JPH09502711A - ３，４−ジヒドロ−２ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド−３−カルボン酸の誘導体、それらの製造及びそれらを含む薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｒ₁がカルボキシル、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ、−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）₂、−ＣＯ−ＮＨＯＨ、−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｏ−Ｒ₁₀、−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）−ＯＲ₁₀基、あるいは生体内でカルボキシ基に変換されることができる基を示し、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が同一又は異なり、水素又はハロゲン原子、あるいはアルキル又はアルコキシ基を示し、Ｒ₅がヒドロキシル、−ＮＨＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又は−ａｌｋ＝ＮＯＨ基を示し、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉が同一又は異なり、水素又はハロゲン原子、あるいはアルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、フェニル、ビニル、ポリフルオロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキル、ベンゾイルアミノ、フェニルカルボニル、ヒドロキシ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ａｌｋ＝ＮＯＨ又はフェノキシ基を示し、フェニル環は場合によりハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ又はポリフルオロアルキル基から選ばれる１個又は数個の置換基により置換されていることができ、Ｒ₁₀がアルキル又はフェニルアルキル基を示し、ａｌｋがアルキル又はアルキレン基を示す式（Ｉ）の化合物。本発明はそれらの塩類、それらの製造、及びそれらを含む薬剤にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド −３−カルボン酸の誘導体、それらの製造及びそれらを含む薬剤 本発明は式： の化合物、それらの塩類、それらの製造及びそれらを含む薬剤に関する。 式（Ｉ）において −Ｒ₁はカルボキシル、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、−ＣＯ−ＮＨ₂、 −ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ、−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）₂、−ＣＯ−ＮＨＯＨ、−ＣＯ− Ｎ（ａｌｋ）ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｏ−Ｒ₁₀又は−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）−ＯＲ₁₀ 基、あるいは生体内でカルボキシル基に変換されることができる基を示し、 −Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は同一又は異なり、水素又はハロゲン原子、あるいはアルキ ル又はアルコキシ基を示し、 −Ｒ₅はヒドロキシル、−ＮＨＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、ヒ ドロキシアルキル、アルコキシアルキル又は−ａｌｋ＝ＮＯＨ基を示し、 −Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は同一又は異なり、水素又はハロゲン原子、あ るいはアルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ 、フェニル、ビニル、ポリフルオロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボ キシル、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキル、ベンゾイルアミノ、フェ ニルカルボニル、ヒドロキシル、−ＮＨＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＨ₂− ＮＨ₂、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ａｌｋ＝ＮＯＨ又はフェ ノキシ基を示し、ここでフェニル核は場合によりハロゲン原子及びアルキル、ア ルコキシ又はポリフルオロアルキル基から選ばれる１個又はそれ以上の置換基に より置換されていることができ、 −Ｒ₁₀はアルキル又はフェニルアルキル基を示し、 −ａｌｋはアルキル又はアルキレン基を示す。 前記の及び下記で言及する定義において、特にことわらない限り、アルキル、 アルコキシ及びアルキレン基、ならびにアルキル、アルコキシ及びアルキレン部 分は直鎖又は分枝鎖として１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原 子を含む。 ハロゲン原子は塩素、臭素、フッ素及びヨウ素原子であり、塩素又は臭素原子 が好ましい。 ポリフルオロアルキル基はトリフルオロメチル基が好ましい。 ポリフルオロアルコキシ基はトリフルオロメトキシ基が好ましい。 生体内で変換されることができる基は、人体内で容易に切断され、酸を生ずる 基である。 生体内でカルボキシル基に変換されることができる基として基−ＣＯ−Ｒ₁₁を 挙げることができ、ここでＲ₁₁は−Ｏ−ａｌｋ−Ｒ₁₂、−Ｏ−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ −ａｌｋ、−Ｏ−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯＯａｌｋ、−Ｏ− ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₁₂、−Ｏ−ａｌｋ−ＯＨ、−Ｏ−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、− Ｏ−ａｌｋ−Ｓ−ａｌｋ、−Ｏ−ａｌｋ−Ｏ−Ｒ₁₂、−Ｏ−ａｌｋ−Ｓ−Ｒ₁₂、 −Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−Ｏ−ａｌｋ−ＮＲ₁₃ Ｒ₁₄、−ＮＨ−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＮＨ−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯＯａｌｋ 、−ＮＨ−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₁₂、−ＮＨ−ａｌｋ−ＯＨ、−ＮＨ−ａｌｋ− Ｏ−ａｌｋ、−ＮＨ−ａｌｋ−Ｓ−ａｌｋ、−ＮＨ−ａｌｋ−Ｏ−Ｒ₁₂、−ＮＨ −ａｌｋ−Ｓ−Ｒ₁₂、−ＮＨ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ａｌｋ−ＣＯＯａｌ ｋ又は−ＮＨ−ａｌｋ−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄基を示す。 これらの定義においてＲ₁₂はフェニル基を示し、Ｒ₁₃及びＲ₁₄のそれぞれは同 一又は異なり、水素原子、あるいはアルキル、フェニル又はフェニルアルキル基 を示すか、あるいは他の場合、それらが結合している窒素原子と共にそれらはピ ペリジノ、モルホリノ又はピロリジノ環を形成し、ａｌｋはアルキレン又はアル キル基を示す。 好ましい種類の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₁がカルボキシル又はアルコキシカル ボニル基を示し、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が同一又は異なり、水素又はハロゲン原子、 特に塩素又は臭素原子を示す化合物である。 特に有利な種類は、Ｒ₃が水素原子を示し、Ｒ₂及びＲ₄のそれぞれがハロゲン 原子、さらに特定的には塩素又は臭素原子を示す式（Ｉ）の化合物から成る。 式（Ｉ）の化合物は異性体の形態を有する。これらの化合物のラセミ体及びエ ナンチオマー類も本発明の一部を成す。 Ｒ₁がカルボキシル基を示す式（Ｉ）の化合物は式： ［式中、ａｌｋ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は式（Ｉ）におけ ると同じ意味を有する］ の誘導体とグリオキシル酸との縮合により製造することができる。 反応は一般に水性媒体中で、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基 の存在下に、１００℃近辺の温度において、あるいはジオキサン又はジオキサン −水混合物などの不活性溶媒中で、１００℃近辺の温度において行われる。 式（ＩＩ）の誘導体は市販されているか、又はＪ．Ｈ．Ｓｈｏｒｔ ｅｔ ａ ｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８２，１１３５−１１３７（１９６０） 、Ｇ．Ｐ．Ｔｏｐｌｉｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，６，１２ ２（１９６３）及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７，２６９（１９６４）、Ｖ．Ｄ ｅｓｍｅｄｔ ａｎｄ Ａ．Ｂｒｕｙｌａｎｔｓ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ ．Ｂｅｌｇ．，７４，３４４（１９６５）、Ｇ．Ｊ．Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ．Ａｇｒ ｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．，３２，７４７（１９８４）により、米国特許第２ ，９８６，５７３号及び米国特許第３，２５１，８３７号、ならびに実施例にお いて記載されている方法を適用又は応用することにより得ることができる。特に これらの誘導体は式： ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は式（Ｉ）におけると同じ意味を有する］ の誘導体の、式： ［式中、ａｌｋ、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は式（Ｉ）におけると同じ意味を 有する］ のアミンへの反応により得られる。 この反応は一般にテトラヒドロフラン又はジオキサンなどの不活性溶媒中で、 トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）などの第３アミンの存在下に、 ２０℃近辺の温度において行われる。 式（ＩＩＩ）の誘導体はＪ．Ｈ．Ｓｈｏｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ ｅｍ．Ｓｏｃ．，８２，１１３５−１１３７（１９６０）により記載の方法を適 用又は応用することにより、あるいは式： ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は式（Ｉ）におけると同じ意味を有する］ のアニリンへのＣｌＳＯ₃Ｈの反応により得ることができる。 反応は１００℃近辺の温度において行われる。 式（ＩＶ）の誘導体は市販されているか、あるいはＧａｂｒｉｅｌ反 応により対応するハロゲン誘導体から（Ｇｉｂｓｏｎ ａｎｄ Ｂｒａｄｓｈａ ｗ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，７，９１９−９３０（ １９６８））、又は実施例に記載の方法を適用又は応用することにより製造する ことができる。 式（Ｖ）の誘導体は市販されているか、又は実施例に記載の方法を適用又は応 用することにより得ることができる。 Ｒ₁がカルボキシル基を示す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₁がアルコキシカルボニル 基を示す式（Ｉ）の対応する化合物の加水分解によっても製造することができる 。 この加水分解は一般にアルコール、あるいは水−アルコール、水−テトラヒド ロフラン又は水−ジオキサン混合物などの不活性溶媒中で、アルカリ金属水酸化 物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム）などの塩基 を用い、２０〜１００℃の温度において、あるいはテトラヒドロフラン、ジオキ サン又はジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、カリウムトリメチルシラノレー トを用い、２０℃近辺の温度において行われる。 Ｒ₁がアルコキシカルボニル基を示す式（Ｉ）の化合物は酸性媒体中、及びＲ_{1 5} がアルキル基を示すアルコールＲ₁₅ＯＨの存在下において式（ＩＩ）の誘導体 をグリオキシル酸と縮合させることにより製造することができる。 この反応は硫酸の存在下に、８０℃近辺の温度で行うのが好ましい。 Ｒ₁が−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ、−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）₂、−Ｃ Ｏ−ＮＨＯＨ、−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｏ−Ｒ₁₀又は−ＣＯ −Ｎ（ａｌｋ）−ＯＲ₁₀基を示す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₁ がカルボキシル又はアルコキシカルボニル基を示す式（Ｉ）の対応する化合物と 、式： ＨＮ（Ｒ₁₆）−Ｒ₁₇ （ＶＩ） ［式中、Ｒ₁₆は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ₁₇は水素原子、あるいはアル キル、ヒドロキシル又は−ＯＲ₁₀基を示す］ の誘導体の反応により製造することができる。 酸が用いられる場合、操作はカルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボ ジイミド）又はＮ，Ｎ’−ジイミダゾールカルボニルなどのペプチド縮合剤の存 在下に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）、アミド（例え ばジメチルホルムアミド）又は塩素化溶媒（例えばメチレンクロリド又はクロロ ホルム）などの不活性溶媒中で、場合によりジメチルアミノピリジンなどの窒素 性塩基の存在下に、０℃から反応混合物の沸点の間の温度において行われる。 エステルが用いられる場合、操作は有機媒体中で、場合によりブチルリチウム 、ジイソプロピルアミンのリチウム誘導体又は窒素性有機塩基（例えばトリアル キルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ ン又は１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン）などの酸−受容体の存在 下に、上記のような溶媒又はこれらの溶媒類の混合物中で、０℃から反応混合物 の沸点の間の温度において、あるいは二相水性有機媒体（ｔｗｏ−ｐｈａｓｅ ｈｙｄｒｏｏｒｇａｎｉｃ ｍｅｄｉｕｍ）中で、アルカリもしくはアルカリ土 類塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）の存在下又はアルカリもし くはアルカリ土類金属炭酸塩もしくは重炭酸塩の存在下に、０〜４０℃の温度に おいて行われる。 Ｒ₁がテトラゾリル基を示す式（Ｉ）の化合物は、ナトリウムアジドと、式： ［式中、ａｌｋ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は式（Ｉ）におけ ると同じ意味を有する］ の誘導体の反応により製造することができる。 この反応はジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン又はジオキサンなどの不 活性溶媒中で、２０℃と反応混合物の還流温度の間の温度において行うのが好ま しい。 式（ＶＩＩ）の誘導体は式： ［式中、ａｌｋ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は式（Ｉ）におけ ると同し意味を有する］ のアミドへの五塩化リン又は塩化ホスホリルの反応により得ることができる。 この反応は一般にジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で、２０〜１６０ ℃の温度において行われる。 式（ＶＩＩＩ）のアミド類は、Ｒ₁がカルボキシル又はアルコキシカ ルボニル基を示す式（Ｉ）の化合物から、酸又はエステルを第１又は第２アミド に変えることを可能にする既知の方法により、特にＱ．Ｅ．Ｋｅｎｔ ｅｔ ａ ｌ．， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＩＩＩ，４９０及びＷ．Ｓ．Ｂ ｉｓｈｏｐ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＩＩＩ，６１３により記載 の方法の応用により製造することができる。 Ｒ₁が基−ＣＯ−Ｒ₁₁を示し、ここでＲ₁₁が−Ｏ−ａｌｋ−Ｒ₁₂、−Ｏ−ａｌ ｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−Ｏ−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯＯａｌｋ、−Ｏ−ａｌｋ−Ｏ− ＣＯ−Ｒ₁₂、−Ｏ−ａｌｋ−ＯＨ、−Ｏ−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−Ｏ−ａｌｋ− Ｓ−ａｌｋ、−Ｏ−ａｌｋ−Ｏ−Ｒ₁₂、−Ｏ−ａｌｋ−Ｓ−Ｒ₁₂、−Ｏ−ａｌｋ −ＣＯＯＨ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−Ｏ−ａｌｋ−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−ＮＨ −ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＮＨ−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯＯａｌｋ、−ＮＨ−ａ ｌｋ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₁₂、−ＮＨ−ａｌｋ−ＯＨ、−ＮＨ−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、 −ＮＨ−ａｌｋ−Ｓ−ａｌｋ、−ＮＨ−ａｌｋ−Ｏ−Ｒ₁₂、−ＮＨ−ａｌｋ−Ｓ −Ｒ₁₂、−ＮＨ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ又は−ＮＨ −ａｌｋ−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄基を示す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₁がカルボキシル又はア ルコキシカルボニル基を示す式（Ｉ）の対応する化合物と、式： Ｒ₁₁−Ｈ （ＩＸ） ［式中、Ｒ₁₁は上記と同じ意味を有する］ の誘導体の反応により製造することができる。 この反応は一般に２０〜１６０℃の温度で行われる。 式（Ｉ）の化合物は式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は式（Ｉ）におけると同じ意味を有する］ の誘導体の、式： ［式中、ａｌｋ、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は式（Ｉ）におけると同じ意味を 有し、Ｘはハロゲン原子を示す］ の誘導体への反応によっても得ることができる。 この反応は一般にジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はジオキサン などの不活性溶媒中で、アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）、ア ルカリ金属アルコレート（例えはナトリウムエチレート又はナトリウムｔｅｒｔ −ブチレート）などの塩基の存在下に、２０℃から反応混合物の沸点の間の温度 において行われる。 式（Ｘ）の誘導体は上記及び実施例において記載されている式（Ｉ）の化合物 の製造法と同様にして得ることができる。 式（ＸＩ）の誘導体は市販されているか、又はヨーロッパ特許第２５０，４０ ３号及び４２９，３４１号、ならびに実施例に記載の方法を適用又は応用するこ とにより得ることができる。 Ｒ₅及び／又はＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉が−ＮＨＯＨ基を示す式（Ｉ）の化合物 は、Ｒ₅及び／又はＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉がニトロ基を示す対 応する化合物の還元によっても製造することができる。 この還元は一般に亜鉛などの還元剤を用い、塩化アンモニウムの存在下に、テ トラヒドロフラン又は水などの不活性溶媒中で、２０℃近辺の温度において行わ れる。 対応するニトロ誘導体は式（Ｉ）の化合物の製造のための上記の、及び実施例 に記載の方法を適用又は応用することにより得ることができる。 Ｒ₅及び／又はＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉が−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ₂基を示す式（Ｉ） の化合物は、Ｒ₅及び／又はＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉がアミノ基を示す対応する化 合物のクロロスルホニルイソシアナートへの反応により製造することができる。 この反応はニトロメタンなどの不活性溶媒中で、０〜２５℃の温度において行 うのが好ましい。 アミノ誘導体は、対応するニトロ誘導体をアルコール中で、及び２０℃近辺の 温度において、パラジウム−処理活性炭などの水素化触媒の存在下で水素を用い て還元することにより得ることができる。 Ｒ₅及び／又はＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉がヒドロキシル基を示す式（Ｉ）の化合 物は、Ｒ₅及び／又はＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉がベンジルオキシ基を示す対応する 化合物の脱ベンジル化によっても製造することができる。 この反応は塩素化溶媒（例えばクロロホルム又はジクロロメタン）などの不活 性溶媒中で、２０℃近辺の温度においてヨードトリメチルシランを用いて行うの が好ましい。 Ｒ₅及び／又はＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉がベンジルオキシ基を示す対応する誘導 体は、式（Ｉ）の化合物の製造のための上記の、及び実施例に記載の方法を適用 又は応用することにより得ることができる。 Ｒ₅及び／又はＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉が基−ａｌｋ＝ＮＯＨを示す式（Ｉ）の 化合物は、Ｒ₅及び／又はＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉が−ＣＨＯ、−Ｒ₁₈−ＣＨＯ、 −ＣＯ−Ｒ₁₉又は−Ｒ₂₀−ＣＯ−Ｒ₂₁基を示し、Ｒ₁₈が直鎖もしくは分枝鎖とし て１〜９個の炭素原子を含むアルキレン基を示し、Ｒ₁₉が直鎖もしくは分枝鎖と して１〜９個の炭素原子を含むアルキル基を示し、Ｒ₂₀が直鎖もしくは分枝鎖と して１〜８個の炭素原子を含むアルキレン基を示し、Ｒ₂₁が１〜８個の炭素原子 を含むアルキル基を示し、Ｒ₂₀及びＲ₂₁の炭素原子の合計が９を越えないと理解 される対応する誘導体の、ヒドロキシルアミンへの反応によっても製造すること ができる。 この反応はアルコール（例えばエタノール又はメタノール）、水、又はこれら の溶媒類の混合物などの不活性溶媒中で、２０℃近辺の温度において行うのが好 ましい。 Ｒ₅及び／又はＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉が−ＣＨＯ、−Ｒ₁₈−ＣＨＯ、−ＣＯ− Ｒ₁₉又は−Ｒ₂₀−ＣＯ−Ｒ₂₁基を示す対応する誘導体は、式（Ｉ）の化合物の製 造のための上記の、及び実施例に記載の方法を適用又は応用することにより得る ことができる。 Ｒ₅及び／又はＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉が−ＣＯ−Ｒ₁₉又は−Ｒ₂₀−ＣＯ−Ｒ₂₁ 基を示す対応する誘導体は、Ｒ₅及び／又はＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉がヒドロキシ アルキル基を示す式（Ｉ）の対応する化合物の酸化によっても得ることができる 。 この酸化はアセトンなどの不活性溶媒中で、酸化クロムを用い、酸の存在下に 、２０℃近辺の温度において行うのが好ましい、 式（Ｉ）の化合物は通常の既知の方法により、例えば結晶化、クロマ トグラフィー又は抽出により精製することができる。 式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー類はキラル前駆体類からの合成により、又 は例えばＷ．Ｈ．Ｐｉｒｃｋｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｓｙ ｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８３）に従 ってキラルカラム上のクロマトグラフィーによりラセミ体を分割することにより 得ることができる。 カルボキシル基を含む式（Ｉ）の化合物は場合により金属塩類に、又は窒素性 塩基類との付加塩類に、それ自体既知の方法に従って変換することができる。こ れらの塩類は不活性溶媒中における式（Ｉ）の化合物への金属性（例えばアルカ リもしくはアルカリ土類金属）塩基、アンモニア、テトラアルキルアンモニウム 、アミンの反応により、あるいは有機酸の塩の反応により得ることができる。生 成される塩は通常の方法により分離される。 これらの塩類も本発明の一部を成す。 挙げることができる製薬学的に許容し得る塩類の例は、アルカリ金属類（ナト リウム、カリウム、リチウム）又はアルカリ土類金属類（カルシウム、マグネシ ウム）との塩類、アンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム（例えばテトラ ブチルアンモニウム）塩類、ならびに窒素性塩基類（エタノールアミン、トリメ チルアミン、メチルアミン、ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルア ミン、コリン、アルギニン、ロイシン、リシン又はＮ−メチルグルカミン）の塩 類である。 式（Ｉ）の化合物は有利な薬理学的性質を示す。これらの化合物はＮ−メチル −Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターの非−競合的拮抗物質であり、さ らに特定的には、それはＮＭＤＡレセプターのグリシ ン−調節部位（ｇｌｙｃｉｎｅ−ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｓｉｔｅｓ）に関する リガンドである。 さらに式（Ｉ）のいくつかの化合物は、キスカレート（ｑｕｉｓｑｕａｌａｔ ｅ）レセプターの名前によっても知られているα−アミノ−３−ヒドロキシ−５ −メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）レセプターの拮抗物 質である。 従ってこれらの化合物は脳血管障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ａｃｃｉｄｅｎｔｓ）、心停止、低血圧症、心臓又は肺手術介入、又は重症の低 血糖症に続くすべての虚血（例えば病巣的（ｆｏｃａｌ）又は全般的（ｇｌｏｂ ａｌ）虚血）の処置又は予防に有用である。それらはそれが周産期性であるか、 又は溺れたり、脳脊髄病変の後であるかにかかわらず、無酸素症による影響の処 置においても有用である。これらの化合物は神経変性疾患、ハンチントン舞踏病 、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、オリーブ橋小脳萎縮及びパーキンソ ン病の発現の処置又は予防に用いることもできる。これらの化合物はてんかん誘 発性及び／又は痙攣性事象に対して、脳又は脊髄障害、内耳（Ｒ．Ｐｕｊｏｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，３，２９９−３０２(１９９２)）、又 は網膜（Ｊ．Ｌ．Ｍｏｎｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ． ，１１３，１０−１７（１９９１））の変性に関連する障害、不安（Ｋｅｈｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９３，２８３（１９９ １））、うつ病（Ｔｒｕｌｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ．，１８５，１（１９９０））、精神分裂病（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｔｉｐｓ ，１３，１１６（１９９２））、ツレット症候群、肝性脳障害の処置に、鎮痛薬 （Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１２ １，２６３（１９９１））、抗炎症薬（Ｓｌｕｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏ ｓｃｉ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４９，９９−１０２（１９９３））、抗食欲不振薬 （Ｓｏｒｒｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，５７２，２６５（１ ９９２））、抗頭痛薬、制吐薬として、ならびに神経毒類又は他のＮＭＤＡレセ プターの作用物質による被毒、及びウィルス病に伴う神経学的疾患、例えばＡＩ ＤＳ（Ｌｉｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，７，１１１（１９９１）） 、狂犬病、麻疹及び破傷風（Ｂａｇｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ．，１０１，７７６（１９９０））の処置にも用いることができる 。これらの化合物は薬物及びアルコールの禁断症状、アヘン剤への習慣性及び依 存性の阻害の症状の予防にも有用である。それらはミトコンドリア奇形に関連す る欠損症、例えばミトコンドリア性ミオパシー、レーバー症候群、ヴェルニッケ 脳障害、レット症候群、ホモシスチン血症、高プロリン血症、ヒドロキシブチリ ックアミノ酸尿症（ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒｙｃａｍｉｎｏａｃｉｄｕｒｉａ ）、鉛脳障害及び亜硫酸オキシダーゼ欠損症の処置にも用いることができる。 ＮＭＤＡレセプターに関連するグリシン部位への式（Ｉ）の化合物の親和性を 、Ｔ．Ｃａｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ４４，８１２−８１６（１９９２）により記載された方法から誘導された方法に 従い、ラット大脳皮質の膜上への［³Ｈ］−ＤＣＫＡ（５，７−ジクロロキヌレ ン酸）の特異的結合の拮抗作用を研究することにより決定した。［³Ｈ］−ＤＣ ＫＡ（２０ｎＭ）を０．１ｍｇのタンパク質の存在下で、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ （Ｎ−［２−ヒド ロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン］酸）ｐＨ７．５緩衝 液中において４℃で１０分間インキュベートする。１ｍＭのグリシンの存在下に おいて非特異的結合を決定する。結合放射性をＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィル ター上の濾過により分離する。これらの生成物の阻害活性は一般に１００μＭよ り低い。 ＡＭＰＡレセプターに関する式（Ｉ）の化合物の親和性を、ラット大脳皮質膜 上への［³Ｈ］−ＡＭＰＡの特異的結合の拮抗作用の研究により決定した（Ｈｏ ｎｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，５１，４５７−４６１（ １９８８））。［³Ｈ］−ＡＭＰＡ（１０ｎＭ）を０．２ｍｇのタンパク質の存 在下で、１０ｍＭのＫＨ₂ＰＯ₄、１００ｍＭのＫＳＣＮ、ｐＨ７．５緩衝液中に おいて４℃で３０分間インキュベートする。非特異的結合を１ｍＭのＬ−グルタ メートの存在下で決定する。結合放射性をＰｈａｒｍａｃｉａフィルター（Ｐｒ ｉｎｔｅｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ａ）上の濾過により分離する。これらの生 成物の阻害活性は一般に１００μＭより低い。 式（Ｉ）の化合物は低い毒性を示す。それらのＬＤ５０は一般に、腹腔内（Ｉ Ｐ）経路により４０ｍｇ／ｋｇより大きい。 ＮＭＤＡレセプターの拮抗物質として特に有利な化合物は、Ｒ₁がカルボキシ ル又はアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ₂及びＲ₄のそれぞれがハロゲン原子、 特に塩素又は臭素原子、あるいはアルキル基を示し、Ｒ₃が水素原子を示すか、 あるいはＲ₂及びＲ₃のそれぞれが水素原子を示し、Ｒ₄がハロゲン原子、特に塩 素又は臭素原子、あるいはアルキル基を示す式（Ｉ）の化合物である。 以下の実施例は本発明を制限することなく、それを例示するものであ る。 実施例１ ３．１５ｃｍ³の０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を４０ｃｍ³のテトラヒドロ フラン中の溶液における０．７ｇの２−［（３−アミノメチル）ベンジル］−６ ，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１ ，１−オキシド−３−カルボン酸エチルに、２０℃近辺の温度で滴下する。反応 を同温度で１５時間続け、次いで反応混合物を減圧において濃縮乾固し；残留物 を３ｃｍ³の蒸留水中に取り上げ、０．５Ｎ塩酸を用いてｐＨ４に酸性化する。 生成される沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥して０．３２ｇの２−［（３−アミ ノメチル）ベンジル］−６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２， ４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド−３−カルボン酸の二水和物を、２ ３６℃において分解と共に融解するベージュ色の固体の形態で得る（分析（Ｃ₁₆ Ｈ₁₅Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₄Ｓ・２Ｈ₂Ｏ）、計算値Ｃ：４２．４９，Ｈ：４．２３，Ｃｌ： １５．６８，Ｎ：９．２９，Ｓ：７．０９；測定値Ｃ：４２．６，Ｈ：４．１： Ｃｌ：１５．７，Ｎ：９．１，Ｓ：７．０）。 ２−（３−アミノメチル）ベンジル−６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−オキシド−３−カルボン酸エチ ルは以下の通りにして製造することができる：３０ｃｍ³の無水エタノール中の 溶液における０．５２ｇのグリオキシル酸を、加熱還流された５０ｃｍ³の無水 エタノール中の１．０ｇの２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（３−アミノメ チル）ベンジルベンゼンスルホンアミドに、１．１ｃｍ³の濃硫酸の存在下で滴 下する。反応を還流 において４．５時間続け、次いで反応混合物を２０℃近辺の温度に冷却する。減 圧において濃縮乾固した後、残留物をジクロロメタン中に取り上げ、水で洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧において濃縮乾固する。か くして得られる粗生成物を溶離剤としてジクロロメタンとメタノールの混合物（ 体積により９５／５）を用いたシラカカラム上のフラッシュクロマトグラフィー により精製する。１．３ｇの期待される生成物が固体の黄色の泡の形態で得られ る（Ｒｆ＝０．１８；Ｍｅｒｃｋ ６０ Ｆ２５４シリカプレート上の薄層クロ マトグラフィー、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（体積により９０／１０ ））。 ２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（３−アミノメチル）ベンジルベンゼン スルホンアミドは以下の通りにして製造することができる：テトラヒドロフラン 中の２Ｍ溶液における１８．６ｃｍ³のボラン−ジメチルスルフィド錯体を約４ ５分かけ、窒素下で６５℃において撹拌されている６０ｃｍ³の無水テトラヒド ロフラン中の溶液における２．２ｇの２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（３ −シアノベンジル）ベンゼンスルホンアミドに滴下する。反応を同温度で１．５ 時間続け、次いで反応混合物を０℃近辺の温度に冷却し、３５ｃｍ³のメタノー ルを滴下して処理する。６５℃において２時間、及び２０℃近辺の温度に戻した 後、３０ｃｍ³の蒸留水を反応混合物に加え、有機相をジクロロメタンで抽出し 、水で洗浄し、乾燥し、２．６ｇの粗生成物を黄色の油の形態で得る。溶離剤と してジクロロメタン及びメタノールの混合物（体積により９０／１０）を用いた シリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーの後、１ｇの期待の生成物が淡 黄色の固体の形態で得られる。 ２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シアノベンジル）ベンゼ ンスルホンアミドは以下の方法に従うことにより得ることができる：２０ｃｍ³ のテトラヒドロフラン中の溶液における２．８ｇの３−シアノベンジルアミンを 窒素下で、及び２０℃近辺の温度において３０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の ５．２ｇの２−アミノ−４，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド及び２． ８ｃｍ³のトリエチルアミンの溶液に滴下する。同温度で終夜撹拌した後、反応 混合物を３０ｃｍ³の蒸留水で希釈し、有機相をジクロロメタンで抽出する。か くして黄色の固体の泡の形態で得られる４．５ｇの期待の生成物をそのまま続く 段階で用いる。 ２−アミノ−４，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドはＪ．Ｈ．ｓｈｏ ｒｔ ａｎｄ Ｕ．Ｂｉｅｍａｃｈｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８２ ，１１３５−１１３７（１９６０）により記載の方法により製造することができ る。 ３−シアノベンジルアミンはＷ．Ｒ．Ｍｅｉｎｄｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅ ｄ．Ｃｈｅｍ．，２７（９），１１１１（１９８４）により記載の方法により得 ることができる。 実施例２ ０．７ｇの６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−［（３−ヒドロキシア ミノ）ベンジル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド −３−カルボン酸エチル、３．１ｃｍ³の０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び ７ｃｍ³のテトラヒドロフランを用いて出発し、方法は実施例１におけると同様 である。得られる粗生成物のシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル／メタノール（体積により８０／２０））による精製の後、 ０．２５ｇの６，８− ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−［（３−ヒドロキシアミノ）ベンジル］−２ Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド−３−カルボン酸が淡 黄色の粉末の形態で単離され、それは約２００℃で分解する。（分析(Ｃ₁₆Ｈ₁₃ Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・Ｈ₂Ｏ)：計算値Ｃ：４１．３０，Ｈ：３．４７，Ｃｌ：１６． ２５，Ｎ：９．６３，Ｓ：７．３５；測定値（０．１８ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ：４１． ０，Ｈ：３．０，Ｃｌ：１６．０，Ｎ：９．６，Ｓ：７．４）。 ６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−［（３−ヒドロキシアミノ）ベン ジル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド−３−カル ボン酸エチルは以下の通りにして製造することができる：０．９６ｇの亜鉛粉末 を２０℃近辺の温度で、２０ｃｍ³のテトラヒドロフラン及び７ｃｍ³の蒸留水中 の溶液における０．７３ｇの６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３− ニトロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド −３−カルボン酸エチル及び０．１３ｇの塩化アンモニウムの混合物に加える。 反応を同温度で１時間続け、次いで反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を減 圧において濃縮乾固する。残留物をジクロロメタン及び蒸留水の混合物中に取り 上げ、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固する。かくして得られる 粗生成物を、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（体積により９８／２）を 溶離剤として用い、シリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製 する。０．７ｇの期待の生成物が黄色粉末の形態で得られ、それは約９０℃で分 解する。 ６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−ニトロベンジル）−２Ｈ− １，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド−３−カ ルボン酸エチルは以下の通りにして製造することができる：４０ｃｍ³の無水テ トラヒドロフラン中の溶液における３ｇの６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ −２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド−３−カルボン酸 エチルを窒素下で、及び２０℃近辺の温度において、１０ｃｍ³の同溶媒中の５ ０％の濃度における０．４４ｇの水素化ナトリウムの懸濁液に滴下する。同温度 で１時間撹拌した後、２５ｃｍ³の無水ジメチルホルムアミド中の３ｇのｍ−ニ トロベンジルクロリドの溶液を滴下する。反応混合物を４時間加熱還流し、次い で２０℃近辺の温度に冷却し、５０ｃｍ³の蒸留水上に注ぎ、有機相を酢酸エチ ルで抽出する。溶離剤としてシクロヘキサン及びジクロロメタンの混合物（体積 により６０／４０）を用いたシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーに よる粗生成物の通常の処理及び精製の後、０．９ｇの期待の生成物が融点が２３ ７℃の白色の固体の形態で得られる。 ６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジ ン１，１−ジオキシド−３−カルボン酸エチルは以下の案に従って製造すること ができる：４０ｃｍ³の無水エタノール及び５．２ｃｍ³の濃硫酸の混合物中の３ ｇのグリオキシル酸の溶液を、４０ｃｍ³の無水エタノール中の４ｇの２−アミ ノ−４，６−ジクロロベンゼンスルホンアミドの還流溶液に滴下する。還流下で １時間撹拌した後、反応混合物を２０℃近辺の温度に冷却する。生成される沈澱 を濾過し、次いで４０ｃｍ³の無水エタノールから再結晶し、２．８ｇの６，８ −ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１ −ジオキシド−３−カルボン酸エチルを融点が２０４℃の結晶性粉末の形態で得 る。 実施例３ ０．８ｇの６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−ウレイドベンジ ル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド−３−カルボ ン酸エチル、３．３８ｃｍ³の０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び１０ｃｍ³の テトラヒドロフランを用いて出発し、方法は実施例１におけると同様である。反 応混合物の濃縮乾固の後に得られる固体を１５ｃｍ³のエチルエーテル中に取り 上げ、濾過し、乾燥し、０．７０ｇの６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２ −（３−ウレイドベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１− ジオキシド−３−カルボン酸のナトリウム塩が約２３０℃で分解する白色の粉末 の形態で得られる。（分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｃｌ₂Ｎ₄ＮａＯ₅Ｓ）：計算値Ｃ：４１． １３，Ｈ：２．８０，Ｃｌ：１５．１７，Ｎ：１１．９９，Ｎａ：４．７５，Ｓ ：６．５１；測定値（０．６９Ｈ₂Ｏ）Ｃ：４１．３，Ｈ：３．１，Ｃｌ：１４ ．９，Ｎ：１１．６，Ｎａ：４．９，Ｓ：６．７）。 ６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−ウレイドベンジル）−２Ｈ −１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド−３−カルボン酸エチル は以下の方法に従って得ることができる：５ｃｍ³のニトロメタン中の０．１９ ｃｍ³のクロロスルホニルイソシアナートの溶液を約２０分かけ、５℃に冷却さ れた１０ｃｍ³のニトロメタン中の溶液における０．８７ｇの６，８−ジクロロ −３，４−ジヒドロ−２−（３−アミノベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾ チアジアジン１，１−ジオキシド−３−カルボン酸エチルに加える。２０℃近辺 の温度に戻した後、白色の沈澱が現れる。この温度で反応を１時間続け、次いで 反応 混合物を０℃に冷却し、１．７５ｃｍ³の蒸留水で処理する。２０℃でさらに１ 時間撹拌した後、有機相を抽出し、通常の方法に従って処理する。かくして得ら れる粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカカラム上のフラッシュク ロマトグラフィーにより精製する。かくして０．８ｇの期待の生成物が融点が２ ２５℃の白色の粉末の形態で得られる。 ６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−アミノベンジル）−２Ｈ− １，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド−３−カルボン酸エチルは 以下の通りにして得ることができる：１４０ｃｍ³の無水エタノール中の溶液に おける１．２ｇの６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−ニトロベン ジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド−３−カル ボン酸エチルを２０℃近辺の温度で、水素雰囲気下に、活性炭担持パラジウム（ ５％）の存在下で撹拌する。２時間の反応の後、触媒を濾過し、溶液を減圧にお いて濃縮乾固する。得られる残留物を溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリ カカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。かくして１．０５ ｇの期待の生成物が融点が１７４℃の白色の結晶性粉末の形態で得られる。 実施例４ ０．２３ｇの６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシベ ンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド−３−カ ルボン酸エチル、１．０７ｃｍ³の０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び１０ｃ ｍ³のテトラヒドロフランを用いて出発し、方法は実施例１におけると同様であ る。反応混合物の濃縮乾固の後に得 られる残留物をジクロロメタン及び蒸留水を用いて取り上げ、水相を分離し、次 いで１Ｎ塩酸を用いて酸性化する。生成される白色の沈澱を濾過し、水で洗浄し 、０．０３ｇの６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシベ ンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド−３−カ ルボン酸が約１２６℃で分解する白色の粉末の形態で得られる。 ６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシベンジル）−２ Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド−３−カルボン酸エチ ルは以下の通りにして得ることができる：１．７２ｃｍ³のヨードトリメチルシ ランを５０ｃｍ³のクロロホルム中の溶液における３．２ｇの６，８−ジクロロ −３，４−ジヒドロ−２−（３−ベンジルオキシベンジル）−２Ｈ−１，２，４ −ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド−３−カルボン酸エチルに、２０℃近 辺の温度及び窒素下において滴下する。同温度で４時間撹拌した後、反応混合物 を５０ｃｍ³の蒸留水の滴下により希釈し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム 上で乾燥し、濾過し、減圧において濃縮乾固する。溶離剤としてジクロロメタン を用いたシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製の後、０． ２５ｇの期待の生成物が白色の固体の形態で得られ、続く合成においてそのまま 用いる。 ６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−ベンジルオキシベンジル） −２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド−３−カルボン酸 エチルは以下の通りにして製造することができる：無水テトラヒドロフラン中の １．４６ｇの６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾ チアジアジン１，１−ジオキシド− ３−カルボン酸エチルの溶液の２０ｃｍ³を窒素下で、５ｃｍ³の同溶媒中の５０ ％の濃度の懸濁液における０．２２ｇの水素化ナトリウムに滴下する。２０℃近 辺の温度で３０分間撹拌した後、１０ｃｍ³のジメチルホルムアミド中の２．１ ｇの３−ベンジルオキシベンジルクロリドの溶液を滴下する。次いで反応混合物 を４時間加熱還流し、次いで減圧において濃縮乾固する。得られる残留物を蒸留 水に取り上げ、有機相を酢酸エチルで抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、 濾過し、減圧において濃縮乾固した後、かくして得られる粗生成物を溶離剤とし てジクロロメタン及びシクロヘキサンの混合物（体積により６０／４０）を用い 、シリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。かくして１ ．１ｇの期待の生成物が黄色の油の形態で得られ、それは固化する。 ３−ベンジルオキシベンジルクロリドは以下の方法に従って得ることができる ：５ｇの（３−ベンジルオキシ）ベンジルアルコールを１０ｃｍ³のチオニルク ロリド中で加熱還流する。５時間の反応の後、反応混合物を冷却し、減圧におい て濃縮乾固する。５．２ｇの期待の生成物が褐色の油の形態で得られ、追加の精 製を行わずに続く段階で用いる。 実施例５ １．５ｇの６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−［３−（１−エトキシ ）エチルベンジル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシ ド−３−カルボン酸エチル、６ｃｍ³の０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び２ ０ｃｍ³のテトラヒドロフランを用いて出発し、方法は実施例１におけると同様 である。反応混合物の濃縮乾固の後に得られる残留物を蒸留水を用いて取り上げ 、１Ｎ塩酸を用いて酸性化 する。生成される白色の沈澱を濾過し、水、次いでエチルエーテルで洗浄し、１ ．３ｇの６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−［３−（１−エトキシ）エ チルベンジル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド− ３−カルボン酸が約７０℃で分解する白色の粉末の形態で得られる。（分析Ｃ₁₉ Ｈ₂₀Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓ）計算値Ｃ：４９．６８，Ｈ：４．３９，Ｃｌ：１５．４４ ，Ｎ：６．１０，Ｓ：６．９８；測定値（０．７３Ｈ₂Ｏ，０．２０Ｅｔ₂Ｏ）Ｃ ：４９．８，Ｈ：４．２，Ｃｌ：１５．７，Ｎ：５．９，Ｓ：７．１）。 ６．８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−［３−（１−エトキシ）エチルベ ンジル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド−３−カ ルボン酸エチルは以下の通りにして得ることができる：２５ｃｍ³のエタノール 中の１．２２ｇのグリオキシル酸及び２．９ｃｍ³の濃硫酸の溶液を、２５ｃｍ³ のエタノール中の溶液における２．５ｇの２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ− ［３−（１−ヒドロキシ）エチルベンジル］ベンゼンスルホンアミドに滴下する 。反応混合物を撹拌しながら２時間加熱還流する。２０℃に冷却した後、反応混 合物を減圧において濃縮乾固し、次いで有機相をジクロロメタンで抽出する。粗 生成物を溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカカラム上のフラッシュクロ マトグラフィーにより精製する。１．５ｇの期待の生成物が融点が１５０℃の白 色の粉末の形態で得られる。 ２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ）エチルベンジ ル］ベンゼンスルホンアミドは以下の通りにして製造することができる：１００ ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の溶液における１４．２ｇの３−（１−ヒドロキ シ）エチルベンジルアミン塩酸塩を窒素下で、 及び２０℃近辺の温度において、１００ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の１９． ７ｇの２−アミノ−４，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド及び２１ｃｍ³ のトリエチルアミンの溶液に滴下する。同温度で終夜撹拌した後、反応混合物 を蒸留水で希釈し、有機相をジクロロメタンで抽出する。溶離剤としてジクロロ メタンを用いたシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物 の精製の後、１３．０ｇの期待の生成物が褐色の油の形態で得られる。 ３−（１−ヒドロキシ）エチルベンジルアミンは以下の方法に従って製造する ことができる：テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液における２２０ｃｍ³のボラン −ジメチルスルフィド錯体を約４５分かけ、６５℃に加熱された１１０ｃｍ³の 無水テトラヒドロフラン中の２２．６ｇの３−アセチルベンゾニトリルの溶液に 滴下する。反応を同温度で１時間続ける。２０℃近辺の温度に冷却した後、４４ ０ｃｍ³のメタノールを反応混合物に非常にゆっくり加える。次いで有機溶媒を 減圧において濃縮し、残留物を１００ｃｍ³のエチルエーテル中に取り上げ、５ ０ｃｍ³の３Ｎ塩酸性エーテル（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ｅｔｈｅｒ）で処 理する。生成する沈澱を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、次いで溶離剤として ジクロロメタン、及び次いでジクロロメタンとメタノールの混合物（体積により ９０／１０）を用いたシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精 製する。かくして６．６ｇの期待の生成物が黄色の油の形態で（極性のより低い 生成物）、１６ｇの白色の粉末の形態の期待の生成物の塩酸塩と共に得られる。 実施例６ ４ｃｍ³の蒸留水中の溶液における０．３７ｇのグリオキシル酸を１ ０ｃｍ³のジオキサン中の１ｇの２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−［３−（ １−ヒドロキシ）エチルベンジル］ベンゼンスルホンアミドの還流溶液に滴下す る。反応を同温度で３時間続け、次いで反応混合物を減圧において濃縮乾固する 。ジクロロメタンを用いて有機相を抽出し、シリカカラム上のフラッシュクロマ トグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（体積により９０／１０） ）により粗生成物を精製すると、０．１７ｇの６，８−ジクロロ−３，４−ジヒ ドロ−２−［（１−ヒドロキシ）エチルベンジル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾ チアジアジン１，１−ジオキシド−３−カルボン酸を約１４０℃で分解する白色 の粉末の形態で与える。（分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓ）計算値Ｃ：４７．３ ４，Ｈ：３．７４，Ｃｌ：１６．４４，Ｎ：６．５０，Ｏ：１８．５５，Ｓ：７ ．４３；測定値Ｃ：４６．９，Ｈ．４．０，Ｃｌ：１６．０，Ｎ：６．３，Ｏ： １８．３，Ｓ：７．５）。 実施例７ ３ｃｍ³の蒸留水中の０．０７２ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩及び３０％の 濃度における０．１３ｃｍ³の水酸化ナトリウムの溶液を５ｃｍ³のエタノール中 の溶液における０．４５ｇの６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３− アセチルベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシ ド−３−カルボン酸に加える。反応を２０℃近辺の温度で１５時間続け、次いで 反応混合物を減圧において濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル及び水を用いて取り 上げる。有機相を抽出すると０．２５ｇの６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ −２−［３−（１−ヒドロキシイミノ）エチルベンジル］−２Ｈ−１，２，４− ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド−３−カルボン酸を約１２０℃で 分解する淡黄色の粉末の形態で与える。（分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓ）計算 値Ｃ：４５．９６，Ｈ：３．４０，Ｃｌ：１５．９６，Ｎ：９．４６，Ｓ：７． ２２；測定値（０．４９ＡｃＯＥｔ）Ｃ：４５．７，Ｈ：３．６，Ｃｌ：１５． ６，Ｎ：９．２，Ｓ：７．５）。 ６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−アセチルベンジル）−２Ｈ −１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド−３−カルボン酸は以下 の通りにして得ることができる：４ｃｍ³の蒸留水中の２．６６ｇの酸化クロム （ＶＩ）及び２．３ｃｍ³の濃硫酸の懸濁液を１０ｃｍ³のアセトン中の溶液にお ける２ｇの６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−［３−（１−ヒドロキシ ）エチルベンジル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシ ド−３−カルボン酸にゆっくり加える。反応を２０℃近辺の温度で１時間続け、 次いで反応混合物を水上に注ぎ、有機相を酢酸エチルで抽出する。得られる粗生 成物（１．９ｇ）を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールの混合物（体積 により８５／１５）を用い、シリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーに より精製する。かくして１．０ｇの期待の生成物がベージュ色の固体の泡の形態 で単離される。 本発明の薬剤は少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を遊離の形態で、又は塩の 形態で、純粋な状態で、又はそれが他の製薬学的に適合性の、不活性又は生理学 的活性であることができる生成物と組み合わされて用いられる組成物の形態で含 む。本発明の薬剤は経口的、非経口的、直腸内又は局所的経路で用いることがで きる。 経口的投与のための固体組成物として、錠剤、丸薬、粉末（ゼラチンカプセル 、カシェ）又は顆粒を用いることができる。これらの組成物に おいて本発明の活性成分は１つ又は複数の不活性希釈剤類、例えば澱粉、セルロ ース、スクロース、ラクトース又はシリカとアルゴン流下において混合される。 これらの組成物は希釈剤類以外の物質、例えば１種又はそれ以上の滑沢剤類、例 えばステアリン酸マグネシウム又はタルク、着色剤、コーティング（糖衣丸薬） あるいはニスを含むこともできる。 経口的投与のための液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物 油類又は液体パラフィンなどの不活性希釈剤類を含む製薬学的に許容し得る溶液 類、懸濁液類、乳液類、シロップ類及びエリキサー類を用いることができる。こ れらの組成物は希釈剤類以外の物質、例えば湿潤剤類、甘味料類、増粘剤類、風 味料類又は安定剤類を含むことができる。 非経口的投与のための無菌の組成物は、水性又は非水性溶液類、懸濁液類又は 乳液類であるのが好ましい。水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル、植物油類、特にオリーブ油、注射用有機エステル類、例えばオレイン酸エチ ル、又は他の適した有機溶媒類を溶媒又は担体として用いることができる。これ らの組成物は添加剤類、特に湿潤剤類、等張化剤類、乳化剤類、分散剤類及び安 定剤類も含むことができる。滅菌は複数の方法で、例えば無菌化濾過により、組 成物中への滅菌剤の挿入により、放射線照射により、又は加熱により行うことが できる。それらは無菌の固体組成物の形態で調製することもでき、それは使用時 に無菌水又は他の注射用無菌媒体に溶解することができる。 直腸内投与のための組成物は座薬類又はレクタルカプセル類であり、それらは 活性生成物の他にココアバター、半合成グリセルド類又はポリエチレングリコー ル類などの賦形剤類を含む。 局所的投与のための組成物は、例えばクリーム類、ローション類、点眼剤類、 洗口剤類、点鼻剤類又はエアゾール類であることができる。 人間の治療において本発明の化合物は、ＡＭＰＡレセプターの拮抗物質又はＮ ＭＤＡレセプターの拮抗物質の投与を必要とする状態の処置及び／又は予防に特 に有用である。これらの化合物はすべての虚血、及び特に脳虚血、無酸素症によ る影響、神経変性疾患、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索 硬化症、オリーブ橋小脳萎縮及びパーキンソン病の発現の処置又は予防のために 、てんかん誘発性及び／又は痙攣性事象に対して、脳又は脊髄障害、内耳又は網 膜の変性に関連する障害、不安、うつ病、精神分裂病、ツレット症候群、肝性脳 障害の処置のために、鎮痛薬、抗炎症薬、抗食欲不振薬、抗頭痛薬、制吐薬とし て、ならびに神経毒類又は他のＮＭＤＡレセプターの作用物質による被毒、及び ウィルス病に伴う神経学的疾患、例えばＡＩＤＳ、狂犬病、麻疹及び破傷風の処 置に特に有用である。これらの化合物は薬物及びアルコールの禁断症状、アヘン 剤への習慣性及び依存性の阻害の症状の予防に、ならびにミトコンドリア奇形に 関連する欠損症、例えばミトコンドリア性ミオパシー、レーバー症候群、ヴェル ニッケ脳障害、レット症候群、ホモシスチン血症、高プロリン血症、ヒドロキシ ブチリックアミノ酸尿症、鉛脳障害及び亜硫酸オキシダーゼ欠損症の処置にも有 用である。 投薬量は求められている効果、処置の持続時間及び用いられる投与経路に依存 し、それらは一般に成人の場合、経口的経路により毎日１０ｍｇ〜１００ｍｇで あり、単位投薬量は５ｍｇ〜５０ｍｇの活性物質の範囲である。 一般に実施者が年令、体重及び処置されるべき患者にかかわるすべて の他の因子の関数として適した薬量を決定するであろう。 以下の実施例は本発明の組成物を例示するものである：実施例Ａ ５０ｍｇの活性生成物の投薬量を有し、以下の組成を有するゼラチンカプセル を通常の方法により製造する： −式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・５０ｍｇ −セルロース・・・・・・・・・・・・・・１８ｍｇ −ラクトース・・・・・・・・・・・・・・５５ｍｇ −コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・ １ｍｇ −ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・１０ｍｇ −タルク・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・ １ｍｇ実施例Ｂ ５０ｍｇの活性生成物の投薬量を有し、以下の組成を有する錠剤を通常の方法 により製造する： −式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・ ５０ｍｇ −ラクトース・・・・・・・・・・・・・・１０４ｍｇ −セルロース・・・・・・・・・・・・・・ ４０ｍｇ −ポリビドン・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ −ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・ ２２ｍｇ −タルク・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・ ２ｍｇ −コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ −ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、 酸化チタンの混合物（７２−３．５−２４．５） １個のフィルムコーティング錠が２４５ｍｇで完成する量実施例Ｃ １０ｍｇの活性生成物を含み、以下の組成を有する注射溶液を製造する： −式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ −安息香酸・・・・・・・・・・・・・・・ ８０ｍｇ −ベンジルアルコール・・・・・・・・・・０．０６ｃｍ³ −安息香酸ナトリウム・・・・・・・・・・ ８０ｍｇ −９５％エタノール・・・・・・・・・・・ ０．４ｃｍ³ −水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・ ２４ｍｇ −プロピレングリコール・・・・・・・・・ １．６ｃｍ³ −水・・・・・・・・・・・・・・・・・４ｃｍ³となる量

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＢＳ Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＢＳ ＡＢＶ ＡＢＶ ＡＥＤ 9454−4Ｃ ＡＥＤ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＵ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，Ｆ Ｉ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ［式中、 −Ｒ₁はカルボキシル、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、−ＣＯ−ＮＨ₂、 −ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ、−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）₂、−ＣＯ−ＮＨＯＨ、−ＣＯ− Ｎ（ａｌｋ）ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｏ−Ｒ₁₀又は−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）−ＯＲ₁₀ 基、あるいは生体内でカルボキシル基に変換されることができる基を示し、 −Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は同一又は異なり、水素又はハロゲン原子、あるいはアルキ ル又はアルコキシ基を示し、 −Ｒ₅はヒドロキシル、−ＮＨＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、ヒ ドロキシアルキル、アルコキシアルキル又は−ａｌｋ＝ＮＯＨ基を示し、 −Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は同一又は異なり、水素又はハロゲン原子、あるいはア ルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、フェニ ル、ビニル、ポリフルオロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、 フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキル、ベンゾイルアミノ、フェニルカル ボニル、ヒドロキシル、−ＮＨＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、 ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ａｌｋ＝ＮＯＨ又はフェノキシ基 を示し、ここでフェニル核は場合によりハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ 又はポリフ ルオロアルキル基から選ばれる１個又はそれ以上の置換基により置換されている ことができ、 −Ｒ₁₀はアルキル又はフェニルアルキル基を示し、 −ａｌｋはアルキル又はアルキレン基を示し、 アルキル、アルコキシ及びアルキレン基、ならびにアルキル、アルコキシ及びア ルキレン部分は直鎖又は分枝鎖として１〜１０個の炭素原子を含む］ の化合物、それらのラセミ体及びそれらのエナンチオマー類、ならびにこれらの 化合物の塩類。 ２．Ｒ₁が基−ＣＯ−Ｒ₁₁を示し、ここでＲ₁₁は−Ｏ−ａｌｋ−Ｒ₁₂、−Ｏ− ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−Ｏ−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯＯａｌｋ、−Ｏ−ａｌｋ− Ｏ−ＣＯ−Ｒ₁₂、−Ｏ−ａｌｋ−ＯＨ、−Ｏ−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−Ｏ−ａｌ ｋ−Ｓ−ａｌｋ、−Ｏ−ａｌｋ−Ｏ−Ｒ₁₂、−Ｏ−ａｌｋ−Ｓ−Ｒ₁₂、−Ｏ−ａ ｌｋ−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−Ｏ−ａｌｋ−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、− ＮＨ−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＮＨ−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯＯａｌｋ、−ＮＨ −ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₁₂、−ＮＨ−ａｌｋ−ＯＨ、−ＮＨ−ａｌｋ−Ｏ−ａｌ ｋ、−ＮＨ−ａｌｋ−Ｓ−ａｌｋ、−ＮＨ−ａｌｋ−Ｏ−Ｒ₁₂、−ＮＨ−ａｌｋ −Ｓ−Ｒ₁₂、−ＮＨ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ又は− ＮＨ−ａｌｋ−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄基を示し、Ｒ₁₂はフェニル基を示し、Ｒ₁₃及びＲ₁₄の それそれは同一又は異なり、水素原子、あるいはアルキル、フェニル又はフェニ ルアルキル基を示すか、あるいは他の場合、それらが結合している窒素原子と共 にそれらはピペリジノ、モルホリノ又はピロリジノ環を形成し、ａｌｋはアルキ レン又はアルキル基を示す 請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのラセミ体及びそれらのエ ナンチオマー類、ならびにこれらの化合物の塩類。 ３．Ｒ₁がカルボキシル又はアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄ が同一又は異なり、水素又はハロゲン原子を示す請求の範囲第１項に記載の式（ Ｉ）の化合物、それらのラセミ体及びそれらのエナンチオマー類、ならびにこれ らの化合物の塩類。 ４．Ｒ₃が水素原子を示し、Ｒ₂及びＲ₄のそれぞれがハロゲン原子を示す 請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのラセミ体及びそれらのエ ナンチオマー類、ならびにこれらの化合物の塩類。 ５．式： ［式中、ａｌｋ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は請求の範囲第１ 項におけると同じ意味を有する］ の誘導体をグリオキシル酸と縮合させ、生成物を単離し、そして場合により塩に 変換することを特徴とする、Ｒ₁がカルボキシル基を示す請求の範囲第１項に記 載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 ６．Ｒ₁がアルコキシカルボニル基を示す対応する式（Ｉ）の化合物を加水分 解し、生成物を単離し、そして場合により塩に変換することを特徴とする、Ｒ₁ がカルボキシル基を示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 ７．式： ［式中、ａｌｋ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は請求の範囲第１ 項におけると同じ意味を有する］ の誘導体を酸性媒体中で、及びＲ₁₅がアルキル基を示すアルコールＲ₁₅ＯＨの存 在下でグリオキシル酸と縮合させ、生成物を単離し、そして場合により塩に変換 することを特徴とする、Ｒ₁がアルコキシカルボニル基を示す請求の範囲第１項 に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 ８．Ｒ₁がカルボキシル又はアルコキシカルボニル基を示す式（Ｉ）の対応す る化合物を式： ＨＮ（Ｒ₁₆）−Ｒ₁₇ （ＶＩ） ［式中、Ｒ₁₆は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ₁₇は水素原子、あるいはアル キル、ヒドロキシル又は−ＯＲ₁₀基を示す］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして場合により塩に変換することを特 徴とする、Ｒ₁が−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ、−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）₂ 、−ＣＯ−ＮＨＯＨ、−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｏ−Ｒ₁₀又 は−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）−ＯＲ₁₀基を示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の 化合物の製造法。 ９．ナトリウムアジドを式： ［式中、ａｌｋ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は請求の範囲第１ 項におけると同じ意味を有する］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして場合により塩に変換することを特 徴とする、Ｒ₁がテトラゾリル基を示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化 合物の製造法。 １０．Ｒ₁がカルボキシル又はアルコキシカルボニル基を示す対応する式（Ｉ ）の化合物を式： Ｒ₁₁−Ｈ （ＩＸ） ［式中、Ｒ₁₁は−Ｏ−ａｌｋ−Ｒ₁₂、−Ｏ−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−Ｏ− ａｌｋ−Ｏ−ＣＯＯａｌｋ、−Ｏ−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₁₂、−Ｏ−ａｌｋ−Ｏ Ｈ、−Ｏ−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−Ｏ−ａｌｋ−Ｓ−ａｌｋ、−Ｏ−ａｌｋ−Ｏ −Ｒ₁₂、−Ｏ−ａｌｋ−Ｓ−Ｒ₁₂、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ａｌｋ−Ｃ ＯＯａｌｋ、−Ｏ−ａｌｋ−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−ＮＨ−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、 −ＮＨ−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯＯａｌｋ、−ＮＨ−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₁₂、−ＮＨ −ａｌｋ−ＯＨ、−ＮＨ−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−ＮＨ−ａｌｋ−Ｓ−ａｌｋ、 −ＮＨ−ａｌｋ−Ｏ−Ｒ₁₂、−ＮＨ−ａｌｋ−Ｓ−Ｒ₁₂、−ＮＨ−ａｌｋ−ＣＯ ＯＨ、−ＮＨ−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ又は−ＮＨ−ａｌｋ−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄基を示す ］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして場合により塩に変換する ことを特徴とする、Ｒ₁が基−ＣＯ−Ｒ₁₁を示し、ここでＲ₁₁は上記と同じ意味 を有する請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 １１．式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は請求の範囲第１項におけると同じ意味を有する ］ の誘導体を式： ［式中、ａｌｋ、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は請求の範囲第１項におけると同 じ意味を有し、Ｘはハロゲン原子を示す］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして場合により塩に変換することを特 徴とする請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 １２．Ｒ₅及び／又はＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉がニトロ基を示す対応する化合物 を還元し、生成物を単離し、そして場合により塩に変換することを特徴とする、 Ｒ₅及び／又はＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉が基−ＮＨＯＨを示す請求の範囲第１項に 記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 １３．Ｒ₅及び／又はＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉がアミノ基を示す対応する化合物 をクロロスルホニルイソシアナートと反応させ、生成物を単離し、そして場合に より塩に変換することを特徴とする、Ｒ₅及び／又は Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉が基−ＮＨ−ＣＯ−Ｈ₂を示す請求の範囲第１項に記載の 式（１）の化合物の製造法。 １４．Ｒ₅及び／又はＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉がベンジルオキシ基を示す対応す る化合物を脱ベンジル化し、生成物を単離し、そして場合により塩に変換するこ とを特徴とする、Ｒ₅及び／又はＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉がヒドロキシル基を示す 請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 １５．ヒドロキシルアミンを、Ｒ₅及び／又はＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉が−ＣＨ Ｏ、−Ｒ₁₈−ＣＨＯ、−ＣＯ−Ｒ₁₉又は−Ｒ₂₀−ＣＯ−Ｒ₂₁基を示し、Ｒ₁₈が直 鎖もしくは分枝鎖として１〜９個の炭素原子を含むアルキレン基を示し、Ｒ₁₉が 直鎖もしくは分枝鎖として１〜９個の炭素原子を含むアルキル基を示し、Ｒ₂₀が 直鎖もしくは分枝鎖として１〜８個の炭素原子を含むアルキレン基を示し、Ｒ₂₁ が１〜８個の炭素原子を含むアルキル基を示し、Ｒ₂₀及びＲ₂₁の炭素原子の合計 が９を越えないと理解される対応する誘導体と反応させ、生成物を単離し、そし て場合により塩に変換することを特徴とする、Ｒ₅及び／又はＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及び Ｒ₉が基−ａｌｋ＝ＮＯＨを示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の 製造法。 １６．活性成分として請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の少なくと も１種を含む薬剤。