CA2130096A1 - Derives d'acide 3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde-3-carboxylique, leur preparation et les medicaments les contenant - Google Patents

Derives d'acide 3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde-3-carboxylique, leur preparation et les medicaments les contenant

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Abstract

2130096 9321170 La présente invention concerne des composés de formule (I), dans laquelle R représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle, (c) un radical alkyle, (d) un radical phényle, (e) un radical 2 ou 3-pyridylalkyle, (f) un radical 2-quinolylalkyle, (g) un radical naphtylalkyle, (h) un radical cycloalkylalkyle, (i) un radical 2H-3-naphto¢1,8-cd!isothiazol-2-yl-1,1-dioxyde)alkyle, (j) un radical (5,6-dihydro 1H,4H-1,2,5-thiadiazolo¢4,3,2-ij!quinolyl-2,2-dioxyde)alkyle, (k) un radical -alk-CO-R5, (l) un radical -alk-R6-R7, (m) un radical 4-phénylpipérazinylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle ou alcoxy, (n) un radical 10-phénothiazinylalkyle, (o) un radical (10-alkyl-2-phénothiazinyl)alkyle, (p) un radical 3-indolyalkyle, (q) un radical phénylalkyloxy, (r) un radical 1-phénylalkyl-4-pipéridyle, (s) un radical 2-thiénylalkyle ou (t) un radical phénylalkyle dans lequel le phényle est non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, amino, nitro, cyano, phényle, vinyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, carboxy, phénylalkyloxy, phénylalkyle, benzoylamino, phénylcarbonyle et phénoxy dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy ou polyfluoroalkyle, R1 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, tétrazolyle, -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-N(alk)2, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-R8, -CO-N(alk)-OR8 ou un groupe convertible en radical carboxy in vivo, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy, R5 représente un radical hydroxy, alcoxy, phényle, ou -NR9R10, R6 représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ou un radical SO, SO2 ou -N-alk, R7 représente un radical alkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, R8 représente un radical alkyle ou phénylalkyle, R9 et R10, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle et alk représente un radical alkyle ou alkylène, leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.

Description

WO 93/2~170 2 1 3 0 0 9 6 PCI`/IFlR93/0~1360 DERIVES D'ACIDE 3l4-DIHYDRO-2H-1,2,4-BENZOTHIADIAZINE
1,1-DIOXYDE-3-CARBOXYLIQUE, LEUR PREPARATION ET LE~S
MEDICAMENTS LES CONTENANT
La présente invention concerne des composés de ~ormuie:
2 o~ "O
R3~S'N--R (I) R4~N~R~
H
leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formuie (I), - R représente ~a) un atome d'hydrogènet tb) un radical alkyle, (c) un radical :~ ~ a;lyle, (d) un radicai phényle, (e) un ra~ical 2 uu 3-pyridylalkyle, (~) un radical 10 2-quinolylalkyle,~ (g) un radical naphtylalkyle, (h) un radical cycloalkylalkyle, (i) un radical ?H-3-naphto~1 ,8-cd]isothiazol-?-yl-1 j1-dioxyde)alkyle, ~j) un ra~ical ~5,6-dihydro 1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]qlJinolyl-~,2-dioxyde)alkyle, (k) un radical -alk-CO-R~ (I) un radical -alk-R6-R7, (rn) un radical 4-phénylpipérazinylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué
15 par un ou plusieurs sub~tituants choisis parmi les ~omes d'halogène et leS
radicaux alkyle ou a!coxy, (n) un radical 10-phénothiazinylalkyle, (o) un radical (10-a!kyl-2-phénothiazinyi)alkyle, ~(p) un radical 3-indolylalky~e, ~q) un radical phénylalkyloxy, ~r~ un radical 1-phenylalkyl-4-pipéridyle, (s) un radical 2-thiénylalkyle ou ~t) un radiGal: phénylalkyl~ dans lequel le phényle est non 20 substitué ou substitué par un ou plusieurs substituan~s choisis parmi les tomes :d'halogène et :les :radicaux: alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, amino, nitro, Gyano~ phényle, vinyle, poiy~luoroalcoxy, alcoxycarbonyle, carboxy, phénylalkyloxy, phénylalkyle, benzoylamino, phénylcarbonyle et phénoxy dont:le:noyau~phbnyle est éventuellement substitué par un ou p~usieurs 2~ substituants choisis parmi les atomes: d'halogènb et les radicaux alkyle, alcoxy o~ poly~luoroalkyle, ::

: ~
:: :

WQ 93/21170 PCI/FR93/Oû3~iO
1.3~~Çi . . ~

- R1 représente un radical carboxy, aicoxycarbonyle, tétrazolyle, -CO-NH2, -C~Q-NH-alk, -CO-N~alk)2, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-R~, -CO-~I~alk)-ORg ou un groupe convertible en radical carboxy in vivo1 r - R2, R3 et R~, identiques ou différents, représentent chacun un atome 5 d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy, - R5 représente un radical hydroxy, alcoxy, phényle ou -NRgR10, - R~ représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ou un radical SO, S2 ~u -N-alk, - R7 représente un radical alkyle, phenylalkyle ou phényle éventuellement 10 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène7 - R8 représente un radical alkyle ou phénylalkyle, - Rg et R10, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrog~ne ou ~: un radical alkyle ou ph~nyle et - alk représente un radical a!kyle ou alkylène. ~
Dans les définitions qui précédent et celles qui seront citées oi-après, : ~ : sauf mention contraire, les radicaux alkyle, alcoxy et alkylène et les portions alkyle~ alGoxy et: alkylène contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîn0 droite ou ramifiée et, de préférencel 1 :à 6 atomes de carbone.
Les atomes d'halogène son~ les atomes de chlore, brome, fluor et ~: ~ 20 io~le et,~de préférence, les atomes de chlore ou de brome.
:
Les radicaux~ polyfluoroalkyle sont, de préférence, des radicaux trifluGromgthyle.
1, ~ . ! I :
Les radicaux polyfluoroalcoxy sont,~ de préférence, des radicaux trif luorométhoxy.
Les groupes convertibles in vivo sont ceux qui se coupent ~cilernent ~: dans ie corps humain pour conduire à l'acide.

WO 93/21170 ~ 1 ~3 0 1) .9 ~ PCI/FR93/00360 ..

Comme groupes convertibles en radical carboxy in vivo, on peut citer les radicaux -CO-R11 dans lequel R11 représente un radical -O-alk-R12, -O-alk-(~-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -O-alk-O-C :)-R1 2. -O-alk-Otl, -O-alk-O-alkt -O-alk-S-alk, -O~alk-O-R1 2~ alk-S-R1 2~ -O-alk-COOH, - :)-alk-COOalk, -O-alk-N R 1 3R 14, -N H-alk-O-CO-alk, -N H-alk-O-COOalk, -NH-alk-O-CO-R12~ -NH-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -NH-alk-O-R1 2, -NH-alk-S-R1 2, -NH-alk-COOH, -NH-alk-COOalk, -NH-aik-NR1 3R14 Dans ~es dé~initions, R12 est un radical phényle, R13 et R14, identiques ou différents, repr~sentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou ph~nylalkyle ou bien forment avec ~'atome d'azote auquel ils sont ra~tachés un cycle pipéridino, morpholino ou pyrrolidino et alk représente un radical alkylène ou alkyle.
Une classe prétérée de composés de formule (I) est celle pour laquelle R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle, P~2, R3 et R4, identiques ou différentst représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogbne et en particulier des atomes de chlore ou de brome.
Une c~asse particulièrement intéressante est constituée par les composés de forrnule (l~ dans !aquelle R3 représente un atom0 d'hydrogène 2 0 et R2 et R4 représentent chacun un atome d'halogène et plus particulièrement un ~atome de chlore ou de brome.
Les cornposés de formule :~!) présentent des forme~ isomères. L~s racémiques et les énantiom~res de ;ces cornposés font égalernent partie de I'invention.
:
Les composes de formule (I) pour iesquels R1 représente un radical carboxy peuvent ~tre préparés par condensation d'un derivé de ~orrnule:
R2 ~
;` ~ R3~SO2--NHR (Il) .

WO 93/21170 PCI`/~1~93/00360 ~.3~ 4 dans laquelle R, R2, R3 et R4 ont les mêmes signi~ications que dans la formule (I), avec t'acide glyoxylique.
Cette réaction s'effectue généralement soit en milieu aqueux, en présence d'une base telie que la soude ou la potasse, à une température 5 voisine de 100~(:, soit au sein d'un solvant inerte tel que le dioxanne, un mélange dioxanne-eau, à une température voisine de 1 00C.
Les dérivés de forrnule (Il) sont comrnercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par J. H.
SHORT ~t coll., J. Am~ Chem. Soc., 82, 1135-1137 (1960), G. P. TOPLISS et 10 coll., J. Med. Chem., 6, 122 (1963) et J. Med. Chem., 7, 269 (1964~, V.
DESMEDT et A. BRUYLANTS, Bull. Soc. Chim. Belg., 74, 344 (1965), G.J.
THOMAS, J. Agric. Food C~em., 32, 747 (1984), dans les brevets US
~986573, US 3251837 et dans les exemples. En particulier, ces dérivés sont : obtenus par action d'un ~lérivé de ~ormule:
:
R2: ~

R3~so2cl (Ill) ~: 15 R4 NH2 dans laquelle R2, R3 et R4 ont ;ies mêmes significations que dans la formule I), sur une amine de ~ormule: ~ :
NHz-R (IV) :: dans laquelie R a les~ mêmes significations que dans la formule (I).
20 ~: ~ Cette réaction s'eflectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le té~trahydrofuranns, le dioxanne; en présence d'une amine tertiaire telle ~: qu'une ~rialkylamine ttriéthylamine par exemple), a une tempér~ture volsine de 20C.
Les dérivés de formule (Ill) peuvent être obtenus par action de 25 : CISO3H sur une aniline de formule: :

::: ~ :`: i :

: ~

WO 93/21170 2 I 3 0 0 ~ PCI/FR93~00360 R3~NH2 (V) dans laqu~lle R2, R3 et P~4 ont les mêmes signi~ications que dans la formule (1).
Cette réaction s'effectue à une température voisine de 1 00C.
5Les dérivés de formule (IV) sont commercialisés ou peuvent etre préparés par la réaction de GABP~IEL à partir des dérivés halogénés correspondants (GIBSON et BRADSHAW, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 7, 919-930 (1968)) ou par application ou adaptation des méthodes décrites dans les exemples.
~, .
10Les dérivés de formule (V) sont commercialisés ou peuvent être ~: ~ o~enus par application ou adaptation des méthodes décrites dans les exemples.
,;
:: Les composés de ~ormule (il) pour !esquels R représente un atome d'hydrogbne peuvent également être obtenus par hydrolyse d'un dérivé de 15~ormu~e ~

R3~5~ (Vl) dans;iaquelle R2,~R3 ~t R4 ont 1es:mêmes signi~ic~tions que dans la ~ormule Cette~ hydrolyse~ s'effestue g~nbralement en milieu acide (acide:
20~su!~urique, chlorhydrique,~phosphorique~par exemple), à une température voisine de 100 à 1 ~0G .:

~,~30~9~`' 6 Les dérivés de formule (Vl) peuvent être obtenus par action d'une aniline de formule (V~ dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) avec le chlorure de sulfonylisocyanate.
Cette réaction s'eff~ctue au sein d'un solvant inerte tel que le 5 nitrom~thane, en présence de chlorure d'aluminium, à une température de 100 à 1 05C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle peuvent être préparés par condensation d'un dérivé de f~rmule (Il) avec l'acide ~Iyoxylique, en milieu acide et en présence d'un 10 alcool R1sOH dans lequel R1s représente un radical alkyle.

Cette réaction s'effectue de pré~érence en présence d'acide sul~urique, à une température voisine de 80C.
Les composés de formule (l~ pour lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle et R: représente ~n radical 2H-3-naphto~1,8-cd~isothiazol-2-yl dioxyde~alkyle ou (5,5-dihydro 1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2 ij]quinolyi-2,2-dioxyde)alkyle peuvent être préparés par action d'un dérivé de tormule ::

R2 o o R3~ Rl6 (Vll) R4~NJ~l dans ~laquelle Rl représente un radical alcoxycarbonylej R2, R3 et R4 ont les 0 mêmes~signiflcations que dan~ la lormule (I)~et R16 représente un radical halogénoalkyle~et,~de prélférence bromoalkyle ou chloroalkyle, sur un dérivé
de lormule :~
:
H-R17 ~ (Vlll) dans laquelle R17: représente u~n radicai 2H-3-naphto~1,8-cd~isothiazol-2-yl 2~ -1 ,1-dioxyde) ou (5,6-dihydro-1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2~ 4uinolyl-2,2- dioxyde) ou un sel de métal alcalin~de ces dérivés.

, :

WO 93/21170 . 2 1 3 ~ PCI`/F~93/~10360 , ....

Cette réaction s'effectue éventuellement en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalin, au sein d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, à une température comprise S entre 1 0C et la t0mpérature d'ébullition du solvant.
Les dérivés de tormule (Vll) peuvent être obtenus par action d'un dériv~ de forrnule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical alcoxycarbonyle avec un dérivé de formule:
Hal-R1 6 (IX) lQ dans laquelle R16 a les mêmes significations que dans la ~ormule ~VII) et Hal représente un atome d'halogène.
Cette réaction s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'un hydrure de metal alcalin, un carbonate de métal alcalin ou un hydroxyde de metal alcalin, au sein d'un solvant organique inerte tel que le 15 tétrahydrofuranne ou ie diméthylformamide, à une température comprise entre 1 0C et la tempsrature d'ébullitivn du solvant.
Les composés de ~ormule (I) pour lesqueis R1 représente un radical carboxy peuvent etre prépar~s par hydroiyse d'un ester correspondant de 10rmule (1) pour leque;l R1 représente un radical alcoxycarbonyle.

Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un base telle qu'un hy~roxyde~de m~tal alcalin (soude, potasse, hydroxyde de lithium par exemple), au seirl d'un solvant inerte tel qu'un alcool ou un mélange eau-alcool, eau-tétrahydrofuranne~ eau-dioxanne, à une température comprise ` entre 20 et 1~0C ou au ~moyen de triméthylsilanolate de potassiurn, au sein d'un solvant inerte tel que le ~ tétrahydro~uranne, le dioxanne, le dichlorométfiane, ~ une température voisine de Z0~.
Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical tétrazolyle peuvent être préparés par réaction d'azoture de sodium sur un dérivé de formuie:

. ~ :
:

h'^ ~ . r~ ";~^ ,r ;;, ~ ., if ~ . i "r~ S~ "~ " "

WO 93/21170 P(~/FR93~0360 12 O~ ,O
R3~9`N--R (X) darls laquelle R, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (1).
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel 5 que le diméthyl~ormamide, le dirnéthoxyéthane, le dioxanne, à une ternpérature comprise entre 20C et et la température de refiux du milieu réactionnel.
Les ciérivés de formule (X) peuven~ être obtenus par action de pentachlorure de phosphore ou de chlorure de phosphoryle avec un amide : 10 de ~ormule:
: ~ 12 o: o R4~` `N--R (Xl) N
H
dans laquelle R,~R2,~R3~et R4 ont 1es memes significations que dans la formule (i).
Cette ré~cbon~s'effectue ~énéraiement au sein d'un sovant inerte t~l 15 ~que le diméthylformamide,~à une~température comprise entre 20 et 160C.
Les amides~ de~ ~ormule ~ 1) peuvent être preparés à partir des composés~de formule (!) pour lesquels :R1 ;~représente un radical carboxy ou : ~ alc~xycarbonyle~ par toute méthode connue permettant de passer d'un acide ;ou~ d'un~ester:à un amide:primaire: ou secondaire et notamrnent par adaptation des rné~hodes décrites~par~ O. E. Ki-NT et coll., Organic Syntheses, lli, 490; W. S. BISHOP, Organic Synthesis, 111, 613.
Les composés de ~ormule:(l) pour~lesquels R1 représente un radical E -CO-NHz, -:CO-NH-alk, -CO-N(alk)2, -CO-NHOH, -CO-N(alk~OH, ;: :

WO 93/21170 213 o ~ Pcr/FR93/00360 -CO-NH-C)-Rg, -CO-N(alk)-ORg peuvent être préparés par réaction d'un composé de tormule ~I) correspondant pour lequel R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule:
HN(R17)-R1 8 (Xll) 5 dans laquelle R17 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R18 représente un atome d'hydrogène ou radical alkyle, hydroxy, ^O-alk ou -~8-Lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opère en présence d'un agentde conclensation peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le 10 dicyclohexylcarbodiimide) ou le N,N'-diimidazolecarbonyle, dans un solvant inerte te! qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide par exemple) ou un solvant chloré (chlorure de rn~tl~yl~ne, chloro~orme par exemple), ~ventuellement en présence d'une base azotée tel!e que la dirnéthylaminopyridine, à une température comprise 15 ~ ~ntre 0C et ia température de re~lux du mllieu réactionrlel.
Lorsque l'on met en oeuvre un ester, on opère soit en milieu organique éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel que le butylllthium, le iithien de la diisopropylamine ou une base organique azotée trialkylamine, pyridine,~ diaza-1,8 bicyclo[~.4.0] undécène-7 ou diaza-1,5 20 bi~yclo~4.3.~]~non~ne~par exempie), dans un ~solvant tel que cité ci-dessus ou un m~lange d~ ces~ solvants, ~ une température comprise entre 0G et la temp~rature~ de r~lux~ du milleu r~actionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique ~en présence ~d'une base; alcaline ou alcalinoterreuse (soude, potasse par ~exem`ple) ou~ d'un ~carbonate ou bicarbonate d'un métal alealin ou 2s ~alcàlinoterreux,;;à~une température comprise entre 0 et 40C.
Les composés de ~ormule~ (I) pour lesquels R1 représente un radical CO-R1 1 dans lequel R11 ~ ~ représente un radical -O-alk-R1 ~, -O-alk-O-CO-alk,~ O-alk-O-COOàlk, -O-alk~ CO-R1 2~ -~-alk-OH, O-al;k-O-alk, -O-alk-S;-alk,;~ ~-O-alk-O-R12~ -O-alk-S~ , -O-alk-COOII, 30 -O-alk-COOalk,~ ~-O alk-NR~3R14, -NH-alk-O-GO-alk, -NH-alk-O-COOalk, NH-alk-O-CO-R~ 2. ~ -NH-alk-OH, ~ -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-aik, -NH-alk-O-Rl2, -NH-alk-S-R12, -NH-alk-GOOH, -NH-alk-COOalk, WO 93t21170 PCI`/FP~93/Ofl360 -NH-alk-NR~3R14, peuvent être preparés par réaction d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R~ représente un radical carboxy ou aicoxycarbonyle sur un dérivé de formule:
R1 1-H (Xlll) dans laquelle R11 a les mêmes significations que ci-dessus.

Cette réaetion s'effectue généralernent à une température comprise entre 20 et 1 60C.
Les composés d~ formule (I) pour lesquels R est différent d'hydrogène peuvent égalernent être obtenus par réaction d'un composé de 10 lormule (1) correspondant pour lequel R représente un atome d'hydrogène avec un halogènure de ~ormule:

~-X (;~IV) d~ns la~uelle R a les mames significations que dans la formule (I) excepté
hydrogène et X représente un atome d'halogène et de préférence un atome 15 ~e chlore ou de brome.
Cette réaction s'effectue généralernent au sein d'un solvant inerte tel que le dirnéthyl~ormamide, ~le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une~ base te!le qu'~Jn hydrure de rnétal alcalin (hydrure de sodium par ex~mple), un alcoolate de métal aicalin (ethytate de sodium, tertiobutyl~te de 20 sodium~ par ex:emple3,~ à une température comprise entre 20C et la tempbrature~d'~bullltion du milieu réactionnel.
Les dérivés ~de formu!e (XIV) sont commercialisés ou peuvent être obtenus ~ par application ou adaptation des méthodes décrites dans les brevets EP 350403 et 429341 et dans les exemples.
Les GornpoSéS de formule (I) pour lesquels R représente un radical alk-CO-R~ dans lequel Rs re~résente un radical hydroxy eVou R représente un radical phénylalkyle substitue par au moins un radical carboxy peuvent également ~tre préparés~ par hyclrolyse d'un ester de formule (I) orrespondant pour lequel Rs représente un radical alcoxy etlou R

WO 93/21170 PCI`/FR~3~00360 2 1 3 ~ O S ~ j représente un radical phénylalkyle substitué par au moins un radical alcoxycarbonyle.
~ ::ette hydrolyse s'effectue généralemer~t au moyen dlune base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse, hydroxyde de lithium 5 par exemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool ou un mélange atcool-eau, tétrahydrofuranne-eau, dioxanne-eau, à une température comprise entre 20 et 1û0C.
Les composés de ~ormule (I) pour lesquels R représente un radical phénylalkyle substitub par au moins un radical amino peuvent être préparés 10 par réduction des composés de ~ormule (I) correspondants pour lesquels R
représente un radical phénylalkyle substitué par au moins un radical nitro.
Cette réduction s'effectue de pré~érenc~ soit au moyen d'hydrogène, en présence d'un catalyseur` d'hydrogénation tel que le palladium sur charbon, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool, à une température 13 voisine de 20C, soit au moyen de ehlorure d'étain (Il), au sein d'un solvantiner~e tel qu'un alcool, à une t~mpérature comprise entre 20C et la température d'ébuilition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (t) ne comportant pas de radicaux benzyle et pour lesquels R represente un radical phénylalkyle dont le noyau phényle 20 est substitué par au~moins un radical éthyle peuvent ~ussi être preparés par hydrogénation d'un ~compos~ de formule (I) correspondant pour lequel R
~représente un radical phénylalkyl0 dont le noyau phényle est substitué par au moinsunradical~vinyle. ~ ~
Cette hydrogénation s'effectue de pré~érence au moyen d'hydrogène, 23 en présence d'un~ cata!yseur tel qUB le charbon palladiel; au sein d'un solvan~
iner~e tel qu'un alcool (éthanol par exempl0~, à une température voisine ;de 2~oC .
.
Les composés de ~ormule (I) pour lesquels R représente un radical ~phénylalkyle dont le noyau phényle est substitué par au moins un radical 30 benzoylamino peuvent également être préparés par action d'un composé de ~ormule (I) corr~spondant pour lequel R représente un radical phénylalkyle ~: :

WO 93/21170 ~ PCI'/FR93/01)360 ,ao9~

dont le noyau phényle est substitué par au moins un radical amino avec le chlorure de benzoyle.
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que 10 tetrahydroturanne, en présence d'une base telle qu'une trialkylamine 5 (triéthylamine par exemple), à une température voisine de 20C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R r~présente un radical -alk-R6-R7 et R6 représente un radical SO ou S02 peuvent également être prépares par oxydation d'un composé de formule (1) correspondant pour lequel R représente un radical -alk-R6-R7 et R6 représente un atorne de 10 soufr~.
Cette oxydation s'effectue généralement au moyen d'un agent d'oxydation tel que l'acide m-chloroperbenzoïque, au sein d'un solyant inerte tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane), à une température voisine de 20C.
~ Les cornposés de formu3e ~l~ ne cornportant pas de radicaux benzyle et pour lesque!s R1 représente:un~radical -GO-NHOH peuvent également tre ~préparés par ~débenzylation d'un composé de ~ormule (l~ corraspondant pour lequ~l R1 repr~ésente un radical -CO-NH-O-Rg et R8 représente un radical benzyl~
20; ~ ~Cette: réa~tion s'effectue au moyen d'hydrogène1 au sein d'un solvant ine~te tel qu'un~alcool::(m~thanoi,~:éthanol par exemple)~ en présence d'un catalyseur tel:: que le charbon:~pa!ladié, à~ une température voisine de 20C.
Les composés;~de;lormule~ peuvent être purifiés par les méthodes connues:~habituelles, par~exempie ~par cristallisation, chromatographie ou 23 extraction.
Les énantiomères des composés :de formule (I) peuvent @tre obtenus par~sy~nthèse à partir des pré~u:rseurs~chiraux ou par dédoublement ~les racémiques par~e~emple~par:chrornatographie sur colonne chirale selon W.
; H. PiRCKLE~et coll.? asymetric synthesls,~vol 11 Academic Press (1983).

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~r~ r~

WO 93/21170 P~/FR93/111~360 .....
2 1 3 1~ 6 Les eomposes de ~ormule (I) comportant un radical carboxy peuvent être éventuellement trans~ormés en sels métalliques ou ~n seis d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou 5 alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'un tétraalkylammonium, d'une amine ou d'un sel d'un acide organique sur un composé de ~ormule (1), dans un solvant inerte. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.
Ces sels font égaiement partie de l'invention.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, 10 peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux ~calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de tétraalkylammonium (tétrabutylammonium par exemple), les seis de i~ases azotées (éthanolarnine, triméthylamine, méthylari~ine, benzylamine, N-benzyl-~-phénéthylamine, choline, arginine, 15 leucine, Iysine, N-méthyl glucamine).
Les composés de ~orrnuie (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes non i comp~titifs du récepteur ~ N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, pius particulibrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine 20 du récepteur NMDA.
Par aill~urs, certains compos~s de formule (I) sont des antagonistes du ~ récepteur acide a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous~le nom~de récepteur du quisqualate.
Ces composés sont~ donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les 25 ischémies (telles l'ischémle ~ocale ou gl~bale) consécutives à des acciden~s vasculaires Icér~braux, un arret~ cardiaque, une hypotension artérielle~ une inte~vention chirurgicale cardiaque ou~ pulmonaire ou une hypoglycémie s~vére. lls sont également~ utiles dans ~le ~traiterr,ent des effets dus à une arloxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou a des lésions 30 cérébro-spinales. t:~es~omposés peuvent également~être utilisés pourtraitér ou prévenir l'évolution de mala~lies neurodégé~ératives, de la chorée d'HUNTlNGTON, de la maladie d'ALZH~ElMER, des maladies du ~: . .

WO 93/21170 PCI`/FR93/00360 motoneurone, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse, de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes eVou convulsives, pour le traitement des traumatismas cérébraux ou spinaux, de 5 I'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991), de la d~pre~sion (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (199~), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992), en tant qu'analgésiqu~s (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991), antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (~992), antiémétiques, 10 antimigraineux et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines o d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. ~. Pharmacol., 101, 776 (1990). Ces composés ssnt ~ussi utiles 15 pour la pr~vention des symptomes d'abstinence aux droglJes et à l'alcool et de l'inhibition de I'accoutumance et de la dépendance aux opiacés.
L'affinit~ des composés de ~ormule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMI:)A a été d~terminée en étudiant l'antagonisme de la ~ixation s~cHique du; [3H]-DGKA ~(acide 6,8-dichloro kynurbnique~ sur des ~ - , 20 membranes de cortex cérébral de rat selon une méthode dérivée de celle d~crite par BARON; et Goll.~, Eur. J. Pharm., 206, 149 (19g1). Le [3H~-D~KA
(20rlM) sst mis~ incuber en~ présence de O,1 mg de protéines a 4C pendant 10 ~mi:nutes dans ~du tampon HEPES (acide (N-E2-hydroxyéthyl]pipérazine-N'-[2-éthanesui~onique])~ ~ 50 mM, ~pH7,5. ~ La fixation non spécifique est ; 25~ ~ ~dibtermin~e en~pr~sence~ de~glyGine 1mM. La radioaGtivité li~e est séparee par~ittration sur1iltres~Whatman;GF1B. L'activité inhibltrice de ces produits e~t généralement;in~érieure ~ 100 ~M. ~
L'affind~ des composés de ~ormu!e (I) vis-à-vis du réeepteur AMPA a été déterminée en étudiant I'antagonisme de la fixation spéci~ique du 30 [3H]-AMPA sur des~membranes de co~ex cérébral de ~at (HONORE et coll., Neuroscience lette~s, 54,~2~7~(1985)). Le;~[3H]-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4C pendant 30 minutes dans du tampon KH2P04 10mM, ~KSCN iOOmM, pH7,5. La ~ixation non spécifique est détermi~ée en~ présence de L-glutamate 1mM. La radioactivité tiée est WO93/21170 21~ ~ ~ 9 i~ PCI`/FR93/1)0360 séparée par filtration sur ~iltres PHARMA~IA (Printed Filtermate A). L'activité
inhibitrice de ces produits est généralement inférieure ~ 100 ~M.
Les composés de ~ormuie ~I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est généralement sup~rieure à 40 mg/kg par voie IP.
Sont particulièrement intéressants cornme antagonistes des récepteurs NMDA les composés cle formule (I) pour lesquels R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle et soit R2 et R4 représentent chacun un atome d'halogène et en particulier un atome de chlore ou de brome ou un radicai alkyle st R3 représente un atorne d'hydrogène soit R2 et R3 représentent chacun un atorne d'hydrogène et R4 représent un atome d'halogène et en particulier un atome de chlore ou de brome ou un r~dical alkyl~.
Sont particulièrement intéressants ~omme antagonistes des récepteurs AMPA les composés de formule (I) pour lesque,s R représente un radical -alk-COOH et R1 représente un radical oarboxy.

Les composés pré~érés sont les suivants:
:~
acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,274-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-: 3-c~rboxylique, ~ ~
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylpropyl)2H-1,2,4-benzothia-20 diazine~ dioxyde-3-carboxylique, aoide ~ ~6,8-di~hlorQ-3,4-dihydro-2-~2-phénéthyl)-2H-1,2,4-benzothia-diazine-1,1-~ioxyde-3-oarboxylique, :: acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénylbutyl)-2H-1,2,4-benzothia-diazine~ dioxyde-3-carboxylique, :~ 25 - aoide ~ 2-benzyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4benzothiadia-' ~ i zine-1 ,1-dio'xyde-3-carboxylique, acide: 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-tri~lùorométhylbenzyl)-2H-1,2,4-benzo thiadiazin0-1,1-dioxyde-3-carboxylique,:
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-tri~luorométhylbenzyl)-2H-1,2,4-benzo : ~ ~ 30 thiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, ::

WO 93/21170 ~39~ PCI/FR93/00360 - aeide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-trifluorométhylbenzyl)-2H-1,2,4-benzo-thiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-nitrobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique , 5 - acide 2-(3-cyanobenzyi)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothia-diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diæine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~2-quinolylméthyl)-2H-t,2,4-benzothia 1û diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(1-naphtylméthyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide ~,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-~naphto[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxyde-2-yl~pro-pyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(5,6-dihydro-1 H,4H-1 ,2,5-thiadiæolo [4,3,2-ij]quinolyl-2,2-dioxyde)propyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-: ~ 3-carboxylique, - acide 618-dichloro-3,4-:dihydro-2-(3-phénoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxyliqlle, 20 - acide 6,8~dichloro-3,4-dihydro-2-(3-vinylbenzyl)-2H-t,2,4-benzothiadiazine- 1,1-dio- xyde-3-carboxylique,:
- acide : 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-aminobenzyl)-2H-1,2,4-benzothia : I diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique,: :
: acide ~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénoxyéthyl)-211-1 ,2,4-benzothia 25 diazme-1,1-dioxyde-3-carboxylique,~
- acide ~ ~6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-(4-~luorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, - acide ~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthylbenzyi)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, 30 - acide 6,8-~ichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthylbenzyl)-21 1-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, acide~ 6,8-dichlo~o-3i4-dihydro-2-(2-phénylthioéthyl)-2H-1,2,4-ben~othiadia zine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, ~:
::

Wo 93/21170 21~ o o ~ ~ pcr/FRs3/oo36o ~7 - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-chlorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine- 1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~2-méthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, 5 - acide 6,8-dichloro-354-dihydro-2-(2-phénylsul~onyléthyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine- 1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-benzoylméthyl-2H-1 j2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyd~-3-carboxylique, - acide 6,B-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-fluorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothia ~O diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, - aoide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-méthoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazin~- 1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide ~,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(phénéthylthio)~ithyl~-2H-1,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxyliqu~, : 15 - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,~-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, - acide : 6,8-dichloro~3,4-dihydro-2-(3-chlorobenzyl)-2H-1,2,4-b0nzothia diazine-~ dioxyde-3-~arboxylique, :; - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-Z-(3,4-diméthoxybenzyl)-21i-1,2,4-benzothia ~:: diazine-1t1-dioxyde-3-carboxylique;
acidé 6,8-dichlorv-3,4-dihydro-2-~3,4-dichlorobenzyl)-2H-1,2,4-ben2Othia diazin~-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, :: 2s - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénoxypropyl)-2H-1,2,4-benzothia : : diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, acidel~ 6,8-dichloro-3.4-dihydro-2-~2-chlorobenzyl)-~H-1,2,4-benzothia ~: diazine-1,1-dioxyde 3-carboxy!ique,~:
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-bromobenzyl)-2H-1,2,4-benzothia :: 30 diazine-1,1-clioxyde-3-carboxylique, ~ :
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-fluorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothia ~ ~ diazine-1,1 -dioxyde-3-carboxylique, : ~ :

WO 93/21170 PC~/FR93/00360 ,.~ .~ ~, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-pyridylméthyl~-2H-1,2,4-benzothia - diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, - acicl~ 6,8-dichloro 3,4-dihydro-2-(3-iodobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadia7ine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, 5 - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-éthylben~yl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde 3-carboxylique, - ~cide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-thiénylméthyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine- 1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-trifluorométhoxybenzyl)-2H-1,2,4-10 ben~othiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylthiopropyl)-2i1-1~2,4-benzothia diazine-t ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthoxycarbonylbenzyl)-2H-1l2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, 15 - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(5-phénylpentyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-diméthoxyb0nzyl)-2H-1,2,4-benzothia ~` diazine-1,1-dioxyde-3-carboxyliqllef acide 2-(3-carboxybenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothia 20 diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, :: - - acide : 6:,8-dichioro-3,4-dihy~ro-2-~4-(2-méthylphényl)butyl]-2H-1,2,4-benzothiadia zine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~-(4-methylphényl~butyl]-2H-1,2,4-benzothiadia zir~e-1~,1-dioxyde-3-carboxyliqu:e, 25 - ~: acide ~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[4-(3-méthylphényl)butyl~-2H-1,2,4-; benzothiadiazine-111-dioxyde-3-carboxylique~
acide 6j8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-dichlorobenzyi)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide ~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-benzyloxybenzyl)-2H-1,2,4-30 benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, ~:; - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine- 1 ,1 -dioxyde-~3-carbGxylique, :, :: ~ :

::

WO 93t21170 P~/FR93/00360 21 3~ 0~9 ~

- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénéthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(4-méthylphénoxy)benzyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-diméthylbenzyl)-2H-t,2,4-benzothia diazine- 1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(4-méthoxyphénoxy)benzyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-t ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(3-indolyl)éthyl]-2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-difluorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8^dichloro-3,4-dihydro-2-~3-(benzoylamino)benzyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-(~-phénoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, - acide 2-(3-benzoylb~nzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro--2H-1,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 2^(3,5-diaminobenzyl)-6,8-dichloro-%,4-dihydro--2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dibromo-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.
~EMPLE1 A une suspension a reflux de 3,6 g de 2-aminobenzbnesulfollamide ~ans 60 om3 d'eau distillée, on ajoute une soluti~n de 2,8 9 d'acide giyoxylique et de 1,2 g de soude en pastilles dans 20 cm3 d'eau distiilée. Le milieu réactionnel est maintenu à re~lux pendant 1 heure et 30 minutes. Après refroidissement à un~ température voisine de 0C, la solution es~ acidifiée à
I ~ 30 pH 1 par addition d'acide chlorhydrique N. Les cristaux ~ormés sont ~iltrés et lavés à l'eau. On obtient 4,3 g d'hydrate d'acide 3,4-dihydro WO 93/2tl70 PCl/FR93/00360 ~ Q~ 20 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre cristalline ~ondant à 220C.
EXEIVI~L~2 A une suspensiorl à re~lux de 4,8 9 de 2-amino-4,6-dichloro 5 benzbnesulfonamide dans 60 cm3 d'eau distillée, on ajoute, goutte ~ goutte, 20 cm3 d'une solu~ion aqueus~ de Z,8 g d'acide glyoxylique et de 1,2 9 de soude. Après 1 heure et 30 minutes de reflux, le milieu réactionnel est re~roidi~ une température voisine de O~C puis acidifié à l'aide d'une soll~tion d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité est filtré et lavé à l'eau. On obtient 5,9 9 10 d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde
3-carboxylique sous forme d'une poudre cristalline fondant vers 270C
(Analyse ((~8H6~1~N204S) % calculé C:32,34; H:2,04; C1:23,86; N:9,43;
0:21,54; S:10179; % trouvé C:32,1; H:1,9; Cl:23,9; N:9,2, 0:21,6; S,10,6).
Le~ 2-arnino-4,6-di~hloro-benzènesulfonamide peut être préparé selon la 15 méthode décrite par J.H. SHORT et U. ~IERMACHER, J. Am. Chem. Soc., 82,1135-1137 (i~960).
X~/IPL~ 3 A ~ une ~solution de 2,5 9 de 2 -amino-4,6-dichloro-N-(3-phénylpropyl) benz~nesulfonamide dans 60~cm3 de ~dioxanne chauffée au reflux, on ajoute, 20 goutte~à goutte,~une solution de 0,92 g~d'acide glyoxylique dans 1$ Gm3 d'eau distillée.;;~ L'agitation~ est ~poursuivie 3 ;heures à r~lux, puis le milieu lréactionnel est~r~froidi~un~ température voisin~ de 20C et concentré à sec sous~pression réduite.~Le~residu est alors~repris par une solution aqueuse de soi~de~ et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après séchage 25 ~sur ~sulfate de ~magnésium, la phase organique est concentré~ à sec sous L~ pression rédulte~ et conduit à 2,6 gi~de sel da s~dium de l'acide 6 ,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-phénylpropyl)2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dio yde-3-carboxytique~ sous forme~ d'une poudre ~ondant vers 290~C (Anaiyse 17H1~5CI2N2Na4S) % calculé C:46,70; H:3,46; C1:16,2~; N:6,41; S:7,33;
30 ~% trouvé C:47,1; ~H:3,9; CI:16,0; N:6,3; S.7,0~.

~: ~
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~::

WO 93/21170 21 3 0 (~ 9 ~; PCr/FR93/00360 Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-phénylpropyl)benzènesulfonamide peut être préparé de la ~açon suivante: à une suspension de 5,2 g de chlorure de 2-amino-4,6-di~hlorobenzènesulfonyle dans 80 cm3 de t~trahydrofuranne anhydre à une temperature voisine de 20C, on ajoute 2,8 crn3 de 5 tri~thylamine puis une solution de 2,8 g de 3-phénylpropylamine dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. ~près 15 heures d'agitation à cette même température, 10 milieu réactionnel est versé cians l'eau et la phase organique extraite par de llacétate d'éthyle, séchée sur sul~ate cle rnagnésium puis concentrée à sec sous pression réduite pour conduire à 7,2 g de 10 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-phénylpropyl)benzènesulfonamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultéri~ures.
Le chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzèn0sulfonyle peut être préparé selon le procédé décrit par J.H. SHORT et U. BlERMACtlER, J. Am. Chem. Soc., 82, 1135-1137 (1960).
15 ~l~eL~
A une solution de 6,8 9 de 2-amino-496-dich~oro-N-(2-phénéthyl) benzbnesuffonamid~ dans 160 cm3 de dioxanne chauffée à reflux, on ajoute, goune à goutte, une~solution de 2,6 g d'acide glycxylique dans 40 cm3 d'eau.
Après 4 heures~de reflux, le milieu réactionnel est concentre à sec sous 20~ ~ ~pression reduite~ puis la~ phase organique est additionnée d'bau et extraite par de l'acétate d'ethyle.~:Le~ pro~lult brut~est purifié~par flash-chromatographie sur olonne~de silice~av~c un mélange~d'ac~tate~d'éthyle ~t de méthanol (8û120 en v olumes? comme; eluant. 2,3 g~ d'acide~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro 2-(2-ph~r~éthyl)-2H~ ,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylique sont 2 5 ~ ainsi obtenus~ sous~orrn~ de~ pou~1re se ~décomposant à 83C (Analyse (C16H`14CI2N204S)~%~calcu~lé~C:47,89;;H:~3,52; Cl:17,~7; N:6,98; (:):15,95;
; ~ ~ S:7,99; % trouvé C~:48,2;;H:3,8; Cl:16,8; N:6,8; 0:16,2; S:7,6).
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-~(2-phénéthyl)benzènesulfonamide peut être préparé de; !a manière suivante :~ à une; s~o!ution agitée, à une température 30 ~Yoisine: de 20C~, ;sous ~ azote, ~de 5,2 g de chiorure de ?-arnino-4,6-dichlorobenzanesulfonyie~et de 2,8 cm3 de triéthylamine dans 100cm3 ~de tétrahydro~uranne anhydre,~ on ajoute goutte à goutte une solution de 2,4 g de 2-phénéthylarnine dans 20 cm3 du même solvant. La ~ , :
: . .
: ~.
, ~ .. r. jj ~r ~ ~ ?~r . ~ ~

WO 93/21170 ,~ PCr/FR93/00360 réa~tion est poursuivie 2 heures a environ 20C puis le milieu réactionnel est versé dans de l'eau distillée. La phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle, lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium pour conduire aprbs concentration à sec à 6,8 9 de 2-amino-4,6-dichloro 5 N-(2-phénéthyl)benzènesulfonamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

On opère de la mêrne fa~on que dans l'exemple 3, à partir de 6,5 9 de 2 amino-4,6-dichloro-N-(4-phénylbutyl)benzènesuKonarnide, de 2,2 g d'acide 10 glyoxylique, de 140 cm3 de dioxanne et de 35 cm3 d'eau distillée. Après 3 heures de réaction à reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et l'huile obtenue reprise dans de l'acétate d'éthyle. Après traitement habltuel, le résidu brut est purifié par flash-chromatographie sur colonn0 de silice avec un m~lange d'acétate diéthyle et de méthanol (90/10 15 en volurnes) comme éluant. La meringue obtenue est redissoute dans le dichlorométhane1 I'insoluble~ éliminé et le ~filtrat dilué avec de l'éther diisopropyiique. Après filtration et séchage du précipité, on obtient 2 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phenylbutyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dio xyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre qui se d~ompose vers 67C
20 ~(Analyse (C1gHjgCI2N204S) % calculé C:50,36; H:4,23; Cl:16,52; N:6,53;
0:14,91; S:7,47; ~% trouvé~ (O,28H20; 0,37Et20~ C:50,6, H:4,2; Cl:17,2;
N:6,9; 0:14,9; S:7,2).~ ~
Le 2-amino-4,6-dichl~ro-N-(4-phénylbutyl)benzènesul~onamide peut être pr~paré~ ;c~mme~ ~décrit~à~ l'exemple ~3~ pour la préparation du 25 ~ ~2-amino-4,6-dichloro-N-(3-phenyipropyl)b nzènesulfonamide, ;b partir de 3,9 g de chlorure de~2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle, de 2,11 cm3 de triéthylamine, ~ de ~,28 g de 4-phénylbutylamine ~t de 70 cm3 de tétrahydrofuranne ~ anhydre. On obtient ainsi 6,~ g de 2 -amino-4,6-diehloro-N-(4-phénylbutyl)ben~ènesulfonamide sous forme 30 d'une ~huile utiiisée ~sans ~autre ~purification ~dar,s ies étapes suivantes.

:

:: :

WO 93/21170 PCI`/FR93/00360 2~130~9~ ' ~E~L~i A une solution à une température voisine de 20C de 2,4 9 de 2-benzyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxy~e-3-carboxylate d'éthyle en solution dans ~5 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 5 progressivement 0,82 g de ~rim~thylsilanolate de potassium. Après une nuit d'agitation a cette température, le rnilieu réactionnel est concentré à sec souspression réduite et le résidu obtenu recristallisé dans 20 cm3 de 2-propanol.
Le sel ainsi préparé est repris dans 30 cm3 d'eau distillée et traité par une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique. Le précipite formé est filtré et 10 s~ché pour conduire à 0,45 9 d'acide 2-benzyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro -2H-1,2,4-benzothiadi~zine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre cristalline fondant à 21 9C.
' :

A une~solution au reflux de 4,45 9 de 2-amino-4,6-dichlorc-N-benzylbenzène 15 sulfonamide dans i0Q em3 d'éthanol absolu, on ajout~, goutte à goutte, une solution de~2,5 g d'acide~lyoxylique dans~un rnélange de 80 crn3 d'éthanol absohJ et de 5,8 cm3 d'acide sulfurique ~concentrs. Après 1 heure et 30 minutès de refiux, le~ milieu réactionnel est concentré partiellement sous pression réduite.; Le~précipité formé est filtré puis recristalliss dans 30 crn320 d'éthanol abso!u ~ ~pour conduire à 2,6 9 de 2-benzyl-6,8-dichlaro 3,4-dihydro-2H-1,2,~-benzothiadiazine-1,1-dioxyde 3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre cristalline fondant~à 1 59G.
Le ;2-amino-4,6-dichloro-N-benzylbenzènesulfonamide peut être préparé
selon la méthode dè~crite dans liexemple 3 pour la préparation du 2s~ ~2-amino-4,6-dichloro-N-(3-phénylpropyl)benzènesulfonamide, à partir de 4 g de~chlorure de~ 2-amino-4,6-dichlorobenzènesul~onyle, de 2,16 cm3 de triéthylamine, de ~1 i68 crn3 de benzylamine et de 45 cm3 de tétrahydro~uranne anhydre. Après 1 heure d'agitation à une température voisine de 20C, le précipité~est filtré, puis repris dans du dichlorométhane et30 lavé avec de l~eau distillée. On~ obtient ainsi après le traitement habituel,A,A5 ~9 ~de 2-amino-4,6-dichloro-N-benzylbenzenesulfonarnids sous ~orme de solide utilisé tel ~quel dans les synthèses ultérieures.
~:

WO 93/21170 PCI`/FR93/00360 ~ ~ r~ 24 EXEMPL~
On opère cornme dans l'exemple 6 à partir de 1,5 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-méthyl 2H-1 ,214-benzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3-carboxylate d'~hyle et de 0,~7 g de triméthylsilanol~e de potassium dans 13 cm3 de 5 dichlorométhane. Après 1 heure à une température voisine de 20C, le précipité formé est filtré puis recristaliisé dans 10 cm3 d'éthanol. On obtient 0,95 g de sel de potassiurn de l'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-rnéthyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique SQUS forme de poudre cristalline ~ondant à une température supérieure à 260C (Analyse 10 (CgH7CI2KN2O4S) %calculé C:30,95; H:2,02; Cl:20,30; N:8,02; S:9,18; %
trouv~ ~0,14H~O) C:~3094; H:2,1; Cl:19,6; N:7,8; S:8,8).

i Sous az~te, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution de 4 9 de 6,B-dichloro-3,4-dihydro 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate :~ 15 d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à q,59 g d'hydrure de sodium à
50% en suspension dans 10 cm3 clu même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine:de 20C, on coule goutte à goutte une so!utior~ de 1,~ cm3 d'lodure de m~thyle dans 5 cm3 de tétrahydro~uranne anhydre. Le milieu réactionnel est aiors porté~ :à~50~C pendant 1 heure, puis 20 concentré ~à sec sous~ pression :réduite. Le~::résidu obtenu est repris dans I'eau,~traité par~une solution~aqueuse~d'acide~chlorhydrique 1N et la phase organique extraite pa~de~l'acétate diéthyle;.~Après traitement habituel le solide~récuperé:est recrista~llisé~dans~30 cm3 d'éthan~l, lav0 et séché pour : conduire~ à 2,~ g~ de~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-methyl-2H-1,2,4-benzo 25 ~ thiadiæine-1,1-dioxyde-3-~arboxylate d'éthyle ~ sous forme de poudre cristalline: tondant à 145~
EXEMPLE 1 Q ~
On ~opère comme~dars~ I;'exemple~7, à partir de 4 g de 2-arnino-4,6-dichlorobenzènesulfonamidej:~de: 3 9 d'acide glyoxylique, de : 30 ~ 5,Z cm3 d'acide sul~urique et de 40~ cm3 d'éthanol absolu. Après 1 heure d'agitation au r~flux, le milieu réactionnel ~est refroidi à une tempér~ture voîsine :de 20~C. Le: précipite formé est filtrg, puis recristallisé dans 40 cm3 ~ : :
~'.

WO 93/2 5170 2 ~ 3 0 PCr/FlR93/00360 d'éthanol absolu pour conduire à 2,8 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous ~orme de poudre cristalline ~ondant à 204C.
~ ,.
S A 0,63 g d'acide 6,8-dichl~ro-3,4-dihydro-2-~thoxycarbonylméthyl 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique en solution dans 20 cm3 cte tétrahydrofuranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à goutte 0,16 g d'hydrate d'hydroxyde de lithium en solution dans 6 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 7 heures à la mêrne ~0 température, puis le milieu r~actionnel concentré ~ sec sous pression r~duiteet le résidu traité par de l'acide chlorhydrique lN. Après extraction par de I'ac~tate d'éthyle, le soiide obtenu est recristallisé dans de l'acétonitrile pour conduire à 0,3 9 d'acide 2-carboxyméthyl-6,8^dichloro-3,4-dihydro 2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'un solide 15 -fondant à 257C.
. .
L'àcide 6,8-ciichloro-3,4-dihydro-2-éthoxycarbonylm~thyl-2H-1,2,4-benzotilia diazine-1,1-dioxyde-3-carb~xylique peut être préparé de la ~acon suivante: à
une soiution à reflux de 0,9 g de 2-amino-4,6-dichlora-N-éthoxycarbonyl méthylbenzènesul~onamide dans 30 cm3 de dioxanne, on ajoute goutte à
20 goutte une s~lution de 0,35 g d'acide glyoxyliqu~ dans 6 cm3 d'eau distillée.La;; réa~ti~n est poursuivie 3 heures au re~iux, puis le milieu réactionnel conoentr~ sec sous pression r~duite. Après purification par extraction acide-base, on obtient~ 0,63 g ~d'acide 6,8-dichloro-3,4-dlhydro 2-éthoxycarbo nylm~thyl-2H-1,2,4-benzothiactiazine~ dioxyde-3-carboxyii-que sous forme 25 ~ ~d'une huile utilisée telle quel!e dans les synthèses ultérieures.
Le 2-amino-4,6-dichlorv-N-éthoxycarbonylméthylbenzbnesulfonamide est ' ' `préparé della manière suivante: sous~a~ote et à une température voisine ~e 20C, 0,7 9 de glycinate d'éthyle sont~ajoutés g~utte à goutte à un0 solution de ~1,3 9~ de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 0,7 cm3 30 de trieth.ytamine dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit ;~ ~ d'agitation ~ à la même température, le milieu réactionnel est dilué avec ;~ 20 cm3 d'eau distillés et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle.
On obtient 1,5 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-éthoxycarbonyl méthylbenzène WO 93/21170 ~ ~3S~s PCI`/FR93J00360 sulfonarnide sous ~orme d'une huile utilisee telle quelle dans les synthèses ultérieure~.
EX~MP~ 12 A une suspension à reflux de 1 g de 2-amino-5-chlorobenz~nesulfonamide dans 20 cm3 d'eau, on ajoute en 10 minutes une solutiun de 0,67 g d'acide glyoxylique, de 0,29 g de soude dans 10 cm3 d'eau. Après 1 heure et 30 minutes de reflux, le m~lan~e réactionnel est re~roidi à 10C et acidifié avec 7 cm3 d'acide chlorhydrique N. Le précipité est ~iltré puis redissous dans
4,2 cm3 de soude N et 10 cm3 d'eau. La solution est lavée par 2 fois 25 crn3 d'acétate d'éthyle et acidi~i~e par 5 cm3 d'acide chlorhydrique N. Après filtration et séchage à 50C sous pression réduite, on obtient 0,87 9 d'acide 7-chloro-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylique fonclant à 234C.
Le 2-amino-5-ch!orobenzènesulfonamide peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet US 2986573.

A 2,6 g ~e 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-trifluorométhylbenzyl)-2H-1,2,ar-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxyiate d'éthyle en solution dans 60 cm3 de tétrahydro~uranne à ~ne température voisine de 20(:, on ajoute goutte à
~ goutte 0,45 g d'hydroxyde~de lithium en solution dans 15 cm3 d'eau distillée.
La réa~tion est poursuivie 1~ heures à la même température, puis la milieu réactionnel conoentré à sec sous pression réduite et le résidu traité par de I'acide chlorhydrique 1N. La phase ~rganique est extr~ite par de l'éther éthyllquel séchée~ sur suWate de magn~sium puis concentrée à sec sous 2s pression réduite~ pour~conduire à 1,7 g d'acide 6,8-dichloro-3,4dihydro-2-(4- -trifluoroFnéthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothi~diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'un solide ~ondant vers 110C en se décomposant, (Analyse (C16H11Cl2F3N2O4S) % calculé C:42,21; H:2,44; Cl:15,58; F:12,52; N:6,15;
S:7,04; % trouvé (O,SOH2O; 0,42iPr20) C:41,9; H:2,4; Cl:15,7; F:11,8; N:6,3;
30 S:7,2).

YVO 93/21170 213 o o 9 ~ PCI`/FR93/00360 2~

Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-14-tri~luorométhylbenzyl)-2i-1-1,2,4-benzothia-diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manièrs suivante: à 2,9 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(4-tri~luorornéthylben~yl)-benz~nesulfonamide dans 50 cm3 d'éthanol absolu portés à reflux, on ajoute
5 goutte à goutte 1,33 g d'acide glyoxylique en solution dans 30 cm3 d'éthanol absolu en présence de 2,75 crn3 d'acide sul~urique concentré. La réaction est poursuivie 2 heures et 30 minutes au re~lux, puis le milieu réactionnel relroidi à une température voisine de 0C. Le précipité ~ormé est ~iltré, lavé
par de l'~thanol et séché pour conduire à 2,6 9 de 6,8-dichloro-10 3,4-dihydro-2-~4-trifluorométhylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxy de-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide fondant à 21 6C.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(4-tri~luorométhylbenzy,)-benzènesultonamide peut être préparé de la manibre suivante: sous azote et à une temp~rature voisine de 20C, 2,0 g de (4-tri~luorométhyl~benzylamine en so,ution dans 15 10 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 3,0 9 de chlorure de 2-amino-4,6^dichlorobenzènesul~onyle et de 1,6 cm3 de - tri~éthy,amine dans 4~ crn3 de tétrahydro~uranne. Après une nuit d'agitation àla meme température, ie milieu réactionnel est dilué avec 30 cm3 d'eau distillée et la phase organique~ extraite par de l'acétate d'éthyle. Qn obtient,0 apr~s puri~ication par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (75/25 en volumes) comme éluant, 2,9 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(4-trilluorométhylbenzyl)-benzènesulfonamide sous~ ~orme d'une huile utilisée telle queile dans les synthèses suivantes.
.
25 EX~L~ ~ ~
On~ op@r~ ~omme dans l'exemple 13 à partir de 1,5 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-t~ifluorométhylbenzyl)-2H-1,2,4 benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle, û,26 g d'hydroxyde de lithium, 40 cm3 de tétrahydrofuranne et iO cm3 d'sau distillée. Après lavage à l'hexane du 30 produit brut obtenu, on isole 1,0 g d'acidé~ 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-(3-trifluorométhylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme ci'une poudre fondant à 98C.
: , :

WO 93/21170 P~/~iR93/00360 ~,Q~ 28 Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-Z-(3-trifluorométhylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia-diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la man~ère suivante: sous azo~e et ~ss une température voislne de 20C, on ajoute goutte à goutte 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 ~m3 du m~me solvant. Apr~s une heure d'agitation à la même temperature, on coule goutte à goutte une solution de 3,57 g de chlorure de m-trifluorométhylbenzyle dans 25 crn3 de diméthy!~ormamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à r~lux pendant 4 heures, puis refroidi à une ternpérature voisine de 20C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acé~at2 d'éthyle. Après le traitement habituel et cristallisation dans 20 cm3 d'éther isopropylique, 1,5 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-trifluorométhylbenzyl~-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle ~ont obtenus sous ~orrne d'un solide fondasnt à i780C.

A une solution de 1,8 g de 2-amirlo-4,6-dichloro-N-(2-tri~luorométhylbenzyl)-benzbnesulfonamide dans 35 cm3 de dioxanne chauffée au re~lux, on ajoute goutte ~ss goutte une solution de 0158 9 d'acide glyoxylique dans 10 cm3 d'eau 2 0 distillée. La réaction est poursuivie 6 heures à reflux, puis le milieu réactionnel re~roidi à une température voisine de 20(: et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est alors~repris par une solution aqueuse de soude et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle et écartée. La phase aqueuse est acidifi~e à l'aide~d'acide chlorhydrique 1N et la phase 2s orga~ique extraite par de I'acétate d'éthyle. Après traitement h~sbituel et recristallisati~n du produit brut dans l'éther isopropylique, on obtient 0,4 g d'acid~e 6,8-dichloro-3,4-dihyclro-2-(2-tri~luorom~thylbenzyl)-2H-1,2,~-benzo-thiadiazine-~ dioxyde-3-carboxylique sous forme d'lJne poudre cristalline qui lond à 128C en se d~omposant, ~Analyse (C16H1 1CI2F3N204S) %calculé C:42,21; H:2,44;~ C1:~5,58; N:6,15; S:7,04; % trouvé (0,03H20;
1,0iPr~:)) C:42,1; H:2,5; Cl:16,0; N:6~2; S:7j4).
~ ::
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-trifluorométhylbenzyl)-benzènesul~onamide peut être préparé de la manière suivante: à une suspension de 3 g de ~: : :`

2 1 3 PCr/FR93tO(~360 29 . ~:

chlorure de 2-amino-4,6-dichloroben~ènesulfonyle dans 30 cm3 de tetrahydro~uranne anhydre à une ternpérature voisine de 20C, on ajoute 1,6cm3 de triéthylamine puis une solution de 2 g de o-trifluorométhylbenzylamine dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agit~tion à cet~e même ternpéra~ure, le milieu réactionnel est versé
dans l'eau et la phase organique extralte par de l'acétate d'éthyle. Aprbs recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 1,8 g de 2-arnino-4,6-dichloro-N- -(2-trifluorométhylbenzyl)-benzènesulfonamide sous forme d'un solide fondant en se décomposant vers Z00C.
10 ~XEMPLE 1~
A 0,9 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-nitrobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne à une t~mpérature voisine de 20C, on ajoute, goutte à
goutte, 3,9 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La 15 réaction est poursuivie 15 heures à ia même température, puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite et le résidu traité par de I'acide chlorhydrique 1N. La phase organique est extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée ~ sec s~us pression réduite. Le résidu obtenu est r~pris dans de l'~ther de pétrole et 20 I'insoluble ~iltré et lavé pour conduire à 0,5 9 d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-nitrobenzyl)-2H-1,Z,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylique sous `~orme d'un solid~ ~ondant vers 1 00~C en se décomposant, (Analyse (c15H11Gl2N3Q6s) %calcul~ C:41,68; H:2,57; C.:16,40; N:9,72; S:7,42;
% trouvé (0,58EtOH; 0,16THF) C:42,1; H:2,6; Cl:16,8; N:9,8; S:7,7).
25 Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro 2-(3-nitrobenzyl)~2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut etre préparé de la manière suivante:
sous æote et à une température voisine de 2QC, on ajoute, goutte à goutte, 3 9 de 6,8-dichioro-3,4 dihydro-2~1-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre à
30 une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à ~0% dans 10 cm3 du meme soivan~. Après une heure d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solution de 3 g de chlorure de m-nitrobenzyle dans 25 cm3 de diméthyl~ormamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à

WO 93/2117û P~R93/00360 3 Q~ a V ~- 30 reflux pendant 4 heures, puis refroidi à une température voislne de 20C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après le traitement habituel et purification du produit brutpar flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de 5 cyclohexane et de dichlorom~thane (60/4û en volumes) comme éluant, 0,9 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-nitrobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine~1,1-di~xyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous ~orme d'un solide fondant à
237C.
E2~PLE 17 10 On op~re comme dans l'exemple 16, à partir de 2,4 g de 2-(3-cyanobenzyl)-
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxyla-te d'éthyle, 10,8 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,~N et 30 cm3 de tétrahydro~uranne. Apr~s recristallisation du produit brut dans l'ac~tonitrile, 0,5 g d'acide 2-~3-cyanobenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothia-15 diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sont isolés sous forme d'une poudre ~ondant à 238~C.
Le 2-(3-cyanobenzyl)-6,8-dichioro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante:
sous azote et à une température voisine de 20~C, on ajoute, goutte à goutte, 20 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazirie-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à
une susp~nsion de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du même solvant. Après une heure d'agitation à la même température, on ooule, goutte à gsutte, une solution de 3,7 9 de bromure de rn-cyanobenzyle dans 25 2~cm3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réaotionnel est chauffé à
re~lux~pendant 4 heures et 30 minutes,~ puis re~roidi à une température voisine de 20C, versé sur 50 cm3 d'eau distil!ée et la phas organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après le traitement habituel et purificationdu produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice avec du 30 dichlorométhane eomme éluant, 2,4 g de 2-(3-cyanobenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtonus sous forme d un solide ~ondant à 1 56C.

WO 93t21170 PC~/FR93/00360 31 1 3 ~ (~ 9 Ç~

EX~L~ 1 8 A 1,2 g de 6,8 dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de tétrahydro~uranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
5 goutte 5 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 2 heures à la rnême température puis le milieu réactionnel concentr~ à sec sous pression réduite~ Après traitement du résidu obtenu par de l'acide chlorhydrique 1N, la phas organique est extraite par du dichlorométhane, pour conduire, apr~s recristallisation du produit brut dans un mélange de 10 cyclohexane et d'acétate d'éthyle ~75/2~ en volumes), à 0,5 9 d'acide 6,8-dichloro-3,4~dihydro-2-(4-phénylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxy de-3-carboxylique sous ~orme de poudre cristalline fondant vers 1 30C en se décomposant, (Analyse (C21H16CI2N204S) % calculé C:54,44; H:3,48;
Cl:15,30; N:6,05; 0:13,81; S:6,92; %trouvé C54,5; H:3,9; Cl:14l9; N:~,7;
15 0:13,7; S:6,6).
;~ Le 6~8-dichloro-3~4-dihydro-2-(4-phénylbenzyl)-2l 1-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante:
sous azote et à une température voisine de 20C, on ajoute, goutte à goutte, 3 9 dè 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-;1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-20 carboxylate d'éthyle en solution dans :40 cm3 de tétrahydro~uranne anhydre à
une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du m~ême soivant.: Après 30 minutes d'agitation ~ !a mêm~ tempér~ture, on coule, go~tte à goutte, un~ solut~on de 2,8 g d chlorure de p-phénylbenzyle `: dans 25 ~m3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réa~tionnel est 23 chauffé~a reflux pendant 4 heures, puis re~roidi à une température voisine de: 20C, versé sur 50 cm3 d'eau dis~illée et la phase organique extrai~e par du dichlorométhane. Après le traitement habituel et lavage du produit brut par de l'acétonitrile, 1,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénylbenzyl)-2H-; ~ 1,2,4-benzothiadiazine-i,1-dioxyde-3-carboxylate d'ethyle sont obtenus SQUS
30 forme d'un solide blanc ~o Idant à l 77C.

2~o~ 32 PCT/FR93/00360 ~LÇ~ '`~
On opbre comme dans l'exemple 18, à partir de 1,5 g de 6,8-dichloro~3,4-dihydro-2-~2-pyridylm~thyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy late d'é~hyle, 7,2 cm3 d'hydroxyde de sodium 0~5N et 15 cm3 de 5 tétrahydrofuranne. On obtient 1,0 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-pyridylméthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous ~orme de poudre cristalline fondant à 264G.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-pyridylméthyl)-2H-1,2,4benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'~thyle peut être obtenu de la ~açon suivante: ~.
10 sous azote et à une température voisine de 20C, on ajoute, goutte ~ goutte, 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxyiate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à
une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du mêrne solvant. Après 3Q minutes d'agitation à la même ternpérature, on co~le, goutte à goutte, une solution de 2,36 g de 2-chlorométhylpyridine dans 25 ~m3 de dim~thy5formamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à
re~lux p~ndant 4 heures, puis re~roidi à une temparature voisine de 20C, ~; ~ versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après ie traitement habituel et purification du produit brut 20 ~ par ~lash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dich!~rométhane comme éluant, 1,5 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-pyridylméthyJ3-21 1-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-diGxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'ur~ solide blanc fondant à 1 36C.
.

` 25 On opère comme dans i'exemple 18l à partir de 1,16 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-~-(2-quin~lylm~thyl)-2H-1,2f4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carbo-xylate d'éthyle, 4,97 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 10 cm3 de tétrahydrofuranne.~ ~Après une nuit d'agitation à une température voisine de :-i~ ~ 20C, le milieu réacti~nnel est concentré à sec sous pression rédulte et le 30 résidu repris dans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du dichlorométhane et écartée. La phase aqueuse est acidi~iée à l'aide d'acide ~hlorhydrique 1 N et le précipité ~ormé filtré, lavé à l'eau puis avec de l'éther :

:, . .

. . .

WO 93/21170 P~FR93/00360 ,, `..

33 2 1 ~ 8 ~

isopropylique. Après lavage au méthanol, 0,68 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2~quinolylméthyl)-2H-1 ,2,4-~enzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3-carbo-xylique sont ainsi obtenu sous forme de poudre cristalline infusible jusqu'à
260~ sur le banc Kofler, (Analyse (c1gH13cl2N3o4s~ % calculé C:49,33;
H:2,99; Cl:16,18; N:9,59; 0:14,60; S:7,32; %trouvé (0,10H20; 0,05CH2CI2) C:49,2; H:3,0; Cl:16,0; N:9,7; 0:14,6; S:7,3).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-quinolylméthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé selon le procédé
suivant: sous azote et à une température voisine de 20C, on ajoute, goutte à golJtte, 3 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,44 9 d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du meme solvant. Après 30 minutes d'agitation a la même températur, on coule, goutte à goutte, une solution de 2,45 9 de 2-chlorométhYiquinoléine dans 25 cm3 de diméthylformarnide anhydre. Le milieu réactionnel est chasJffé à re~tux pendant 5 heures, puis re~roidi à une température voisine de 20C, versé sur 50 cm3 d'~au distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après le traitement habituel et puri~ication du produit bru~ par flash-chromatographie sur colonne de silice en u tilisant du dichlorornéthane comme~ éluant, 1,16 9 de 6,~-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-quinolylrnéthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carbo xylate d'éthyle sont obtenus sous torme d'un solide pâle utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
El\l~PLE ~.1 2~ On opère comme dans l'exemple 18, à partir de 2,1 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(1-naphtylméthyl)-2H~1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carbo xylate d'éthyle7 9 cm3 d'hydroxyde de~ sodium û,5N et 25 om3 de ~ ~ tétrahydro~uranne. Après une nuit d'agitation à une température voisine de ;h 20C, le milieu réac~ionnei est concentré à sec sous pression réd~Jite et le ` ~ 30 résidu repris dans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du dichloromethan~ et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et le précipité formé filtré, lavé à l'eau puis avec du dichlorométhane. 1,52 9 d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihyclro-2 (1-wO 93/2l l 70 3 ~ ~ 9 ~, pcr/FRs3/Qo~ ~o naphtylméthyl~-2H-1,2,4-benzothiadia~ine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sont ainsi obtenus sous forme de poudre cristalline fondant en se décomposant vers 140C, ~Analyse ~C1gH1~CI2N2O4S) % calculé C:52,19; H:3,23;
Cl:16,21; N:6,41; S:7,33; %trouvé ~0,65H20) C:51,8; H:3,3; Cl:15,8; N:6,1;
S:7,1). i Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~1-naphtylméthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiæine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la maniere suivante:
sous azote et à une température voisina de 20C, on ajoute, goutte à goutte, 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadia~ine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthy.e en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à
une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium ~ 50% dans 10 cm3 ciu même soivant. Après ~0 minutes d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solu~ion de 3 g de 1-(bromométhyl)naphtalène dans 25 cm3 de dimethylformarnide anhydre. Le milieu réactionnel est ~;
chauffé à re~lux pendant 3 heures, puis re~roidi à une température voisine de 20C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorornéthane. Après le traitement habituel et lavage du produit brut avec du :rnéthanol, 2,1 9 de~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(1 -naphtylm~thyl)-2H-1 ,2,4-benz~hiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'une~ poudre cristalline tondant à 1 91C.
, ~

On opbre comme dans .'exemp!e 18, à partir de 0i84 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-(naphto[1,8-cd]isothiazol-1,1 dioxyde-2-yl)propyl~-2H-1,2,4-ben-zothiadlazine-1,~1-dioxyde-3-carboxyiate ~ d'ethy!e, 2,9 ~m3 d'hydroxyde de ~ sodium~ 0,5N et 10 ~m3 de tétrahyciro~uranne. Après une nuit d'agitation à `-une température voisine de 20C, le milieu réactio~nel est concentré à sec sous pression réduite et ie ~ésidu repris dans l'eau disti..ée. La phase `~ ~ organiquel~est extraite par du dichlorométiiane et écartée. La phase aqueuse est acidlfiée à I'aide d'acide chlorhydrique 1 N et !a phase organique extraite avec du dichlorométhane. ~Après purificatisn du produit brut par ~lash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volurnes) comme éluant, on isole 0,~ g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(naphto[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxyde-2-yl)pro-:: :.
7~ PC~/FR93~00360 3 5 2 1 3 U ~ 9 ~ ~
.,.
pyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous lorme de poudre fondant en se décomposant vers 1 00C (Analyse (C21H17CI2N306S2) %calculé C:46,50; H:3,16; C1:13,07; N:7,75, S:11,82;
%trouvé (0,48tl20; 0,37acétone) C:46,9; H:3,1; Cl:13,4; N:7,~; S:12,1~.

Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-(naphto~1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxyde-2-yl)propylJ-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante: sous ~zote ct à une température voisine de 20C, 1,14 g de naphto[1,8-cd]isothiazol~ dioxyde ~n solution dans 16 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sont ajoutés goutte à goutte à 0,12 9 10 d'hydrur~ de sodium ~ 50% en suspension dans 16 cm3 du même solvant.
Aprbs 30 minutes dlagitation à la même température, une solution de 2 9 de 2-(3-chloropropyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2j4-benzothiadiazine~ dio xyde-3-carboxylate d'éthyle dans 16 cm3 de dim~thylformamide anhydre est coulée progressivement dans le mili~u r~actionnel. Après 20 heures 1~ d'agitation b re~lux, la suspension est concentrée ài sec sous pression réduite et le résidu r~pris dans un rnélange d'eau et~de dichlorom~thane. La phase organiqua est séparée, séchee, ~iltrée et concentrée pour conduire aprbs purification du pro~uit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice aYec~un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (90l10 en volumes) ~;20 comme ~éluant, à 0,84 g d~e 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(naphto[1,8-cd]isothiazol~ dioxy~e-2-yl)propyl~-2H~-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxyiate d'éthyle sous ~orme de solide ~ondanl en se décomposant vers 80~. : :
Le 2-(3-chloropropyl)-6,8-diohloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-; 25 dioxyde-3-carboxylate~d'éthy!e~ peut;être obtenu de la rnanière suivante:
sous azote et b uné temp~érature voisine de 20(:~9~0n ajoute, goutte à goutte, 10 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde^3-carboxylate Id'éthyle en soiution dans 5Q cm3 de tbtrahydro~uranne arhydre à
un~ suspension de 1,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 50 crn3 du 30 même solvant. Apr~s 30 minutes ~d'agitation à la même t~mpérature, on coule, goutte à goutte, une ~solution ~de 4,5 cm3 de 1 -bromo-3-chloropropane dans 5Q cm3 de diméthylformamide ~anhydre. Le milieu réactionnel est ~hauffé à reflux penbant 6 heures, puis re~roidi à une température voisine de 20C et concentré à sec sous pression;réduite. La phase organique est , :

2,~3 36 PCi`/FR93/0036~0 extraite par du dichlorornéthane et lavée à l'eau. Après traitement habituel et filtration sur silice du produi~ brut avec du dichlorornéthane comrne éluant, 6,0 g de 2-~3-chloropropyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus SQUS forme 5 d'une poudre cristalline fondant à 170C.
~LI~
On opbre cornme dans l'exemple 18, à partir de 1,64 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(5,6-dihydro-1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ii]quinolyl-2,2-dio xyde)propyl}-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle, 10 5,7 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20C, l~ milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distiliée. La phase or~anique est extraite par du dichlorornéthane ~t ~cartée.
La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N et la phase 15 organique extraite avec du dichlorométhane. Après purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un rnélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) comme éluant et recristallisa~ion dans un mélange d'éther isopropylique et d'acétate d'~thyle, o n isole 0,3 9 d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-(5,6-dihydro-1H,4H-1,2,5-~0 thiadiazolo~4,3j2-ij]quinolyl-2,2-dioxyde~propyl~-2H-1,2,4-benzothiadiazine-171 -dioxydè-3-carboxylique~ sous forme de poudre cristalline fondant en se décomposant vers 130C (Analyse (C20H20CI2N4O6S~) % calculé C:43,88;
H:3,68; ~1:12,95; N:1~0,23; S:11,71; %trouvé (0,77H20; 0,94iPr20) C:44,2;
H:3,6; Gl:12t6; 1~1:10,1; S:12,0).
25 ~ Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(5,6-dihydro-1H,4H-1,2,5-thiadiazolo~4,3,2-ij]quinolyl-2,2-dioxyde)propyl3-2~-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyd0-3-car-boxylate d'éthyle peut être obt nu de la manière suiYante: sous azote et àune températ~re voisine de 20C, on ajoute, gout~e a goutte, 1,5 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,t-dioxyde-3-carboxyla-30 te d'éthyle en solution dans 12 cm3 ~e;tétrahydro~uranne anhydre à unesuspension de 0,22 9 d'hydrure de sodium à 50% dans 12 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à la m~me température, on coule, goutte à goutte, une solution de 2,65 9 de 1-(3-chloropropyl)-5,6-dihydro-WO 93/21170 I'Clr/FR93/00360 213()~9J~

1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo~4,3,2-ij]quinolyl-2,2-dioxyde dans 12 cm3 de diméthyl~ormamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffe à refiux pendant 4 heures, puis re~roidi à une température voisine de 20C ~t concentré a sec sous pression réduite. La phase organique est extraite par du dichlorométhane et lav~e à l'eau. Après traitement habituel et purilication du produit brut par ~lash-chromatographie sur colonne de silice avec un m~lange de dichiorométhane et de cyclohexane (90/10 en volumes) comme ~luant, 1,31 9 de 6,8-dichloro-3,4-~ihydro-2-[3-(5,6-dihydro-1 H,4H-1,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ijiquinolyl-2,2-dioxyde)propyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 0 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous ~orrne d'une meringue blanche gommant vers 80C.
Le 1 -(3-chloropropyl)-5,6-dihydro-1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo~4,3~2-ij]quinolyl-2,2 dioxyde peut etre obtenu selon la méthode suivante: sous azote et à une température voisine de 0C, 12,5 g de sel de potassium de 5,~-dihydro-1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ijlquinoline-2,2-dioxyde sont mis en suspension dans 230 cm3 de diméthyl~ormamide anhydre. On ajoute progressivement
8,65 g d~ 1-bromo-3-chloro-propane en solution dans 70 cm3 du même solvant. La r~action est poursuivie 72 heures à une température voisine de 20(~, le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite puis la ~; 20 phase organique extraite par du dichlorornéthan~. Après le traitement habltuel, le produit brut est puri~ié par ~iltration sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant. On obtient ainsi 9,6 g de 1-(3-chloropropyl)-5,B-dihydro-1 H,4H-1 ,2,~-thiadiazolo~4,3,2-ij]quinolyl-2,2-dioxyde sous ~orme - d'une huile qui crisiallise utilisée teile quelle dans les synthèses ultérieures.
: 25 ~EMPLE~4 ~:
On opère comme dans I'exemple i3, à partir de 1,37 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-phényl-2H-1~,2,4-benzothiadiæine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle, ~,14 g d'hydroxyde de lithium, 15 cm3 de tétrahydro~uranne e~
7,5 cm3 d'eau distillée. L'insoluble, obtenu après acidification de la phase aqueuse, est flitré; lavé à l'eau, puis purifié par ~lash-chromatographie sur . ~ colonne de silice avec un mélande de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volurnes3 comrne eluant. On isole, après recristallisation dans l'éthanol absolu, 0,22 g d'hydrate d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-phenyl-2H-1,2,4-wo 93/21l70 pcr/FRs3/oo36o Q ~ 38 benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre dont le point de ~usion est supérieur à 260C sur le banc Ko~ler (Analyse (C14H10CI2N2O4S) % calculé C:45,06; H:2,70; C1:19,00; N:7,51; S:8,59;
/0 trouvé ~1 ,OH20; 0,46EtOH) C:4497; H:2,4; Cl:18,6; N:7,4; S:8,5).

5 ~.eL~
A une solution au reflux de 4 g de 2-arnino-4,6-dichloro-N-phényl-benzènesulfonamide dans 100 cm3 d'éthanol absoiu, on ajoute goutte à
goutte une solution de 1,16 9 d'acide glyoxylique dans un mélange de 60 cm3 d'~thanol absolu et de 5,3 cm3 d'acide sul~urique concentré. Après 10 2 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionne! est refroidi à une temperature voisine de 20C, concentré à sec sous pression réduite et la phase organique extraite par du dichlorométhane. On obtient 1,37 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-phényl-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre cristalline fvndant à 159~C.
15 Le 2-amino-4,6-dichloro-N-phényl-benzènesul~onarnide peut être préparé
selon de la manière suivante: sous azote et à une température voisine de 20C, une solution de 2,1 cm3 d'aniline et 25 cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte à une solution de 6,0 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 3,24 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de 20 t~trahydrofuranne. Apr~s une nllit d'agitation à la même température, le milleu réactionnel est concentré sous pression réduite et la phase organique extraite ~par du dichlorométhane. On ~btient, après puri~ication par ~lash-chromatographie~sur colonne de silice~avec du dichlorom~thane comme luant, 5,6 9 de 2-amino-4,6-dichloro~N-phényl-benzènesulfonamide sous 25 ~ formé~de poudrefondant~à 112C.
E; 26 On opère Gomme ; dans~ l'exemple 18, à partir de o,a,3 g de 2-cyclopropylméthyl-6,8-diehloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine~
dioxyde-3-carboxylat0 d'éthyle, 2,26~cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 30 5 cm3 de tétrahydrofuranne. ~Après ~un~ nuit d'agitation à unB température voisine de 20C,~le milieu~ réactionnel est~ concentré a sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. La phase organique est extraite :: : :

, ~.,~

WO 93/21170 21 3 ~ ~ 9 ~ PCI/FR93/00360 par du dichlorométhane et ~cartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 11`~ et le précipité ~ormé ~iltré et lavé à l'ea~. 0,24 g d'acide 2-cyolopropylméthyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothia-diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sont ainsi obtenu sous 1Orme de poudre 5 cristalline fondant en se décomposant vers 11 0~C, (Analyse (C12H12C12N204S) % calcul~ C:41,04; H:3,44; C1:20,19; N:7,98; S:9,13;
/~ trouvé (1,20H20) C:40,7; H:3,1; Cl:20,1; N:7,9; S:9,6).

Le 2-cyclopropylméthyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'~thyl0 peut être obtenu de la manière suivante:
10 sous azote et à urle ~empératur~ voisine de 20C, on ajoute, goutte à goutte,3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 2~ cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à
une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 2~ cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à la même température, on 15 coule~ goutte à goutte, une solution de 1,34 cm3 de bromométhylcyclopropane dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre. L~
milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures, puis refroidi à une températur~ voisine de 20C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extrait~ par du dichlorom~thane. Aprbs traitement habituel et 20 purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorornéthane et de cyclohexane t60/40 en volumes) cornme éluant, 0,43 g de 2-cyclopropylméthyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylate d'é~hyle sont obtenus sous forrne d'une poudre cristalline fondant à~193C~
25 EXE~LE~
On opbre comme dans l'exemple 18, à partir de 0,889 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-3-(3-phénoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiàzine~ dioxyde-3-carbo xylate d'éthylé, 3,5 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 8 i cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 30 20~, ie milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu reprls dans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du dichlorométhane. La phase aqueuse est acidi~iée à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N puis rendue limpide par addition d'acétone. Après Wo ~3/~1170 PcrlFRs3/o~o ~ ~ 3 ~ ~ ~ 4 o concentration f~ sec sous pression réduite et lavage du solide ainsi obtenu à
l'aide de pentane, 0,46 9 d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sont isoles sous torrne de poudre cristalline fondant en gommant vers 80C
S (~nalyse (C21~16~2N20~s) %calculé C:52,62; H:3,36; C1:14,79; h~5,~4;
0:16,69; S:6,69, % trouvé C:~2,6; H:3,~; Cl:14,5; N:5,6; 0:16,5; S:6,3).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phérloxybenzyl)-2H-1,2,4benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'~thyle peut être préparé de la manière suivante:
sous azote et à une ternpérature voisine de 20C, on ajoute, goutte à goutte, 10 2,22 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydrQ-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, à une suspension de 0,33 g d'hydrure de sodium ~ 50% dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 30 minutes d'agitatinn, on coule, goutte à goutte, une soiution de 3 9 de chlorure de 3-phénoxyb0nzyl dans 15 cm3 de 15 diméthyl~ormamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffe à reflux pendant 4 heures, refroidi à une température voisine de 20C et versé sur 50 cm3 d'~au distillé~. La phase organique ~st extraite par ~lu dichlorom~thane. Après traitem0nt habituel et purification du produit brut par recristallisation dans l'éthanol absolu, 0,88 g de 20 6,8-dichl~ro-3,A-dihydro-2-(3-phénoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxyla~e d'éthyle sont obtenus sous ~orme d'une poudre cristalllne tondant ~ 149C.
~XEMPLEf~8 .:
On opbre comme dans l'exemple 18, à partir de 0,7~ g de 6,8-dichloro-3;4-;~ 2~ dihydro-2-(3-vinylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxyla te d'éthyle, 3~5 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 5 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit dfagitation à une température voisine de 2 ~C, le milieu réactionnel est concentré a sec sous pression réduite et le résidu repris deans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du 30 dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N et le précipité forrné~ est filtre et lavé à l'eau. 0,71 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-vinylbenzyl~-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dio-xyde-3-carboxylique sont isolés sous forme de poudre cristalline ~ondant en WO 93/21170 PCI`/FR93/00360 4] 2130~9G

se décomposant vers 130C (Analyse (C17H14CI2N2O4S) % calculé
C:49,41; H:3,41; Cl:17,16, N:6,78; S:7,76; %trouvé C:49,1; H:3,3; Cl:16,8;
N:6,7; S:7,9).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-vinylbenzyl)-2H-172,4-benzothiadiazine-1,1-5 dioxyde-3-carboxyl~te d'éthyle peut être préparé de la manière suivante:
sous azote et à une température voisine de 20C, on ajoute, goutte à goutte, 6 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyJe en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, à une suspension de 0,89 ~ d'~ydrure de sodium à 50% dans 30 cm3 de 10 t~trahydro~uranne. Après 30 minutes d'agitation, on coule, goutte à goutte, une solution de 5,25 cm3 de chlorure de 3-vinylbenzyl dans 30 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnei est chauffé à re~lux pendant 6 heures, re~roidi à une température voisine de 20C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée ~t la phase organique extraite par du dichlorométhane.
15 Après traitement habituel e~ puri~ication du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange dichlorométhane-cyclohexane (50/50 en volumes~ comme éluant, 2,77 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-vinylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dio xyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous ~orme d'une poudre cristaliine 20 ~ondan~ à i89C.
EXEME~E ~2~
On opère comme dans l'~xemple 18, à partir de 0,6~ g de 6,8-dichloro-3,4-` ~ dihydro-2-(3-aminoben~yl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3~carboxy-late ~ d'éthyle, 3 cm3 d'hydroxyde de soclium 0,5N et 5 cm3 de ZS tétrahydrofuranne.~Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20C, le mili~u réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu re~pris dans; I'eau distillée. La phase organique es~ extraite par du dichloromé~hane. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique lN et le précipité ~ormé est filtré et lavé avec de l'acetonitri,e.
30 0,4Q g de dihydrate~d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-aminobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sont isolés sous forme de poudre cristalline ~ondant en se décomposant vers 200C (Analyse ' Wo 93/21l7n ~ 42 Pcr/FRs3/00~6p ~C1~113C12N304S) % calculé C:4t,11; H:3,91; C1:16,18; N:9,59; S:7,32, % trou~é C:40,9; H:3,2; Ci:16,0; N:9,6, S:7,4).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-aminobenzyl~-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut ~tre préparé de la ~açon suivante:
5 1,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro~3-(3-nitrobenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 140 cm3 d'éthanol absolu sont agités ~ une température voisine de 20C sous atmosphère d'hydrogène et en présence de palladium sur charbon à 5%.
Après 2 heures de réaction, le catalyseur est filtré et la solution concentrée à10 sec sous pression réduite! Le résidu obtenu est purifié par ~lash-chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorcméthane comme éluant. 1l05 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-aminobenzyl)-2H-1,214-ben~othiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont ainsi isolés sous forme de poudre cristalline fondant à 174C.
~15 ~XEMeLE 30 A une suspension à re~lux de 1 g de 2-amino-4-chloro-benzènesul~onamide dans 20 cm3 d'eau distillée, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,67 9 d'acide glyoxylique et de 0,29 9 de soude en pastilles dans 10 cm3 d'eau distillée. Apres 1 heure et 30 rninutes de reflux, le milieu réactionnel est 20 refroidi à une température voisine de 0C puis acidifié à l'aide d'une solution d'a~ide chlorhydrique 1N. Le~pr~cipité ~orrné est filtré et lavé à l'eau. On obtient 0,~ ~ d'hydrate d'acide 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin~-1,1-dioxy~e-3-carboxylique sous ~orme d'une poudre beige ~ondantà216GC.
25 Le 2-amino-4-chlorobenzènesulfonamide peut être préparé selon la méthode décrite par J.G. TOPLiSS et coll., J. Med. Ghem., 6, 12~ (1963).

A 1,9 g de 6,8-dichtoro-3,4-dihydro-2-(2-phénoxyéthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 15 cm3 30 de dichlorvméthane à u ne température voisine de 20C, on ajoute progressivement 0,547 9 de triméthylsilanol~te de potassium. La réaction est :

WO 93/21170 PCI`/FR93/00360 43 2130VSI~

poursuivie 1~ heures à la même température, puis le miiieu réactionnel est ajouté ~ 50 cm3 d'eau distillée et acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est extraite par du dichlorométhane, séchée sur sulfate de magnésium puis concentr~e à sec sous pression réduite pour conduire après recristallisation dans l'ac~tonitrile à 0,47 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phenoxyéthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'un solide blanc fondant à 211C .
Le 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-(2-phénoxyéthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiæine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la ~açon suivante:
sous azote, on ajoute goutte à ~outte 50 cm3 d'une solution de 3 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-l ,2,4benzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le t~trahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agita~ion à un~ température voisine de 20C, on coule goutte à
goutte une solution de 397 g de 1-bromo-2-phénoxy-éthane dans 2S cm3 de diméthylformamide. Le milieu r~actionnel est alors porté à re~lux p~ndant 4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau. L~ phase organique est extraite par du diohlorométhane, s~chée sur sul~ate cle magnésium et concentrée à sec. Le produit brut est 20~ purifié par ~lash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du ` dichlorométhane comme éluant. On obtient 1,9 g ~de 6,~-dichloro-3,4-dihydro-;: 2-(2-phénoxyéthyl)-2H-1,?,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forrn~ d'une huile utilisée telle quelle dans les étapes ult~rieures. ~ ~
, ~:~ 2 5 EXEMPLE 32 :~ :
Sous azote, on ajoute goutte à goutte~ 5û cm3 d'une solution de 3 9 de 6~8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle dans le tétrahydro~uranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à
50% en suspension dans 10 cm3 du mêrne solvant. Après 30 minutes d'agi~ation à une température voisine de 20C, on coule goutte à goutte une ~; ~ solution de 2,68 g de chlorure de 4-fluorobenzyle dans 25 em3 de diméthylforrnarnide. Le milieu réactionnel est alcrs porté à r~lux pendant 5 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est : : ~

WO 93/21170 PCI/FR93/OO~-SQ

repris dans 40 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par de l'~cétate d'éthyle, séchée sur sul~ate de magnésium et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 1,5 ~ de 6,8~dichloro-3,4-dihydro-2-(4-fluorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothia 5 diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de solide blanc fondant à 201 C.
~MP~E ~
A 1,1 9 de 6,8-dichloro-3,4-clihydro-2-(4-fluorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-t,1-dioxyde-3-carboxylate d'ethyle en soiution dans 10 cm3 10 de tétrahydrofur~nrle à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
goutte 0,21 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 5 cm3 d'eau distillée.
La réaction est poursuivie 15 heures à la meme température, puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu acidi~ié par de l'acide chl~rhydrique 1N. La phase organique est extraite par de l'éther 15 ~thylique, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite pour conduire à 0,5 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-fluorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-191-dioxyde-3-carboxylique sous ~orrne ~d'un ~ so!ide blanc se décomposant à 94C (Analyse 15H11CI2FN24S) % calculé C:44,46; H:2,74; C1:17,50; F:4,69; N:6,91;
20 ~0:~5,79; S:7,91; % trouvé (0,22Et20) C:44,5; H:2,8; C!:17,4; F:4,7; N:6,9;
O:i~5,7; S:8,~

A 1,3 ~ g de~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthylbenzyl)-2H- '~,2,4-benzothiadia~ine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 25 de ~té~rahydr~uranne~à une température voisine de 20C, on ajoute gou~te à
goutte 0,2~ g~d'hydroxyde de lithium en solution ~dans 10 cm3 d'eau distillée.
La réaction ~st poursuivie 15 heures a la meme température, puis!le milieu réactionnel concentré a sec sous pression réduite et le résidu acipifié par de I'acide chlorhydrique 1N. La~ phase organique est extraite par de l'éther 30 ~éthyl~ique, séchée sur ~sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pressian r~duite pour conduire à 1,0 9 d'acide 6,8-dichloro~3,4-dihydro-2-(4-` méthylbenzyl)-~H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous ~fol me d'un solide blanc se décomposant à 1 03C (Analyse wo 93/21170 Pcr/FRs3/0~360 45 213~S~

(C16H14CI2N2C)4S) % calculé C47,89; H:3,52; Cl:17,67; N:6,9B; 0:15,95;
S:7,9g; % trouvé C:47,9; H:3,8; C1:17,5; N:6,5; 0:15,7; S:8,1).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthylbenzyl)-2H-1,2,4-ben~othiadiazine-1,1-dioxyde~3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la ~açon suivante:
5 sous azote, on ajoute goutte a goutte 50 cm3 d'une solution de 3 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4benzothiadiazine- 1 ,1 -dioxyde-3-carboxy late d'athyle dans }e t~tr~hydrofuranne anhydre, ~ 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation a une température voisine de 20C, on coule goutte à
10 goutte une solution de 3,4 9 de a-brorno-p-xylène dans 25 cm3 de diméthylforrnamide. Le milieu réactionnel est alors porté à re~lux pendant 3 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par de i'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magn0siurn et concentrée à sec. Le 15 produit brut est puri~ié par ~lash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un rnélange de dichlorométhane et de cyclohexane (50150 en volumes) cornme ~iuant. On obtient ainsi 1,5 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forrne de solide blanc ~ondant à 1 84~C.
:
20 ~F~eLe i ` Sous azote, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution de 3 9 de6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiæine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le t étrahydrofuranne anhydre, ~ 0,44 9 d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 25 30 minutes d'agitation à une température voisine de 2~C, on coule goutte à
goutte une solution de 3,4 g de a-bromo-rn-xylène dans 25 cm3 de diméthylformarnide. Le milieu réactionnel est alors porté à re~lux pendant 3 heures, puis concentré à S.6'C SOUS pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par de 30 I'acél:ate d'éthyle, sbchée sur sulfatè de magnésiurn et concentrée à sec. Leproduit brut est puri~ié par ~lash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant; un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (50/50 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 1,7 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-' ~,~,3~ 46 PcrlFR9~/o~6l! ~

(3-méthylbenzyl)-2H-1 ,~,4-benzothiadia~ine-1,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous ~orme de solide blanc fondant à 1 29C.

A 1,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthylbenzyl)-2H-1,2,4- :~
5 benzothiadiazine-1l1-dioxyd~-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne à une temp~rature voisina de 20C, on ajoute goutte à
goutte 0,23 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 10 cm3 d'eau distill~e.
La réaction est poursuivie 1~ heures à la même température, puis le milieu réactionnel est concentré ~ sec sous pression réduite et le résiclu acidlfié par~0 de l'acide chlorhydrique 1N. La phase organique est extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnesium puis concentré~ à sec sous pression réduite pour conduire ~ 1,0 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous ~orme diun solide blanc s~ décomposant vers 1 û~C (Analyse 15 (C16H14CI2N2O4S) % calculé C:47,89; H:3,52; C1:17,67; N:6,98; 0:15,95, S:7,99; % trouvé (0,28Et20) C:48,0; H:3,5; Cl:~7,7; N:6,7; 0:15,6; S:8,4).

EXEM~LE 37 A 2 y de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénylthioéthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 25 cm3 20 de t0trahydrofuranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte goutte 0,18 9 d'hydroxyde cle~ lithium en solution dans 10 cm3 d'eau di~til!ée.
La réaction ~st poursuiYie i5 heures à la mêrne température, puis le mili~u réactionnel est concentré à sec~ sous: pression: réduite ~t le résidu acidifi~ par d~ l'acide chlorhydriqu~ 1 N. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis au 25 dichlorométhane et; recristallisé dans i'iac~tonitrile ~pour conduire ~ 0,91 9 d'acide ~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénylthioéthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadia ` zine-1,1-dioixyde-3-carboxyliqu~ so~s forme de poudre blanche fondant à
224~C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~2-phényithioéthyl)-2H 1,2,4-bsnzothiadi~zine- -30 1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être pré~aré de la manière suivante:
à 3,6 g de 2-amino-4,6-dichloro-N~-(2-phénylthioéthyl)-benzènesulfonamide dans 100 cm3 d'éthanol absolu chauffés à reflux, on ajoute goutte à goutte 2 1 3 0 ~ 9 ~ !

1,92 g d'acide glyoxylique en solution dans 45 cm3 d'ethanol absolu en presence de 4,7 crn3 d'acide sui~urique concentré. La réaction est poursuivie 2 heures au reflux~ puis le milieu réactionnel re~roidi à une température voisine de 20C. La phase organique est extraite par du dichlorom~thane, 5 lavée à l'eau puis séchée et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut est puri~i~ par flash-chromatographie sur colonne de sili~e en utilisant du dichlorométhane comme éluant. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 3,2 g de 6,8-dichloro-3,4dihydro-2-(2-phénylthioéthyl) 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate 10 d'~thyle sous forme d'un solide blanc fondant à 1 2ûC.
Le 2-amino 4,6-dichloro-N-(2-ph~énylthioéthyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante: sous azote et à une temperature voisine de 20~C, 1,76 g de 2-phénylthioéthylamine en solution dans 10 cm3 de tétrahydro~uranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 3,0 g de 15 chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 1,6 cm3 de triéthyiamine dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à
la même température, le milieu r~actionnel est ~iltré et le filtrat concentré
sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 30 cm3 d'eau distillée et la phase organique ~extraite par du dichlorométhane. On obtient 20 3,6 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-phénylthioéthyl)-ben~ènesulfonamide sous forme d'une huile brune utilisée sans purification supplémentaire dans tape~ suivante.

Sous a~ote, on ajoute goutte à~goutte 40 cm3 d'une solution de 2,5 9 cle 25 6,8-dichloro-3,4-dihydro~ 1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy late ~d'éthyle dans le tétrahydrofuranne ~anhydre, à 0,37 g d'hydrure de ,sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du mêrne solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20C, on couie goutte à
goutte une solution de 2,53 g de chlorure de 4-chlorobenzy5e dans 20 cm3 30 de c5lméthyl~ormamide. Le milieu réactionnel~est alors porté Cl rellux pendant 2 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 40 cm3 dieau distillée et la phase organique est extraite par de I'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le WO 93/21170 ~ 48 PCI/FR~3/Oll~ip produit brut est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 1,4 9 de 6,8~dichloro-3,4-dihydro-2-(4-chlorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de solide blanc ~ondant à 21 3C.
~(~MPLE 39 A 1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-chlorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 2~ cm3 de tétrahydro~uranne ~ une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
gout~e 0,19 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 7 cm3 d'eau distillée.
La réaction est poursuivie 15 heures à la même temp~rature, puis le milieu réa~tionnel est consentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans 10 cm3 d'eau distillée puis acidifié par de l'acide chlorhydri4ue 1 N. Le précipité formé est filtre, lavé à l'eau et séché pour conduir0 à 0,46 g d'acide6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-chlorobenzyi~-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forrne de solide blanc fondant à 125C.
'::

A 1:,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-méthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
goutte 0,22 9 d'hydroxyde de lithium: en ~solution dans 8 cm3 d'eau distillée~
La ré~ction est poursuivie ~5 heures à la même température, puis le milieu réætionnei est concentré à:;sec sous pression réduite et le résidu repris dans 20 cm3 d'eau distillé~puis acidifib par::de~l'acide chlorhydrique 1N. La phase organlque ~est extraite~ par~ de I'éther éthylique, lavée à l'eau, séchée sur sul~ate d ~ magnésium~ et concentrée à~sec: ~sous pression rédulte pour :~
conduire, apres ~battagé~ dans l'éther isopropylique, à 0,57 9 d'acide 5,8-dichlQro-3,4-dihydro-2-(2-rnéthyibenzyl) 2H-1,2,4-~enzothiadiazine~
dioxyde-3-carboxylique:sous forme de meringue blanche se décomposant vers 95C (Analyse (G16H14Cl~N2O4S) %~calculé~C:~7,89; H:3,52; Cl:17,67;
N:6,98; S:7,99; %: trouvé :(0,1:9H20; 0,41iPr20) C:48,4; H:3,5; C!:18,1; N:6,7;
S:8,2).

WO 93/21170 PC~/F~93/00360 49 2 1 3 0 ~ g ~

Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-méthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1~1-dioxyde-3-carboxylate d'~thyle peut être préparé de la façon suivante:
sous azo~e, on aJoute goutte à goutte 30 cm3 d'une solution de 2,5 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy 5 late d'éthyle dans Ie tétrahydro~uranne anhydre, à 0,37 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du rnême solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20C, on coule goutte à
goutte une solution de 2,84 9 de a-bromo-o-xylène dans 20 cm3 de dimethyl~ormamide. Le milieu réactionnel est alors porté à re~lux pendan~
10 S heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par de I'acétate d'éthyle, séchée sur suHate de magnésium et concentrée à sec. Le produit brut est puri~ié par ~lash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (50150 en 1~ volumes) comme éluant. On obtient ainsi 1,1 ~ de 6,8-dichloro-3,4-dihydro -2-(2-méthylbenzy!)-2~-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxyd~-3-carboxylate d'éthyle~sous forme de solide blanc fondant à 162C.
~XEMPLE 41 A 1,36 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénylsulfonyléthyl)-2H-1,2,4-2b benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy!ate d'éthyle en solution dans i0 cm3 e tétrahydrofuranne~ à une température volsine~ de 20C, on ajoute goutte à
goutte~5,5 cm3 ~d'une~ solution ~aqueuse~ d'hydroxyde de sodium 0,5N. La r~action~ est pours~ivie 15 heures à la même température, puis le n ilieu , réactionnel est con~entr~à sec sous pression réduite. Le riésidu est repris 25 ~ ~ ~dans !'eau ~uis ~acidifié~ par de~l'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est extraiee~ par du ~dichlorométhane, lavée ~ I'eau, sé~hée sur sulfate de magnesium et concentrée~à sec ~ sous~pression réduite pour conduire à
0,34 g d'acide~ ~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénylsulfonyléthyl)-2H-1 j2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche 30 fondan~ à 22iC. ;~
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénylsul~onyléthyl)-2H 1,2,4-benzothia dia~ine-1,1-dioxyde-3-carboxylate ~ diéthyle peut être obtenu de la ~açon suivante: ~à 2 g de~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénylthioéthyl)-2H-1,2,4-:
~:: :

WO 93/21170 PCI`/FR93/OQ3~n a~ 50 benzothiadiazine~ dioxyde 3-carboxylate d'éthyle en solution dans 20 cm3 de dichlorométhane à une température voisine de 20G, on ajoute en environ 15 minutes, 2,7 g d'acide m-chloroperbenzoï~ue à 55%. Après 15 heures d'agitation à la rneme température, I'insoluble est ~iltré et le filtrat concentré à
S sec sous pression r~duite. Le résidu est repris dans 25 cm3 d'éthanol absolu et l'insoluble est filtré ~t séché pour conduire à 1,36 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénylsulfonyléthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3-carboxylate d1éthyle sous forme de poudre orangée ~ondant à 204C.
EXI~MPLE 42 10 A 1,58 g de 6,8-di~hloro-3,4-dihydro-2-ben~oylrn~thyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne à une ternpérature voisine de 20C, on ajout~ goutte à
youtte 7,1 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 1 heure à la même température. Le précipité formé
15 est ~iltré, lavé à lieau puis à l'éther isopropylique. Le solide obtenu est repris dans un m~lange d'acétone (15 cm3) et d'eau (15 crn3) puis traité par de I'acide chlorhydrique 1N. L'insoluble est filtré et lavé pour conduire à 0,37 9 d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-benzoylméthyl-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche fondant à 130C
20 en se~écomposant.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2~benzoylméthyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-ioxyd~e-3-carboxylate d'éthyie peut être préparé de ia manière suivante:
sous~;azotej on ajout~ ;goutte à go~ltte 40 cm3 d'une solution de 2j~6 9 de 6,8-dich,o~o-3,4-dihydro-2H-1,2,4benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate 25 d'éthyle dans ;le t~trahydrofuranne ~anhydre,~ à 0,42 g d'hydrure de sodium à 50%~en~suspension~dans 10 cm3 du meme solvant. Apr~s 30 minutes d'agitation à uné températur~ voisine de 20C, on coule goutte à goutte une solutiQn de 2972 g dé ~ chloroacétophénone dans 20 cm3 de diméthyiformamide.~ Le mllieu réactionnel est alors porté à r~lux pendant 4 30 heures, puis concentré à sec~ sous pression~ réduite. Le re~idu obtPnu est ~` repris dans 40 cm3 d'eau distillé~e et la phase organique est extraite par du i dichlorométhane, séchéé sur sulfate de msgnésium et cancentrée à sec. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en WO 93/21170 P~/FR93/00360 2 1 3 0 ~
utilisant du dichlorométhane comme éluant et recristallisation du produit obtenu dans l'isopropanol. 1,58 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-benzoylméthyl-2H-1,2,4-benzothiadiæine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'~thyle sont ainsi obtenus sous forme de poudre crême fondant à 166C.
5 EX~MPLE 4~
A une solution de 1 ,8 9 d~ 2-amino^4,6-dichloro-N-(3-f tuorobenzyl)-benzènesultonamide en solution dans 40 cm3 de dioxanne chauff~e au reflux, on ajoute en environ 2~ minutes une solution de 0,71 9 d'acide glyoxylique dans 10 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivia 4 heures à
10 re~lux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20C et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est alors repris par une solution aqueuse de soude et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et la phase organique extraite par de l'éther éthylique.
15 Après ~raltement habduel et lavage à l'isopropanol, on obtient 0,45 9 d'acide6,8-dichlnro-3,4-dihydro-2-(3-fluorobenzyl)-2H-1:,2~4-benzothiadiazine-1, 1-dioxyde-3-carboxylique sous ~orme de poudre blanche ~ondant à 1 90C.
Le 2-amino-496-dichloro-N-(3-fluorobenzyl)-benzènesulfonamide peut ~tre obtenu~ de la manière suivante; sous azote et à une température voisine de 20 20C, 2,09 cm3 de 3-fluorobenzylamine en solution dans 20 crn3 de : tétrahydrofuranne sont ~a~outés goutte a goutte à une solution de 4,0 9 de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 2,15 cm3 de triéthylamin~e dans :20 cm3 de tétrahydro~uranne.: Après une nuit d'agi~ation ~ ~ :
la même température, :le~milieu r~actionnel est ~iltr~ et le ~iltrat concentre àsec sous~pression~rédulte. Le résidu~obtenu~est repris dans l'eau distillée et la~phase organique extraite par du dichlorométhane. Aprbs purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane comme éluant (80/20 en volumes), on obtient 1,82 9 de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-fluorobenzyl)-benzène 30 sulfonamide sous 10rme de poudre blanche fondant à 88C

, WO 93/21170 P~/FR93/Oû360 ~,~ 52 ! ;

EXE~PL~
A 1,4 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-rnéthoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne a une température voisine de 20C, on ajoute ~outte à
5 goutte 6,3 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 4 hsures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau et acidi~ié ~ I'aide d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité formé est ~ittré, battu dans l'isopropanol puis dans le pentane, puis de nouveau ~iltre et10 séché, pour conduire à 0,95 g d`acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-méthoxybenzyl)-2H-1,2j4-benzothiadiazine-1,1-dioxy~e-3-carboxylique sous ~orme de poudre blanche se décomposant vers 80C (Analyse (C16H14CI2N2O5S) % caiculé C:46,07; H:3,33; C1:16,99; N:6,71; S:7,68;
%trouvé (û,22H20; 0,96iPrOH; 0,18CsH12) C:46,4; 11:2,9; Cl:17,2; N:6,9;
l5 S:8,1 ).
Le 6~8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-methoxyberlzyl)-2H-1,2,4-berlzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut etre préparé d~ la manière suivante:
à 2,76 9 de 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-méthoxybenzyl)-benzènesul~onamide dans 4~ cm3 d'~thanol absolu~portés à reflux, on ajoute goutte à goutte 1,4 9 20 d'acide glyoxylique en ~solution dans 45 cm3 d'éthanol absolu en présence de 3 cm3 d'acide suHurique concentré. La réaction est poursuivie 2 heures au r~tux, puis le mllieu réactlonnel est refroidi à un~ température voisine de 20C. Après évaporation d'environ 50 cm3 de I'éthanol sous pression réduite, le~ préci~ité form~ est filtré et séché.~ Le~ produit brut est purifié par ?s recristallisation dans `20;~ cm3 d'éthanol absolu; on obtient 2,41 g de ;~ ~ 6,8-dichloro-3,4-dihy~ro-2-(2-méthoxyben~yl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous ~orme d'un solide blanc fondant à 1 33C.
Le 2-amino-416-dichloro-N-(2-rnéthoxybenzy!)-benzènesul~onamide peut etre obtenu de la manière suivante: sous azote et à une température voisine de 30 2ûC, 3,6 cm3 de 2-méthoxybenzylamine~`en solution dans 30 cm3 de tétrahydro~uranne~ sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 6,0 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesul~onyle et de 3,23 cm3 de triéthylamine dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à

WO 93/21170 P~/FR93/00360 , 53 2130~91i la même températurel le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression rédulte. Le r~sidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase or~anique extralte par dU dichlorométhane. Après lavage du produit brut à l'aide d'ac~tonitrile, on obtient 2,76 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-5 méthoxybenzyl)-benzenesulfonamide sous ~orme de solide blanc fondant à
1 27C.

LPL~
A 1,87 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~2-(phénéthylthio)éthyl~-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 15 cm3 10 de tétrahydro~uranne à une température voisine de 20C, on ajoute gou~te à
goutte 7,6 cm3 d'une ~olution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La reaction est poursuivie 2 heures à la meme température. Le milieu réactionnel est concentré à s~c sous pression réduite et le résidu ~st repris dans l'eau et acidifi~ aide d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité ~ormé est 15 filtré ~t p~lrifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes~ comme éluant. On obtient ~ 0,3 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~2-(ph~néthylthio)éthyl3-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche ~ondant à 181 C. ~
.:
20 Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(phbnéthylthio)éthyl]-2H-1,2,4-benzothiadia zine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut etre préparé de la mani~re suivante: sous æote,~ vn~ ajoute goutte a goutte 60 cm3 d'une solution d~ 6 9 de~ 6,8-dichloro-3,* dihy~ro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1;1 -dioxyde-3-carbo x ylate d'éthyle ~dans le tét~ahydro~uranne anhydre, à 0,89 g d'hydrure de 2S sodium à ~0%~ erl suspension dans 40 crn3 du même solvant. Apres 3~ minutes d'a:gitation à une~température voisine de 20C, on coule goutte à
goutte une ~solution de 9,2 g; de 1-chloro-2-(phénéthylthio~-ethane dans SO cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté ~ re~lux pendan~ 16 heures, pui~concentré à sec sous pression réduite. Le résidu 30 obtenu est repris dans I'eau distiliée et la phase organique est extraite par du dichlorométhane, séchée sur suffate de magnésium et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par;flash-chromatographie sur colonne de siiice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyelohexane ~85/15 en ,:

O 93J21170 PCl`/FR93/00360 r r~r~ 54 volumes) cornme éluant. On ob~ient ainsi 5,07 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(phénéthylthio)éthyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy late d'éthyle sous ~orme d'huile brune utilisée teile quelle dans les synthèses ultérieures.

5 2~E~LE~
A 1105 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~2-(phénbthylsulfonyl)éthyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 ~m3 de tétrahydro~uranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
goutte 4 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La 10 r~action est poursuivie 2 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau et acidi~ié à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. La phase organique est extraite par du dichlorométhane, lavée à l'eau, séchée sur s~ulfate de magnésium et concentrée à sec SOU5 pression réduite. Le résidu ainsi obtenu 15 est repris dans l'éther éthylique, ~iltre et s~ché pour conduire à 0,45 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(phénéthylsu!fony!)~thyl]-2H-1,2,4-benzothiadia ~:
zine~ dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche gommant vers 1 00C ~Analyse (G1 gH1 gCI2N2O6S2) % calculé C:43,82; H:3,68;
Cl:14,37; N:5,68; S:13,00; % trouvé (0,16H20; 1,0Et2O) C:44,2; H:3,5;
20 Cl:14,9; N:5,9; S:13,4).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(phénéthylsuHonyl)éthyl]-2H-1,2,4-benzothia diazine~ dioxyde-3 carboxylate d'éthyle peut~ être obtenu de la façon suivante: à 3,2 g ~de 6,8-dichloro-3,4 dihydro-2-[2-(phénéthylthio)~thyl~-2H-,2t4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylate d'~thyle en solution dans 2s 30 ~cm3 de dichlorométhane ~à~une température voisine de 20C, on ajoute en environ 30 ~minutes, 4,1 g ;d'acide m-chloroperbenzoïque à 55%. Apras ;;
30 minutes d'agitation ~ la même température, I'insoluble est ~iitré e~ le ~iltrat lavé ~à l'eau. Après` séehage sur sulfate de magnésiurn et concentration à sec sous pression réduite, le ~produit brut est ~puri~ié par ~lash-chromatographie 30 ~sur~colonn0 de siiice en utilisant du dichlorométhane comme éluant. On obtient 2,05 9 de ~6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-[2-(phenéthylsulfonyl)éthyl~-2H-1,2,4-benzothidiazine~ dioxyde-3-carboxylate ~d'éthyle sous forme de meringue peu colorée utilisbe tèlle quelle dans les synthèses ultérieures.

WO 93/21170 PCl/FR93/0036û
.. . . .

2130~s~j ' ""' A 1,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-methoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 de t~trahydrofuranne à una température voisine de 20C, on ajoute goutte à
goutte û,21 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 10 cm3 d'eau distillée.
La r~action est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu réactionnel est con~entr~ à s~c sous pression réduite et le residu acidilié par de l'acide chlorhydrique 1N. La phase organique est extraite par de l'éther éthylique, séch~e sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous presslon réduite pour conduire ~ 0,6 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-m~thoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous torme d'un solide blanc se décomposant vers 1 09C (Analyse (C16H1~CI2N20sS) /~ calculé C:46,07; H:3,38; Cl:16,99; N:6,71; 0:19,17;
S:7,68, % trouvé C:45,8; H:3,8; Cl:16,8; N:6,4; 0:19,1; S:7,5).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxyla~e d'~thyle peut ~être prépar~ de la laçon suivante:
sous azote, on ajoute goutte à goutte ~0 cm3 ~d'une solution de 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihyclro-2H-1,2,4benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylate d'éthyte~ dans le tétrahydro~uranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à
50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après-30 minutes d'agitation à une temp~rature~ voisine de 20C, on coule goutte à goutte un0 sol~tion de 2,88 g de~ch!orure~ de 3-méthoxybenzyle dans 2~ cm3 de diméthyltormamide.~;Lè milie~ réactionnel est alors porté à reflux pendant 4 heures, puis conce:ntr~ à sec sous pression~ réduits. Le résidu obtenu est 2 5 repris dans~50 cm3~d'eau distillée~et la phase;organique est extraite par de I'acétate d'éthyle, ~séchée sur sul~ate de~magnésium et concentrée a sec. Le produit brut est~ purifié~par ~lash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichl~rométh~ane ~ comme éiuant. On - obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétonitrile, 2l4 9 de 6i8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-méthoxybenzyl)-2H-1~,2,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-Garboxylate d'éthyle sous ~orme de sollde blanc utillsé tel quel dans les synthèses ultérieures.

, ~ : , : ~ ' ~,..

~ 56 '`'"

A 1t7 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthoxybenzyl)-2H^1,2,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de t~trahydro~uranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
5 goutte 0,32 9 d'hydroxyde de li~hium en solution dans 10 cm3 d'eau distillée.
La réaction est poursuivie 15 heures ~ la rnême température puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression r~duite et le résidu acidifié par de l'acide chlorhydrique 1N. La phase organique est extraite par de l'~ther ~thylique, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée ~ sec sous 10 pression r~duite pour conduire ~ 1 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous ~orme d'un solkle blanc fondant à 11 0C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la fa~o~ suivante:
15 sous azote, on ~pute goutte à goutte 50 cm3 d'une sol~Jtion de 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, a 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 crn3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20C, on coule goutte à
20 goutte une solution de 2,88 g de chlorure d~ 4-méthoxybenzyle dans 25 cm3 de diméthyfformamide. I e milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 4~heures, puis conc~ntré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est ~ repris dans 50 cm3 d'eau di~stillée et la phase~organique est extraite par de i ~ I'acétate d'bthyie, séch~e sur sulfate ~e magnesium et concentrée à sec. Le 2~ produit brut est puri~ié pa~ recristallisation dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 1,7 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthoxybenzyl)-2H-1,214-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous ~orme de solide blanc ~ondant à 1 80C.

EXEMP~ g 30 A 1 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-chiorobenzyl~-2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-clioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 20 cm3 de tetrahydrofuranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à

WO 93/21170 PCI/FR93/Oû360 57 2130~S{~
goutte 0,19 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 7 cm3 d'eau distillée.
La réaction est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu r~actionnel est eoncentré à sec sous pr0ssion r duite et le résidu acidifié par de l'acide chlorhydrique 1N. La phase organique est extraite par de l'éther 5 éthylique, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous ,3ression r~duite. Le produit brut est purifie par battage dans le pentane pour conduire à 0,4 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-chlorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'un solide blanc se décomposant vers 105C (Analyse (C1sH11CI3N2V4S) % calculé
10 C:42,73; H:2,63; C:1:25,22; N:6,64; S:7,60; % trouv~ (0,67H20; 0,18CsH12) C:42,7; ~1:2,3; Cl:25l1; N:6,5; S:7,9).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-chlorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante:
sous azote, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution de 3 g de 15 6~8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy tate d'éthyie dans le tétrahydro~uranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à ~0% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20~, on coule goutte à
goutte une solution de 3,69 9 de bromure de 3-chlorobenzyle dans 25 crn3 20 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 3 heures, puis concentré à sec 50US pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 cm3 d'eau distillée et ia phase organique est extraite par de I'ac~tate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le procluit brut est puri~ié par recristallisation dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 25 2 g de 6~8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-chlorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothîa diazine~ dioxyde-3-carboxylate d`éthyle sous ~orrne de solide blanc fondant à 1 55C.

,EXE~PL~i5!
A une solution de t,7 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,4-diméthoxy~enzyl)-.
30 benzènesulfonamide en solution dans 35 cm3 de dioxanne chauffés au reflux, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,56 9 d'acide glyoxylique dans 10 crn3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 5 heures à reflux, puisIe milieu réactionnel est retroidi à une température voisine de 20C et WO 93/21170 PCrlFR93/00360 t~ ~ --8 concentré~ à sec sous pression réduite. Le résidu est alors repris par une solution aqueuse de soude 1N et la phase organique est extraite par de i'acetate d'éthyle et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle.
Après traitement habituel et lavage à l'éther isopropylique, on obtient 0,70 g d'acide 6,8-diohloro-3,4-dihydro-2-(3,4-diméthoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se décomposant vers 100C (Analyse (C17H16C12N206S) /O calculé (:::45,65;
H:3,61; Cl:15,85; N:6,26; S:7,17; % trouvé (0,47H20; 0,41iPr2O) C:45,9; t IO H:3,7; Cl:16,0; N:6,1;S:7,4).
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,4-diméthoxybenzyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante :~ sous azote et à une température voisine de 20C, 1,9 g de 3,4-diméthoxybenzylamine en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 3,0 9 de 15 chlorure de 2-ami~o-4,6-dichlorobenzè~esulfonyle et de 1,62 cm3 de triéthyiamine dans 30 cm3~ de tétrahydro~uranne. Après une nuit d'agitation à
la meme ternpérature, le milieu réactionnel est a~oute à 3û crn3 d'eau distilléeet !a phase organique extraite par de I'acétate~d'éthyle. Après purification parrecrista!lisation dans i'acétonitrile du produit brut ~ainsi obtenu, on isole 1,7 9 20 ~ ;de~2-amino-4,6-dichloro-N-(3,4-diméthoxybenzyi)-benzènesuifonamide sous torme de poudre blanche~fondant à~ 43C.

A ~ ~2,21 g~ de~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3,4-dichlorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazinè~ dloxyde-3-carboxyiate~d'éthyle;en solution dans 20 cm3 25 ~ de tétrahydrofurann~e~à une~températur0 voisine de~20C, on ajoute goutte a goutte~9,1 ;cm3 d'une~solution~aqueus0 d'hydroxyde de sodlum 0,5N. La réacti~on ~est poursuivie~ 16 heures~à la meme température. Le milieu réactionnel est concentré~à sec sous pression réduite et le r'sidu est repris da~ns l'eau et~acldlfié~à l'aide~d'acide;chlorhydrique 1N. La pha~se organique 30 ~est exerait0 par du dichlorométhane et ~lavée~ à l'eau. Un produit blanc cristallise; il est filtré et séché~ pour conduire~ à~ 1~ g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihyd~ro-2-t3,4-dichlorobenzyl)-2H-1,2,4-b0nzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique ~ondant à 21`8~C. ~ ~

WO ~3~1170 P~/FR93/00361?
59 ~1 30 03 ~

Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,4-dichlorobenzyl)-2H 1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: sous azote, on ajoute goutte à goutte 25 cm3 d'une solution de 3 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carbo 5 xylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 25 cm3 du rnême sotvant. Après 30 minutes d'agitation à une temp~rature voisine de 20C, on coule goutt~ à
goutte une solution de 1,92 cm3 de chlorure de 3,4-dichlorobenzyle d~ns 25 cm3 de diméthylformamide. Le milieu r~actionnel es~ alors porté à reflux 10 pendant 4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu es~ repris dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol et l'insoluble filtré et séché pour conduire à 2,21 9 de 6,8-dichtoro-3,4-dihydro-2-(3,4-dichlorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1 --dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre jaune pâle ~ondant à 235C.

A 2,38 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénoxypropyl)-2H-1J2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde 3-carboxylate d'éthyle en solution dans 20 cm3 de tetrahydrofuranne à une température ~/oisine de 20C, on ajoute goutte ~
goutte 10t4 cm3 d'une solution aqueuse d1hydroxyde de sodium 0,5N. La 20 reaction est poursuivie 16 heures à la rnême température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le r~sidu est repris dans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. La phase organique , est extraite par du dichlorométhane et lavée à l'eau. Un produit blanc cristallise; il est ~iltré ~t s~ché pour conduire à 1,2~ 9 d'hydrat~ de l'acide 25 6,8-di~hloro-3,4-dihydro-2-(3-phénoxypr~pyl)-2H-t,2,4-b~nzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique se décomposant vers 11 0C (Analyse (C~1 7H1 6CI2N~35S; H2O) % calculé C:45,44; H:4,04; Ct:15,78; N:6,23;
S:7,14; % trouv~ ~0,25H20) C:45,0; H:3,9; Cl:16,1; N:6,2; S:7,4)~

Le 6,8-dichloro-3,4dihy~ro-2-(3-phénoxypropyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-30 1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la maniere suivante:
sous a~ote, on ajoute gou~e à goutte 25 cm3 d'une solution de 3 9 de 6,8-dichloro-3,4dihydro-2~1-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le tétrahydro~uranne anhydre, ~ 0,44 g d'hydrure de WO 93~21170 PCr~FR93/00360 C3 ~ ' ? 60 sodium à S0% en suspension dans 25 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agi~ation à une température voisine de 20C, on coule goutte à
goutte une solution de 2,18 cm3 de 1-bromo-3-phénoxypropane dans 25 cm3 de diméthyl~ormamide. Le milieu réactionnel es~ alors porté à re~lux 5 pendant 4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu sst repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après purification par flash-chrornatographie sur colonne de silice en utilisant du dichloromé~hane comme éluant, on obtient 2,38 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénoxypropyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-~0 dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous ~orme de poudre jaune pâle fondant à
1 34C.
EXEMPL~
A 1,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-chlorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'ethyle en solution dans 20 cm3 1~ de tétrahydrofuranne a une temp~rature voisine de 20C, on ajoute goutt0 à
goutte 0,21 9 d'hydroxyde de lithiurn en solution dans 10 cm3 d'eau distillée.
La réaction est poursuivie 15 heures à la rr ême température, puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu acidlfié par de I'acide chlorhydrique 1N. La phase or9anique est extra.te par de l'éther 20 éthyliquej s~chée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. La meringue ainsi obtenue est reprise dans l'éther isopropylique pour ~onduire à 0,7 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(7-chloroben~yl)-~H-1,2,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-carbo~ylique sous form~ d'un solide ~ beige se ~ décomposant à 9 0C ~Analyse 25 (~15H11CI3N2C)~S~ % ~alculé C:42,73; H:2,63; C1:25,22; N:6,64; S:7,60; %
trouvé (0,38H20; 0,30iPr20) C:42,5; H:2,3; Cl:25,3; N:6,3; S:7,7).

Le 6,8-dichloro-3,4-dihy~ro-2-(2-Ghlorobenzyl)-~H-1,2i4-benzothiadiazine-1,1-dloxyde-3-càrboxylate d'éthyle peut être préparé de la manibre suivante:
sous ~azote, on ajoute goutte à goutte ;S0 cm3~ d'une solution de 3 g de 30 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2H-1,2,~-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le t~trahydro~uranne ~anhydre, à 0,44 9 d'hydrure de sodium à 50/O en suspension dans 10 crn3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation a une temperature voisine de 20C, on coule goutte à

' WO 93/21170 PCI'/FR93/00360 61 213Q()qfi goutte une solution de 2,9 g de chlorure de 2-chlorobenzyle dans 25 cm3 de diméthyltormamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 59 crn3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par de 5 I'ac~tate d'éthyle, s~chée sur sulfate de magnésium et concentr~e à sec. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant. On obtient ainsi 1,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-chlorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1- -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de meringue blanche utilisée telle 10 quelle dans les synthèse ultérieures.
EXEMPL~4 ~;~
A 1,6 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-bromobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne à une temp~rature voisine de 20C:, on ajoute goutte à
15 goutte 6,4 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 16 heures à la rnême température. Le mitieu réactionnel est concentré ~ sec sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau et acidi~ I'aide d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité ~ormé est ~ fi,tré, lavé à l'eau et séché. On ob~ient 1 g d'acide 6,8-dîchloro-3,4-dihydro-~-20 (3-bromobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique fondarlt à 217C.; ~ ~ ;
Le ~,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-bromoben~yl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'~thyle peut etre ~répar~ de la manière suivante:
sous azote, on ajoute gout~e à goutte 25 cm3 diune so!ution de 3 g de 6,8-25 dich~oro-3,4-dihydro-2H- 1 ,2,4benzothiadiazine- 1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'~thyle dans ,e tétrahydrofuranne anhydre, à ~0,44 g d'hydrure de sodium à
50% en suspension dans 25 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20C, on coule goutte à goutte une solution de 4,73 9 de~ bromure de 3-bromobenzyle dans 25 cm3 de 30 diméthyfformamide. Le milieu réactionnel est ;alors porté à reflux pendant 3 heure~s, puis concentré à~ sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repri~ dans l'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate diéthyle Après séchage sur ~sulfate de magnésium,~ filtration et concentration W0 93~21170 5~,~`J 62 PCI /FR93/00360 à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est repris dans de l'éther ~thylique, ~iltré et s~tich~. On isole 1,6 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-brom~benzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous ~orme de poudre blanche ~ondant à 160C.
5 EX~MPLE 5~
A 1,7 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-~luorobenzyl)-211-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 de tétrahydro~uranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
goutte 0,33 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 10 cm3 d'eau distillée.
10 La réaction est poursuivie 15 heures à la mêma température, puis le milieu réactionnel es~ concentré à sec sous pression reduite et ie résidu repris dans un mélange d'eau et de dichiorométhane puis acidi~ié par de l'acide chlorhydrique 1N. Le précipité formé est ~iltré, lavé à l'eau et séché. Le produi~ brut ainsi obtenu est :repris dans l'éther isopropylique et à nouveau : ~ 15 ~iltré et séche pour conduire à 0,4 9 d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-~-(2 : ~ ~luorobenzyl)-2H^1,2,4-ben~othiadiazine-1,1^dioxyde^3^carboxylique sous ~orme de solide blanc se d~cornposant à 11 0C (Analyse (C15H11C~2FN24~)~ % calcul~ C:44,46; H:2,74; Cl:17,50; F:4,69; N:6,91;
S:7,91; % trouvé (0,77H20;:0,05iPr2O; 0,13CH2CI2~ C:44,5; H:2,7; Cl:17,4 20: F:4,3;: N:6,9; S:8,1 ~ .
Le 6,8^dichloro^3,4-dihyclro-2-(2^~1uorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3^carboxylate d'éthyle peut etre prépar~ de la ~açon suivante: sous ~ ~ azote, oni ajoute goutte à: goutte 50 cm3: d'une solution de 3 g de : ~ ~ 6~8^dichloro^3,4^dihydro^2H-1,2,4^benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy ::25 late ~'~thyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après :, 30 minutes diagitation à une température voisine de 20C, cn coule goutte à
goutte une solution de 3,6 g de brornure de 2-~luorobenzyle dans 25 cm3 ~e diméthyl~ormarnide. Le milieu ~réactionnel est alors porté à re~lux pendant ~: : 30 3 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu oktenu est :: repris dans 40 cm3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par de liacétate d'éthyle, séchée sur sul~ate de rnagnésium et concentrée à sec. Le produit brut est puri~ié par recristallisation dans 15 crn3 d'acétonitrile .

wo 93/21170 21 3 ~ O 9 ~ Pcr/FRs3/0l)36o bouiliant. On obtient ainsi 1,7 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-fluorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forrne de solide blanc fondant à 1 57C.
EXEMPLE ~6 5 A 0,56 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-pyridylm~thyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de tétrahydroturanne a une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
goutte 5,4 cm~ d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 3 heures à la même température. Le milieu 10 réactionnel est concentré ~ sec sous pression réduite et le résidu est reprisdans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité ~ormé est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 0,46 g d'acide 6~8-dichloro-3,4-dihydro-2~3-pyridylméthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy lique dont le point de ~usion est supérieur à 360C slJr le banc Kofler 15 (Analyse ~C14H11CI2N30AS) % calculé C:43,31, H:2,86; Cl:18,26; N:10,82;
S:8,26; /0 trouvé (0,48H20) C:43,0; H:2,6; C!:18,3; N:10,g; S:8,3).
.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-pyridylméthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,t-dioxyde-3-carboxylate d'é~hyle peut être preparé de la manière suivante:
sous az~e, on a~oute goutte à goutte 25 cm3 d'une solution de 3 9 de 20 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2~,4-benzothiadia~ine-1 ,1-dioxyde-3-carboxy late d'éthyle ~lans le tétrahydro~uranne~anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium ~ 50% en s~spension dans 25 cm3 du même solvant. Aprbs 30 minutes~ d'agitatlon~ à une température~voisine de 20~C, on coul~ goutte à
goutte une solution~de 2,36 ~g de 3-(chlorométhyl)pyridine dans 2S cm3 de 25 dimé~hylformamide. Le~ mil;ieu réactionnel est alQrs porté à retlux pendant 4 heures, puis ~¢oncentr~ ~ sec sous pression~ r~duite. Le résidu obtenu est repris ~dans i'eau distillée~ et la phase organique est extraite par du ` dichlo'r~rn~hane. Après s~chage sur isui~ate de magnésium, ~iltration et ; concentration à sec sou;s pression~ réduite, ie produit brut ainsi obtenu est 30 purdis par flash-ch~omatographie sur~ colonne de silice en utilisant un mélan~e de ~ichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes) comme éluant. On isole 0,56~9 de 6,8-diehloro-3,4-dihydro-2-(3-pyridylméthyl~-2H-; ~ : : .

~:

; ~ :

WO 93i21170 P~/FRg3/00360 ~ C`~ ' 64 1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle svus ~orme de poudre blanche ~ondant à 157C.
EXEMPLE ~7 A 2,34 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-iodobenzyl)-2H-1,2,4-5 benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éihyle en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne a une temp~irature voisine de 2ûC, on ajoute goutte à
goutte 8,6 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 3 heures à la mêrne tsmpérature. Le milieu réactionnel est concentrei à sec sous pression réduite et le résidu est repris 10 dans un méilange d'eau et de dichlorométhane puis acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. Le p~écipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché pour conduire à 1,75 g d'hydrate d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-iodobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se décomposant vers 130C (Analyse (C15H11CI21N2O4S; H2~)) 1 15 C:33,92; H:2,47; Cl:13,35; N:S,27; S:6,04; % trouvé (0,06~::H~CI2) C:33,8;
H:2,3; Cl:13,2; N:5,3; S:6,0).
' .

;~: Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-iodobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3 carboxylate d'éthyle~peu~ être préparé de la manibre suivante: à
3,28 g de 2-amino-4,8-dichloro-N-(3-iodobenzyl)-benzènesulfonamide dans 20 55 cm3 d'éthanol absolu portés à reflux, on ajoute goutte à goutte 1,3 9 d'acide glyoxylique en ~so!ution dans 50 cm3~ d'éthanol absolu en présence de 3,5B cm3 d'acide~sulfurique concentré. La réætion est poursuivie 4 heures au re~lux, puis le milieu r~actionnel est refroidi à une ternpératur~ voisine de :~
20C. Le précipit~ formé ~est filtré,~lavé avec 50 cm3 d'éthanol absolu et 25 séiché. On obtient ainsi ~2,34 g: de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-iodobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-clioxyde-3-car~oxyla~e d'éthyle sous ~orme d'un solide blanc ~ondant à :1 84C.: :
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-iodobenzyl)-benzbnesul~onamide peut ~tre obtenu ~e la manière: suivante~: sous azote et à une température voisine d~
30 20C, 5 g de 3-iodobenzylamine sont ajoutés progressivemerlt à une solution de 4,0 9 de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesuKonyle et d~
~: 4,33 ~m3 ~de triéthylamine dans 50 cm3 ds tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le mi!ieu réa~tionnel est concentré à sec W~ 93/21170 PCr/FR93/00360 65 ~130~9'; 1 ::

sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillee et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après puri~ication par flash-chrornatographie sur colonne de silice en utitisant du dichlorométhane comme éluant, on obtient 3,28 9 de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-iodobenzyl)-5 benzbnesulfonamide sous forrne de solide jaune fondant ~ 11 0C.
EXEMPLE ~8 -A 1,1 g ~e 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl]-2H-1,2,4-ben~othiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans `
10 cm3 de tétrahydr~furanne ~ une température voisine de 20C, on ajoute 10 goutte à gou~te 4,2 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium C,5N.
La réaction est poursuivie 4 heures à la même température. Le milieu réactionnel es~ concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans un mélange cle dichlorométhane et d'eau dis~illée. L'insoluble est filtré, lavé
au dichlorométhane et séché. On obtient 0,77 g de ssl de sodium de l'acide 15 ~,8-dichloro-3,4-dihydro-2^[3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl]-2H-1,2,4-benzo thiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forrne de poudre blanche qui se décomposa vers 200C sur le banc Kofler (Analyse (C21H23C12N4NaO4S) % calculé C:48,38; H:4,45; Cl:13,60; N:10,75; Na:~,41; S:6l15; % trouv~
(0,81H20) C:48,7; H:4,4, Cl:1~,0; N:10,8; Na:4,1; S:5,~).
.
20 Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-~4-phény~ pip~razinyl)propyl]-2H-1,2,4-ben~othiadiazine~ -dioxyde-3-carboxylate ~d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :~ sous azote, on ajoute goutte à gou~te 15 cm3 d'une s~lution ~3e 3 g de ~,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate ~d'~thyle dans le~ tétrahydrofuranne anhydre, à 0~44 g 2 5 d'hydrure de;sodium~b~50% en suspension dans 15 cm3 du meme solvant.
Apr~s~ 30 minutes d'agitatiôn à une tempérahlre~volsins de 20~C, on coule , goutte à goutte une so!~tion de 2,43 g de 1-(3-chloropropyl)-4ph~nyl-pipérazine dans 15 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à re~lux pendant 4 heures, ~puis concentré ~ sec sous pression 30 réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase oryanique extraite par du dichlorométhane. Après~séchage sur sul~ate de magn~sium, filtration et concentra~ion à sec sous ~ression réduite, le pr~duit brut ainsi ; obtenu est purifi~ par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant ; ~ .

, WO 93/21170 PCl/FlR93~ O

un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes) comme éluant. Après recristallisation dans t2 cm3 d'isopropanol, Gn isoie 1,1 g de 6,8-dichloro~3,4-dihydro-2-[3-(4-phényl-1 -pipérazinyt)propyl]-2H-1 ,2,4benzo thiadiazine-t,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forrne de poudre blanche 5 fondant à 148C.
La 1-(3-chloropropyl)-4-phényl-pipérazine peut être obtenue de la manière suivante: à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à goutte 5,3cm3 de 1-chloro-3-bromo-propane à un mélange de 6,6 cm3 de N-ph~nylpipérazine en solution dans 10 cm3 d'acétone et de 6,3 cm3 d'une 10 soiution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 25%. La r~action est poursuivie 24 heures à la même température puis la phase organique est décantb~ et concentrée à sec. Le produit brut est repris dans l'éther éthylique et traité par 14 cm3 dléther chlorhydrique 4,2N. Le précipité formé est ~iltr~, lavé avec de I'éther éthylique et séché pour conduire à 11,6 g de 1-(3-chioropropyl)-4-phényl-pipérazine sous forrne de dichlorhydrate fondant à 170C. ~:
: , ~: ~ A 1,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2~ benzyl-4-pipéridinyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate~d'éthyie en solution dans 5 cm3 de t~trahydro~uranne à une température voisine de 20~C, on ajowte goutte 20 goutte 2,65 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. La ~:: réaction est poursuivie :24: heures b la: même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau et acidifie: ~ I'aide dlacide ~hlorhydrique 1 N. Le pr~cipit~ formé est filtré, lavé à I'eau et~ s~ché pour conduire, aprbs battage dans li~ther :~ ~ :` 25 éthylique, à 0,75 9 d'hydrate d'acide 6,8-diGhloro-3,4-dihydro-2-(1-benzyl-4-pipéridinyi)-2ff-1,2,4-benz~hiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous formff de solide blan~ cassé fondant à 205 e 6~8-dichloro-3,4-dihydro-2-(1-benzyl-4-pipéridinyl)-21 J-1,2,4-benzothi~
diazine~ dioxyde-3-carboxylate d'éthyle:peut être :préparé de la rnani~re suivante : ~à 4: g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(1-benzyl-4-pipéridinyl)-benzbnesul~orlamide dans 20 cm3 d'éthano! absolu portés à r~lux, on ajvute ~: goutte à goutte 1,78 9 d'acide glyoxyliqu~ en soiution dans 20 crn3 d'éthanol absolu en présenee de 1,75 cm3 d'acide sulfurique eoncentré. La réac~ion .

:

WO 93/21170 PCl`/FR93/00360 67 2 l 3 ~ D 9 i~ !

est poursuivie 4 heures aw reflux, puis ie milieu réactionnel re~roidi à une température voisine de 20C. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression reduite, le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dich70rométhane. Après traitement habituel, le produit brut est 5 purifié par flash-chromatographle sur colonne de silice en utilisant un mélange d'ac~tate d'éthyie et de méthanol (90/1 O en volurnes) comme éluant. On obtient ainsi 1,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(1-benzyl-4-pipéridinyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-e~rboxylate d'éthyle sous ~orme d'huile peu colorée utilisée telle quelle dans les synthèse 10 ultérieure.
Le 2-amino-4,6-dichlor~N-(1-benzyl-4-pipéridinyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manibre suivante: sous azote et ~ une tempéra~ure voisine de 20C, 4 cm3 de 4-amino-1-benzyipipéridine sont ajo-ltés progressivemerlt à une solution de 5,0 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesul~onyle 15 et de 3 cm3 de triéthylamine dans 70 cm3 de t~trahydro~uranrle. Après une nuit d'agitation à la meme température, le milieu réacti~nnel est concentr~ à
sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 cm3 d'eau distillee et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Aprbs ~; ~ purification par fJash-ch~romatographie sur colonne de silice en utilisant un 20 mélange d'ac~tats d'éthyle et de cyclohexane (30/70 en volumes) con~me éluant, on obtient 4,0 g de 2-amino-4,6-dichloro-N~ benzyl-4-pipéridinyl)-benzènesulfonarnide sous forme d'huile peu colorée utilisée telle quelle dans .
les synthèsss ultérieures.
; ~ :
XEMPLE ~0 `:
25 A 1,2 g~ ~ ~ de ~ 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-(3-éthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate dl~thyle en solution dans 12 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
- gouffe 5,2 cm3 d'un solution aqueuse d!hydroxyde de svdium 0,5N. La réaclion est poursuivie 2 heures~ à la rnême températur~. Le milieu 3~ réaGtlonnel BSt concentré à sec sous pression réduite et le résidu est reprisdans l'eau et acidifi~ à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. La phase orgar~îque est extraite par du dichlorom~thane, lavée ~ I'eau et séehée sur sulfate de magnesium. Après concentration à sec ~sous pression réduite, le résidu est WO 93/21J70 PCI/FR93~00360 3 ~ '' 6~ , battu dans le pentane pour conduire à û,87 9 d'hydrate de l'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-éthylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3-carboxylique sous forme de solide blanc se décomposant vers 1 00C (Analyse (C1 7H1 6CI2N204S; H20) % calculé C:47,12; H:4,19;
Cl:16,36; N:6,46; S:7,40; % trouvé (0,12CsH12) C:47,0; H:3,7; Cl:16,0; N:6,7;
S:7,7~.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-éthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'~thyie peut être préparé de la manière suivante:
1,3 g de 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-(3-vinylbenzyl)~2H-1,2,4-benzothia 10 diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 140 cm3 d'~thanol absolu sont agités à une température voisine de 20C sous atmosphere d'hydrogène et en présence de palladium sur charbon à 5%.
Après 2 h~ures de réaction, le catalyseur est ~iltré et la solution concentré~ àsec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,8 g de 6,8-dichloro-3,4-15 dihydro-2-(3-éthylbe~zyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy late d'éthyle svus forme de poudre blanche fondant à 11 5~C.

:
A 1 9 de 6,8-di~hloro-3,4-dihydro-2-(2-thiénylméthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1?1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 crn3 20 de tétrahydro~uranne à une température:voisine de 20~C, on ajoute goutte goutte 4,75 :cm3 d'une solution aqususe d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 2: heures à la même température. Le mili~u réactionnel est concentré à~sec:sous pression reduite et le r~sidu est repris ~: dans l'eau et acidi~ié à l'aide d'acid~ chtorhydrique 1N. La phase organique 2s est extraite par de l'éther éthylique, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de ~: magnésium et concentrée à sec sous: pression réduite pour conduire à 0,6 g d'acide ~ 6,8-dichloro-3t4-dihyd~o-2-(2-thiénylméthyl)-2H-1 12,4-benzothiadia zine~ dioxydé-3-carboxylique sous forme d~ po~dre blanche se décornposant vers~80C (Analyse (C13H10cl2N2o4s2) % calculé C:39,70 30 H:2,56; Cl:18,03; N:7,12; 0:16,27; S:16,31; % trouvé (0,49H20; 0,29Et2Q) C:39,7; H:2,5; Cl:17,6; N:7,1; 0:16,5: S:16,9).

Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-thieny!m~thyl~-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante:

WO 93/21170 PCI/FR93J00360 `.
~ 3DO9~

à 2,33 9 de 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-thiénylméthyl~-benzènesulfonamide dans 50 cm3 d'éthanol absolu portes à re~lux, on ajoute goutte à goutte 1,27 g d'acide glyoxylique en solution dans 25 cm3 d'éthanol absolu 0n présence de 2,5 cm3 d'acide sul~urique concentré. La réaction ~st poursuivie 5 4 heures au reflux, puis le milieu réactionnel est re~roidi à une température voisine de 20C et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Aprbs traitement habituel et puri~ication par ~lash-chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant, on obtient 1 g de 10 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2~ thiénylméthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylats d'éthyle sous ~orme de meringue blanche utiiisée telle quelle dans les synthbses ultérieures.
i e 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-thiénylméthyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante: sous azote et à une ternpératlJre voisine de 15 20~ 1,33 cm3 de 2-thioph~neméthylamine sont ajoutés progressivement à
une solutinn de 3 9 de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenz~n0sulfonyle et de 1,61 cm3 de tri~thylamine dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à ia m~me température, le milieu réactionnel est concentr~ à
sec sous pression r~duite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et 20 la phase organique extrai~ par du dichlorom~thane. Après purification par flash-chromatographie sur colonne ~de silice en utilisant du dichlorométhane comme~ éluant, ;on obtient 2,33 9 de 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-thiénylméthyl)-benzènesui~onami~e sous forme de solide jaune pâle fondant à 1 03C~
, EXEMPl~
, 25 A une ~ solution ~ de~ 3,2 g de 2-amino-4,6-dichloro-N (3-trifluorométhoxybèrlzyl)-benzbnesuHonamide en solution dans 65 cm3 de dioxanne chauffée~au reflux, on ajoute en environ Z0 minutes un~ solution de -~ 1 g ci'acide glyoxyliqus dans 15 cm3 d'eau distillée. La réaction e'st poursuiYie 8 heures à r~fiux,~ puis le milieu réactionne~ est refroidi à une t~mpérature voisine de 20~ etconc~ntr~àsecsous pr~ssionréduite.Lerésidu estalors repris parune solution~aqueuse de soude etla pha~e organique estextraite pardel'acbtate d'~thyle ~técartée.~a:phase aqueuse est acidifi~e ~ I'aide : d'acide chlorhydrique 1N~atla phase organique est extraite p~r del'acetate :

WO 93/21170 PCr/FR93/00360 t~ r!`"; ' ' "

; .

d'éthyle, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur eolonne de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90110 en volumes) comme éluant. Après 5 recristallisation dans l'isopropanol bouillant, on obtient 1,3 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-trifluorométhoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzo~hiadia~ine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se décomposant à
115C (Analyse (C16H11CI2F3N2OsS) % calcul~ C:40,79; H:2,35; Cl:15,05;
F:12,09; N:5,94; S:6,80; % trouvé (0,92iPrOH) C:41,0; H:2,4; Cl:15,0; F:12,1;
N:6,0; S:7,2).
Le 2-amino-4,6 dichloro-N-(3-trifluorométhoxyben~yl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante: sous azote et ~ une température voisine de 20~C, 2,94 9 ~e 3-trifluorométhoxybenzylarnine en solution dans 20 cm3 de ~étrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 15 4,0 9 de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenz~nesul~onyle et de 2,15 cm3 de triéthylamine dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'a~itation à la même ternpérature, le milieu réactionnel est csncentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est repris dans l'eau distillés et la phase organique extraite~ par de l'acétate d'éthyle. Après purification par flash 20 chrornatographie sur colonne de silice en utilisant un melange de dichlorométhane et de cyclohexane comme éluant (50/50 en volumes), on obtient 3,Z g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-trifluorométhoxybenzyl)-benzènesulfonamide sous forme d'huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

.;
A 1,4 3 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylthiopropyl)-2H-1,2,4-benzothi~di~zine~ dioxyde-3-carboxylate cl'éthyle en solution dans 20 cm3 de tétrahydr~furanne à une température voisine de 20~C, on ajoute goutte à
goutte 6 cm3 d'une soiution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,~N. La 30 réa~tion est poursuivie 3 heures à la m~me température. Le milieu réactionnel est concentré à sec svus pression r~duite et le résidu repris dans ~n méiange dB dichlorornéthans et d'eau distillée. La phase organique est décantée, lav~e b l'eau, séch~e sur sulfate de magnésium et concentrée à
.:

WO 93/21170 21 ~ O a c) PCI/FR93/00361) sec sous pression réduite. Après puri~ication par flash-chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant, le produit obtenu est repris dans l'éther éthylique et traité par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium lN. L'extraction par de l'acétate d'éthyle conduit à
5 0,99 de sel de sodium de l'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylthiopropyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,t -dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche fondant à 240C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylthiopropyt)-2H-1 ,2,4-benzothiadia zine~ dioxyde-3-carboxylate d'~hyle peut être préparé de la manière 10 suivante: sous azote, on ajoute goutte à goutte 15 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxy l~te d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 15 cm3 du meme solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20C, on coule goutte à
15 goutt~ une solution de 2,59 g de 1-chloro-3-ph~nylthiopropane da~s 15 cm3 de diméthyl~ormamide. Le rnilieu r~actionnel est alors porté ~ refiux pendant 3 heures~ puis concsntré à sec sous pression réduite. I.e résidu obtenu est repris dans -I'eau distillee et la phase~ organique extraite par du dichlorométhan~. Aprbs séchage sur sulfate de magnesium, filtration et 20 concentration à sec sous presslon réduite, le produit brut ainsi obtenu est purifié par ~lash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorom~thane et de cyciohexane (70/3~ en volumes) comme éluant. 2,23 g de ~6,~-dichioro-3,4-dihydro-2-(3-phénylthiopropyl)-2H-1,2,4-bonzothi~diazine-1,1-dloxyde-3-carboxylate d'éthyle sont isolés sous form~
25 de ~poudre blanche fondant ~ une température supérieure à 360~:: sur le .
banc K~fler.
EXEMPLÇ~4 ; ~ A 1,1 9 de 6,8-dichlor~-3,4-dihydro-2-(3-m~thoxycarbonylbenz~1)-2H-1,2,4-benz~thiadiazin:e~ dioxyde-3-carboxylate d'~thyle en solution dans 30 cm3 30 de tétrahydro~uranne ~ une température voisino de 20C, on ajoute goutte à
g outt~ 4,6 cm3~d'uno~ soiution aquouse~d'hydroxyd~ d~ sodium 0,5N. La r~action est poursuivie 16 heures à la m~me température. Le milieu réactionnel est concentré;à sec sous pression réduite et le résidu est repris WO 93/21170 PCl`/FR93/00360 5~
~ .
dans l'eau distillée, acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est extraite par de l'éther éthylique, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésiurn et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu est battu dans l'éther de pétrole, ~iltré puis séché pour conduire 5 à 0,45 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthoxycarbonylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche fondant ~ 257C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro 2-(3-méthoxycarbonylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut ëtre préparé de la rnanière 10 suivante: sous azote, on ajoute goutte à goutte 25 cm3 d'une solution de 4 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,59 g d'hydrure de sodium a 50% ~n suspension dans 25 cm3 du meme solvant. Après 30 rninutes d'agitation ~ une ternpérature voisine de 20C, on coule goutte à
15 goutte une solution de 5,5 g de 3-brornométhylbenzoate de méthyle dans 15 cm3 de dirn~thylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux .
pendant 6 heures, puis concentré ~ sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillé~ et la phase organique extraite par de I'acétate d'éthyle. Après séchage sur sul~ate de rnagnésium, filtration et 20 concentration ~ sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est repris dans l'éther isopropylique, et le précipité formé recristallisé dans I'isopropanol bouil!ant. 1,9 9 de 6a8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthoxycarbo nylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont ainsi isolés sous forme de poudre blanche fondant à 1 73C.
25 ~ ~ ;
A une solution de 4,3 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(5-phénylpentyl)-benzbnesulfonamide en s~lution dans gb cm3 de dioxanne chauffée au reflwx, ~n ~joute en envir~n 20 minutes une solution de 1,43 g d'acide gly~xylique dans 25~m3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 5 heures à
30 refl~x, puis le milieu réactionnel e~ refroidi à une température voisine de 2~C~ et concentr~ à sec~sous pression reduite. Le residu est alors repris par une~ solution aqu~use de soude et la phase o~ganique extraite par de I'acétate d'éthyle. Le prod~it brut ainsi obtenu est purifié par flash-WO 93t~1170 PCl/FR93/00360 73 ~?039,~

chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90110 en volumes3 comme éluant. On obtient 0,44 g de sel de sodium de l'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(5-phénylpentyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,t-dioxyde-3-carboxylique sous forme de pou~re blanche se décomposant vers 1 30C (Analyse (C1 gH1 gC12N2NaO4S) ~:~9,04; H:4,12; Cl:15,24; 1\1:6,02; S:6,89; % trouvé (0,85H20) C:49,2; H:4,3;
Cl:15,0; N:6,2; S:6,7).
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(5-phénylpentyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante: sous azote et à une temperature voisine de 20C, 4,3 g de 5-phénylpentylamine en solution dans 25 cm3 de tétrahydro~uranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 6,7 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesul~onyle et de 3,6 cm3 de triéthylamine dans 25 cm3 de t~trahydro~uranne. Après une nuit d'agitation à
la mêrne température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite ~ar de l'acétate d'éthyle. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane e~ de cyclohexane t60/40 en volumes) comme éluant, on obtient 4,3 9 de 2-amino-4,6-dichlor~-N-(5-phénylpentyl)-benzènesulfonamide sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
;; ~ La~ 5-phénylpentylamine peut être obtenue de la manière suivante: 3,97 cm3 d'hydr~ate d'hydrazin~ sont ajoutés goutte à goutte à 8 g de N-(5-phénylpentyl)phtalimide~ en solution dans 80 cm3 d'éthanol absolu. Le milieu 2j réactionnel est porté à re~lux pendant 2 heures. Après r~froidissement 5ûC, 24 cm3 d'acidR chiorhydrique concentré sont ajoutés goutte ~ goutt~, e~ le milieu r~acRonnel à~ nouveau porté~à r~flux pendan~ 1 heure. Après refroidissement à une ternpérature voisine de 20C,~ la suspension b!anche est filtree, lav~e à l'eau et le filtrat traité par de la soude eonc~ntrée lusqu'à
un pH voisin de 10. ~La~ phase organique; est alors extrait~ par du u ~ ~ dichlorométhane, lav~, séchée sur sulfate de magnésium et concentree à
sec~sous pr~ssion réduite. On obtient ainsi 4,3 9 de 5-ph~nylpentylamine sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures :

WO 93/21170 PCr/FR93/00360 3~ 3~ 74 ~;
r,~
Le N~ phénylpentyl)phtalimide peut être obtenu de la manière suivante:
~ g de 1-chloro-5-phényl-pentane en solution dans 15 cm3 de -- diméthyl~ormamide sont ajoutés goutte à goutte à 5,9 9 de phtalimide de potassium en solution dans 35 cm3 du même solvant. Le mélange est porté
5 à re~lux pendant 3 heures. Après re~roidissement ~ une temp~érature voisine de 20C, le milieu r~actionnel est dilué avec 100 cm3 de dichlorométhane et 200 cm3 d'eau distillée. Apr~s décantation, la phase organique est extraite aveo 3 ~ois 50 om3 de dichlorométhane, lavée av~c une solution de soude 1 N puis séchée sur sulfate de magnésiurn et concentree à sec sous pression 10 réduite. 8 g de N-(5-phenylpentyl)phtaiimide sont ainsi obtenus sous forme d'huile jaune utilisée ~elle quelle dans les synthèses ultéri~ures.
EXEMPLE 6~ ;
: ..
A 1,44 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(1 0-phénothiazinyl)propyl]-2H-1~2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'~thyle ~n solution dans 15 15 crn3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à goutte 5,1 cm3 d'un~ solution aqueuse d'hy~roxyde de sodium 0,~N.
La réaction est poursuivie 15 heures à la même température. Le rnilieu réactionnel est ~oncentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans Ie dichlorométhane. L'insoluble ainsi obtenu est filtré, lavé avec de l'éther 20 éthylique et séché pour conduire à 1,19 9 de trihydr~e du sel de sodium de I'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(1 0-phénothiazinyl)propyl]-2H-1,2,4~
benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se décomposant à 224C (Analyse (C23H~gCI2N3NaO4S2, 3H20) C45,10;
H:3,95; Cl:11,58; N:6,86; N a:3,75; S:10,47; % trouvé (0,38H20~ C45,1 ..
2s H:3,5; ~1:11,8; N:6,9; N a:3,8; S:9,7). ~`
~ . .
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-l1 0-phénoghiazinyl)propyl~-2H-1 ,2,4-benzo thiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manièrei suivante: sous azote, on ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'une solution cle 3 g de 6,8-diehloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,t-~ ~ 30 dioxyde-3-carboxylate d'éthyle dans~ le~ tétrahydrofuranne anhydre9 à 0,44 9 ;~ ~d!hydrure de sodium ~ 50~ en suspension dans 5 cm3 du msme solvant.
Après 30 rninutes d'agitation à une ternpérature voisine de 20C, on coul~
goutte à goutte une solution de 2,87 g de 10-(3-chloropropyl~phénothiazine ~.' ' WO 93t21170 PCI'/FR93/01)36t) 75 2 i. 3 ~ ~ ~r~

dans 15 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à
re~lux pendant 5 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite pardu dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration à sec sous pression réduit~, le produit brut ainsi obtenu est purifi~ par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de diehiorométhane et de cyclohexane (50150 en volumes) cornms éluant. 1 ,44 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(1 0-phénothiazinyl)propyl~-2H-1 ,2,4-benzothiadia~ine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont isolés sous forme de poudre blanche fondant à 191C.
La 10-(3-chloropropyl)phénothiazine peut être préparée selon la méthode décrite par H. ~Yunderlich et coll., Pharmazie, 21, 57 (1966).
EXEMPLE_~7 A une solution de 2,3 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,5-diméthoxybenzyl)-~enzènesulfonamide dans 50 cm3 de dioxanne chauffée au re~lux, on ajoute en environ 20 minutes une solution de 0,77 g d'acide glyoxyli~ue dans 12 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 8 heures à reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à unq température voisine de 20C et concentré
à sec sous pression réduite. Le ~résidu est alors repris~ par une solution aqueuse de soude et la phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyl~
et écartée. La phase aqueuse est aciddiée à l'aide d'acicle chlorhydrique 1 N
et la phase organique est extraite par du dichlororn~thane, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression reduite.
: : . .. ;.
~e produit ainsi obtenu est repris dans l'éther de pétrole, filtré, lavé et séché.
25 ~ Q,8 g d'acid~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-~-(3,5-diméthoxybenzyl)-2H-1,2,4-~benzothiadlazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous ~orrne de poudre blanche se décomposant ~ lZ2C (Analyse (C~7H16CI2N2O6S) % cal~uls C:45,6~
H:3,61; C~1:15,85; N:6,26; 0:21,46; S:7,17; % trouv~ C:45,3; H:3,7; Cl t596;
N:6,3; 0:21,3; S:7,6).
:~ 3n L~ 2-amino-4j6-dichlor~-N-(3,5-diméthoxybenzyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manier0 suivante: sous azote et à une température voisine h de ~0C, 1,~ 9 de 3,5-diméthoxybenzylamine en solution dans 30 sm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 3 9 de . , ~ , ' !
'-''~,`,','.', WO ~3/2t170 PCr/FR93/003S0 ~ ;~

~,~3 ~ j 76 chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesul~onyle et de 1,62 cm3 de triéthylamine dans 10 cm3 de tétrahydro~uriann~. Après une nuit d'agitation à
ia même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression ~ ~
réduite, puis le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organiqu~ ~, extraite par ds l'acetate d'éthyle. Après purification par flash- -chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d dichlorométhane et de cyclohexane (80/20 en volumes) comme éluant, on obtient 2,4 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-~3,5-diméthoxybenzyl)- ~A' benz~nesulfonamide sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans les synth~ses ultérieures. ~^~
~ ...
EX~MPLE ~8 `:
A 1,9 9 de 2-allyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin~
dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 25 cm3 de tétrahydro~uranne à une température voisine de 20C, on ajout~ goutte à goutte 10,4 ~m3 d'une ;
solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivi~
1`5 heures ~ la même~ température. Le milieu r~actionnel est concentré à sec s~us pression réduite et le résidu repris ~ dans l'eau ~; distillée. La phase - :
organique est extraite par ~e l'acétate d'éthyle et écartée. La phase aqueuse est acidifi~e à~ I'aide~ ~d'acWe chlorhydrique ~1 N et la phase organique est ~- -extrRite~ par ~de I'éther éthyiique, ~séchée sur sul~ate de magnésium ~t ` ;' concentrée à sec sous pression réduite pour conduire/ après battage dans le pentane, ~ 1,2 g ~ d'acide 2-allyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzo thiadlazine 1~ dioxyde-3~carboxyllque~ s~us forme de poudre blanche ondant à ~ 67 `; 25 ~ e ~ 2-aliyl-6,8-dichloro-3j4-dihydro-2H-1 ,2,i-b~enzothi~diazine-1 ,1 -dioxyde-3~
carboxylate d'éthylej~peut être prbparé de la ~manière suivante: SQUS azote, on~ajoute goutte à goutte~20 cn 3 d'un~ solutlon de 3 9 de 6,8-dichloro-3~4- `~
dihydro~ 1,2,4-~enzothiadiazine-1t1-dioxyde-3-carboxylate d'~thyle dans ;-le téttahydrofuranne anhydre, à~ 0,44~9 d'hydrure~de sodium à 50% ~n ; 30 ~suspension dans~;20 cm3~du~ même solvant. Après 30 minute~ d'agitation à
une températu~e ~voisine de 20C`, on~coule~ goutte à~ ~outte une solution de ~ :' 2,17~ de bromure d'allyle~dans~15 cm3 de`diméthylforrnamide. Le milieu réac~ionnel esf~ aiors porté a~rellux pendant~1 heure, puis concentré à sec ` ~ ~ "s`'.'.','~

:, ..

WO 93/2117û PCI/FR93/û0360 2 1 ~ O Q g .~

sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau disti!lée et la phase organique extrait~ par du dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium, ~iltration et concentration à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est purifié par ~lash-chromatographie sur colonne de 5 silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de ~yclohexane (80/20 en volumes) comme éluant. 1,9 g de 2-allyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-211-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont iisolés sous forme de poudre blanche ~ondant ~ 137C.
EXEMPL~
10 A 1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthoxycarbonylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 crn3 de tétrahydrofuranne à une ternpérature voisine de 20C, on ajo-Jte goutte à
goutte 8,44 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodiurn 0,5N. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température. Le milieu 15 réactionnel est concen~re à sec sous pression réduite et le résidu repris dans I'eau distillée. La phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle et écartée. La phase~aqueuse est acidi~iée à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et la phase organique est extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium et concerltrée` ~à~ sec sous pression réduite pour conduire, après 20 baffage dans l'éther de pétrole, ~à 0,6 g d'acide 2-(3-carboxybenzyl)-6,8-; ~ dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2~4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde~3-carboxylique sous ~ forme de~ ;poudre blanche se décomposant vers 1 30C (Analyse H12CI~N~(;)6S) ~% caicul~ C:44,56; H:2,80; t:~1:16,~; N:6,50; S:7,44; %
trouv~ (0,58Et20; 0,23H20)~C:44,5;~H:2,6; Cl:16,4; N:6,4; S:7,4).

2s E~
A une solution de 4,3~9 de 2-amino-4,6-dichloro-N-~4-(2-methylphényl)butyl~-benzènesùl~onamide dans 50 cm3 de dioxanne ohauffée au reflux, on ajoute er- environ 20 minutes une solution ~e 2~04 9 d'acide glyoxylique dans 20 cm3 d'eau distillée. La~ réiaction est poursuivie 4 heures a reflux, puis le 30 milie~ réactionnel re~roidi à~ une température voislne de~20C est aiouté a 50 cm3 d'eau distillée. La phase organique~ est~décant0e, reprise dans I'éth~r isopropylique puis concentrée à~sec sous pr~ssion r~duite. 4 g d'acide 6,8-~ichlorv-3,4-dihydro-2-[4-~2-méthylphenyi)butyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadia ,, -. .. .
.
~.. ..
- , (, ..

WO 93/21170 PCr/FR93/00360 r~ ~ j 78 zine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'huile visqueuse orangée (Analyse (C19H20cl2N2O4s) % calculé C:51,47; H:4,ss; C11~,99; N 6,32;
0:14,44; S:7,23; % trouvé (0,9iPr20) C:51,8; H:4,4; Cl:16,4; N:692; 0:14,9;
S:7,2).
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-L4-(2-méthylphényl)butyl3-benzènesulfonamide peut etre obtenu de la manière suivante: sous azote e~ à une température voisine de 20C, 3 g de 4-(2-méthylphényl)butylamine en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 4,8 9 de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenz~nesul~onyle et de 2,~ cm3 de triéthylamine dans 30 cm3 de tétrahydro~uranne. Aprbs une nuit d'agitation à
la même température, le mili~u réactionnel est concentré a sec sous pression réduite, puis le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique ~xtraite par de l'acétate d'éthyle. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyie et de cyclohexane (20/80 en volumes) comme éluant, on obtient 4,5g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[4-(2-méthylphényl)butyl]-benzènesulfo namide sous ~orme d'huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La 4-(2-rnéthylphényl)buty~lamine peut être préparés de la manière suivante:
1 0`cm3 d'hydrate~d'hydrazirle sont ajoutés goutte à goutte à Z0 g de N-~4-(2-méthylphényl~butyl]phtalimide en solution dans 300 cm3 d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à 50C,~ 60 cm3 d'acide chlorhydrique concentré~ sont ajoutés goutte à goutte, et~le milieu réactionnel est~ b nouveau porte à reflux pendant 1 heure. Après 2s re~roidissement~à une tèmpérature voisine de 20C, la suspension blanch~
est~iltree, lavée à l'eau et le; filtrat traité par de la soude conc~ntree jusqu'à
un pH~ v~isin de 10. La phase organique est alors extraite par du dichlorométhan~, lavée, séch~e sur sulfate de magnésium et concentrée à
sec s~us pression réduite. On obtient~ ainsi 9 9 de 4-~2~
méthylphényl)butylamine sous ~orme d'huile orangée utilisée telle quelle dans :
les synthèses ultêrieures.: ~
Le ~N [4-~2^m~thylphényl)butyl3phtalimide ~peut Btre obt~r~u de la rnanière ;
suivant~ : 13 g de 1-chloro-4-(2-methylphényi)-butane en solution dans .

wo s3t21~7~ PCr/FRg3/~0360 79 2 1 3 Q ~

40cm3 de diméthyl~ormamide sont ajoutés goutte à goutte à 15,8 9 de phtalimide de potassiurn en solution dans 50 cm3 du même solvant. Le mélange est porté à re~lux pendant 3 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20C, le milieu réactionnel est dilué avec 200 cm3 de chloroforme et 400 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase organique est extraite avec 2 ~ois 150 cm3 de chloro~orrne, puis séchée sur sulfate de magnésiurn et concentrée à sec sous pression réduite. 20 g de N-[4-(2-rnéthylphényl)butyl]phtalimide sont ainsi obtenus sous forme d'huile orangée qui se solidi~ie et qui est utilisée telle quelte dans les synthèses ultérieures.
Le 1-chloro-4-(2-méthylphényl)-butane peut être préparé de la manière suivante: à 11,5 crn3 de 4-bromo-1-chlorobutane et 1,9 g d'iodure de cuivre en solution dans S0 cm3 de tetrahydroturanne anhydre à une température voisine de 20C, on ajoute en environ 2 heures l'organornagnésien préparé à
partir 1 3 cm3 de 2-chlorotolu~ne et de 2,6 g de magnésium dans le tetrahydro~uranne. L~ réaction est poursuivie 1 heure~à une température voisine de 20C. Le milieu réactionnel est alors hydrolysé par addition de 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhans.
Le produit br~t ainsi obtenu est purifi~ par flash-chromatographie sur colonr)e de silice en utilisant du cyclohexane eomme éluant. 12 g de 1-chloro-4-(2 méthylphényl)-butane sont isolés sous ~orme de liquide incolore utilisé tel que! dans les synthèses ultérieures.
, .

...
A une solution de~3j7 g de 2-amino-~,6-diahloro-N-[4-(4-methylphényl)butyll-benzènesulfonamide dans 40 cm3 de dioxanne chauffée au re~lux, on ajoute en environ 20 minutes une so!ution de 1,76 9 d'acide glyoxylique dans ~i~
15cm3 d'eau dlstillée. La~réaction est poursuivie 5 heures à reflux, puis la `~
milieu réactionnel est re~roidi à une terr pérature voisine de 20C e~ aJout~
50 cm3 dieau distillée. La phase organiqu~ est~ décantée; reprise dans l'éther isopropyllqus puis ~concentrée à ~sec sous pression réduite. 2,5 g d'acide ;
:: 6,8-dichlvro-3,4dihydro-2-[4-(4-méthylphényl)butyl]-2H-t,2,4-benzothiadia 1~
zine-1,1-dioxyde-3-~arboxylique~ sous forme d'huile visqueuse orangée ~.
(Analyse (C1gH20CI2N2O4S) % calculé C:~1,47; H:4,55; i~ 15,~9; N:6 32;

, '~
:,...' ~ .

.....
, ::

WO 93/21170 PCl/FR93J00360 :

80 ! .

0:14,44; S:7,23; % trouvé (0,20iPr20; 0,40dioxanne) C:51,9; H:4,7; Cl:16,4; ~ -N:6,6; 0:14,6; S:7,6).
Le 2-amino-4,6-dichloro N-~4-(4-m~thylphényl)butyi]-benz~nesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante: sous azote et à une température ;
5 voisine de 20C, 3 ~ de 4-(4-méthylphényl)butylamine en solution dans 30 cm3 de t~trahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de ~ `
4,4 9 de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 2,6 cm3 de triéthylamine dans 30 cm3 de ~étrahydrofuranne. Aprbs une nuit d'agitation à
la rnême température, le milieu réactionnei est concentré ~ see sous pression lV réduite, puis le résidu est repris dans l'eau distillée t la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après puri~ication par ~lash- ~
chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d'acétate ! ' d'éthyle et de cyclohexane (1û/90 en volumes~ comme éluant, on obtient ;;~
3,72 g de 2-arnino-4,6-dichloro-N-[4-(4-méthylphényl)butyl}-benzène -15 sulfonamide sous forme d'huile orangée utilisée telie quelle dans les synthèses ultérieures.
,,. ~ .
La 4-(4-méthylphényl)butylamine peut être préparée de la manière suivante 10 cm3 d'hydrate d'hydrazine sont ajoutés goutte à goutte à 20 g de N-~4~(4-méthylphényl)butyl~phtalimide en solution dans 300 cm3 d'éthanol absolu. Le 20 milieu réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures. Après refroidissementà 50C, 60 cm3 d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés goutte à goutte, et le~ milieu réactionnel à n~ouveau porté à reflux pendant 1 heure. Après refroidissernent à une température wisine de 20C, la suspension blanche est~filtrée, lavée à l'eau et ~le filtrat traité par~ dei la soude concentrée jusqu'à
2 5~ un~ pH voisln de ;~0~. La phase~ organique est alors sxtraite par du dichiorométhane, iavée, séchée sur sulfate~de magnésium et con~entrée à
se c sous pression réduite. On obtient ainsi 8,6 g de 4-(4-rnéthyl~h~nyl)butylamine sous forme d'huile oran~ée utilisée telle quelle dans Iss synthèses ultérieures.
30 Le~ N-~4-(4-méthyiphény!)butyl~phtalimide péut être obtenu de la manièr~
suivante: 13 g de~ 1-chloro-4-(4-m~thylphényl)-butane en solution dans 40~cm3 de diméthyHormamide sont ajout~s goutte ~ goutte à 1~,8 9 de ~ ~ phtalimide de potassium en solution dans 50 cm3 du même solvant. Le :: : : ' wo 93/21170 PCr/FP~g3/003~0 81 2 ~ 3 `~

mélange est porté à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20C, le milieu réactionnel est dilué avec 200 cm3 de chloroforme et 400 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase organique est ex~raite avec 2 fois 150 cm3 de chloroforme, puis séchée sur 5 sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduit~. 20 9 d~
N-[4-~4-méthylphényl)butyl]phtalimide sont ainsi obtenus sous forme d'huile orangée qui se solidifie et qui est utilisée telle quell~ dans les synthèses ultérieures.
Le 1-chloro-4-(4-méthylphényl)-butane peut etre préparé de la manière 10 suivante: à 11,5 cm3 de 4-bromo-1-chlorobutane et 1,9 g d'iodure de cuivre en solution dans S0 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une tempér~ture ~ `
voisine de 20C, on ajoute en environ 2 heures l'organomagnésien préparé à
partir 13,5 cm3 de 4-bromotoluene et de 2,6 g de magnésium dans le tétrahydrofuranne anhydre. La réaction est poursuivie 1 heure à une 15 température voisine de 20C. Le milieu réactionnel est alors hydrolysé par addition de 50 crn3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorom~thane. Le 1-`chloro-4~(4-méthylphényl)-butane ainsi obtenu (13 9) `~
est isolé sous forme de liquide incolore et utilisé sans purification supplémentaire dans les réactions ultérieures.
;, .. .
EXEMPL~
A une solution de 2,8 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-~4(3-méthylphényl)butyl]-benxènesul~onamide en solution dans 35 cm3 de dioxanne chauffée au reflux, on ajoute en environ 20 minutes une solution de 1,33 g d'acide glyoxylique dans 15 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 5 heures reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20C et est alouté à 50 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée, reprise dans l'éther isopropylique pUiS concentr~e à sec sous pression réduite, Le produit est battui dans l'éther éthylique et l'insoluble ~ormé filtre, lavé et séché. 0,6 9 d'acide 6,8-dichloro-3,4 dihydro-2-~4-(~
~` 30 méthylphényl)butyll-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique , .
sont obtenus sous ~o~me de poudre blanche fondant à 251 C.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-~4-(3-méthylphényl)butyl]-benzènesulfonamide peut etre obtenu de la manière suivante sous azote et à une température '''' WO 93/21170 ~ PCl`/FR93/00360 ' ~.
voisine de 20C, 3 9 de 4-(3-méthylphényl)butylamine en solution dans 30 cm3 de tétrahydro~uranne sont ajout~s goutte à goutte à une solution de 4,8 g de chlorure de 2-~rnino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 2,6 cm3 de triéthylamine dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'ayitation à
5 la même température, le milieu réactionnel est concentre à sec sous pression réduite, puis le résidu est repris dans 40 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Aprbs purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (20/80 en volumes) comme éluant, on obtien~
10 5,6 9 de 2-amino-4,6-dichloro-N-~a,-(3-méthylphényl)butyl]-benzène sulfona mide sous forme d'huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La 4-(3-méthylphényl)butylamine peut être préparée de ia manière suivante ~
2,25 cm3 d'hydrate d'hydrazine sont ajoutés goutte à goutte à 4,7 9 de N-[4-15 (3-rn~thylphényl)butyl]phtalimide en solution dans 100 cm3 d'éthanol absolu.
Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures. Après refroidis~ement à 50C, 15 crn3 d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés goutte à goutte, et le milieu réactionnel à nouveau porté à reflux pendant ~; 1 heure. Après refroidisse~ment à une température voisine de 70C, la20 suspension blanche est filtrée, lavée à l'eau et le filtrat tr~ité par de la soude concentree jus~u'~ un pH~ Yoisin de 10. La phase organique est alors extraite par du dichlQrométhane~,~ lavée, séch e; sur sulfate de magnésium et concentrée à sec ~sous pression~ réduite. On obtient ainsi 3 g de 4-~3 ;~ i méthylphénytjbu~ylamine sous forme d'huile orangée utilisée telle quelle dans 25 ies synthèses ultérieures. ~
Le N-[4-(3-méthylphényl)butyl3phtalimide peut ~ être obtenu de la mani~re : ~ sulvante: 13 9 d~ ~::^iodo-4-(3-méthylphényl~-blltane en:solution dans 20 cm3 d~ diméthyl~o`rmamide sont ajoutés goutte à gouna ~ 10,5 g ~e phtalimide de potassium en solution dans 4û cm3 du m~me solvant. Le mélange est porté
3 0 à reflux pendant 5 heures.~ Après ~refroidissement à une température voisinede~20(~, le milieu réactionnel~est dilué avec 100 cm3 cle chloroforme ~t 300 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase organique est extraite avec 3 ~ois 50 cm3 de chloroforme, puis séchée sur sulfate de rnagnésium et concentrée ~ sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par flash-~ ....
~, ~3~3aa9~
chromatographie sur colonne de silice en utilisant un melange d'ether éthylique et de cyclohexane (2û/80 en volumes) comme éluant. 7 9 de N-~4- `~ ~
(3-méthylphényl)butyl]phtalimide sont ainsi obtenus sous forme d'huiiei ~:
orangée qui se solidifie et qui est utilisée telle quelle dans les synthèses 5 ultérieures.
,, ~ .. ;,, .1:
. ~
Le 1-iodo-4-(3-méthytphényl)-butane peut être préparé de la manière suivante: 9,85 g de 1-chloro-4-(3-méthylphényl)-butane et 20,3 9 d'iodure de sodium en solution dans 200 cm3 de 2-butanone sont agités ài reflux pendant 24 heuresA Le précipité ~ormé est écarté et le filtrat concentré à sec sous 10 pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par de l'éther éthylique, séchée et concentrée à sec.
13,5 g de 1-iodo-4-(3-méthylphényl)-butane sont ainsi obtenus sous forrne d'huile orangée utilisée tel!e quelle dans les synthèses ultérieures.
Le 1-chloro-4-(3-méthylphényl)-butane peut être préparé de la manière 15 suivante: à 11,5 cm3 de 4-bromo-1-chlorobutane et 1,9 g d'iodure de cuivre en soiution dans 50 cm3 ~de tétrahydroluranne anhydre ài une températur~
voisine de 20C, on ajoute en environ 2 heures l'organornagnési~n préparé à
partir 13,5 cm3 de 3-bromotoluène et de 2,6 g de magnésium dans le tétrahydrofur~innff anhydre. La réaction est ~poursuivie 1 heure à une 20 température voisine~de 20C. Le milieu réactionnel est alors hydrolysé par addition de 50 cm3 d'eau distillée et la ~phase organique extraite par du dichlorométhane. Le ~produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie ~ sur colonne d~ silice ~ en utilisant un rnél~nge d'ether éthylique et de ~yclohexane (10190 en volum~ès) comme eluant. 9,85 g de 2s 1-chloro-4-(3-méthylphény!)-butane~sont ainsi isoles sous ~orme d'huile peu colorée utilisée~ telle quelle~ dans les synthèses ultérieures.

A une solution de 2j1 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,5-dichlorobenzyl)-benz`nesulfonamide~ en~solution dans 40 cm3 de dioxanne chauffée au 30 reflux, on ajoute en environ ~20 minutes une solution~ de OJ69 g d'acide glyoxylique dans 10 cm3 d'eau;dis~ ée. I a réaction est poursuivie 8 heures ài r~llux, puis le mi!ieu réactionnel refroidi à une tempéra:ure voisine de 20C et concentré a sec sous pression ~éduite. Lé résidu est alors repris par une '~

WO 93/21170 PCl/FR93/003bO

84 ! ~-solution aqueuse de soude et la phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle et écartée. La ,~hase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique lN et la phase organique extraite par du dichlorométhane, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous 5 pression réciuite. Le produit ainsi obtenu est purifié par ~lash-chrornatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme eluant. 0,35 g d'acid~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-dichlorobenzyl)- -2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sont isolés sous forme de poudre blanche~ondantà238C.
10 Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,5-dichlorobenzyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manibre suivante: sous azote et à une température voisine de 20C, 2,02 g de 3,5-dichlorobenzylamine en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 3 9 de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzenesul~onyle et de 1,62 cm3 de 15 triéthylarnine dans 20 cm3 de tétrahydroturanne. Après une nuit d'agitation àla m~me ter.1pérature, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression r~duite, puis le résidu est repris~dans l'eau distillée et la phase organique extraite par d~ l'acetate d'éthyle. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de 20 dichlorométhane et de cyclohexane comme éiuant (70/30 en volumes), on obtient 2,1 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,5-d~hlorobenzyl)-benzènesul~ona ~;
mide sous ~orme de poudre blan~he fondant à 1 30C. ~ ~;
~.
EXEMPl~ 74 A 1,1 g de ~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-benzyloxybenzyl)-2H-1,2,4-25 benz~hiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate~d'éthyle en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofurann~ à une température voisine de 20C:, on ajoute goutte à
goutte 4,22 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde da s~dium 0,5N. La r~acti~n est poursuivie 15 heures à la même température. Le mili~u r~a~tionnel est concentr~ à sec sous pression réduite et le résidu repris dans 30 I'eau distillée. Après acidification à I'aide d'acide chlorhydrique 1 N, la phass organique est extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. 0,3 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-benzyloxybenzyl)-2H-1,2,4-ben~othiadiazine-1,1-,'''~'''.
::

WO 93/21170 PCr~FR93/00360 8~ 2 1 3 Q a r3 :,..,`.
dioxyde-3-~arboxylique sont isolés sous ~orme de poudre blanche se ~-~
décomposant vers 80~C (Analyse (C22H1gCI2N2OsS~ % calculé C:S3,56;
H:3,68; Cl:14,37; N:5,6B; 0:16,21; S:6,50; % trouvé (0,92Et20) C:54,0;
H:3,4; Cl:14,3; N:598; 0:16,3; S:6,7). ~
Le 6,8^dichloro-3,4-dihydro-2-(3-benzyloxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadia .:;
zine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la mani~re ;
suivante: sous azote, on ajoute goutte à goutte 20 crn3 d'une solution de 1,46 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,22 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 5 cm3 du même solvant. Après :~
30 minutes d'agitation à une températur~ voisine de 20C, on coule goutte goutte une solution de 2,1 g de chlorure de 3-benzyloxybenzyle dans 10 crn3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors por~é à reflux pendant 4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate ;~
d'éthyle. Apres sécha~e sur sulfate de magnésium, filtration et corlcentration .-à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenlJ e~ purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (60/40 en volumes) comme éluant. 1,1 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-t3-benzyloxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadia ~ine~ dioxyde-3-carboxylate d'ethyle sont isolés sous ~orme d'huile jaune qui se solldifie et qui est utilisée telle quelle dans les synthèses ulterieures.
Le chlorure de~ 3-benzyloxybenzyle peut~ être obtenu selon la méthode suivante: 5 9 d'alcool (3-benzy!oxy)benzylique sont chauffés à reflux dans ;~
10~cm3; de chlorure~d~ thionyle.~Après~5 heures de réaction, le milieu r~actionnel est re~roidi ~t concentré a sec sous pression r duite. 5,2 g de chlorure de 3-benzyloxybenzyle ~sont obt~nus sous forme d'huile brun~
I ~ u~ilisée telle~ quelle dans !es étapes ultérieures.

A 2,21 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3~phénylbenzyl)-2H-1,2,4- , benzothia~liazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle ~n solution dans 15 cm3 :
de tét~ahydrofuranne a une température voisine de 20~C, on ajoute gouKe goutte 9 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La ~ , '''~:' WO 93/21170 1'~/FR93/00360 ~ 3~ 86 réaction est poursuivie 2 heures à la meme température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. Après acidification à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N, le précipité forrné est filtré lavé puis repris dans l'éther éthylique, s~ché sur 5 sul~ate de magnésiurn et concentré à sec sous pression réduite. 1,6 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiæine-1,1 -dioxyde-3-carboxylique sont isolés sous ~orme de poudre blanche se décomposant vers 100C (Analyse (C21H16C12N204S) % calculé C:54,44;
H:3,48; Cl:15,30; N:6,0~; S:6,92; % trouvé C:54,4; H:4,0; Cl:15,0; N:5,6;
10 S:7,0). ;
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylbenzyl)-2H-1,2t4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'~thyle peut être préparé de la manière suivante:
sous azote, on ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'une solution de 3 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3l carboxy ~-late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de ~ `
sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Aprb~
30 minutes d'agitation à une température voisine de 20C, on coule goutte à
goutte une soluti~n de 4,57 g de bromure de 3-phénylbenzyle dans 15 cm3 de diméthylformarnide. Le mi!ieu réactionnel est alors porté à r~lux pendant 20 5 heures, puis concentr~ à sec sous pression réduite. Le résîdu obtenu est repris dans I'eau distillee et la phase organique extraite par du ~-dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et oncentration à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est puri~ie par flash-chromatographie ~ur colonne~ ~ de silice en utiiisant un 25 ~m~lange de dichlorométhane et de cyclohexane (50/50 en volumes) comrne éluant. 2,21 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylbenzyl3-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-di~xyde-3-carboxylate d'éthyle sont isolés sous forrne ~de poudre blanche fondant à 1 86C. `;
. Le bromure de 3-phénylbenzyl~e peut être obt~nu selon la méthode décrite 30 par G.W. SHOPPEE, J. Chem. Soc., 37 (1933 I~XEMPLE 7 ~.
A 2,67 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénéthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 25 cm3 .

WO 93/21170 PCr~FR93/00360 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
goutte 10,8 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction 0st poursuivie 2 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans 5 I'eau distillée. Après acidi~ication à l'aide d'a~ide chlorhydrique 1N, la phase organique est extraite par du dichlorométhane, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. 2,19 9 d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénéthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sont isolés sous forme de poudre blanche -~
10 se décomposant vers 100C (Analyse (C23H20C12N204S) % calculé
C:56,22; H:4,10; Cl:14,43; N:5,70; S:6,53; % trouvé C:5~,8; H:4,5; Cl:14,1;
N:5,4; S:6,6).
' . ~.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénéthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine -1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut etre preparé de la mani` re 15 suivante: sous azote, on ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-~arbo xylate d'éthyle dans le t~trahydrofuranne anhydre, à 0~44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitatien à une température voisine de 20C, on coule goutte à ~;
20 goutte une solution de 3 9 de chlorure de 2-phénethy!benzyle dans 15 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 5 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu o~tenu est repris dans l'eau distillée e~ la phase organique extraite par du ~;
dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et 25 concentration à sec~sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu ~st battu dans Z0 cm3 de rnéthanol, puis à nouveau ~iltré et séché. 2,67 g de 6,8-dichlorn-3,4-dihydro-2-(2-phénéthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle~sont isolés sous forme de~poudre blanche fondarlt~à 188C.
Le chlorure de 2-phénéthylbenzy!e peut être préparé selon le procédé décrit ;;
par J.A. MOORE et coll., Org.~ Prep. Proced. Int., 16 (6), 41 1 (1984).
~, .

~' ,, ''''~`' . . .

wo 93/2117n PC~/FR93/00360 -- ~ 8 A une solution de 1,2 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(4-rnéithylphenoxy)benzyl]-benzbnesulfonamide en solution dans 50 cm3 de dioxanne chauffée au reflux, on ajoute en environ 20 minutes une sotution de 5 û,36 g d'acide glyoxylique dans 5 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 4 heures à reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20C et concentré à sec sous pression réduite.
L'huile ainsi obtenue est reprise dans la soude 1N et la phase organique est extraite par du dichlorornéthane et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à
10 I'aide d'acide chlorhydrique 1 N puis la phase organique extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée ~ sec sous pression réduite. 0,6 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-14-méthylphénoxy)benzyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3 carboxyli que sont obtenus sous formé cle solide jaune se décornposant à 86C
15 ~ (Analyse (c~22H18cl2N2o5s) %~calcul~c:53~56; H:3~68; cl:~4~37; N 5~68;
S:6,~50;/OtrouvéC:53,4;H:3,9;CI:14,8;N:5,5 S:6,4).
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(4-m~thylphénoxy)benzyl~-benzènesul~onamide peut être obtenu de la~manière suivante~: sous azote et à une température voisine de 20C, 2,2 g de 3-(4-méthylphénoxy~benzylamine en solution dans 20 ~40 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutbs goutte ~ goutte à une solution de 2,68 g~de chlorure d~e~2-amino-4,6-dichlorobenzènesul~onyie et de 1,45 cm3 de~ triéthy!amine~ dans 40 cm3 de; tétrahydrofuranne. Apres 5 heures ; d'agitation à la même temp~rature, ~le milieu reactionnel est cvncentré ~ sec sous~pression~réduite,~puls le~résidu est~repris dans 50 cm3 d'eau dlstillée ~t 25 la~ phase organlque~ extraite ~par~ du~`~dichlorométhane. Aprbs purification par lash-chromatographie~sur~colonne de~isllice en; utilisant un m~l~ng de dichlorométhane et de cyclohexane (80/~O en volumes~ comme éluant, on obtient i 1,2~ ~g de; 2-amino-4,6-dichloro^N-[3-(4-methylphénoxy)benzyn-benzènesulfonamide sous~forme d'huile~ jaune~p~le utilis~e tellé queile dans 30-~ ies synthèses ultérieures.
La 3-(4-méthylphénoxylbenzylamine ~peut êtte préparée de la manière - suivant~: sous~ azote, ~ on ajoute goutt~ à goutte, 6,5 9 de 3-(4 m~thylphénoxy)benzaldéhyde-oxime ~ en solution dans 50 cm3 de . .
. ..

..
.

WO 93/21170 PCI`/FR93/00360 ~ :

89 2 1 3 ~ ~ 9 ~

té~rahydrofuranne anhydre à 1,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 cm3 du même solvant maintenus à -10C. Après 2 heures de réaction à
504C, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20C
puis traite goutte à gou~te par 50 cm3 d'eau distillée. Après addition de 5 100ern3 de dichlorométhane, la phase organique est décantée, lavée à
l'eau, sechée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Apras puri~ication par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorom~thane et de cyclohexane P0/30 en ; -volumes) comme éluant, on obtient 2 g de 3-(4-méthylph~noxy)benzylamine sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La 3-(4-méthylphénoxy~benzaldé:hyde-oxime peut être praparée de la manibre suivante: à une ternpérature voisine de 20C, on ajoute youtte ~
goutte 3,19 9 de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans 16 cm3 ~ `
d'eau distillée en présence de 4 cm3 de soude concentrée, ~ 8 g de 3-(4- ;
m~thytphénoxy)benzaldéhyde en solution dans 8 em3 d'éthansl absolu.
Apr~s 3 heures de r~action ~ la m~me température, le milieu réactionnel est dilué avec 30 cm3 d'eau distillée et 30 cm3 de dichlorométhane, la phase ~``
organique est extraite et traitée selon le procédé habituel. 6,5 g de 3-(4-` méthylphénoxy)benzaldéhyde-~xime sont obtenus sous ~orrne d'un solide blan~ fondant à 1 G1 G. -. ;`

~.
A 1,9 g de 6,8-dichl~Qro-3,4-dihydro-2-~2-(diméthylamino)éthyl]-2tl-1,2,4 benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydro~uranne à une ternpérature v~isine de 20C, on ajoute goutte à
goutte~9,58 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La reaetiorl~ est poursuiYie 16 heures à la même temperature. Le milieu r~ctionnel est concentr~ ~ sec sous pression réduite et le r~sidu repris dans au;disti,lée. Après acidi~ication à l'aide d'acide chlorhydrique 1N, il se ; ~ sêpare une gomm~ qui est reprise dans le dichloromethane, laves à l'eau, s~chée sur sulfate de magnésium et concentrée a sec sous pression réduite L~ produit ainsi v~tenu est recristallisé dans l'éthanol bouillant pour conduireà 0,2 9 d'acide 6,8-di~hloro-3,4-dihydro-2-[2-(diméthylamino)éthyl~-2H-~,2,4-benzothiadia~ino~ dioxyde-3-carboxylique sous lorme de poudre blanche WO 93/21170 . PCI /FR93/003~0 ` ~
~? ~'3'~ 90 se décomposant à 224C (Analyse (C12H15CI2N304S~ % cal~ulé C:39,13;
H:4,11; Cl:19,26; N:11,41; S:8,71; % trouvé (0,5EtOH) C:39,1; H:4,1; Gl:19,3;
N:11,3; S:9,0).
.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(diméthylamino)éthyl]-2H-1,2,4-benzothia 5 diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: sous azote, on ajsu~e goutte à goutte 40 cm3 d'une solution de 5 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1~2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,74 9 d'hydrure de sodium à 50/0 en suspension dans 30 cm3 du même solvant. Après 10 30 minutes d'agitation ~ une température voisine de 2û~C, on coule goutte à
goutte une solution de 4,43 g de 1-chloro-2-(diméthylarnino)-éthane dans 20 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pend~nt 5 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le residu obten~J est repris dans !'eau distillée et la phase organique extraits par de 15 I'acétate d'~thyle. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magn~sium, filtration et concentration ~ sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur co50nne de silice en utilisant ~ ~;
' un m~lange d'ac~tate d'éthyle et de méthanol (95/5 en volumes) comme éluant. 1,9 g de 6,8-dich!oro-3,4-dihydro 2-[2-(diméthylamino)éthyl]-2H-1,2,4- ;~
20 ~ benzothiadia~ine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont isolés sous forme d'huile jaune qui se solidifie et qui est utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
. .
EXE~MPLE 7 A 1,98~ 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-diméthylbenzyl~-2H-1,2,4-25 benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 15 cm3 de tetrahydrofuranne ~:une ~empérature voisine~de 20C; on ajoute goutte à
goutte~ 8,5 cm3 ~ d'une solution aqueuse d'hydroxyde de ~ sodium O,SN. La réactionl e~t~ poursuivie 2 heures à la~ même t~m~cératur~. ~e milie~
réactionnel est concentré~ ~ sec sous pression réduite ~t le residu repris dans 30 I'eau et acidifié ~ I'aide~ d'acide chlorhydrique 1 N. Le précip~té: formé est filtr~, lavé b~ l'eau et séché. On isole~ 1,82 g d'hy~rate de l'acide 6,8-dichloro-3,4 dlhydro-2-(3,5-dlm~thylbenzyl)-2H-t,2,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3~
carboxylique sous ~Qrme de poudre blanche se clécomposant vers 100(:

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.~, ., :

WO 93~2117~ PCr/FR93/00360 ~ ~
91 213l!lj' fJ ~ ~ ~
. . .

~Analyse ~C17H16cl2N2O4s H2O) % calculé C:47,12; H:4,19; C1:16,36;
N;6,46; S:7,40; % trouvé (0,71H20; 0,1~CH2CI2) C:47,1; H:3,8; Cl:16,1; -N:6,6; S:7,6.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-diméthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia 5 diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: à 3,5 9 de 2-amino-416-clichloro-N-i(3,5-dimethylbenzyl)-benzèn~ -sulfonamide dans 50 crn3 d'éthanol absolu portés à reflux, on ajoute goutte à
goutte 1,64 g d'acide glyoxylique en solution dans 50 cm3 d'éthanol absolu ;-en présence de 4,5 cm3 d'acide sulfurique concentré. La réaction est ` ~
poursuivie 2 heures au reflux, puis le mili~u réactionnel ~st refroidi à une ~:
ternperature voisine de 20C et concentré à sec sous pression rédui~e. I e ~;
résidu est repris dans 20 cm3 d'~thanot absolu et recristallisé. On obtient 1,98 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-diméthylben~yl)-2H-1~2,4-benzothia ;
diazine-1,1-clioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre blanche 15 fondant à 161G.
,~ , Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,5-diméthylbenzyl)-benzènesul~onamide p~ut être obtenu de la maniere suivante: sous azote et à une ternpérature voisine de 20C, 1,78 g de 3~5-diméthylbenzylamine sont ajoutés pro~ressivement à
une solution de 3 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesul~onyl~ et 20 de 1,1 cm3 de triéthylamine dans 40 Gm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à
sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique est extraitg par du dichlorométhane, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec SQUS pression réduite. On obtient 3,5 g ~; 25 de 2-amino-4,6 dichloro-N-(3,5-diméthylben~yl~-benzènesulfvnamide sous ; forme de solide beige utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.

A 0,5 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3^~(3-trifluororréthy)phénoxylbenzyl}-2H-1,2,4-ben~othiadiazine-1,~1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution 30 dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne a une t~mpérature voisine de 20C, on ajoute goutte à goutte 1,7 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est pnursuivie 1 heure a la meme ternpérature. ~e milieu reactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est '~ ;, ~. .,~ . .

WO 93/21170 ~ ? PCl`/F~g3/00360 repris dans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est extrai~e par du dichlorométhane, lavée à l'eau, séchée sur sultate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. On isole 0,33 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-{3-~3-trifluorométhy)phénoxy]
benzyl}-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se décomposant vers 1 00C (Analyse (C22H15CI2F3N2O5S) % calculé C:48,28; H:2,76; C1:12,95; F:10,41; N:5,12;
S:5,86; /~ trouvé C:48,2; H:3,1; Cl:13,0; F:10,0; N:5,5; S:5,9).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-{3~[(3-trifluorométhy)phénoxy]benzyl}-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être prép~ré de la manière suivante : à 3,04 g de 2-amino 4,6-dichloro~ 3-[~3-trifluorométhy)phénoxy]benzyl} benzènesulfonamide dans 40 cm3 d'éthanol absolu portés ~ reflux, on ajoute goutte à goutte 1,14 g d'acide glyoxylique en solution dans 40 cm3 d'éthano. absolu en présence de 399~ cm3 d'acide sulfurique concentre. La réaction est poursuivie 3 heures au re~iux' puis le milieu reactionnel est refroidi à une temp~rature voisine de 20~C et concentre à sec sous pression récluite. Le residu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane, séchée sur sulfate de rnagnésium et concentr~e à sec sous pression réduite. Apr~s purification par i 20 flah-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant, on obtient 0,5 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-{3-[(3-trifluorométhy)phénoxy]benzy.}-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy!ate d'éthyle sous forme de poudre blanche ~ondant à 1 25C.
Le 2-amino-496-dichioro-N-~3-[(3-trifluorométhyl)phénoxy]benzyl}~benzène sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante: sous a~ote e~ à une température voisine de ~ 20C, 2,25 9 de 3-[3-(trifluorom~3thyl) phénoxy]benzylamin~ sont ajvutés progressivement à un~ solution de 1,93 9 de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 2,08 cm3 de triéthylamine dans 25 cm3 db tétrahydrofurann~e. Après 1 heure d'agitation à
la même température, le miiieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est;repris dans 50 crn3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorornéthane. 3,04 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-{3-~3-trifluorométhyl3phénoxy~benzyl~-benzenesul~onamide sont obtenus sous lorme d'huile brune utilisée telle quelle dans les étapes ultérieures.
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WO 93/21170 PCJ/Fk93/003bn .: ~
93 ~ 1 3 ~) D 3 1 ~ `~

La 3-[3-(trifluorométhyl)phénoxy]benzylamine peut etre préparée de la manière suivante: sous azote, on ajoute goutte à goutte, 9,16 9 de 3-(3-trifluorométhylphénoxy)benzaldéhyde-oxims en solution dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à 1,56 9 d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 5 30 cm3 du même solvant maintenus à 0C. Après 8 heures de réaction à
r2flux, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20~C
puis traité goutte à goutte par 50 cm3 d'eau distillee. Aprbs addition de 100cm3 de dichlorométhane, la phase organique est décantée, lavée à
l'eau, s~chée sur sulfate de magnésium et concentrée ~ sec sous pression 10 réduite. Après purifieation par formation du chlorhydrate dans l'éther éthylique et filtration, on obtient 2l25 g de chlorhydrate du 3-[3-(~ri~luorométhyl)phénoxy]benzylamine sous forme de poudre blanche fondant à 1 27~C.
~ ~, La 3-(3-trifluorométhylphénoxy~benzaldéhyde-oxime peut etre préparée 15 selon la méthocle suivante: à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à goutte 2,6 g de chlorhydrate d'hydrsxylamine en solution dans 20 cm3 d'eau distillée en présence de 3,75 cm3 de soude concentrée, à
9,1 9 de 3-(3-trHluorométhytphénoxy)benzaidéhyde en solution dans 10 cm3 d'éthanoi absolu. Après 3 heures de réaction à la même température, le 20 précipité formé est filtré, lavé ~ I'eau et séché. 9,16 9 de 3-(3-tritluorométhylph~noxy)benzaldéhyde-oxime sont obtenus sous ~orme d'un solide jaune pâle ~ondant à 65C.

A 1,8 9 de 6,8-dichl~ro-3,4dihydro-2-[3-~3,5-dichlorophénoxy~benzyl]-2H-25 1,2,4-benzothiadiazine-1,1~dioxyde-3-carboxylate d'ethyle en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne ~ une température voisin~ de 20~C, on ajoute goutte à goutte 6,24 ~m3 d'une solution ~queuse d'hydroxyde de sodiurn 0,5N. La réaction est poursuivie 3 hsures ~ la~même tempér~ture. Le milieu - réactionnel est concentré à sec sous pression réduite~et le residu repris dans30 I'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydriq~e 1N. La phase organique est extraite par du dichlorom~thane, lavée ~ à ~ l'eaui séchée sur sulfate de magn~sium et concer)tréc sous pression r~duite jusqu'à ce qu'un produit précipite. Après tiltration et séchage, on isolc 0,4 g d'acide 6,3-dichloro-3,4-7'' . , ' WO 93/21170 ,~; PCr/FR93~00360 '`"''' ' dihydro-2-~3-13,5-dichlorophénoxy)benzyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se décomposant vers -110 C (Analyse (C21H14CI4N2OsS) % calculé C:46,01; H:2,57; Cl:25,87;
N:5,11; S:5,B5; % trouvé C:45,6; H:2,5; Cl:25,9; N:~,3; S:5l8).
5 Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(3,5-dichlorophénoxy)benzyl]-2H- 1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être preparé de la manibre suivante: à 2,9 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(3,5-dichlorophénoxy~benzyl]-benzènesulfonamide dans 40 cm3 d'éthanol absolu portés à re~lux, on ajoute goutte à goutte 1,08 g d'acide glyoxylique en
10 solution dans 40 cm3 d'éthanol absolu en presence de 3,5 cm3 d'acide sulfurique concentré. ~a réaction est poursuivie 2 heures au reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à ~ne température voisine de 20C. Le precipité
formé est ~iltré, lavé avec de l'éthanol et séché. On isole 1,8 9 de 6,8~
dichloro-3t4-dihydro-2-[3-(3,5-dichlorophénoxy)benzyl]-2H- 1 ,2,4-benzo~hiadia zine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'~thyle sous forme de poudre blanche ~ ~ ~
fondant à 1 82C. ;
.. ~.
Le 2-arnino-4,6-dichloro-N-[3-(3,5-dichlorophénoxy)benzyl]-benzène sulfona mide peut être obtenu de la manière suivante: sous azote et à une température voisine de 2û~, 1,8 g de 3-(3,5-dichlorophenoxy~benzyiarnine 20 sont ajoutés progressivement à une solution de 1,54 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 1,66 çm3 de triéthylamine dans 20~ cm3 de tétrahydro~uranne. Après 2 heures d'agitation à la même ;~
temperature, le milieu réactionn~l est concentré à sec sous pression reduite, puis le résidu repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du25 dichlorornéthane. 2,9 ~9 de 2-amino-4,6-dichloro-N-~3-(3,5-dichlorophénoxy) benzyl]-benzènesulfonamide s~nt obtenus sous forme d'huile brune utilisée `
teile quelle dans les étapes uitérieures.
~iLa 3-(3,5-dichlorophénoxy)benzylamine peut être préparée de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte, 10,65 g de 3-(3,~
30 dichlorophénoxy)benzaldéhyde-oxime en solution dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre~ à 1,86 9 d'hydrure de li~hium et d'aluminium dans 30 cm3 du même solvant maintenus à 0~. Apres 6 heures de réaction à
reflux, le milieu réactionnei est refroidi à une température voisine de 20C ~ -,' ;.' '.

WO 93/21170 PCl/FR93/~}0360 9~, 21~00~

puis traité goutte à goutte par 50 cm3 d'eau distillée. Apres addition de 100 cm3 de dichlorométhane, la phase organique est décantée, lavée à
i'eau, séchée sur sul~ate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par formation du chlorhydrate dans l'éther éthylique et filtration, on obtient 1,80 9 de chlorhydrate du 3-(3,5-dichlorophénoxy)benzylamine sous forme de poudre blanche fondant à
1 63C.
La 3-(3,5-dichlorophénoxy)benzaldéhyde-oxime peut être préparée selon la méthode suivante: à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
goutte 3,41 g de chlorhydra~e d'hydroxylamine en sol~tion dans 20 cm3 d'eau distillée en présence de 4,9 cm3 de soude concentrée, à 11,94 g de 3-(3,5-dichlorophenoxy)benzaldéhyde en solution dans 10 cm3 d'éthanol absolu. Après 3 heures de réaction à la même température, le précipité
formé est filtré, lave à l'eau et séché. 10,65 9 de 3-(3,5-dichlorophénoxy)benzaldéhyde-oxime sont obt~nus sous ~orme d'un solide jaune pâl~ fondant à 94C.

,"~, A une solution de 0,7 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-~3-(4-chlorophénoxy)ben~yl]-benzènesulfonamid~ dans 40 cm3 de dioxanne chauffée au reflux, on ajoute en environ 20 minutes une solution de 0,20 ~
d'acide glyoxylique dans ~ cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 6 heures à reflux, puis le milieu réactionnel est re~roidi à une tsmpérature voisine de 20C ~et con~entré à sec SOIJS pression réduite. L'huile ainsi obtenue est reprise dans !a soude 1 N et la phase organique ~st extraite par 23 du dichlorométhane et ecartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aid~
d'acide chlorhydrique 1 N puis la phase organique est extralte par de l'éth~r éthylique, séch~e sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pressionl reduite. Apr~s purification par flash-chromatographie sur colonne da silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en : 30 volunnes) co mrne ~luantj 0,18 9 d'acide 6,B-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-(4-chlorophénoxy)benzyl]-2H~ ,4-ben~othiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy lique sont obtenus sous forme de solide jaune se décomposant à 79C
(An~iys~ (C21H15C13N205S) % calcul~ C:49,1û; H:2,94; Cl:20,70; N54s;
,~.
.. ,' wo 93t21170 pcr/FR93/oo3~o s~ ;)3 96 S:6,24; % trouvé (0,70iPr20.0,38CH2C12) C:48,9; H:2,8; Cl:20,8; N:5,7;
S:6,7).
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(4-chlorophénoxy)benzyl]-benzènesulfonamide peut être obtenu de la maniere suivante: sous a~ote et à une température 5 voisine de 20C, 1,9 g de 3-(4-chlorophénoxy)benzylamine en solution dans 30 cm3 de tétr~hydrofuranne sont ajoutés goutte à youtte à une solution de 2,10 g de chlorure de 2-arnino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 1,14 cm3 de triéthyiamine dans 30 cm3 du même solvant. Aprbs 3 heures d'agitation à
la même tempéra~ure, le milieu reactionnel est concentré à sec sous pression 10 réduitet puis le résidu est repris dans 30 cm3 d'eau distill~e et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après purification par ~lash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dich!orométhane et de cyclohexane (70/30 en volumes) comme éluant, on obtient 0,7 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(4-chlorophçnoxy~benzyl]-15 benzenesulfonamide sous forme d'huile peu colorée utilisée telle quelle dansles synthèses ultérieures La 3-(4-chlorophénoxy)benzylamine peut être préparée de la manibre ; ~; suivante: sous azot~, on ajoute goutte à goutte, 5,3 g de 3-(4chlorophénoxy)benza!déhyde-oxirne en soiutio n dans 30 cm3 de 20 tétrahydrofuranne anhydre ~à 1,10 9 d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 crn3 du même solvant maintenus à 0C. Après 10 heures de réaction à
reflux, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20C
puis traité g outte~à~goutte par 50~cm3 d'eau distillée. Après addition de dichiorométhane,~la~phase organique est décantee, lavée à l'eau, séchee sur 25 sulfate ~de~ rnagnésium ~et concentrée à sec sous pression réduite. Qprès purif~cation~ par ilash-ehromatographie~sur colonne de~silice en utilisant un mél~nge de di~hlorométhane et de méthanol ~9S/5 en volumes~ comme éluant, ~n obtient 1,9~ g ~de 3-~4-Ghlorophénoxy)benzylamine sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses~ ultérieùres.
30 La 3^(4-chlorophénoxy3benzaidéhyd~e-oxime~ peut être préparée selon la méthode suivante :~à une tamperature~voisine de 20C, on ajoute goutte à
gout~ 3,28 g de chlorhydrate d'hydroxylamine en solutiorl dans 20 cm3 d'eau distillée en pr~sence~ de 4,72 cm3 de~soude eoncentree, à 10 g de : ~ : :: :
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WO 93/21170 PC~/FR93/0036l) ~ : .
~13~09~
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3-(4-chlorophénoxy)benzaldéhyde en solution dans 10 crn3 d'éthanol absolu.
Après 3 heures de réaction à la même température, le precipité ~ormé est filtré, lavé à l'eau et séché. 8,3 9 de 3-(4-chlorophénoxy)benzaldéhyde-oxime sont obtenus SOlJ5 forme d'une poudre blanche ~ondant à 95C.

A une solution de 1,2 9 de 2-amino-4,6-dichloro-N-~3-(4-méthoxyph~noxy)benzyll-benzènesulfonamide en solution dans 40 cm3 de dioxanne chauff~e au reflux, on ajoute en environ 20 minwtes une solution de 0,48 g d'acide glyoxylique dans 10 cm3 d'eau distillée. La réaction est 10 poursuivie 14 heures à re~lux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20C et concentré à sec sous pression réduite.
L'hui!~ ainsi obtenue est ~rai~ée par de .a soude 1N jusqu'à pH 8 et la phase organique es~ extraite par du dichlorométhane, séchée s4r sulfate de m~gnésium et concentré~ ~ sec sous pression réduite. Apr~s purification par 15 ~lash-chromatographie sur colonne dR silice en ~Itilisant un mé.ange d'a~tated'éthyle et de rnéth~nol (90/10 en volumes) cornme éluant, le produit cbtanu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'acide chlorhydrique 1N, séché sur suifate de rnagnésium et concentré à sec sous pression réduite.
Après battage dans l'~éther isopropylique, 0,30 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-20 dihydro-2-[3-t4-méthoxyphénoxyjbenzyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine~
dioxyde-3-carboxylique~ sont obtenus sous forme de s~lide blanc se décomposant vers 110C (Analyse (C22H1gCI2N2O6S) % calculé C:51 j88;
H:3,56 Cl:13,92, N:5,50; S:6,29; % trouvé (0,20iPr20; 0,15H20) C~52,2;
H:3,7; Cl:14,4; N:5,6; S:6,1).
2~ Le~ 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(4-méthoxyphénoxy)benzyl]-benzènesulf~rla ~; ~ mide~ peut~ être ~obtenu~ de la rnanlère~ sulvante: sous azote et à une température voisine de 20(:~, 1,6 g de 3-(4-méthoxyphenoxy)benzylamine 0n ' solution dans 50 cm3 de t0trahydro~uranne sont ajoutés goutt~ à goutte ~
une soiution de 1,56 9 de chlorure de 2-amino-4,6-dichloroben~ènesul~onyle 30 et de 1,69 cm3~ de triéthylamine dans 50 cm3 du meme solvant. Apr~s 3 heures d'agitation à la~même température, le milieu réactionnel est ~ ~;
concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est repris dans 50 crn3 d'ea~ distillée et la phase organique extraite par du dichlorom~thane. Après -.:.
'`''~'.

~, ...
.
. .

WO 93/21170 PCr/FR93/00360 ~. ! 9 8 puri~ication par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant de I'acétate d'éthyle comme éluant, on obtient 0,77 g de 2-amino-4,6-~ichloro-N-[3-(4-méthoxyphénoxy)benzyll-benzènesulfonamide sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieur~s.
La 3-(4-méthoxyphénoxy)ben~ylamine peut etre préparée de la manière suivante: sous azote, on ajoute goutte à goutte, 8,4 g de 3-(4-méthoxy phénoxy)benzaldéhyde-oxime en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à 1,86 g d'hydrure d~ lithium et d'aluminium dans 30 crn3 du même solvant maintenus à 0C. Après 5 heures de réaction à reflux, le milieu r~actionnel est refroidi à une température voisine de 20C puis traité goutte à
goutte par 50 cm3 d'eau distillée. Après addition de dichlorométhane, la phase organique es~ décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magr)ésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par forrn~tion du chlorhydrate du produit obtenu dans l'éther éthylique, on obtient 1,8 g de ia 3-~4-méthoxyphénoxy)benzylamine sous forme de solide blanc utilisé tel quel dans les synthèses ultéri~ures.
La 3-(4-méthoxyphénoxy)benzaldéhyde-oxime peut ~tre préparée selon la m~thode suivan~e: à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
, goutte 3,3 g de chlorhydrate d'hydroxylamine er3 solution dans 20 cm3 d'eau distillée en présence de 4i8 cm3 de s~ude concentrée, a 10 g de ;
3-(4-chlorophénoxy)benzaldéhyde en solution dans 10 crn3 d'éthanol absolu.
Après 3 heures de réaction à la~même température, le précipité formé est filtré~ lavé à l'eau; et séché. 8,4 g de 3-~A-méthoxyphénoxy)benzaldéhyde-oxime sont obtenus sous forme d!une poudre blanehe fondant à 119C:.
~XMPLE ~4 A 1,3B g de 618-dichloro-3,4-dihydro-2-~2-~(10-méthyl)phénothia~inyl]méthyl}- -2H-1,2jA-b~nz~hiadiazine~ dioxyde-3-carboxylate~ d'éthyle en solution -dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne à une ternpérature voisine de 20C, on ajoute goutte à goutte S cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. ~a réa~tion est poursuivie 2 heures à la même ternp~r~ture. Le mili~u ~ ~
réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le r~sidu est repris ~ n dans l'eau et a~idifié à l'aide d'acide chlorhydrique lN. La phase organique ~ `
est extraite par du dichlorométhane, lavée à l'eau,~ séchée sur sulfate de ~;;

~ ,-WO 93/211170 P~/FR93~00360 213~0~

magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur coionne de silice en utilisant du dichlorométhane puis un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) cornme éluants et battage dans un mélange d'acétone et d'eau distillée, on isole 0,74 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~2-[(1 0-méthyl)phéno thiazinyl]méthyl}~2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre rose se décomposant vers 1 1 0C (Analyse (C22H17cl2N3O4s2) % calculé C:50,58; H:3,28; C1:13,57; N:8,0~; 0:12,25;
S:12,27; % trouvé (0,50acétone) C:50,4; H:3,5; Cl:13,8; N:8,1; 0:12,3;
S:11,9).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~2-[(1 ~-méthyl)phénothiazinyl]mbthyl}-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé d, la manière suivante : à 5 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-~2-[(1 0-méthyl) phénothiazinyllméthyl}-benzènesul~onamide dans 60 cm3 diéthanol absolu portés à reflux, on ajoute goutte ~ gou~te 1,97 g d'acide glyoxylique en -~`
solution dans 70 cm3 d'éthanol absolu en présence de 5,8 cm3 d'acide slJlfurique concentré. La réaction est poursuivie 3 heures au re~lux, puis le milieu réactionnel est re~roidi à une température voisine de 20~C et concentré
à sec sous pres~ion réduite. Le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase or~anique est extraite par du dichlorométhane, séchee sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant dui dichlorom~thane comme ~luant, suivie d'un lavage à l'éthano!l on obtient 1,38 9 de 6,8 dichloro-3,4-dihydro-2-{2-[(10-méthyl)ph~nothiazinyl]m~thyl}-2H-1"2,4-benzo ~:
thiadiazine-1,t-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous ~orme de poudre blanche ~ondant à 224C.
Le 2-an~ino-4,6-dichloro-N-~2-[(1 0-méthyl)phénothiazinyll,méthyl}-benzbne sul~onamide peut ê,tr~ obtenu de, la manibre suivante: sous azote et à une température voisire de 20C, 3,19 9 de 2-[(1 0-méthyl) phénothiazinyl~
méthylamine ~n solution dans 15 cm3 de tétrahydro~uranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 3 g de chlorure~ de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 1,55 cm3 de triéthylamine dans 15 cm3 du même solvan~.~ Après 15 helJres d'agitati~n à l~ même température, le milieu réactlonnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est :: :

: ."

WO ~3/21170 PCI/FR93/00360 c~ ''J ``~ 100 rspris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. 5 9 de 2-aminG-4,6-dichloro-N-{2-[~1 0-méthyl)pheno thiazinyl]rnéthyl}-benzènesulfonamide sont obtenus sous forme de meringue brune utilisee telle quelle dans les etapes ultérieures.
5 La 2-[~1 0-méthyl)phénothiazinyl]méthylamine peut être préparée de la manière suivante: à 3,6 g d'hydrur~ de lithium et d'aluminium en susp~nsion dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre refroidis à 0C, on ajoute goutte à goutte 11,4 g de 2-cyano-1 0-méthyl-phénothiazine en sotution dans 60 cm3 du même solvant. La réaction est poursuivie 2 heures à une 10 température voisine de 20C. Le milieu réactionnel est ajouté lentement ~ de l'eau glacée puis le mélange filtré sur célite et la phas~ organi~ue extraite par du dichlorométhane. On obtient 10 g de 2-[(10-m thyl~phéno thiazinyl]méthylamine sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
15 La 2-~yano-1 0-méthyl-phénothiazine peut être préparée de la manière suivante: 20 g de ~-~yanoph~nothiazine, 8,5 crn3 d'iodure de méthyle et 50cm3 de méthanol sont chauffés à 120C dans un auto~lave pendant 18 heures. Le produit brut est repris dans du dichlorométhane9 lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite.
.
20 ~Apr~s purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichloraméthane~comrne~éluant et recristallisation dans i'acétonitrile, on btient 11,4 g de 2-cyano-10-méthyl-phénothiazine sous ~orme de poudre jaune ~vndant à 1 3BC.
La 2-cyanophénothia~ine peut être préparée selon la méthode décrite dans 25~ le brevet US 2877224. ~ ;
E1~ LE 85 A 0,7 9 de ~6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(3-indolyl)éthyll~2H-1,2,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 Gm3 de tétrahydr~uranne b une temperature voisine de 2~C1 on ajoute goutte à
30 goutte 3 crn3 d'un~ solution aqu~use d'hydroxyde de sodium 0,5N. La reaction est poursuivie 16 heures à la même t~mpérature. Le milieu ~`
réactionnel est coneentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans ';~

10] ~130~ t;
I'eau distillée. Après acidification à l'aide d'a~ide chlorhydrique 1 N, il se sépare un précipité qui est ~iltré, lavé à l'éther isopropylique et séché. 0,37 9 d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~2-(3-indolyl)éthyl]-2H-1,2,4 benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sont ~insi isolés sous forme de poudre 5 jaune pâle fondant à 11 8C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro^2-[2-(3-indolyl)éthyll-2H-1,2,4-benzothiadiazine~
1,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante:
sous æote, on ajoute goune b goutt~ 40 cm3 d'une solution de 3 g de 618-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzo~hiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate 10 d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0?44 g dlhydrure de sodium à
50/0 en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20C, on coule goutte à goutte une solution de 4 g de 1-bromo-2-(3-indolyl)éthane dans 20 cm3 de dim~thylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté ~ reflux pendant 15 7 heures, puis concentr~ ~ sec sous pr~ssion réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau dis~illée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Aprbs lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésiurn, ~iltration et corlcentration ~ sec sous pression rédui~e, le produit brut ainsi obtenu est purifie par ~lash-chromatographis sur colonne de silice en utilisant 20 un m~lange de dichlo~m~thane et de cyclohexane (50/5~ en volumes) ;~ comme éluant. 0,7 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(3-indolyl)éthyl]-2H-1,2,4-benzothiadiæine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont isolés sous orme de meringue~ blanche utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
25 Le 1~bromo-2-(3-indo!yl~than~ peut ê~re préparé selon la méthode décrite ~parT. HOSHlNOet~coll.~Justus LiebigsAnn.~hem., 520,19 (1~35).

~ ; . I . :
; ~ ~ A 1,5 g de ~6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-difluorobenzyl)-2H-1,2,4~
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sn solution dans 40 cm3 30 de t~trahydro~uranne à une température voisine de 20(:~, on ajoute 9oUttB a goutte 6,6 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde d~ sodium 0,5N. La réac~ion est poursui~ie 16 heures à la~ m~me températlJre. Le milieu réactionnel ~st concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans .

".

J~) I'eau distillée. Après acidification à l'aide d'acide chlorhydrique 1N, la phaseorganique est extraite par du dichlorométhane, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression reduite. Après recristallisation dans l'acétonitrile bouillant, 0,50 g d'acide 6,8-dichloro-3,4dihydro-2-(3,5-5 difluorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sont isolés sous ~orme de poudre blanche fondant à 112C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-t3,5-difluorobenzyl~-2H-1,214-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manlbre suivante:
sous azote, on ajoute goutte à goutte 40 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8-10 dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylate d'~thyle dans 18 tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodiurn 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20C, on coule goutte à goutte une solution de 3,8 g de bromure de (3,5-difluoro)benzyle dans 20 crn3 de 15 dimethylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté ~ reflux pendant 3 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le r~sidu obtenu est repris dans I'eau ~ distiliée et la ~hase or~anique extraite par du dichlorométhane. Après lavage ~ I'eau, séchage sur sui~ate de magnésium, filtration et concentration à sec sous pression r~duite, le produit brut ainsi 20 obtenu est puri~ie par recristallisation dans l'acétonitrile bouillant. On isole 1,5 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-diflu~robenzyV;-2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle~sous form~ de poudre blanche :
fondànt à 1 74C.

A~ 1,5 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(3,4-dichlorophénoxy)benzyl]-2H- ;
1,2t4-ben~othiadlazine-1~ dioxyde-3-carboxylate d'~thyle en solution dans 30 em3~de tetrahydrofurànne à une température voisine de 20~, on ajoute goutte~ à-goutte 5,2 cm3 d'une solution aqueus~ d'hydroxyde de sodium 0,5hl.
La~ ~éacti~n est ~poursuivie~ 15 heures~ à la même température. Le miliew reactionnel est concentré à sec sous pression~ rédulte et le résidu est repris `; dans l'eau et aeidi~ié à l'aide~d'acide chlorhydrique 1N.~ La phase organique - ~ ; est extraite par de liéther éthylic~ue, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de ~ ~ ma~nésium et ~ncentrbe sous pression réduite. Le produit o~tenu est battu ,.. ' : ~:~, -:~
:
...

103 213~3~ ~ ~

dans l'éther isopropylique, filtré et séché. On isole 0,5 9 d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-(3,4-dichlorophénoxy)ben~yl~-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se décomposant vers 90C (Analyse (C21 H14CI4N2OsS) % calculé C:46,01 ; H:2,57; ~:
Cl:25,87; N:5,11; % trouvé (0,64H20; 0,50iPr20) C:46,2; H:2,4; Cl:25,6;
N:5,4).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(3,4-di~hlorophénoxy)benzyl~-2H-1,2,4- ~:
benzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manibre suivante: à 3,5 g de 2-amino-4,B-dichloro-N-[3-(3,4- ~i dichlorophénoxy)benzyl]-benzbnesul~onamide dans 50 cm3 d'éthanol absolu portés à re~lux, on ajoute goutte à goutte 1,1~ g d'acide glyoxylique ~n solution dans 50 cm3 d'éthanol absolu en présence de 4,2 cm3 d'acide sulfuri~ue concentré. La réaction est poursuivie 3 heures au re~lux, puis le ~, milieu réactionnel refroidi à une température voisine de 20C. ~Le précipit~ ~
formé est ~iltré, lavé ave~ de l'éthanol et séché. On isole 1,5 9 de ~ ~:
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-(3,4-dichlorophénoxy~benzyl]-2H-1,2,4-benzo thiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle SQUS ~orme de poudre beige fondant à 147C.
. .
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-~3-(3,4-dichlorophenoxy)benzyl]-benzèn~sulfo namide peut être obtenu de la manière suîvante: sous azote et à une température voisine ~de 20C~, 2,05 9 de 3-(3,4-dichlorophénoxyjbenzylamine sont ajoutés progressivement à une solutiorl de 1,75 g de chlonJre de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 1,9 cm3 de triéthylamine dans 40 cm3 de~tétrahydrofuranne. ~près 15 heures d'agitation à la même 2s température, le milieu~ réactionnel~est conGentré a sec sous pression réduite, puis le residu est~ repris dans~ i'eau distillée et~ la phase organique extraite par dù ~dichlorométhane~ 3,$ 9 de Z-amino-4,6-dichloro-N-~3-~3,4-dichloro phénoxy)benzyll-benzènesulfonamide sont obtenus sous ~orme d'huile brune utilisée telle quelle dans l~s étapes ultérieures.
~La 3-(3,4-dichlorophénoxy)benzylamine;~ peut être préparée de la manière su~ivante: à 1,4 g de 3-~3,4-dichlorophénoxy)benzaldéhyde-oxime en solution dans 25 cm3 d'a~ide ac~tique à ~10G,.on ajoute progressivement 2,13 g de ~; ~ zinc~ en poudre. Apres 9 heures de réaction à 80C, le milieu réactionnel est . ..

:: ~ : : ~ . "~
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WO 93/21171) ~ . PCl/FR93/003 refroidi ~ une température voisine de 20C puis l'insoluble ~iltré. Le ~iltrat est concentré à sec, puis repris dans l'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité formé est filtré et seché. On obtient 0,72 g de chlorhydrate de la 3-(3,4-dichlorophénoxy)benzylamine sous forme de solide 5 blanc se décomposant à 71C.
La 3-(3,4 dichlorophénoxy)benzaldéhyde-oxirne peut être préparée selon ia méthode suivante: à une température voisine de 20C, on ajoute goutte a goutte 2,8 g de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans 20 cm3 d'eau distillée en présence de 4 cm3 de soude concentrée, à 10 g de 10 3-(4-chlorophénoxy)benzaldéhyde en solution dans 10 cm3 d'éthanol absolu.
Après 3 heures de réaction à la même températur~, le précipité formé est filtré, lave à l'eau et séché. 8,2 g de 3-53,4-dichlorophénoxy)benzaldéhyde-oxime sont obtenus sous forme d'une poudre blanche ~ondant à 97C.
EXEMPLE
15 A 0,9 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-(benzoylamino)benzyl~-2H-1,2,4~
benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylate~d'éthyle en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20~C, on ajoute goutte à
gcutte 3,4 cm3 d'une solution aqueuse ~d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 2 heures à la ;meme ~empérature. Le milieu 20 ; ~ réa~tionnel est concentré~ à sec sous pressioh réduite, le résidu est repris dans le ~dichlorométhar~e et l'insolubl~ ~iltré, laYé~ à l'acétate d'éthyle et séche On;~isole 0,65 9 de~sel de;~sodlu`m de l'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3 benzoyiamino)benzyl}-2H-~,2,4-ben~othiàdiazine~ dioxyde-3-carbo xylique sous forrne~ de poudre jaune pâle se~ décomposant vers 220~C
25; ~ (Analyse (~22H16CI2N3Na5S) %~ ~alculé C:50,01; H:3j05; C~1:13,42 N.7,95;~ ~1a:4,35; ~S:6~07;~% trouvé~ (0,41HzO; 0,47AcOEt3 C:50,0; H:3,1 Cl:13,i;N:8,0 Na:494;S:6,3j. ~
Le~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(benzoylar~nino)benzyl]-2H-19214-benzothia diazir~e-1,1-dioxyde-3-carboxylate~d'~hyle~peut~etre obtenu de la mani~re 30~ ~ suwante : 8,6 g de 6,8-dichloro-3,4~dihydro-2-(3-arninobenzyl)-2H-1 ,Z,4-benzothiadia~ine-1,1-dioxy~e-3-carboxylate d'ethyle et 2,2 cm3 de triéthylamine sont ~agités en solution dans 80 cm3~ ~e tétrahydro~uranne à une temperature voisine de 20C. 1,87 cm3 de chlorure de benzoyle sont ajoutés , 0~ 1 3 û O 9` ~

golltte à goutte et ia réaction est poursuivie 1~ heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. L'insoluble est filtré, lavé à l'eau puis au ~ ~
méthanol pour conduire à 6,5 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3- ~ ~:
5 (benzoylamino)benzyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous ~orme de poudre blanche fondant à 206C.
EXEMPLE89 ~;
A 1,4 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,t-~ioxyde 3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 10 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
goutte 5,52 cm3 d'uné solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La 1:
réaction est poursuivie 15 heures à la même température. Le milieu reactionnel est concentré ~ sec sous pression réduite, le residu repris dans l'eau et acidi~ié ~ I'aid~ d'acid~ chlorhydrique 1N. La phase organique est ~15 extraite par du dichlorométhane, lavée à l'eau, sechee sur sulfate de ~.
magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est battu :~
dans l'é~her isopropyiique puis dans le pentane, filtré et séché. On isole 0,3 gd'acide 6,~-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénoxybenzyl)-2H-192,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous ~orme de poudre blanche se 20 déco~posant b 88(:~ (Anaiyse~ (C21H16C12N20~S) % calçulé C:52,63;
H:3,36; ~1:14,79; N:5~,84; S:6,69; % trouvé (0,42H~O; 0,15iPr20~ 52,5, H:3,4; CI:15,1; N:5,5; S:6,9).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénoxybenzyl)-2H-1,2,4-~enzothiadiazine~
1,1-dioxyde-3-carboxylate;d'éthyle peut être préparé de~la mani~re suivante:
2s~ à 3,4 g ~de 2-amino~4,6-dichloro-N-(4-phénoxybenzyl~-benzènesulfonamide dans 60 cm3~d'éthanol absolu portés à r~flux,~Gn ajoute goutte à goutt~
1~,37 9 d'acide glyoxylique en solution dans 60 cm3 d'éthanol absolu ~n ;~ pr~sence de S crn3 d'acide~ sulfurique' conoentre. La réactionl est poursuivie ;2 hèures au reflux,~ puis le mi!isu :réactionnel re~roidi à une t~mp~rature 30 ~ voisine~ ~ de 20C. Le p~récipite formé est filtré, Iavé avec de l'éther isopropylique ~ et séché:. On ~isole 1,4 ~ g de 6,8-dichloro-3,A-dihyclro~
2-t4-phénoxyb~n~yl)-2H-1,2,~-benzothiadiazm~ dioxyde-3-carboxylat~ .,.. 1, d'éthyle SQUS forme de poudre blanche ~ondant à 1 35C.

: .. ..

~'', '' WO 93/21170 PCr/FR93/003f~0 ~;
. .:

c~'''' ~06 Le 2-arnino-4,6-dichloro-N-(4-phénoxybenzyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante: sous azote et à une température voisine de 20C, 2,98 9 de 4-phénoxybenzyiamine sont ajoutés progressivement à une solution de 3,9 9 de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesuitionyle et de 4,2 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 15 h~ures d'agitation ~ la meme ternpérature, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, pùis le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du diehlorornéthane. 3,4 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(4-phénoxybenzyl)-benzènesullionamide sont obtenus sous forme d'huile brune utilisée telle quelle dans les étapes ultérieures.
La 4-phénoxybenzylamine peut être préparée de la manière décrite par ITO
et coll., Chem. Pharm. Rull., 5, 397 (1957).
~ ~.
EXEMPL~0 ~ ~
,~
~; ~ 15 A une solution de 0,6 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-benzyloxy-benzènesulfonamide en solutlon dans 10 cm3 de dloxanne chauffée au reflux, on ajoute en environ 20 minutes une solution de 0,24 g d'acide glyoxylique dans;3~ cm3 d'eau distillée. La~ ~éætion est poursuivie 4 heures à
reflux, puis le~milieu réactionnel est ~refroidi ~ une température voisine de 20 20C et concentré jusqu'à~ce qu'un précipité ~apparaisse. L'insoluble ainsi obtenu est fittré, lavé~ à l'eau puis avec du dichlorométhane et recristallisé
dans le cyclohexane.~ 0,~5 9 d'acide 2 benzy!oxy-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-,4-benzothiadiazine~ -dioxyde-3-carboxylique sont obtenus sous forme de~poudre blanche~se~decomposant vers gOC (Analyse (C~1sH12Cl~N2Q~,S~
25 % calculé C:44,68;~H:3,00; CI:17,58; N:6,95; S:7,95, % trouvé C:44,3; H:3,4;
CI:17,3; N:6,8;~S:8,0)~
;` Le 2-amino-4,6-dichloro-N-benzyloxy-benzènesulfon~mide peut ~re obtenu de la manière suivante: sous;~azote~èt à;une température v~isine de 20~C, 2,4 g ~de chlorhy~rate~ ~de ;O-benzylhydroxylamine sont ajoutés 30 progressivement ~à une ~solution de 4 g de chlorure de 2-amino-4,6 dlchlorobenzenesulfonyle` et de 4,2 cm3 de tri~thylamine dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nult~ d'agitation à la même température, le miiieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu : :

107 2130~5~f; ' -est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après puri~ication par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (60t40 en volumes) comme éluant, on obtient 0,70 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-benzyloxy-benzènesulfonamide sous ~orme de poudre blanche fondant ~ 124~C.
: . . - .
~XEMPLE ~l A 0,9 9 de 2-(3-benzoylbenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 crn3 de tétrahydrofuranne à une tempér~ature voisine de 20Cs on ajoute goutte à
goutte 3,5 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La r~action est poursuivie 16 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans I'eau distil!ée. Apres acidlfication à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N, la phas~
organique est extraite par du dichlorométhane, séehée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après battage dans I'éther de pétrole du produit ainsi obtenu, 0,60 9 d'acicle 2-(3-benzoylbenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro--2H-1,2,4-~benzothiadiazine-1,1 dioxyde-3-arboxylique sont isoles sous ~orme de poudre blanche fondant b 207C.
. ,. j , . .
Le 2-~benzoylbenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-Garboxylate~d'éthyle peut être~prépar~ de la manière suivante:
sous~æo~e, on~ajoute goutte à goutte~ 40 cm3 d'une solution de 3 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,~,4-benzothiadiazine-191-dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans l~e~ tetrahydr~uranne~ anhydre, à 0,44 g d'hydrure de ~ sodium à ~50YO~ en~suspension~ dans 10~ cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation~à une ~tsmpérature voisine de 20(~, on coule goutte ~
~ ~ : : goutte un~so!uti~n de 3 9 ~ie 3-brornornéthylbenzophénone dans 20 cm3 de J ~ diméthyl~ormamide. Le miliéu ~réactionnsi est alors po~té à r~lux pendant 7 heures, puis concentré à sec sous pr~ssion réduite. Le résidu obtenu est -repris dans I'eau ~;distillée ~ et la ~ phase ~rganique extraite par du dichlorom~thane~ Après ~lavage à l'eau9 sé~hage sur sul~ate de magnésium, ~iltration et concentration à sec sous pression r~duite, le produit brut ainsi obtenu est purifié~par llash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant ~' ~;

~: : `~' ~.~
,.

WO 93/21170 PCr/FR93/003~0 du dichlorométhane comme éluant. On isole 0,9 g de 2-(benzoylbenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'huile peu colorée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
5 La 3-bromométhylbenzophénone peut être préparée selon la rnéthode décrite par D.C. SCHLEGEL et coll., J. Med. Chem., 27(12), t682 ~1984).

A 0,34 g de 2-(3,5-diarninobenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4- ~-benzo~hiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthy5e en solution dans 5 cm3 10 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte goutte 1,5 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 16 heures à la même température. Le milisu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans I'acétate d'~thyle. Liinsolubie est filtré puis recristallisé à froid dans liacétonitrile. 0,235 g de sel de sodium de l'acide 2-(3,5 diaminobenzyl)-B,8- ~ -~
dichioro-3,4-dihydro-2~ ,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylique ~;
sont isolés sous forme~ de poudre rose pâle se décomposant vers 220C.
Le 2-~3,5-diaminobenzyl)-6,8-dichioro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'~thylei peut être préparé de la mani~re 20 suivante: à 2,55 g de 2-(3,~-dinitrobenzy!)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 ;-d'ethanol absolu ~ à un~ ternpérature voisine de~ 20C, on ajoute ~-progressivement~ 5,64;~ g~ de ~ chlorure d'~tain (Il) dihydraté. Le milieu ~`
ih ~ ~ réactionnel est ~chauffé au ~reflux pendant 30 minutes, s~uis refroidi et25 ~concentre à sec~souus pression r0duite.;~Le~résidu ~st repris dans l'eau et la : ~phase organique ~est; extraite par du di~hlorométhane, lavée à l'eau, seché~
sur sulfat~ de magnésium et concentrée à sec. Aprbs purification par flash- -hrornatographi~ sur colonne de silice~ en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) comme éluant, on obtient 30 ~,81 9 de ~ Z-(3,5-diaminobenzyl)-6~,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,~,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carbQxylaté~d'éthyle sous forme de poudre blanche fondant à 183~G~.

WO 93/2117() PCr/FR93/0036 log 2 '1 3 () Q ~f~

Le 2-(3,5-dinitrobenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle p~ut être préparé de la manière suivante:
sous azote, on ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'une solution de 4 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy 5 late d'éithyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,59 g d'hydrure de sodium à 50% en sùspension dans 20 cm3 du même solvant Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20C, on coule goutte à
goutte une solution de 4 g de chlorure de 3,5-dinitrobenzyle dans 20 cm3 de diméthytformamide. ~e milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 10 4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans un mélange d'eau distillée et de dichlorométhane. L'insolubie est filtré, lavé avec de I'isopropanol et séché. On isole 2,~5 g de 2-(3,5-dinitrobenzyl)-6,8-dichioro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxy~le-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre rose fondant à 258~C.
15 E~(EMeLE~
l)ne solution agitée de 3,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro -2H-1,2,4-benzothia diazine- 1,1^dioxyde~3-carboxylate de méthyle dans 60 cm3 de N,N-dirnéthyléthylènediami~e est; chauffée à 95C pendant 45 minutes.
Après concentration a sec à 40C sous pression réduite (15 mrn Hg; 2 kPa), 20 mise en suspension dans 6 cm3 de méthanol glacé, filtration et séchage à
20C sous pression~ réduite (15 mmHg; 2 kPa), le produit obtenu (1,4 9) est dissous dans 30 cm3 de méthanol boui!lant et la sohJtion, additionnée de noir décolorant, est ~iltrée à chaud, r~efoidi~ puis~conservée à 5~C pendant 18 heures. Les cristaux apparus sont~ s~par~s par filtration, lav~s 2 fois par 25 2 cm3 au total de méthanol glacé puis séchés a 65C sous pression r~duite (1 mm Hg; 0,13 ~kPa). On obtient ainsi 0,58 9 de N-(2-diméthylaminoéthyl) -6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine~ di~xyde-3-carbo xamide fondant à 224C.

,, ~
30 IJne solution agitée de 1155 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro -2H-1,2,4-benzo thiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate de~ m~thyle dans 60 cm3 de méthanol est saturée~ de gaz ammoniac à 5C. Après 4 heures d'agitation à 20C, concentr~tion ~ sec à 40C sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa), le ';' .~
~,:,.' .

WO 93/21170 PCl`/FR93/003~0 '"` '''`" 110 ~, ~ V ' produit obtenu est dissous dans 40 cm3 d~acétonitrile bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie puis conservée 5C pend~nt 18 heur0s. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 2 cm3 au total d'acétonitrile et séchés à 65C sous pression 5 réduite ~1 mm Hg; 0,13 kPa). On obtient ainsi 0,83 9 de 678-dichloro-3,4-dihydro-21t-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxa mide fondant à 280C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-car boxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante: à une solution 10 agitee de 12 g de 2-amino-4,6-dichlorobenz~nesulfonamide dans 150 cm3 de methanol, on additionne goutte à goutte, en 20 minutes à une température voisine de 20C, une solution de 9,2 9 d'acide glyoxylique monohydrate et de 11 cm3 d'acide sulfurique à 95% dans 50 cm3 de méthanol. Après 3 heures d'agitation à l'ébullition et refroidissement à une 15 température voisine de 5C, les cristaux apparus sont sépar~s par filtration,lavés 2 fois par 10 crn3 au total de mbthanol et séchés à 40C sous press50n réduite (10 mm Hg; 1,3 kPa~. On obtient ainsi 8,8 g ds 6,8-dichloro-3,4-dihydro2H-192l4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde~3-carboxy j~ late:de méthyle fondant à 220C.

20 ~E~L~
: , -::
~: On porte à reflux une suspension de 1 9 de 2-amino-5-chloroberlzerlesu!fonamide dans 20 cm3 d'eau ~t on ajoute sous :~;
agitation en 10 minut~s une solution de 0,67 9 d'acide glyoxylique, 0,29 g da ~ ~:
soude et 10 cm3 d'eàu. Après 1 heure et 30 minutes de reflux, on refroidit le - `
25 mélange réaction~ne`l à::10~C et acidifie avec 7 cm3 d'acide ohlorhydrique N. :~ : On~obtient un précipit~: qui: est ~iltré, puis:~redissous dans 4,2 cm3 de soude ~:
1N ét 10 ~rn3 d'ealJ; la solution~est lavée avec 2 fois 25 cm3 d'acétat~ :
d'éthyle et acidHiée par ~ cm3 d'acide chlorhydrique N. Après filtration et séchage à 50c sous pression réduite (2 mrn de mercure; 0.26 kPa), on 30~ obtient 0,87 g d'acide ~ 7-chloro-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-3 carboxylique~: 1 s1 -dioxyde fondant à 234C (d~c.).
Le 2-amino-~-chlvrobenzènesulfonamide peut etre préparé selon le brevet US 2986573. ~ ~

~',;, `,.

:~

WO 93/21170 PCl/FR93/00360 . ~;
11] 2~30D3 ~''" `~

. :
On opère comme à l'exemple 95 mais à partir de 0,8 g d~
2-amino-4-iodobenzènesulfonamide et de 0,37 ~ d'acide glyoxylique. On obtient 0,65 g d'acide 6-iodo-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-5 dioxyde-3-carboxylique fondant à 243C ~déc.).
Le 2-amino-4-iodobenzènesulfonamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution re~roidie ~ -5C de 17,7 g d'isocyanate de chlorosulfonyle dans 110 cm3 de nitrométhane on ajoute lenternent une solution de 21,9 g de 3-iodoaniline dans 35 cm3 de nitrométhane, puis vers 10 0C 16,67 g de hlorure d'aluminium. On chauffe ensuite à re~lux 0t on stvppe la réaction quand la température de reflux atteint 101-1~2(: par refroidissement dans un bain de glace. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace pilée et !e précipi~é forrné est filtré, lavé à l'eau et séché à l'air. Le produit brut est purifié par chromatographie de la manibre suivante: 9 g de 15 mélange sont dissous dans 200 cm3 de méthanol et ~0 cm3 de tri~thylamin~
ixés sur 20 g de silice par concentration à l'évaporateur rotatif, d~posés sur une colonne de 500 9 de silice et élués avec un mélange d'acét~te d'éthyie, de méthanol et de triéthylamine (80120/1 en volumes). On isole ainsi une raction qui, après~évaporation, est recristallisée deux fois dans l'isopropanol,20 traitée av~c 20~ cm3~d'acide chlorhydrique décinormal, ~iltrée et séchée 50C : pour don~ner ~ 0195 g de 6-iodo-1 ,2,4~b~nzothidiazine-3~4H)-one 1,1-dioxyde fondant au-dessùs de 260C. Ge produit est ensuite hydrolysé
par chaufFag:~ à 140C :pendant 3 heures~ avec 50 cm3 d'acid~ suHurique ~
50% ~(en volumes). Le ~mélange réactionnel est re~roidi et alcalinisé à
25 1 'ammoniaque, le~ précipité~ formé~ est extrait avec 100 cm3 d~ tert-butyle m éthyle oxyde et la solution~or~anique est évaporée sous vide (16 mm d~
mercure~ pour donner 0,8 9 de: 2-amino-4-iodoben~ènesulfonamide fondant à
1 60C.
EX~z 30 On op~re comme à I'exemple 95 mais à partir: de 1,05 9 de 2-amino-4-méthylben~ènesulfonamide~et de 0,77 9 d'acid~ glyoxylique. C)n obtient 0,87 g d'acide 6-méthyl-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothia diazine-1,1-:.
. .
: . .
. ~

WO 93/21~70 PCI/~93~ )360 ~ 1 12 dioxyde-3-carbuxylique (Analyse % calculé C:44,62; H: 4,16; N:11,56;
0:26,42; S:13,24, trouvé C:45,0; H:3,9; N:11,7; 0:26,4; S:13,4).
Le 2-amino-4-méthylbenzènesul~onamide peut être prépare selon le procédé
décrit par V. I:)E SMEDT et A. BRUYLANTS, Bull. Soc. Chim. Belg., 74, 344 t1965).

On opère comme à l'exernple 95 mais à partir de 1 ,6 9 de 2-amino-5-méthoxybenzènesul~onamide et de 1,12 g d'acide glyoxylique. On obtient 1,65 g d'acide 7-méthoxy-2H-3,4-dihydro-1~2,4-benzothidiazine-3-10 carboxylique 1,1-dioxyde fondant à 182C (déc.).
Le 2-amino-5-méthvxybenzènesul~onamide peut être préparé selon le brevet U~ 3251837. .
~: EX~MPLE 9 : On opère comme à l'exemple 95 mais à partir de 0,6 g de : ~ 15 2-amino-6-iodobenzènesul~onarnide et de 0,~8 g d'acide glyoxylique. On obtient ainsi :0,50 9 d'acide 8 iodo-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique (Analyse % calculé C:27,4; H:1,99 35,84; N:7,91; 0:18,07; S:9,~5, % trouv~ C:27,1; :H:2,0; 1:35,9; N:7,9 018~35 S 9~4). ;
~ : : -, ~ ~ ~ 20 Le 2-amino-6-iudobenz~nesuHonamideestpréparécornmedécritàl'exernple ~s :~ 96 pour !a préparatlon ~du 2-amino-4-iodobenzènesulfonamide mais à par~ir ~-~: : : : de~3-iodoanisine~et en poursuivant~l'élution:de la ~olonne chromatographique avec un mélange d'acétate d'éthyl~, de méthanol ~t de triéthylamine (70/30/1 en volumes).~Apr~s traitement acide, :on obtient 0,6 g de 8-iodo-1,2,~-25: benzothidia~ine-3(4H)-on~ 1,1-dioxyde. Le produit est ensuit~ hydrolysé pour donner le 2-amino-6-lodobenzènesul~onamide: sous forme d'un soli~e jaune pâle utilis~ tel quel dans les synthèses ultérieurss. ;;

~ ~ .
' ', "

WO 93/21170 PClfFR93/00360 1 13 21 3 0 0 J , ~

, XEMPLE 10Q `~
., On opère comrn~ à l'exemple 95 mais à partir de 0,66 g de 2-amino-6-méthyl benzènesulfonamide et de 0,49 g d'acide glyoxylique. On obtient 0,38 9 d'acide 8-méthyl-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique ~ondant a 231C. ~ .
Le 2-amino-6-méthylbenzènesulfonamide peutf~tre préparé selon le proc~dé :
d~crit par G. J. ~HOMAS, ~J. Agric. Food Chem., 32, 747 (1984).
:
~~MPLE 1Q1 On opbre comrne à l'exemple 95 mais à partir de 0,S8 g de -;
2-amino-4,5-dichlorobenzènesuHonamide et de 0,33 ~ d'acide glyoxylique.
On obtient 0~35 9 d'acide 6,7-dichloro-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothia ~:
diazine-3-carboxylique 1,1-dioxyde fondant à 226C (d~c.). : :;
Le 2-amino-4,5-clichlorobenzènesulfonamide peut être préparé selon le ~; procédé décrit par J. A. SHORT et U. BIERMACHER, J. Am. Chern. Soc., 82, 11 35j (19603 .
: E~EMPLE 1~
On opère ~omme ~ à I'exemple 95 mais à partir de 0,38 g de ~ .
2-amino-5,6-dichiorobenzbnesulfonamide et de 0,22 g d'acide glyoxylique. -~ .
On obtie~t 0,1~ g ~ d'acide 7,~-dichloro-2H-3,4-dihydro-1,2,4-b~nzothia :;
diazine~ :-dioxyde-3-carboxyiique fondant a 240C. -~
Le ~ 2-amir~o-~:,6-dichlorobenzènesul~onamide peut etre préparé selon le procédé décrn par J. G. TOPLISS et coil., J. Med. Chem,? 7, 269 ~1964).

:;
On opbre comme à l'exemple 95 m~is à partir de 1,86 g de ~-:
2s 2-amino-496-difluo~obenzbnesul~onamide et de 1,23 9 d'acide glyoxylique. C)n : ~ obtient 1,44 9 d'acide 6,8-ddluoro-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothia dia~ine~ disxyde-3-carboxylique fondant à 234C (déc.

.
:..`'.
. "', `-' ''.

WO 93/21170 - PCI`/FR93tO0360 1~ ~t V ~

: ;.
Le 2-amino-4,6-difluorobenzènesulfonamide peut être préparé comme décrit à i'exemple 96 pour la préparation du 2-amino-4-iodobenzènesulfonamide mais à partir de 10 g de 3,5-difluoroaniline. Le produit brut résultant de la cyclisation est extrait avec 600 cm3 d'ac~tate d'éthyle au total, la solution organique est évaporée sous vide (16 mm de rnercure) et le résidu d'évaporation est puri~ié par battage dans le tert-butyle méthyle oxyde, filtré
et séché pour donner 11,72 9 de 6,8-difluoro-1,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one 1,1-dioxy~e que l'on hydrolyse ensuite avec 220 cm3 d'acide sui~urique à 5V% (en volumes) pendant 5 heures à 130~C. Le m~lange r~actionnel est r~froidi, alcalinisé à pH 8 et extrait avec 900 crn3 d'ac~tate d'~éthyle au total. La solution organique est évaporée sous vide (16 mm de rnercure) et le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice (500 g) avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volurnes) pour donner 4,86 9 de 2-amino-4,6-difluorobenzènesulfonamide sous ~orme de solide rose pâle uti.isé te. quel dans les synthèses ulterieures.

On opère comme à l'exemple 95 mais à ~artir de 3 9 de 2-amino-4,6-dibromobenzènesulfonamide et de 1,29 ~ d'acide glyoxylique.
On obtient 3,14 g d'acide 6,8-dibromo-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyd -3-c~rboxylique ~ondant à 266-8~C (déc.).
Le 2-amino-4,6-dibromobenzènesul~onamide peut être préparé comme décrit ~`
à l'exemple 103 pour la préparation du 2-amino-4,6-difluorobenz~n~
sul~onami~e mais à partir de 21,9 g de 3,5-dibrornoaniline. On obtient, apr~s chromatographie sur si!ice, 15,5 g - de 6,8-dibromo-1 ,2,4-benzothia di~zine-3(4H)-one 1,~-dioxyde que l'on soumet à l'hydrolyse acide dans les mêmes oonditions, ce qui ~ourni~, iaprès puri~ication sur coionne de silice, 5,1 g de 2-amino-4,6-dlbromob~nzbnesul~onamide sous ~orme de solide beige clair utilise tel quel dans les syntheses ultérieures.
La 3,5-dibrornoantline peut être préparée selon le procédé décrit par R. G.
SHEPHERD, J. Or~. Chem., 1Z, 27~ ~1947).

WO 93/21170 PCI/FR93/00350 ~ ~

115 3 ~ D 9 `~ ! ; ~ ' ' .EXEMPLE 105 On opère comme à l'exemple 95 mais à partir de 2 g de 2-amino-4,6-diméthylbenzènesul~onamide et de 1,38 g d'acide glyoxylique.
On obtient 1 g d'acide 6,8-diméthyl-2H-3,4-dihydro-t72,4-benzothia 5 diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique fondant à 210C (déc.).
Le 2-amino-4,6-dirnéthyibenzènesulfonarnide peut être préparé comme d~crit à l'exemple 103 pour la préparation du 2-amino-4,6-di~luorobenzène suHonamide mais à partir de 12,12 g de 3,5-diméthylaniline. On o~tient 11,31 g de 6,8-diméthyl-1,2,4-benzothia diazine-3(4H)-one 1l1-dioxyde que 10 I'on sournet à l'hydrolyse acide dans les m~mes conditions, ce qui c~nduit, après chroma~graphie sur colonne de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle t70-30 en volumes), à 6,15 g de 2-amino-4,6-diméthylbenzènesulfonamide sous forme de solide rose pâle utiiisé tel que' dans les synthbses ultérieures.
15 EXEMPLEl~
A 2 9 d'acide 6,8-di~hloro-3,4-dihydro-2-(3-méthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-3-carboxylique en so!ution dans 40 cm3 de tetrahydro~uranne à une tempéra~ure voisine de~20~(:, on ajoute 30 cm3 d'une solution dans le diehlorométhane de 0,12 g de 4-diméthylaminopyridine et de O-benzylhy 20 droxylamine sous forme de base obtenue à~ partir de 2,4 9 de chlorhydr~te traités par du carbonat~ de potassium~ A cette solution, on ajoute goutte à
; ~ goutte 1 j24 g de dicyclohexylcarbodiimid~ en solution dans 30 cm3 d~
~ichlorométhane. La~ ~réaction est poursuivie 15 heures ~ la meme temp~rature, puis~ le milleu réactionnel concentré~ a sec sous pression réduite 25 et~ie r~sidu purifié par flash-chromatographi~ sur ~olonne de silice en utilisant du di~hloromethane comrne éluant. Après battage dans~ !'éther ,isopropylique, on ~btient 0,8 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-rnéthylbenzyl)-2H-1,2,4~
benzothiadi~zine 3-carbohydroxam~te de benzyle sous ~orme de poudre blanche fondant à 155C.~

~ -.

WO 93/21170 PCI/FR~3/003~0 116 ~;
. ~,.

EXEMPL~ 107 0,8 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-3-carbohydroxamate de benzyle en solution dans 40 cm3 de ~:
méthanol sont agités à une température voisine de 20C sous atmosphère 5 d'hydrogène et en présence de 0,1 9 palladium sur charbon à 5%. Après 5 heures de réaction, le catalyseur est filtré sur célite et le filtrat concentré à
sec sous pression réduite. Après battage dans l'éther éthylique, on obtient ~:
0,6 ~ d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-3-carbohydroxamique sous forrne de poudre blanche se décomposant vers 230C (Analyse (C1~H1sCl~N3O4S,2H2O) % calcul~ ;~
C:~2,49; H:4,23; Cl:15,68; N:9,29; S:7,09, % trouvé (0,78H2(:)) C:42,5; H:4,0;
Cl:1.5,4; N:9,2; S:7,1).

Les médic~ments selon l'invention sont constitués par un cornposé
de formule (I) sous forme iibre ou sous ~orme d'un sel, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit : ~:
pharmaceutiquement compatible, pouvant âtre inerte ou physiologiquerner)t actif. Les m~dicaments se,on l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectal~ ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être 20 utilisés des comprimés, des pilulesj des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe ~ctif selon : ~ ~ I'in~/ention est mélangé à :un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, -celluiose, saccharose, I actose ou sili~e, sous courant d'argon. Ces compositio~s peuvent également comprendre des substances autres que les ~:
25 dihlants, par: exemple un ou pllJsieurs iubri~iants tels que le stéarate de magnésium ou te talc, un colorant9 un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides: pour administration orale, on peu~
utiliser des soiutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des ~lixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels ~ :i 30 que l'~au, I'~thanol, le glycérol, les huiles végétales :ou l'huile de par~ffine.
C:es compositions: peuvent cornprendre des substances autres que les ':

..~

WO 93/21170 PCr/FR93/00360 117 ~13~ J~

diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou s~abilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des 5 suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylbneglyGol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou ci'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, 0n particulier des 10 agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La st~rilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irra-diation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositisns solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de 15 I'emploi dans de l'eau stérile ou tout autrè rnilieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit acti~, des excipientstels que le beurre de cacao, dss glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
~ . . .
;20 Les compositions pour ~ administration topique peuvent etre par xempie~ ~des crèmes, lotlons, collyres,~ collutoires, gouttes nasales ou aérosols. ~ ~
En thérapeutique humaine, les composés ~selon l'invention sont particu!ièrement~utiles~pour le~traitement et/ou !a prévention des conditions 25 ~ qui requièrent~ l'administration d'un antagoniste du récepteur NMDA ou d'un;~ antagoni~te du récepteur AMPA. (::es compos~s sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies~ et en particulier l'ischemie c~rebral~, les eMets dus a une~anoxie, I'évolution d~maladies~neurodégénéra~ives, de ~;~
5a chorée d'HUNTlNGTON, de la~maladie d'ALZHElMER, des maladies du rnotone~rone, de ia sclerose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocéréb~lleuse et de la; maladie ~de PARKINSON, vis-à-vis des manifestations~ épi!eptogènes eVou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux~ ou spinaux, ~de ~I'anxiété, de la dépression, de la ..
;', WO 93~2117~) PCI/FR93/OO?~hO

C~ w schi~ophrénie, en tant qu'analgésiques, antianorexiques antiémétiques, antimigraineux et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la 5 rougeole et le tétanos. Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des syrnptomes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de I'accoutumance et de la dependance aux opiacés Les doses dépendent de l'effet recherché7 de la durée du traiternent et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises 10 entre 10 rng et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de t'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
~5 Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention:
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à
50 mg de produit acti~ ayant la composition suivante:
- Acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-t,2,4-benzothia-diazine-~ dioxyde-3-carboxylique.. ~..... ~...........5ûmg - Lactose................................ ...... ..... 55 rng - Silice colloï~lale..................... ...... ...... 1 mg Carboxym~thytamido~ sodique....... ~................ 10 mg -Talc............................................... . 10mg -IStéarate de magnésiurn............................ . 1 mg . ,, ".
On prépare selon ta technique habitueile des comprim~s dos~s à
50 m~ de produit actif ayant Ia composition suivante:

,.",':', ~';;.~, : .. .

wo 93/21170 2 ~ 3 D D 9 ~ Pcr/FR93/00360 ~ ~

- Aoide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-phénylpropyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde~3-carboxylique.................. .50 mg - Lactose...................... ~.................. 104 mg - Cellulose......................... .............. .40 mg - Poiyvidone........................ .............. .10 mg - Carboxymethylamidon sodique....... .............. .22 mg -Talc............................... .............. .IOmg - S~éarate de magnésium............. .............. ..2 mg - Silice collo7dale................. .............. ..2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg E~(~MPLE G
C)n prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la comp~sition suivante: - ;
- Acide 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-1,1-dioxy~le-3-carboxylique...................... .10 mg - Acide ben~oïque................................. .80 mg ~;
Alcool benzylique................................ .0,06cm3 - Benzoate de sodium.............................. .80 mg - E~hanol à 95 %............... ~.................. .0,4 cm3- Hydroxyde de sodh~m.......................... ... .24 mg Propylène glycol.~............ ~.................. .1,6 crn3 -~:

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Claims (23)

REVENDICATIONS
1 - Composés de formule:

(I) dans laquelle - R représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle, (c) un radical allyle, (d) un radical phényle, (e) un radical 2 ou 3-pyridylalkyle, (f) un radical 2-quinolylalkyle, (g) un radical naphtylalkyle, (h) un radical cycloalkylalkyle, (i) un radical 2H-3-naphtoo[1,8-cd]isothiazol-2-yl-1,1-dioxyde)alkyle, (j) un radical (5,6-dihydro 1H,4H-1,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl-2,2-dioxyde)alkyle, (k) un radical -alk-CO-R5 (I) un radical -alk-R6-R7, (m) un radical 4-phénylpipérazinylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué
par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle ou alcoxy (n) un radical 10-phénothiazinylalkyle, (o) un radical (10-alkyl-2-phénothiazinyl)alkyle, (p) un radical 3-indolylalkyle, (q) un radical phénylalkyloxy, (r) un radical 1-phénylalkyl-4-pipéridyle, (s) un radical 2-thiénylalkyle ou (t) un radical phénylalkyl dans lequel le phényle est non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène (t) les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, amino, nitro, cyano, phényle, vinyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, carboxy, phénylalkyloxy, phénylalkyle, benzoylamino, phénylcarbonyle et phénoxy dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy ou polyfluoroalkyle, - R1 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, tétrazolyle, -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-N(alk)2, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-R8, -CO-N(alk)-OR8 ou un groupe convertible en radical carboxy in vivo, - R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy, - R5 représente un radical hydroxy, alcoxy, phényle ou -NR9R10, - R6 représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ou un radical SO, SO2 ou -N-alk, - R7 représente un radical alkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un vu plusieurs atomes d'halogène, - R7 représente un radical alkyle ou phénylalkyle, - R9 et R10, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle et - alk représente un radical alkyle ou alkylène, étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy et alkylène et les portions alkyle, alcoxy et alkylène contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs racémiques, leurs énantiomères et pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un groupe convertible en radical carboxy in vivo choisi parmi les radicaux -CO-R11 dans lequel R11 représente un radical -O-alk-R12, -O-alk-O-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -O-alk-O-CO-R12, -O-alk-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -O-alk-O-R12, -O-alk-S-R12, -O-alk-COOH, -O-alk-COOalk, -O-alk-NR13R14, -NH-alk-O-CO-alk, -NH-alk-O-COOalk, -NH-alk-O-CO-R12, -NH-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -NH-alk-O-R12, -NH-alk-S-R12, -NH-alk-COOH, -NH-alk-COOalk, -NH-alk-NR13R14, R12 est un radical phényle, R13 et R14, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phénylalkyle ou bien forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridino, morpholino ou pyrrolidino et alk représente un radical alkyle ou alkylène, étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy et alkylène et les portions alkyle, alcoxy et alkylène contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs racémiques, leurs énantiomères et pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
3 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy et alkylène et les portions alkyle, alcoxy et alkylène contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs racémiques, leurs énantiomères et pour es composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
4 - Composés selon la revendication 3 pour lesquels R2 et R4 représentent chacun un atome d'halogène et R3 représente un atome d'hydrogène, leurs racémiques, leurs énantiomères et pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
5 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical carboxy caractérisé
en ce que l'on condense un dérivé de formule:
(II) dans laquelle R, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec l'acide glyoxylique, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
6 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule:

(II) dans laquelle R, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec l'acide glyoxylique, en milieu acide et en présence d'un alcool R15OH dans lequel R15 représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
7 - Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle et R représente un radical 2H-3-naphto[1,8-cd]isothiazol-2-yl -1,1-dioxyde)alkyle ou (5,6-dihydro 1H,4H-1,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl-2,2-dioxyde)alkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule:

(VII) dans laquelle R1 représente un radical alcoxycarbonyle, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et R16 représente un radical halogénoalkyle sur un dérivé de formule:
H-R17 (VIII) dans laquelle R17 représente un radical 2H-3-naphto[1,8-cd]isothiazol-2-yl -1,1-dioxyde) ou (5,6-dihydro-1H-4H-1,2,5-thiadiazolo[4,3,2,ij]quinolyl -2,2-dioxyde) ou un sel de métal alcalin de ces dérivés, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
8 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical carboxy caractérisé
en ce que l'on hydrolyse un ester correspondant de formule (I) pour lequel R1 représente un radical alcoxycarbonyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
9 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical tétrazolyle caractérisé
en ce que l'on fait réagir l'azoture de sodium sur un dérivé de formule:

(X) dans laquelle R, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
10 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-N(alk)2, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-R8 ou -CO-N(alk)-OR8 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule:
HN(R17)-R18 (XII) dans laquelle R17 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R18 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, hydroxy, -O-alk ou -OR8, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
11 - Procédé de préparation des: composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical -CO-R11 dans lequel R11 représente un radical -O-alk-R12, -O-alk-O-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -O-alk-O-CO-R12, -O-alk-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -O-alk-O-R12, -O-alk-S-R12, -O-alk-COOH, -O-alk-COOalk, -O-alk-NR13R14, -NH-alk-O-CO-alk, -NH-alk-O-COOalk, -NH-alk-O-CO-R12, -NH-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -NH-alk-O-R12, -NH-alk-S-R12, -NH-alk-CC)OH, -NH-alk-COOalk, -NH-alk-NR13R14 caractérisé en ce que l'on fait réagir d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule:
R11-H (XIII) dans laquelle R11 a les mêmes significations que ci-dessus, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
12 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R est différent d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (I) correspondant pour lequel R
représente un atome d'hydrogène sur un halogènure de formule:
R-X (XIV) dans laquelle R a les mêmes significations que dans la revendication 1 excepté hydrogène et X représente un atome d'halogène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
13 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical -alk-CO-R5 dans lequel R5 est un radical hydroxy et/ou R représente un radical phénylalkyle substitué par au moins un radical carboxy caractérisé en ce que l'on hydrolyse un ester correspondant de formule (I) dans laquelle R5 représente un radical alcoxy et/ou R représente un radical phénylalkyle substitué par au moins un radical alcoxycarbonyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
14 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical phénylalkyle substitué
par au moins un radical amino caractérise en ce que l'on réduit un composé
de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical phénylalkyle substitué par au moins un radical nitro, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
15 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 ne comportant pas de radicaux benzyle et pour lesquels R
représente un radical phénylalkyle dont le noyau phényle est substitué par au moins un radical éthyle caractérisé en ce que l'on hydrogène un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical phénylalkyle dont le noyau phényle est substitué par au moins un radical vinyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
16 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical phénylalkyle dont le noyau phényle est substitué par au moins un radical benzoylamino caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical phénylalkyle dont le noyau phényle est substitué par au moins un radical amino avec le chlorure de benzoyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
17 - Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R
représente un radical -alk-R6-R7 et R6 représente un radical SO ou SO2 caractérisé en ce que l'on oxyde un compose de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical -alk-R6-R7 et R6 représente un atome de soufre, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
18 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 ne comportant pas de radicaux benzyle et pour lesquels R1 représente un radical -CO-NHOH caractérisé en ce que l'on débenzyle un composé de formule (I) correspondant pour lequel R1 représente un radical -CO-NH-O-R8 et R8 représente un radical benzyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
19 - Médicaments comprenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou éventuellement pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
20 - Médicaments comprenant en tant que principe actif au moins un compose de formule (1) selon la revendication 2 ou éventuellement pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
21 - Médicaments comprenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 3 ou éventuellement pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
22 - Médicaments comprenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 4 ou éventuellement pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
23 - Médicaments selon l'une des revendications 19 à 22 utiles comme antagonistes du récepteur NMDA et/ou du récepteur AMPA.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2702150B1 (fr) * 1993-03-03 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de dérivés de 2H-1,2-4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde comme antagonistes non compétitifs du récepteur NMDA.
FR2710062B1 (fr) * 1993-09-17 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'acide 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde-3-carboxylique, leur préparation et les médicaments les contenant.
WO1998012185A1 (fr) * 1996-09-17 1998-03-26 The Regents Of The University Of California Derives de benzothiadiazide et leur utilisation en tant que modulateurs positifs allosteriques du recepteur ampa
CA2319173A1 (fr) * 1998-02-11 1999-08-19 Jingwu Duan Nouveaux sulfamides cycliques utilises comme inhibiteurs des metalloproteases
ZA991301B (en) * 1998-02-18 1999-09-13 Neurosearch As Glutamate receptor modulators.
US6943159B1 (en) 1998-02-18 2005-09-13 Neurosearch A/S Compounds and their use as positive AMPA receptor modulators
FR2801587B1 (fr) * 1999-11-30 2002-01-11 Adir Nouveaux derives de benzothiadiazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE10004572A1 (de) * 2000-02-02 2001-08-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue positive allosterische AMPA-Rezeptor Modulatoren (PAARM), Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
FR2833950B1 (fr) * 2001-12-21 2005-12-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2943342B1 (fr) 2009-03-20 2011-03-04 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazepines,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP6410790B2 (ja) * 2013-03-14 2018-10-24 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２調節因子およびその使用方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1009013A (en) * 1961-05-23 1965-11-03 Richard Hurmer Benzothiadiazine compounds
DK0409692T3 (da) * 1989-07-13 1994-04-05 Rhone Poulenc Sante Derivater af 2-imino-3-heterocycloalkylbenzothiazolin, deres fremstilling og lægemidler med indhold deraf

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