JP2002501919A - 神経学的障害の治療用の１，４−ジアザシクロヘプタン誘導体 - Google Patents

神経学的障害の治療用の１，４−ジアザシクロヘプタン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、フェニルＣ1-6アルキルまたはフェニルであり；Ｒ1は、Ｃ1 -6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルカノイル、ハロＣ1-6アルキル、シアノまたはニトロであり；ｍは、０、１または２であり；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルであり；ｎは、０、１または２である）を有する化合物は、エモパミル阻害剤であり、発作、頭部外傷、一過性大脳虚血発作、およびアルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病性神経障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、血管性痴呆およびＡＩＤＳ関連痴呆などの慢性神経変性障害のような神経学的障害の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、化合物、特に、１，４−ジアザシクロヘプタン、それらの製造方法
およびそのような方法において有用な中間体に関する。本発明は、更に、１，４
−ジアザシクロヘプタン、それらを含有する医薬組成物、およびヒトを含めた動
物の治療的処置の方法における、特に、神経学的障害の治療におけるそれらの使
用に関する。
【０００２】 本発明が有用である神経学的障害には、発作、頭部外傷、一過性大脳虚血発作
、およびアルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病性神経障害、筋萎縮性側索
硬化症、多発性硬化症およびＡＩＤＳ関連痴呆などの慢性神経変性障害が含まれ
る。
【０００３】 本発明において有用な化合物は、［3Ｈ］−エモパミル結合部位と結合するこ とによって作用すると考えられる。エモパミルは、古典的には、その効力が電位
感受性カルシウムチャンネル（ＶＳＣＣ）かまたは５−ＨＴ2受容体での作用に 由来すると考えられるニューロン保護薬として考えられてきた。この論理への明
らかな矛盾は、ベラパミルは、化学的にも薬理学的にもエモパミルと極めて似て
いるにもかかわらずニューロン保護性でないということである。ベラパミルによ
るニューロン保護効力の欠如は、ＣＮＳ浸透の欠如によって最初に説明されたが
、最近の研究では、他の因子が関与しているらしいことが示唆されている（Keit
h ら，Br.J.Pharmacol. 113:379-384,1994）。
【０００４】 ［3Ｈ］−エモパミル結合は、ＶＳＣＣとは無関係である独特の高親和性部位 を明確にし、脳中で見出されるが、肝中で最も優勢である（Moebius ら，Mol.Ph
armacol. 43:139-148,1993）。Moebius らは、これを、いくつかの化学的に異種
のニューロン保護薬による高親和置換に基づいて“抗虚血性”結合部位と称して
いる。肝中では、その［3Ｈ］−エモパミル結合部位は小胞体に局在している。
【０００５】 ニューロン保護化合物は知られており、例えば、［3Ｈ］−エモパミル結合部 位に高親和性を示すエモパミルおよびイフェンプロジルである。しかしながら、
これらは選択的阻害剤ではなく、ニューロンＶＳＣＣ、ＮＭＤＡ受容体（Ｎ−メ
チル−Ｄ−アスパルテート）のポリアミン部位および／またはσ−１結合部位の
いずれでも活性を示す。本発明者は、ここで、［3Ｈ］−エモパミル結合部位で 選択的作用を示す化合物であって、大脳虚血の全体的および局部的モデルにおい
てＶＡＣＣかまたはＮＭＤＡ受容体で直接的に作用することなくニューロン保護
性であり、その結果として、エモパミル（低血圧症）かまたはイフェンプロジル
（行動的発現）について通常見られるよりも少ない関連副作用を示す化合物の種
類を発見している。このような化合物は、虚血によって生じる神経変性を治療す
る場合に、例えば、アルツハイマー病、血管性痴呆、パーキンソン病、ハンティ
ングトン病およびＡＩＤＳ関連痴呆において特に有用である。もう一つの態様に
おいて、このような化合物は、中心梗塞部を囲む周縁領域における神経細胞死を
妨げることによってニューロン保護を提供するので、それらは発作を治療する場
合に特に有用である。
【０００６】 したがって、本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化５】
【０００８】 （式中、Ｒは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアル
キルＣ1-6アルキル、フェニルＣ1-6アルキルまたはフェニルであり； Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、ヒドロキ
シ、Ｃ1-6アルカノイル、ハロＣ1-6アルキル、シアノまたはニトロであり； ｍは、０、１または２であり； Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルであり； ｎは、０、１または２であり； ここにおいて、フェニル環はいずれも置換されていてよい） を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性 エステル、アミド若しくはカルバメートを提供する。
【０００９】 Ｒ中のフェニル環はいずれも、例えば、同じであってよいしまたは異なってい
てよい最大５個までの置換基、好ましくは、最大３個までの置換基で置換されて
いてもよい。典型的な置換基には、ヒドロキシ；Ｃ1-6アルコキシ、例えば、メ トキシ；メルカプト；Ｃ1-6アルキルチオ、例えば、メチルチオ；アミノ；Ｃ1-6 アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ；ジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、例え ば、ジメチルアミノ；カルボキシ；カルバモイル；Ｃ1-6アルキルカルバモイル 、例えば、メチルカルバモイル；ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、例えば、ジ メチルカルバモイル；Ｃ1-6アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル； アリールスルホニル、例えば、フェニルスルホニル；Ｃ1-6アルキルアミノスル ホニル、例えば、メチルアミノスルホニル；ジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノスル ホニル、例えば、ジメチルアミノスルホニル；ニトロ；シアノ；シアノ−Ｃ1-6 アルキル、例えば、シアノメチル；ヒドロキシＣ1-6アルキル、例えば、ヒドロ キシメチル；アミノ−Ｃ1-6アルキル、例えば、アミノエチル；Ｃ1-6アルカノイ
ルアミノ、例えば、アセトアミド；Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ、例えば 、メトキシカルボニルアミノ；Ｃ1-6アルカノイル、例えば、アセチル；Ｃ1-6ア
ルカノイルオキシ、例えば、アセトキシ；Ｃ1-6アルキル、例えば、メチル、エ チル、イソプロピルまたは tert−ブチル；ハロ、例えば、フルオロ、クロロま たはブロモ；トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシが含まれる。
【００１０】 一つの態様において、本発明は、Ｒが、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロア
ルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、フェニルＣ1-6アルキルまたはフ ェニルであり；Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、 ハロＣ1-6アルキル、シアノまたはニトロであり；ｍが、０、１または２であり ；Ｒ2がＣ1-6アルキルであり；そしてｎが、０、１または２であり；ここにおい
て、フェニル環はいずれも置換されていてよい式（Ｉ）の化合物、またはその薬
学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性アミド若しくはカルバメートを 提供する。
【００１１】 好適には、Ｒは、水素；Ｃ1-10アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチルまたは２−エチルヘプ
チル；Ｃ3-8シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシ クロペンチル；Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、例えば、シクロプロピルメ
チル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチル；フェニルＣ1-6アルキ ル、例えば、ベンジル、２−フェネチルまたは３−フェニルプロピルである。
【００１２】 好都合には、Ｒは、水素；Ｃ1-6アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプ ロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチルまたは２−メチ
ルブチル；またはベンジルである。より具体的には、Ｒは、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチルである。
【００１３】 好適には、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル；
Ｃ2-6アルケニル、例えば、ビニル；Ｃ1-6アルコキシ、例えば、メトキシ、エト
キシまたはプロポキシ；ハロ、例えば、ブロモ、クロロまたはフルオロ；ヒドロ
キシ；Ｃ1-6アルカノイル、例えば、ホルミルまたはアセチル；ハロＣ1-6アルキ
ル、例えば、トリフルオロメチル；シアノまたはニトロである。
【００１４】 好ましくは、Ｒ1は、Ｃ1-6アルコキシ、例えば、メトキシ若しくはエトキシで
ありまたはハロ、例えば、ブロモ、クロロ若しくはフルオロである。特に好まし
い態様において、ｍは１であり、Ｒ1は、例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ ンゾチオピラン−４−イル環系の６位または８位で、最も好ましくは、８位でメ
トキシである。もう一つ特に好ましい態様において、ｍは１であり、Ｒ1は、例 えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル環系の６位でブロ
モまたはフルオロである。
【００１５】 もう一つ特に好ましい態様において、ｍは０である。 好適には、Ｒ2はＣ1-6アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。
【００１６】 好ましい態様において、ｎは０である。 好ましい化合物の具体的な種類は、式（II）
【００１７】
【化６】
【００１８】 （式中、Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはベンジルであり、Ｒ4は、水素、Ｃ1 -6 アルコキシまたはＣ1-6アルキルである） を有するものである。
【００１９】 本発明の具体的な化合物には、以下の実施例の化合物およびＮ−メチル−Ｎ’
−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル）ホ
モピペラジンが含まれる。
【００２０】 本発明の化合物は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル環
系の４位（すなわち、窒素含有環が結合している炭素原子）にキラル中心を有す
る。他のキラル中心は、ｎが１または２である場合に且つ置換基Ｒ−Ｒ4のいず れかに存在することができる。
【００２１】 本発明は、［3Ｈ］−エモパミル結合部位を阻害する鏡像異性体、ジアステレ オ異性体およびそれらの混合物を全て包含する。
【００２２】 上述のように、本発明の化合物は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラ
ン−４−イル環系の４位にキラル中心を有する。この中心が、Cahn-Prelog-Ingo
ld 配列規則下でＳ立体配置を有することは好ましい。ＲまたはＳ鏡像異性体は いずれも、対応するＳまたはＲ鏡像異性体を実質的に含まない、好適には、他の
鏡像異性体を９０％、より好適には９５％、そして例えば、９６％、９７％、９
８％または９９％含まないのが好ましい。
【００２３】 適当な薬学的に許容しうる塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩および
マレイン酸塩などの酸付加塩、およびリン酸および硫酸を用いて形成された塩が
含まれる。もう一つの態様において、適当な塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナ
トリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグ
ネシウム、または有機アミン塩、例えば、トリエチルアミンなどの塩基塩である
。
【００２４】 in vivo 加水分解性エステル、アミドおよびカルバメートは、ヒト体内で加水
分解して親化合物を生じる。このようなエステル、アミドおよびカルバメートは
、試験動物に試験中の化合物を、例えば静脈内投与した後、その試験動物の体液
を調べることによって確認することができる。適当な in vivo 加水分解性基に は、Ｎ−カルボメトキシおよびＮ−アセチルが含まれる。
【００２５】 ヒトを含めた哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含めた）に、式（Ｉ）の化
合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル、 アミド若しくはカルバメートを用いるためには、通常は、それを、標準的な医薬
慣例にしたがって医薬組成物として製剤化する。
【００２６】 したがって、もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または
薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル、アミド若しくはカ ルバメートおよび薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２７】 本発明の医薬組成物は、治療が望まれる疾患状態に標準的な方式で、例えば、
経口、局所、非経口、口腔、鼻腔、膣若しくは直腸投与または吸入によって投与
することができる。これらの目的には、本発明の化合物を、当該技術分野におい
て知られている手段によって、例えば、錠剤、カプセル剤、水性または油状液剤
、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、鼻腔スプレー剤、坐剤、微粉散
剤または吸入用エアゾル剤、および非経口使用（静脈内、筋肉内または注入を含
めた）のための滅菌水性若しくは油状の液剤若しくは懸濁剤または滅菌乳剤の形
で製剤化することができる。好ましい投与経路は、滅菌等張液中で静脈内である
。
【００２８】 本発明の化合物の他に、本発明の医薬組成物は、上記に挙げられた１種類また
はそれ以上の疾患状態を治療する場合に価値がある１種類またはそれ以上の薬理
物質を含有してよいし、または共投与（同時にまたは逐次的に）してよい。
【００２９】 本発明の医薬組成物は、通常は、ヒトに、例えば、０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ
体重（好ましくは、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重）の１日量が与えられるように
投与されるであろう。この１日量は、必要に応じて分割量で与えられてよく、与
えられる化合物の正確な量および投与経路は、当該技術分野において知られてい
る原則にしたがって、治療される患者の体重、年齢および性別、および治療され
る具体的な疾患状態に依る。
【００３０】 典型的には、単位剤形は、約１ｍｇ〜５００ｍｇの本発明の化合物を含有する
であろう。
【００３１】 したがって、更に別の態様において、本発明は、ヒトまたは動物体の治療的処
置の方法で用いるための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩ま
たは in vivo 加水分解性エステル、アミド若しくはカルバメートを提供する。
【００３２】 なお別の態様において、本発明は、［3Ｈ］−エモパミル結合部位の阻害が有 益である疾患状態を治療する方法であって、温血動物に有効量の式（Ｉ）の化合
物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル、ア ミド若しくはカルバメートを投与することを含む上記方法を提供する。本発明は
、疾患状態で用いるための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその薬
学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル、アミド若しくはカル バメートの使用も提供する。
【００３３】 もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬
学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル、アミド若しくはカル バメートを製造する方法であって、 （ａ）式（III）を有する化合物を式（IV）を有する化合物と反応させること
【００３４】
【化７】
【００３５】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｎは本明細書中前記に定義の通りであり、Ｌは
脱離基である） ；または （ｂ）式（Ｖ）
【００３６】
【化８】
【００３７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｎは本明細書中前記に定義の通りであり、ＰはＲの
保護基であり； ここにおいて、必要ならば官能基は全て保護される） を有する化合物を脱保護し、そして （ｉ）保護基を全て除去し； （ii）場合により、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し； （iii）場合により、薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステ
ル、アミド若しくはカルバメートを形成すること を含む上記方法を提供する。
【００３８】 保護基は、概して、文献中に記載されているまたは当該化学者に知られている
基のいずれかから、問題の基の保護に関して適宜選択することができ、慣用法に
よって導入することができる。
【００３９】 保護基は、問題の保護基の除去に関して適宜、文献中に記載のようにまたは当
該化学者に知られているようにいずれの慣用法によっても除去することができ、
このような方法は、分子内のどこか他の基への妨害を最小限にして保護基の除去
を行うように選択される。
【００４０】 保護基の具体的な例を以下に示すが、便宜上、“低級”とは、それが当てはま
る基が、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有することを意味する。これらの例
が全てではないことは理解されるであろう。保護基を除去する方法の具体的な例
が以下に与えられている場合、これらも同様に全てではない。明記されていない
保護基の使用および脱保護の方法は、当然ながら、本発明の範囲内である。
【００４１】 カルボキシル保護基は、エステル形成性脂肪族若しくは芳香脂肪族のアルコー
ルまたはエステル形成性シラノール（このアルコールまたはシラノールは、好ま
しくは、１〜２０個の炭素原子を含有する）の残基であってよい。
【００４２】 カルボキシ保護基の例には、直鎖または分岐状鎖の（１−１２Ｃ）アルキル基
（例えば、イソプロピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例え
ば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）；低級脂肪族アシ
ルオキシ低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボ
ニルオキシ低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１
−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えば、ベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベン
ズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリ
メチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル
低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および（２−６Ｃ）アル
ケニル基（例えば、アリルおよびビニルエチル）が含まれる。
【００４３】 カルボキシル保護基の除去に特に適した方法には、例えば、酸、塩基、金属ま
たは酵素に触媒される加水分解が含まれる。
【００４４】 ヒドロキシル保護基の例には、低級アルキル基（例えば、ｔ−ブチル）、低級
アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；
低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケ
ニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級ア
ルコキシカルボニル基（例えば、ベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチ
ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）およびアリール低級アルキル（例えば、
ベンジル）基が含まれる。
【００４５】 アミノ保護基の例には、ホルミル、アラルキル基（例えば、ベンジルおよび置
換ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシ
ベンジル、およびトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アニシルメチル基およびフリ
ルメチル基；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）
；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；ア
リール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル基（例えば、トリメ
チルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン基（例えば、メチ
リデン）；ベンジリデン基および置換ベンジリデン基が含まれる。
【００４６】 ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適した方法には、例えば、酸、
塩基、金属または酵素に触媒される加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルなどの基のための水素化およびｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの
基のための光分解が含まれる。
【００４７】 Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物は、適当なアルキル化剤を用いる慣用的なア
ルキル化法または還元的アミノ化によって、Ｒが水素以外である式（Ｉ）の化合
物に変換することができる。例えば、イソプロピル基は、Ｒが水素である式（Ｉ
）の化合物を、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムな
どの還元剤の存在下でアセトンと反応させることによって製造することができる
。２−メチルプロピル基または２−メチルブチル基は、Ｒが水素である式（Ｉ）
の化合物を、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなど
の還元剤の存在下で該当するアルデヒドと反応させることによって製造すること
ができる。
【００４８】 したがって、もう一つの態様において、本発明は、ＲがＣ1-6アルキルである 式（Ｉ）の化合物を、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物から、アルキル化剤との
反応によってまたは還元的アミノ化によって製造する方法を提供する。
【００４９】 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、いずれの慣用法でも、例えば、
遊離塩基および酸から製造することができる。in vivo 加水分解性エステル、ア
ミドおよびカルバメートは、いずれの慣用法でも製造することができる。
【００５０】 式（III）および（IV）の化合物間の反応は、慣用法で行われる。典型的には 、この反応は、有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドまたはテトラヒドロフランなどの無水非プロトン性溶媒中で起こる。その反応
は、概して、ヨウ化物塩、例えば、ヨウ化カリウムなどの触媒の存在下で行われ
るし、概して、周囲温度または高温で、例えば、０℃〜１００℃、より好ましく
は、４０℃〜８０℃で行われる。
【００５１】 式（III）の化合物において、Ｌは、ハロ、例えば、クロロ、ヨードまたはブ ロモ；またはトシラート、例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメタン
スルホニルオキシなどの慣用的な脱離基である。
【００５２】 式（III）の化合物は、知られているかまたは当該有機化学者に知られている 慣用法で製造することができる。一つの好都合な方法は、該当する４−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピランを式（III）の化合物に変換す ることであり；例えば、ピリジンの存在下において塩化チオニルを用いて処理し
て、Ｌがクロロである式（III）の化合物を製造することによる。
【００５３】 Ｐが、Ｒに変換可能な保護基である式（Ｖ）の化合物は、標準的な方法で脱保
護することができる。適当なＮ保護基はいずれも用いることができ、慣用法で脱
保護することができる。好都合には、ＰはＣ1-6アルコキシカルボニルであり、 このような化合物は、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用い
て処理することによって、Ｒがメチルである式（Ｉ）の化合物に変換することが
できる。式（Ｖ）を有するいくつかの化合物は、式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解性アミドまたはカルバメートでもある。
【００５４】 上述のように、本発明の化合物は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラ
ン環系の４位にキラル中心を有するので、本発明は、ラセミ体および個々の鏡像
異性体を包含する。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体は、ラセミ化合物の分割によ
って慣用法で製造することができる。或いは、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体は
、キラル出発物質を用いて開始するラセミ体と類似の方法で製造することができ
る。なお別の方法において、例えば、式（III）を有する中間体または該当する ヒドロキシ化合物、または式（Ｖ）を有するものは、分割後、キラリティーを破
壊することなく反応させることができる。
【００５５】 次の生物学的試験法、データおよび実施例は、本発明を詳しく説明するのに役
立つ。
【００５６】 モルモット肝膜への3Ｈ−エモパミル結合 （−）−3Ｈ−エモパミル結合の方法は、Zech,C., Staudinger R., Muehlbach
er,J. および Glossmann,H. Novel sites for phenylalkylamines: characteriz
ation of a sodium-sensitive drug receptor with (-)-3H-emopamil. Eur.J.Ph
arm. 208:119-130,1991 の変法であった。
【００５７】 その反応混合物は次を含有した。 検定緩衝液：１０ｍＭトリス−ＨＣｌ，０．１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホ
ニル（ＰＭＳＦ），０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ），４℃でｐＨ７．４
。 放射性リガンド：０．９６ｎＭ（−）−3Ｈ−エモパミル（Amersham）。 モルモット肝膜：原湿量４０ｍｇ／ｍＬ。 化合物：１〜３００ｎＭ。 全量：５００μＬ。
【００５８】 この混合物を３７℃で６０分間インキュベートした。そのインキュベーション
は、Brandel Cell Harvester を用いて、０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ ）中に少なくとも１２０分間浸漬され且つ１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭ
ＭｇＣｌ2、０．２％ＢＳＡを含有する２５℃でｐＨ７．４の洗浄緩衝液５ｍＬ で３回洗浄された Whatman ＧＦ／Ｃフィルター上に濾過することによって停止 された。特異的結合は、１０μＭエモパミルについて明確であった。概して、こ
の試験において３００ｎＭ未満のＩＣ50の化合物が興味深く、例えば、実施例５
の化合物は９ｎＭのＩＣ50値を示した。
【００５９】 モルモット肝膜調製：雄モルモットを、ドライアイスを用いたＣＯ2窒息によ って屠殺した。それらの肝を速やかに切り取り、秤量し、１０ｍＭヘペス、１ｍ
Ｍトリス塩基−ＥＤＴＡ、２５０ｍＭスクロースを含有するｐＨ７．４の膜調製
緩衝液中で洗浄した。次に、それら肝を細かく刻み、１０倍容量中において、氷
上で電動テフロン−ガラスホモジナイザーを用いて３ストロークで均一化した。
そのホモジネートをＳＳ３４ローター中において４℃、１０００ｘｇで５分間遠
心分離した。その上澄みを４層のガーゼを介して濾過後、４℃において８０００
ｘｇで１０分間遠心分離した。この得られた上澄みを４℃において４０，０００
ｘｇで１５分間遠心分離した。得られたペレットを検定緩衝液中に再懸濁させ、
再度４℃において４０，０００ｘｇで１５分間遠心分離した。このペレットを検
定緩衝液（原湿量に関して２．５倍）中に再懸濁させ、テフロン−ガラスホモジ
ナイザーを用いて１ストロークで均一化した。１ｍＬずつのアリコートを−７０
℃で貯蔵した。
【００６０】 ラット脳皮質膜への3Ｈ−Ｄ−８８８結合 3Ｈ−Ｄ−８８８結合の方法は、Reynolds,I.J., Snowman,A.M. および Synder
,S.H. (-)-[3H]Desmethoxyverapamil labels multiple calcium channel modula
r receptors in brain and skeletal muscle membranes: differentiation by t
emperature and dihydropyridines. J.Pharmacol.Exp.Ther. 237:no.3,731-738
,1986 の変法であった。
【００６１】 その検定試験管は次を含有した。 検定緩衝液：５０ｍＭヘペス，０．２％ＢＳＡ，ｐＨ７．４ 放射性リガンド：１ηＭ3Ｈ−Ｄ８８８（Amersham） ラット皮質膜：原湿量６ｍｇ／ｍＬ。 化合物：０．３〜１００μＭ。 全量：１０００μＬ。
【００６２】 この混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。その検定は、Brandel Ce
ll Harvester を用いて、０．３％ポリエチレンアミン（ＰＥＩ）中に少なくと も１２０分間浸漬され且つ２０ｍＭヘペス、２０ｍＭ ＭｇＣｌ2を含有するｐ Ｈ７．４の洗浄緩衝液５ｍＬで３回洗浄された Whatman ＧＦ／Ｃフィルター上 に濾過することによって停止した。特異的結合は、１０μＭメトキシベラパミル
（Ｄ−６００）について測定された。この検定を用いて、化合物対Ｌ型電位感受
性カルシウムチャンネルの選択性を in vitro 測定した。すなわち、3Ｈ−Ｄ８ ８８結合部位への高親和性は、選択性の欠如を示すと考えられる。例えば、実施
例５の化合物は約１５．０００ｎＭのＩＣ50値を示した。
【００６３】 ラット脳皮質膜調製：雄スプラグー・ドーリー（Sprague-Dawley）ラットを断
頭によって屠殺し、それらの脳を速やかに切り取った。小脳および脳幹を取り出
して棄て、脳の残りの部分を３２０ｍＭスクロース中で洗浄した。次に、その脳
を１０倍容量の３２０ｍＭスクロース中において、氷上で電動テフロン−ガラス
ホモジナイザーを用いて１０ストロークで均一化した。そのホモジネートをＳＳ
−３４ローター中において４℃、１０００ｘｇで１０分間回転させた。次に、そ
の上澄みを２９，０００ｘｇで２０分間回転させた。得られたペレットを膜緩衝
液（５ｍＭヘペス，０．２％ＢＳＡ，ｐＨ７．４）中に再懸濁させて、原湿量６
０ｍｇ／ｍＬの最終濃度にした。
【００６４】 大脳虚血のスナネズミモデル 体重６０〜７０グラムの雄スナネズミ（Mongolian gerbils）（Charles River
）をこれら実験に用いる。それらは、随意に利用可能な餌（Purina Rodent Chow
）および水と一緒に個別のケージに収容される。動物室は２３℃±２℃で維持さ
れ、自動１２時間照明サイクルの状態にされる。
【００６５】 それらスナネズミに外科手術用器具を装着し、手術の４５分前に試験物質また
はビヒクルを腹腔内投与する。薬物は５ｍｌ／ｋｇの容量で投与される（腹腔内
）。ビヒクルは、概して、生理食塩水であるが、必要ならば、リン酸ナトリウム
を加えてｐＨを調整する。投薬から４５分後、顔マスクによって酸素（１．５Ｌ
／Ｍ）と一緒に送られるハロタン（３．３％）を用いてスナネズミに麻酔する。
スナネズミに麻酔後、ハロタンは酸素と一緒に１．５〜２％の維持レベルで継続
される。頸部の腹側面を剃毛し、アルコールを用いて清浄にする。外科手術手順
は、３７℃に設定されたサーモスタット制御加熱パッド上で行われる。頸部を切
開し、頸動脈を周囲組織から分離し、５ｃｍ長さのシラスティックチューブを用
いて隔離する。両方の動脈を隔離したら、それらを微細動脈瘤クリップ（Roboz
Instruments）を用いて留める。それら動脈を目視検査して、血流が停止してい ることを確認する。５分後、それらクリップを動脈から静かに除去し、血流を再
開させる。模擬対照群を同様に処置するが、頸動脈閉塞は行わない。切開部を縫
合によって閉じ、それらスナネズミを麻酔マスクからはずし、別の加熱パッド上
に置いて麻酔から回復させる。それらが立直り反射を回復し、歩き回り始めたら
、試験化合物を再投与し、それらの元のケージへ戻す。これは、外科手術終了か
ら約５分後に行われる。
【００６６】 ２４時間後虚血スナネズミの自発的移動活性について、San Diego Instrument
s 製の Photobeam Activity System を用いて調べる。それらスナネズミは、２ ７．５ｃｍｘ２７．５ｃｍｘ１５ｃｍ深さのプレキシグラス（Plexiglas）室中 に個々に入れられる。それら室は光電池によって取り囲まれ、ビームが遮断され
る毎に１の計数を記録する。それぞれのスナネズミを２時間調べ、累積計数を３
０分、６０分、９０分および１２０分に記録する。平均計数をそれぞれの群につ
いて記録し、ANOVA and Bonferroni 後試験を用いて薬物群を対照と比較する。 それぞれのスナネズミを調べた後、それを元のケージに戻す。この時点のスナネ
ズミも、正常な挙動から何らかの変化が認められる。
【００６７】 翌２日間、特に試験は行わないが、それらスナネズミの何らかの異常な挙動ま
たは明らかな神経学的症状（すなわち、運動失調、痙攣、常同的挙動）について
１日２〜３回観察する。虚血から４日後に、それらスナネズミを断頭によって屠
殺し、それらの脳を取り出し、１０％緩衝化ホルマリン中で保存する。脳を取り
出し、固定し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。光学顕微鏡下で海馬
野を観察し、そのＣＡ１部分野への損傷について、０が損傷無しで且つ４が広範
囲にわたる損傷を示す０〜４のスケールで等級付けした。
【００６８】 ラットにおける一時的局部虚血 その方法は、Lin,T-N., He,Y.Y., Wu,G., Khan,M. および Hsu,C.Y. Effect o
f brain edema on infarct volume in a focal model cerebral ischemia model
in rats. Stroke 24:117-121,1993 によって記載の通りであったが、そのモデ ルは、臨床状態に適していると考えられる。雄 Long-Evans ラット２５０〜３５
０ｇを用いた。局部虚血をもたらす外科手術は、１００ｍｇ／ｋｇケタミンおよ
び５ｍｇ／ｋｇキシラジンを筋肉内に用いた麻酔下で行った。直腸温度を監視し
、３７．０±０．５℃で維持した。右中大脳動脈（ＭＣＡ）を、顕微手術法を用
いて露出させた。そのＭＣＡ幹を、１０−０縫合を用いて鼻裂のすぐ上に連結さ
せた。血流の完全な中断は、手術用顕微鏡下で確認された。次に、両方に共通の
頸動脈を、非外傷性動脈瘤クリップを用いて閉塞させた。所定の虚血時間（４５
分）後、３種類全部の動脈の血流を回復させた。閉塞から２４時間後、ケタミン
麻酔下において２００ｍｌの０．９％ ＮａＣｌを用いる心臓内灌流によってラ
ットを屠殺した。その脳を取り出し、２％塩化トリフェニルテトラゾリウムを用
いて処理して、梗塞脳部分を確認し且つ定量した。化合物を静脈内注入によって
４時間投与した。
【００６９】 実施例において、 （ａ）ｎｍｒスペクトルは全て３００ＭＨｚで記録され、特に断らない限り、Ｃ
ＤＣｌ3中で記録された； （ｂ）溶媒の蒸発は減圧下で行われた； （ｃ）ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する； （ｄ）ＤＭＡＣは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味する； （ｅ）ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。
【００７０】 実施例１ １−メチル−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル） ホモピペラジン 冷却器および電磁撹拌棒を装備した窒素雰囲気下の２５ｍｌ三口フラスコに、
Ｎ−メチルホモピペラジン（０．３５ｍｌ；２．８１ミリモル）のＤＭＡＣ（１
０ｍｌ）中溶液を入れた。ヨウ化カリウム（０．１ｇ）を加えた後、４−クロロ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン（０．２０ｇ；１．２ミリモル）
を加えた。次に、この溶液を６０℃で一晩加熱し、冷却し、水と酢酸エチルとに
分配し、それをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒
の濾過および蒸発により黄色油状物を生じ、これを球管によって蒸留して、標題
化合物を油状物（０．３１ｇ）として生じた。 ｂｐ（空気浴温度）１００ミリトルで１３０〜１４０℃； ｔｌｃ（シリカゲル，８９：１０：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ：ＮＨ4ＯＨ），
Ｒf０．４６でほぼ均一；1 Ｈ ｎｍｒ δ２．３７（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．８７（ｍ，１Ｈ），６ ．９８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．７１（ｄ，１Ｈ）。
【００７１】 上の塩基（０．３０ｇ；１．１５ミリモル）のエタノール（５ｍｌ）中溶液を
マレイン酸（０．３０ｇ；２．５９ミリモル）を用いて処理し、エーテル（５０
ｍｌ）を少しずつ加えた。得られた白色固体を濾過によって集め、乾燥ピストル
中において５５℃および１００ミリトルで乾燥させて、標題化合物の二マレイン
酸塩（０．２０５ｇ）を生じた。 ｍｐ１１７〜１１８℃； 元素分析；Ｃ15Ｈ22Ｎ2Ｓ・２Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０．３３Ｈ2Ｏの理論値： Ｃ，５５．２０；Ｈ，６．１７；Ｎ，５．５９。
【００７２】 実測値：Ｃ，５４．８５；Ｈ，６．００；Ｎ，５．５９。 ４−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピランは、次のように製造
された。
【００７３】 窒素入口を有する冷却器、添加漏斗および電磁撹拌棒を装備した１００ｍｌ三
口フラスコに、乾燥ジエチルエーテル（４０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン（２．１ｇ；１２．６３ミリモル）を入れ
た。ピリジン（１．０ｍｌ）を加えた。次に、塩化チオニル（６．５ｍｌ；８９
．０ミリモル）のエーテル（２０ｍｌ）中溶液を３０分以内に滴加し、撹拌を一
晩続けた。次に、その反応混合物を氷／水（１００ｇ）中に注ぎ、有機相を分離
した。その水性層を、エーテルを用いて再抽出し、合わせた抽出物をブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。ロータリーエバポレーターを用
いる真空中での溶媒の濾過および除去により、黄色油状物（２．３５ｇ）を生じ
た。1 Ｈ ｎｍｒ δ２．３２−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ， １Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６８（ｔ，１Ｈ），
５．３１−５．３３（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．２９（ｍ，４Ｈ）。 この物質を更に精製することなく用いた。
【００７４】 実施例２ Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル）ホモピペラジ
ン 冷却器、添加漏斗および電磁撹拌棒を装備した窒素雰囲気下の１００ｍｌ三口
フラスコに、ホモピペラジン（３．０ｇ；３０．５ミリモル）のＤＭＡＣ（３５
ｍｌ）中溶液を入れた。ヨウ化カリウム（３００ｍｇ）を加えた後、４−クロロ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン（１．１５ｇ；６．１ミリモル）
のＤＭＡＣ（１５ｍｌ）中溶液を加えた。次に、この溶液を油浴中において６０
℃で一晩加熱した。その反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、ブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒の濾過および蒸発により黄色
油状物（１．１５ｇ）を生じたが、これは、納得のいくプロトンｎｍｒスペクト
ル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）を示した。この物質を更に精製することなく用 いた。
【００７５】 実施例３ １−イソプロピル−４’−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４
−イル）ホモピペラジン 窒素下の乾燥１００ｍｌ三口フラスコに、Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾチオピラン−４−イル）ホモピペラジン（１．１５ｇ；４．６ミリモル）、
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびメタノール（１５ｍｌ）を入れた。アセ
トン（６．５ｍｌ；８８．６ミリモル）を加えた。次に、水素化シアノホウ素ナ
トリウム（０．５０ｇ；８．０３ミリモル）を固体として加えた。その溶液を撹
拌し、酢酸（０．６０ｍｌ）を加えて、黄色溶液を生じた。数時間後、そのフラ
スコの内容物を飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとに分配した。その水性相を
、酢酸エチルを用いて再抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムを用いて乾燥させた。真空中での溶媒の濾過および蒸発により油状
物（０．８５ｇ）が残り、これを球管蒸留して、標題化合物を油状物（０．８５
ｇ）として生じた。 ｂｐ（空気浴温度）７０ミリトルで１６０〜１７０℃； 元素分析；Ｃ17Ｈ26Ｎ2Ｓの理論値： Ｃ，７０．２４；Ｈ，９．０２；Ｎ，９．６４。
【００７６】 実測値：Ｃ，６９．６３；Ｈ，８．８１；Ｎ，８．８８。 上の塩基（０．７０ｇ；２．３９ミリモル）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶
解させた。これに、マレイン酸（０．７０ｇ；６．０３ミリモル）のエーテル（
５０ｍｌ）中分散液を少しずつ加えて、油状物および固体を分離させた。研和に
より白色固体を生じ、これを一晩乾燥させて（１００ミリトルで６０℃）、標題
化合物の二マレイン酸塩（０．９９ｇ）を生じた。 ｍｐ７８〜７９℃；1 Ｈ ｎｍｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．３３−１．３６（ｄ，６Ｈ），
４．００−４．０５（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，４Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ，マレイン
酸），７．０２−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．６５（ｄ，１Ｈ）。 元素分析；Ｃ17Ｈ26Ｎ2Ｓ・２Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏの理論値： Ｃ，５６．４０；Ｈ，６．６４；Ｎ，５．２７。
【００７７】 実測値：Ｃ，５６．４２；Ｈ，６．６３；Ｎ，５．４１。 実施例４ Ｓ（＋）Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル）ホモ
ピペラジン Ｓ（＋）Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル）ホモ
ピペラジンは、実施例２の場合のように製造されたラセミ体物質（５．２ｇ）に
分離用 Chiral Pak ＡＤ ＨＰＬＣ分割を行った際に、９０：１０：１のヘキサ
ン：エタノール：ジエチルアミン溶媒系を用いて溶離する最初の物質として得ら
れた。その鏡像異性体純度は、ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（９０：
５：０．０５，ｖ／ｖ）を用いる分析用スケールおよび２３０ｎｍでの検出で測
定された。この鏡像異性体を含有する溶液を、ロータリーエバポレーターを用い
て濃縮し、その残留物を球管蒸留して、黄色油状物（２．１０ｇ）を生じた。 ｂｐ（空気浴温度）１２５ミリトルで１３５〜１４０℃； ［α］22 D＋６０．７゜（ｃ＝０．８４，メタノール）； ９４％ｅｅ。
【００７８】 実施例５ Ｓ（＋）１−メチル−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４
−イル）ホモピペラジン 冷却器、添加漏斗および電磁撹拌棒を装備した乾燥１００ｍｌ三口フラスコに
、窒素雰囲気下において水素化アルミニウムリチウム（０．７０ｇ；１８．４ミ
リモル）および無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）を入れた。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＳ（
＋）Ｎ−カルベトキシ−Ｎ’−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−
４−イル）ホモピペラジン（２．６５ｇ，８．２８ミリモル）を滴加し、その溶
液を周囲温度で一晩撹拌した。飽和硫酸ナトリウム（２５ｍｌ）を、その反応の
制御を維持しやすい速度で滴加し、そのフラスコの内容物を、珪藻土を介して濾
過し、その溶媒を真空中で除去した。その残留物を水とエーテルとに分配し、そ
れを硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。真空中での溶媒の濾過および除去に
より油状物（２．３０ｇ）を生じ、それを球管蒸留して、標題化合物（１．８３
ｇ）を生じた。 ｂｐ（空気浴温度）１５０ミリトルで１３５〜１４０℃； ｔｌｃ（シリカゲル，１０：８９：１のＣＨ3ＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＮＨ4ＯＨ），
Ｒf０．２５でほぼ均一； ［α］22 D＋４６．６゜（ｃ＝０．７５，メタノール）。
【００７９】 上の塩基（１．８０ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中撹拌溶液に、エタノール
性ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加えた。エーテル（６０ｍｌ）の添加により、白色沈殿
および油状物が形成された。更に撹拌後、この固体を濾過によって集め、乾燥ピ
ストル（１００ミリトルで６０℃）中で一晩乾燥させて、標題化合物の二塩酸塩
（２．０４ｇ）を生じた。 ｍｐ２０８〜２０９℃； 元素分析；Ｃ15Ｈ22Ｎ2Ｓ・２ＨＣｌ・０．５０Ｈ2Ｏの理論値： Ｃ，５２．３２；Ｈ，７．３１；Ｎ，８．１３。
【００８０】 実測値：Ｃ，５２．３８；Ｈ，７．１７；Ｎ，７．８１。 Ｓ（＋）Ｎ−カルベトキシ−Ｎ’−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピ
ラン−４−イル）ホモピペラジンは、次のように製造された。
【００８１】 冷却器、添加漏斗および電磁撹拌棒を装備した窒素雰囲気下の乾燥１００ｍｌ
三口フラスコに、Ｓ（＋）Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−
４−イル）ホモピペラジン（２．０５ｇ：８．２６ミリモル）および塩化メチレ
ン（２５ｍｌ）を入れた。トリエチルアミン（１．５ｇ；１０．７６ミリモル）
を加え、そのフラスコをドライアイス／アセトン浴中で冷却した。塩化メチレン
（１５ｍｌ）中のクロロギ酸エチル（１．０ｇ；１０．４ミリモル）を滴加し、
その混合物を周囲温度まで徐々に暖めた。一晩撹拌後、そのフラスコの内容物を
水と塩化メチレンとに分配し、有機相をブラインで洗浄し、その溶液を硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥させた。溶媒の濾過および除去により、ｔｌｃ（シリカゲ
ル，酢酸エチル），Ｒf０．６６でほぼ均一な粘稠油状物（２．７ｇ）を生じた 。この物質を更に精製することなく用いた。
【００８２】 実施例６ １−ベンジル−４’−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イ
ル）ホモピペラジン 窒素下の乾燥１００ｍｌ三口フラスコに、Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾチオピラン−４−イル）ホモピペラジン（１．０ｇ；４．０３ミリモル）を
入れ、実施例３の場合と同様に、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、メタノール
（１０ｍｌ）、ベンズアルデヒド（４．０ｍｌ；３９．４ミリモル）、水素化シ
アノホウ素ナトリウム（０．４０ｇ；６．４３ミリモル）および酢酸（０．３１
ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。得られた物質を、シリカゲル（７５ｇ，６０
ミクロン）上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル溶離を用いて精製
して、油状物（１．４７ｇ）を生じた。 元素分析；Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｓの理論値： Ｃ，７４．５１；Ｈ，７．７４；Ｎ，８．２７。
【００８３】 実測値：Ｃ，７４．４６；Ｈ，７．６８；Ｎ，８．２０。 上の塩基（１．４２ｇ；４．２２ミリモル）をエタノール：エーテル（１０ｍ
ｌ，１：１）中に溶解させた。これに、マレイン酸（１．２５ｇ；１０．７５ミ
リモル）のエーテル（３０ｍｌ）中分散液を少しずつ加えて、固体を分離させ、
それを濾過によって集め、乾燥させて、標題化合物の二マレイン酸塩（１．９６
ｇ）を生じた。 ｍｐ１５６〜１５７℃；1 Ｈ ｎｍｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ４．９０（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2Ｎ ），６．２８（ｓ，４Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ，マレイン酸）。 元素分析；Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｓ・２Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０．２Ｈ2Ｏの理論値： Ｃ，６０．６５；Ｈ，６．０４；Ｎ，４．８８。
【００８４】 実測値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，５．９９；Ｎ，４．９６。 実施例７ １−イソブチル−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イ
ル）ホモピペラジン 窒素下の乾燥１００ｍｌ三口フラスコに、Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾチオピラン−４−イル）ホモピペラジン（１．２９ｇ；５．１９ミリモル）
を入れ、実施例３の場合と同様に、テトラヒドロフラン（３４ｍｌ）、メタノー
ル（１７ｍｌ）、イソブチルアルデヒド（６．７ｍｌ；７３ミリモル）、水素化
シアノホウ素ナトリウム（０．４９ｇ；７．８ミリモル）および酢酸（０．３８
ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。得られた物質を球管蒸留によって精製して、
油状物（１．３３ｇ）を生じた。 ｂｐ（空気浴温度）１００ミリトルで１２８〜１３５℃；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ０．８７−０．８９（ｄ，６Ｈ）。 元素分析；Ｃ18Ｈ28Ｎ2Ｓの理論値： Ｃ，７１．００；Ｈ，９．２７；Ｎ，９．２０。
【００８５】 実測値：Ｃ，７０．７８；Ｈ，９．２２；Ｎ，９．３３。 上の塩基（１．２３ｇ）をエタノール（２３ｍｌ）中に溶解させ、マレイン酸
のエーテル中飽和溶液（４８ｍｌ）を用いて処理して、固体を分離させ、それを
濾過によって集め、乾燥させて、標題化合物の二マレイン酸塩（２．０３ｇ）を
生じた。 ｍｐ１４８．２〜１４８．６℃；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6ＤＭＳＯ）δ０．９４−０．９６（ｄ，６Ｈ，
ＣＨ（ＣＨ3）2），６．１４（ｓ，４Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ，マレイン酸）。 元素分析；Ｃ18Ｈ28Ｎ2Ｓ・２Ｃ4Ｈ4Ｏ4の理論値： Ｃ，５８．１９；Ｈ，６．７６；Ｎ，５．２２。
【００８６】 実測値：Ｃ，５８．２５；Ｈ，６．６７；Ｎ，５．１７。 実施例８ １−（３−メチルブチル）−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラ
ン−４−イル）ホモピペラジン 窒素下の乾燥１００ｍｌ三口フラスコに、Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾチオピラン−４−イル）ホモピペラジン（１．０ｇ；４．０３ミリモル）を
入れ、実施例３の場合と同様に、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、メタノール
（１０ｍｌ）、イソアミルアルデヒド（５．０ｍｌ；４６．０ミリモル）、水素
化シアノホウ素ナトリウム（０．４０ｇ；６．４ミリモル）および酢酸（０．４
ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。得られた物質を球管蒸留によって精製して、
油状物（１．０９ｇ）を生じた。 ｂｐ（空気浴温度）２００ミリトルで１５０〜１６０℃；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ０．８８−０．９０（ｄ，６Ｈ）。 元素分析；Ｃ19Ｈ30Ｎ2Ｓの理論値： Ｃ，７１．６５；Ｈ，９．４９；Ｎ，８．７８。
【００８７】 実測値：Ｃ，７１．６３；Ｈ，９．３５；Ｎ，８．５５。 実施例９ １−ｎ−プロピル−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−
イル）ホモピペラジン 実施例５の場合と同様に、窒素雰囲気下の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の水素化
アルミニウムリチウム（０．３１ｇ；８．２ミリモル）に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）
中のＮ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル）ホモピペラ
ジンプロピオンアミド（１．２５ｇ，４．０３ミリモル）を滴加し、その溶液を
周囲温度で一晩撹拌した。処理によって油状物（１．２５ｇ）を生じ、それを球
管蒸留して、標題化合物（１．１７ｇ）を生じた。 ｂｐ（空気浴温度）２００ミリトルで１２０〜１２５℃。
【００８８】 エタノール（５ｍｌ）中の上の塩基（１．１６ｇ）を、マレイン酸（１．２ｇ
；１０．１７ミリモル）のエーテル（３０ｍｌ）中分散液を用いて処理した。得
られた固体を濾過によって集め、乾燥させて、標題化合物の二マレイン酸塩（１
．８６ｇ）を生じた。 ｍｐ１１６〜１１７．５℃；1 Ｈ ｎｍｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ０．９８−１．０３（ｔ，３Ｈ），
４．００−４．０４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨＮ），６．２８（ｓ，４Ｈ，ＣＨ＝Ｃ
Ｈ，マレイン酸）。 元素分析；Ｃ17Ｈ26Ｎ2Ｓ・２Ｃ4Ｈ4Ｏ4の理論値： Ｃ，５７．４６；Ｈ，６．５６；Ｎ，５．３６。
【００８９】 実測値：Ｃ，５７．１５；Ｈ，６．５４；Ｎ，５．３９。 Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル）ホモピペラジ
ンプロピオンアミドは、次のように製造された。
【００９０】 実施例５の場合と同様に、塩化メチレン（２０ｍｌ）中のＮ−（３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル）ホモピペラジン（１．０ｇ；４．０
２ミリモル）およびトリエチルアミン（１．４ｍｌ；１０．０５ミリモル）に、
周囲温度で、塩化メチレン（１５ｍｌ）中の塩化プロピオニル（０．４０ｍｌ；
４．６ミリモル）を滴加し、その混合物を一晩撹拌した。処理によって油状物を
生じたが、それはｔｌｃ（シリカゲル，酢酸エチル），Ｒf０．４６でほぼ均一 であり、それを更に精製することなく用いた。
【００９１】 実施例１０ 薬学技術分野において周知の慣用法にしたがって、式Ｉの化合物を含有する次
の典型的な医薬剤形を製造することができる。
【００９２】 （ａ）錠剤 ｍｇ／錠剤 式Ｉの化合物 50.0 マンニトール，米国薬局方 223.75 クロスカルメロースナトリウム 60 トウモロコシデンプン 15.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ），米国薬局方 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 （ｂ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤 式Ｉの化合物 10.0 マンニトール，米国薬局方 488.5 クロスカルメロースナトリウム 15.0 ステアリン酸マグネシウム 1.5 （ｃ）注射剤 静脈内投与用には、式Ｉの化合物を等張滅菌溶液中に溶解させる（５ｍｇ／ｍ
ｌ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアル
    キルＣ1-6アルキル、フェニルＣ1-6アルキルまたはフェニルであり； Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、ヒドロキ
    シ、Ｃ1-6アルカノイル、ハロＣ1-6アルキル、シアノまたはニトロであり； ｍは、０、１または２であり； Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルであり； ｎは、０、１または２であり； ここにおいて、フェニル環はいずれも置換されていてよい） を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性 エステル、アミド若しくはカルバメート。
  2. 【請求項２】 Ｒが、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキルＣ1-6アルキル、フェニルＣ1-6アルキルまたはフェニルであり；
    Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ハロＣ1-6アルキ
    ル、シアノまたはニトロであり；ｍが、０、１または２であり；Ｒ2がＣ1-6アル
    キルであり；ｎが、０、１または２であり；ここにおいて、フェニル環はいずれ
    も置換されていてよい請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒが、水素、Ｃ1-6アルキルまたはベンジルである請求項１ かまたは請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ
    −ペンチルである請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式（II） 【化２】 （式中、Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはベンジルであり、Ｒ4は、水素、Ｃ1 -6 アルコキシまたはＣ1-6アルキルである） を有する請求項１かまたは請求項２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル環の
    ４位のキラル中心がＳ立体化学を有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 １−メチル−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピ
    ラン−４−イル）ホモピペラジン； Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル）ホモピペラジ
    ン； １−イソプロピル−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−
    イル）ホモピペラジン； Ｓ（＋）Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル）ホモ
    ピペラジン； Ｓ（＋）１−メチル−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４
    −イル）ホモピペラジン； １−ベンジル−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル
    ）ホモピペラジン； １−イソブチル−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イ
    ル）ホモピペラジン； １−（３−メチルブチル）−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラ
    ン−４−イル）ホモピペラジン；および １−ｎ−プロピル−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−
    イル）ホモピペラジン より選択される請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩
    または in vivo 加水分解性エステル、アミド若しくはカルバメートを製造する 方法であって、 （ａ）式（III）を有する化合物を式（IV）を有する化合物と反応させること 【化３】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｎは請求項１に定義の通りであり、Ｌは脱離基
    である） ；または （ｂ）式（Ｖ） 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｎは請求項１に定義の通りであり、ＰはＲの保護基
    であり； ここにおいて、必要ならば官能基は全て保護される） を有する化合物を脱保護し、そして （ｉ）保護基を全て除去し； （ii）場合により、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し； （iii）場合により、薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステ
    ル、アミド若しくはカルバメートを形成すること を含む上記方法。
  9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に
    許容しうる担体を含む医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 ［3Ｈ］−エモパミル結合部位の阻害が有益である疾患状 態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、請求項１〜７のいず
    れか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む上記方法。
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