DD157799A5

DD157799A5 - Verfahren zur herstellung substituierter triarylthiazole

Info

Publication number: DD157799A5
Application number: DD81228779A
Authority: DD
Inventors: Ken Matsumoto; Koh Ho Peter Peck
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1980-04-02
Filing date: 1981-03-31
Publication date: 1982-12-08
Also published as: CS217994B2; IL62491A0; JPS56152469A; GR73694B; AU6881081A; US4322428A; ES500870A0; BG35045A3; AR226098A1; ES8205210A1; EP0037274A1; PT72757A; DK142381A; SU957765A3; PH16945A; ZA812019B; PL128570B1; CA1157864A; PL230426A1; NZ196625A

Abstract

Herstellung von neuen substituierten Triarylthiazolen durch Umsetzen eines Thiobenzamids mit einem dimethoxysubstituierten Benzoin in einem organischen Loesungsmittel bei etwa 20 bis 150 Grad C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Saeurekatalysators. Die hierdurch erhaeltlichen Triarylthiazole sind pharmakologisch wirksam und stellen unter anderem wertvolle Prostaglandinsynthetasehemmer, Analgetica, entzuendungshemmende Mittel, antiarthritische Mittel, Antipyretica oder antithrombotische Mittel dar.

Description

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Aktenzeichen: X-5276

Anmelder:

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St. A.

Vertreter:

Patentanwaltsbüro Berlin

Titel der Erfindung: Verfahren zur Herstellung substituierter Tri-

arylthiazole

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Triarylthiazole. Diese Verbindungen sind pharmakologisch wirksam und stellen beispielsweise Prosta- W glandinsynthetasehemmer, Analgetica, entzündungshemmende Mittel, antiarthritische Mittel, Antipyretica oder antithrombotische Mittel dar.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Es ist bereits bekannt, daß bestimmte Diarylthiazole entzün-

n λ UOl Λ Q Ο.λ :>i i* 9 ^. i) ϊι )

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dungshemmend wirksam sind. In US-PS 3 476 766 wird die Verwendung von 2,4-Diarylthiazolen, die in Stellung 5 durch Carbonsäuren oder Carbonsäurederivate substituiert sind, als entzündungshemmende Mittel beschrieben. Aus US-PS 3 506 67 9 sind 2,5- und 4,5-Diarylthiazole, die in Stellung 2 oder in Stellung 4 durch einen aliphatischen Säurerest substituiert sind, mit entzündungshemmender Wirksamkeit bekannt. In US-PS 3 458 526, US-PS 3 558 644 und US-PS 3 560 514 werden in Stellung 2 substituierte 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)thiazole mit entzündungshemmender Wirksamkeit beschrieben.

Bestimmte Diarylthiazole zeichnen sich ferner auch durch eine antithrombotische Wirksamkeit aus, wie beispielsweise aus US-PS 4 168 315 hervorgeht. Gewisse 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)thiazole sollen dabei insbesondere zur Verringerung der Blutblättchenaggregation geeignet sein.

In der Literatur werden auch einige Triarylthiazole beschrieben, ohne daß hierfür jedoch irgendeine Brauchbarkeit für. diese Verbindungen angegeben ist. Beispiele für solche bekannte Triarylthiazole sind 2,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-phenylthiazol, 2-(4-Nitrophenyl)-4,5-bis(phenyl)thiazol, Triphenylthiazol und 2-Phenyl-4,5-bis(4-chlorphenyl)thiazol.

Aus EU-OS 5219 sind Triarylimidazole bekannt, wie 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-bis(4-methoxyphenyl)imidazol, denen eine analgetische Wirksamkeit, eine entzündungshemmende Wirksamkeit, eine antipyretische Wirksamkeit, eine prostaglandinsynthetasehemmende Wirksamkeit und eine thrombocytenaggregationshemmende Wirksamkeit zugeschrieben wird.

Gemäß CA 56:8719d sollen sich bestimmte Triaryloxazole als Lichtschutzmittel und optische Aufheller eignen.

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Ziel der Erfindung;

Die bekannten Arzneimittel mit prostaglandinsynthetasehemmender Wirksamkeit, anaigetischer Wirksamkeit, entzündungshemmender Wirksamkeit, antiarthritischer Wirksamkeit, antipyretischer Wirksamkeit oder antithrornbotischer Wirksamkeit sind zwar zur Behandlung gewisser Krankheitszustände ausreichend, jedoch immer noch verbesserungsbedürftig. Aufgabe der Erfindung ist daher die" Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung neuer substituierter Triarylthiazole, die sich durch eine besonders günstige pharmakologische Wirksamkeit auszeichnen.

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Die obige Aufgabe wird erfindungsgemäß nun gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung substituierter Triarylthiazole der allgemeinen Formel I

worin X Wasserstoff, Brom, Chlor oder Fluor bedeutet,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20⁰C bis 150⁰C ein Thiobenzamid der allgemeinen Formel II

L.

Ii I

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worin X obige Bedeutung hat,

mit einem dimethoxysubstituierten Benzoin der allgemeinen Formel III

&''' ·>

worin R Hydroxy oder Chlor bedeutet, umsetzt und diese Umsetzung dann, falls R für Hydroxy steht, in Gegenwart eines Säurekatalysators durchführt.

Die in obiger Weise erhältlichen Verbindungen eignen sich, wie bereits erwähnt, als Prostaglandinsynthetasehemmer, analgetische Mittel, entzündungshemmende Mittel, antiarthritisehe Mittel, antipyretische Mittel oder antithrombotische .Mittel. Sie stellen insbesondere wertvolle Analgetica dar.

Zur Erfindung gehört daher ferner auch eine pharmazeutische Formulierung aus einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger und einem Wirkstoff, die sich dadurch auszeichnet, daß sie als Wirkstoff eine wirksame Menge eines substituierten Triarylthiazols der oben angegebenen allgemeinen Formel I enthält.

Beispiele für nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche substituierte Triarylthiazole der allgemeinen Formel I sind folgende Verbindungen:

8779 5

2-Phenyl-4,5-bis(4-methoxyphenyl)thiazol; 2-(4-Bromphenyl)-4,5-bis(4-methoxyphenyl)thiazol; 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-bis(4-methoxyphenyl)thiazol und 2- (4-Flviorphenyl) -4,5-bis (4-methoxyphenyl) thiazol.

Die bevorzugte Verbindung ist 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-bis-(4-methoxyphenyl)thiazol.

Die Herstellung der vorliegenden substituierten Triarylthiazole läuft formelmäßig im allgemeinen nach folgendem Reaktionsschema ab:

Ht .Thioöenzamid

Thiobenzamid

S \

Pyridin

Thiobenzamid

— Ό — .

2287795

Zu diesem Zweck setzt man zuerst ein p-Methoxybenzaldehyd mit einem Alkalicyanid in einer alkoholischen Lösung zum entsprechenden dimethoxysubstituierten Benzoin um. Beispiele für hierzu geeignete Alkohole sind Ethanol, Methanol, Butanol, Isopropanol oder t-Butanol, wobei Ethanol bevorzugt ist. Diese Reaktion wird als Benzoinkondensation bezeichnet und beispielsweise in Organic Reactions 4, 269 (1948) beschrieben.

Das in obiger Weise erhaltene dimethoxysubstituierte Benzoin (Anisoin) wird dann mittels Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortrichlorid chloriert, wodurch man zum entsprechenden substituierten Desylchlorid (2-Chlor-2~phenylacetophenon) gelangt. Diese Reaktion wird'vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, -2,6"-Lutidin oder Triethylamin, durchgeführt, was jedoch nicht unbedingt notwendig ist. Die Umsetzung kann statt dessen auch in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Chloroform, durchgeführt werden, oder man kann auch mit einem Lösungsmittel und einer Base zugleich arbeiten. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa O⁰C bis 15O⁰C, und vorzugsweise etwa 50⁰C. Die Umsetzungszeiten betragen im allgemeinen etwa 2 bis 4 Stunden.

Das für die Kondensation mit dem Desylchlorid verwendete Thiobenzamid. läßt sich nach zwei Methoden herstellen.· Die erste Methode besteht in einer Umsetzung des entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart einer starken Base, wie Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, N-Methylpyrrolidin oder N-Methylpiperidin.. Triethylamin wird hierbei als Base bevorzugt; Für diese Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind im allgemeinen Pyridin, 2,6-Lutidin, Chloroform, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Toluol oder Xylol, wobei Pyridin bevorzugt ist. Die Umsetzung kann zwischen etwa Raumtemperatur und 300^QC durchgeführt werden, und

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zwar je nach Art der jeweiligen Reaktanten.

Die zweite Methode zur Herstellung der Thiobenzamide besteht in einer Umsetzung der Nitrilverbindung mit einer Quelle für Schwefelwasserstoff in Gegenwart einer Protonenquelle und unter Erwärmen. Als Schwefelwasserstoffquelle eignen sich beispielsweise Thioacetamid/ Thibpropionamid, Thiobuttersäureamid oder Thiobenzamid, wobei Thioacetamid bevorzugt wird. Es muß mit wenigstens einer molaren Menge an Thioacetamid gearbeitet werden, wobei jedoch auch ein Überschuß hiervon eingesetzt werden kann. Zu Beispielen für geeignete Protonenquellen gehören Säuren, -wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluoressigsäure. Die Umsetzung wird in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Toluol, und bei Temperaturen von etwa 25 bis 100⁰C durchgeführt.

Die Kondensation des jeweiligen substituierten Thiobenzamids mit dem entsprechenden substituierten Desylchlorid wird ebenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid oder Ether. Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethanol und Toluol werden als Lösungsmittel bevorzugt. Die Kondensation wird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 20 bis 150⁰C durchgeführt, wobei eine Temperatur von etwa 100⁰C bevorzugt ist. Die Umsetzungszeiten sind abhängig von der jeweils angewandten Temperatur und liegen vorzugsweise zwischen etwa 2 und 3 Stunden."

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen lassen sich ferner auch ohne Bildung des Desylchlorids aus dem. jeweiligen substituierten Benzoin herstel-

— Q

len, indem man ein solches Benzoin direkt mit einem substituierten Thiobenzamid unter Verwendung eines Säurekatalysators umsetzt. Beispiele für hierzu geeignete Säurekatalysatoren sind Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Iodwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder ähnliche starke Säuren. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wie Dioxan, Toluol, Tetrahydrofuran, Chloroform, Benzol oder Xylol, v/obei Dioxan oder Toluol bevorzugt sind. Die Umsetzungstemperatur beträgt im allgemeinen etwa 20 bis 150^cC, und vorzugsweise etwa 60 "bis 150⁰C. Die Reaktionszeit kann von mehreren Stunden bis zu mehreren Tagen reichen, wobei kürzere Reaktionsz eiten jedoch im allgemeinen bevorzugt sind.

Die Herstellung der obigen substituierten Triarylthiazole wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

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Ausführungsbeispiele:

Herstellung 1 . . 4,4'-Dimethoxydesylchlorid

100 g (0,37 Mol) Anisoin und 45 ml (0,55 Mol) Pyridin v/erden in ein Becherglas gegeben und solange erhitzt, bis das Anisöin vollständig in Lösung gegangen ist. Nach Abkühlen des Becherglases in einem Eisbad hat sich ein Feststoff gebildet. Der Feststoff wird aufgebrochen und dann unter Rühren mit 36 ml (0,50 Mol) Thionylchlorid versetzt, wodurch ein flüssiges Gemisch entsteht. Nach 1 Stun-.de gibt man 250 ml Wasser zu, worauf man die organischen Materialien mit Ether extrahiert, den Etherextrakt mit Wasser· wäscht, über Natriumsulfat trocknet und zu einem rohen öl eindampft. Der Großteil dieses Öls wird in Ether aufgenommen, und der restliche Feststoff wird abfiltriert. Durch Abkühlen der Etherlösung gelangt man zu einem gelbbraunen Feststoff, den man abfiltriert und sammelt. Die abschließende Umkristallisation dieses Feststoffes aus Ether führt zu 37,9 g (36 %) eines gereinigten Produkts mit einem Schmelzpunkt von etwa 80 bis 81⁰C.

NMR-Spektrum (Deuterochloroform):

S (ppm) = 3,80, 3,82, Singlett (6H) Methoxygruppen =6,30 Singlett (1H) Methin = 7,40 Multiplett (8H) Phenylreste

Elementaranalyse für C₁ ^H₁ cClO.,:

Berechnet: C 66,10 H 5,20 "Cl 12,19 Gefunden: C 66,33 H 5,49 Cl 12,22

Herstellung 2 4-Fluorthiobenzamid

Man löst 100 g (0,826 Mol) 4-Fluorbenzönitril in 500 ml Pyridin und 116 ml Triethylamin. In die erhaltene Lösung leitet man dann bei Raumtemperatur etwa 3,5 Stunden Schwefelwasserstoff ein, worauf man das Gemisch auf Eis-Wasser gießt. Der hierbei erhaltene gelbe Feststoff wird abfiltriert und dann unter Vakuum bei 65°C getrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 107,5 g (Ausbeute 84 %) eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von etwa 145 bis 147°C.

Elementaranalyse für C-H_fiFNS:

Berechnet: C 54,18 H 3,90 N 9,03· Gefunden: C 53,95 H 4,10 N 9,22

Herstellung 3 Thibbenzamid

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird unter Verwen-. dung von 103 g (1,0 Mol) Benzonitril als Ausgangsmaterial wiederholt. Auf diese Weise gelangt man zu 74,4 g (Ausbeute 54 %) Thiobenzamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 114,5 bis 117°C. Das Massenspektrum zeigt'das·erwartete Molekularion bei (Masse zu Ladung) — = 137.

Elementaranalyse für C₇H₇NS:

Berechnet: C'61,28 H 5,14 N 10,21 . Gefunden: C 61,43 H 5,44 N 10,48.

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• Herstellung 4 4-Chlorthiobenzamid

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 25 g (0,187 Mol) 4-Chlorbenzonitril als Ausgangsmaterial wiederholt. Auf diese Weise gelangt man zu 15,4 g (Ausbeute 48 %) 4-Chlorthiobenzamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 128 bis 130,5⁰C. Das'Massenspektrum zeigt das erwartete Molekularion bei — — 171-

Elementaranalyse für

Berechnet: C 48,98 H 3,52 N 8,16 Gefunden: C 49,02 H 3,54 N 8,30

Herstellung 5 4-Bromthiobenzamid

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 25 g (0,137 Mol) 4-Brombenzonitril als Ausgangsmaterial wiederholt. Auf diese Weise gelangt man zu 15,8 g (Ausbeute 53 %) 4-Bromthiobenzamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 142 bis 144°C. Das Massenspektrum zeigt die erwarteten Molekularionen bei — = 215 und 217.

Elementararialyse für C₇H₆BrNS:

Berechnet: C 38,91 H 2,80 N 6,48 Gefunden: C 39,16 H 2,90 · N 6,24

Beispiel 1 2-(4-Bromphenyl)—4,5-bis(4-methoxyphenyl)thiazol

Unter Verwendung von 50 ml Dioxan löst man 7,43 g (0,034 Mol) 4-Bromthiobenzamid unter Erwärmen auf etwa 6O⁰C. Die erhaltene Lösung versetzt man dann mit 10,0 g (0,034 Mol) 4,4'-Dimethoxydesylchlorid in 50 ml Dioxan, worauf-das Gemisch 2 Stunden auf 100⁰C erhitzt wird. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 1-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Sodann wird der Großteil des Dioxans unter Vakuum entfernt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wird hierauf chromatographisch mittels Silicagel (400 g) unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel gereinigt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt schmilzt bei etwa 155 bis 157⁰C und wiegt 8,83 g (Ausbeute 57 %). Das Massenspektrum zeigt die erwarteten Molekularionen bei

- = 451 und 453

e

NMR-Spektrum (Deuterochloroform):

S (ppm) = 3,80 Singlett (6H) Methoxygruppen =7,40 Multiplett (12H) Phenylreste

Elementaranalyse für

Berechnet:	C	61	,07	H	4	/01	N	3	/10	S	7,	09	Br	1	7	,66
Gefunden:	C	61	,32	H	3	/71	N	3	/27	S	7,	99	Br	1	7	,90

Beispiel 2 .

2- (4-Fluorphenyl) -4,5-bis (4-methoxyphenyl) thiazol.·.

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 5,34 g (0,034 Mol) 4-Fluorthiobenzamid und 10,0 g

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(0,034 Mol) 4,4'-Dimethoxydesylchlorid als Ausgangsmaterialien wiederholt. Das auf diese Weise erhaltene 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-bis(4-methoxyphenyl)thiazol schmilzt bei etwa 140 bis 142°C und wiegt 6,74 g (Ausbeute 50 %) nach chromatographischer Reinigung über Silicagel. Das Massenspektrum zeigt das erwartete Molekularion bei — = 391.

NMR-Spektrum (Deuterochloroform):

£ (ppm) =3,80 Singlett (6H) Methoxygruppen • =7,30 Multiplett (12H) Phenylreste

Elementaranalyse für C₅₃H₁„FNO-S:

Berechnet: C 70,57 H 4,63 F 4,85" N 3,58 S 8,19 Gefunden: C 70,48 H 4,41 F 5,05 N 3,44 S 8,09

Beispiel. 3

2-(4-Chlorphenyl)-4,5-bis(4-methoxyphenyl)thiazol

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 5,90 g (0,034 Mol) 4-Chlorthiobenzamid und 10,0 g (0,034 Mol) 4,4'-Dimethoxydesylchlorid als Ausgangsmaterialien und einer Mischung aus Ethanol und Natriumacetat als Lösungsmittel wiederholt. Die Lösung enthält ferner auch noch eine katalytische Menge Piperidin und wird etwa 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das 'nach chromatographischer Reinigung mittels Silicagel erhaltene 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-bis-(4-methoxyphenyl)thiazol wiegt 5,4 g (Ausbeute 38 %) und schmilzt bei etwa 134 bis 137⁰C. Das Massenspektrum zeigt die erwarteten Molekularionen bei — = 407 und 4 09.

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Elementaranalyse für

Berechnet: C 67,72 H 4,45 N 3,43 Gefunden: C 67,59 H 4,73 N 3,43

Beispiel 4 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-bis(4-methoxyphenyl)thiazol

3 ml konzentrierte Schwefelsäure, 250 ml Dioxan, 27,2 g (0,10 Mol) Anisoin und 15,5 g (0,10 Mol) 4-Fluorthiobenzamid werden in einen Rundkolben gegeben. Das Reaktions-'gemisch wird 3 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und schließlich auf Eis gegossen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht und über Natriumsulfat trocknet. Nach anschließendem Verdampfen des Ethylacetats gelangt man zu 35 g eines rohen Feststoffs. Durch anschließendes Umkristallisieren dieses Feststoffs aus Ethylacetat gelangt man zu 27,5 g (Ausbeute 70 %) der Titelverbindung. Sie schmilzt bei etwa 140 bis 141,5 ⁰C und zeigt im Massenspektrum das erwartete Molekularion bei |=391.

NMR-Spektrum (Deuterochloroform):

£ (ppm) = 3,80 Singlett (6H) Methoxygruppen = 7,40 Multiplett (12H) Phenylreste

Elementaranalyse für

Berechnet: C 70,57 H 4,63 N 3,58 Gefunden: C 70,34 H 5,04 N 3,88

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Beispiel- 5

2-Phenyl-4,5-bis(4-methoxyphenyl)thiazol ·

Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 25 g (0,18 Mol) Thiobenzarnid als Ausgangsmaterial/. Toluol als Lösungsmittel und p-Toluolsulfonsäure als Katalysator wiederholt. Das auf diese Weise erhaltene 2-Phenyl-4,5-bis(4-methoxyphenyl)thiazol wiegt 47,7 g (Ausbeute 70 %) und schmilzt bei etwa 117 bis 118°C.

Elementaranalyse für

Berechnet:	C	73	,97	H	5,	13	N	3	,75	S	8	,59
Gefunden:	C	73	,87	H	4,	95	N	3	,80	S	8	,79

Beispiel 6

Die substituierten Triarylthiazole der allgemeinen Formel I sind wirksame analgetische Mittel, wie sich durch den sogenannten Reckversuch an der Maus zeigt, der unter Verwendung -weißer männlicher Mäuse (Stamm Cox) durchgeführt wird. Durch intraperitoneale Injektion von 0,55 % (55 mg/kg) Essigsäure ruft man bei den Versuchsmäusen ein Recken hervor, das sich durch eine Kontraktion der Abdominalmuskulatur, ein Strecken der Hinterbeine und ein Drehen des Rumpfes äußert. Die jeweiligen Wirkstoffe werden in einer Emulsion aus Maisöl und Akazie verabreicht. Die Anzahl der Reckungen wird jeweils sowohl für die Kontrolltiere als auch für die Versuchstiere ausgezählt, und aus den hierbei erhaltenen Werten berechnet man dann'die prozentuale Hemmung wie folgt:

gesamte Anzahl an Reckungen

^, . , „ ._nn bei den behandelten Tieren „_ΛΛ

Prozentuale Hemmung = 100 - —ζ r^r =;—; χ 100

^y gesamte Anzahl an Reckungen

bei den Kontrollieren

Die beim obigen Versuch erhaltenen Ergebnisse gehen aus der · folgenden Tabelle I hervor. Alle Wirkstoffdosierungen werden oral (ρ.ο.) gegeben und sind in mg/kg ausgedrückt. Unter dem ED₅₀-Wert wird diejenige wirksame Dosis verstanden, die für eine 50 %-ige Hemmung der Reckungen erforderlich ist.

Tabelle I .

Ermittlung der analgetischen Wirksamkeit durch den Reckversuch an der Maus ?;

^ED50 Wirkstoff mg/kg p.p.

2-Phenyl-4,5-bis(4-methoxyphenyl)thiazol 2,30

2-(4-Bromphenyl)-4,5-bis(4-methoxyphenyl)thiazol 1,46

2-(4-Chlorphenyl)-4,5-bis(4-methoxyphenyl)thiazol -3,75

2-(4-Fluorphenyl)-4,5-bis(4-methoxyphenyl)thiazol 0,82

28 77 9 5

Be.ispj.-el7

Die Wirkstoffdosierung bei Mensch und Tier ist abhängig vom Zustand des jeweiligen Subjekts und der jeweils gewünschten analgetischen Wirkung. Eine bevorzugte Formulierung ist demnach eine pharmazeutische Zubereitung, die sich in einer zur Erzielung eines analgetischen Effekts geeigneten Einheitsdosierungsform befindet und die pro Dosierungseinheit eine wirksame Menge eines oder mehrerer erfindungsgemäß erhältlicher Thiazole enthält. Eine solche wirksame Menge beträgt etwa 0,5 bis 50 mg/kg.

Die orale Resorption der vorliegenden neuen Thiazole bei Tieren läßt sich stark verbessern, wenn man diese Thiazole der allgemeinen Formel I in einem lipidhaltigen Träger verabreicht. Zu solchen Lipidträgern gehören öle, ölemulsionen, Sterolester, Wachse, Vitamin-A-Ester und dergleichen.

Weiter gehören zu solchen Lipidträgern auch Pflanzenöle, wie Maisöl, Kokosnußöl oder Sonnenblumenöl, Tierfette, wie Lard und Spermaceti, Phospholipide und synthetische Triglyceride, wie mittellangkettige Triglyceride (MCT-C^-C₁.-Kette) oder langkettige Triglyceride (LCT-C.g-C..„-Kette) .

Ferner können auch Hilfsmittel verwendet werden, beispielsweise Glycole, wie Polyethylenglycol oder Polypropylenglycol, Cellulose, Stärke und dergleichen.

Falls das das Gemisch aus Thiazol und öl empfangende Tier das jeweilige öl rasch verdauen und resorbieren kann, läßt sich zur Verabreichung der jeweiligen Thiazolverbindung öl allein verwenden. Vorzugsweise wird hierzu jedoch eine ölemulsion eingesetzt. Die bevorzugte ölemulsion ist eine Emulsion aus Maisöl und Akazie, die gebildet wird, indem man das jeweilige Thiazol in Maisöl löst und das erhaltene Gemisch aus Thiazol und Maisöl dann mit einer 10 %-igen Akazienlö-

».- 228779 5

sung emulgiert.

Als Emulgiermittel eignen sich hierzu beispielsweise allgemein natürliche Emulgiermittel, wie Akazie, Phospholipide, wie Lecithin, Gelatine oder Cholesterin, und synthetische Emulgiermittel, wie Glycerylester, beispielsweise Glycerylmonostearat, Sorbitanfettsäureester, beispielsweise Sorbitanmonopalmitat (Span 40), Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonopalmitat (Tween 4 0) oder Polyoxyethylensorbitanmono oleat (Tween 80), oder Polyoxyethylenglycolester, beispielsweise Polyoxyethylenglycolmonostearat.

Zu anderen geeigneten Verabreichungsformen gehören flüssige oder feste Einheitsdosierungsformen, wie Kapseln, Aufschlämmungen oder Suspensionen. Eine solche Form ist beispielsweise eine Hartgelatinekapsel, die das jeweilige Thiazol in Fett gelöst enthält. Zu diesem Zweck löst man die jeweilige Verbindung zuerst in warmem flüssigem Fett und läßt das Gemisch aus Thiazol und Fett anschließend fest werden, wodurch man zu einer homogenen amorphen festen Lösung gelangt. Anschließend wird das erhaltene Gemisch pulverisiert und in eine Hartgelatinekapsel gegeben. Gewünschtenfalls kann man dem Gemisch aus Fett und Thiazol auch ein Emulgiermittel beigeben.

Die vorliegenden Thiazole können wahlweise auch als flüssige Einheitsdosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise in Form von Weichgelatinekapseln. Solche Kapseln werden hergestellt, indem man eine Aufschlämmung aus dem jeweiligen Thiazol und einem geeigneten Lipid als Träger maschinell einkapselt. Es läßt sich auch eine Aufschlämmung, allein ohne Einkapselung verabreichen.

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Zu einer weiteren geeigneten flüssigen Einheitsdosierungsforin gehört eine Suspension, die hergestellt wird aus einem Sirup als Träger zusammen mit einem Suspendiermittel, wie Akazie, Tragacanth.oder Methylcellulose.

Die vorliegenden Thiazole können ferner auch Tieren, die man vorher mit einer fetten Mahlzeit gefüttert hat, wobei man das auf diese Weise gegebene Fett als fetthaltigen Träger verwendet,verabreicht werden.Vor Verabfolgung des Thiazols an das Tier wird der jeweilige Wirkstoff mikronisiert und mit einem oberflächenaktiven Mittel überzogen, wie -Akazie.

Zur Erfindung gehört daher auch eine pharmazeutische Formulierung aus einer wirksamen Menge eines substituierten Triarylthiazols der allgemeinen Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen lipidhaltigen Träger. Eine solche Formulierung kann auch ein oberflächenaktives Mittel oder ein Emulgiermittel enthalten.

Weiter gehört zur Erfindung auch eine pharmazeutische Formulierung aus einer wirksamen Menge eines substituierten Triarylthiazols der allgemeinen Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen, ein oberflächenaktives Mittel enthaltenden Träger. Eine solche Formulierung wird zusammen mit Fett oder nach dem Verfüttern einer fetten Mahlzeit an Tiere verabreicht.

Claims

Erfindungsansprüche

1. Verfahren zur Herstellung substituierter Triarylthiazole der allgemeinen Formel I

"\ Ii- "/ \—/ :h₃o—·' N- --

worin X Wasserstoff, Brom, Chlor oder Fluor bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20⁰C bis 150⁰C ein Thiobenzamid der allgemeinen Formel II

NHa

• . k

worin X obige Bedeutung hat,

mit einem dimethoxysubstituierten Benzoin der allgemeinen Formel III

CH*-/ V

^w- -r

worin R Hydroxy oder Chlor bedeutet, umsetzt und diese Umsetzung dann, falls R für Hydroxy steht, in Gegenwart eines .Säurekatalysators durchführt.

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Dioxan oder Toluol verwendet.

3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Verbindungen arbeitet, worin R für Chlor steht und die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 100⁰C durchführt.

"4. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet,-daß man die Umsetzung über eine Zeitdauer von etwa 2 bis 3 Stunden durchführt.

5. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Verbindungen arbeitet, worin R für Hydroxy steht und die Umsetzung bei einer Temperatur von,etwa 60 bis 15O⁰C durchführt.

6. Verfahren nach Punkt 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion über eine Zeitdauer von mehreren Stunden

•bis zu mehreren Tagen durchführt.