JP2004504395A - ２−アダマンチルエチルアミン、およびグルタミン酸作動性伝達における異常に一般に関連する状態の処置におけるそれらの使用 - Google Patents

２−アダマンチルエチルアミン、およびグルタミン酸作動性伝達における異常に一般に関連する状態の処置におけるそれらの使用 Download PDF

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Abstract

グルタミン酸作動性伝達における異常に一般に関連する状態の処置における使用のための医薬の製造における、式（１）の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグの使用；式（１）の新規化合物自体、ならびに治療における使用のための新規化合物（１）が提供され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アリールおよび非芳香族複素環式基から選択されるか、または置換基Ｒ１〜Ｒ６の１対以上の各々が一緒になって、０、１個または２個のヘテロ原子を含む、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環または８員環を形成し得；Ｒ７は、アルキル、アリールおよび非芳香族複素環式基から選択され；そしてＲ８は、水素、ハロゲン、アルキル、アリールおよび非芳香族複素環式基から選択される。

Description

【０００１】
本発明は、２−アダマンチルエチルアミンおよびグルタミン酸作動性の伝達における異常に一般に関連する状態の処置におけるこれらの使用に関連する。
【０００２】
脳機能の根底にある興奮性神経伝達は、主に（約８０パーセント）、興奮性アミノ酸によって活性化された特定のレセプターに対するグルタミン酸および他の関連神経伝達物質の作用に依存する。これらのレセプターは、いくつかのカテゴリーに分類され、これらのうちの１つは、アゴニストのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸に特異的に感受性のグルタミン酸レセプター（ＮＭＤＡレセプター）である。ＮＭＤＡレセプターサブタイプは、哺乳動物の脳において遍在して発現され、そしてシナプス機能および可塑性におけるこれらの役割の根底にある固有の特性を有する。正常な中枢神経系機能におけるこれらのレセプターの中心的役割を考慮すると、種々の疾患状態の根底にあるプロセスを改変するために、このレセプターに作用する薬物の有用性に関して、多数の示唆がなされている。ＮＭＤＡレセプターは、神経変性疾患の病体生理学および神経障害性疼痛の状態におけるその明らかな関与に関係して、特別な関心を持って研究されている。
【０００３】
このレセプターにおける非競合的アンタゴニストは、疾患の処置において特に有利である。なぜなら、このような化合物は、高レベルの内因性アゴニストによって克服されない活性を有し、そしてこのレセプターを活性化する内因性アゴニストに十分に独立して等しく作用するからである。このことは、重要である。なぜなら、高レベルの内因性グルタミン酸は、特定の病理学的プロセスにおいて生じ得、そしてレセプター上の種々の特異的調節性アゴニスト結合部位を介して作用し得る種々の異なる内因性アゴニストが存在するからである。
【０００４】
ＮＭＤＡレセプターのイオンチャネルに結合することによって作動する多数のＮＭＤＡアンタゴニストが開示されている。チャネル遮断薬の利点は、これらが、「開いた」チャネルに対してのみで作動し得、従って、活性化されていないレセプターに影響しないことである。さらに、これらは、レセプター刺激の機構に関わらず効果的であり、そしてこれらの効果は、高濃度の内因性アゴニストによって減少されない。
【０００５】
ＮＭＤＡレセプターが正常な中枢神経系機能において主要な役割を果たすことを考慮すると、このレセプターの機能をブロックまたは拮抗するように作用する特定の薬物が、脳内の正常な機能に影響することは、驚くべきことではない。このことは、幻覚、錯乱、パラノイア、攻撃、動揺および緊張性昏迷のような中枢神経系副作用として明らかであり得る。これらの副作用は、精神病性状態として説明され得、そしてこれらを誘導する薬物は、精神異常作用性ＮＭＤＡアンタゴニストとして公知である。このような副作用は、疾患状態を処置する際にこれらの化合物の有用性を制限する。このような精神異常作用性副作用なしであるが、中枢神経系障害を処置する際に効力を有するＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、明白な治療的利点を有する。従って、疾患の病理学およびプロセスの進行または発現のいずれかにおいてＮＭＤＡレセプターによって果たされる重要な役割を考慮して、ＮＭＤＡレセプターの活性を調節するが、精神異常作用性副作用を誘導する傾向が顕著に減少しているという意味で十分に許容性である、中枢神経系障害の処置のための化合物を提供することが、本発明の目的である。
【０００６】
本発明は、神経変性障害の処置および疼痛の処置に特に関係する。ＮＭＤＡレセプターの興奮毒性であるかまたは緩徐な興奮毒性のいずれかの病理学的な過剰な活性化は、虚血性発作、他の形態の低酸素損傷、出血性脳損傷、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病および他の発狂疾患のような種々の障害においてニューロンの死を誘導することを示唆する大量の証拠が存在する。従って、ＮＭＤＡレセプターの拮抗は、これらおよび関連の状態における疾患プロセスの根底にある神経変性を減少または防止するという明らかな証拠が存在する。十分に許容される化合物が、これらの障害における疾患プロセスの発現の効果的な対症療法ならびに主要な根底にある神経変性プロセスの減少を可能にすることを示唆する証拠がまた、存在する。また、急性神経変性に関与するとして以前に記載されたいくつかの障害が、グルタミン酸の細胞外濃度における予期されるよりも長い上昇を有し、そして結果的に予期されたよりも長いＮＭＤＡアンタゴニストでの処置を必要とすることが公知である。従って、十分に許容性であり、従って慢性的に投与され得る新しい薬物についての治療的利点が存在する。
【０００７】
同様に、臨床前研究および臨床研究の両方に関して、疼痛の認識、持続性の神経障害性疼痛状態の発生、および伝統的な鎮痛薬に対する耐性の発生におけるＮＭＤＡレセプター関与を示唆する、文献において利用可能であるかなり多数の証拠が存在する。ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、鎮痛薬について予期されるように、実験動物における侵害性刺激によって媒介される行動を防止することが長く知られている。同様に、例えば、Ｃ線維応答に対する実験的研究は、神経障害性疼痛を反映すると考えられる長期持続活性をブロックする際のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの役割を示してきた。神経障害性疼痛は、伝統的な鎮痛剤（例えば、オピエートまたは非ステロイド抗炎症剤）によっては十分に処置されない。神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害、ＡＩＤＳ関連神経障害、疱疹後の（ｐｏｓｔｅｒｐｅｔｉｃ）神経痛、慢性変性脊髄疾患、交感性ジストロフィー、切断後断端疼痛（幻影肢）、三叉神経痛、視床疼痛症候群、坐骨神経痛および多発性硬化症の間に生じる。
【０００８】
癌に起因する疼痛は、オピエート鎮痛薬で処置され得るが、癌において疼痛解放を生じる際のオピエートの効果は、時間と共に減少する。この現象は、オピエート耐性として公知である。臨床前研究および臨床研究の両方は、ＮＭＤＡアンタゴニストがオピエート耐性の発生を防止し、そして「オピエート節約」効果を有することを示した。これは、オピエートと一緒のＮＭＤＡアンタゴニスト鎮痛薬の投与が、より少ないオピエートを使用しそしてより持続性の効果で癌疼痛の処置を生じ得ることを意味する。
【０００９】
公開された文献は、ＮＭＤＡアンタゴニストとして有用であるとされる多数の化合物および化合物のクラスについての参照を含む。
【００１０】
化合物のアマンタジンおよびメマンチンならびに関連する抗ウイルス剤は、何年もの間公知である。
【００１１】
【化２】
Figure 2004504395
パーキンソン病の処置におけるメマンチンの使用に関する特許出願が１９７０年代に、そしてＮＭＤＡアンタゴニストとしてのメマンチンの使用に関する特許出願が１９９０年に出願されている（ＥＰ−Ａ−０３９２０５９およびＵＳ−Ａ−５０６１７０３を参照のこと）。さらに、国際特許出願ＷＯ９４／０５２７５は、非虚血性の長期のＮＭＤＡレセプター媒介神経変性の処置および防止におけるアマンタジンおよびメマンチンのような関連化合物の使用を提案する。アルキル基でのアマンタジンのアダマンタン環の置換に起因するＮＭＤＡレセプターについての親和性の増加が注目され、そしてＫｏｒｎｈｕｂｅｒら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９１，２０６，２９７−３００）において公開されている。１−（アダマンチル）アルカナミン（１−（ａｄａｍａｎｔｙｌ）ａｌｋａｎａｍｉｎｅ））に関連する構造−活性関係は、Ｋｒｏｅｍｅｒら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，３９３−４００）、Ｐａｒｓｏｎｓら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９５，３４，１２３９−１２５８）、およびＦｙｔａｓら（Ｉｌ　Ｆａｒｍａｃｏ，１９９４，４９，６４１−６４７）によって報告されている。
【００１２】
上に議論されているように、精神異常作用性副作用は、多数の周知のＮＭＤＡレセプターチャネル遮断薬の使用の間に観察され、従って、このような副作用が最小化される臨床的に十分に許容性のアンタゴニストを同定することは、かなりの利益である。
【００１３】
ジゾシルピン（ＭＫ−８０１）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、セレスタット（Ｃｅｒｅｓｔａｔ）およびケタミンのような多数の公知のＮＭＤＡアンタゴニストの使用は、これらの化合物を処置における使用に不適切とする多数の副作用を生じる。詳細には、これらの化合物の投与は、天然に存在する精神病状態に類似する種類の知覚的および認識的錯乱に関連する。
【００１４】
さらに、これらの化合物の知覚的および認識的副作用は、思春期および性的成熟の開始後に、より明らかとなり、従ってこれらの化合物は、成体の処置に特に不適切である。この発育変化は、実験動物およびヒトの両方において経験的に実証され、そして脳の異化亢進によって実験動物において平行化される。
【００１５】
上記のように、非競合的ＮＭＤＡレセプターチャネル遮断薬は、頻繁に、臨床的使用における精神病状態の原因に関連している。原型の化合物フェンシクリジン（ＰＣＰ）は、ヒトに投与される場合、通常、ＮＭＤＡレセプターチャネル遮断薬としてのその作用におけるこの化合物の効力に類似した組織レベルを達成する。このような組織レベルは、急性分裂病様障害から臨床的に区別不能な急性精神病状態に関連している。実験動物において、等価な組織レベルを生成する用量の投与は、特徴的な行動状態を誘導する。この行動状態は、「ＰＣＰ症候群」として知られているような、頭のよろめき（ｈｅａｄ　ｗｅａｖｉｎｇ）、旋回（ｃｉｒｃｌｉｎｇ）、相互前肢踏み（ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ　ｆｏｒｅ　ｐａｗ　ｔｒｅａｄｉｎｇ）および機能亢進の生産から構成される。「ＰＣＰ症候群」の誘導は、固有であり、そしてヒトにおいて精神異常作用性であるＮＭＤＡレセプターチャネル遮断薬に特異的である。ＮＭＤＡレセプターのアゴニスト結合部位に作用する競合的アンタゴニストは、この「ＰＣＰ症候群」を誘発せず、そしてヒトにおいて精神異常作用性ではない。発明者らのデータにより、メマンチン（ＮＭＤＡレセプターチャネル遮断薬）もまた、図１に示されるように「ＰＣＰ症候群」を誘発することが示される。
【００１６】
発明者らは、ケタミン（メマンチンと類似した結合効力を有するＮＭＤＡレセプターチャネル遮断薬）もまた、この「ＰＣＰ症候群」を生じることを示し、この症候群が、ヒトにおいて精神異常作用性であることが知られている化合物中の活性を反映することを確認する（図３を参照のこと）。
【００１７】
要約すると、十分に許容性であり、そして以前に臨床的に調査されたＮＭＤＡアンタゴニストと関連する副作用を生じないＮＭＤＡアンタゴニストについての必要性が存在する。
【００１８】
ＮＭＤＡレセプターについて親和性を示し、発作のようなグルタミン酸作動性の伝達における異常、外傷的脳損傷およびパーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経変性疾患、ならびに疼痛状態に一般に関連する状態の処置において有用である、多数の化合物が現在、見出されている。これらの化合物は、驚くほど有利な行動プロフィールを有し、ＮＭＤＡレセプターチャネルの非競合的遮断薬に関連する臨床前副作用障害が明らかに欠くこともまた、見出されている。
【００１９】
本発明によれば、グルタミン酸作動性伝達における異常に一般に関連する状態の処置における使用のための医薬の製造における、以下の式（１）：
【００２０】
【化３】
Figure 2004504395
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグの使用が提供され、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アリールおよび非芳香族複素環式基から選択されるか、または置換基Ｒ１〜Ｒ６の１対以上の各々が一緒になって、０、１個または２個のヘテロ原子を含む、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環または８員環を形成し得；
Ｒ７は、アルキル、アリールおよび非芳香族複素環式基から選択され；そして
Ｒ８は、水素、ハロゲン、アルキル、アリールおよび非芳香族複素環式基から選択される。
【００２１】
本発明の化合物は、ＮＭＤＡアンタゴニストとして活性であり、そして副作用が最小にされている点で、十分に許容される。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」とは、分枝または非分枝の、環式または非環式の、飽和または不飽和の（例えば、アルケニルまたはアルキニル）ヒドロカルビル基を意味する。環式の場合、アルキル基は、好ましくはＣ３〜Ｃ１２であり、より好ましくはＣ３〜Ｃ７であり、より好ましくは、Ｃ５〜Ｃ７である。非環式の場合、アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ１０であり、より好ましくはＣ１〜Ｃ６であり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、３級ブチルまたは２級ブチル）、あるいはペンチル（ｎ−ペンチルおよびｉｓｏ−ペンチルを含む）であり、より好ましくはメチルである。従って、用語「アルキル」は、本明細書中で使用される場合、アルキル（分枝または非分枝）、アルケニル（分枝または非分枝）、アルキニル（分枝または非分枝）、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを包含することが、理解される。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「低級アルキル」とは、分枝または非分枝の、環式または非環式の、飽和または不飽和（例えば、アルケニルまたはアルキニル）の、ヒドロカルビル基を意味し、ここで、環式低級アルキル基は、Ｃ５、Ｃ６またはＣ７であり、そしてここで、非環式低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルもしくはイソプロピル）またはブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、３級ブチルもしくは２級ブチル）であり、より好ましくはメチルである。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」とは、フェニルもしくはナフチルなどの炭素環式芳香族基、あるいは１個以上の、好ましくは１個のヘテロ原子を含む複素芳香族基（例えば、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、およびベンゾイソチアゾリル）を意味する。好ましくは、アリール基は、フェニルまたはチエニルを含み、より好ましくは、フェニルである。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「炭素環式基」とは、全ての環原子が炭素原子である環をいう。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語「非芳香族複素環式基」とは、１つ以上のヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子）を含み、そして飽和または部分的に不飽和のいずれかである、環または環系（例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリンまたはテトラヒドロフラン）をいう。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、用語「部分的に不飽和」とは、不飽和環原子を含むが芳香族ではない環をいう。好ましい実施形態において、用語「部分的に不飽和」とは、１つまたは２つの二重結合を含む環をいう。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−を意味する。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の基を意味し、好ましくは、フッ素、塩素または臭素の基である。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な任意の塩を意味する。塩は、無機および有機の酸および塩基を含む薬学的に受容可能な非毒性の酸および塩基から調製され得る。このような酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましくは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸およびメタンスルホン酸であり、特に塩酸が好ましい。受容可能な塩基の塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）およびアルミニウムの塩が挙げられる。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」とは、その薬理学的効果を示す前に、式（１）の化合物への生体内変化を起こす、薬学的に受容可能な任意の化合物を意味する。プロドラッグの使用は、文献に広く記載されており、そして用語「プロドラッグ」は、多くの著者によって定義されている（例えば、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ，第５版、１９９５、Ｍ．Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編、第１巻、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１７２頁および９５０頁において）。所望の薬理学的作用および治療効果を引き出すための、最適な構造的配置および物理化学的特性を有する多くの分子は、所望の作用部位への送達のために最良の分子形態および特性を有さない。「プロ部分」を「活性部分」に付着させることによって、活性の原理の最適な使用を妨げる障壁を克服するように設計されたプロドラッグが形成される。通常、プロドラッグは、「活性部分」と「キャリア部分」との間の共有結合を含み、この結合は、身体に吸収された後に、生体内変化によって切断されて、この「活性部分」を放出する。プロドラッグへの薬物の化学修飾は、しばしば、物理化学的特性（例えば、水溶性および親油性）、ならびにドラッグの、その作用部位への移送を改善して、改善されたバイオアベイラビリティを導き得る。アミンに対するプロドラッグの使用は周知であり、そして例えばＰｉｔｍａｎ（Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１９８１、１、１８９−２１４）によって、文献において総説されている。式Ｒ１Ｒ２ＮＨのアミンのプロドラッグとして有用であり得る化合物の例としては、アミド（Ｒ１Ｒ２ＮＣＯＲ３）、アルキルカルバメート（Ｒ１Ｒ２ＮＣＯ２Ｒ３）、Ｎ−（アシルオキシ）アルキルカルバメート（Ｒ１Ｒ２ＮＣＯ２ＣＨ（Ｒ３）ＯＣＯＲ４）、（ホスホリルオキシ）メチルカルバメート（Ｒ１Ｒ２ＮＣＯ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２）、Ｎ−（アシルオキシ）メチル誘導体（Ｒ１Ｒ２ＮＣＨ（Ｒ３）ＯＣＯＲ４）、Ｎ−マンニッヒ塩基（Ｒ１Ｒ２ＮＣＨ２ＮＲ３Ｒ４）、および式Ｒ１ＮＨ２の１級アミンについては、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）メチレン誘導体（Ｒ１Ｒ２Ｎ＝ＣＨＮＲ２Ｒ３）が挙げられる。
【００３２】
１つの実施形態において、用語「処置」は、予防的処置を含む。好ましい実施形態において、用語「処置」は、処置されるべき状態の進行の減少または予防を含む（特に、この状態が神経変性疾患である場合）。
【００３３】
Ｒ１〜Ｒ８のいずれかが上記式（Ｉ）において定義されるようなアルキル基である場合には、このアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。Ｒ１〜Ｒ８のいずれかが式（Ｉ）において定義されるようなアリール基である場合には、このアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。Ｒ１〜Ｒ６のいずれかの対が一緒に環を形成する場合には、この環は、置換されていても置換されていなくてもよい。Ｒ１〜Ｒ８のいずれかまたはＲ１〜Ｒ６のいずれかの環を形成する対が置換される場合、一般に１〜３個の置換基が存在し、好ましくは１個の置換基が存在する。置換基として以下が挙げられ得る：
炭素含有基（例えば、アルキル、アリール（例えば、置換および非置換のフェニル）、アリールアルキル（例えば、置換および非置換のベンジル））；
ハロゲン原子およびハロゲン含有基（例えば、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロアリール（例えば、クロロフェニル））；
酸素含有基（例えば、アルコール（例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、（アリール）（ヒドロキシ）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アリールオキシアリール）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアリール、アリールカルボニルアルキル、アリールカルボニルアリール、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルアルキル、アリールアルキルカルボニルアリール）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール）、以下のような酸誘導体：エステル（例えば、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリール、アリールオキシカルボニルアリール、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル、あるいはアリールアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはアリールアルキルカルボニルアミノ）、カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、あるいはアリールアルキルアミノカルボニルオキシ）、および尿素（例えば、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、あるいはアリールアルキルアミノカルボニルアミノ））；
窒素含有基（例えば、アミン（例えばアミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ）；
硫黄含有基（例えば、チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル））；ならびに
１個以上、好ましくは１個のヘテロ原子を含む複素環式基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル）。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、用語「グルタミン酸作動性伝達における異常に一般に関連する状態」は、特に、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターの遮断によって処置され得る状態（すなわち、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの投与が有益である状態）をいい、そして主に以下を含む：虚血性発作、出血性発作、クモ膜下（ｓｕｂａｒｒａｃｈｎｏｉｄ）出血、硬膜下血腫、冠状動脈バイパス術、神経外科、外傷性脳損傷、外傷性脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ピック病、レーヴィ小体病、老年痴呆、海綿状脳障害、プリオンタンパク質誘導性神経毒性、周産期仮死、脱髄疾患、多発脳梗塞性痴呆、血管性痴呆、フーリア性痴呆（ｄｅｍｅｎｔｉａ　ｐｕｇｉｌａｎｓ）、薬物依存症、アルコール離脱、アヘン剤離脱、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、神経障害性疼痛を含む急性および慢性の疼痛、癌疼痛、三叉神経痛、片頭痛、過剰な血管拡張によって引き起こされる疼痛（大脳脈管構造における所望でない血管拡張（血管拡張頭痛）を含む）、群発性頭痛、一次性および二次性痛覚過敏、炎症性疼痛、侵害受容疼痛、脊髄ろう、幻想肢痛、脊髄損傷疼痛、中枢疼痛、疱疹後疼痛、ＨＩＶ疼痛および糖尿病性神経障害。さらに、この用語はまた、以下の状態を含む：癲癇、ＡＩＤＳ痴呆、多発性全身性萎縮（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｙｓｔｅｍ　ａｔｒｏｐｈｙ）、進行性核上麻痺、フリードライヒ失調症、自閉症、ぜい弱Ｘ症候群、結節硬化、注意欠陥障害、オリーブ橋小脳萎縮症、脳性小児麻痺、薬物誘導性視神経炎、末梢神経障害、ミエロパシー、虚血性網膜症、緑内障、心拍停止、髄膜炎、脳炎、うつ病、双極性障害、精神分裂病、精神病、行動障害、衝動調節障害、子かん前症、神経弛緩薬悪性症候群、慢性疲労症候群、神経性食欲不振、不安障害、汎発性不安障害、恐慌性障害、恐怖症、淡水溺死（ｆｒｅｓｈ　ｗａｔｅｒ　ｄｒｏｗｎｉｎｇ）および減圧。
【００３５】
本発明の１つの実施形態において、式（１）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、アルキルおよびアリールより選択されるか、または置換基Ｒ１〜Ｒ６の１つ以上の対の各々は、０、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、３、４、５、６、７または８員環を共に形成し得；
Ｒ７は、アルキルおよびアリールより選択され；そして
Ｒ８は、水素、ハロゲン、アルキルおよびアリールより選択される、化合物より選択される。
【００３６】
本発明のさらなる実施形態において、式（１）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、アルキルおよびアリールより選択されるか、または置換基Ｒ１〜Ｒ６の１つ以上の対の各々は、０、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、３、４、５、６、７または８員環を共に形成し得；
Ｒ７は、アルキルおよびアリールより選択され；そして
Ｒ８は、水素、アルキルおよびアリールより選択される、化合物より選択される。
【００３７】
式（１）の化合物において、好ましくはＲ１〜Ｒ６は、独立して、水素およびアルキルより選択され、そして好ましくは水素である。Ｒ１〜Ｒ６のいずれかが、アルキルより選択される場合、このアルキル基は、低級アルキル基、そして好ましくは、非環式低級アルキル基、そして好ましくはメチル基であることが好ましい。
【００３８】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、水素またはメチルであり、好ましくは、水素、そして好ましくはＲ１およびＲ２の両方が水素である。
【００３９】
式（１）の化合物において、好ましくは、Ｒ３およびＲ４のうちの１つまたは両方が、水素またはメチル、好ましくは、水素であり、そしてより好ましくは両方が水素である。
【００４０】
式（１）の化合物において、好ましくは、Ｒ５およびＲ６のうちの１つまたは両方が、水素またはメチル、好ましくは、水素であり、そしてより好ましくは両方が水素である。
【００４１】
１つの実施形態において、Ｒ７は、シクロアルキル、非置換非環式アルキル（好ましくは低級アルキル）、アリール置換非環式アルキル（好ましくは低級アルキル）およびアリールから、そして好ましくは、シクロアルキルおよびアリールから、そしてより好ましくはアリールより選択される。代替的な実施形態において、Ｒ７は、シクロアルキル、非置換非環式アルキル（好ましくは低級アルキル）、非芳香族複素環式基によって置換された非環式アルキル（好ましくは低級アルキル）、アリールによって置換された非環式アルキル（好ましくは低級アルキル）、非芳香族複素環式基、およびアリール；好ましくは、非置換アルキル（好ましくは非環式、好ましくは低級アルキル）、非芳香族複素環式基によって置換されたアルキル（好ましくは非環式、好ましくは低級アルキル）、アリールによって置換されたアルキル（好ましくは非環式、好ましくは低級アルキル）、非芳香族複素環式基、およびアリール；より好ましくは、非置換アルキル（好ましくは非環式、好ましくは低級アルキル）、非芳香族複素環式基によって置換されたアルキル（好ましくは非環式、好ましくは低級アルキル）、アリールによって置換されたアルキル（好ましくは非環式、好ましくは低級アルキル）、およびアリール；ならびにより好ましくは、非置換非環式アルキル（好ましくは低級アルキル）、アリールによって置換されたアルキル（好ましくは非環式、好ましくは低級アルキル）、およびアリールより選択される。Ｒ７が、アリールまたはアリール置換アルキルより選択される場合、このアリールに対する参照は、具体的には、ヘテロ芳香族基に対する参照を含む。Ｒ７がアリール置換アルキルである場合、このアリールは、好ましくは、炭素環式芳香族基である。
【００４２】
好ましい実施形態において、Ｒ７は、単環式の置換されたかまたは非置換の、好ましくは、非置換のアリール（ヘテロ芳香族環式基を含む）より選択される。
【００４３】
特に好ましい実施例において、Ｒ７は、置換されたかまたは非置換の炭素環式芳香族基、好ましくは、非置換、好ましくはフェニルである。
【００４４】
Ｒ７がヘテロ芳香族基である場合、Ｒ７は、１個のみのヘテロ原子を含むことが好ましい。１つの実施形態において、Ｒ７は、チエニル、チアゾリル、ピリジルまたはフリル、好ましくは、チエニル、好ましくは、２−チエニルである。
【００４５】
Ｒ７が、置換されたアリール、特に、置換されたフェニルである場合、好ましくは、アルキル（ＣＦ３のようなハロアルキルを含み、そして好ましくは低級アルキル、より好ましくは低級非環式アルキル、より好ましくはメチル）、ハロゲン（好ましくは、フルオロまたはクロロ）、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ、より好ましくは低級非環式アルコキシ、より好ましくはメトキシ）より選択される、好ましくは、たった１つの置換基が存在する。
【００４６】
Ｒ７が置換されたアルキルである場合、Ｒ７は、好ましくは、非芳香族複素環式基またはアリールによって置換されたアルキルであり、そして好ましくは、アリール置換アルキル、特に、ベンジルまたはピリジルメチル（（４−ピリジル）メチル、（３−ピリジル）メチルおよび（２−ピリジル）メチルを含む）および好ましくは、ベンジルより選択される。
【００４７】
Ｒ７が非芳香族複素環式基である場合、Ｒ７は、５および６員の非芳香族複素環式基より選択され得、好ましくは、１〜２個のヘテロ原子を含み、好ましくは、たった１個のヘテロ原子を含み、そして好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳ、好ましくは、ＮおよびＯより選択され、そしてより好ましくはＯである。好ましくは、この非芳香族複素環式基は、飽和している。
【００４８】
式（１）の化合物において、Ｒ８は、水素、ハロゲン、アルキル、アリールおよび非芳香族複素環式基より選択される。１つの実施形態において、Ｒ８は、水素、アルキル、アリールおよび非芳香族複素環式基より選択される。好ましくは、Ｒ８は、水素およびアルキルより選択され、そして好ましくは水素である。Ｒ８がアルキルより選択される場合、Ｒ８は、低級アルキル、および好ましくは非環式低級アルキルより選択されることが好ましい。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物において、置換基Ｒ１〜Ｒ６の１つ以上の対の各々は、３、４、５、６、７または８員環、好ましくは、３、４、５、または６員環を共に形成し得る。１つの実施形態において、Ｒ１〜Ｒ６の１つ以上の対の各々は、５、６または７員環、より好ましくは、５または６員環を共に形成し得る。従って、Ｒ１およびＲ２；Ｒ３およびＲ４；ならびにＲ５およびＲ６より選択される置換基の１つ以上の対の各々は、３、４、５、６、７または８員環を共に形成し得ることが理解される。Ｒ３またはＲ４と共にＲ１またはＲ２；Ｒ５またはＲ６と共にＲ１またはＲ２；およびＲ５またはＲ６と共にＲ３またはＲ４より選択される基の１つ以上の対の各々は、３、４、５、６、７または８員環を形成し得ることがまた、理解される。
【００５０】
置換基Ｒ１〜Ｒ６の対が、環を共に形成する場合、この環は、飽和、部分的に不飽和または芳香族、好ましくは、飽和または部分的に不飽和、そしてより好ましくは、飽和であり得る。置換基Ｒ１〜Ｒ６の環化による芳香族環の形成は、これらの基の複数の対の環化と等価であり、例えば、Ｒ３およびＲ４のＲ２およびＲ１との環化は、ピリジル環を形成することが理解される。
【００５１】
式（１）の化合物において、置換基Ｒ１〜Ｒ６の対によって形成される環は、０、１または２個のヘテロ原子を含む。環が、Ｒ３とＲ４との間、またはＲ５とＲ６との間、またはＲ３もしくはＲ４とＲ５もしくはＲ６との間で形成される場合、この環は、必要に応じて、１または２個のヘテロ原子を含み得る。環が、Ｒ１とＲ２との間、またはＲ１もしくはＲ２とＲ３もしくはＲ４との間、またはＲ１もしくはＲ２とＲ５もしくはＲ６との間で形成される場合、この環は、必要に応じて、さらに１個のヘテロ原子を含む。好ましくは、このヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される。環がヘテロ原子を含む場合、この環は、たった１個のヘテロ原子を含むことが好ましい。
【００５２】
１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、４、５または６員環、好ましくは、５または６員環を共に形成し、好ましくは、飽和であり、そして必要に応じて、１個のさらなるヘテロ原子（好ましくは、ＮまたはＯ、そして好ましくはＯである）を含む。
【００５３】
１つの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、３、４、５または６員環を共に形成する。
【００５４】
１つの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、３、４、５または６員環、好ましくは３または４員環を共に形成する。
【００５５】
１つの実施形態において、Ｒ１またはＲ２は、Ｒ３またはＲ４と共に、４、５または６員環を形成する。
【００５６】
１つの実施形態において、Ｒ１またはＲ２は、Ｒ５またはＲ６と共に、４、５または６員環を形成する。
【００５７】
１つの実施形態において、Ｒ３またはＲ４は、Ｒ５またはＲ６と共に、３員環を形成する。
【００５８】
本発明の１つの実施形態において、式（１）の化合物は、以下からなる群から選択される：
２−［２−（２−フェニル）アダマンチル］エチルアミン、
２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］エチルアミン、
４−［２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］］エチルモルホリン、
１−［２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］］エチルピロリジン、
１−［２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］］エチルピペリジン、
Ｎ−（２−メチルプロピル）−２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］エチルアミン、
Ｎ−（４−メチルベンジル）−２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］エチルアミン、
２−［２−［２−（４−メチル）フェニル］アダマンチル］エチルアミン、
Ｎ−メチル−２−［２−［２−（４−メチルフェニル）］アダマンチル］エチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−［２−（４−メチルフェニル）］アダマンチル］エチルアミン、
２−［２−（２−メチル）アダマンチル］エチルアミン、
２−［２−（２−ベンジル）アダマンチル］エチルアミン、
２−［２−（２−（３−メトキシフェニル））アダマンチル］エチルアミン、
および
１−［２−［２−（４−メチルフェニル）］アダマンチル］−２−プロピルアミン。
【００５９】
好ましい実施形態において、式（１）の化合物は、２−［２−（２−フェニル）アダマンチル］エチルアミンである。
【００６０】
式（１）の化合物は、置換基Ｒ７またはＲ８のいずれかが、互いにまたはＲ１〜Ｒ６のいずれかと環化することによって環部分を形成する化合物を含まないことが、上の規定から理解される。同様に、式（１）の化合物は、Ｒ７またはＲ８のいずれかが、上記分子の任意の他の部分と環部分を形成する化合物を含まないことが理解される。しかし、上に記載するように、式（１）の化合物は、Ｒ７またはＲ８のいずれか自体が、シクロアルキル基またはアリール基のような環状の基である化合物は含む。
【００６１】
式（１）の化合物は、多くのジアステレオマー形態および／またはエナンチオマー形態で存在し得る。本明細書中の参考文献にある「式（１）の化合物」は、上記化合物の全ての立体異性形態をいい、そして、混合物中の分離されていない立体異性体、ラセミ体もしくは非ラセミ体、および純粋な形態中の各立体異性体に対する参照を含む。
【００６２】
本発明はまた、グルタミン酸作動性伝達における異常に一般に関連する状態の処置方法を提供し、この方法は、上に規定される式（１）の化合物の有効用量およびそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグを患者に投与する工程を包含する。
【００６３】
本発明はまた、上に規定されるような式（１）の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、本質的に、Ｒ７が３−アミノプロピルである化合物を除く化合物を提供し、好ましくはＲ７がアミノ置換されたアルキル基である化合物を除き、さらに好ましくはＲ７が、非常に極性な基または他の非親油性基で置換されるアルキル基である化合物を除き、そして好ましくは、Ｒ７が、アリールおよび非芳香族複素環から選択される置換基以外で置換されるアルキル基である化合物を除く。
【００６４】
好ましい実施形態において、本発明は、上に規定されるような式（１）の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、本質的に、Ｒ７が、シクロアルキル、置換されていない非環式アルキル（好ましくは低級アルキル）、非芳香族複素環式基で置換された非環式アルキル（好ましくは低級アルキル）、アリールで置換された非環式アルキル（好ましくは低級アルキル）、アリールおよび非芳香族複素環式基から選択され；好ましくは、置換されていないアルキル（好ましくは非環式、好ましくは低級アルキル）、非芳香族複素環式基で置換されたアルキル（好ましくは非環式、好ましくは低級アルキル）、アリールで置換されたアルキル（好ましくは非環式、好ましくは低級アルキル）、アリール、および非芳香族複素環式基から選択され；好ましくは、置換されていないアルキル（好ましくは非環式、好ましくは低級アルキル）、非芳香族複素環式基で置換されたアルキル（好ましくは非環式、好ましくは低級アルキル）、アリールで置換されたアルキル（好ましくは非環式、好ましくは低級アルキル）、およびアリールから選択され；そして、さらに好ましくは、置換されていないアルキル（好ましくは非環式および好ましくは低級アルキル）、アリールで置換されたアルキル（好ましくは非環式および好ましくは低級アルキル）、およびアリールから選択される。Ｒ７が、アリールまたはアリール置換されたアルキルから選択される場合、上記アリールをいう場合は、複素環式芳香族基に対する参照を特に含む。Ｒ７がアリールで置換されるアルキルである場合、好ましい実施形態において、Ｒ７は、炭素環式芳香族基によって置換されたアルキルである。
【００６５】
本発明はまた、治療に使用するために、上に規定される式（１）の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグを提供する。
【００６６】
本発明のさらなる局面に従って、上に規定されるような式（１）の化合物を調製する方法を提供する。式（１）の化合物は、例えば、反応スキーム１〜７に記載される方法に従って、従来の経路によって調製され得る。
【００６７】
Ｒ３およびＲ４の両方がＨである式（１）の化合物（反応スキーム１）は、標準的な方法（例えば、ボランを用いた還元）によってアミド（４）から調製され得る。アミド（４）は、標準的な方法（例えば、トリメチルアルミニウム存在下、適切なアミンとの処理）によって、エステル（５）から調製され得る。エステル（５）は、強塩基存在下でのアルキル化のような標準的な方法によってエステル（２）から調製され得る。Ｒ５およびＲ６が共に環を形成するエステル（５）は、標準的な方法（例えば、上述の二重アルキル化）によってエステル（２）から調製され得る。エステル（２）の調製は、上記文献中に記載される。あるいは、アミド（４）は、標準的な方法（例えば上述のアルキル化）によってアミド（３）から調製され得る。アミド（３）は、標準的な方法（例えば、上述のトリメチルアルミニウム存在下、適切なアミンとの反応）によって、エステル（２）から調製され得る。あるいは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が全てＨである式（１）の化合物は、標準的な方法（例えば、上述の還元）によってアミド（３）から直接的に調製され得る。
【００６８】
【化４】
Figure 2004504395
Ｒ４がＨである式（１）の化合物（反応スキーム２）は、標準的な方法（例えば、適切なアミンを用いた還元的アミノ化）によってケトン（６）から調製され得る。ケトン（６）は、標準的な方法（例えば、酸化（例えば、Ｓｗｅｒｎ酸化））によってアルコール（７）から調製され得る。アルコール（７）は、標準的な方法（例えば、ＬｉＡｌＨ４を用いた還元）によってエステル（５）から調製され得る。あるいは、Ｒ４がＨである式（１）の化合物は、標準的な方法（例えば、アルキル化、還元的アルキル化、またはアリール化）によってアミン（８）から調製され得る。アミン（８）は、標準的な方法（例えば、フタルイミドを用いたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の後、ヒドラジンを用いて脱保護）によって、アルコール（７）から調製され得る。
【００６９】
【化５】
Figure 2004504395
式（１）の化合物（反応スキーム３）は、標準的な方法（例えば、上述のようなアルキル化、還元的アルキル化、またはアリール化）によってアミン（９）から調製され得る。アミン（９）は、標準的な方法（例えば、上述のようにＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の後、脱保護）によって、アルコール（１０）から調製され得る。あるいは、アミン（９）は、以下のような標準的な方法によってアルコール（１０）から調製され得る：例えば、アルコールをメシレートのような良好な脱離基へと変換して、次いで、アジド塩を用いて処理し、次いでＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ反応のような標準的な方法を用いて還元する。Ｒ４がアルキルまたはアリールであるアルコール（１０）は、適切なＧｒｉｇｎａｒｄ試薬との反応によってケトン（６）から調製され得る。Ｒ４がＨであるアルコール（１０）は、標準的な方法（例えば、ＤＩＢＡＬを用いた還元）によってケトン（６）から調製され得る。あるいは、式（１）の化合物は、以下のような標準的な方法によってアルコール（１０）から調製され得る：例えば、アルコールを上述のような良好な脱離基へと変換して、次いで、適切なアミンを用いて処理する。
【００７０】
【化６】
Figure 2004504395
Ｒ５がＨである式（１）の化合物は、標準的な方法（例えば、上述のアルキル化、還元的アルキル化、またはアリール化）によってアミン（１１）から調製され得る。アミン（１１）は、標準的な方法（例えば、ＬｉＡｌＨ４を用いた還元）によってニトロ化合物（１２）または（１３）から調製され得る。ニトロ化合物（１２）は、塩基存在下でのアルキル化のような標準的な方法によってニトロ化合物（１３）から調製され得る。Ｒ３およびＲ４が共に環を形成するニトロ化合物（１２）は、標準的な方法（例えば、上述の二重アルキル化）によって、Ｒ３がＨであるニトロ化合物（１３）から調製され得る。ニトロ化合物（１３）は、標準的な方法（例えば、適切な塩基存在下、ニトロアルカンを用いた縮合）によって、ケトンまたはアルデヒド（１４）から調製され得る。Ｒ６がアルキルまたはアリールであるケトン（１４）は、標準的な方法（例えば、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬またはアルキルリチウム試薬もしくはアリールリチウム試薬を用いる処理）によって、ニトリル（１５）から調製され得る。Ｒ６がＨであるアルデヒド（１４）は、標準的な方法（例えば、ＤＩＢＡＬを用いて還元した後に、中間体のイミンを加水分解）によって、ニトリル（１５）から調製され得る。ニトリル（１５）の調製は、上記文献中に記載されている。
【００７１】
【化７】
Figure 2004504395
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が全てＨである式（１）の化合物（反応スキーム５）は、標準的な方法（例えば、上述の還元的アミノ化）によって、Ｒ３がＨであるアルデヒド（１６）から調製され得る。Ｒ３がＨであるアルデヒド（１６）は、標準的な方法（例えば、α−アルコキシメチルホスホニウム塩とのＷｉｔｔｉｇ反応の後、中間体のエノールエーテルを加水分解）によって、アルデヒドまたはケトン（１４）から調製され得る。アルデヒドおよびケトン（１４）は、上述のように調製され得る。あるいは、式Ｒ４およびＲ５がＨである式（１）の化合物は、標準的な方法（例えば、上述の還元的アミノ化）によってケトン（１６）から調製され得る。ケトン（１６）は、上述のようにアルデヒドまたはケトン（１４）から調製され得る。あるいは、Ｒ３およびＲ５の両方がＨである式（１）の化合物は、標準的な方法（例えば、上述の還元的アミノ化）によってケトン（１７）から調製され得る。ケトン（１７）は、標準的な方法（例えば、上述の酸化）によってアルコール（１８）から調製され得る。Ｒ４がアルキルまたはアリールであるアルコール（１８）は、標準的な方法（例えば、適切なＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を用いた処理）によってＲ３がＨであるアルデヒド（１６）から調製され得る。
【００７２】
【化８】
Figure 2004504395
Ｒ３およびＲ４の両方がＨである式（１）の化合物（反応スキーム６）は、標準的な方法（例えば、上述のようなアルキル化、還元的アルキル化、またはアリール化）によってアミン（１９）から調製され得る。アミン（１９）は、標準的な方法（例えば、ボランを用いた還元）によってニトリル（２０）から調製され得る。ニトリル（２０）は、標準的な方法（例えば、上述のようなアルキル化）によってニトリル（２１）から調製され得る。また、Ｒ５およびＲ６が共に環を形成するニトリル（２０）は、標準的な方法（例えば、上述の二重アルキル化）によって、Ｒ６がＨであるニトリル（２１）から調製され得る。ニトリル（２１）は、脱エトキシカルボニル化によってα−シアノエステル（２２）から調製され得る。α−シアノエステル（２２）は、標準的な方法（例えば、上述のアルキル化）によって、α−シアノエステル（２３）から調製され得る。α−シアノエステル（２３）は、適切な有機金属試薬の共役的付加によって不飽和α−シアノエステル（２４）から調製され得る。不飽和α−シアノエステル（２４）の調製は、上記文献中に記載される。あるいは、Ｒ５およびＲ６がＨであるニトリル（２０）は、上述の標準的な方法によってα−シアノエステル（２３）から直接的に調製され得る。
【００７３】
【化９】
Figure 2004504395
ＸがＣである式（１）の化合物（反応スキーム７）は、標準的な方法（例えば、上述のアルキル化、還元的アルキル化、またはアリール化）によって、ＸがＣであるアミン（２５）から調製され得る。ＸがＣであるアミン（２５）は、標準的な方法（例えば、上述の還元）によって、ＸがＣであるニトロ化合物（２６）から調製され得る。ＸがＣであるニトロ化合物（２６）は、標準的な方法（例えば、触媒存在下、ジアゾメタンを用いた処理）によってニトロアルケン（２７）から調製され得る。ニトロアルケン（２７）は、標準的な方法（例えば、適切な塩基存在下、ニトロアルカンを用いた縮合）によって、アルデヒドまたはケトン（１４）から調製され得る。ＸがＯである式（１）の化合物は、標準的な方法（例えば、アルキル化、還元的アルキル化、またはアリール化）によって、ＸがＯであるアミン（２５）から調製され得る。ＸがＯであるアミン（２５）は、標準的な方法（例えば、上述の還元）によって、ＸがＯであるニトロ化合物（２６）から調製され得る。ＸがＯであるニトロ化合物（２６）は、標準的な方法（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸を用いたエポキシ化）によってニトロアルケン（２７）から調製され得る。
【００７４】
【化１０】
Figure 2004504395
本発明は、式（１）の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含み、薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせた薬学的組成物をさらに提供する。
【００７５】
式（１）の化合物は、以下の使用のために適切な形態で投与され得る：経口使用のために、例えば、錠剤、カプセル、水溶液、油溶液、懸濁液または乳濁液）；経粘膜（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）および経皮使用を含む局所的使用のために、例えば、クリーム、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、ゲル、水溶液または油溶液または懸濁液、軟膏（ｓａｌｖｅ）、パッチまたは硬膏；経鼻使用のために、例えば、嗅剤、点鼻薬（ｎａｓａｌ　ｓｐｒａｙ）または点鼻薬（ｎａｓａｌ　ｄｒｏｐｓ）；膣使用または直腸使用のために、例えば、坐剤；吸入による投与に関して、例えば、精密に分割された粉末または液体エアロゾル；舌下または頬での使用のために、例えば、錠剤またはカプセル；あるいは、非経口での使用（静脈内、皮下、筋内、血管内または注入を含む）のために、例えば、滅菌水溶液または油溶液または懸濁液、または蓄積注射処方物。一般的に、上記の組成物は、従来の賦形剤を用いて、制御された放出技術を含む標準的な技術を用いて、従来の様式（例えば、薬学分野の当業者に周知の、ゼラチン、液体ゲルデポー、リポソームおよびマイクロカプセルに基づくシステム）で調製され得る。
【００７６】
経口投与について、本発明の化合物は一般に、錠剤もしくはカプセル剤の形態で提供されるか、または水溶液もしくは懸濁液として提供される。
【００７７】
経口用途のための錠剤は、薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤）と混合された活性成分を含み得る。適切な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ならびにラクトースが挙げられ、一方、コーンスターチおよびアルギニン酸は、適切な崩壊剤である。結合剤としては、スターチおよびゼラチンが挙げられ得、一方、潤滑剤は、存在する場合、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。所望ならば、この錠剤は、胃腸管における吸収を遅らせるために、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような材料でコーティングされ得る。
【００７８】
経口用途のためのカプセル剤は、硬質ゼラチンカプセル（この中で、活性成分は固体希釈剤と混合される）および軟質ゼラチンカプセル（この中で、活性成分は水または油（例えば、ピーナツオイル、流動パラフィンまたはオリーブオイル）と混合される）を含み得る。
【００７９】
筋肉内用途、腹腔内用途、皮下用途および静脈内用途について、本発明の化合物は一般に、適切なｐＨおよび等張性に緩衝化された、滅菌水溶液または懸濁液の形態で提供される。適切な水性ビヒクルとしては、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウムが挙げられる。本発明に従う水性懸濁液は、懸濁剤（例えば、セルロース誘導体、アルギニン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントゴム）、および湿潤剤（例えば、レクチン）を含み得る。水性懸濁液に適切な保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルが挙げられる。
【００８０】
経皮処方物は、膜浸透系、多層接着分散系、およびマトリクス分散系を含む。経皮送達はまた、電気的支援輸送促進剤および皮膚浸透促進剤の使用を含む。
【００８１】
好ましい投与経路は、好ましくは７日間までの期間にわたる静脈内注射として、経口処方物として、またはスタイレットを介する筋肉内注射として、もしくは皮下注射としてである。
【００８２】
使用される投薬量レベルは、使用される化合物、患者により示される状態の重篤度および患者の体重に依存して、非常に広範囲にわたって変化し得ることが理解される。しかし、投薬量の厳格な定義に束縛されることなく、活性成分（遊離塩基として評価される）の一日の投薬量は、１００μｇ〜８００ｍｇであることが示され得る。より詳細には、好ましい化合物は、単回用量または分割用量で、一日あたり５０〜８００ｍｇの好ましい用量で投与され得る。
【００８３】
本発明は、ここに、詳細に記載される。本発明は、例示のみの目的で記載され、そして細部の変更は、本発明の範囲から逸脱することなく行われ得ることが理解される。
【００８４】
（実施例）
（Ｉ．合成）
２３５Ｃダイオードアレイ検出器を備えるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　２００シリーズ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＴＥＲＲＡ　ＲＰ１８　５μｍ（４．６ｍｍ×５０ｍｍ）；移動相：ＭｅＯＨ／１０ｍＭ　ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（１分間５０／５０のアイソクラチック、５分間８０／２０まで線形勾配、次いで３分間８０／２０のアイソクラチック）；流速：２ｍＬ／分；検出波長λ＝２３５ｎｍ）を使用して（他に記載されない限り）、ＨＰＬＣの保持時間を記録した。
【００８５】
（実施例１）
２−［２−（２−フェニル）アダマンチル］エチルアミン塩酸塩
【００８６】
【化１１】
Figure 2004504395
（２−［２−（２−フェニル）アダマンチル］エタノール）
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル２−フェニルアダマンチル−２−アセテート（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、水素化リチウムアルミニウム（０．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）で１０分間処理し、室温で６時間撹拌し、ロッシェル塩および飽和塩化アンモニウムの１：１混合物（１００ｍＬ）を慎重に添加することによってクエンチし、そして１２時間撹拌した。この反応混合物をエーテル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカのプラグに通し、そして減圧下で濃縮して、生成物（２．３ｇ、９８％）を白色固体として得た：
【００８７】
【化１２】
Figure 2004504395
（２−［２−（２−フェニル）アダマンチル］エチルアミン塩酸塩）
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−［２−（２−フェニル）アダマンチル］エタノール（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．５２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．６８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）で処理し、４時間還流し、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）との間で分配し、有機相を炭酸水素ナトリウム、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカのパッドを通して濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ｎ−［２−［２−（２−フェニル）アダマンチル］］エチルフタルイミドと一致した黄色の油状物を得た。この粗生成物を、エタノール（２０ｍＬ）中のヒドラジン水化物（０．９ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間還流し、減圧下で濃縮し、エーテル（１０ｍＬ）中１ＭのＨＣｌで処理し、２０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（４：１）］で精製して、表題化合物（０．５４ｇ、４８％）を蒼白色の固体として得た：
【００８８】
【化１３】
Figure 2004504395
（実施例２）
（２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］エチルアミン塩酸塩）
【００８９】
【化１４】
Figure 2004504395
（２，２−ジメチル−５−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン）
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−（２−アダマンチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴン下で−７８℃まで冷却し、２−チエニルリチウム（１６．３ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして−７８℃で５７分間撹拌し、そして室温になるまで１８時間加温した。この反応混合物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して固体を得、この固体をイソヘキサンで粉砕し、そして減圧下で乾燥して、表題化合物（２．７２ｇ、６９％）をオフホワイトの固体として得た：
【００９０】
【化１５】
Figure 2004504395
（メチル［２−（２−チエニル）］アダマンチル−２−アセテート）
ピリジン（５０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−５−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２．５ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）および銅粉末（０．１００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を、１８時間加熱還流した。この反応混合物を冷却して直ぐに、シリカを通して濾過し、減圧下で濃縮し、そして残渣をイソヘキサンで洗浄した。得られた固体をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；イソヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１）］で精製して、表題化合物（１．６９ｇ、８４％）をオフホワイトの固体として得た：
【００９１】
【化１６】
Figure 2004504395
（２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］エタノール）
この化合物を、実施例１に記載される方法を使用して、メチル［２−（２−チエニル）］アダマンチル−２−アセテートから調製して、表題化合物（１．３８ｇ、９４％）を白色固体として得た：
【００９２】
【化１７】
Figure 2004504395
（２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］エチルアミン塩酸塩）
この化合物を、実施例１に記載される方法を使用して、２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］エタノールから調製して、表題化合物（０．２２ｇ、２２％）を白色固体として得た：
【００９３】
【化１８】
Figure 2004504395
（実施例３）
（４−［２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］］エチルモルホリン塩酸塩）
【００９４】
【化１９】
Figure 2004504395
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］エタノール（０．３０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．１１ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの溶液を１時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、固体を得た。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のこの固体の溶液に、モルホリン（０．１５ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を９０℃で２日間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配し、分離し、そして有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；イソヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：１〜２：１）］で精製して、油状物を得、この油状物をエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、そしてジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。沈殿物を形成し、この沈殿物を回収し、減圧下で乾燥して、表題化合物（０．０９９ｇ、２４％）を白色固体として得た：
【００９５】
【化２０】
Figure 2004504395
（実施例４）
（１−［２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］］エチルピロリジン塩酸塩）
【００９６】
【化２１】
Figure 2004504395
この化合物を、実施例３に記載される方法を使用して、２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］エタノールから調製して、表題化合物（０．０６３ｇ、１６％）を白色固体として得た：
【００９７】
【化２２】
Figure 2004504395
（実施例５）
（１−［２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］］エチルピペリジン塩酸塩）
【００９８】
【化２３】
Figure 2004504395
この化合物を、実施例３に記載される方法を使用して、２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］エタノールから調製して、表題化合物（０．１５６ｇ、３８％）を白色固体として得た：
【００９９】
【化２４】
Figure 2004504395
（実施例６）
（Ｎ−（２−メチルプロピル）−２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］エチルアミン塩酸塩）
【０１００】
【化２５】
Figure 2004504395
メタノール（２ｍＬ）中の２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］エチルアミン塩酸塩（０．１００ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびイソブチルアルデヒド（０．０２１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間振盪した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ　ＩＲＡ−４００水素化ホウ素樹脂（０．２７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をさらに１８時間振盪した。４−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン（０．４２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を４時間振盪し、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、固体を得、この固体をエーテル（５ｍＬ）に溶解し、そしてジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。沈殿物が形成し、この沈殿物を回収し、そして減圧下で乾燥して、表題化合物（０．０４０ｇ、４８％）を白色固体として得た：
【０１０１】
【化２６】
Figure 2004504395
（実施例７）
（Ｎ−（４−メチルベンジル）−２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］エチルアミン塩酸塩）
【０１０２】
【化２７】
Figure 2004504395
この化合物を、実施例６に記載される方法を使用して、２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］エチルアミン塩酸塩から調製して、表題化合物（０．０１３ｇ、１４％）を白色固体として得た：
【０１０３】
【化２８】
Figure 2004504395
（実施例８）
（２−［２−［２−（４−メチル）フェニル］アダマンチル］エチルアミン塩酸塩）
【０１０４】
【化２９】
Figure 2004504395
（２−（４−メチルフェニル）アダマンタン−２−カルボキシアルデヒド）
フレーム乾燥したフラスコに、アルゴン下で、２−（４−メチルフェニル）アダマンタン−２−カルボニトリル（５．９０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）および無水エーテル（１２０ｍＬ）を充填し、そしてこの溶液を０℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（４７ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ、ヘプタン中１Ｍ）を滴下し、そしてこの反応系を室温まで加温した。１時間撹拌した後、この反応混合物を希ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでセライトを通して濾過した。この濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（５．１１ｇ、８６％）を白色固体として得た：
【０１０５】
【化３０】
Figure 2004504395
（２−（４−メチルフェニル）アダマンチル−２−アセトアルデヒド）
無水ＴＨＦ中の４−メトキシメチルトリフェニルホスフィンクロリド（８．０８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の暗赤色の撹拌溶液に、アルゴン下、室温で、無水ＴＨＦ中の２−（４−メチルフェニル）アダマンタン−２−カルボキシアルデヒド（４．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、２−（２−メトキシ）エテニル−２−（４−メチル）フェニルアダマンタンと一致する黄色の油状物を得た。
【０１０６】
２−（２−メトキシ）エテニル−２−（４−メチル）フェニルアダマンタンを無水ＴＨＦに溶解し、そしてジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１２ｍｌ）で処理し、そして室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；イソヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１５：１）］で精製して、油状物を得、この油状物をイソヘキサンで粉砕して、表題化合物（２．６０ｇ、６２％）を白色固体として得た：
【０１０７】
【化３１】
Figure 2004504395
（Ｎ−ベンジル−２−［２−［２−（４−メチルフェニル）］アダマンチル］エチルアミン塩酸塩）
酢酸（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中の２−（４−メチルフェニル）アダマンチル−２−アセトアルデヒド（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．０８１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの反応系を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと２ＭのＮａＯＨとの間で分配し、そして有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、油状物を得、この油状物をエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、そしてジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。沈殿物が形成し、この沈殿物を回収し、そして減圧下で乾燥して、表題化合物（０．１０７ｇ、３６％）をオフホワイトの固体として得た：
【０１０８】
【化３２】
Figure 2004504395
（２−［２−［２−（４−メチルフェニル）］アダマンチル］エチルアミン塩酸塩）
メタノール（５ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−［２−［２−（４−メチルフェニル）］アダマンチル］エチルアミン塩酸塩（０．０９５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム（１０％）の懸濁液を、水素雰囲気下に４８時間置いた。この反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして減圧下で濃縮して、固体を得、この固体をエーテル（５ｍＬ）に溶解し、そしてジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。沈殿物が形成し、この沈殿物を回収し、そして減圧下で乾燥して、表題化合物（０．０４４ｇ、６０％）を白色固体として得た：
【０１０９】
【化３３】
Figure 2004504395
（実施例９）
（Ｎ−メチル−２−［２−［２−（４−メチルフェニル）］アダマンチル］エチルアミン塩酸塩）
【０１１０】
【化３４】
Figure 2004504395
この化合物を、実施例８に記載される方法を使用して、２−（４−メチルフェニル）アダマンチル−２−アセトアルデヒドから調製して、表題化合物（０．０２５ｇ、１０％）を白色固体として得た：
【０１１１】
【化３５】
Figure 2004504395
（実施例１０）
（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−［２−（４−メチルフェニル）］アダマンチル］エチルアミン塩酸塩）
【０１１２】
【化３６】
Figure 2004504395
この化合物を、実施例８に記載される方法を使用して、２−（４−メチルフェニル）アダマンチル−２−アセトアルデヒドから調製して、表題化合物（０．０２２ｇ、３１％）を白色固体として得た：
【０１１３】
【化３７】
Figure 2004504395
（実施例１１）
（２−［２−（２−メチル）アダマンチル］エチルアミン塩酸塩）
【０１１４】
【化３８】
Figure 2004504395
２，２−ジメチル−５−［２−（２−メチル）アダマンチル］−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルマグネシウムブロミドの攪拌溶液（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、７．７５ｍＬ、１０．８６ｍｍｏｌ）に、アルゴン下、−２℃において、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−（２−アダマンチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。この反応混合物を室温に温め、さらに１時間攪拌した。次いで、反応混合物を、０℃で１Ｍ　ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、室温に温めた。水相を、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、そして有機相を分離し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そして白色固体として表題化合物（０．９８ｇ、９３％）を得た。
【０１１５】
【化３９】
Figure 2004504395
（メチル２−メチルアダマンチル−２−アセテート）
これは、実施例２に記載の方法を用いて２，２−ジメチル−５−［２−（２−メチル）アダマンチル］−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンから調製し、オレンジ色の油として表題化合物（０．５７ｇ、８１％）を得た。
【０１１６】
【化４０】
Figure 2004504395
（２−［２−（２−メチル）アダマンチル］エタノール）
これは、実施例１に記載の方法を用いてメチル２−メチルアダマンチル−２−アセテートから調製し、白色固体として表題化合物（０．４０ｇ、８２％）を得た。
【０１１７】
【化４１】
Figure 2004504395
（２−［２−（２−メチル）アダマンチル］エチルアミン塩酸塩）
これは、実施例１に記載の方法を用いて２−［２−（２−メチル）アダマンチル］エタノール］から調製し、白色固体として表題化合物（０．２８ｇ、６２％）を得た。
【０１１８】
【化４２】
Figure 2004504395
（実施例１２）
（２−［２−（２−ベンジル）アダマンチル］エチルアミン塩酸塩）
【０１１９】
【化４３】
Figure 2004504395
エチル２’−［２−（２−ベンジル）アダマンチル］−２’−シアノアセテート
無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）の攪拌溶液に、−２℃でアルゴン下、臭化ベンジルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、５．１４ｍＬ、１０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間攪拌した。次いで、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエチル２’−シアノアダマンチリデン−２−アセテート（１．２６ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を、５分間かけて滴下した。反応混合物を室温に温め、さらに１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を、０℃で１Ｍ　ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、そして室温に温めた。水相を、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出し、そして有機相を分離し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、固体を得、これをイソ−ヘキサンで粉砕し、白色固体として表題化合物（０．９０ｇ、５２％）を得た。
【０１２０】
【化４４】
Figure 2004504395
（２−ベンジルアダマンチル−２−アセトニトリル）
エチル２’−［２−（２−ベンジル）アダマンチル］−２’−シアノアセテート（０．１９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）および塩化ナトリウム（０．０２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、１４５℃で２時間加熱した。冷却した後、反応混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を、分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、オイルを得、これをクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；イソ−ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ（１０：１）］で精製し、白色固体として表題化合物（０．０６５ｇ、４３％）を得た。
【０１２１】
【化４５】
Figure 2004504395
（２−［２−（２−ベンジル）アダマンチル］エチルアミン塩酸塩）
無水ＴＨＦ（４　ｍＬ）中の２−ベンジルアダマンチル−２−アセトニトリル（０．０５５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アルゴン下で、１Ｍ　ボラン−ＴＨＦ（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、還流下で５時間加熱し、次いで、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を、氷／水中で冷却し、そしてメタノール（１５ｍＬ）を添加した。室温で１５分間攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。次いで、６Ｍ　塩酸を、注意しながら添加し、そしてこの反応混合物を、９０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、ＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、白色固体として表題化合物（０．０６３ｇ、９９％）を得た。
【０１２２】
【化４６】
Figure 2004504395
（実施例１３）
（２−［２−（２−（３−メトキシフェニル））アダマンチル］エチルアミン塩酸塩）
【０１２３】
【化４７】
Figure 2004504395
（２，２−ジメチル−５−［２−（２−（３−メトキシフェニル）アダマンチル）］−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン）
これは、実施例１２に記載の方法を用いて５−（２−アダマンチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンから調製し、白色固体として表題化合物（２．７６ｇ、８２％）を得た。
【０１２４】
【化４８】
Figure 2004504395
（メチル２−（３−メトキシフェニル）アダマンチル−２−アセテート）
これは、実施例２に記載の方法を用いて、２，２−ジメチル−５−［２−（２−（３−メトキシフェニル）アダマンチル）］−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンから調製し、白色固体として表題化合物（０．６９ｇ、５６％）を得た。
【０１２５】
【化４９】
Figure 2004504395
（２−［２−（２−（３−メトキシフェニル）アダマンチル）］エタノール）
これは、実施例１に記載の方法を用いて、メチル２−（３−メトキシフェニル）アダマンチル−２−アセテートから調製し、無色油として表題化合物（０．２６ｇ、９５％）を得た。
【０１２６】
【化５０】
Figure 2004504395
（２−［２−（２−（３−メトキシフェニル）アダマンチル）］エチルアミン塩酸塩）
これは、実施例１に記載の方法を用いて、２−［２−（２−（３−メトキシフェニル）アダマンチル）］エタノールから調製し、ライトブラウンの粘着性固体として表題化合物（０．０３５ｇ、２４％）を得た。
【０１２７】
【化５１】
Figure 2004504395
（実施例１４）
（１−［２−［２−（４−メチルフェニル）］アダマンチル］−２−プロピルアミン塩酸塩）
【０１２８】
【化５２】
Figure 2004504395
１−［２−［２−（４−メチルフェニル）］アダマンチル］−２−プロパノール
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−（４−メチルフェニル）アダマンチル−２−アセトアルデヒド（０．２６８ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下に置き、次いで、０℃に冷却した。次いで、メチルマグネシウムブロミド（トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ、０．７５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この溶液を２．５時間攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、室温に温めた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（９：１）］で精製し、無色油として表題化合物（０．２１ｇ、７４％）を得た。
【０１２９】
【化５３】
Figure 2004504395
（１−［２−［２−（４−メチルフェニル）］アダマンチル］−２−プロパノン）
ＣＨ２Ｃ１２（５ｍＬ）中の１−［２−［２−（４−メチルフェニル）］アダマンチル］−２−プロパノール（０．２１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．２５７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および粉末状の４Åのモレキュラーシーブ（０．３ｇ）を添加した。この混合物を５分間攪拌し、次いで、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．０２６ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をさらに１．２５時間攪拌し、次いで、シリカのプラグを通して濾過し、１０％　ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として表題化合物（０．１９５ｇ、９３％）を得た。
【０１３０】
【化５４】
Figure 2004504395
（１−［２−［２−（４−メチルフェニル）］アダマンチル］−２−プロピルアミン塩酸塩）
１０％　酢酸／１，２ジクロロエタン（４ｍＬ）中の１−［２−［２−（４−メチルフェニル）］アダマンチル］−２−プロパノン（０．１９５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（０．１０６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびポリマー担持シアノホウ化水素（０．２９８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で２４時間攪拌し、次いで、さらに４８時間、温度を５０℃に上昇させた。この反応物を室温に冷却し、Ｉｓｏｌｕｔｅ　ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に注ぎ、メタノールを用いて洗浄し、次いで、メタノール中の２Ｍ　アンモニアで洗浄した。第２の画分を、減圧下で濃縮し、無色油を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、次いでジオキサン中の４Ｍ　ＨＣｌ（０．２４ｍＬ）を添加した。ジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）を添加し、白色沈澱物が形成され、これを収集し、減圧下で乾燥させて、白色固体として表題化合物（０．１３３ｇ、６０％）を得た。
【０１３１】
【化５５】
Figure 2004504395
（ＩＩ．ＮＭＤＡレセプター結合）
ＮＭＤＡレセプターは、カチオン性チャネルの開口を調節し得る、いくつかの異なる結合ドメインを含む。ＮＭＤＡレセプターのフェンシクリジン（ＰＣＰ）部位を、［３Ｈ］−（＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン水素マレイン酸塩（［３Ｈ］−（＋）−５−ｍｅｔｈｙｌ−１０，１１−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ａ，ｄ］ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｅｎ−５，１０−ｉｍｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｍａｌｅａｔｅ）［３Ｈ−ＭＫ−８０１］で放射性標識し得る。以下には、ラット皮質膜におけるＰＣＰ部位に対する化合物の親和性を決定するための手順を記載する。
【０１３２】
１０容量の氷冷０．３２Ｍ　スクロース中でホモジナイズした凍結ラットの皮質を、１，０００ｇで１２分間遠心分離し、上清を氷上で保存し、一方ペレットを、再懸濁し、再度ホモジナイズし、そして２回さらに再遠心分離する。３つの最終上清をプールし、そして３０，０００ｇで４０分間、４℃で遠心分離して、Ｐ２ペレットを得る。これらを、氷冷蒸留水に再懸濁し、３０，０００ｇで５０分間、４℃で遠心分離する。蒸留水での３回のさらなる洗浄後、Ｐ２ペレットを、−２０℃で少なくとも１８時間保存する。アッセイの日に、膜ペレットを、室温に解凍し、氷冷蒸留水に再懸濁し、３０，０００ｇで２０分間遠心分離した。ペレットを、５０ｍＭ　ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ：７．４）中に再懸濁し、このアッセイに直ぐに使用するためにｔｒｉｓ−ＨＣｌに再懸濁する前に、２回さらに遠心分離する。［３Ｈ］−ＭＫ−８０１（５ｎＭ　最終濃度）、１０μＭ　グルタミン酸、１０μＭ　グリシン、１６０μＬの膜調製物およびさらなる薬物（適切な場合）を含む、総容量２００μＬ中、平衡で結合アッセイを実行する。ＭＫ−８０１（１０μＭ）を用いて、非特異的結合を決定する。このアッセイを、１２０分間室温でインキュベートする。Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂフィルター（０．１％　ＰＥＩ溶液中に予め浸漬しておく）を介した急速な濾過によって、インキュベーションを、終了する。アッセイチューブおよびフィルターを、１ｍＬの氷冷アッセイ緩衝液を用いて５回洗浄する。フィルターを、約５ｍＬのシンチレーション流体を含むｐｏｌｙ−Ｑミニバイアルに置く。次いで、バイアルを振り、液体シンチレーションカウンターで計数する前に少なくとも８時間放置する。遊離のリガンドの濃度を決定するために、３アリコート（２０μＬ）の［３Ｈ］−ＭＫ−８０１　作用溶液（ｗｏｒｋｉｎｇ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ）もまた、計数する。薬物についての濃度応答データを、非線形回帰にフィッティングさせた４パラメーターの式を用いて分析した。これは、半最大有効薬物濃度（ｈａｌｆ　ｍａｘｉｍａｌｌｙ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｄｒｕｇ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（ＩＣ５０）およびＨｉｌｌ係数を生じる。
【０１３３】
（表１：ラット皮質ホモジネートから［３Ｈ］−ＭＫ−８０１を置換させる試験化合物の能力）
【０１３４】
【表１】
Figure 2004504395
（ＩＩＩ．副作用傾向の評価（ＰＣＰ症候群））
Ｍａｒｔｉｎら、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ　１９７９　２４：１６９９−１７０３によって報告されるものと同様に、原型精神異常作用性ＮＭＤＡレセプターチャネルブロッカー（例えば、フェンシクリジンおよびアンチガネル（ａｐｔｉｇａｎｅｌ）（ＣｅｒｅｓｔａｔＴＭ））によって誘発されると考えられる、標準化された行動の民俗学的評価を利用することによって、副作用傾向を評価した。２５０〜２８０ｇの重量の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラットの８匹の群を、Ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓチャンバーに置き、そして試験化合物を投与した。２０分後、表２に示す行動を示す各群におけるラットのパーセンテージを、評価した。
【０１３５】
（表２）
【０１３６】
【表２】
Figure 2004504395
評価は、エソグラムでプロットし、各試験化合物の効果のプロフィールを示した。試験化合物についてのデータは、図１〜３に示す。
【０１３７】
図２のデータは、驚くべきことに、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）に対する類似のインビトロ結合能力を有するにもかかわらず、実施例１の化合物は、「ＰＣＰ症候群」を誘発する傾向を示さないことを示す（図２を参照のこと）。
【０１３８】
副作用傾向の比較は、鎮痛薬として同じ程度に有効であった化合物の用量の投与後に、行動評価を用いて行った（図４〜６を参照のこと）。
【０１３９】
（ＩＶ．痛覚脱失の評価）
２００〜２５０ｇの重量の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、痛覚脱失試験を実行した。右後肢へのホルマリンの足底下（ｓｕｂ−ｐｌａｎｔａｒ）注射の２０分前に、薬物を投与した。この注射によって誘発される特徴的な侵害受容行動応答を、「０」＝影響なし〜「３」＝最大強度の影響のスケールで評価した。副作用評価に関して、全ての観察は、処置状態に対して盲目的に行った。侵害受容と関連する行動の評価は、２つの期間で行い、１つ目は、注射した時間からさらに５分間（ｔ＝０〜ｔ＝５分間）、および２つ目は、ｔ＝５分〜ｔ＝３０分である。このモデルにおけるホルマリン注射に対する応答は、二相であり、第１の相は、初期炎症関連応答からなる最初の５分間の間に生じる。引続く３０分間にわたって生じる第２の相は、「ウインドアップ（ｗｉｎｄ　ｕｐ」または神経的に媒介される痛覚過敏の現象が生じると考えられる、遅延した相である。坐骨神経痛、糖尿病性神経障害および他の神経障害性慢性疼痛状態に対する関連性を有するのは、第２相の応答である。試験化合物に対する応答を、この第２相の間のｔ＝５分〜ｔ＝３０分の間に評価した。データを、Ｍｅｄｉａｎ試験、続くポストホック（ｐｏｓｔ　ｈｏｃ）Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ補正したマン−ホイットニーＵ検定によって分析した。試験化合物についてのデータは、図４〜６に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）の行動プロフィールを示す。メマンチンを、試験の２０分前に、５、１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与し、そしてＰＣＰ関連行動を示す群（ｎ＝８動物）の中の動物のパーセンテージをスコア付けした。
【図２】図２は、実施例１の行動プロフィールを示す。実施例１の化合物を、試験の２０分前に、１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与し、そしてＰＣＰ関連行動を示す群（ｎ＝８動物）の中の動物のパーセンテージをスコア付けした。
【図３】図３は、ケタミンの行動プロフィールを示す。ケタミンを、試験の２０分前に、１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与し、そしてＰＣＰ関連行動を示す群（ｎ＝８動物）の中の動物のパーセンテージをスコア付けした。
【図４】図４は、ラット後肢へのホルマリンの足裏下注射と関連する、侵害受容関連行動に対するメマンチン（５、１０、および２０ｍｇ／ｋｇ）の効果を示す。メマンチンは、１０〜２０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって有効であり、最小有効量は、１０ｍｇ／ｋｇであった。
【図５】図５は、ラット後肢へのホルマリンの足裏下注射と関連する、侵害受容関連行動に対する実施例１（１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇ）の効果を示す。実施例１は、２０〜４０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって有効であり、最小有効量は、２０ｍｇ／ｋｇであった。
【図６】図６は、ラット後肢へのホルマリンの足裏下注射と関連する、侵害受容関連行動に対するケタミン（５、１０、および２０ｍｇ／ｋｇ）の効果を示す。ケタミンは、２０ｍｇ／ｋｇの最小有効量を示した。

Claims (36)

  1. グルタミン酸作動性伝達における異常に一般に関連する状態の処置における使用のための医薬の製造における、以下の式（１）：
    Figure 2004504395
    の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグの使用であって、ここで、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アリールおよび非芳香族複素環式基から選択されるか、または該置換基Ｒ１〜Ｒ６の１対以上の各々が一緒になって、０、１個または２個のヘテロ原子を含む、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環または８員環を形成し得；
    Ｒ７は、アルキル、アリールおよび非芳香族複素環式基から選択され；そして
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、アルキル、アリールおよび非芳香族複素環式基から選択される、化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグの使用。
  2. Ｒ８が、水素、アルキル、アリールおよび非芳香族複素環式基から選択される、請求項１に記載の使用。
  3. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、アルキルおよびアリールから選択されるか、または該置換基Ｒ１〜Ｒ６の１つ以上の対の各々が一緒になって、０、１個または２個のヘテロ原子を含む、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環または８員環を形成し得；
    Ｒ７が、アルキルおよびアリールから選択され；そして
    Ｒ８が、水素、ハロゲン、アルキルおよびアリールから選択される、請求項１に記載の使用。
  4. Ｒ８が、水素、アルキルおよびアリールから選択される、請求項３に記載の使用。
  5. Ｒ１〜Ｒ６およびＲ８が独立して、水素およびアルキルから選択される、請求項１に記載の使用。
  6. Ｒ１〜Ｒ６およびＲ８が独立して、低級アルキルから選択される、請求項１に記載の使用。
  7. Ｒ１〜Ｒ６およびＲ８が独立して、非環式低級アルキルから選択される、請求項１に記載の使用。
  8. Ｒ１およびＲ２の一方または両方が、水素およびメチルから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
  9. Ｒ３およびＲ４の一方または両方が、水素およびメチルから選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
  10. Ｒ５およびＲ６の一方または両方が、水素およびメチルから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
  11. 前記置換基Ｒ１〜Ｒ６の対により形成される環が、０または１個のヘテロ原子を含む、請求項１に記載の使用。
  12. 前記置換基Ｒ１〜Ｒ６の対により形成される環が、飽和であるかまたは部分的に不飽和である、請求項１に記載の使用。
  13. 前記置換基Ｒ１〜Ｒ６の対により形成される環が飽和している、請求項１に記載の使用。
  14. Ｒ７が、シクロアルキル、非置換非環式アルキル、非芳香族複素環式基により置換された非環式アルキル、アリール置換された非環式アルキル、アリールおよび非芳香族複素環式基から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
  15. Ｒ７が、非置換非環式アルキル、アリール置換された非環式アルキルおよびアリールから選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用。
  16. Ｒ７が、炭素環式芳香族基から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
  17. Ｒ７が、５員環および６員環の非芳香族複素環式基から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
  18. Ｒ７が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非芳香族複素環式基から選択される、請求項１〜１３および１７のいずれか１項に記載の使用。
  19. Ｒ７が、トリル、フェニル、メトキシフェニルまたはチエニルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
  20. Ｒ８が水素である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の使用。
  21. 前記化合物が、以下：
    ２−［２−（２−フェニル）アダマンチル］エチルアミン、
    ２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］エチルアミン、
    ４−［２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］］エチルモルホリン、
    １−［２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］］エチルピロリジン、
    １−［２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］］エチルピペリジン、
    Ｎ−（２−メチルプロピル）−２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］エチルアミン、
    Ｎ−（４−メチルベンジル）−２−［２−［２−（２−チエニル）］アダマンチル］エチルアミン、
    ２−［２−［２−（４−メチル）フェニル］アダマンチル］エチルアミン、
    Ｎ−メチル−２−［２−［２−（４−メチルフェニル）］アダマンチル］エチルアミン、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−［２−（４−メチルフェニル）］アダマンチル］エチルアミン、
    ２−［２−（２−メチル）アダマンチル］エチルアミン、
    ２−［２−（２−ベンジル）アダマンチル］エチルアミン、
    ２−［２−（２−（３−メトキシフェニル））アダマンチル］エチルアミン、および
    １−［２−［２−（４−メチルフェニル）］アダマンチル］−２−プロピルアミン、
    からなる群より選択される、請求項１に記載の使用。
  22. 前記化合物が、２−［２−（２−フェニル）アダマンチル］エチルアミンである、請求項１に記載の使用。
  23. グルタミン酸作動性伝達における異常に一般に関連する状態を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、薬学的に有効な量の、請求項１〜２２のいずれか１項に規定される式（１）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
  24. 前記グルタミン酸作動性伝達における異常に一般に関連する状態が、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターのブロックによって処置可能な状態である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の使用または方法。
  25. 前記グルタミン酸作動性伝達における異常に一般に関連する状態が、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの投与が有利である状態である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の使用または方法。
  26. 前記グルタミン酸作動性伝達における異常に一般に関連する状態が、虚血性発作、出血性発作、クモ膜下出血、硬膜下出血、冠状動脈バイパス術、神経外科、外傷性脳損傷、外傷性脊椎損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ピック病、レーヴィ小体病、老年痴呆、海綿状脳障害、プリオンタンパク質誘導神経毒性、周産期仮死、脱髄疾患、多発脳梗塞性痴呆、血管性痴呆、フーリア性痴呆、薬物依存症、アルコール離脱、アヘン離脱、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、急性および慢性の疼痛、癌の疼痛、三叉神経痛、片頭痛、過剰の血管拡張により引き起こされる疼痛、群発性頭痛、一次性および二次性の痛覚過敏、炎症性疼痛、侵害受容の疼痛、脊髄ろう、幻想肢痛、脊髄損傷の疼痛、中枢の疼痛、疱疹後の疼痛、ＨＩＶ疼痛ならびに糖尿病性神経障害から選択される状態である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の使用または方法。
  27. 前記グルタミン酸作動性伝達における異常に一般に関連する状態が、癲癇、ＡＩＤＳ痴呆、多発性全身性萎縮、進行性核上性麻痺、フリードライヒ失調症、自閉症、ぜい弱Ｘ症候群、結節硬化症、注意欠陥障害、オリーブ橋小脳萎縮、脳性小児麻痺、薬物性視神経炎、末梢神経障害、ミエロパシー、虚血性網膜症、緑内障、心拍停止、髄膜炎、脳炎、うつ病、双極性障害、精神分裂病、精神病、行動障害、衝動調節障害、子癇前症、神経弛緩薬性悪性症候群、慢性疲労症候群、神経性食欲不振、不安障害、汎発性不安障害、恐慌性障害、恐怖症、淡水溺死および減圧から選択される状態である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の使用または方法。
  28. 前記状態が、神経障害の疼痛または血管拡張頭痛である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の使用または方法。
  29. 前記処置が、前記状態の進行の減少または予防である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の使用または方法。
  30. 前記状態が、神経変性障害である、請求項２９に記載の使用または方法。
  31. Ｒ７が３−アミノプロピルである化合物を除く、請求項１〜２２のいずれか１項に示される化合物自体ならびにその薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグ。
  32. Ｒ７が、アリールおよび非芳香族複素環から選択される置換基以外の置換基によって置換されたアルキル基である化合物を除く、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｒ７が、シクロアルキル、非置換非環式アルキル、非芳香族複素環式基により置換された非環式アルキル、アリールにより置換された非環式アルキル、アリールおよび非芳香族複素環式基から選択される、請求項３１または３２に記載の化合物。
  34. Ｒ７が、非置換非環式アルキル、アリールで置換されたアルキル、およびアリールから選択される、請求項３３に記載の化合物。
  35. 治療における使用のための、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグ。
  36. 薬学的に受容可能な賦形剤との組み合わせで、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、薬学的組成物。
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