FR2710062A1

FR2710062A1 - Dérivés d'acide 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde-3-carboxylique, leur préparation et les médicaments les contenant.

Info

Publication number: FR2710062A1
Application number: FR9311089A
Authority: FR
Inventors: Jimonet Patrick; Mignani Serge
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1993-09-17
Filing date: 1993-09-17
Publication date: 1995-03-24
Anticipated expiration: 2013-09-17
Also published as: JPH09502711A; ZA946930B; EP0719262A1; IL110940A0; FR2710062B1; WO1995007899A1; AU7660194A

Abstract

La présente invention concerne des composés de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, tétrazolyle, -CO-NH2 , -CO-NH-alk, -CO-N(alk)2 , -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-R1 0 , -CO-N(alk)-OR1 0 ou un groupe convertible en radical carboxy in vivo, R2 , R3 et R4 , identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle ou alcoxy, R5 représente un radical hydroxy, -NHOH, -NH-CO-NH2 , -CH2 -NH2 , hydroxyalkyle, alcoxyalkyle ou -alk=NOH, R6 , R7 , R8 et R9 , identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, amino, nitro, cyano, phényle, vinyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, carboxy, phénylalkyloxy, phénylalkyle, benzoylamino, phénylcarbonyle, hydroxy, -NHOH, -NH-CO-NH2 , -CH2 -NH2 , hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, -alk=NOH ou phénoxy dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy ou polyfluoroalkyle, R1 0 représente un radical alkyle ou phénylalkyle et alk représente un radical alkyle ou alkylène, leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.

Description

DERIVES D'ACIDE 3.4-DIHYDRO-2H-1.2.4-BENZOTHIADIAZINE

1.1-DIOXYDE-3-CARBOXYLIQUE. LEUR PREPARATION ET LES

MEDICAMENTS LES CONTENANT

La présente invention concerne les composés de formule:

R2 R5 R

R6 R4 R7< k (I)

H R1 R R8

leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.

Dans la formule (I), - R1 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, tétrazolyle, -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-N(alk)2, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, CO-NH-O-R10, -CO-N(alk)-OR10 ou un groupe convertible en radical carboxy in vivo, - R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle ou alcoxy, - R5 représente un radical hydroxy, -NHOH, -NH-CO-NH2, -CH2-NH2, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle ou -alk=NOH, - R6, R7, R8 et R9, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, amino, nitro, cyano, phényle, vinyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, carboxy, phénylalkyloxy, phénylalkyle, benzoylamino, phénylcarbonyle, hydroxy, -NHOH, -NH-CO-NH2, -CH2-NH2, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, - alk=NOH ou phénoxy dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy ou polyfluoroalkyle, - R10 représente un radical alkyle ou phénylalkyle et

- alk représente un radical alkyle ou alkylène.

Dans les définitions qui précédent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle, alcoxy et alkylène et les portions alkyle, alcoxy et alkylène contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne

droite ou ramifiée et, de préférence, 1 à 6 atomes de carbone.

Les atomes d'halogène sont les atomes de chlore, brome, fluor et

iode et, de préférence, les atomes de chlore ou de brome.

Les radicaux polyfluoroalkyle sont, de préférence, des radicaux trifluorométhyle. Les radicaux polyfluoroalcoxy sont, de préférence, des radicaux

trifluorométhoxy.

Les groupes convertibles in vivo sont ceux qui se coupent facilement

dans le corps humain pour conduire à l'acide.

Comme groupes convertibles en radical carboxy in vivo, on peut citer les radicaux -CO-R11 dans lequel R11 représente un radical -O-alk-R12, -Oalk-O-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -O-alk-O-CO-R12, -O-alk-OH, -O-alk-O- alk, -O-alk-S-alk, -O-alk-O-R1 2, -O-alk-S-R1 2, -O-alk-COOH, -O-alk- COOalk, -O-alk-NR13R14, -NH-alk-O-CO-alk, -NH-alk-O-COOalk, -NH-alk-O-CO- R 12, -NH-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -NH-alk-O-R 12, - NH-alk-S-R1 2, -NH-alk-COOH, -NH-alk-COOalk,

-NH-alk-NR13R14.

Dans ces définitions, R12 représente un radical phényle, R13 et R14, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phénylalkyle ou bien forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridino, morpholino ou pyrrolidino et alk

représente un radical alkylène ou alkyle.

Une classe préférée de composés de formule (I) est celle pour laquelle R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène

et en particulier des atomes de chlore ou de brome.

Une classe particulièrement intéressante est constituée par les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R2 et R4 représentent chacun un atome d'halogène et plus

particulièrement un atome de chlore ou de brome.

Les composés de formule (I) présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères de ces composés font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical carboxy peuvent être préparés par condensation d'un dérivé de formule:

R2 R5 R6

R3 SO2 -NH-alk R7 (Il) RR4 NH2 Rg R8 dans laquelle alk, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et R9 ont les mêmes

significations que dans la formule (I), avec l'acide glyoxylique.

Cette réaction s'effectue généralement soit en milieu aqueux, en présence d'une base telle que la soude ou la potasse, à une température voisine de 100 C, soit au sein d'un solvant inerte tel que le dioxanne, un

mélange dioxanne-eau, à une température voisine de 100 C.

Les dérivés de formule (Il) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par J. H. SHORT et coll., J. Am. Chem. Soc., 82,1135-1137 (1960), G. P. TOPLISS et coll., J. Med. Chem., 6, 122 (1963) et J. Med. Chem., 7, 269 (1964), V.

DESMEDT et A. BRUYLANTS, Bull. Soc. Chim. Belg., 74, 344 (1965), G.J.

THOMAS, J. Agric. Food Chem., 32, 747 (1984), dans les brevets US 2986573, US 3251837 et dans les exemples. En particulier, ces dérivés sont obtenus par action d'un dérivé de formule: R2 Ill (111)

R3 O20

R NH2

dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur une amine de formule:

R5 R6

H2N-alk R7 (IV)

R9 R8

dans laquelle alk, R5, R6, R7, R8 et R9 ont les mêmes significations que

dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une amine tertiaire telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple), à une température voisine

de 20 C.

Les dérivés de formule (111) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par J. H. SHORT et coll., J. Am. Chem. Soc., 82, 1135-1137 (1960) ou par action de CISO3H sur une aniline de formule: R2 R3

R4 NH2

dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (1).

Cette réaction s'effectue à une température voisine de 100 C.

Les dérivés de formule (IV) sont commercialisés ou 'peuvent être préparés par la réaction de GABRIEL à partir des dérivés halogénés correspondants (GIBSON et BRADSHAW, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 7, 919- 930 (1968)) ou par application ou adaptation des méthodes décrites

dans les exemples.

Les dérivés de formule (V) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans les

exemples.

Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical carboxy peuvent également être préparés par hydrolyse des composés de formule (I) correspondants pour lesquels R1 représente un radical

alcoxycarbonyle.

Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse, hydroxyde de lithium par

exemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool ou un mélange eau-

alcool, eau-tétrahydrofuranne, eau-dioxanne, à une température comprise entre 20 et 100 C ou au moyen de triméthylsilanolate de potassium, au sein

d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le dichloromé-

thane, à une température voisine de 20 C0.

Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle peuvent être préparés par condensation d'un dérivé de formule (Il) avec l'acide glyoxylique, en milieu acide et en présence d'un

alcool R150H dans lequel R15 représente un radical alkyle.

Cette réaction s'effectue de préférence en présence d'acide

sulfurique, à une température voisine de 80 C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical -CONH2, -CO-NH-alk, -CO-N(alk)2, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O- R10, -CO-N(alk)-OR10 peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule:

HN(R16)-R17 (VI)

dans laquelle R16 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et

R17 représente un atome d'hydrogène ou radical alkyle, hydroxy ou -OR10.

Lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opère en présence d'un agent

de condensation peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclo-

hexylcarbodiimide) ou le N,N'-diimidazolecarbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide

(diméthylformamide par exemple) ou un solvant chloré (chlorure de méthy-

lène, chloroforme par exemple), éventuellement en présence d'une base azotée telle que la diméthylaminopyridine, à une température comprise entre

O C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Lorsque l'on met en oeuvre un ester, on opère soit en milieu organique éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel que le butyllithium, le lithien de la diisopropylamine ou une base organique azotée (trialkylamine, pyridine, diaza-1,8 bicyclo[5.4.0] undécène-7 ou diaza-1,5 bicyclo[4.3.0] nonène par exemple), dans un solvant tel que cité ci-dessus ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalinoterreuse (soude, potasse par exemple) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou

alcalinoterreux, à une température comprise entre 0 et 40 C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical tétrazolyle peuvent être préparés par réaction d'azoture de sodium sur un dérivé de formule:

R2 R5 R6

R3 S N R7 alk

R4 N N R9 R8

H

dans laquelle alk, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et R9 ont les mêmes significa-

tions que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel

que le diméthylformamide, le diméthoxyéthane, le dioxanne, à une tempéra-

ture comprise entre 20 C et la température de reflux du milieu réactionnel.

Les dérivés de formule (VII) peuvent être obtenus par action de pentachlorure de phosphore ou de chlorure de phosphoryle sur un amide de formule:

R -O R5 R6

R SR 2

R3" N-alk -

il R 1oIls,t 7 (VIII)

R4 N >ONH2R R8 R

H9 8

dans laquelle alk, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et R9 ont les mêmes significa-

tions que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un sovant inerte tel

que le diméthylformamide, à une température comprise entre 20 et 160 C.

Les amides de formule (VIII) peuvent être préparés à partir des com-

posés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle par toute méthode connue permettant de passer d'un acide

ou d'un ester à un amide primaire ou secondaire et notamment par adapta-

tion des méthodes décrites par Q. E. KENT et coll., Organic Synthesis, III,

490; W. S. BISHOP, Organic Synthesis, III, 613.

Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical -COR11 dans lequel Rll représente un radical -O-alk-R12, -O-alk-O- CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -O-alk-O-CO-R12, -O-alk-OH, -O-alk-O-alk, -O- alk-S-alk, -O-alk-O-R1 2, -O-alk-S-R 12, -O-alk-COOH, -O-alk-COOalk, -O- alk-NR13R14, -NH-alk-O-CO-alk, -NH-alk-O-COOalk, -NH-alk-O-CO-R 1 2, - NH-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -NH-alk-O-R 12, -NH-alk-S-R 12, -NH-alk-COOH, -NH-alk-COOalk, -NH-alk-NR13R14, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule: R11-H (lX) (IX)

dans laquelle R11 a les mêmes significations que ci-dessus.

Cette réaction s'effectue généralement à une température comprise

entre 20 et 160 C.

Les composés de formule (I) peuvent également être obtenus par action d'un dérivé de formule: R2 R3

NH (X)

R4 N R.

H dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) sur un dérivé de formule:

R5 R6

X-alk x-alk<R7 (XI) Rg9 R8 dans laquelle alk, R5, R6, R7, R8 et R9 ont les mêmes significations que

dans la formule (I) et X représente un atome d'halogène.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), un alcoolate de métal alcalin (éthylate de sodium, tertiobutylate de

sodium par exemple), à une température comprise entre 20 C et la tempéra-

ture d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés de formule (X) peuvent être obtenus par analogie aux procédés de préparation des composés de formule (I) décrits précédemment

et dans les exemples.

Les dérivés de formule (XI) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans les

brevets EP 350403 et 429341 et dans les exemples.

Les composés de formule (I) pour lesquels R5 et/ou R6, R7, R8 et R9 représentent un radical -NHOH peuvent également être préparés par réduction d'un composé correspondant pour lequel R5 et/ou R6, R7, R8 et

R9 représentent un radical nitro.

Cette réduction s'effectue généralement au moyen d'un agent réducteur tel que le zinc, en présence de chlorure d'ammonium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, l'eau, à une température voisine

de 20 C0.

Les dérivés nitrés correspondants peuvent être obtenus par applica-

tion ou adaptation des procédés décrits précédemment pour la préparation

des composés de formule (I) et dans les exemples.

Les composés de formule (I) pour lesquels R5 et/ou R6, R7, R8 et R9 représentent un radical -NH-CO-NH2 peuvent également être préparés par action d'un composé correspondant pour lequel R5 et/ou R6, R7, R8 et

R9 représentent un radical amino sur l'isocyanate de chlorosulfonyle.

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel

que le nitrométhane, à une température comprise entre 0 et 25 C.

Les dérivés aminés peuvent être obtenus par réduction des dérivés nitrés correspondants, de préférence, au moyen d'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le charbon palladié, au sein d'un

alcool et à une température voisine de 20 C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R5 et/ou R6, R7, R8 et R9 représentent un radical hydroxy peuvent également être préparés par débenzylation d'un composé correspondant pour lequel R5 et/ou R6, R7, R8

et R9 représentent un radical benzyloxy.

Cette réaction s'effectue de préférence au moyen d'iodotriméthylsilane au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme, dichlorométhane par exemple), à une température voisine de C. Les dérivés correspondants pour lequel R5 et/ou R6, R7, R8 et R9 représentent un radical benzyloxy peuvent être obtenus par application ou adaptation des procédés décrits précédemment pour la préparation des

composés de formule (I) et dans les exemples.

Les composés de formule (I) pour lesquels R5 et/ou R6, R7, R8 et Rg représentent un radical -alk=NOH peuvent être également préparés par action d'un dérivé correspondant pour lequel R5 et/ou R6, R7, R8 et Rg représentent un radical -CHO, -R18-CHO, -CO-R19, -R20-CO-R21, R18 représente un radical alkylène contenant 1 à 9 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, R1g représente un radical alkyle contenant 1 à 9 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, R20 représente un radical alkylène contenant 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et R21 représente un radical alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, étant entendu que la somme des atomes de carbone de R20 et R21 est au plus

égal à 9, sur l'hydroxylamine.

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (éthanol, méthanol par exemple), I'eau ou un mélange de ces

solvants, à une température voisine de 20 C.

Les dérivés correspondants pour lesquels R5 et/ou R6, R7, R8 et Rg représentent un radical -CHO, -R18-CHO, -CO-R19, -R20-CO-R21 peuvent être obtenus par application ou adaptation des procédés décrits précédemment pour la préparation des composés de formule (I) et dans les

exemples.

Les dérivés correspondants pour lesquels R5 et/ou R6, R7, R8 et R9 représentent un radical -CO-R19, -R20-CO-R21 peuvent également être obtenus par oxydation d'un composé de formule (I) correspondant pour

lequel R5 et/ou R6, R7, R8 et R9 représentent un radical hydroxyalkyle.

Cette oxydation s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que l'acétone, au moyen d'oxyde de chrome et en présence d'un acide, à

une température voisine de 20 C.

Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction. Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus

par synthèse à partir des précurseurs chiraux ou par dédoublement des ra-

cémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W. H.

PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, vol 1, Academic Press (1983).

Les composés de formule (I) comportant un radical carboxy peuvent être éventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d'addition

avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peu-

vent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoter-

reuse par exemple), de l'ammoniac, d'un tétraalkylammonium, d'une amine ou d'un sel d'un acide organique sur un composé de formule (I), dans un

solvant inerte. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.

Ces sels font également partie de l'invention.

Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de tétraalkylammonium (tétrabutylammonium par exemple), les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-3-phénéthylamine, choline, arginine,

leucine, lysine, N-méthyl glucamine).

Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacolo-

giques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont

des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA.

Par ailleurs, certains composés de formule (I) sont des antagonistes du récepteur acide a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique

(AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate.

Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévère. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, des maladies du

motoneurone, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivopon-

tocérébelleuse, de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992), en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991), antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992), antiémétiques, antimigraineux et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111

(1991), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharma-

col., 101, 776 (1990). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des

symptomes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accou-

tumance et de la dépendance aux opiacés.

L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation

spécifique du [3H]-DCKA (acide 5,7-dichloro kynurènique) sur des mem-

branes de cortex cérébral de rat selon une méthode dérivée de celle décrite

par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812-816 (1992). Le [3H]-

DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4 C

pendant 10 minutes dans du tampon HEPES (acide (N-[2-

hydroxyéthyl]pipérazine-N'-[2-éthanesulfonique]) 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de glycine lmM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibitrice de ces produits est généralement inférieure à 100 FM. L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll., J. Neurochem., 51, 457-461 (1988). Le [3H]-AMPA (10nM) est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4 C pendant 30 minutes dans du tampon KH2PO4 10mM, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de L-glutamate 1 mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité

inhibitrice de ces produits est généralement inférieure à 100 FzM.

Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur

DL50 est généralement supérieure à 40 mg/kg par voie IP.

Sont particulièrement intéressants comme antagonistes des récep-

teurs NMDA les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle et soit R2 et R4 représentent chacun un atome d'halogène et en particulier un atome de chlore ou de brome ou un radical alkyle et R3 représente un atome d'hydrogène soit R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène et R4 représent un atome d'halogène et en particulier un atome de chlore ou de brome ou un radical alkyle.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.

EXEMPLE 1

A 0,7 g de 2-[(3-aminométhyl)benzyl]-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4ben-

zothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20 C, on ajoute goutte à

goutte 3,15 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodirîm 0,5N. La ré-

action est poursuivie 15 heures à la même température puis le milieu réac-

tionnel concentré à sec sous pression réduite; le résidu est repris dans 3 cm3 d'eau distillée et acidifié jusqu'à pH 4 par de l'acide chlorhydrique 0,5N. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché pour conduire à 0,32 g de

dihydrate d'acide 2-[(3-aminométhyl)benzyl]-6,8-dichloro-3,4-dihydro- 2H-

1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'un solide beige fondant en se décomposant à 236 C (Analyse (C16H15C12N304S;2H20) calculé C: 42,49; H: 4,23; Cl: 15,68; N: 9,29;

S: 7,09; trouvé C:42,6; H: 4,1;CI: 15,7; N: 9,1; S: 7,0).

Le 2-(3-aminométhyl)benzyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4- benzothia

diazine-1,l1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon sui-

vante: à 1,0 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-aminométhyl)benzyl-benzène-

sulfonamide dans 50 cm3 d'éthanol absolu portés à reflux, on ajoute goutte à goutte 0,52 g d'acide glyoxylique en solution dans 30 cm3 d'éthanol absolu

en présence de 1,1 cm3 d'acide sulfurique concentré. La réaction est pour-

suivie 4,5 heures au reflux, puis le milieu réactionnel refroidi à une tempéra-

ture voisine de 20 C. Après concentration à sec sous pression réduite, le ré-

sidu est repris dans du dichlorométhane, lavé à l'eau, séché sur sulfate de

magnésium, filtré et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le pro-

duit brut ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de si-

lice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en vo-

lumes) comme éluant. On obtient 1,3 g de produit attendu sous forme de meringue jaune (Rf = 0,18; chromatographie sur couche mince sur plaque de

silice Merck 60 F254, éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en vo-

lumes)). Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-aminométhyl)benzylbenzènesulfonamide peut

être préparé de la façon suivante: à 2,2 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3cya-

nobenzyl)-benzènesulfonamide en solution dans 60 cm3 de tétrahydrofu-

ranne anhydre agités à 65 C sous azote, on ajoute, goutte à goutte en envi-

ron 45 minutes, 18,6 cm3 de complexe borane-diméthylsulfure en solution 2M dans le tétrahydrofuranne. La réaction est poursuivie 1,5 heure à la

même température, puis le milieu réactionnel refroidi à une température voi-

sine de 0 C et traité goutte à goutte par 35 cm3 de méthanol. Après 2 heures à 65 C et retour à une température voisine de 20 C, 30 cm3 d'eau distillée

sont ajoutés au milieu réactionnel et la phase organique extraite avec du di-

chlorométhane, lavée à l'eau et séchée pour conduire à 2,6 g de produit brut sous forme d'une huile jaune. Après purification par flashchromatographie

sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de mé-

thanol (90/10 en volumes) comme éluant, on obtient 1 g de produit attendu sous forme de meringue jaune pâle. Le 2-amino-4,6-dichloro-N(3-cyanobenzyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu suivant le procédé suivant: sous azote et à une température voisine

de 20 C, 2,8 g de 3-cyanobenzylamine en solution dans 20 cm3 de tétrahy-

drofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 5,2 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 2,8 cm3 de triéthylamine dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Apres une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est dilué avec 30 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. 4,5 g de produit attendu ainsi obtenu sous forme de meringue jaune sont utilisés tels quels dans les

étapes suivantes.

Le chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle peut être préparé selon le procédé décrit par J.H. SHORT et U. BIEMACHER, J. Am. Chem. Soc. , 82,

1135-1137 (1960).

La 3-cyanobenzylamine peut être obtenue selon la méthode décrite par W.R.

MEINDL et coll., J. Med. Chem., 27(9), 1111 (1984).

EXEMPLE 2

On opère comme dans l'exemple 1 à partir de 0,7 g de 6,8-dichloro-3,4dihy-

dro-2-1[(3-hydroxyamino)benzyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3-

carboxylate d'éthyle, 3,1 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium

0,5N et 7 cm3 de tétrahydrofuranne. Après purification par flashchromato-

graphie sur colonne de silice (éluant: acétate d'éthyle/méthanol (80/20 en

volumes)) du produit brut obtenu, on isole 0,25 g d'acide 6,8-dichloro-3, 4-di- hydro-2-[(3-hydroxyamino)benzyl]-2H- 1,2,4-benzothiadiazine- 1,1 -

dioxyde-3-

carboxylique sous forme d'une poudre jaune pâle se décomposant vers 200 C (Analyse (C16H13CI2N305S;H20) calculé C: 41,30; H: 3,47; Cl: 16,25; N: 9,63; S: 7,35; trouvé (0,18 CH2CI2) C: 41,0; H: 3,0; CI: 16,0;

N: 9,6; S: 7,4).

Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[(3-hydroxyamino)benzyl]-2H-1,2,4benzothia-

diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: à une température voisine de 20 C, on ajoute 0,96 g de zinc en

poudre à un mélange de 0,73 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3nitrobenzyl)-

2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle et 0,13 g de chlorure d'ammonium en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne et

7 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 1 heure à la même tempéra-

ture puis le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré à sec

sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange dichloromé-

thane-eau distillée et la phase organique séparée, lavée à l'eau, séchée et

concentrée à sec. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par flashchromato-

graphie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) comme éluant. On obtient 0,7 g de produit

* attendu sous forme de poudre jaune se décomposant vers 90 C.

Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-nitrobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine1,1-

dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: sous azote et à une température voisine de 20 C, on ajoute, goutte à goutte,

3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-

carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du même solvant. Après une heure d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solution de 3 g de chlorure de m- nitrobenzyle dans cm3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, puis refroidi à une température voisine de 20 C0,

versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acé-

tate d'éthyle. Après le traitement habituel et purification du produit brut par

flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de cyclo-

hexane et de dichlorométhane (60/40 en volumes) comme éluant, 0,9 g de

produit attendu sont obtenus sous forme d'un solide blanc fondant à 237 C0.

Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3carboxy late d'éthyle peut être préparé selon le protocole suivant: à une solution au reflux de 4 g de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonamide dans 40 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute goutte à goutte une solution de 3 g d'acide glyoxylique dans un mélange de 40 cm3 d'éthanol absolu et de 5,2 cm3

d'acide sulfurique concentré. Après 1 heure d'agitation au reflux, le milieu ré-

actionnel est refroidi à une température voisine de 20 C. Le précipité formé est filtré, puis recristallisé dans 40 cm3 d'éthanol absolu pour conduire à

2,8 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde3-

carboxylate d'éthyle sous forme de poudre cristalline fondant à 204 C.

EXEMPLE 3

On opère comme dans l'exemple 1 à partir de 0,8 g de 6,8-dichloro-3,4dihy-

dro-2-(3-uréidobenzyl)-2H- 1,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3carboxylate d'éthyle, 3,38 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N et 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Le solide obtenu après concentration à sec du milieu réactionnel est repris dans 15 cm3 d'éther éthylique, filtré et séché

pour conduire à 0,70 g de sel de sodium de l'acide 6,8-dichloro-3,4dihydro-

2-(3-uréidobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre blanche se décomposant vers 230 C (Analyse (C16H13CI2N4NaO5S) calculé C: 41,13; H: 2,80; CI: 15,17; N: 11,99; Na: 4, 75; S: 6,51; trouvé (0,69 H20) C: 41,3; H: 3,1; CI: 14,9; N: 11,6; Na:

4,9; S: 6,7).

Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-uréidobenzyl)-2H-1,2,4- benzothiadiazine-

1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu selon la procédure sui-

vante: à 0,87 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-aminobenzyl)-2H-1,2,4ben-

zothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de nitrométhane refroidi à 5 C, on ajoute en environ 20 minutes une solution de

0,19 cm3 d'isocyanate de chlorosulfonyle dans 5 cm3 de nitrométhane.

Après retour à une température voisine de 20 C, un précipité blanc apparait.

La réaction est poursuivie 1 heure à cette température, puis le milieu réac-

tionnel refroidi à 0 C et traité par 1,75 cm3 d'eau distillée. Après une nouvelle heure d'agitation à 20 C, la phase organique est extraite et traitée selon la

procédure habituelle. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par flashchro-

matographie sur colonne de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle comme

éluant. On obtient ainsi 0,8 g de produit attendu sous forme de poudre blan-

che fondant à 225 C.

Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-aminobenzyl)-2H-1,2,4- benzothiadiazine-

1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante: on agite 1,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-nitrobenzyl)2H-1,2,4-benzothia

diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 140 cm3 d'étha-

nol absolu, à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'hydro-

gène et en présence de palladium sur charbon à 5%. Après 2 heures de ré-

action, le catalyseur est filtré et la solution concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant. On obtient ainsi 1,05 g de

produit attendu sous forme de poudre cristalline blanche fondant à 174 C.

EXEMPLE 4

On opère comme dans l'exemple 1 à partir de 0,23 g de 6,8-dichloro-3,4di-

hydro-2-(3-hydroxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3carboxy-

late d'éthyle, 1,07 cm3 d'une solution aqueuse hydroxyde de sodium 0,5N et cm3 de tétrahydrofuranne. Le résidu obtenu après concentration à sec du milieu réactionnel est repris par du dichlorométhane et de l'eau distillée, la phase aqueuse séparée puis acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité blanc formé est filtré et lavé à l'eau pour conduire à 0,03 g d'acide

6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-hydroxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1, 1 -

dioxyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre blanche se décomposant à

126 C.

Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-hydroxybenzyl)-2H-1,2,4benzothiadiazine-

1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante:

à 3,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-benzyloxybenzyl)-2H-1,2,4-benzo-

thiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 50 cm3 de chloroforme à une température voisine de 20 C et sous azote, on ajoute goutte à goutte 1,72 cm3 d'iodotriméthylsilane. Après 7 heures d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est dilué goutte à goutte avec cm3 d'eau distillée, la phase organique décantée, séchée sur sulfate de

magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Après purifica-

tion par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichloro-

méthane comme éluant, on obtient 0,25 g de produit attendu sous forme de

meringue blanche utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-benzyloxybenzyl)-2H-1,2,4benzothiadiazi-

ne-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière sui-

vante: sous azote, on ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'une solution de 1, 46 g

de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine- 1,1 -dioxyde-3car-

boxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,22 g d'hydrure de

sodium à 50% en suspension dans 5 cm3 du même solvant. Après 30 mi-

nutes d'agitation à une température voisine de 20 C, on coule goutte à goutte

une solution de 2,1 g de chlorure de 3-benzyloxybenzyle dans 10 cm3 de di-

méthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration

à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-

chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichloromé-

thane et de cyclohexane (60/40 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi

1,1 g de produit attendu sous forme d'huile jaune qui se solidifie.

Le chlorure de 3-benzyloxybenzyle peut être obtenu selon la méthode sui-

vante: 5 g d'alcool (3-benzyloxy)benzylique sont chauffés à reflux dans

cm3 de chlorure de thionyle. Après 5 heures de réaction, le milieu réac-

tionnel est refroidi et concentré à sec sous pression réduite. 5,2 g de produit

attendu sont obtenus sous forme d'huile brune utilisée sans purification sup-

plémentaire dans les étapes ultérieures.

EXEMPLE 5

On opère comme dans l'exemple 1 à partir de 1,5 g de 6,8-dichloro-3,4dihy-

dro-2-[3-(1 -éthoxy)éthylbenzyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxyde3-

carboxylate d'éthyle, 6 cm3 d'une solution aqueuse hydroxyde de sodium 0,5N et 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Le résidu obtenu après concentration à sec du milieu réactionnel est repris par de l'eau distillée et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité blanc formé est filtré et lavé à l'eau

puis avec de l'éther éthylique pour conduire à 1,3 g d'acide 6,8dichloro-3,4-

dihydro-2-[3-(1 -éthoxy)éthylbenzyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 dioxyde-3-

carboxylique sous forme d'une poudre blanche se décomposant vers 70 C (Analyse (C1 9H20Ci2N205S) calculé C: 49,68; H: 4,39; Cl: 15,44; N: 6,10; S: 6,98; trouvé (0,73 H20; 0,20Et20) C: 49,8; H: 4,2; Cl ': 15,7; N: 5, 9;

S: 7,1).

Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(1-éthoxy)éthylbenzyl]-2H-1,2,4benzothia

diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon sui-

vante: à 2,5 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(1-hydroxy)éthylbenzyl]benzè-

nesulfonamide en solution dans 25 cm3 d'éthanol, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,22 g d'acide glyoxylique et de 2,9 cm3 d'acide sulfurique concentré dans 25 cm3 d'éthanol. Le milieu réactionnel est porté 2 heures à reflux sous agitation. Après refroidissement à 20 C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis la phase organique extraite par du dichlorométhane. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant. On obtient

1,5 g de produit attendu sous forme de poudre blanche fondant à 150 C.

Le 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(1-hydroxy)éthylbenzyl]- benzènesulfonamide peut être préparé de la manière suivante: sous azote et à une température voisine de 20 C, 14,2 g de chlorhydrate de 3-(1- hydroxy)éthylbenzylamine en solution dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 19,7 g de chlorure de 2amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 21 cm3 de triéthylamine dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est dilué

avec de l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane.

Après purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant, on obtient 13,0 g de

produit attendu sous forme d'huile brune.

La 3-(1-hydroxy)éthylbenzylamine peut être préparée selon la méthode sui-

vante: à une solution chauffée à 65 C de 22,6 g de 3-acétylbenzonitrile dans 110 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on coule goutte à goutte en environ minutes, 220 cm3 de complexe borane-diméthylsulfure en solution 2M dans le tétrahydrofuranne. La réaction est poursuivie 1 heure à la même température. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, on

ajoute très lentement 440 cm3 de méthanol au milieu réactionnel. Les sol-

vants organiques sont alors concentrés sous pression reduite, le résidu repris

dans 100 cm3 d'éther éthylique et traité par 50 cm3 d'éther chlorhydrique 3N.

Le précipité formé est filtré, lavé à l'éther éthylique puis purifié par flash-

chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane puis un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) comme éluants. On obtient ainsi 6,6 g de produit attendu sous forme d'une huile jaune (produit le moins polaire) et 16 g de chlorhydrate du produit attendu

sous forme de poudre blanche.

EXEMPLE 6

0,37 g d'acide glyoxylique en solution dans 4 cm3 d'eau distillée sont ajoutés

goutte à goutte à une solution portée au reflux de 1 g de 2-amino-4,6-di-

chloro-N-[3-(1-hydroxy)éthylbenzyl]-benzènesulfonamide dans 10 cm3 de dioxanne. La réaction est poursuivie 3 heures à la même température puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite. L'extraction de la phase organique par du dichlorométhane et la purification du produit brut par

flash-chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichloromé-

thane/méthanol (90/10 en volumes)) conduisent à 0,17 g d'acide 6,8-di-

chloro-3,4-dihydro-2-[3-(1 -hydroxy)éthylbenzyl]-2H-1,2,4benzothiadiazine-

1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre blanche se décompo-

sant vers 140 C (Analyse (C17H16CI2N205S) calculé C 47,34; H: 3,74; Cl : 16,44; N: 6,50; O: 18,55; S: 7,43; trouvé C: 46,9; H: 4,0; Cl: 16,0; N:

6,3; O: 18,3; S: 7,5).

EXEMPLE 7

A 0,45 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-acétylbenzyl)-2H-1,2,4benzo-

thiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique en solution dans 5 cm3 d'éthanol, on ajoute une solution de 0,072 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 0,13 cm3 d'hydroxyde de sodium à 30% dans 3 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 15 heures à une température voisine de 20 C, puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris avec de I'acétate d'éthyle et de l'eau. L'extraction de la phase organique conduit à

0,25 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(1hydroxyimino)éthylbenzyl]-2H-

1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre

jaune pâle se décomposant vers 120 C (Analyse (C17H15CI2N305S) cal-

culé C: 45,96; H: 3,40; CI: 15,96; N: 9,46; S: 7,22; trouvé (0,49AcOEt) C:

45,7; H: 3,6; CI: 15,6; N: 9,2; S: 7,5).

L'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-acétylbenzyl)-2H-1,2,4benzothiadia-

zine-1,1-dioxyde-3-carboxylique peut être obtenu de la façon suivante: une

suspension de 2,66 g d'oxyde de chrome (Vl) et de 2,3 cm3 d'acide sulfu-

rique concentré dans 4 cm3 d'eau distillée est ajoutée lentement à 2 g de

d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(1-hydroxy)éthyl-benzyl]-2H-1,2,4ben-

zothiadiazine-1,1 -dioxyde-3-carboxylique en solution dans 10 cm3 d'acétone.

La réaction est poursuivie 1 heure à une température voisine de 20 C puis le milieu réactionnel est versé sur de l'eau et la phase organique extraite par de

l'acétate d'éthyle. Le produit brut obtenu (1,9 g) est purifié par flashchroma-

tographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (85/15 en volumes) comme éluant. 1,0 g de produit attendu est

ainsi isolé sous forme de meringue beige.

Les médicaments selon l'invention sont constitués par au moins un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre

produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologi-

quement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par

voie orale, parentérale, rectale ou topique.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être

utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, ca-

chets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'in-

vention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon,

cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces composi-

tions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou

le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utili-

ser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants,

par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromati-

sants ou stabilisants.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent

être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspen-

sions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier I'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par

chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de composi-

tions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans

de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients

tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des poly-

éthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par

exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aéro-

sols.

En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont parti-

culièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui

requièrent l'administration d'un antagoniste du récepteur NMDA ou d'un an-

tagoniste du récepteur AMPA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, des maladies du

motoneurone, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivopon-

tocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON, vis-à-vis des manifestations

épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes céré-

braux ou spinaux, de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie, en tant

qu'analgésiques, antianorexiques, antiémétiques, antimigraineux et pour trai-

ter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances ago-

nistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos. Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptomes d'abstinence

aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépen-

dance aux opiacés. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses

unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appro-

priée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au

sujet à traiter.

Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention

EXEMPLE A

On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I)....

.............................................. 50 mg - Cellulose......... DTD: .................................................................. 18 mg - Lactose.............................................................. .DTD: .............. 55 mg - Silice colloïdale.........................DTD: ........................................ 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique...................................... 10 mg -Talc................. DTD: .................................................................. 10mg - Stéarate de magnésium.............................................. .DTD: ... 1 mg..DTD: EXEMPLE B

On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I)....

.............................................. 50 mg - Lactose........... DTD: .................................................................. 104 mg Cellulose............................................................ .DTD: ............. 40 mg - Polyvidone................................DTD: ....................................... 10 m g - Carboxyméthylamidon sodique........................................ 22 mg Talc...................................................................... .DTD: ............ 10 mg - Stéarate de magnésium.............................. DTD: ...................... 2 mg - Silice colloïdale.................DTD: ................................................ 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24, 5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg..DTD: EXEMPLE C

On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I)..........

.......................................10 mg - Acide benzoïque........... DTD: ................................................... 80 mg - Alcool benzylique.......................................................... 0,06 cm3 - Benzoate de sodium............................................. DTD: ............ 80 mg - Ethanol à 95 %................................DTD: .................................. 0,4 cm3 -Hydroxyde de sodium...DTD: ....................................................24 mg - Propylène glycol................................................................ 1,6 cm3 - Eau............................................................. .DTD: ............q.s.p. 4 cm3..DTD:

Claims

REVENDICATIONS

1 - Composés de formule: R 2

I " R5.R6

H R9 R8

dans laquelle - R1 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, tétrazolyle, -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-N(alk)2, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, CO-NH-O-R10, -CO-N(alk)-OR10 ou un groupe convertible en radical carboxy in vivo,

- R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydro-

gène ou d'halogène ou des radicaux alkyle ou alcoxy,

- R5 représente un radical hydroxy, -NHOH, -NH-CO-NH2, -CH2-NH2, hy-

droxyalkyle, alcoxyalkyle ou -alk=NOH, - R6, R7, R8 et Rg, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, amino, nitro, cyano, phényle, vinyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, carboxy, phénylalkyloxy, phénylalkyle, benzoylamino, phénylcarbonyle, hydroxy, -NHOH, -NH-CO-NH2, -CH2-NH2, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, -alk=NOH ou phénoxy dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy ou polyfluoroalkyle, - R10 représente un radical alkyle ou phénylalkyle et alk représente un radical alkyle ou alkylène, étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy et alkylène et les portions alkyle, alcoxy et alkylène contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée

leurs racémiques et leurs énantiomères et les sels de ces composés.

2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 repré-

sente un radical -CO-R11 dans lequel R11 représente un radical -O-alkR12, -O-alk-O-CO-alk, -0-alk-O-COOalk, -O-alk-O-CO-R 12, -O-alk-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -O-alk-O-R12, -O-alk-S-R12, -O-alk-COOH, -Oalk-COOalk, -0-alk-N R 13R14, -NH-alk-O-CO-alk, -NH-alk-O-COOalk, -N Halk-0-CO-R12, -NH-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -N H-alk-O- R 12, -N H-alk-S-R 12, -NH-alk-COOH, -N H-alk-COOalk, -NH-alk-NR13R14, R12 est un radical phényle, R13 et R14, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phénylalkyle ou bien forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridino, morpholino ou pyrrolidino et alk représente un radical alkylène ou alkyle, leurs racémiques et leurs énantiomères et les sels

de ces composés.

3 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 repré-

sente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, leurs

racémiques et leurs énantiomères et les sels de ces composés.

4 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 repré-

sente un atome d'hydrogène et R2 et R4 représentent chacun un atome d'halogène, leurs racémiques et leurs énantiomères et les sels de ces composés. - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical carboxy caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule:

R2 R5 R6

R3 SO2-NH -alk R7

R4 NH2 R9 R8

dans laquelle alk, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et R9 ont les mêmes significa-

tions que dans la revendication 1, avec l'acide glyoxylique, isole le produit et

le transforme éventuellement en sel.

6 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendica-

tion 1 pour lesquels R1 représente un radical carboxy caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé de formule (I) correspondant pour lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle, isole le produit et le transforme

éventuellement en sel.

7 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule:

R2 R5 R6

R3 S02 -NH -alk R7

R4 NH2 R9 R8

dans laquelle alk, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et R9 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec l'acide glyoxylique, en milieu acide et en présence d'un alcool R150H dans lequel R15 représente un

radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

8 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical -CO-NH2,

-CO-NH-alk, -CO-N(alk)2, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-R10, -CO-

N(alk)-OR10 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule:

HN(R16)-R17 (VI)

dans laquelle R16 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R17 représente un atome d'hydrogène ou radical alkyle, hydroxy ou - OR10,

isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

9 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical tétrazolyle caractérisé en ce que l'on fait réagir l'azoture de sodium sur un dérivé de formule:

R2 R5 R6

R R7

R1 X (V Il)

R4 - -N R9 R8

H dans laquelle alk, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et Rg ont les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme

éventuellement en sel.

- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical -CO-R1 1 dans lequel R11 représente un radical -O-alk-R12, -O-alk-O-CO-alk, -O-alkO-COOalk, -O-alk-O-CO-R 12, -O-alk-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -Oalk-O-R 12, -O-alk-S-R 12, -O-alk-COOH, -O-alk-COOalk, -O-alk- NR13R14, -NH-alk-O-CO-alk, -NH-alk-O-COOalk, -NH-alk-O-CO-R1 2, -NH-alk- OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -NH-alk-O-R12, -NH-alk-S-R12, - NH-alk-COOH, -NH-alk-COOalk, -NH-alk-NR13R14, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule:

R11-H (IX)

dans laquelle R11 a les mêmes significations que ci-dessus, isole le produit

et le transforme éventuellement en sel.

11 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule: R2 R3

NH (X)

R4 N R,

H dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 sur un dérivé de formule:

R5 R6

X-alk R7 (XI) Rg R8 dans laquelle alk, R5, R6, R7, R8 et R9 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, isole le produit

et le transforme éventuellement en sel.

12 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R5 et/ou R6, R7, R8 et Rg représentent un radical -NHOH caractérisé en ce que l'on réduit un composé correspondant pour lequel R5 et/ou R6, R7, R8 et Rg représentent un radical nitro, isole le

produit et le transforme éventuellement en sel.

13 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R5 et/ou R6, R7, R8 et R9 représentent un radical -NH-CO-NH2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé correspondant pour lequel R5 et/ou R6, R7, R8 et Rg représentent un radical amino sur l'isocyanate de chlorosulfonyle, isole le produit et le transforme

éventuellement en sel.

14 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R5 et/ou R6, R7, R8 et Rg représentent un radical hydroxy caractérisé en ce que l'on débenzyle un composé correspondant pour lequel R5 et/ou R6, R7, R8 et R9 représentent un radical

benzyloxy, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R5 et/ou R6, R7, R8 et Rg représentent un radical -alk=NOH caractérisé en ce que l'on fait réagir l'hydroxylamine sur un dérivé correspondant pour lequel R5 et/ou R6, R7, R8 et Rg représentent un radical -CHO, -R18-CHO, -CO-R19, -R20-CO-R21, R18 représente un radical alkylène contenant 1 à 9 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, R19 représente un radical alkyle contenant 1 à 9 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, R20 représente un radical alkylène contenant 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et R21 représente un radical alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, étant entendu que la somme des atomes de carbone de R20 et R21 est au plus

égal à 9, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

16 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé

de formule (I) selon la revendication 1.