JP2002508350A - １−（アダマンチル）アミジンおよびグルタミン酸作動性伝達の異常と一般に関連する状態の処置におけるそれらの使用 - Google Patents

１−（アダマンチル）アミジンおよびグルタミン酸作動性伝達の異常と一般に関連する状態の処置におけるそれらの使用

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Abstract

(57)【要約】 グルタミン酸作動性伝達の異常と一般に関連する状態の処置に使用する医薬の製造における式（１）の化合物およびそのプロドラッグならびにその薬学的に受容可能な塩の使用；ここで、Ｘは、０、１、２、３または４個の炭素原子を含有するアルキレン鎖であり；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、アルキルおよびアリールから選択され；Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、アルキル、アリール、ハロゲンおよびアルコキシから選択される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、グルタミン酸作動性伝達の異常に一般に関する症状を処置するため
に使用される化合物および組成物に関する。
【０００２】 興奮性ニューロン伝達物質は脳機能の根元であり、本来、グルタミン酸の作用
に依存し（約８０％）、そして他は、興奮性アミノ酸によって活性化された特定
のレセプター上の神経伝達物質に関連する。これらのレセプターは幾つかのカテ
ゴリーに分類され、そのうちの一つはグルタミン酸レセプターであり、アゴニス
トであるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡレセプター）に対し、特に
感受性である。ＮＭＤＡレセプターのサブタイプは、哺乳動物の脳内に偏在的に
発現しており、そしてシナプスの機能およびシナプスの可塑性において、役割の
根底となる独自の特性を有する。正常な中枢神経系の機能における、これらのレ
セプターの中心的な役割を考慮すると、様々な疾患症状の根底にあるプロセスを
調節するために、このレセプターで作用する薬剤を利用することに関して、多く
の示唆がなされている。ＮＭＤＡレセプターは、神経変性疾患の病態生理学を含
む、その外観に関する特定の関心と共に研究されている。
【０００３】 このレセプターでの非拮抗アンタゴニストは、疾患の処置において特に有利で
ある。なぜなら、このような化合物は、高レベルの内因性アゴニストによって克
服されない活性を有し得、そしてこのレセプターを活性化する内因性のアゴニス
トから独立して十分等しく作用し得るからである。すなわち、高レベルの内因性
グルタミン酸は、特定の病理学的プロセスにおいて発生し得、そしてこのレセプ
ター上の様々な特異的な調節性アゴニスト結合部位を介して作用し得る、種々の
異なる内因性アゴニストが存在するので、このことが重要である。
【０００４】 多数のＮＭＤＡアンタゴニストが開示されており、これらはＮＭＤＡレセプタ
ーのイオンチャネルへの結合によって操作される。チャネルブロッカーの利点は
、それらが「オープン」チャネルでのみ作動し、それ故、活性化されていないレ
セプターには影響を与えないことである。さらに、これらはレセプター刺激の機
構に関わらず、効果的であり、これらの効果は、高濃度の内因性のアゴニストに
よって減少されない。
【０００５】 ＮＭＤＡレセプターが正常な中枢神経系機能において主たる役割を果たすと仮
定すると、特定の薬剤が作用して、このレセプターの機能をブロックまたは拮抗
し、脳内の正常な機能に影響を与えることは、驚くべきことではない。これは、
中枢神経系の副作用（例えば、幻覚、錯乱、妄想症、攻撃、不隠、および緊張病
）として現れ得る。これらの副作用は、精神病状態として説明され得、そしてそ
れらを誘発する薬剤は、精神異常作用性ＮＭＤＡアンタゴニストとして公知であ
る。疾患状態を処置するとき、このような副作用によってこれらの化合物の利用
が制限される。ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、中枢神経系疾患を処置す
る場合に効力を有するが、そしてこのような精神異常作用薬の副作用がない場合
、明らかな治療学的利点を有する。従って、疾患の症状ならびに経過の進行また
は発現のいずれかにおいて、ＮＭＤＡレセプターによって重大な役割が果たされ
るという観点から、本発明の目的は、中枢神経系障害を処置するための化合物を
提供し、これらの化合物によってＮＭＤＡレセプターの活性を調節することであ
る。しかし、これらの化合物は、精神異常作用副作用を誘発する、顕著に減少し
た傾向を有するという意味において十分な寛容性である。
【０００６】 本発明は特に、神経変性障害の処置に関する。興奮毒性または緩慢な興奮毒性
のいずれかである、ＮＭＤＡレセプターの病理的な過剰活性化は、種々の障害（
例えば、虚血性発作、他の形態の低酸素傷害（ｈｙｐｏｘｉｃ ｉｎｊｕｒｙ）
、出血性脳傷害、外傷性脳傷害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチン
トン病および他の痴呆疾患）においてニューロン死を誘発することを示唆する一
連の証拠が存在する。従って、ＮＭＤＡレセプターの拮抗作用により、これらお
よび関連する状態の疾患プロセスの根底をなす神経変性が減少され、または妨げ
られるという、明らかな証拠が存在する。十分寛容性である化合物は、障害にお
ける疾患プロセスの症状の効果的な症候処置、ならびに主たる根元である神経変
性プロセスの減少を可能にすることを示唆する証拠がある。また、急性神経変性
に関することが以前に説明された障害は、期待したよりも長いグルタミン酸放出
の増加、そして結果として期待したよりも長いＮＭＤＡアンタゴニストを用いる
治療を有することが公知である。それ故、新薬に関する治療的な利点となり得、
この新薬は十分に寛容性であり、従って、慢性的に投与され得る。
【０００７】 公開された文献は、ＮＭＤＡアンタゴニストとして有用であることが意図され
た、多数の化合物および化合物の分類の参照を含む。
【０００８】 化合物、アマンタジン（Ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）およびメマンチン（Ｍｅｍａ
ｎｔｉｎ）ならびに関連の抗ウイルス剤は長年に渡って知られている。
【０００９】
【化３】 １９７０年代にパーキンソン病の治療、および１９９０年代にはＮＭＤＡアン
タゴニストとして、メマンチンの使用に関する、特許出願が提出されている（Ｅ
Ｐ−Ａ−０３９２０５９およびＵＳ−Ａ−５０６１７０３を参照のこと）。さら
に、国際特許出願ＷＯ９４／０５２７５は、アマンタジンおよび関連の化合物（
例えば、非虚血性、長期ＮＭＤＡレセプター媒介性神経変性の処置および予防に
おけるメマンチン）の使用を提案している。メマンチンのアダマンタン環上での
アルキル基での置換に起因して、ＮＭＤＡレセプターに対する親和性の増加が、
Ｋｏｒｎｈｕｂｅｒら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈｅｒｍａｃｏｌ，，１９９１，２０６
，２９７−３００）、Ｋｒｏｅｍｅｒら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，
４１，３９３−４００）およびＰａｒｓｏｎｓら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ，１９９５，３４，１２３９−１２５８）によって記載され、そして公
開されている。
【００１０】 １−（アダマンチル）アミジンは、抗ウイルス剤として、ＤＥ−Ａ−２３０６
７８４、ＪＰ−Ａ−７３９１０４９、ＤＤ−Ａ−１５１４４７およびＧＢ−１４
７８４７７に開示されている。１−（アダマンチル）アセトアミジンは、ＪＰ−
Ａ−１２０６８３、およびＧＢ−１４７８４７７に開示されている。１−（アダ
マンチル）アミドラゾンは、殺虫剤およびダニ駆除剤として、ＥＰ−Ａ−０６０
４７９８に開示される。Ｎ−置換−１−（アダマンチル）アミジンは、Ｍａｙら
（Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，１９７８，２８，７３２−７３５によって
開示され、そしてこれらの化合物の静ウイルス的（ｖｉｒｏｓｔａｔｉｃ）活性
が報告されている。Ｎ−置換−１−（アダマンチル）アミジンは、抗ウイルス剤
として、Ｓｋｗａｒｓｋｉらによって開示されている（Ａｃｔａ．Ｐｏｌ．Ｐｈ
ａｒｍ．，１９８８，４５，３９５−３９９）。
【００１１】 １−（アダマンチル）カルバミジンおよび１−（アダマンチル）アセトアミジ
ンを含むアダマンタン誘導体の抗ウイルス活性が、Ｉｎａｍｏｔｏらによって報
告されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，１８，７１３−７２１、こ
こでアマンタジンと比較されている）。
【００１２】 上記で考察したように、精神異常副作用が、多数の周知のＮＭＤＡチャネルブ
ロッカーの使用時に観察され、それ故、このような副作用が最小化される、臨床
的に十分寛容性なアンタゴニストを同定することは、かなりの利点となる。Ｐｏ
ｒｔｅｒおよびＧｒｅｅｎａｍｙｒｅ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９９５，６
４，６１４−６２３；本明細書中に参考として援用される）は、十分寛容かつ精
神異常作用のあるＮＭＤＡレセプターチャネルブロッカーが、それらと前脳およ
び小脳のレセプターとの相対的な親和性（絶対的な親和性とは無関係）に基づい
て識別され得ることを例示した。前脳ＮＭＤＡを超える小脳ＮＭＤＡレセプター
に対する選択性が、十分寛容性である化合物について観察された。この観察の根
拠は、これらの脳の領域におけるＮＭＤＡレセプターサブタイプの異なる集合に
関連し得る。
【００１３】 多数の公知のＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、ジゾシルピン、ＰＣＰ、セレ
スタット（Ｃｅｒｅｓｔａｔ）、ケタミン）の使用は、これらの化合物を処置で
の使用に、不適切にする多数の副作用を上昇させる。特に、これらの化合物の投
与は、自然に発生する精神病性の症状に酷似する一種の、知覚および認知障害と
関わりがある。
【００１４】 さらに、これらの化合物の知覚および認知の副作用は、思春期および性的成熟
の開始後に、より明白となり、それ故、これらの化合物は特に、成人の治療に不
適切である。この発達的な変化は、実験動物およびヒトの両方において実験的に
実証され、そして実験動物における脳の異化亢進によっても同様である。
【００１５】 まとめると、十分寛容性でありかつ臨床的に以前研究されたＮＭＤＡアンタゴ
ニストに関連する副作用を増加しない、ＮＭＤＡアゴニストに対する必要性が存
在する。
【００１６】 現在、多数の化合物が、ＮＭＤＡレセプターと親和性を示すことが発見されて
おり、そしてグルタミン酸作動性伝達における異常（例えば、発作、外傷的脳の
傷害および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病およびアルツハイマー病））
と一般に関連する症状の治療に有用である。また、これらの化合物が、驚くべき
ほど有利な、皮質結合親和性と小脳結合親和性との比を有することが発見されて
おり、このことは、これらの化合物がインビボにおいて十分寛容性であることを
示す。
【００１７】 本発明に従って、グルタミン酸作動性伝達の異常と一般に関連する状態の処置
に使用する医薬の製造における以下の式（１）の化合物：
【００１８】
【化４】 およびそのプロドラッグおよびその薬学的に受容可能な塩の使用が提供され、 ここで、Ｘは、０、１、２、３または４個の炭素原子を含有するアルキレン鎖で
あり；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、アルキルおよびアリールから選択 され；Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、アルキル、アリール、ハロゲンお よびアルコキシから選択される。
【００１９】 本明細書中で使用される用語「アルキル」とは、分岐または非分岐、環式また
は非環式、飽和または不飽和（例えば、アルケニルもしくはアルキニル）ヒドロ
カルビルラジカルを意味する。環式の場合、このアルキル基は、好ましくはＣ3 〜Ｃ12、より好ましくはＣ5〜Ｃ10、さらに好ましくはＣ5〜Ｃ7である。非環式 の場合、このアルキル基は、好ましくはＣ1〜Ｃ10、より好ましくはＣ1〜Ｃ6、 さらに好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはメチルまた
はエチルである。
【００２０】 本明細書中で使用される用語「アリール」とは、芳香族基（例えば、フェニル
またはナフチル）、あるいは１個以上、好ましくは１個のヘテロ原子を含有する
ヘテロ芳香族基（例えば、ピリジル、ピロリル、フラニルおよびチオフェニル）
を意味する。好ましくは、このアリール基はフェニルを含む。
【００２１】 このアルキルおよびアリール基は、置換または非置換であり得、好ましくは非
置換であり得る。置換される場合、一般に１〜３個の置換基、好ましくは１個の
置換基が存在する。置換基には以下が含まれ得る： アルキル、 アリール、アリールアルキルのような炭素を含有する基（例えば、置換および非
置換のフェニル、置換および非置換のベンジル） ； ハロゲン原子、およびハロアルキルのようなハロゲンを含有する基（例えば、ト
リフルオロメチル）； アルコール（例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、（アリール）（ヒドロ
キシ）アルキル）、 エーテル（例えば、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル
）、 アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、 ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリール
カルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、 酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、 エステルのような酸誘導体（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボ
ニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｎｙｌｙｏｘ
ｙ）、アルキルカルボニルオキシアルキル（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｎｙｌｙｏｘ
ｙａｌｋｙｌ））および アミド（例えば、アミノカルボニル、モノまたはジアルキルアミノカルボニル、
アミノカルボニルアルキル、モノまたはジアルキルアミノカルボニルアルキル、
アリールアミノカルボニル）のような酸素を含有する基； アミン（例えば、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ
またはジアルキルアミノアルキル）、 アジド、 ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、 ニトロのような窒素を含有する基； チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホンのような硫黄を含有する
基（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アル
キルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキ
ル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ
アルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル） ならびに１個以上、好ましくは１個のヘテロ原子を含有する複素環式基（例えば
、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、
イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル
、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリ
ニル、チオナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、インドリル、オキシ
インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリ
ル、イソインダゾリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリ
ル、イソキノリル、ナフチリジニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、
キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾキサジニル、キノキサジニル、クロメニ
ル、クロマニル、イソクロマニルおよびカルボリニル）。
【００２２】 本明細書中で使用される用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を意味し、
そして「アルコイル」とは、アルキル−ＣＯ−を意味する。
【００２３】 本明細書中で使用される用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素ラジカル、好ましくは臭素または塩素ラジカルを意味する。
【００２４】 本明細書中で使用される用語「グルタミン酸作動性伝達の異常と一般に関連す
る状態」とは、虚血性の発作、出血性の発作、くも膜下出血、硬膜下血腫、冠動
脈パイパス手術、神経外科、外傷性脳損傷、外傷性脊髄損傷、アルツハイマー病
、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、レーヴィ体病、老年痴呆、海綿
状脳障害、プリオンタンパク質誘発神経毒性（ｐｒｉｏｎ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｉ
ｎｄｕｃｅｄ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）、周産期窒息、脱髄疾患、多発脳
梗塞性痴呆、ボクサー痴呆症（ｄｅｍｅｎｔｉａ ｐｕｇｉｌａｎｓ）、薬物依
存症、アルコール禁断症状、アヘン禁断症状、運動ニューロン疾患、多発性硬化
症、神経障害性の痛みを含む急性および慢性の痛み、ガンの痛み、三叉神経痛、
片頭痛、第一のおよび第二の痛覚過敏、炎症性の痛み、侵害受容の痛み、脊髄ろ
う、幻想肢痛、脊髄損傷痛、中心疼痛（ｃｅｎｔｒａｌ ｐａｉｎ）、ヘルペス
後疼痛、ＨＩＶの痛み、および糖尿病性皮膚障害を、主として含む。さらに、こ
の用語はまた、次の状態を含む：てんかん、多重萎縮症、進行性核上性麻痺、フ
リードリッチ運動失調、自閉症、ぜい弱Ｘ症候群、結節硬化症、注意欠陥障害、
オリーブ橋小脳萎縮、脳性小児麻痺、薬物性疾患、末梢神経障害、脊髄障害、乏
血性網膜症、緑内障、心拍停止、脳炎、うつ病、双極性障害、精神分裂病、精神
病、行動障害、衝動調節障害、子かん前症、神経弛緩薬性悪性症候群、慢性疲労
症候群、神経性食欲不振、不安障害、全般性不安障害、恐慌性障害、恐怖症、羊
水中での溺死、減圧病。
【００２５】 本明細書中で使用される用語「処置」はまた、予防的処置を含む。
【００２６】 本明細書中で使用される用語「薬学的に受容可能な塩」は、式（１）の化合物
の任意の薬学的に受容可能な塩を意味する。塩は、無機酸および有機酸を含む薬
学的に受容可能な無毒な酸から調製され得る。このような酸は、酢酸、ベンゼン
スルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、ジクロロ酢酸、エタ
ンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩
化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンス
ルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ）、パントテン酸、リン酸、コ
ハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。塩化水
素酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸が特に好ましく、そして塩化水素塩が最
も好ましい。
【００２７】 式（１）の化合物には、多数のジアステレオマーおよび／またはエナンチオマ
ーが存在し得る。本明細書中の「式（１）の化合物」の言及は、この化合物の全
ての立体異性体のことを言及し、そして混合物（ラセミ体または非ラセミ体）中
の分離していない立体異性体、および純粋形態中の各立体異性体の言及を含む。
【００２８】 本発明の化合物は、ＮＭＤＡアンタゴニストとしての活性があり、そして副作
用を最小にするという点で、十分に耐容性を示す。実験データを表１に示す。
【００２９】 式（１）の化合物の中で、好ましくは、Ｘは、０個、１個または２個の炭素原
子を、より好ましくは０個の炭素原子を鎖の中に含有するアルキレン鎖である。
【００３０】 本発明の１つの実施態様において、式（１）の化合物において、Ｘは、１個、
２個、３個または４個の炭素原子を含むアルキレン鎖であり、Ｘ鎖中の１個以上
の炭素原子は、アルキルおよびアリールから選択された置換基によって独立して
置換され得る。置換される場合、炭素原子は、１個または２個の、好ましくは１
個の置換基を有し得る。好ましい置換基は、メチル、エチル、エチル、フェニル
、およびベンジル、好ましくはエチルおよびベンジルから選択され得る。Ｘが置
換される場合、鎖中の炭素原子が１個のみ置換されるのが好ましい。
【００３１】 本発明の代替の実施態様において、式（１）の化合物中で、Ｘは、置換されず
、そして式（ＣＨ2）n（ここで、ｎ＝０〜４、好ましくはｎ＝０、１または２、
およびより好ましくはｎ＝０）を有する。
【００３２】 式（１）中の化合物において、好ましくはＲ1およびＲ2は水素であり、そして
Ｒ3は、水素、アルキルおよびアリールから選択される。好ましい実施態様にお いて、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、水素である。
【００３３】 式（１）の化合物において、好ましくはＲ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つ が、アルキル、アリール、ハロゲンまたはアルコキシである。好ましくはＲ4は 、水素、アルキルおよびハロゲン、より好ましくはアルキル、そしてさらに好ま
しくはメチルから選択される。好ましくは、Ｒ5は、水素およびアルキル、好ま しくは水素およびメチルから選択される。好ましくはＲ6は、水素およびアルキ ル、好ましくは水素およびメチルから選択される。
【００３４】 好ましい実施態様において、式（１）の化合物は、Ｘが１個の炭素原子（すな
わちｎ＝１）を有し、かつ置換されておらず；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素であり ；Ｒ4およびＲ5がメチルであり；そしてＲ6が、水素である、化合物である。
【００３５】 さらに好ましい実施態様において、式（１）の化合物は、Ｘが１個の炭素原子
を有し(すなわち、ｎ＝１）、かつエチルまたはベンジル基によって置換され； そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6が水素である、化合物である。
【００３６】 特に好ましい実施態様において、式（１）の化合物は、Ｘが０個の炭素原子を
有し（すなわちｎ＝０）；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素であり；Ｒ4およびＲ5がＣ Ｈ3であり；そしてＲ6が水素である、式（１）の化合物である。
【００３７】 さらに特に好ましい実施態様において、式（１）の化合物は、Ｘが０個の炭素
原子を有し（すなわちｎ＝０）；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素であり；Ｒ4がメチル
であり；そしてＲ5およびＲ6が水素またはメチルである、化合物である。
【００３８】 さらに本発明は、上記で定義される式（１）の化合物の有効用量を患者に投与
する工程を含む、グルタミン酸作動性伝達の異常と一般に関連する状態の処置方
法を提供する。
【００３９】 本発明はまた、上記で定義される式（１）それ自体の化合物ならびにそれらの
プロドラックおよびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ4、Ｒ5お
よびＲ6の少なくとも１個は、アルキル、アリール、ハロゲンまたはアルコキシ であり、但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素であり、そしてＲ4、Ｒ5およびＲ6が、
水素およびＣ1-4アルキルから独立して選択される場合、Ｘは上記で定義したよ うに置換または非置換の２〜４個の炭素原子のアルキレン鎖であるか、あるいは
Ｘは１個または２個の、好ましくは１個のアルキルおよびアリールから独立して
選択される置換基で置換される１個の炭素原子のアルキレン鎖のいずれかである
。
【００４０】 本発明はまた、上記で定義される式（１）それ自体の化合物およびそのプロド
ラッグおよび薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ4、Ｒ5およびＲ6は、水 素であり、そしてＸは上記で定義したように置換または非置換の２〜４個の炭素
原子のアルキレン鎖であるか、またはＸは１個または２個の、好ましくは１個の
アルキルおよびアリールから独立して選択される置換基で置換される１個の炭素
原子のアルキレン鎖のどちらかであるか、あるいはＸはＣＨ2基であるかのいず れかであり、但しＸがＣＨ2基である場合、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１個
はアルキルおよびアリールから選択される。
【００４１】 本発明はまた、式（２）、（３）、（４）および（５）それ自体の化合物：
【００４２】
【化５】 ならびにそれらのプロドラッグおよびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する
。
【００４３】 本発明はまた、治療に使用するための以下の化合物ならびにそれらのプロドラ
ックおよびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する： （ｉ）上記で定義される式（１）の化合物；ここでＲ4、Ｒ5およびＲ6の少なく とも１個は、アルキル、アリール、ハロゲンまたはアルコキシであり、但し、Ｒ 1 、Ｒ2およびＲ3が水素であり、そしてＲ4、Ｒ5およびＲ6が、水素およびＣ1-4 アルキルから独立して選択される場合、Ｘは上記で定義したように置換または非
置換の２〜４個の炭素原子のアルキレン鎖であるか、あるいはＸは１個または２
個の、好ましくは１個のアルキルおよびアリールから独立して選択される置換基
で置換される１個の炭素原子のアルキレン鎖のいずれかである； （ｉｉ）上記で定義される式（１）の化合物；ここでＲ4、Ｒ5およびＲ6は、水 素であり、そしてＸは上記で定義したように置換または非置換の２〜４個の炭素
原子のアルキレン鎖であるか、またはＸは１個または２個の、好ましくは１個の
アルキルおよびアリールから独立して選択された置換基で置換された１個の炭素
原子のアルキレン鎖のどちらかであるか、あるいはＸはＣＨ2基であるかのいず れかであり、但しＸがＣＨ2基である場合、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１個
はアルキルおよびアリールから選択される；ならびに （ｉｉｉ）上記で定義される式（２）、（３）、（４）または（５）の化合物。
【００４４】 本発明はまた、以下を含有する薬学的組成物、それらのプロドラッグおよびそ
れらの薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な賦形剤とを組合せて提供す
る： （ｉ）上記で定義される式（１）の化合物；ここでＲ4、Ｒ5およびＲ6の少なく とも１個は、アルキル、アリール、ハロゲンまたはアルコキシであり、但し、Ｒ 1 、Ｒ2およびＲ3が水素であり、そしてＲ4、Ｒ5およびＲ6が、水素およびＣ1-4 アルキルから独立して選択される場合、Ｘは上記で定義したように置換または非
置換の２〜４個の炭素原子のアルキレン鎖であるか、あるいはＸは１個または２
個の、好ましくは１個のアルキルおよびアリールから独立して選択される置換基
で置換される１個の炭素原子のアルキレン鎖のいずれかである； （ｉｉ）上記で定義される式（１）の化合物；ここでＲ4、Ｒ5およびＲ6は、水 素であり、そしてＸは上記で定義したように置換または非置換の２〜４個の炭素
原子のアルキレン鎖であるか、またはＸは１個または２個の、好ましくは１個の
アルキルおよびアリールから独立して選択された置換基で置換された１個の炭素
原子のアルキレン鎖のどちらかであるか、あるいはＸはＣＨ2基であるかのいず れかであり、但しＸがＣＨ2基である場合、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１個
はアルキルおよびアリールであるから選択される；あるいは （ｉｉｉ）上記で定義される式（２）、（３）、（４）または（５）の化合物。
【００４５】 本発明のさらなる局面に従って、本発明の化合物を調製する方法が提供される
。式（１）の化合物は従来の合成経路によって調製され得る。例えば、ＤＤ−Ａ
−１５１４４７，ＵＳ−Ａ−５０６１７０３，ＤＥ−Ａ−２３０６７８４，ＧＢ
−１４７８４７７，Ｓｋｗａｒｓｋｉら、Ａｃｔａ．Ｐｏｌｏｎ．Ｐｈａｒｍ．
，（１９８８），４５，３９５〜３９９およびＭａｙら、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏ
ｒｓｃｈ．，（１９７８），２８，７３２〜７３５を参照のこと、この開示は本
明細書中で参考として援用される。
【００４６】 以下の反応スキームは、式（１）の化合物の調製のための合成経路の例を記載
する。この反応スキームは例示のみの目的で考えられ、本発明を制限することを
意図しない。
【００４７】 式（１）の化合物はスキーム１に示されたような従来の合成方法によって合成
され得る。
【００４８】
【化６】 式４のアミジンは、式３のニトリルから従来の方法、例えば、トリメチルアル
ミニウムの存在下、アミンで処理し、トルエンのような溶媒中、数日間還流する
ことによって、あるいは、０℃で数日間、乾燥メタノール中のＨＣｌで処理し、
続いて室温でＮＨ3で処理することによって合成し得る。式３のニトリルは、式 ２のカルボン酸から、従来の方法、例えば、ピリジンの存在下でメタンスルホニ
ルクロリドで処理し、続いてＮＨ3で処理し、続いてピリジンの存在下でメタン スルホニルクロリドで処理することによって合成し得る。式２のカルボン酸は、
市販されているかまたは、Ｓｔｅｔｔｅｒら、Ｃｈｅｍ Ｂｅｒ．，１９６２，
９５，６６７〜６７２、Ｋｏｃｈら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９６３，９６，２
１３〜２１９、Ｓｔｅｐａｎｏｖら、Ｚｈ．Ｏｂｓｔｒｉｃｈ．Ｋｈｉｍ．，１
９６４，３４，５７９〜５８４、Ｓｔｅｐａｎｏｖら、Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ
．，１９６５，１，２８０〜２８３およびＳｔｅｐａｎｏｖら、Ｚｈ．Ｏｒｇ．
Ｋｈｉｍ．，１９６６，２，１６１２〜１６１５で公開されたような従来の方法
によって合成し得る。
【００４９】 式（１）（ＸはＣＲ7Ｒ8であり、ここでＲ7およびＲ8は独立して水素またはア
ルキルであり、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は式（１）で定義され
たとおりである）の化合物を調製するための、従来の方法も包含する代替の経路
はスキーム２に図示される。
【００５０】
【化７】 式７のアミジンは上記のように式６のニトリルから調製され得る。式６のニト
リルは式５のニトリルから、アルキル化またはジアルキル化（例えば、ＬＤＡの
ような塩基で処理し、続いてハロゲン化アルキルで処理する）によって調製し得
る。さらに塩基で処理し、続いて第２のハロゲン化アルキルで処理することによ
ってジアルキル化ニトリルが得られる。
【００５１】 式（１）（ＸはＣＨＲ9ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨＲ10であり、ここでＲ9およびＲ 10 は独立してアルキルまたはアリールであり、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ 5 およびＲ6は上記で定義されたとおりである）の化合物を調製するための、従来
の方法も包含する代替の経路は、スキーム３に図示される。
【００５２】
【化８】 式１１のアミジンは上記のように式１０のニトリルから調製し得る。式１０の
ニトリルは式９の不飽和ニトリルの還元（例えば、炭素担持パラジウムのような
遷移金属触媒の存在中での水素化）によって調製し得る。式９のニトリルは式８
のケトンまたはアルデヒドから、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で
適切な置換ホスホネートを使用するＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化反
応のような従来の方法によって調製し得る。式８のケトンまたはアルデヒドは市
販されているかまたは従来の方法によって合成し得る。
【００５３】 さらに、式（１）の化合物（Ｘは、３または４個の炭素原子のアルキレン鎖で
ある）は、スキーム４で図示されたような従来の方法によって合成し得る。スキ
ーム４において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記で定義したとおりで
あり、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は独立して水素、アルキルおよびアリールか ら選択される。
【００５４】
【化９】 式１６および１７のアミジンは、それぞれ式１５および１２のニトリルから、
スキーム１に記載の方法によって合成し得る。式１５のニトリルは式１４のニト
リルから、スキーム３に記載の方法によって、あるいは式１３のケトンからアル
コールに還元し、続いてトシル化またはブロモ化し、続いてシアニドの置換によ
って合成し得る。式１４のニトリルは、式１１のケトンから、スキーム３に記載
の方法によって合成し得る。式１３のケトンは式１２のニトリルから、Ｇｒｉｇ
ｎａｒｄ試薬を添加し続いて加水分解の後処理をすることによって合成し得る。
式１２のニトリルは式１１のケトンから、上記のように、還元、トシル化／ブロ
モ化、そしてシアニドの置換の順序によって調製し得る。式１１のケトンは式１
０のニトリルから、上記のようなＧｒｉｇｎａｒｄ反応によって調製し得る。追
加の置換基は、上記のスキームに記載された方法と類似の方法によって、および
他の従来の合成方法によって、アルキレン鎖Ｘに導入され得る。
【００５５】 式（１）の化合物は経口使用（例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル、水性または
油状溶液、懸濁液またはエマルジョン）；経粘膜および経皮的使用を含む局所的
使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、水性または油状溶液または懸濁液、軟膏
剤、パッチまたは硬膏剤）；鼻の使用（例えば、嗅剤、鼻用スプレー、鼻用粉末
または鼻用ドロップ）；膣または直腸の使用（例えば、坐剤または腟坐薬）；吸
入による投与（例えば、細かく分割された粉末または液状エアロゾル）；舌下ま
たは頬の使用（例えば、錠剤またはカプセル）；眼の使用（例えば、無菌水溶液
または無菌軟膏）；あるいは非経口的使用（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内また
は輸液をふくむ）（例えば、無菌水性もしくは油状溶液、または懸濁液もしくは
エマルジョン、または蓄積注射処方物）に適切な形態で投与され得る。一般に上
記の成分は、従来の賦形剤を使用し、標準的な技術を使用し、薬学分野の当業者
に周知のシステムに基づいたゼラチン、脂質、ゲル蓄積、リポソームおよびマイ
クロカプセルのような制御された放出技術を包含する従来の様式で調製し得る。
【００５６】 経口投与について、本発明の化合物は一般に、錠剤またはカプセルの形態で、
あるいは水溶液または懸濁液として提供される。
【００５７】 経口使用のための錠剤または顕粒剤は、薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、
不活性な希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香料、着色剤および保存薬
）と混合した活性成分を含み得る。適切な不活性な希釈剤の例として、炭酸ナト
リウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、リン
酸水素カルシウム、セルロース誘導体およびラクトースが挙げられ、一方、コー
ンスターチおよびアルギン酸は適切な崩壊剤である。結合剤は、スターチ、ゼラ
チンおよびポリビニル−ピロリドン誘導体を含み得、一方、存在するなら、潤滑
剤は一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。所望
するなら、錠剤は、胃腸管での吸収を遅らせるために、モノステアリン酸グリセ
リルまたはジステアリン酸グリセリルまたはポリメタクリレートポリマー、セル
ロース誘導体または他の薬学的に受容可能なポリマーのような材料で処方または
コートされ得る。
【００５８】 経口使用のためのカプセルは、硬ゼラチンカプセル（この中で活性成分は固体
希釈剤と混合される）および軟ゼラチンカプセル（この中で活性成分は水または
オイル（例えば、ピーナツオイル、流動パラフィンまたはオリーブオイル）と混
合される）を含む。
【００５９】 筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用のために、本発明の化合物は一般に、
適切なｐＨおよび等張性に緩衝された無菌水溶液または懸濁液またはエマルジョ
ンで提供される。適切な水性ビヒクルはＲｉｎｇｅｒ溶液および等張食塩水を含
む。本発明に従う水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポ
リビニル−ピロリドンおよびトラガカントゴム、ならびにレシチンのような湿潤
剤を含み得る。水性懸濁液に適切な保存薬は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルお
よびｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルを含む。
【００６０】 経皮性処方物は、膜浸透システム、多層状接着分散システムおよび基質分散シ
ステムを含む。経皮的送達はまた、電気的に促進された輸送、および皮膚浸透エ
ンハンサー、および針のない（ｎｅｅｄｌｅ−ｆｒｅｅ）注入デバイスの使用を
含む。
【００６１】 投与の好ましい経路は、静脈輸液として、好ましくは、７日までの期間をかけ
て、または経口処方物として、またはスタイレット（ｓｔｙｒｅｔｔｅ）を介す
る筋肉内注射として、または皮下注射としてである。
【００６２】 使用された投薬レベルは使用される化合物、患者が示す状態の重傷度および患
者の体重に基づいてかなり広範囲にわたって変化し得ることが理解される。しか
し、投薬量の厳重な定義にとらわれることなく、活性成分の１日の投薬（遊離塩
基として見積もられる）は１００μｇ〜８００ｍｇであることが述べられ得る。
さらに詳細には、好ましい化合物が、一回または分割した用量で、好ましくは、
５０〜８００ｍｇ／日の用量で投与され得る。
【００６３】 本発明はここで詳細に記載される。本発明は例示だけの目的で記載され、そし
て、詳細な改変が本発明の範囲から逸脱することなしになされ得るということが
理解される。
【００６４】 （実施例） （Ｉ 合成） （実施例１） （３，５−ジメチル−１−アダマンタンカルボキシイミドアミドヒドロクロリ
ド） （３，５−ジメチル−１−アダマンタンカルボニトリル） ３，５−ジメチル−１−アダマンタンカルボン酸（２．５１ｇ、１２．１ｍｍ
ｏｌ）の０℃の乾燥ピリジン（４０ｍＬ）溶液を、メタンスルホニルクロリド（
１．４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）で滴下処理し、２時間攪拌し、アンモニアガスで
飽和し、５分間攪拌して、そして過剰なアンモニアを減圧下で除去した。０℃の
得られた懸濁液をメタンスルホニルクロリド（１１．８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）で
処理し、室温で一晩攪拌し、冷１−Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）へ注ぎ、そしてＥ
ｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。この有機相を希ＨＣＬ（５０ｍＬ）、水
（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、そして残渣を クロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製し、うす茶色の油状 物として生成物（１．９７ｇ、８６％）を得た：
【００６５】
【数１】 （３，５−ジメチル−１−アダマンタンカルボキシイミドアミドヒドロクロリ
ド） ３，５−ジメチル−１−アダマンタンカルボニトリル（１．９５ｇ、１０．３
ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、３０分にわたってＨＣｌガス
で飽和し、０℃で５日放置し、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、そ
して濾過して、吸湿性固体として中間体イミダートヒドロクロリド塩（１．１６
ｇ、４４％）を得た。０℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のこの固体（３０２ｍｇ、
１．１７ｍｍｏｌ）をアンモニアガスで飽和し、室温に４日放置し、減圧下で小
容量になるまで濃縮し、ＥｔＯＡｃで処理し、そして濾過し、白色の結晶性固体
として表題化合物を得た（２４０ｍｇ、８５％）：融点２９７−２２９℃；
【００６６】
【数２】 （実施例２） （３−クロロ−１−アダマンタンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド） （３−クロロ−１−アダマンタンカルボニトリル） これを、３−クロロ−１−アダマンタンカルボン酸から実施例１の方法によっ
て調製し、そしてうす茶色の固体として生成物を単離した（２．１２ｇ、９４％
）；融点１５６−１５７℃；
【００６７】
【数３】 （３−クロロ−１−アダマンタンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド） これを、３−クロロ−１−アダマンタンカルボニトリルから実施例１の方法に
よって調製し、そして白色の結晶性固体として表題化合物を単離した（２７２ｍ
ｇ、９６％）：融点２１５−２１６℃；
【００６８】
【数４】 （実施例３） （３−ブロモ−１−アダマンタンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド） これを、３−ブロモ−１−アダマンタンカルボニトリルから実施例１の方法に
よって調製し、そして白色の結晶性固体として表題化合物を単離した（２７６ｍ
ｇ、９７％）：融点２２１−２２３℃；
【００６９】
【数５】 （実施例４） （３−エチル−１−アダマンタンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド） これを、３−エチル−１−アダマンタンカルボニトリルから実施例１の方法に
よって調製し、そして白色の結晶性固体として表題化合物を単離した（１．７４
ｇ、９４％）：融点２１０−２１２℃；
【００７０】
【数６】 （実施例５） （３，５−ジメチル−１−アダマンタンアセトイミドアミドヒドロクロリド） （３，５−ジメチル−１−アダマンタンアセトニトリル） これを、３，５−ジメチル−１−アダマンタン酢酸（ＢｏｔｔおよびＨｅｌｌ
ｍａｎ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，８
７０、この開示は本明細書中で参考として援用される）から実施例１の方法によ
って調製し、そしてうす茶色の油状物として生成物を単離した（８３３ｍｇ、８
８％）：
【００７１】
【数７】 （３，５−ジメチル−１−アダマンタンアセトイミドアミドヒドロクロリド） これを、３，５−ジメチル−１−アダマンタンアセトニトリルから実施例１の
方法によって調製し、そして白色の結晶性固体として表題化合物を単離した（７
７８ｍｇ、１００％）：融点２５２−２５３℃；
【００７２】
【数８】 （実施例６） （Ｎ−アリル−３，５−ジメチル−１−アダマンタンカルボキシイミドアミド
ヒドロクロリド） これを、３，５−ジメチル−１−アダマンタンカルボニトリルから、アンモニ
アの代わりにアリルアミン（３当量）を使用して、実施例１の方法によって調製
した。白色の結晶性固体として表題化合物を単離した（４６ｍｇ、４２％）：融
点２２２−２２４℃；
【００７３】
【数９】 （実施例７） （Ｎ−アリル−１−アダマンタンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド） これを、１−アダマンタンカルボニトリルから、アンモニアの代わりにアリル
アミン（３当量）を使用して、実施例１の方法によって調製した。白色の結晶性
固体として表題化合物を単離した（２９８ｍｇ、９０％）：融点２５２−２５４
℃；
【００７４】
【数１０】 （実施例８） （Ｎ−エチル−１−アダマンタンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド） これを、１−アダマンタンカルボニトリルから、アンモニアの代わりにＭｅＯ
Ｈ中の２−Ｍエチルアミン（３当量）を使用して、実施例１の方法によって調製
し、そして白色の結晶性固体として表題化合物を単離した（１７５ｍｇ、５５％
）：融点３１５℃（分解）；
【００７５】
【数１１】 （実施例９） （Ｎ−ベンジル−１−アダマンタンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド） これを、１−アダマンタンカルボニトリルから、アンモニアの代わりにベンジ
ルアミン（１．１当量）を使用して、実施例１の方法によって調製し、そして白
色の結晶性固体として表題化合物を単離した（３５７ｍｇ、９０％）：融点２４
２−２４４℃；
【００７６】
【数１２】 （実施例１０） （Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−１−アダマンタンカルボキシイミドア
ミドジヒドロクロリド） これを、１−アダマンタンカルボニトリルから、アンモニアの代わりにＮ，Ｎ
−ジメチルエチレンジアミン（３当量）を使用して、実施例１の方法によって調
製し、そして白色の結晶性固体として表題化合物を単離した（４２ｍｇ、１０％
）：融点２９３℃（分解）；
【００７７】
【数１３】 （実施例１１） （３−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）プロパンイミドアミドヒドロ
クロリド） （３−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）プロピオニトリル） １−ブロモ−３，５−ジメチルアダマンタン（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）
、アクリロニトリル（４３６ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）および１，１’−アゾビ
ス（シクロヘキサンカルボニトリル）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の乾燥ト
ルエン（１２ｍＬ）溶液を、室温でトリ−ｎ−ブチルスズヒドリド（１．４４ｇ
、４．９３ｍｍｏｌ）で処理し、３．５時間還流し、冷却し、エーテル（３０ｍ
Ｌ）で希釈し、０．２−Ｍ ＮＨ4ＯＨ（３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し 、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー （ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2−ヘキサン（０：１００〜１００：０）によって精製し 、透明な油状物として生成物を得た（７７１ｍｇ、８６％）：
【００７８】
【数１４】 （３−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）プロパンイミドアミドヒドロ
クロリド） これを、３−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）プロピオニトリルから
実施例１の方法によって調製し、そして白色の結晶性固体として表題化合物を単
離した（６０９ｍｇ、８６％）：融点２４６−２４８℃；
【００７９】
【数１５】 （実施例１２） （３−メチル−１−アダマンタンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド） （３−メチル−１−アダマンタンカルボニトリル） これを、３−メチル−１−アダマンタンカルボン酸から実施例１の方法によっ
て調製し、そしてうす茶色のろう質固体として生成物を単離した（１．８１ｇ、
８０％）；
【００８０】
【数１６】 （３−メチル−１−アダマンタンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド） これを、３−メチル−１−アダマンタンカルボニトリルから実施例１の方法に
よって調製し、そして白色の結晶性固体として表題化合物を単離した（１．２６
ｇ、９５％）：融点２５５−２５７℃；
【００８１】
【数１７】 （実施例１３） （３，５，７−トリメチル−１−アダマンタンカルボキシイミドアミドヒドロ
クロリド） （３，５，７−トリメチル−１−アダマンタンカルボニトリル） これを、３，５，７−トリメチル−１−アダマンタンカルボン酸から実施例１
の方法によって調製し、そしてろう質固体として生成物を単離した（２．０１ｇ
、８８％）：
【００８２】
【数１８】 （３，５，７−トリメチル−１−アダマンタンカルボキシイミドアミドヒドロ
クロリド） これを、３，５，７−トリメチル−１−アダマンタンカルボニトリルから実施
例１の方法によって調製し、そして白色の結晶性固体として表題化合物を単離し
た（０．９８ｇ、９８％）：融点３２５℃；
【００８３】
【数１９】 （実施例１４） （３−（４−ニトロフェニル）−１−アダマンタンカルボキシイミドアミドヒ
ドロクロリド） （３−（４−ニトロフェニル）−１−アダマンタンカルボニトリル） これを、３−（４−ニトロフェニル）−１−アダマンタンカルボン酸から実施
例１の方法によって調製し、そしてうす茶色の固体として生成物を単離した（０
．９２ｇ、９３％）：
【００８４】
【数２０】 （３−（４−ニトロフェニル）−１−アダマンタンカルボキシイミドアミドヒ
ドロクロリド） これを、３−（４−ニトロフェニル）−１−アダマンタンカルボニトリルから
実施例１の方法によって調製し、そして白色の結晶性固体として表題化合物を単
離した（０．２２ｇ、７７％）：融点２５６−２５９℃；
【００８５】
【数２１】 （実施例１５） （２−（１−アダマンチル）ブタンイミドアミドヒドロクロリド （２−（１−アダマンチル）ブタンニトリル） ジイソプロピルアミン（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の−７８℃の乾燥Ｔ
ＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６−Ｍ、２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ
）で処理し、−７８℃で１５分間攪拌し、２−（１−アダマンチル）アセトニト
リル（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液で処理し、そし
て−７８℃で１時間攪拌した。ヨウ化エチル（０．２６ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）
を滴下し、この溶液を−７８℃で２時間攪拌し、室温まで温め、ＮＨ4Ｃｌ溶液 （２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、この抽出液をブ
ライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で濃縮して 、うす茶色の固体として生成物を得た（０．５６ｇ、９７％）：融点５３−５４
℃；
【００８６】
【数２２】 （２−（１−アダマンチル）ブタンイミドアミドヒドロクロリド） ＮＨ4Ｃｌ（１．３８ｇ、２６ｍｍｏｌ）の０℃の乾燥トルエン（８ｍＬ）懸 濁液を、トルエン中の２−Ｍトリメチルアルミニウム（１３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ
）で滴下処理し、室温まで温め、そして２時間攪拌した。この溶液を２−（１−
アダマンチル）ブタンニトリル（０．４４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン
（１０ｍＬ）溶液へ添加し、そして得られた溶液を４日間還流し、室温まで冷却
し、そしてＳｉＯ2（５ｇ）およびＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）のスラリーへ注いだ。
このスラリーを濾過し、濾液をＮａ2ＳＯ4で処理し、減圧下で濃縮し、そして残
渣をシリカカラムの頂点に充填し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；Ｅｔ ＯＡｃ−ＭｅＯＨ（９：１〜４：１））によって精製し、白色固体として表題化
合を得た（０．３８ｇ、６８％）：融点２２３℃（分解）；
【００８７】
【数２３】 （実施例１６） （２−（１−アダマンチル）−３−フェニルプロパンイミドアミドヒドロクロ
リド） これを、２−（１−アダマンチル）−２−フェニルプロパンニトリルから実施
例１５の方法によって調製し、そして白色の結晶性固体として表題化合物を単離
した（０．１１ｇ、４６％）：融点１４７−１４８℃；
【００８８】
【数２４】 （実施例１７） （３−（１−アダマンチル）−２−フェニルプロパンイミドアミドヒドロクロ
リド） （３−（１−アダマンチル）−２−フェニルプロペンニトリル） ジエチル１−シアノ−１−フェニルメチルホスホネート（１０．９７ｇ、４３
．３ｍｍｏｌ）の０℃の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（６０％オイル
分散物、１．７ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で４０分間攪拌し、２０
分間室温まで加温し、１−アダマンタンカルボキシアルデヒド（３．５６ｇ、２
１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液で処理し、そして１６時間６０
℃で加熱した。この反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ
（３×２０ｍＬ）で抽出し、この抽出液をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で濃縮した。得られた茶色の油状物をクロマト グラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（９：１））によって精製し、そ して再結晶（ヘプタン）し、白色固体として生成物（１．６２ｇ、２８％）を得
た：融点１０７−１０８℃；
【００８９】
【数２５】 （３−（１−アダマンチル）−２−フェニルプロパンニトリル） ３−（１−アダマンチル）−２−フェニルプロペンニトリル（６００ｍｇ、２
．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液を１０％のＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ
）で処理し、１６時間５０ｐｓｉで水素化し、ＳｉＯ2に通して濾過し、そして 減圧下で濃縮した。この残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ−ヘ プタン（１：１））によって精製し、そして得られた固体を再結晶し（ヘプタン
）、白色の結晶性固体として生成物（５５２ｍｇ、９１％）を得た：融点８３−
８４℃；
【００９０】
【数２６】 （３−（１−アダマンチル）−２−フェニルプロパンイミドアミドヒドロクロ
リド） これを、３−（１−アダマンチル）−２−フェニルプロパンニトリルから実施
例１５の方法によって調製し、そしてうす茶色の固体として表題化合物（９２ｍ
ｇ、６０％）を単離した：融点２５３℃（分解）；
【００９１】
【数２７】 （実施例１８） （３−（１−アダマンチル）−３−フェニルプロパンイミドアミドヒドロクロ
リド） これを、３−（１−アダマンチル）−３−フェニルプロパンニトリルから実施
例１５の方法によって調製し、そしてうす黄色の固体として表題化合物を単離し
た（１３０ｍｇ、５０％）：融点２４９℃（分解）；
【００９２】
【数２８】 （ＩＩ ＮＭＤＡレセプタ結合） ＮＭＤＡレセプタは、陽イオンチャンネルの開口を制御し得るいくつかの異な
る結合ドメインを有する。ＮＭＤＡレセプタのフェンシクリジン（ＰＣＰ）部位
は、［3Ｈ］−（＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンヒドロゲンマレート、［3Ｈ−ＭＫ −８０１］で放射性同位元素標識され得る。以下は、ラット皮質または小脳膜内
のＰＣＰ部位に対する化合物の親和性を決定する手順を説明する。
【００９３】 冷凍ラット皮質または小脳（氷冷０．３２Ｍショ糖の１０容量に均質化された
）を、１２分間１，０００ｇで遠心分離し、そしてこの上澄みを氷上に貯蔵し、
一方このペレットを再懸濁し、再均質化し、そして２回以上再遠心分離した。こ
の３個の最終的な上澄みを貯留し、そして４℃で４０分間３０，０００ｇで遠心
分離し、Ｐ2ペレットを得た。これらを氷冷蒸留水中に再懸濁し、そして４℃で ５０分間３０，０００ｇで遠心分離した。続いて、蒸留水でさらに３回洗浄し、
Ｐ2ペレットを少なくとも１８時間、−２０℃で貯蔵した。アッセイの日に、膜 ペレットを室温で解凍し、氷冷蒸留水中に再懸濁し、そして２０分間３０，００
０ｇで遠心分離した。このペレットを５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ：７．４
）中に再懸濁し、そしてさらに２回以上再遠心分離し、その後アッセイにおける
即時使用のためにトリス−ＨＣｌ中に再懸濁した。結合（ｂｉｎｄｉｎｇ）アッ
セイは、２００μｌの総容量の溶液［3Ｈ］−ＭＫ−８０１（５ｎＭ最終濃度） 、１０μＭのグルタメート、１０μＭのグリシン、１６０μｌの膜調製物（ｍｅ
ｍｂｒａｎｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）およびここで適切な添加剤を含む）中
の平衡で実施した。非特異的結合は、ＭＫ−８０１（１０μＭ）を使用して決定
した。このアッセイを、室温で１２０分間インキュベートした。このインキュベ
ーションをＷｈａｒｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルター（０．１％ＰＥＩ溶液中に予め
浸漬させた）を通す、迅速な濾過によって終わらせた。このアッセイチューブお
よびフィルターを５回氷冷アッセイ緩衝液１ｍｌで洗浄した。このフィルターを
約５ｍｌのシンチレーション液を用いてポリ−Ｑミニバイアル中に入れた。次い
で、このバイアルを振盪し、そして少なくとも８時間放置し、その後液体シンチ
レーションカウンターでカウントした。また、遊離リガンド濃度を決定するため
、［3Ｈ］−ＭＫ−８０１作業（ｗｏｒｋｉｎｇ）溶液の３つのアリコート（２ ０μｌ）をカウントした。薬剤に対する濃度応答データを、非線形回帰（ｎｏｎ
ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）によって適合された４パラメータ方程
式を使用して分析した。これによって、半最大有効薬剤濃度（ｈａｌｆ ｍａｘ
ｉｍａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）
（ＩＣ50）およびＨｉｌｌ係数を得た。
【００９４】 これらのアッセイから得られたデータは、表１に示される。このデータは、本
発明の化合物が、ＮＭＤＡアンタゴニストとして活性であり、そしてインビボで
十分寛容性であることを示す、皮質の結合親和力に対する小脳の結合親和力を好
ましい比で有するということを明白に実証する。
【００９５】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 257/14 Ｃ０７Ｃ 257/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 スネイプ， マイケル フレドリック イギリス国 エスイー27 ０アールダブリ ュー ロンドン， ウエスト ノーウッ ド， アッフィントン ロード 10 (72)発明者 ワード， サイモン エドワード イギリス国 アールジー６ １ピーエス リーディング， ブライトン ロード 53 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 HA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 グルタミン酸作動性伝達の異常と一般に関連する状態の処置
    に使用する医薬の製造における以下の式（１）の化合物： 【化１】 およびそのプロドラッグおよびその薬学的に受容可能な塩の使用であって、 ここで、Ｘは、０、１、２、３または４個の炭素原子を含有するアルキレン鎖で
    あり；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、アルキルおよびアリールから選択 され；Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、アルキル、アリール、ハロゲンお よびアルコキシから選択される、使用。
  2. 【請求項２】 Ｘが１、２、３または４個の炭素原子を含有するアルキレン
    鎖であり、そして該Ｘ鎖の１個以上の炭素原子（単数および複数）が、アルキル
    およびアリールから選択される置換基（単数および複数）により独立して置換さ
    れる、請求項１に記載の化合物の使用。
  3. 【請求項３】 置換される炭素原子が、アルキルおよびアリールから選択さ
    れる１個の置換基により置換される、請求項２に記載の化合物の使用。
  4. 【請求項４】 置換される炭素原子が、アルキルおよびアリールから独立し
    て選択される２個の置換基により置換される、請求項２に記載の化合物の使用。
  5. 【請求項５】 前記置換基（単数および複数）がメチル、エチル、フェニル
    およびベンジルから選択される、請求項２、３または４に記載の化合物の使用。
  6. 【請求項６】 前記Ｘ鎖の１個の炭素原子が置換される、請求項２、３、４
    または５に記載の化合物の使用。
  7. 【請求項７】 Ｘが（ＣＨ2）n（ここで、ｎ＝０〜４である）である、請求
    項１に記載の化合物の使用。
  8. 【請求項８】 Ｘが、前記鎖中の１または２個の炭素原子を含むアルキレン
    鎖である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  9. 【請求項９】 ｎ＝０である、請求項７に記載の化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1およびＲ2が水素であり、そしてＲ3が水素、アルキル およびアリールから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の
    使用。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素である、請求項１〜１０のいず れか一項に記載の化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つがアルキル、アリー ル、ハロゲンまたはアルコキシである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の
    化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 Ｒ4が水素、アルキルおよびハロゲンから選択される、請 求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 Ｒ5が水素およびアルキルから選択される請求項１〜１３ のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 Ｒ6が水素およびアルキルから選択される請求項１〜１４ のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  16. 【請求項１６】 Ｘが０個の炭素原子を有し；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素で あり；Ｒ4およびＲ5がＣＨ3であり；そしてＲ6が水素である、請求項１に記載の
    化合物の使用。
  17. 【請求項１７】 Ｘが０個の炭素原子を有し；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素で あり；Ｒ4がメチルであり；そしてＲ5＝Ｒ6＝水素またはメチルである、請求項 １に記載の化合物の使用。
  18. 【請求項１８】 Ｘが１個の炭素原子を有し、かつエチルまたはベンジル基
    により置換され；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素である、請求
    項２に記載の化合物の使用。
  19. 【請求項１９】 Ｘが１個の炭素原子を有し、かつ非置換であり；Ｒ1、Ｒ2 およびＲ3が水素であり；Ｒ4およびＲ5がメチルであり、そしてＲ6が水素である
    、請求項１に記載の化合物の使用。
  20. 【請求項２０】 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つがアルキル、アリー ル、ハロゲンまたはアルコキシであり、但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素であり 、そしてＲ4、Ｒ5およびＲ6が水素およびＣ1-4アルキルから独立して選択される
    場合、Ｘが、置換または非置換の、２、３または４個の炭素原子を含有するアル
    キレン鎖であるか、あるいはＸが、アルキルおよびアリールから独立して選択さ
    れる１または２個の置換基（単数および複数）で置換される１個の炭素原子のア
    ルキレン鎖であるかのいずれかである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の
    式（１）の化合物およびそのプロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩。
  21. 【請求項２１】 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素であり、そしてＸが、置換また は非置換の、２、３または４個の炭素原子のアルキレン鎖であるか、あるいはＸ
    が、アルキルおよびアリールから独立して選択される１または２個の置換基（単
    数および複数）で置換される１個の炭素原子のアルキレン鎖であるか、あるいは
    ＸがＣＨ2基であるかのいずれかであり、但し、ＸがＣＨ2基である場合、Ｒ1、 Ｒ2およびＲ3の少なくとも１つがアルキルおよびアリールから選択される、請求
    項１〜１９のいずれか一項に記載の式（１）の化合物およびそのプロドラッグお
    よび薬学的に受容可能な塩。
  22. 【請求項２２】 式（２）、（３）、（４）または（５）の化合物： 【化２】 およびそのプロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩。
  23. 【請求項２３】 治療に使用するための請求項２０〜２２のいずれか一項に
    記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせた請求項２０〜２
    ２のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  25. 【請求項２５】 グルタミン酸作動性伝達の異常と一般に関連する状態の処
    置方法であって、そのような処置を必要とする患者への、請求項１〜１９のいず
    れか一項に記載の式（１）の化合物の薬学的有効量の投与を包含する、方法。
JP2000538980A 1997-12-12 1998-12-11 １−（アダマンチル）アミジンおよびグルタミン酸作動性伝達の異常と一般に関連する状態の処置におけるそれらの使用 Withdrawn JP2002508350A (ja)

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