CS217994B2

CS217994B2 - Method of making the substituted triarylthiazole derivatives

Info

Publication number: CS217994B2
Application number: CS812181A
Authority: CS
Inventors: Ken Matsumoto; Peter P Koho
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1980-04-02
Filing date: 1981-03-25
Publication date: 1983-02-25
Also published as: RO81686B; ES8205210A1; NZ196625A; PH16945A; ZA812019B; BG35045A3; PT72757B; AR226098A1; JPS56152469A; CA1157864A; GR73694B; ES500870A0; FI810935L; DK142381A; DD157799A5; US4322428A; RO81686A; PL128570B1; YU80281A; AU6881081A

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových triaT^yM^h^i^E^z^olových derivátů. Tyto· sloučeniny vykazují farmakologickou účinnost jako inhibitory prostaglandin-synthetasy, analgetická činidla, protizánětlivá činidla, antiaathriitícká činidla, antipyretická činidla a antithrombotická činidla.

Určité diarylthiazolové deriváty jsou užitečné ’ jako protizánětlivá činidla. V americkém patentovém spisu č. 3 476 766 popisuje Brown použití 2,4-diarylthiazolů, substituovaných v poloze 5 zbytkem karboxylové kyseliny nebo jejího derivátu, jako protizánětlivých činidel. Protizánětlivá účinnost je rovněž uváděna pro 2,5- a 4,5-diaryltihiazoly které jsou substituovány v poloze 2 nebo 4 zbytkem alifatické kyseliny (viz americký patentový spis č. 3 506 679). Tři americké patentové spisy č. (3 458 526, 3 558 644 a 3 560 514) popisují použití 2-su’bst.-4,5-bis(4-methoxyfenyl]thiazolů jako protizánětlivých činidel.

Diarylthiazolové sloučeniny mohou být rovněž užitečné jako antithrombotická činidla, jak je popsáno v americkém patentovém spisu č. 4 168 315. Jako· látky použitelné k potlačování shlukování krevních destiček j-sou popsány zejména 4,5-bis(4-methoxyfenyljthiazoly.

Některé trlarylthiazolové deriváty jsou popsány v literatuře, pro tyto látky však není uváděno žádné použití. Mezi známé triarylthiazolové deriváty náležejí 2,5-’lbi'S(4-fluorfenyl) -4-fenylthiazol, 2- (4-nitrof enyl) -4,5-bis(íenyl)thiazol, trifenylthiazol a 2-fenyl-4,5-bis( 4-chlorf enyl jthiazol.

Triaryloxazolové deriváty jsou popsány v -f luorf enyl)-4,5-bis( 4-methoxyfenyl )imidazol, jsou popsány v evropské přihlášce vynálezu č. 5219 jako analgetická činidla, protizánětlivá činidla, antipyretická činidla, inhibitory prostaglandin-synthetasy a inhibitory shlukování thrombocytů.

Triaryloxazolové deriváty jsou papsány v CA 56:8719d jako prostředky k ochraně proti působení světla a · jako· optická zjasňovadla.

Vynález konkrétně popisuje způsob výroby sloučenin obecného· vzorce I

(í) ve kterém

X znamená atom vodíku, bromu, chloru nebo fluoru, vyznačující se tím, že se thíobenzamid obecného vzorce II

ve kterém

X má shora uvedený význam, nechá reagovat s dimethoxysubsitituovaným benzoinem obecného vzorce III

CHjO

(III) ve kterém

R představuje hydroxylovou skupinu nebo atom chloru, v organickém rozpouštědle při teplotě od 20 °C do 150 °C, přičemž v případě, že R znamená hydroxylovou skupinu, provádí se reakce v přítomnosti kyselého katalyzátoru.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou užitečné jako inhibitory prostaglandin-synthetasy, analgetická činidla, protizánčtlivá činidla, antiarthritická činidla, antipyretická činidla a antithrombotická činidla. Popisované sloučeniny jsou zvlášt užitečné jako analgetická činidla. Vynález rovněž popisuje farmaceutický prostředek obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelnou nosnou nebo/a pomocnou látkou.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci I zahrnují následující látky:

2-fe.nyl-4,5-bis( 4-methoxyfenyl jthiazol, 2-(4-bromf enyl)-4,5-bis (4-methoxyfenyl) thiazol,

2- (4-chlorf enyl) -4,5-bis( 4-methoxyfenyl) thiaizol a

2- (4-f luorfeny 1) -4,5-bis (4-methoxyfenyl ] thiazol.

Výhodnou sloučeninou je 2-(4-fluorfenyl) -4,5-bis (4-methoxyfenyl ] thiazol.

Triarylthiazolové deriváty se v souladu s vynálezem o-becně připravují ve smyslu následujícího reakčního schématu:

Výchozí thiobenzamid je možno připravit následovně:

CN

í thiobenzamid) p-methoxybenzaldehyd se nechá reagovat s . kyanidem alkalického kovu v alkoholovém roztoku, za vzniku odpovídajícího dimethoxysubstttuovaného benzoinu. Mezi typické alkoholy náležejí ethanol, methanol, butanol, isopropanol, terč.butanol apod., s výhodou ethanol. Tuto reakci, která se Označuje jako henzoinová kondenzace, je možno nalézt · v Organic Reactions 4, 269 (1948).

Dimethoxy substituovaný benzoin (anisoin) se pak chloruje thionylchloridem, chloridem fosforečným nebo chloridem fosforitým na substituovaný désylchlorid (2-chloir-2-fenylacetofenon). Při této reakci je výhodná, nikoli však nezbytná, přítomnost báze, jako pyridinu, 2,6--utidinu nebo triethyiaminu. Reakci je možno provádět v rozpouštědle, jako v benzenu, toluenu, tetrahydrofuranu, chloroformu apod., nebo v přítomnosti jak rozpouštědla, tak báze. Typické reakční teploty se pohybují zhruba od 0 ^CC do 150 °C, s výhodou .okolo· 50 °C. Typické reakční doby se pohybují zhruba od 2 do 4 hodin.

Thiobenzamid používaný ke kondenzaci s desylchloridem je možno· připravit dvěma metodami. První z těchto metod spočívá v reakci odpovídajícího nitrilu se sirovodíkem v 'přítomnosti silné báze, jako· triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, N-methylpyrrolidinu nebo N-methylpiperidinu. Výhodnou bází je trlethylamin. Mezi typická rozpouštědla používaná k této reakci náležejí pyridin, 2,6-lutidin, chloroform, tetrahydrofuran, methylenchlorid, toluen, xylen apod., přičemž výhodným rozpouštědlem je pyridin. Reakci je možno provádět při teplotě pohybující se zhruba od teploty místnosti do 300 °C, a to v závislosti na povaze reakčních složek.

Druhá metoda přípravy thiobenzamidů spočívá v reakci příslušného nitrilu se zdrojem sirovodíku za záhřevu v přítomnosti zdroje protonů. Jako zdroj sirovodíku může sloužit thioacetamid, thiopropionamid, thiobutyramid, thiobenzamid apod., s· výhodou thioacetamid. K reakci je třeba použít alespoň molární množství thioacetamidu, lze však pracovat i s nadbytkem thioacetamidu. Mezi zdroje protonů náležejí kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, · kyselina jodovodíková, kýseli6 na · p-toluensulfonová, kyselina meihansulfonová, kyselina trifluoroctová apod. Tato reakce se provádí v rozpouštědlech, jako v dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, tetrah ydrof uranu, chloroformu, toluenu apod., při teplotě pohybující se zhruba od 25 ,°C do· 100 °C. Kondenzace substituovaného thiobenzamidů se · substituovaným desylchloridem se provádí v rozpouštědle, jako v dioxanu, tetrahydrofuranu, ethanolu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, benzenu, toluenu, chloroformu, methylenchloridu nebo etheru. Výhodnými rozpouštědly jsou dioxan, tetrahydrofuran, ethanol a toluen. Kondenzaci je možno ·provádět při teplotě pohybující · se zhruba od 20 °C do 150 °C, s výhodou · okolo 100 °C. Doba ·zahřívání 'se mění v závislosti na použité · teplotě, s výhodou se však pohybuje mezi 2 a 3 hodinami.

Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mohou rovněž vznikat ze substituovaného benzoinového derivátu bez tvorby desylchloridu, a to· přímou reakcí · benzoinu se substituovaným thiobenzamidem za použití kyselého katalyzátoru. Mezi typické kyselé katalyzátory náležejí kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina p-toluensulfonová, kyselina trifluoroctová a podobné silné kyseliny. Reakce se provádí v -rozpOuštědle, j-ako v dioxanu, toluenu, tetrahydrofuranu, chloroformu, benzenu, popřípadě xylenu, s výhodou v dioxanu nebo toluenu. Reakční teplota se může pohybovat zhruba od 20 °C do 150 °C, přičemž výhodné teplotní rozmezí činí cca 60 až 150 cc. Reakční doba se může pohybovat od několika hodin do několika dnů, přednost se však dává kratším reakčním dobám.

Následující příklady ilustrují přípravu thiazolových derivátů podle vynálezu. Tyto příklady pouze ilustrují sloučeniny spadající do rozsahu vynálezu a způsoby «obvykle používané k jejich přípravě, v žádném případě však rozsah vynálezu neomezují.

Příprava 1

4,4^íldimethoxydesylchlorid

Do kádinky se vnese 100 g (0,37 molu) aniso-nu a 45 ml (0,55 molu) pyridinu, a směs se zahřívá až do· úplného rozpuštění anisoinu. Po· ochlazení kádinky v ledu se vytvoří pevná látka, která se rozdrtí a k směsi se za míchání přidá 36 ml (0,50 molu) thionylchloridu, čímž vznikne kapalná reakční směs. Po 1 hodině se přidá 250 ml vody, organické látky se extrahují etherem, extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se na surový olejovitý materiál.· Většina tohoto olejovitého materiálu se vyjme etherem a vzniklá pevná látka se odfiltruje. Po· ochlazení se vyloučí žlutohnědý pevný materiál, který se odfiltruje a překrystaluje se z etheru. Získá se 37,9 g (38 %) pevného produktu o teplotě tání 80 až 81 °C.

NMR spektrum (deuterochloroform,. hodnoty δ v ppm):

3,80, 3,82 (singlet, 6H, methoxyskupíny),

6,30 (singlet, 1H, methinové seskupení),

7,40 (multiplet, 8H, fenylové protony).

Pro C16H15CIO3 vypočteno:

66,10 % C, 5,20 % H, 12,19 % Cl, nalezeno· :

66,33 θ/ο C, 5,49 % H, 12,22 Oo Cl.

Příprava 2

4-fluorthiobenzamid

100 g (0,826 molu) 4-fluorbbnzo.nitt’ilu se rozpustí v 500 ml pyridinu a 116 ml triethylaminu α do roztoku se při teplotě místnosti cca 3,5 hodiny uvádí proud plynného sirovodíku. Výsledná 'směs se vylije do vody s ledem, vyloučený žlutý pevný materiál 'se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při teplotě 65 °C. Získá se 107,5 ' g (výtěžek 84 procent) produktu o teplotě tání 145 až 147° Celsia.

Pro CyHeFNS vypočteno·:

54,18 % C, 3,90 θ/ο H, , 9,03 θ/ο N, n a leveno :

53,95 θ/0' c, 4,10 0/0 H, 9,22 % N.

Příprava 3

Thiobenzamid

Za použití postupu popsaného v' přípravě 2 se ze 103 g (1,0 molu) benzonitrilu jako výchozí látky připraví thiobenzamid. Získá se 74,4 g (54 %) produktu o teplotě tání

114,5 až 117 °C. HmotnosSni spektrum otbahuje očekávaný molekulární iont při m/e ·= = 137.

Pro ' C7H7NS vypočteno:

61,28 0/0 C, 5,14 θ/o H, 10,21 θ/o N, nalezeno:

61,43 % C, 5,44 θ/ο H, 10,48 θ/ο N.

Příprava· 4

4-chlorthiobknzžmid

Postupem podle přípravy 2 se za použití g (0,187 molu) 4-chloгbknzюnitrilu ja- ko· výchozí látky připraví 4-chlorthiobenzamid. Získá se 15,4 g (výtěžek 48 °/o) produktu o teplotě tání 128 až 130,5 °C. Hmotnostní spektrum obsahuje očekávaný molekulární iont při m/e = 171.

Pro C7H6CINS vypočteno:

48,98 θ/ο C, 3,52 % H, 8,16 % N, nalezeno:

49,02 θ/ο C, 3,54 θ/ο H, 8,30 % N.

Příprava 5 .

4-bromthiobenzamid

Postupem podle přípravy 2 se za použití 25 g (0,137 molu) 4-br-om'ben'Z-oni1?rilu jako výchozí látky připraví 4-bromth^ot^e^nzami^. Získá 'se 15,8 g (výtěžek 53 %) produktu o teplotě tání 142 až 144 °C. Hmotnostní spektrum obsahuje očekávané molekulární ionty při m/e = 215 a 217.

Pro C7HeBrNS vypočteno:

38,91 θ/ο C, 2,80 θ/ο H, 6,48 % N, nalezeno:

39,16 Oo c, 2,90 % H, 6,24 % N.

Příklad 1

2- (4-bromf enyl) -4,5-bis( 4-methoxyfenyljthiazol

7,43 g (0,034 molu ' ) 4-brom^,thíobenizamidu se za záhřevu na cca 60 °C rozpustí v 50 ml dioxanu, pak se přidá 10,0 g (0,034 molu] 4,4‘-dimethoxydesylchloridu v 50 ml dioxanu, směs se 2 hodiny zahřívá na 100 °C, načež sse ochladí a okyselí se 1N kyselinou chlorovodíkovou. Většina dioxanu se odpaří ve vakuu, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a vyčistí se chromatografií na 400 gramech silikagelu za použití benzenu jako· elučního činidla. Získá se 8,83 g (výtěžek 57 %) produktu o teplotě tání 155 až 157^cCelsia. Hmotnostní spektrum obsahuje očekávané molekulární ionty při m/e = 451 a 453.

NMR 'spektrum (deuterovaný chloroform, hodnoty δ v ppm):

3,80 (singlet, 6H, metboxTekupíny),

7,40 (multiplet, 12H, protony fenylových zbytků).

Pro CsHieBrNOžS vypočteno:

61,07 Oo C, 4,01 Oo H, 3,10 θ/ο N,

7,09 θ/o S, 17,66 % Br, nalezeno:

61,32 % С, 3,71 % H, 3,27 % N, 7,00 % S, 17,90 O/o Br.

Příklad 2

2- (4-f luoirifenyl) -4,5-bis (4-methoxyfenyl jthiazol

Postupem podle příkladu 1 se za použití 5,34 g (0,034 molu) 4-fluorthiob9nzamidu a 10,0 g (0,034 molu) 4,4‘-dimethoxydesylchloridu jako výchozích látek připraví 2-(4-fluorfenyl)-4,5-bis( 4-methoxyfenyl jthiazol. Získá se 6,74 g (výtěžek 50 %) produktu o -teplotě tání 140 až 142 °C (po chromatografii na silikagelu). Hmotnostní spektrum obsahuje -očekávaný molekulární iont při m/e = 391.

NMR spektrum (deuterovaný chloroform, hodnoty δ v ppm):

3,80 (singlet, 6H, methoxyskupiny),

7,30 (multiplet, 12H, protony fenylových zbytků).

Pro- C25H18FNO2S vypočteno:

70,57 0/0 c, 4,63 % H, 4,85 % F,

3,58 0/0 N, 8,19 ®/o S, nalezeno:

70,48 % C, 4,41 % H, 5,05 % F,

3,44 % N, 8,09 % S.

Příklad 3

2- (4-chlorf enyl) -4,5-bis (4-meithoxyfenyl Jthiazol

Postupem podle příkladu 1 se za použití 5,90 g (0,034 molu) 4-chlorthiobenzamidu a 10,0 g (0,034 molu) 4,4‘-dimethoxydesylchloridu jako výchozích látek, a směsi ethanolu a -octanu sodného jako- rozpouštědla, připraví 2- (4-chlorf enyl) -4,5-bis·- (4-methoXyfenyl jthiazol. Reakční roztok rovněž obsahuje katalytické množství piperidinu a zhruba 16 -hodin -se zahřívá k varu pod zpětným chladičem.

Po chromatografií na silikagelu se získá 5,4 g (výtěžek 38 %) produktu o- teplotě tání 134 a^lž- 137 ^OC. Hmotnostní spektrum obsahuje očekávané molekulární ionty při m/e = 407 a 409.

Pro C23H1&CINO2S vypočteno:

67,72 % C, 4,45 % H, 3,43 % N, ' nalezeno: *

67,59 % C, 4,73 % H, 3,43 % N.

Příklad 4

2- (4-f luorf enyl) -4,5-bis (4-methoxyfenyl jthiazol

Do baňky -s kulatým -dnem -se předloží - 3 ml koncentrované kyseliny sírové, 250 ml dioxanu, 27,2 g (0,10 molu) anisoinu a 15,5 g (0,10 molu) 4-fluorthiobenzamidu. Reakční směs se 3 dny zahřívá k varu - pod zpětným chladičem, pak se -ochladí na teplotu místnosti, vylije -se na led a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a -ethylacetát se •odpaří. Jako -zbytek se získá 35 g surové pevné látky, která -po překrystalování z ethylacetátu poskytne - 27,5 g (výtěžek 70 procent) pevného- produktu o teplotě tání 140 až 141,5 °C. Hmotnostní spektrum obsahuje očekávaný molekulární iont při m/e rovná se 391.

NMR -spektrum (deuterovaný chloroform, hodnoty δ v -ppm):

3,80 (singlet, 6H, methoxyskupiny),

7,40 (multiplet, 12H, protony fenylových zbytků).

Pro- C23H18FNO3S vypočteno:

70,57 % -C, 4,63 % H, 3,58 % N, nalezeno:

70,34 % C, 5,04 % H, 3,88 - % N.

Příklad 5

2-fenyl-4,5-bis( 4-methoxyfenyl Jthiazol

Postupem podle příkladu 4 se za použití 25 g (0,18 molu) thiobenzamidu jako výchozí látky, toluenu jako- rozpouštědla a p-toluensulfonové kyseliny -jako katalyzátoru připraví 2-fenyl-4,5-bis( 4-rnethoxyfenyl)thiazol. Získá -se 47,7 g (výtěžek 70 %o) produktu -o- teplotě tání 117 až 118 °C.

Pro - C23H19NQ2S vypočteno:

73,97 % C, 5,13 % H, 3,75 % N,

8,59 % S, nalez e no :

73,87 0/o C, 4,95 % H, 3,80 % N,

8,79 % S.

Příklad 6

Sloučeniny -obecného vzorce. I jsou účinnými analgetickými činidly, jak dokládá test na myších v bolestivých křečích. K testu se používají standardní samci bílých myší (Cox). U pokusných myší -se intraperitoneální injekcí 0,55 % (55 ml/kg) kyseliny octové vyvolá bolestivé svíjení charakterizované kontrakcí břišního svalstva, natažením zadních končetin -a -rotací trupu. Testované látky se podávají ve formě emulze v kukuřičném -oleji a -arabské gumě. jak u kontrolních zvířat, tak u ošetřených zvířat se zjistí počet křečí a podle následujícího vztahu se vypočte inhibice v procentech:

. . celkový počet křečí ^inhibice u ošetřené skupiny celkový počet křeči u kontrolní skupiny

Výsledky dosažené při tomto testu jsou uvedeny v následující tabulce I. Všechny uvedené dávky byly podávány orálně a vyjadřují se v mg/kg. Hodnota „EDso“ představuje účinnou dávku potřebnou k 5O°/o inhibici bolestivých křečí.

TABULKA I

Výsledky testů -analgetické účinnosti na myších v bolestivých křečích

ED50

Účinná látka (mg/kg p. o.j

2-fenyl-4,5-bi's( 4-methoxyfenyl jthiazol2,30

2-(4-bromf enyl) -4,5-bis(4-methoxyfenyl) thiazol1,46

2- (4-chl orf enyl) -4,5-bis (4-methoxyfenyl Jthiazol3,75

2- (4-f luorfenyl) -4,5-bis (4-methoxyfenyl jthiazol0,82

Příklad ' 7 - - ,

Dávkování účinných látek pro· lidi a zvířata závisí na - podmínkách, v nichž se pacient nachází a na požadovaném analgetickém efektu. V souhlase s tím je výhodným prostředkem farmaceutický preparát v jednotkové dávkovači formě k vyvolání analgetického účinku, obsahující na každou dávkovači jednotku účinné množství jednoho nebo několika derivátů thiazolu. Toto účinné množství se pohybuje zhruba od 0,5 do 50 mg/kg.

Orální absorpce nových -derivátů thiazolu se u živočichů výrazně zvyšuje aplikací derivátů thiazolu -obecného vzorce I v nosném prostředí obsahujícím lipidy. Mezi lipidická nosná prostředí náležejí oleje, -olejové emulze, estery sterolů, vosky, estery vitaminu A apod.

Mezi lipidická nosná prostředí dále náležejí rostlinné oleje, jako- kukuřičný -olej, olej z - kakaových bobů a světlicový olej, živočišné tuky, jako vepřové sádlo a spermacet, fosfolipidy a syntetické triglyceridy, jako triglyceridy se středně dlouhým řetězcem (Meidum Chain Trigly-cerides; MCT-C8—C10chain) nebo -triglyceridy s- dlouhým řetězcem - (Lang Chain Triglycerides; LCT-Cie-Ci8chain).

K výše zmíněným preparátům je možno rovněž přidávat pomocné -látky, včetně glyfcolů, jako- polyethylenglykolu a polypropylenglykolu, celulózy, škrobu apod.

I když k aplikaci thiazolového derivátu je možno použít samotný olej (v případě, že živočich, jemuž se směs thiazolu a oleje podává, může olej rychle strávit a absorbovat), je nicméně výhodné používat k této aplikaci olejovou emulzi. Výhodnou olejovou emulzí je emulze kukuřičného oleje v arabské gumě, která se připraví tak, že se thiazolový derivát rozpustí v kukuřičném oleji a směs thiazolu a - kukuřičného -oleje se pak emulguje 10% roztokem arabské gumy.

Jako další emulgátory je možno použít přírodní emulgátory, jato arabskou gumu, fosfolipidy, jako - lecithin, želatinu a cholesterol, a syntetické -emulgátory, jako glyceryl-estery, například glyceryl-monostearát, estery sorbitanu s mastnými kyselinami, jako sorbiian-monopalmitát (Span40), estery polyoxyethylensorbitanu -s mastnými kyselinami, jako· - polyoxyethylensorbitan-monopalmitát (Tween40) a polyoxyethylensorbitan-monooleát (Tween 80), a estery polyoxyethylenglykolu, jako polyoxyethylenglykol-monostearát.

Jako další aplikační formy je možno- uvést kapalné nebo pevné -jednotkové dávkovači formy, jako kapsle, suspenze apod. Tak například jednou z těchto forem -je tvrdá želatinová kapsle obsahující derivát thiazolu rozpuštěný v tuku. Účinná látka se nejprve rozpustí ve zkapalněném tuku, načež se směs- derivátu thiazolu a tuku nechá ztuhnout, čímž se získá homogenní amorfní pevný -roztok. Tato směs¹ se pak upráškuje a vnese se do tvrdé želatinové kapsle. K směsi tuku a thiazolu je možno popřípadě rovněž přidat emulgátor.

K aplikaci thiazolových derivátů je možno - alternativně použít kapalné jednotkové dávkovači formy, jako například měkké želatinové kapsle. Tyto kapsle se připravují tak, že se v příslušném zařízení do- kapslí naplní -suspenze thiazolového' -derivátu ve vhodném lipidickém nosiči. Aplikovat je možno -rovněž samotnou suspenzi, bez - jejího dávkování do kapslí.

Další kapalnou jednotkovou dávkovači formou je suspenze, která se připravuje za použití sirupovitého- nosiče -a vhodného šuspendačního činidla, jako arabské gumy, tragantu, methylcelulózy apod.

Další způsob aplikace spočívá v orálním podání thiazolového derivátu živočichovi, kterému byla předtím podána tučná potrava, přičemž se využívá tuků obsažených - v pozřené potravě -jako lipidických nosičů. Před -tím, než se thiazolový derivát živočichovi podá, -mikronizuje se - a -opatří se povlakem povrchově aktivního činidla, jako arabské gumy.

Je tedy popsán farmaceutický prostředek obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci -s farmaceuticky upotřebitelným - lipidickým. nosičem. Tento prostředek může rovněž -obsahovat povrchově aktivní látku nebo emulgátor.

chově aktivní látku. Tento prostředeik se aplikuje společně s tučnou poitravou nebo poté, kdy živočich tučnou stravu pozřel.

Dále je popsán farmaceutický prostředek obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem obsahujícím povr-

Claims

1. Způsob výroby substituovaných triarylthiazolových derivátů obecného vzorce I

CH,0

CHjO ve kterém

X znamená atom vodíku, bromu, chloru nebo fluoru, vyznačující se tím, že se thiobenzamid obecného vzorce II (II) ve kterém

X má shora uvedený význam, nechá reagovat s dlmethoxysubstituováným benzoinem obecného vzorce III ve kterém

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující 6e tím, že se Jako· organického rozpouštědla použije dioxanu nebo toluenu.

3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se používá výchozí látka obecného vzorce III, ve kterém R znamená atom chloru, a reakce se provádí při teplotě 100° Celsia.

4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se ítím, že reakční doba činí 2 až 3 hodiny.

5. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se používá výchozí látka obecného vzorce III, ve kterém R znamená hydroxylovou skupinu, a reakce se provádí při teplotě 60 až 150 °C.

6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se reakční doba pohybuje od 2 hodin do 3 dnů.