verwendung anderer Chlorierungs- oder Bromierungsmittel als elementares '
BAD OBiGiNAL
109818/2273
- 4 - :■ ■■ 600-6114
Chlor oder Brom, führt man die Reaktion entweder bei Sonnenlicht oder in Gegenwart eines Radikale bildenden Katalysators, beispielsweise eines Peroxids, wie Benzoylperoxid, durch.
' Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Hexan, bei"Temperaturen zwischen 75° und 150° C, vorzugsweise bei Siedetemperatur, umsetzt. Zur Erleichterung der Bildung von Wasser ist es vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart einer katalytischen Menge von Wasserstoff-Ionen, die man beispielsweise in Form einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder einer organischen Säuren, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure., zuführt, durchzuführen.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel V (die ebenfalls die Verbindungen der Formel IVa umfassen) sind entweder bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die. erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel In sind bei Raumtemperatur ölige oder kristalline, basische Verbindungen, die mit Hilfe geeigneter organischer oder anorganischer Säuren in gut kristallisierte Salze übergeführt werden können. Als geeignete organische Säuren haben sich zur Salzbildung die Benzoesäure, Essigsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure, als anorganische Säuren .die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure erwiesen.
109818/2273 -BAD-OWQlNAt-
- 5 - 600-611*
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen günstige pharmakodynamische Eigenschaften. Im besonderen zeichnen sie sich durch entzündungshemmende Wirkung aus. -
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I hängt von der speziell verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und der Art der Behandlung ab. Zufriedenstellende Resultate erhält man Jedoch bei Verabreichung der Verbindungen als Basen oder Salze von 100 bis 800 mg täglich, gegebenenfalls in mehreren kleinen Dosen oder in Retardform. Vorzugsweise hergestellte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R1 und R2 jeweils Wasserstoff bedeuten und
-N für einen 3-Azabicyclo[3,2,2]nonyl- oder einen
Morpholinorest steht.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arznei- ' A formen für orale oder parenteral^ Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B. .,-■--.
für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk,
Stearinsäure usw. für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-,
Glucoselösungen u.a. für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin,
pflanzliche OeIe und dergl.
109818/2273 "
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Jede der oben erwähnte , pharmakologisch wirksamen Verbindungen kann z.B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden:
1-3 % Bindemittel (z.B. Tragacanth), 3-10 $ Stärke, 2-10 j£ Talk, 0,25-1 % Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100 $ Füllsubstanz, z.B. Lactose.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Gelsiusgraden und sind korrigert.
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- I
Tl
«a
CH
^=A
Hal CH^
II
Ha
HN
III
5,_/λ s^JLjt!.\ν IY
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600-6ll4
CH, IVa
\V_c
HO
2'η VI-
HO
2·^ V -J . .CH2HaI
VII
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-1V- 600-6114
Beispiel 1: 2-ΜθΓρ1ιο1ίηοΓηΘί]ιν1-4ι-ο}ι1ο^6ηζορ]ΐθηοη
a) 2-(p-Chlorphenyl)-2-(o-tolyl)-l,j3-dioxolan
In einen Kolben, versehen mit einem V/asserabspheider, werden 44,4 g ^-Methyl-^'-chlorbenzophenon, l4,l g Aethylenglycol, 250 ml Benzol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Gemisch wird ansehliessend während 48 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt, wobei das 2-(p-Chlorphenyl)~2-(o-tolyl)-1,3-dioxolan als OeI zurückbleibt.' ■
b) 2- (. p-Chlor phenyl) -2- (o-brommethyl phenyl) -1,3-dioxolan__
In einen Kolben, versehen mit einem Rückflusskühler, Rührer, Tropftrichter und einem Gasauslassrohr, werden 27,5 g 2-(p-Chlorphenyl)-2-(o-tolyiy-l,j5-dioxolan, 11,6 g Natriumbiearbonat und 150 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Erhitzen gerührt, mittels einer künstlichen Sonnenlichtquelle bis zum Beginn des Siedens bestrahlt und anschliessend siedend tropfenweise mit 17/6 g Brom, gelöst in 60 ml Tetrachlorkohlenstoff, versetzt. Das Gemisch wird weiter am Rückfluss erhitzt, bis die Farbe verblasst ist. Nach weiterem Erhitzen während 2 Stunden am Rückfluss wird filtriert. Das Piltrat wird im Rotationsverdampfer im·Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei das 2-(p-Chlorphenyl)-2-(o-brommethylphenyl)-1,5-dioxolan als OeI zurückbleibt.
Zu einer gekühlten Lösung von 25 g 2-(p-Chlorphenyl)-2-(obrommethylphenyl)-l,3~dioxolan in 150 nil Tetrachlorkohlenstoff wird tropfenweise eine Lösung von 17,4 g Morpholln in 70 ml Tetrachlorkohlenstoff hinzugefügt. Das Gemisch wird während l6 Stunden bei Raumtemperatur 'gerührt, anschliessend filtriert und die Tetrachlorkohlenstoffphase mit 2$0 ml 2 N Salzsäure
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extrahiert. Durch Zugabe von festem. Natriumcarbonat wird der saure Extrakt auf pH 10 gestellt und danach mit 250 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird im Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch von 50 ml Methanol, 5 ml Wasser und 10 ml konz. Salzsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wird während 2 Tagen am Rückfluss erhitzt und anschliessend das Lösungsmittel im Rationsverdampfer abgedampft. Der Rückstand wird mit 2 N wässriger Natriumcarbonatlösung auf pH 10 gestellt und mit 250 ml Chloroform extrahiert. Nach Trocknen des Chloroformextraktes über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen des Filtrates im Vakuum im Rotationsverdampfer erhält man das 2~Morpholinomethyl-4'-chlorbenzophenon als OeI, NMR (CDCl3) (60 Megaherz); 4 H Multiplett bei 2,17 ppm
-N , 4h Multiplett bei 3,28 ppm, O , 2 H Singlett
bei 3,47 ppm, A^-CH^N, 8 H Multiplett bei 7,0 - 8,0 ppm aromatische Protone.
Beispiel 2; 2-Morpholinomethylbenzophenon
a)2-Phenyl-2-(o;:tolyl)-l13-dioxolan -
In einen Kolben, versehen mit einem Wasserabscheider, werden 44,4 g 2-Methylbenzophenon, 14,1 g Aethylenglycol, 250 ml Benzol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 48 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt und anschliessend das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol/Heptan erhält man das 2-Phenyl-2-(o-tolyl)-l,3-dioxolan vom Smp. 73-75° C.
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- 6OO~6ll4
b) 2 Phenyl-2-i[o-bromniethylphenyl)-l,3-dioxolan
In einen Kolben, versehen mit einem Rückflusskühler, Rührer, Tropftrichter und einem Gasauslassrohr, werden 45 g (0,l88 Mol) 2-Phenyl-2-(o-tolyl)-l,3-dioxolan, 21 g (0,25 Mol) Natriumbicarbonat und 280 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Erhitzen gerührt, mittels einer künstlichen Sonnenlichtquelle bis zum Beginn des Siedens bestrahlt und anschliessend siedend tropfenweise mit 10, 8 ml (0,22 Mol) Brom, gelöst in 95 ml Tetrachlorkohlenstoff, versetzt. Das Gemisch wird vielter am Rückfluss erhitzt, bis die Farbe verblasst ist. Nach weiterem Erhitzen während 2 Stunden ää am Rückfluss wird filtriert. Das FiItrat wird im Rotationsverdampfer im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei das 2-Phenyl-2-(o-brommethylphenyl)-1,3-dioxolan zurückbleibt.
c) 2-Morpholinomethylbenzophenon
tr
Zu einer gekühlten Lösung von 55,4 g 2-Phenyl-2-(o-brommethylphenyl)-l,j5-dioxolan in 150 ml Dichlormethan wird tropfenweise eine Lösung von 29 g Morpholin in 150 ml Dichlormethan hinzugefügt. Das Gemisch wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend filtriert und die Dichlormethanphase mit 250 ml 2 N Salzsäure extrahiert. Durch Zugabe von festem Natriumcarbonat wird der saure Extrakt auf pH 10 gestellt und danach seinerseits mit 250 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit 50 ml V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Eindampfen des Filtrates im Rotationsverdampfer erhält man das 2-Morpholinomethylbenzophenon.
Hydrochlorid
Die freie Base wird in 75 ml Methanol gelöst, die erhaltene Lösung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt, mit 150 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt und filtriert. Nach Umkristalli-
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sieren des Rückstandes aus Diäthyläther/Aethylacetat (1:2) erhält man das 2-Morpholinomethylbenzophenon . hydrochloric! vom Smp. l80-l82°C.
Beispiel 3; 2-(N-Methylpiperazinomethyl·)-benzophenon
Zu einer gekühlten Lösung von 72,5 g 2-Phenyl-2-(o-brommethylphenyl)~l,3-dioxolan in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wird tropfenweise eine Lösung von 46 g 1-Methylpiperazin in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff hinzugefügt. Das Gemisch wird während l6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend filtriert und die Tetrachlorkohlenstoffphase mit 250 ml 2 N Salzsäure extrahiert. Durch Zugabe von festem Natriumcarbonat wird der saure Extrakt auf pH 10 gestellt und danach seinerseits mit 250 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Eindampfen des Filtrates im Rotationsverdampfer bleibt das 2-(N-Methylpiperazinomethyl )-benzophenon als OeI zurück.
NMR (CDCl,, 60 Megatierz); 3 H Singlett bei 2,18 ppm -
8 H Multiplett bei 2,35 ppm Nx^CH2"CH2^N , 2 H Singlett
bei 3,45 ppm Ar-CH2N, 9 H Multiplett bei 6,9 - 8,1 ppm aromatische Protone.
Beispiel 4: 2-(N-Phenylpiperazinomethyl)-benzophenon Zu einer gekühlten Lösung von 72,5 g 2-Phenyl-2-(o-brom-
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6CO-6ll4.
methylphenyl)-l,3-dioxolan in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wird tropfenweise eine Lösung von 7^,5 S N-Phenylpiperazin in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff hinzugefügt. Das Gemisch wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, anschliessend filtriert und die Tetrachlorkohlenstoffphase mit 300 ml 2 N Salzsäure extrahiert. Durch Zugabe von festem Natriumcarbonat wird der saure Extrakt auf pH 10 gestellt und danach seinerseits mit 350 ml Chloroform extra- M hiert. Die Chloroformphase wird mit 75 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Eindampfen des Filtrates im Rotationsverdampfer bleibt das 2-(N-Phenylpiperazinomethyl)-benzophenon als OeI zurück.
Dihydrochlorid
Eine Lösung von IJ g der freien Base in j500 ml Diäthyläther wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Der dabei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert und aus abs. Aethanol/faethanol (2:1) umkristallisiert. Das so erhaltene 2-(N-Phenylpiperazinomethyl )-benzophenon.dihydrochlorid schmilzt bei 229-230° C. "
Beispiel 5: 2-Piperidinomethylbenzophenon
Zu einer Lösung von 7,85 g (0,092 Mol) Piperidin in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 15 g 2-Phenyl-2~(o-brommethylphenyl)-l,j5-dioxolan in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben, wobei die Zugabegeschwindigkeit so gewählt wird, dass die innere Temperatur 200C nicht übersteigt. Nach Beendigung der Zu-
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gäbe wird das Gemisch während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Das erhaltene OeI wird mit 100 ml 2 N Salzsäure vermischt, das Gemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit konz. Ammoniak auf pH 10 gestellt. Anschliessend wird mit 250 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformphase mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei das 2-Piperidinomethylbenzo-■phenon als OeI zurückbleibt.
Hydrochlorid
Die freie Base wird in I50 ml trockenem Diäthyläther gelöst und die erhaltene Lösung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Anschliessend wird filtriert und der Rückstand aus einem Gemisch von I50 ml Methylenchlorid/Diäthyläther (1:1) umkristallisiert. Das dabei erhaltene 2-Piperidinomethylbenzophenon . hydrochlorid schmilzt bei 173-175°C.
Beispiel 6: 2-Hexamethyleniminomethylbenzophenon
Analog dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten Piperidins durch eine äquivalente Menge von Hexamethylenimin zum 2-Hexamethyleniminomethylbenzophenon . hydrochlorid vom Smp. 77-80°C.
Beispiel 7? 2-Dimethylaminomethylbenzophenon
Analog dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren gelangt
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man bei Ersatz des darin verwendeten Piperidins durch eine äquivalente Menge von Dimethylamin und nach Umkristallisation aus Aethanol/Diäthyläther (1:1) zum 2-Dimethylaminomethylbenzophenon . hydrochlorid vom Smp. 154,5 - 155>5°C.
Beispiel 8; 2-MorpholinoHiethyl-4! -fluorbenzophenon
a) 2-(p-Fluorphenyl)r2-(o-tolyl)-li3-dioxolan
_ I
Analog dem im Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 2-Methyl-4'-chlorbenzophenon durch eine äquivalente Menge von 2-Methyl-4'-fluorbenzophenon zum 2-(p-Fluorphenyl)-2-(o-tolyl)-l,>-dioxolan.
b) 2-(p-Pluorphenyl)-2-(o-brommethylphenyl)-l_,5-dioxolan_
Analog dem im Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 2-(p-Chlorphenyl)-2-(o-tolyl)-l,5-dioxolan durch eine äquivalente Menge von ä
2-(p-Fluorphenyl)-2-(o-tolyl)-l,3-dioxolan zum 2-(p-Fluorphenyl)-2-(o-brommethylphenyl)-1,3-dioxolan.
c) 2-Morpholinomethyl-4'-fluorbenzophenon
Analog dem im Beispiel Ic) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 2-(p-Chlorphenyl)-2-(o-brommethylphenyl)~l,3-dioxolan durch eine äquivalente Menge von 2-(p-Fluorphenyl)-2-(o-brommethylphenyl)-l,5-
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dioxolan und nachUmkristallisatlon aus Pent.an zum 2-Morpholinomethyl-^'-fluorbenzophenon vom Smp. 79-8l°C.
Beispiel 9' 2-Morpholinomethyl-3!*4'-dichlorbenzophenon a) 2-O,4-Dichlorphenyl)-2-(o-tolyl)-l23-dioxolan
Analog dem im Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 2-Methyl-4'-chlorbenzophenon durch eine äquivalente Menge von 2-Methyl-j5! ,4'-dichlorbenzophenon zum 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(o-tolyl)-I,j5-dioxolan.
t>) 2- (5,4-Dichlorphenyl) -2- (o-bromrnethylphenyl) -1,5-dioxolan
Analog dem im Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 2-(p-Chlorphenyl)-2-(o-tolyl)-l,3-dioxolan durch eine äquivalente Menge von 2-(j5,4-Dichlorphenyl)-2-(o-tolyl)-l,3-dioxolan zum 2-(j5,4-Dichlorphenyl)-2-(o-brommethylphenyl)-l,J-dioxolan.
c) 2-Morpholinomethyl-3'^'-dichlorbenzophenon
Analog dem im Beispiel Ic) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des 2-(p-Chlorphenyl)-2-(o-brommethylphenyl)-1,3-dioxolan durch eine äquivalente Menge von 2-(3,4-Dichlorphenyl) -2- (ο-bromine thy 1 phenyl )-l,2-dioxolan unci nach Umkristallisation aus Tetrahydrofuran/Diäthyläther (1:1) zum 2-Morpholinomethyl-^1,4'-dichlorbenzophenon vom Smp. 171-173°C,
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Beispiel 10; 5-Morpholinomethylbenzophenon
Unter Verwendung des in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens und Ersatz von 2-Phenyl-2-(o-brommethylphenyl)-1,2-dioxolan durch 2-Phenyl-2-(^'-brommethylphenyl)- 1tJ-dxoxolan und Piperidin durch Morpholin gelangt man zu 3-Morpholinomethylbenzophenon . hydrochlorid vom Smp.241-243°C [nach Umkristallisation aus Methanol/Diäthyläther (1:5)3
Beispiel 11: 4-Morpholinomethylbenzophenon
Unter Verwendung des in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens und Ersatz von 2-Phenyl-2-(o-brommethylphenyl)-1,3-clioxolan durch 2-Phenyl-2-(4'-brommethylphenyl)-l,3-dioxolan und Piperidin durch Morpholin gelangt man zu 4-Morpholino-methylbenzophenon . hydrochlorid vom Smp. 194-196OC.
Beispiel 12: 3-[N-(3-Azabicyclof3,2,2]nonyl)methyn
benzophenon
Unter Verwendung des in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrens und Ersatz von Morpholin durch ^-Azabicyclot^^^]-nonan gelangt man zu 3-[N-(3-Azabicyclo[3,2J2]nonyl)methyl]-benzophenon . hydrochlorid vom Smp. l87-190°C [nach kristallisation aus Aethylacetat/Diäthyläther (2:1)].
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Beispiel 13; 4-[N-(3-Azabicyclo[3,2,2]nonyl)methyl]-benzophenon
Unter Verwendung des in Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens und Ersatz von Morpholin durch 3-Azabicyclo-[3,2,2]nonan gelangt man zu 4-[N-(3-Azabicyclo[3,2,2]-nonyl)methyl]benzophenon . hydrochlorid vom Smp. 253-C [nach Umkristalli sation aus Methanol/V/asser (4:1)].
Zum 2-Phenyl-2-(3!-brommethylphenyl)-l,3-dioxolan gelangt man unter Verwendung des in den Stufen a) und b) des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens und Ersatz des 2-Methylbenzophenon durch 3-Methylbenzophenon.
Zum 2-Phenyl-2-(4'-brommethylphenyl)-l,3-dioxolan gelangt man unter Verwendung des in den Stufen a) und b) des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens und Ersatz des 2-Methylbenzophenon durch 4-Methylbenzophenon.
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Beispiel l4; 4-Morpholinomethylbenzophenon
a) 4-Brommethylbenzophenon
In einen Kolben, versehen mit einem Rückflusskühler, Rührer, Tropftrichter und einem Gasauslassrohr, werden 40 g (0,20 Mol) 4-Methylbenzophenon, 22,5 g (0,27 Mol) Natriumbicarbonat und 250 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Erhitzen gerührt, mittels einer künstlichen Sonnenlichtquelle bis zum Beginn des Siedens bestrahlt und anschliessend siedend tropfenweise mit 10,9 ml (0,22 Mol) Brom, gelöst in 90 ml Tetrachlorkohlenstoff, versetzt. Das Gemisch wird weiter am Rückfluss erhitzt, bis die Farbe ver- jj blasst ist. Nach weiterem Erhitzen während 2 Stunden am Rückfluss wird filtriert. Das Piltrat wird im Rotationsverdampfer im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei das 4-Brommethylbenzophenon zurückbleibt.
b) 4-Morpholinomethylbenzophenon.
Zu einer gekühlten Lösung von Jl, 5 g 4-Brommethylbenzophenon in 150 ml Methylenehloi'id wird tropfenweise eine Lösung von 19,9 g Morpholin in 100 ml Methylenchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wird während l6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend filtriert und die Methylenchloridphase mit 250 ^ ml 2 N Salzsäure extrahiert. Durch Zugabe von festem Natrium- ^ carbonat wird der saure Extrakt auf pH 10 gestellt und danach seinerseits mit 250 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. Nach Eindampfen des Filtrates im Rotationsverdampfer erhält man das 4-Morpholinomethylbenzophenon.
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169b774
Hydrochlorid
Die erhaltene freie Base wird in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt, mit 100 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt und filtriert. Das im Rückstand befindliche 4-Morpholinomethylbenzophenon.hydrochlorid schmilzt bei 194-196° C.
Beispiel 15; ^-Morpholinomethylbenzophenon
a) 3-Brommethylbenzophenon
In einem Kolben, versehen mit einem Rückflusskühler, Rührer, Tropftrichter und einem Gasauslassrohr, werden 50 g (0,26 Mol) 3-Methylbenzophenon, 28,3 g (0,34 Mol) Natriumbicarbonat und 310 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Erhitzen gerührt, mittels einer künstlichen Sonnenlichtquelle bis zum Beginn des Siedens bestrahlt und anschliessend siedend tropfenweise mit 10 ml (0,22 Mol) Brom, gelöst in 90 ml Tetrachlorkohlenstoff, versetzt. Das Gemisch wird weiter am Rückfluss erhitzt, bis die Farbe verblasst ist. Nach weiterem Erhitzen während 2 Stunden am Rückfluss wird filtriert. Das Filtrat wird im Rotationsverdampfer im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei das 3-Brommethylbenzophenon zurückbleibt.
b) 3;Mor pholinomethylbenzophenon
Zu einer gekühlten Lösung von 40 g 3-Brommethylbenzophenon in 200 ml Methylenchlorid wird tropfenweise eine Lösung von 25*3 g Morpholin in 120 ml Methylenchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend filtriert und die Methylenchloridphase mit 250 ml 2 N Salzsäure extrahiert. Durch Zugabe von festem Natriumcarbonat wird der saure Extrakt auf pH 10 gestellt und danach
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seinerseits mit 250 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. Nach Eindampfen des Filtrats im Rotationsverdampfer erhält man das 5-Morpholinomethylbenzophenon.
Hydrochlorid
Die freie Base wird in 50 ml Methanol gelöst, die erhaltene Lösung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt, mit 100 ml trockenem Diäthyläther versetzt und filtriert. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol/Diäthylather (1:5) erhält man das 3-Morpholinomethylbenzophenon.hydroehlorid vom Smp. 241-243° C.
Beispiel l6: 3-fN-(3-Azabicyclof3,2,21nonyl)methynbenzophenon
Zu einer gekühlten Lösung von 39 S 3-Brommethylbenzophenon in 200 ml Methylenchlorid wird tropfenweise eine Lösung von 35,4 g 3-Azabicyclo[3,2,2]nonan in 120 ml Methylenchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend filtriert und die Methylenchloridphase mit 200 ml 2 N Salzsäure extrahiert. Durch Zugabe von festem Natriumcarbonat wird der saure Extrakt auf pH 10 gestellt und danach seinerseits mit 250 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Eindampfen des Filtrates im Rotationsverdampfer erhält man das 3-[N-(3-Azabicyclo[5,2,2 jnonyl)methyl]benzophenon.
Hydrochlorid
Die freie Base wird in 75 ml Methanol gelöst, die erhaltene Lösung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt, mit 150 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt und filtriert. Nach Umkristalli-
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sieren des Rückstandes aus Aethylacetat/Diäthyläther X erhält man das 3-[N-(3-Azabicyclo[3*2,2]nonyl)methyl]benzophenon.hydrochlorid vom Smp. 187-190° C. v - ---r
Beispiel 17 t 4- ΓΝ-(3-Azabicyclo f3,2,21nonyl)methyl fbenzophenon
Zu einer gekühlten Lösung von 30 g 4-Brommethylbenzophenon in 150 ml Methylenchlorid wird tropfenweise eine Lösung von 27,3 g 3-Azabicyclo[3,2,2]nonan in 100 ml Methylenchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wird während l6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend filtriert und die Methylenchloridphase mit 250 ml 2 N Salzsäure extrahiert. Durch Zugabe von festem Natriumcarbonat wird der saure Extrakt auf pH 10 gestellt und danach seinerseits mit 250 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Eindampfen des Filtrates im Rotationsverdampfer erhält man das 4-[N-(3-Azabicyclo[3,2,2]nonyl)methyljbenzophenon.
Hydrochlorid
Die freie Base wird in 75 ml Methanol gelöst, die erhaltene Lösung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt, mit 15O ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt und filtriert. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol/Wasser (ft:l) erhält man das 4-[N-(3-Azabicyclo[3,2,2]nonyl)methyl]benzophenqn.hydrochlorid vom Smp. 253-256° C.
1Q&81&/22«

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Neue Benzophenon-Derivate der Formel I, worin R, und Rp gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten, R-, und R2, gleich oder verschieden sind und jeweils eine . Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3-Azabicyclo[5,2,2]nonyl-Rest oder einen gesättigten monocyclischen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff -> Schwefel- oder ein, gegebenenfalls durch eine
    Phenyl- oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlen- M
    stoffatomen substituiertes Stickstoffatom enthalten kann, und ihre Säureadditionssalze.
    2. 2-Morpholinomethyl-4'-chlorbenzophenon J>. 2-Morpholinomethylbenzophenon
    4. 2-(N-Methylpiperazinomethyl)-benzophenon
    5. 2-(N-Phenylpiperazinomethyl)-benzophenon
    6. 2-Piperidinomethylbenzophenon
    7· 2-Hexamethyleniminomethylbenzophenon
    8. 2-Dimethylaminomethylbenzophenon
    9. 2-Morpholinomethyl-V-fluorbenzophenon
    10. 2-MOrPhOHnOmBtUyI-Jj1,4' -di chlorbenzophenon
    11. 2-Morpholinomethylbenzophenon
    12. 4-Morpholinomethylbenzophenon
    13· 3-[N-(3-Azabicyclo[3,2,2}nonyl)methyl]-benzophenon 14. 4-[Nr(3-Azabicyclo[3,2,2]nonyl)methyl]-benzophenon
    lilÜL ϋίΐΐΜίΜΠ JM τη mn ι in η η ι --^-^nrr*■- Λ fa 109818/2273
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    15» Therapeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I und/oder ihrer Salze.
    l6. Verfahren z.ur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, und Rp gleich oder verschieden -sind und jeweils Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten, R, und R2, gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten ocier zusammen mit dem Stickstoff atom einen J5-Azabicyclo[j5j2,2]nonylrest oder einen gesättigten monocyclischen 5- bis 7-güedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder eine
    Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiertes Stickstoffatom enthalten kann, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
    a) Verbindungen der Formel II, worin R, und R„ obige Bedeutung besitzen, η für 2 oder 3 und Hai für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R-, und R2, obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die Umsetzungsprodukte hydrolysiert oder
    b) Verbindungen der Formel VII, worin R,, Rp und Hai obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III umsetzt
    und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
    BAD 1098 1.8/2273
    - 25 - 6OO-6ll4
    17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse der bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III erhaltenen Umsetzungsprodukte mit verdünnter Mineralsäure durchgeführt wird.
    18. Verfahren nach Anspruch 15 dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Brommethylbenzophenon mit Morpholin zum 4-Morpholinomethylbenzophenon umsetzt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    19. Verfahren nach Anspruch I5 dadurch gekennzeichnet, dass M man 3-Brommethylbenzophenon mit Morpholin zum 3*-Morpholinomethylbenzophenon umsetzt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    20. Verfahren nach Ansprüchen 15 und l6 dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(p-Chlorphenyl)-2-(o-brommethylphenyl)-l,3-dioxolan mit Morpholin umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und das so erhaltene 2-Morpholinomethyl-4!-chlorbenzophenon gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    21. Verfahren nach Ansprüchen 15 und 16 dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Phenyl-2-(o-brommethylphenyl)-l,3-dioxolan mit Morpholin umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und das so erhaltene 2-Morpholinomethylbenzophenon gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    22. Verfahren nach Ansprüchen 15 und l6 dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Brommethylbenzophenon mit 3-Azabicyclo[3*2,2] nonan zum 4-[-(3-Azabicyclo[3,3,3]nonyl)methyl]benzophenon umsetzt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    109818/2273
    23. Verfahren nach Ansprüchen 15 und l6 dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Phenyl-2-(o-brommethylphenyl)-l, J5-dioxolan mit 1-Methylpiperazin umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und das so erhaltene 2-(N-Methylpiperazinomethyl)benzophenon gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    24. Verfahren nach Ansprüchen 15 und l6 dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Phenyl-2-(o-brommethylphenyl)-l,3-dioxolan mit N-Phenylpiperazin umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und das so erhaltene 2-(N-Phenylpiperazinomethy3)-benzophenon gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    25. Verfahren nach Ansprüchen 15 und l6 dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Phenyl-2-(o-brommethylphenyl)-l,3-dioxolan mit Piperidin umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und das so erhaltene 2-Piperidinomethylbenzophenon gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    26. Verfahren nach Ansprüchen 15 und 16 dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Phenyl-2-(o-brommethylphenyl)-l,3-dioxolan mit Hexamethylenimin umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und das so erhaltene 2-Hexamethyleniminomethylbenzophenon gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    27. Verfahren nach Ansprüchen 15 und l6 dadurch gekennzeichnet, dass man "2-Phenyl-2-(o-brommethylphenyl)-l,3-dioxolan mit Dimethylamin umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und das so erhaltene 2-Dimethylaminomethylbenzophenon gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    109818/2273
    28. Verfahren nach Ansprüchen 15 und l6 dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(p-Pluorphenyl)-2-(o-brommethylphenyl)-1,3-dioxolan mit Morpholin umsetzt* das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und das so erhaltene 2-Morpholinomethyl-4'-fluorbenzophenon gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    29· Verfahren nach Ansprüchen 15 und l6 dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(3,^-Dichlorphenyl)-2-(o-brommethylphenyl )-l,3-dioxolan mit Morpholin umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und das so erhaltene 2-Morpholino- ■ methyl-31,V-dichlorbenzophenon gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    30. Verfahren nach Anspruch 15 dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Brommethylbenzophenon mit 3-Azabicyclo[3»2,2]nonan zum 3[-N-(3-Azabicyclo[3*2,2]nonyl)methyl]benzophenon umsetzt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    37OO/ST/SE S A N D 0 Z AG.
    109818/2273 °*'G'NAL
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