PL164152B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny PLInfo
- Publication number
- PL164152B1 PL164152B1 PL90286036A PL28603690A PL164152B1 PL 164152 B1 PL164152 B1 PL 164152B1 PL 90286036 A PL90286036 A PL 90286036A PL 28603690 A PL28603690 A PL 28603690A PL 164152 B1 PL164152 B1 PL 164152B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- substituted
- ethyl
- compound
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- -1 1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical class C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 5
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- OEZNULIHEQCKJR-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrobromide Chemical compound Br.CCO OEZNULIHEQCKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- IVTZRJKKXSKXKO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 IVTZRJKKXSKXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIFCSMQTGWVMOD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KIFCSMQTGWVMOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIWHIRLNKIUYSM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 JIWHIRLNKIUYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPUISACQXFVRC-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1SCN=C1 JLPUISACQXFVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000007791 dehumidification Methods 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWQQWCJMWSKSCO-UHFFFAOYSA-L dipotassium ethanol carbonate Chemical compound C(C)O.C([O-])([O-])=O.[K+].[K+] HWQQWCJMWSKSCO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- JTTWNTXHFYNETH-UHFFFAOYSA-N propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JTTWNTXHFYNETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- i m i n o b e n z o t i a z o l i n y o o g ó l n y m w z o r z e 1, w którym R1 oznacza grupe piperazynylowa-1 podstawiona w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawionym 1 lub 2 podstaw- nikami, takimi Jak atom chlorowca lub alkoksyl, albo grupe 4-fenylopiperydynowa, R2 oznacza grupe poli fluoroalkoksylowa, a n oznacza 2, a takze soli tych zwiazków z kwasami mineralnymi lub organicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie poddaje sie hydrolizie, po czym powstaly zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie i ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem mineralnym lub organicznym. 3. Sposób wytwarzania zwiazków nowych po- chodnych 2- iminobenzotiazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe piperazynylowa-1 podsta- wiona w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawionym co najmniej j ednym podstawnikiem, takim j ak atom chlorowca, alkil lub alkoksyl, fenyloalkilem, pirydylem lub pirymidynylem albo R1 oznacza grupe 1, 2, 3, 6-tetra- hydropir ydylowa- 1 podstawiona w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawionym co najmniej j ednym pod- stawnikiem, takim j ak atom chlorowca, alkil lub alko- ksyl, wzglednie R1 oznacza grupe piperydynowa podstawiona w pozycji 4 fenylem ewentualnie podsta- wionym co najmniej j ednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, alkil lub alkoksyl. R2 oznacza grupe polifluoroalkoksylowa, a n oznacza 2 lub 3, z wyjatkiem przypadku gdy R1 oznacza grupe piperazynylowa-1 pod- stawiona w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawio nym 1 lub 2 podstawnikami,/ . . . . Wzór 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę piperazynylową-1 podstawioną w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawionym co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, alkil lub alkoksyl, fenyloalkilem, pirydylem lub pirymidynylem albo R1 oznacza grupę 1,2,3,6-tetrahydropirydylową-1 podstawioną w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawionym co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, alkil lub alkoksyl, względnie R1 oznacza grupę piperydynową podstawioną w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawionym co najmniej Jednym podstawnikiem, takim jak chlorowca, alkil lub alkoksyl, R2 oznacza grupę polifluoroalkoksylową, a n oznacza 2 lub 3, a także soli addycyjnych tych związków z kwasami mineralnymi lub organicznymi.
164 152
W podanych powyżej i poniżej definicjach grupy alkilowe i alkoksylowe jako takie oraz grupy alkilowe i alkoksylowe stanowiące część innych ugrupowań zawierają 1-4 atomy węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.
Grupa polifluoroalkoksylowa jest korzystnie grupą trójfluorometoksylową , pięciofluoroetoksylową, 2,2,2-trójfluoroetoksylową lub 1,1,2,2-czterofluoroetoksylową .
Atom chlorowca Jest korzystnie atomem fluoru, chloru i bromu.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny o ogólnym wzorze 1, polega według wynalazku na tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R^, R2 i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się hydrolizie, po czym powstały związek o wzorze 1 wyodrębnia się i ewentualnie przeprowadza się w sól addycyjną z kwasem mineralnym lub organicznym.
Hydrolizę prowadzi się zazwyczaj za pomocą zasady, takiej jak węglan metalu alkalicznego /korzystnie sodu, potasu/ lub stężony amoniak, w środowisku mieszaniny woda-alkohol, w temperaturze około 20°C.
Związki o wzorze 2 można otrzymać działając związkiem o wzorze 3, w którym R2 i n mają wyżej podane znaczenie a R3 oznacza grupę reaktywną, teką jak grupa metanosulfonylowa lub p-toluenosulfonylowa, na aminę o wzorze 4, w którym R^ ma wyżej podane znaczenia.
Reakcję prowadzi się zazwyczaj w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak rozpuszczalnik aromatyczny /np. benzen, toluen, ksylen/ lub dwumetyloformamid, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Związki o wzorze 3 można otrzymać działając związkiem o wzorze 5, w którym R2 i n mają wyżej podane znaczenie, na chlorek kwasu metanosulfonowego lub p-toluanosulfonowego, albo w- środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak rozpuszczalnik aromatyczny /np, benzen, toluen, ksylen/ lub rozpuszczalnik chlorowany /np. chloroform, chlorek metylenu/, w obecności aminy trzeciorzędowej, takiej jak trójatyloamina, w temperaturze około 20°C, albo w środowisku pirydyny, w temperaturze około 0°C.
związki o wzorze 5 można otrzymać działając trójfluorooctanem etylu na związek o wzorze 6, w którym i n mają wyżej podane znaczenie.
Reakcję prowadzi się zazwyczaj w środowisku alkoholu /np. metanolu, etanolu/- w obecności zasady trzeciorzędowej, takiej jak trójatyloamina, w temperaturze około 20°C.
Związki o wzorze 6 można otrzymać dzlałając chlorowcozwiązkiem o wzorze 7, w którym n ma wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca /korzystnie bromu lub chloru/ na 2-amino-6-pollfiuoroθikoksybθnzotlazol.
Reakcję prowadzi się w środowisku alkoholu /korzystnie etanolu, metanolu/, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
2-Amino-6-polifluoroalkoksybenzotiazole można otrzymać metodą opisaną przez L.M.Yegupolsk^^go i innych, Zh. Obshch. Khim., 33 /7/, 2301 /1963//.
Mieszaninę reakcyjną otrzymaną drogą procesu opisanego powyżej poddaje się następnie obróbce stosując znane metody fizyczne /odparowanie, ekstrakcja, destylacja, krystalizacja, chromatografia, itp./ lub chemiczne /tworzenie soli, itp./.
Związki o wzorze 1, w postaci wolnej zasady, można ewentualnie przeprowadzać w sola addycyjne z kwasami mineralnymi lub organicznymi, działając odpowiednim kwasem w środowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak alkohol, keton, eter lub rozpuszczalnik chlorowany.
Związki o wzorze 1 oraz ich sole mają interesujące własności farmakologiczne. Związki te są aktywne w zwalczaniu drgawek wywołanych glutaminianem, a więc są użyteczne w profilaktyce i leczeniu drgawek, zaburzeń schizofrenicznych, a zwłaszcza deficytowych postaci schizofrenii, zaburzeń snu, objawów związanych z niedokrwieniem mózgu, a także zaburzeń neurologicznych, które mogę być wywołane przez glutaminian, takich jak choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, amiotroficzne stwardnienie słupów bocznych oraz zanik oliwkowo-mostkowo-móżdżkowy.
Aktywność związków o wzorze 1 w przypadku drgawek wywołanych glutaminianem określono metodą opisaną przez I.P.Lapina, J.Neurol -Transmission, 54, 229-238 /1982/. Glutaminian wstrzyknięto drogą śródczaszkowo komorową zgodnie z metodą opisaną przez R. Chermata
164 152 i P.Simona, J.Pharmacol. /Pens/, 6, 489-492 /1975/. Dawka ED^q tych związków była zazwyczaj równa 10 mg/kg lub nizsza.
Związki o wzorze 1 wykazują słabą toksyczność. Dawka tych związków LD5q po podaniu dootrzewnowym myszom była wyzsza niz 15 mg/kg.
Przy stosowaniu w lecznictwie, związki o wzorze 1 mogą mieć postać własną lub postać soli farmaceutycznie dopuszczalnych, to jest nietoksycznych w podawanych dawkach.
Jako przykłady soli farmaceutycznie dopuszczalnych moZna wymienić sole addycyjne z kwasami mineralnymi lub organicznymi, takie jak octan, propionian, bursztynian, benzoesan, fumaran, maleinian, szczawian, metanosulfonian, izotionian, teofilinooctar, salicylan, fenoloftalinian, metyleno-bis-β -hydroksynaftoesan, chlorowodorek, siarczan, azotan i fosforan.
Jak juZ wspomniano wyZej, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są uZyteczne jako leki. Leki składają się ze związku o wzorze 1 lub jego soli jako substancji czynnej albo mają postać środków farmaceutycznych zawierających substancję czynną połączoną z dowolnym innym farmakologicznie dopuszczalnym produktem, obojętnym lub fizjologicznie aktywnym. Leki te moZna stosować doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo lub miejscowo.
środki farmaceutyczne w postaci stałej do podawania doustnego są to np. tabletki, pigułki, proszki /kapsułki Zelatynowe, opłatki/ lub granulaty. W środkach tych substancja czynna jest zmieszana z jednym lub kilkoma obojętnymi rozcieńczalnikami, takimi jak amidon, celuloza, sacharoza, laktoza lub krzemionka.
środki te mogą równieZ zawierać poza rozcieńczalnikami inne substancje, np. środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy lub talk, barwnik, środek powłokotwórczy /w przypadku draZetek/ lub lakier.
środki farmaceutyczne w postaci ciekłej tdo podawania doustnego są to roztwory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry farmakologicznie dopuszczalne zawierające obojętne rozcieńczalniki, takie jak woda, etanol, gliceryna, oleje roślinne lub olej parafinowy. środki te mogą równieZ zawierać poza rozcieńczalnikami inne substancje, np. środki zwilZające, słodzące, zagęszczające , zapachowe lub stabilizujące.
środki sterylne do podawania pozajelitowego są to korzystnie roztwory wodne lub niewodne, zawiesiny lub emulsje. Jako rozpuszczalnik lub nośnik moZna stosować wodę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne, a zwłaszcza oliwę z oliwek, estry organiczne nadające się do wstrzykiwania, np. oleinian etylu lub inne odpowiednie rozpuszczalniki organiczne. środki te mogą równieZ zawierać środki pomocnicze, zwłaszcza środki zwilZające, izotonizujące, emulgujące, dyspergujące i stabilizujące. Sterylizację moZna prowadzić róZnymi sposobami, np. prowadząc aseptyczną filtrację, wprowadzając środki sterylizujące, naświetlając lub ogrzewając. środki te moZna równieZ sporządzać w postaci stałych sterylnych kompozycji, które moZna rozpuszczać bezpośrednio przed uZyciem w sterylnej wodzie lub w dowolnej sterylnej substancji nadającej się do wstrzykiwania.
środki farmaceutyczne do podawania doodbytniczego są to czopki lub kapsułki doodbytnicze, zawierające poza substancję czynną wypełniacze, takie jak masło kakaowe, glicerydy półsyntetyczne lub glikole polietylenowe.
środki farmaceutyczne do podawania miejscowego są to np. kremy, maście, płyny do przemywania, płyny do oczu, płyny do płukania ust, krople do nosa lub aerozole.
W leczeniu ludzi, związki o wzorze 1 są szczególnie uZyteczne w profilaktyce lub leczeniu drgawek, zaburzeń schizofrenicznych, a zwłaszcza deficytowych postaci schizofrenii, zaburzeń snu, objawów związanych z niedokrwieniem mózgu, a takZe chorób neurologicznych, w których moZe brać udział glutaminian, takich jak choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, amiotroficzne stwardnienie słupów bocznych oraz zanik oliwkowo-mostkowo-móżdźkowy.
Dawki leku zaleZą od poZądanego efektu, czasu leczenia i drogi podawania i zazwyczaj wynoszą one w przypadku dorosłego pacjenta 3Q-3QQ mg dziennie drogą doustną, przy czym dawka jednostkowa substancji czynnej wynosi 1Q-1QQ mg. Na ogół, dawkę właściwą określa lekarz, uwzględniając wiek, cięZar ciała i wszystkie inne czynniki charakteryzujące pacjenta.
Wynalazek ilustruję poniZsze przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienie, a t .3. temperaturę sublimacji.
164 152
Przykład I. 1,3 g 3- 2-[4-/pirydylo-2/piperazynylo- <7θ tylo } -2-trójfluoroacetyloimino-6-trójfluorometoksybenzotiazolmy rozpuszczono w mieszaninie 19 cm 7% wodnego węglanu potasowego i 32 cm3 metanolu i mieszano w temperaturze około 20°C w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w 300 cm wody destylowanej. Warstwę wodną wyekstrahowano 3 razy 200 cm3 eteru etylowego, roztwór eterowy wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatęŻono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent aceton. Produkt przeprowadzono w trójchlorowodorek, dodając eterowego 4,2n roztworu eterowego chlorowodoru w acetonie i otrzymano 0,73 g trójchlorowodorku 2-imino-3- { 2-[pirydylo-2/piperazynylo-1 _]etyloj -6-trójfluorometoksybenzotiazoliny o t.t. 230°C.
3- { 2-[4-/pirydylo-2/piperazynylo-1]etylo/J-2-trój fluoroacetyloimino-6-tróJ fluorometoksybenzotiazolinę otrzymano w następujący sposób. Mieszaninę 4,52 g metanosulfonianu
2-/2-trójfluoroacetyloimino-6-trójfluorometoksybenzotiazolmylo-3/etylu w 100 cm toluenu i 6,9 g /pirydylo-2/piperazyny ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 2 godzin, po czym ochłodzono do temperatury 4°C i przesączono. Przesącz toluenowy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent dwuchlorometan. Otrzymano 1,3 g 3-£2-[4-/pirydylo-2/piperazynylo-l/atyloJ -2-trójfluoroacetyloimino-6-trójfluorometoksybenzotiazolmy o t.t. 132°C.
Metanosulfonian 2-/2-t rój fluoroacetyloimino-6-trój fluorometoksybenzotiazolinylo-3/etylu otrzymano w sposób następujący. Do mieszaniny 120 cmJ chlorku metylenu, 7,34 g chlorku kwasu metanosulfonowego i 12 g 2-/2-trójfluoroacetyloimino-6-trójfluoromatoksybanzotiazolinylo-3/etanolu dodano stopniowo 6,9 g trójetyloaminy. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze około 20°C mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 10°C, odsączono osad, przemyto go 20 cm3 zimnego chlorku metylenu, po czym wysuszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 10 g metanosulfonianu 2-/2-trójfluoroacetyloimino-6-trójfluoromatoksybenzotiazolmylo-3/atylu o t.t. 145°C. Orugą porcję 2.,~f g produktu otrzymano przez prze3 mycie przesączu 100 cm wody, wysuszenie nad siarczanem magnezowym, zatężenie do objętości około 50 cm3, ochłodzenie do temperatury 5°C i odsączenie.
2-/2-Trój fluoroacetyloimino-6-trójfluorometoksybenzotiazolinylo-3/etanol otrzymano w następujący sposób. 20,7 g bromowodorku 2-/2-imino-6-trójfluorometoksybenzotiazolinylo-3/
3 etanolu, 9,8 g trójfluorooctanu etylu i 16,1 cm trójetyloaminy mieszano w 100 cm etanolu w ciągu 22 godzin w temperaturze około 20°C. Po zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano pozostałość, którą oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką, stosując octan etylu jako eluent. Otrzymano 19,2 g 2-/2-trójfluoroacetyloimino-6-trójfluorometoksybenzotiazolinylo-3/etanolu o t.t. 144°C.
2-/2-Imino-6-trójfluorometoksybenzotiazolinylo-3/etanol otrzymano w następujący spo3 sób. 9,4 g 2-amino-6-trójfluorometoksybenzotiazolu i 10 g 2-bromoetanolu w 30 cm absolutnego etanolu ogrzewano w ciągu 95 godzin w temperaturze wrzenia. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury około 20°C, odsączono powstały osad i przemyto go 100 cm^ eteru etylowego. Otrzymano 6,4 g bromowodorku 2-/2-imino-6-trójfluorometoksybenzotiazolinylo-3/ etanolu o t.t. 219°C.
2- Amino-6-trifluorometoksybenzotiazol można wytworzyć metodą opisaną przez L.M.Yagupolskii'ego i innych Zh.Obshch.Khim., 33 /7/, 2301 /1963/.
Przykład II. Postępowano jak w przykładzie I, stosując 0,9 g 3- {2-[4-/4metylofanylo/piperazynylo-^etylo | -2-trójfluoroacetyloimino-6-trój fluorometoksybenzo3 J 3 tiazoliny w 18 cmJ metanolu i 14 cmJ 4% roztworu wodnoalkoholowego węglanu potasowego. Otrzymano 0,7 g 2-imino-3- {2- [4 -/4-metylofenylo/piperazynylo- 1_/θ tylo } -6-trójfluorometoksybenzotiazoliny o t.t.1^20°C.
3- { 2-^4-/4-Metylofenylo/piperazynylo-1_7etyloJ -2-trójfluoroacatyloimino-6-trójfluorometoksybenzotiazolinę otrzymano w następujący sposób. Postępowano jak w przykładzie I, stosując 4,52 g metanosulfonianu 2-/2-trójfluoroacatyloimino-6-trójfluorometoksybenzotiazolinylo-3/etylu w 150 cm toluenu i 5,29 g 4-/4-metylofenylo/piparazyny. Po oczyszcza6
164 152 niu chromatograficznym na kolumnie z krzemionkę, przy użyciu Jako eluentu mieszaniny dwuchlorometanu i octanu etylu /98:2, objętościowo/, otrzymano 0,9 g 3- {2-/4-/4-metylofenylo/piperazynylo-1_/etylo} -2-trójfluoroacetyloimino-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny.
Przyk ład III. Postępowano Jak w przykładzie I, stosując 5,88 g metanosulfonianu 2-/2-trójfluoroacetyloimino-6-trójfluoromatoksybenzotiazolinylo-3/etylu w 200 cm toluenu i 6,87 g 4-/2-metylofenylo/piperazyny. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w cią gu 2 godzin, po czym przesącz toluenowy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 100 cm metanolu i 20 cm 7 7% roztworu wddoaalkooolowego wgglanu potasowego i mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze około 20°C. Alkohol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę douchlwrometanu i octanu etylu /70:30, objętościowo/, a następnie mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu /50:50, objętościowo/. Otrzymano 1,8 g 2-imino-3- ·{2-[4-/2-metylofenylo/pipeoazydylo-1_/etylo} -6-trójfluorometoksybenzotiazoliny o t.t. 135°C.
Przykład IV. Postępowano jak w przykładzie I, stosując 3,8 g 3-^'2-/4-bedoylwpipeoazydylo-1/ezylw7-2-zoójfluoooacetylwimldw-6-toójfluoromθZolsybθdzotlaoolidy w 20 cm3 metanolu i 10 cm 77 roztworu wwdnwalkwholwoegw węglanu potasowego. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie z krzemionkę, przy użyciu jako eluenta mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu /50:50, objętościowo/, a następnie dodano 4,2n eterowego roztworu chlorowodoru, otrzymano 2,5 g chlorowodorku 3-[2-/4-benoylopipeoazynylo-1/aZylo7“2-iminw-6-ZoójfluorwmezwlsybedzwZlaoollny o t.t. 230°C.
3-[2-/4-8adoylopipeoazynylk-1/atylo7-2-Zoój ^u^oscety^^^^6-t rój fluookmezklsybenzotiazwlinę otrzymano w następujący sposób. Postępowano jak w przykładzie I stosując 4,52 g metadosulfodladu 2-/2-t oójfluoooacezylklmldO-6-Zrójfluoowmetoksybenoozlaoklldylo-3/eZylu 3 w 120 cm toluenu i 7 g 4-banoyloplperazyny. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie z krzemionką, przy użyciu jako eluenta mieszaniny douchlooometadu i octanu etylu /50:50, objętościowo/ otrzymano 3,8 g 3-/2-/4-bedzylopipeoaoynylo-1/eZylw7-3-ZoójfauoooaceZyloimino-6-toójfluooomatkksybanooziazkllny.
Przykład V. Postępowano jak w przykładzie I, stosując 4,52 g mezanosulfknianu
2- /2-Zrójfluookacetylklmink-6-toójfluooomθtoksybenzktiaoolinylk-3/etylu w 150 toluenu i 6,5 g 2-pioymldynyloplpθoazyny. Po 4 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenie przesącz toluenowy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 100 cm metanolu 3 i 20 cm 7% roztworu wodnkalkoholkoago węglanu potasowego. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze około 20°C odparowano metanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionkę, stosując jako eluent mieszaninę dwuchlorkmetanu i metanolu /90:10, objętościowo/. Produkt przeprowadzono w trój chlorowodorek dodając 4,2n eterowego roztworu chlorowodoru i otrzymano 1,13 g zoójchlooowkdorku 2-imlnk-3{2-[ 4-/pirymidynylo-2/plpθoaoynylo-l7eZylo} -6-trójfluoro mezoksybθnzotiazollny o t.t. 270°C.
Przykład VI. 3,6 g chlorowodorku 3-[3-/4-fenylopiperazynylo-1/propylo/-2-zoójfluoooacetyloimino-6-zoójfluwrkmetoksybedooziazoliny rozpuszczonego w mieszaninie
3 cm 77 wodnego roztworu węglanu potasowego i 150 cm metanolu mieszano w ciągu 4 godzin około 20°C. Po zaZwżaniu do sucha do pozostałości dodano 100 cm3 wody destylowanej. Warst3 wę organiczną wyekstrahowano 2 razy t00 cm octanu etylu, wysuszono nad siarczanem magnezowym i oazwżono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Produkt przeprowadzono w douchlorkwodorak, dodając 4 cm eterowego 4,2n roztworu chlorowodoru w octanie etylu. Powstały osad poddano rekrystalizacji z mieszaniny absolutnego etanolu i eteru etylowego /50:50, objętościowo/. Otrzymano 1,6 g douchlorowodorku 2-imino-3-[3-/4-fenylopiperazynylw-1/pokpylw7-6-Zrójfluooomatoksybθnzoziazoliny o t.t. 260°C.
Chlo ^wodo rek 3-/4-fenylopiperaoynylw-1/poopylw7-2-toój fauookacetyloimino-6-trójfluorometwksybenzotiaooliny otrzymano w następujący sposób. 4,4 g p-toluenwsulfmianu
3- /2-trójflukooacetylwimlno-6-toójfluooometoksybenzotiazolinylo-3/poopylu, 1,44 g N-feny3 ^piperazyny i 0,68 g wodorowęglanu sodowego w 50 cm dwumatyaoformamidu ogrzewano w tem164 152 peraturze 80 C w ciągu 19 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /0,95 kPa/, a do pozostałości dodano 100 cm wody destylowanej. Warstwę orga3 niczną wyekstrahowano 50 cm dwuchlorometanu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezowym i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano oleistą pozostałość. Oodano do
3 niej 15 cmJ wodnego ln roztworu kwasu solnego i wytrącono chlorowodorek, dodając 15 cm wody destylowanej. Otrzymano 4 g chlorowodorku 3-[3-/4-fenylopiperazynylo-1/propylo]-2-trójfluoroacetyloimino-6-trójfluorometoksybanzotiazoliny o t.t. 238°C.
p-Toluenosulfonian 3-/2-trójfluoroacetyloimino-6-trójfluorometoksybenzotiazolinylo-3/ propylu otrzymano w następujący sposób. 11 g 3-/2-trójfluoroacetyloimino-6-trójfluorometoksybenzotiazolinylo-3/propanolu dodano stopniowo do 10,8 g chlorku p-toluenosulfonylu w roztworze w 200 cm3 pirydyny oziębionym do temperatury 0°C. Reakcję kontynuowano w ciągu 1 godziny w temperaturze 5°C, po czym mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze
6-7°C w ciągu 15 godzin. Po dodaniu do 2 dm3 wody destylowanej poddano ekstrakcji 200 cm3 3 octanu etylu, przemyciu 2 razy 50 cm 1n roztworu kwasu solnego, wysuszeniu nad siarczanem magnezowym i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 6,7 g p-toluenosulfonianu 3-/2-trójfluoroacetyloimino-6-trój fluorometoksybenzotiazolinylo-3/propylu o t.t. 139°C.
3-/2-Trój fluoroacetyloimino-6-trój fluorometoksybenzotiazolinylo-3/propanol otrzymano w następujący sposób. 24,8 g 3-/2-imino-6-trójfluorometoksybenzotiazolinylo-3/propanolu,
14,2 g trójfluorooctanu etylu i 8,6 g trójetyloaminy mieszano w 250 cm absolutnego etanolu w ciągu 24 godzin w temperaturze około 2O°C. Mieszaninę poreakcyjną oziębiono do temperatury 0-5°C, wytrącony osad odsączono i wysuszono. Otrzymano 28,2 g 3-/2-trójfluoroacetyloimino- 6-trójfluorometoksybenzotiazolinylo-3/propanolu o t.t. 144°C.
3-/2-Imino-6-trójfluorometoksybenzotiazolinylo-3/propanol otrzymano w następujący spo3 3 sób. 82 g 2-amino-6-trójfluorometoksybenzotiazolu i 65 cm 3-bromopropanolu w 25 cm absolutnego etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 72 godzin. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury około 20°C, do otrzymanego oleju dodano 1 l wody destylo3 wanej, a warstwę organiczną wyekstrahowano 3 razy 200 cm dwuchlorometanu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezowym i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymany surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką, przy użyciu jako eluanta octanu etylu. Otrzymano 25 g 3-/2-imino-6-trójfluorometoksybenzotiazolinylo-3/propanolu o t.t. 106°C.
Przyk ład VII. Postępowano jak w przykładzie I, stosując 1 g 3--^'/2-^4-/m-tolilo/piperazynylo-1,7etylo7-2-trójfluoroacetyloimino-6-trójfluoromatoksybenzotiazoliny w 30 cm3 metanolu i 15 cm 7% roztworu wodnoalkoholowego węglanu potasowego. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie z krzemionką, przy użyciu jako eluenta mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu /50:50, objętościowo/, a następnie dodaniu eterowego 4,2n roztworu chlorowodoru otrzymano 0,6 g chlorowodorku 2-imino-3- {2-[~4-/m-tolilo/piperazynylo- 17etyloJ-6-trójfluorometoksybenzenotiazoliny o t.t. 250°C.
3- { 2-^ 4-/m-Tolilo/piperazynylo-1^atyloJ -2-trój fluoroacetyloimino-6-trój fluorometoksybenzotiazolinę otrzymano w następujący sposób. Postępowano jak w przykładzie I, stosując 4,52 g metanosulfonianu 2-/2-trójfluoroacetyloimino-6-trójfluorometoksybenzotiazolinylo-3/ etylu w 150 cm toluenu i 5,29 g 4-/3-metylofenylo/piperazyny. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie z krzemionką, przy użyciu jako eluenta mieszaniny dwuchlorometanu i octanu etylu /70 : 30, objętościowo/, otrzymano 1 g 3- {2-[4-/m-tolilo/piperazynylo-i/etylo J -2-trój fluoroacetyloimino-6-trój fluorometoksybenzotizzoiiny.
Przykład VIII. 1,1 g chlorowodorku 3-^'2-/4-fenylopiperαznnnOo/etnOz7“2-trój3 fluzroicatnloiminz-6-trójfluorzmetoksybenzotlazoliin w roztworze w mieszaninie 5 cm 7% wodnego roztworu węglanu potasowego i 100 cm^ metanolu mieszano w temperaturze około 20°C 3 w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną dodano do 200 cm wody destylowanej, warstwę orga3 niczną wyekstrahowano 3 razy 150 cm eteru etylowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono do suche pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Produkt przeprowadzono w chloro3 3 wodorek, dodając 0,45 cm eterowego 4,2n roztworu chlorowodoru w 30 cm octanu etylu i otrzye
164 152 mano 0,8 g chlorowodorku 2-imino-3/-2-/4-fenylopiperazynylo/etylo7-6-trójfluorometoksybenzotiezoliny o t.t. 230°C.
Chlorowodorek 3-[?-/4-fenylopiperazynylo/etylo]-2-trój fluoroacetyloimino-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny otrzymano w następujący sposób. 6,5 g p-toluenosulfonianu 2-/2-trójfluoroacetyloimino-6-trójfluorometol<sybenzotiazolinylo-3/etylu, 2,2 g N-fenylopiperazyny i 1,0 g wodorowęglanu sodowego w 80 cm3 dwumetyloformamidu ogrzewano w temperaturze 60°C
O w cięgu 19 godzin. Mieszaninę reakcyjną dodano do 300 cui wody destylowanej. Warstwę organiczną wyekstrahowano 3 razy 50 cm dwuchloromstanu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezowym i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną oleistą pozostałość zmie3 3 szano z 20 cm 1n roztworu kwasu solnego i wytrącono osad, dodając 20 cm etanolu. Otrzymano 1,1 g chlorowodorku 3-^’2-/4-fsnylopiperazynylo/etylo]-2-tróJfluoroacetyloimino-6trójfluorometoksybenzotiazoliny o t.t. 204°C.
p-Toluenosulfonian 2-/2-t rój fluoroacetyloimino-6-trój fluoromatoksybanzotiazolinylo-3/ etylu otrzymano w następujący sposób. 19,3 g 2-/2-trójfluoroacatyloimino-6-trójfluorometoksybanzotiazolinylo-3/atanolu dodano stopniowo do 19,7 g chlorku p-toluenosulfonylu w roztworze w 120 cm^ pirydyny, oziębionym do temperatury 0°C. Reakcję kontynuowano w ciągu 1 godziny w temperaturze 10 - 15°C. Mieszaninę reakcyjną dodano do 500 cm^ wody destylowanej. Warst3 3 wę organiczną wyekstrahowano 3 razy 100 cm dwuchlorometanu. Po przemyciu 2 razy 50 cm^ 1n roztworu kwasu solnego, następnie 2 razy 50 cm wody destylowanej, wysuszaniu nad siarczanem magnezowym i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ otrzymano 14,1 g p-toluenosulfonianu 2-/2-trój fluoroacetyloimino-6-trój f0unrometnksybanzntiazolinylo-3/ etylu o t.t. 143°C.
2-/2-TróJfluoroacatyloimlno-6-trójfluoromatoksybenzotiazolinylo-3/atanol otrzymano w następujący sposób. 20,7 g bromowodorku 2-/2-imino-6-trójfluoromatoksybanzotiazolinylo-3/eta3 3 nolu, 9,8 g trójfluorooctanu etylu i 16,1 cm trójetyloaminy w 100 cmJ etanolu mieszano w ciągu 22 godzin w temperaturze około 20°C. Po zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionkę, przy użyciu octanu etylu jako eluenta. Otrzymano 19,2 g 2-/2-tróJf|unroacatyloimino-6-trójfluorometnksybanzntlazolinylo-3/etanoUu o .... 14°OC.
2-/2-imino-6-trójfluoromatoksybenzotiazolinylo-3/atanol/ otrzymano w następujący spo3 sób. 9,4 g 2-amiao-6-trójfluornmetnksybenzntiaznlu i 10 g 2-bromoatannlu w 30 cm absolutnego etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 95 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury około 20°C, odsączono powstały osad i przemyto go 100 cm^ eteru etylowego. Otrzymano 6,4 g bromowodorku 2-/2-imino-6-trójfluornmatnksybenzntiazo0iny0o-3/etano0u o t.t.
219°C.
2-Amlnn-6-trójf0unrnmatoksybenzntiaznl można wytworzyć metodą opisaną przez L,M, Yagupolskii’ego i innych, Zh. Obsch. Khim. 33 /7/, 2301 /1963/.
Przyk ład IX. 1,53 g chlorowodorku 3- {2-/1-/4-metoksymatyln/piparazynylo-l7atyJb * 3 3
-2-tróJflunroacetylniminn-6-tróJfOuoromatnksybenzntiazoliny, 33 cm metanolu i 21 cm
7% roztworu węglanu potasowego w mieszaninie 2 objętości metanolu i 5 objętości wody mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze około 20°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym wyekstrahowano eterem etylowym. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, po czym dodano do niej nadmiar alkoholowego roztworu chlorowodoru. Wytrącony osad odsączono, przemyto eterem etylowym i wysuszono w temperaturze 50°C pod ciśnieniem 2,7 kPa. Otrzymano 1,05 g trójchlorowodorku 2-imino-3- { 2-[4-/4 -metoksyfenylopiperazynylo-1l7etyln^ - 6-trójf0uornmetoksybanzotiazo0lay o t.t. 240^.
Chlorowodorek 3- {2-f 4 -/4-metoksyfθnylo/piparazynylo-1.7atyOn}J -2-t rój fluoroacetyloimino-6-trójfluornmatnksybeazotiazoliay otrzymano w następujący sposób. Mieszaninę 4,52 g metanosuOfnnianu 2-/2-t rój fluornacetyOoiminn-6-trój fluoromatoksybenzotiazolinyln-3/ety0u,
120 cm toluenu oraz zasady uwolnionej z 10,56 g dwuchlorowodorku p-matoksy-4-faaylnpiparazyny ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 1 godziny, po czym oziębiono do temperatury 4°C i przesączono. Przesącz toluenowy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oo uzyskanej pozostałości dodano 45 cm wodnego 1,2n roztworu kwasu solnego. Chlorowodorek wydzie164 152 lił się w postaci amorficznej, po czym, po roztarciu z 50 cir etanolu, wykrystalizował. Po odsączeniu, przemyciu 15 cm3 etanolu i wysuszeniu w temperaturze 50°C pod ciśnieniem 2,7 kPa otrzymano 1,7 g chlorowodorku 3-{ 2-[4-/4-matoksyfenyio/plperazynyio-^atyio0-2-trójfluoroacetyloimino-6-trójfiuoromatoksybenzotlazoilnyMetanosulfonian 2-/2-trój fluoroacetyloimino-e-trój fluoromatoksybenzotiazolinylo^/etyl otrzymano w sposób następujący. 6,9 g trójetyloaminy dodano stopniowo do mieszaniny 120 cm chlorku metylenu, 7,34 g chlorku kwasu metanosulfonowego i 12 g 2-/2-trójfiuoroacatyioimlno-6-trójfiuoromatoksybenzotlazoilnyio-3/etanoiu- Po 1 godzinie mieszania w temperaturze około 20°C mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 10°C, przesączono, przemyto 20 cm3 zimnego chlorku metylenu, po czym wysuszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 10 g metanosulfonianu 2-/2-trójfluoroacatylolmino-6-trójfiuoromatoksybanzotiazolinylo-3/etylu o t.t. 145°C. Drugą porcję 2,7 g produktu otrzymano przez przemycie przesączu 100 cm wody, wysuszenie nad siarczanem magnezowym, zatężenie do objętości około 50 cm3, chłodzenie do temperatury 5°C i odsączenie.
Przykład X. Postępowano jak w przykładzie VIII, stosując 1,4 g chlorowodorku 3- { 2-,^1-/3,4-dwuuatoksyfeeyll/piperazynylo-l/etylo |-2-tróJjluoroacatyloimino-6-trójflu3 3J or/meOoksfbeyz/Oląz/ilyf w 30 cm metanolu i 19 cm 7% roztworu wodnoalk/h/l/wego węglanu eotasowego- Otrzymano 0,97 g trójchl/rowodorku 2dimiyo-3- £2-[4-/3,4-dwumeo/ksyfenylopieerazynylo-^etylo} -6d0róJfluot/met/ksybenzotiar/iiyy o t.t. 250°C.
Chl/r/w/d/rek 3- {2-[4-/3,4-dwumet/ksyfeyfi//eiparazynylo-l7etylo^j-2-trój fluoroacetyloiminod6-trójfluoromatoksybanzotiazolnny otrzymaoo w następujęyy sposbb- Postępownoo Jak w przykładzie VIII, stosując 4,3 g meoan/sulfoyiayu 2d/2-orójflu/r/acetyi/imin/-6-0tójflu3 otomeO/kyfbenz/tlθzollnylo-3/eoyiu, 70 cm toluenu i zasadę uwolnioną z 14 g dwuchl/rowodorku 4d/3,4ddwuma0/kyffanylo/eieerarfnyb Otrzymano 1,45 g chi/rowod/rku o t.t. 260°C.
Przykład XI. Postępowano jak w przykładzie VIII, stosując 1,7 g chlorowodorku 3- { 2d[4d/4dfluoι-ofenylo/pipetazynylOd^etfi/} -2-t rój flu/roacetyioimiyo-6-trój fluorometoksybenzooiąr/iinf, 36 cm3 metanolu i 21 cm3 7% roztworu wodyomatanolowego węglanu potasowego. Otrzymano dwuchior/wodorak 3- { 2-[4d/4dfiuorofenyloeipatarynflOdl7etyloJ -2-imino-6-OtóJfiu/t/meO/ksfbenzoOlaz/liny o t.t. 260°C.
Chi/t/wod/tak 3- { 2-[4d/4dfiu/r/feyfi//elpe tazynylOd^e0ylo^ d2dtrójfluot/αca0yi/imlno-6dtrójfiuoromeookyybθnz/tiazollnf otrzymano w następujący sposób. Postępowano jak w 3 przykładzie VIII, stosując 9 g 4-/4dfiuorofayyio/plpθtazyny, 70 cm toluenu i 4,52 g metanosulf/niąyu 2d/2d0rój fiuoroacatyi/lmly/d6-trój flu/romβtoksfbenzoOlazolinyl/d3/eoylUb Otrzymano 1,7 g produktu o t.t. 240°C.
Przykład XII. Postępowano jak w przykładzie VIII, stosując 1,40 g 3- {2-[4/4dchlot/fanfl//eleatazynfi/dl7etfł/ ł d2dttój fluotoacetfloimin/-6-trój fluorometaksy/banzotiazoliny, 30 cm metanolu i 19 cm 7% roztworu w/dyo-metay/iowag/ t/ztw/tu węglanu potasowego. Otrzymano 0,9 g dwuchlotowod/rku 3-{ 2-[4d/4dChlorofanyio/eiperazynyi/-^etylo^-2-imino-6d0tÓJfiuotomθtoksybanz/tlazolinf o t.t. 270°C.
3- £ 2-[4-/4dChi/t/fθnfio/eleerazfnfio-l7aOfł/3 d2dtrój fluoroaceOfloiminod6-trójfluoromatoksybeyrooiaz/llyą otrzymano w następujący sposób. Mieszaninę 4,52 g metan/suifoyiayu
2d/2dttÓJflu/roacaOfioimino-6-orójfluot/met/ksfbθyz/tlaz/linylo-3/atfiu, 70 cm toluenu i zasady uwolnionej z 13,45 g dwuchlotow/dotku 4-/4-chl/rofenylo/pipetaryny ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 1 godziny 15 minut. Po ochłodzeniu do temperatury 10°C i odsączeniu osadu, przesącz toluenowy zatężono, a eor/sOał/ść oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką, przy użyciu jako eluenta mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu /50:50, objętościowo/. Po rekrystalizacji z 50 cm3 etanolu otrzymano 1,4 g produktu o t.t. 165°C·
Przykład XIII. Postępowano jak w przykładzie I, stosując 0,6 g 3-£2d[4-/2dflud /tofanylo/eieerazynfl/d1^atfio t -2-trój fiu/t/acaOfloimin/d6-trójfluorometokyybenzotiazoll3 3 J ny, 20 cm metanolu i 10 cm 7% roztworu w/dnoalk/h/i/wego roztworu węglanu e/0as/wago. Po dodaniu eterowego 4,2n roztworu chlot/wodoru otrzymano 0,335 g dwuchlor/wodorku 2dlmin/-3d/2-fiuorofθnylo/plpθtazynfiOdl7etfi/} -6-trój flu/rometoksfbenr/tiazoiiyy o t.t. 260°C.
164 152
3- J 2-[4-/2-fluorofenylo/piperazyrylo-1l7etylo} -2-orójfluoroacetyloimino-6-trójfluoromatoksyberzotlazolinę otrzymano w następujący sposób. Postępowano jak w przykładzie I, w części dotyczącej wytwarzania 3- { 2-[4-/piperydylo-2/piperazynylo-17etylo^ -2-trójfluoroacetyloimino-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny, stosując 4,52 g metanosulfonianu 2-/2-trój3 fluoroacetyloimino-6-tróCfluorometoksybθrzotiazollnylo-3/etylu w 7Q cm toluenu i 9 g
4-/2-fluorofenylo/piperazyny. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie z krzemionką, przy uZyciu jako eluenta octanu etylu, otrzymano Q,6 g 3- £2-/2-fluorofenylo/piperazynylo-17etylo ^-2-trój fluoroacetyloimino-6-trój fluorometoksybenzot iazoliny.
Przyk ład XIV. Postępowano jak w przykładzie I, stosując 4,52 g matenosulfoniao nu 2-/2-trócfluoroacetylolmlno-6-tróCfluoromθtoksybenzotiazollrylo-3/etylu w 12Q cm toluenu 1 7,8 g 4-/3-chloroferylo/piperazynyi Po 2 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia, przesącz toluenowy zatęZono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 1QQ cm metanolu i 1Q cnr 7% roztworu wodnoalkoholowego węglanu potasowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze około 2Q°C i odparowano metanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką, przy uZyciu jako eluenta mieszaniny dwuchlorometanu i metanolu /95 : 5, objętościowo/, a następnie octanu etylu. Po dodaniu eterowego 4,2n roztworu chlorowodoru otrzymano Q,9 g trój chlorowodorku 2-imino-3-{ 2-[4/3-chlorofenylo/piperazynylo-1/etylo^ -6-trójfluorometoksybenzotiazoliny o t.t. 26Q°C,
Przykład XV. Postępowano jak w przykładzie I, stosując 4,52 g metanosulforia3 nu 2-/2-trójfluoroacetyloimino-6-trćjfluorometoksybenzotiazolinylo-3/etylu w 12Q cm toluenu i 6,7 g 4-/3-fluorofenylo/piperazyny. Po 2 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia, przesącz toluenowy odparowano pod zmniejszonym cienieniem. Do pozostałościdodano 1QQ cm 3 metanolu i 2Q cmJ 7%, roztworu wodnoalkoholowego węglanu potasowego. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze około 2Q°C odparowano metanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką, przy uZyciu jako eluenta mieszaniny dwuchlorometanu i metanolu /98:2/, objętościowo, a następnie octanu etylu. Po dodaniu eterowego 4,2n roztworu chlorowodoru otrzymano 1 g dwuchlorowodorku 2-imino-3- {2^4-/3-fluorofenylo/piperazynylo-17etylo}-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny o t.t. 27Q°C.
Przykład XVI. Postępowano jak w przykładzie I, stosując 1,8 g chlorowodorku 3- “/72--θtoksyfθnrlo/pipθΓazynrlo-^θtyloJ} ---tróJjllOΓoeactyloiminro-6trójjluoroomtoksybenzotiazoliny w 39 cm3 metanolu i 23 cm3 7% roztworu wodnoalkohoU-weg- węglanu p-oasowego. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie z krzemionką, przy uZyciu jako eUutroa acetonu, a następnie dodaniu eterowego 4,2n roztworu chloorwodoru otrzymano 1,2 g rrójchlroowodorko 2-imino-3- { 2-74-/2-mtrrksyfθrylo/pipθrazyryl--l7etyU-} -6-OoóC fluoromatoksybtrz-Oiazoliry o t.t. 21Q°C.
Chlorowrdorek 3- i, 2-74 -/2-metoksylenyUr/p1ptoazyrylo-l7etylo } -2-OoóJ fUuoroacetyl-imiηο-6-orójfluoromaOoksybanzotiazoliny otrzymano w następujący sposób. Postępowano jak w przykładzie I, stosując 4,52 g metanosullrrianu 2-/2-0rójlluor-tcttyl-imiro-6-rrójflu-o-mtroksybenzor1azoliryU--3/erylu w 12Q cm toluenu i 7,7 g 4-/2-mtO-ksyfenylo/piperazyryi Po dodaniu eterowego 4,2n roztworu chlorowodoro otrzymano 1,8 g chU-rowod-rku 3- { 2-[4/2-mtr-ksyfenyl-/p1ptrazynyUo-l7erylo J-2-t rój flooroactryloUιnir--6-toóJflo-oomeOoktybtnz-tiazol^y o t.t. 23Q°C.
W podobny sposób wytworzono następujące związki i dwuchlor-wod-oek 2-imiro-3-72-/4-ftryU--1,2,3,6-terrahydropirydylo-1/eryl-7-6-trójfloorometoksybtrzoriazoUiny o o.o. 256°C i dwuchU-o-wodrrek 2-imiro-372-/4-fenyUrpiperydynr/ttyU-7-6-r rój fUuor-metoksybenz-oiazoUiry o o.o. około 22Q°C.
164 152
=N-CO-CF3
Cch2^o-r3
Wzór 3
^~Vn-co-cf3 (CH2kOH
Wzór 5
HR1
Wzór 4
(CH^-OH
Wzór 6
Hal-CCH^-OH
Wzór 7
164 152
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę piperazynylowę-1 podstawioną w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawionym 1 lub 2 podstawnikami, takimi jak atom chlorowca lub alkoksyl, albo grupę 4-fanylopiperydynową, R2 oznacza grupę polifluoroalkoksylową, a n oznacza 2, a także soli tych związków z kwasami mineralnymi lub organicznymi, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R^, R2 i n maję wyżej podane znaczenie poddaje się hydrolizie, po czym powstały związek o wzorze 1 wyodrębnia się i ewentualnie przeprowadza się w sól addycyjną z kwasem mineralnym lub organicznym.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 2, w którym Rg oznacza grupę trójfluorometoksylową, pięciofluoroetoksylową, 2,2,2-trójfluoroetoksylową lub 1,1,2,2-cztarofluoroatoksylową, a Ri i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 3. Sposób wytwarzania związków nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę piperazynylowę-1 podstawioną w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawionym co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak etom chlorowca, alkil lub alkoksyl, fenyloalkilem, pirydylem lub pirymidynylem albo R1 oznacza grupę 1,2,3,6-tetrahydropirydylową-1 podstawioną w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawionym co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, alkil lub alkoksyl, względnie R1 oznacza grupę piperydynową podstawioną w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawionym co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, alkil lub alkoksyl, R2 oznacza grupę polifluoroalkoksylową, a n oznacza 2 lub 3, z wyjątkiem przypadku gdy R1 oznacza grupę piperazynylowę-1 podstawioną w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawionym 1 lub 2 podstawnikami, takimi jak atom chlorowca lub alkoksyl, albo grupę 4-fenylopiperydynową, R2 oznacza grupę polifluoroalkoksylową, a n oznacza 2, przy czym grupy alkilowe i alkoksylowa zawierają 1-4 atomy węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, a także soli tych związków z kwasami mineralnymi i/lub organicznymi, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R^, R2 i n mają wyżej podane znaczenie poddaje się hydrolizie, po czym powstały związek o wzorze 1 wyodrębnia się i ewentualnie przeprowadza się w sól addycyjną z kwasem mineralnym lub organicznym.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupę trójfluorometoksylową, pięciofluoroetoksylową, 2,2,2-trójfluoroetoksylową lub 1,1,2,2-czterofluoroetoksylową, a R i n mają znaczenie podane w zastrz. 3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8909483A FR2649704B1 (fr) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | Derives d'imino-2 ethyl-3 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
| FR9005889A FR2661910B1 (fr) | 1990-05-11 | 1990-05-11 | Derives d'imino-2 heterocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL164152B1 true PL164152B1 (pl) | 1994-06-30 |
Family
ID=26227474
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90286036A PL164152B1 (pl) | 1989-07-13 | 1990-07-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny PL |
| PL90300986A PL164326B1 (pl) | 1989-07-13 | 1990-07-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotlazoliny PL |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90300986A PL164326B1 (pl) | 1989-07-13 | 1990-07-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotlazoliny PL |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0409692B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0386871A (pl) |
| AT (1) | ATE102612T1 (pl) |
| AU (1) | AU624972B2 (pl) |
| CA (1) | CA2021031A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ281164B6 (pl) |
| DE (1) | DE69007196T2 (pl) |
| DK (1) | DK0409692T3 (pl) |
| ES (1) | ES2062445T3 (pl) |
| FI (1) | FI93109C (pl) |
| HU (1) | HU210827B (pl) |
| IE (1) | IE63318B1 (pl) |
| IL (1) | IL95053A (pl) |
| NO (1) | NO175590C (pl) |
| NZ (1) | NZ234487A (pl) |
| PL (2) | PL164152B1 (pl) |
| PT (1) | PT94701B (pl) |
| RU (1) | RU1836368C (pl) |
| SK (1) | SK278908B6 (pl) |
| YU (1) | YU47723B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2674853B1 (fr) * | 1991-04-03 | 1995-01-20 | Synthelabo | Derives de piperidinylguanidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2678619B1 (fr) * | 1991-07-04 | 1993-09-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de 1,2,4-thiadiazolo[3,4-b]benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| FR2696457B1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés de 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde, leur préparation et les médicaments les contenant. |
| AU3957093A (en) * | 1992-04-15 | 1993-11-18 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-3-carboxyl ic acid derivatives, preparation thereof and drugs containing same |
| US5889010A (en) * | 1995-05-18 | 1999-03-30 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2631163B2 (de) * | 1976-07-10 | 1978-06-29 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzothiazolen |
| FR2492258A1 (fr) * | 1980-10-17 | 1982-04-23 | Pharmindustrie | Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole |
| US4980356A (en) * | 1988-12-15 | 1990-12-25 | Rhone-Poulenc Sante | 2-imino-6-polyfluoroalkoxybenzothiazole derivatives, and pharamaceutical compositions containing them and their treatment of medical conditions associated with the effects of glutamate |
| FR2649701B2 (fr) * | 1988-12-15 | 1991-11-22 | Rhone Poulenc Sante | Derives d'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
-
1990
- 1990-07-09 EP EP90401976A patent/EP0409692B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-09 DE DE69007196T patent/DE69007196T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-09 DK DK90401976.7T patent/DK0409692T3/da active
- 1990-07-09 ES ES90401976T patent/ES2062445T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-09 AT AT90401976T patent/ATE102612T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-10 AU AU58847/90A patent/AU624972B2/en not_active Ceased
- 1990-07-11 YU YU133990A patent/YU47723B/sh unknown
- 1990-07-11 SK SK3425-90A patent/SK278908B6/sk unknown
- 1990-07-11 CZ CS903425A patent/CZ281164B6/cs unknown
- 1990-07-12 HU HU904189A patent/HU210827B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-07-12 IL IL9505390A patent/IL95053A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-12 NZ NZ234487A patent/NZ234487A/en unknown
- 1990-07-12 NO NO903113A patent/NO175590C/no unknown
- 1990-07-12 PL PL90286036A patent/PL164152B1/pl unknown
- 1990-07-12 FI FI903531A patent/FI93109C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-12 JP JP2182893A patent/JPH0386871A/ja active Pending
- 1990-07-12 CA CA002021031A patent/CA2021031A1/fr not_active Abandoned
- 1990-07-12 IE IE255190A patent/IE63318B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-12 PL PL90300986A patent/PL164326B1/pl unknown
- 1990-07-13 PT PT94701A patent/PT94701B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-08 RU SU925010496A patent/RU1836368C/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0219436B1 (en) | Thiazole derivative and leukotriene antagonist containing the same as the effective ingredients | |
| EP0295656A1 (en) | Benzothiazole derivative, its use, and pharmaceutical compositions comprising it | |
| BG60475B2 (bg) | 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат | |
| US5008280A (en) | 2-iminobenzothiazoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU767923B2 (en) | Novel 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| EP0279598B1 (en) | Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds | |
| US5026717A (en) | 2-imino-6-polyfluoroalkoxybenzothiazole derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4891375A (en) | Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds | |
| PL164152B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny PL | |
| US5084456A (en) | Oxazolopyridine compounds | |
| EP0229370B1 (en) | Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| US5340824A (en) | Benzothiazole derivatives and medicinal products containing them | |
| JPH03106875A (ja) | １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体 | |
| FI60011C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och blodplaettars aggregering haemmande 4-hydroxi-2h-nafto/2,1-e/-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxider | |
| US5260297A (en) | 2-imino-3-alkylbenzothiazoline derivatives bearing a heterocyclic substituent on the alkyl group, their preparation and medicinal products containing them. | |
| EP1555264A1 (en) | Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of SRC family protein kinase. | |
| PL95852B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych acylowanych pochodnych 2-aminotiazoli | |
| JPH05507272A (ja) | ３―（３―アルキルチオプロピル）ベンゾチアゾリン誘導体、その製造およびそれを含有している医薬用生成物 | |
| CZ357190A3 (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| CS209542B2 (en) | Method of making the 2,6-bis(aminoacylamino)-benzo-1,2-d:5,4-d-bisthiazole and 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo 1,2-d:5,4-d-bisthiazole derivatives | |
| US5512569A (en) | Aminoalkyl benzothiazolinones | |
| JPWO1992017448A1 (ja) | ３−メチレンイソインドリン−１−オン誘導体 |