Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków trójarylotiazolowych. Zwiazki te dzialaja farmakologicznie jako inhibitory synteta- zy prostaglandyn, srodki znieczulajace, przeciwza¬ paleniowe, przeciwartrefyczne, przeciwgoraczkowe i przeciwdzialajace zakrzepicy.Wiadomo, ze pewne zwiazki dwuarylotiazolowe sa uzyteczne jako srodki przeciwzapaleniowe. W opi¬ sie patentowym St. Zjedn. Am nr 3 476 766 omówio¬ no stosowanie 2,4-dwuarylotiazoli podstawionych w pozycji 5 kwasem' karboksylowym lub pochodny¬ mi kwasu, bedacych srodkami przeciwzapaleniowy- mi. Wiadomo równiez, ze 2,5- i 4,5-dwuarylotiazole podstawione w pozycji 4 rodnikiem kwasu alifa¬ tycznego maja wlasciwosci przeciwzapaleniowe (opis patentowy St Zjedn. Am. nr 3 506 679, a opisy pa¬ tentowe St. Zjedn. Am. nr nr 3 458 5126, 3 558 644 i 3 560 514 omawiaja stosowanie 4,5-dwu(4-metoksy- fenylo)-tiazoli podstawionych w pozycji 2 jako srod¬ ków przeciwzapaleniowych.Dwuarylotiazolowe zwiazki moga byc równiez uzyteczne jako srodki przeciw zakrzepicy, jak to podano w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4168 315. Zwlaszcza 4,5-dwu(4-metoksyfenylo)-tia- zole sa opisane jako uzyteczne dla zmniejszania skupiania sie plytek krwi.Pewne zwiazki trójarylotiazolowe sa omawiane w literaturze, ale nie okreslono ich przydatnosci.Znane zwiazki trójarylotiazolowe obejmuja 2,5- -dwu(4-fluorofenyloM-fenyIotiazol, 2-{4-nitrofeny- 10 15 20 25 lo)-4,5-dwu(fenylo)-tiazol, trójfenylotiazol i 2 2-fe- nylo-4,5-dwu(4-chlorofenylo)-tiazol.Zwiazki trójaryloimidazolowe, takie jak 2-<4-flu- orofenylo)-4,5-dwu(4-metoksyfenylo)-imidazol, sa znane ze zgloszenia do patentu europejskiego nr 5 219 jako srodki znieczulajace, przeciwzapaleniowe, przeciwgoraczkowe i inhibitory syntetazy prosta- glandyny oraz inhibitory skupiania sie plytek krwi.Zwiazki trójarylooksazolowe sa opisane jako srod¬ ki chroniace przed dzialaniem swiatla i rozjasnia- cze optyczne.Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie nowe zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, bromu, chloru lub fluoru.Zwiazki te sa uzyteczne jako Inhibitory syntezy prostaglandyny, srodki znieczulajace, przeciwzapa¬ leniowe, przeciwartretyczne, przeciwgoraczkowe i zapobiegajace skupieniu sie plytek krwi. Szczegól¬ nie sa one uzyteczne jako srodki znieczulajace.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa nastepujace: 2-fenylo-4,5-dwu(4-metoksyfenylo)- 2-(4-bromofenylo)-4,5-dwu(4-metoksyfenylo)-tia- zol, 2-(4-chlorofenylo)-4,5-dwu(4-metoksyfenylo)-tia- zol i 2^4-fluorofenylo)-4,5-dwu(4-metoksyfenylo)-tia- zol.Korzystne wlasciwosci ma zwlaszcza 2-(4-fluorofe- nylo)-4,5-dwu(4-metoksyfenylo)-tiazol. 128 570128 570 3 Zwiazki trójarylotiazolowe o wzorze 1 wytwarza sie zgodnie z wynalazkiem w ten sposób, ze amid kwasu tiobenzoesowego o wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie w srodo¬ wisku organicznego rozpuszczalnika, w temperatu¬ rze od okolo 20oC do okolo 150°C, reakcji z dwu- metoksybenzoina o wzorze 3, w którym R oznacza grupe hydroksylowa lub atom chloru, przy czym gdy R oznacza grupe hydroksylowa, wówczas reak¬ cje te prowadzi sie w obecnosci kwasowego katali¬ zatora. Przebieg tego procesu przedstawia schemat 1. We wzorach wystepujacych w tym schemacie X ma wyzej podane znaczenie, a Et oznacza rodnik etylowy. Schemat ten przedstawia oba warianfy procesu, a mianowicie, gdy we wzorze 3 R oznacza grupe hydroksylowa albo atom chloru, przy czym uwidoczniono tu równiez reakcje wytwarzania zwiazków o wzorze 3, w którym R oznacza grupe hydroksylowa.Aldehyd p-metoksybenzoesowy poddaje sie reak¬ cji z cyjankiem metalu alkalicznego w roztworze w alkoholu, wytwarzajac odpowiednia dwumeto- ksybenzoine. Przykladami stosowanych alkoholi sa takie jak etanol, metanol, butanol, izporopanol, III- -rzed. butanol itp., a zwlaszcza etanol. Reakcja ta, zwana kondensacja benzoinowa, jest omówiona w Organie Reactions 4, 269 (1 948).Dwumetoksybenzoine (anizoine) nastepnie chloru¬ je sie chlorkiem tionylu, pieciochlorkiem fosforu lub trójchlorkiem fosforu, otrzymujac podstawiony chlorek dezylu (2-chloro-2-fenyloacetofenon). Reak¬ cje 1?e korzystnie prowadzi sie w obecnosci zasady, takiej jak pirydyna, 2,6-lutydyna lub trójetyloami- na, ale stosowanie zasady nie jest konieczne. Mozna natomiast prowadzic te reakcje w rozpuszczalniku, takim jak benzen, toluen, czterowodorofuran, chlo¬ roform itp., ale w rozpuszczalniku i w obecnosci zasady. Reakcje te prowadzi sie zwykle w tempe- rafurze od okolo 0°C do okolo 150°C, korzystnie w temperaturze okolo 50°C, przewaznie w ciagu kolo 2—4 godzin.Zwiazki o wzorze 2 stosowane do kondensacji z chlorkiem dezylu mozna wytwarzac dwiema me¬ todami. Pierwsza z nich uwidoczniona na schema¬ cie 2, stanowi reakcja odpowiedniego nitrylu z siar¬ kowodorem w obecnosci mocnej zasady, takiej jak trójetyloamina, trójmetyloamina, trójpropyloamina, N-metylopirolidyna i N-metylopiperydyna. Korzysf- nie stosuje sie trójetyloamine. Typowymi rozpu¬ szczalnikami sa takie jak pirydyna, 2,6-lutydyna, chloroform, czterowodorofuran, chlorek metylenu, toluen, ksylen itp., przy czym korzystnie stosuje sie pirydyne. Reakcje mozna prowadzic w tempe¬ raturze od zblizonej do pokojowej do okolo 300°C, zaleznie od rodzaju skladników reakcji.Druga mefode wytwarzania zwiazków o wzorze 2 stanowi reakcja zwiazku nitrylowego ze zródlem siarkowodoru w obecnosci zródla protonów i z za¬ stosowaniem ogrzewania. Jak zródlo siarkowodoru mozna stosowac tioacetamid, tiopropionamid, tiobu- tyramid, tiobenzamid itp., ale korzystnie stosuje sie tioacetamid. Konieczne jest stosowanie tioacetami- du w stosunku co najmniej równomolowym, ale mozna stosowac jego nadmiar. Jako zródlo proto¬ nów stosuje sie kwasy, takie jak kwas solny, bro- mowodorowy, jodowodorowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, trójfluorooctowy itp. Reakcje te prowadzi sie w rozpuszczalnikach takich jak dwu- metyloformamid, sulfotlenek dwumetylu, czferowo- 5 dorofuran, chloroform, toluen itp., w temperaturze od okolo 25°C do okolo 100°C.Kondensacje zwiazku o wzorze 2 z podstawio¬ nym chlorkiem dezylu prowadzi sie w rozpuszczal¬ niku, takim jak dioksan, czterowodorofuran, etanol, io dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylu, ben¬ zen, toluen, chloroform, chlorek metylenu i efer.Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje sie dioksan, czterowodorofuran, etanol i toluen. Kondensacje mozna prowadzic w temperaturze od okolo 20°C do fl)5 okolo 150°C, korzystnie w temperaturze okolo 100°C. Czas trwania ogrzewania zalezy od tempe¬ ratury, w której prowadzi sie reakcje ale korzyst¬ nie reakcja ta trwa 2—3 godzin.Jak uwidoczniono na schemacie 1, zwiazki o wzo- ao rze 1 mozna tez wytwarzac z podstawionych po¬ chodnych benzoiny bez wytwarzania chlorku dezy¬ lu, poddajac benzoine bezposrednio reakcji z pod¬ stawionym tiobenzamidem i stosujac kwasowy ka¬ talizator. Przykladami stosowanych w tym celu 25 kwasów sa kwasy takie jak kwas siarkowy, solny, bromowodorowy, p-foluenosulfonowy, trójfluoro¬ octowy i podobnie mocne kwasy. Reakcje te pro¬ wadzi sie w rozpuszczalniku takim jak dioksan, to¬ luen, czterowodorofuran, chloroform, benzen lub 30 ksylen, a korzystnie toluen. Temperatura reakcji wynosi od okolo 20°C do okolo 150°C, korzystnie od okolo 60°C do okolo 150°C. Czas trwania reak¬ cji wynosi od kilku godzin do kilku dni, ale ko¬ rzystnie jest stosowac czasy krótsze. 35 Zwiazki o wzorze 1 sa skutecznymi srodkami znieczulajacymi, co wykazano w próbie spazmatycz¬ nego skrecania sie myszy, przy stosowaniu samców myszy bielaka zwyklej odmiany Coxa. Dootrzewno¬ we wstrzykiwanie 0,55% kwasu octowego (55 mg/ 40 /kG) powoduje u myszy spazmatyczne skrecanie sie, które cechuje skurcz miesni brzucha, rozciaganie tylnych konczyn i obrót tulowia. Badane zwiazki podawano w postaci emulsji w oleju kukurydzia¬ nym z dodatkiem gumy arabskiej. Liczono liczbe 45 skretów u zwierzat, którym podawano badany zwiazek i procentowe zahamowanie objawów obli¬ czano z wzoru: 50 55 % zahamowania = 10O— calkowita liczba skretów myszy traktowanych calkowita liczba skretów myszy w próbie kontrolnej Xli00 Wyniki podano w tablicy 1. Badane zwiazki po¬ dawano doustnie i w tablicy dawki wyrazono w mg/kg. Okreslenie „ED50" oznacza skuteczna daw¬ ke, potrzebna do zahamowania skrecania sie my¬ szy w 50%. 60 Wielkosc dawki tych zwiazków dla ludzi i zwie¬ rzat zalezy od stanu pacjenta i zadanego skutku znieczulajacego. Korzystnie stosuje sie preparaty farmakologiczne w odpowiednich dawkach jednost¬ kowych, zawierajacych skutecznie dzialajaca ilosc 65 jednego lub wiekszej liczby tych zwiazków tiazolo-128570 5 6 Tablica 1 Wyniki prób zahamowania spazmatycznego skrecania sie u myszy Zwiazek 2-fenylo-4,5-dwu(4-metoksy- fenylo)-tiazol 2-(4-bromofenylo)-4,5-dwu) 4-metoksyfenylo-tiazol 2-(4-chlorofenylo)-4,5-dwu) 4-metoksyfenylo)-tiazol 2-(4-fluorofenylo)-4,5-dwu) | 4-metoksyfenylo)-tiazol ED50. mg/kg doustnie 2,30 146 3,75 0,82 wych. Taka skuteczna ilosc wynosi od okolo 0,5 mg/kg do okolo 50 mg/kg.Przy podawaniu doustnym pochlanianie tych no¬ wych zwiazków o wzorze 1 przez organizmy zwien rzat zwieksza sie znacznie jezeli zwiazki te podaje sie w nosniku zawierajacym lipidy. Nosnikami li- pidowymi sa oleje, emulsje olejowe, estry steroli, woski, estry witaminy A itp. Nosniki takie obejmu¬ ja takze oleje roslinne, takie jak olej kukurydzia¬ ny, bawelniany i olej z krokosza, tluszcze zwierze¬ ce, takie jak tluszcz wieprzowy i olbrot, a takze fosfolipidy i syntetyczne trójglicerydy, takie jak trójglicerydy o sredniej dlugosci lancucha (Cs^Cio) i trójglicerydy o dlugim lancuchu (Ci6-Ci8).Mozna tez stosowac dodatek rozcienczalników, takich jak glikole, np. poliglikol etylenowy i poli- glikol propylenowy, celuloza, skrobia itp.Jezeli zwierze otrzymujace zwiazek o wzorze 1 w postaci mieszaniny z olejem moze szybko absor¬ bowac olej, to mozna podawac zwiazek ten z sa¬ mym tylko olejem, ale korzystniej jest stosowac emulsje olejowa. Korzystna emulsja jest emulsja w oleju kukurydzianym z guma arabska, wytwarza¬ na przez rozpuszczanie zwiazku tiazolowego w ole¬ ju kukurydzianym i nastepnie emulgowanie mie¬ szaniny tiazol — olej kukurydziany z 10% roztworu gumy arabskiej.Mozna tez stosowac inne emulgatory czy sub¬ stancje emulgujace obejmujace emulgatory pocho¬ dzenia naturalnego, takie jak guma arabska, fosfo¬ lipidy, takie jak lecytyna, zelatyna i cholesterol, a takze emulgatory syntetyczne, takie jak estry gli¬ ceryny, np. monostearynian gliceryny, estry sorbitu z kwasami tluszczowymi, np. monopalmitynian sor¬ bitu (Span 40), estry polioksyetylenosorbitu z kwa¬ sami tluszczowymi, np. monopalmitynian polioksy¬ etylenosorbitu (Tween 40) i monooleinian polioksy¬ etylenosorbitu (Tween 80) oraz estry polioksyeryle- noglikolu, np. monostearynian polioksyetylenogli- kolu.Mozna tez stosowac metody podawania w posta¬ ci preparatów cieklych lub stalych, takich jak ka¬ psulki, geste mieszaniny ciekle, zawiesiny itp. Na przyklad, mozna stosowac kapsulki w twardej ze^ latynie, zawierajace zwiazek tiazolowy rozpuszczo¬ ny w tluszczu. Najpierw rozpuszcza sie' zwiazek o wzorze 1 w tluszczu bedacym w stanie cieklym, po czym mieszanine tiazol — tluszcz zestala sie, otrzymujac homogeniczny, bezpostaciowy roztwór sfaly. Te mieszanine proszkuje sie i umieszcza w kapsulce z twardej zelatyny. Do mieszaniny tia- zolu z.tluszczem mozna tez dodawac emulgator.Do podawania zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku mozna tez stosowac prepa¬ raty w postaci cieklych dawek jednostkowych, ta¬ kich jak miekkie kapsulki zelatynowe. Wytwarza sie je kapsulkujac mechanicznie zawiesine zwiaz¬ ku tiazolowego w dopuszczalnym nosniku lipido- wym. Mozna tez stosowac sama zawiesine, bez ka¬ psulek.Inna postac tych preparatów stanowi zawiesina wytworzona z syropem jako nosnikiem, przy uzy¬ ciu srodka ulatwiajacego wytwarzanie zawiesiny, takiego jak guma arabska, tragent, metyloceluloza itp.Zwiazki o wzorze 1 mozna tez podawac doustnie zwierzetom po uprzednim nakarmieniu ich tlustym pozywieniem i wówczas tluszcz z tego pozywienia stanowi nosnik lipidowy. Przed podaniem zwiazku tiazolowego zwierzetom nalezy go rozdrobnic i po¬ kryc substancja powierzchniowo czynna, taka jak guma arabska.Wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 sposobem we¬ dlug wynalazku zilustrowano w nastepujacych przykladach. Przyklady te nie ograniczaja zakresu wynalazku.Przyklad I. 2-(4-bromofenylo)-4,5-dwu)4-me- toksyfenyló)-tiazol 7,43 g (0,034 mola amidu kwasu 4-bromotioben- zoesowego rozpuszcza sie w 50 ml dioksanu w tem¬ peraturze okolo 60°C, po czym dodaje sie 10,0 g (0,034 mola) chlorku 4,4'-dwumetoksydezylu w 50 ml dioksanu i utrzymuje mieszanine w temperatu¬ rze 100°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie zakwasza sie In kwasem solnym, odparowuje glówna czesc dio¬ ksanu pod zmniejszonym cisnieniem i odsacza wy¬ tworzony staly produkt. Produkt fen oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym (400 g), eluujac benzenem. Otrzymuje sie 8,83 g (57% wy¬ dajnosci teoretycznej) produktu, który topnieje w temperaturze okolo 155—157°C. Widmo masowe wykazuje oczekiwane jony czasteczkowe przy = = 451 i 453.Widmo NMR (deuteryzowany chloroform) wykazu¬ je: 6 (ppm) = 3,80 singlet (6H) grupy metoksylowe = 7,40 multiplet (12H) fenyle.Analiza elementarna. Obliczono dla wzoru C28H18BrNO*S.%C%H%N%S%Bt obliczono: 61,07 4*01. 3,1(0 7,09 17,66 znaleziono: 61,32 3,71 a,27 7,00 17,90 Stosowany w tym przykladzie chlorek 4,4'-dwu- metoksydezylu wytwarza sie w ten sposób, ze 1Ó0 g (0,37 mola) anizoiny i 45 ml (0,55 mola) pirydyny ogrzewa sie w zlewce az do calkowitego rozpuszcze¬ nia sie anizoiny po czym chlodzi zlewke w kapieli z lodu otrzymujac staly produkt.;Produkt ten kru¬ szy sie i mieszajac dodaje 36 ml (0,50 mola) chlorku tionylu, otrzymujac ciekla mieszanine. Po uplywie 1 godziny dodaje sie-250 ml wody i ekstrahuje sub¬ stancje organiczne eterem, przemywa wyciag wo¬ da, suszy nad "Na2S04 4 odparowuje, otrzymujac su- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 607 128 570 * rowy olej. Glówna czesc tego produktu rozpuszcza sie w eterze i odsacza stala pozostalosc. Po ochlo¬ dzeniu roztworu odsacza sie wytworzony staly pro¬ dukt o barwie zóltobrazowej i przekrystalizowuje go z eteru, otrzymujac 37,9 g (30% wydajnosci teo¬ retycznej) stalego produktu o temperaturze topnie¬ nia okolo 80—81°C.Widmo NMR (deuterowany chloroform) wykazuje 8 (ppm) = 3,80, 3,82/singiet <6H) grupy metoksyIo¬ we 6,3 7,40 multiplet (8H) fenyle.Analiza elementarna.. Obliczono dla wzoru CtgHisCIO,.% C %H * Cl Obliczono: 66,10 5,20 10,10 Znaleziono: 66,33 5,49 12,22 Drugi z stosowanych produktfów wyjsciowych, mianowicie amid kwasu 4-bromotiobenzoesowego wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II sposobu wytwarzania amidu kwa¬ su 4-fluorotiobenzoesowego, stosujac jako produkt wyjsciowy 25 g (0,137 mola) nitrylu kwasu 4-bro- mobenzoesowego. Otrzymuje sie 15,8 g (53;% wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnie¬ nia okolo 1,42—144°C. Widmo masowe wykazuje oczekiwane jony czasteczkowe przy—=217. e Analiza elementarna. Obliczono dla wzoru C7H6BrNS % C % H % N Obliczono: 38,91 2,80 M8 Znaleziono: 39,16 2,90 6,24} Przyklad II. 2-(4-fluarofenylo)-l,5-dwu<4-me- toksyfenylo)-tiazol Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do podanego w przykladzie I, stosujac jako pro¬ dukty wyjsciowe 5,34 g (0,034 mola) amidu kwasu 4-fluorotiobenzoesowego i 10,0 g (0,034 mola) chlor¬ ku 4,4'-dwume£oksydezylu. Po chromatograficznym oczyszczeniu na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 6,74 g (50% wydajnosci teoretycznej) produktu top¬ niejacego w temperaturze okolo 140—142°C. Widmo masowe wykazuje oczekiwany jon czasteczkowy m ¦przy —=39il. 6 Widmo NMR (deuteryzowany chloroform) wykazu¬ je: (ppm) = 3,80 singlet (6H) grupy metoksylowe = 7,30 multiplet (12H) fenyle Analiza elementarna. Obliczono dla wzoru CaHwFNOjjS % C * H % F % N % S Obliczono: 70,57 4,63 4,85 3,58 8,19 Znaleziono: 70,48 4,41 5„0i5 3,44 8,09.Stesowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy amid kwasu 4-fluorotiobenzoesowego wytwa¬ rza sie w ten sposób ze, 100 g (0,836 mola) nitrylu kwasu 4-fluorobenzoesowego rozpuszcza sie w 50 ml pirydyny i 116 ml trójetyloaminy i przez roz¬ twór przepuszcza sie w pokojowej temperaturze siarkowodór w ciagu okolo 3,5 godzin, po czym wle¬ wa mieszanine do lodowatej wody, odsacza staly produkt o barwie zóltej i suszy go w temperaturze 65°C pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 107,5 g produktu (84% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia okolo L45—147°C.Analiza elementarna. Obliczono dla wzoru •' C7H6FNS % C % H 5% N Obliczono: 54,18 3L9i0 9,03j Znaleziono: 5A,95 4,10 9,22). ia Przyklad III. 2-(4-chlorofenylo)-4,5-dwu)4- -metoksyfenylo)-tiazol Zwiazek ten wytwarza si% w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, stosujac jako pro¬ dukty wyjsciowe 5,90 g (0,034 mola) amidu kwasu 15 4-chlorotiobenzoesowego i 10,0 g (0,034 mola) chlor¬ ku 4,4'-dwumetoksydezylu i jako rozpuszczalnik mieszanine etanolu z octanem sodowym. Mieszani¬ na reakcyjna zawiera równiez katalityczna ilosc pi- perydyny i utrzymuje sie mieszanine w stanie wrze¬ li nia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 16 go¬ dzin. Po chromatografowaniu na zelu krzemionko¬ wym otrzymuje sie 5,4 g (38% wydajnosci teore¬ tycznej) produktu o temperaturze topnienia okolo 134—137°C. Widmo masowe wykazywalo oczekiwane 25 m jony czasteczkowe przy —= 407 i 409. e Analiza elementarna. Obliczono dla wzoru CttHisCINOaS % C % H % N » Obliczono: 6?7,72 445 3,43 Znaleziono: 6(7,519 4,73 3,43.Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy amid kwasu 4-chlorotiobenzoesowego wy- twarza sie w sposób analogiczny do opisanego wy¬ zej sposobu wytwarzania amidu kwsu 4-fluorofio- benzoesowego, stosujac jako produkt wyjsciowy 2£ g (0,187 mola) nitrylu kwasu 4-chlorobenzoeso- wego. Otrzymuje sie 15,4 g (48% wydajnosci teore¬ tycznej) produktu o temperaturze topnienia okolo 1128—130,5°C. Widmo masowe wykazuje oczekiwa¬ rn ny jon czasteczkowy przy —= 171. e Analiza elementarna. Obliczono dla wzoru C7H6C1NS.% C % H % N Obliczono: 48,98 3(,02 8,16 Znaleziono: 4&G2 3|,W 8,30.Przyklad IV. 2^(4-fluorofenylo)-4,5-dwu(4-me- M foksyfenylo)-tiazol W kolbie z dnem kulistym umieszcza sie 3 ml stezonego kwasu siarkowego, 250 ml dioksanu, 27,2 g (0,10 mola) anizoiny i 15,5 g (0,10) mola ami¬ du kwasu 4-fluorotiobenzoesowego i miesza utrzy- 55 mujac w stanie jwrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 dni, po czym chlodzi do temperatury po¬ kojowej, wlewa na lód i ekstrahuje octanem etylu.Wyciag plucze sie woda, suszy nad NajS04 i odpa¬ rowuje octan etylu, otrzymujac 35 g surowego pro- 60 duk&i. Produkt ten przekrystalizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac 27,5 g (80% wydajnosci teoretycz¬ nej) produktu o temperaturze topnienia okolo 140 do 141,5°C i widmie masowym wykazujacym ocze- m .. kiwany jon .czasteczkowy przy —= 391. 85 e128 570 9 10 Widmo NMR deuteryzowany chloroform) wykazuje: 6 (ppm) = 3,80 singlet (6H) grupy metoksylowe = 7,40 multiplet (K2H) fenyle Analiza elementarna. Obliczono dla wzoru OaHisFNOjjS.% C % H % N Obliczono: 70,57 4,63 3,58 Znaleziono: 70,34 5,04 3,88.Przyklad V. 2-fenylo-4,5-dwu(4-metoksyfeny- lo)-tiazol Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, stosujac jako pro¬ dukt wyjsciowy 25 g (0,18 mola) amidu kwasu tio- benzoesowego, toluen jako rozpuszczalnik i kwas p- -toluenosulfonowy jako katalizator. Otrzymuje sie 47,7 g (70% teoretycznej wydajnosci) produktu o temperaturze topnienia okolo 117—118°C.Analiza elementarna. Obliczono dla wzoru CasHtfNOjiS.%C % H % N % S Obliczono: 73,97 5;1J3 3,75 8,59 Znaleziono: 7A87 4,95 3^80 8,79.Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy amid kwasu tiobenzoesowego wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II sposobu wytwarzania amidu kwasu 4-fluorotio- berizoesowego, ale stosujac 103 g (1,0 mol) benzoni- tYylu jako produkt wyjsciowy. Otrzymuje sie 74,4 g (54% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempera¬ turze topnienie 114,5—117°C.Widmo masowe wykazuje oczekiwany jon cza- m steczkowy przy (masa do ladunku) —= 137.Analiza elementarna. Obliczono dla wzoru C7H7NS % C % H % N Obliczono: 61,28 5,14 10,21 Znaleziono: 61,43 5,44 10,48.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków trój- arloytiazolowych o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, bromu, chloru albo fluoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie w sro¬ dowisku organicznego rozpuszczalnika, w tempera¬ turze od okolo 20°C do okolo 150°C, reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3„ w którym R oznacza grupe hydroksylowa lub atom chloru, przy czym jezeli R w zwiazku o wzorze 3 oznacza grupe hydroksylo¬ wa, wówczas reakcje te prowadzi sie w obecnosci kwasowego katalizatora. 2. Sposbó wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako organiczny rozpuszczalnik stosuje sie dioksan albo toluen. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R ozna¬ cza atom chloru i reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze okolo 100°C. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w ciagu okolo 2—3, godzin. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym,, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza grupe hydroksylowa i reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo 60°C do okolo 160°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w czasie od kilku godzin do kilku dni. 10 15 20 25128 570 ch,o-Ot^ CH30^ H20T 1 s II C-NHa uzor 2 CH°-Oc=o CH,0-Q-C-R Hzór 3 ZGK 1242/1331/5 80 egz.Cena 100 zl,— PL PL PL PL PL PL