JPH04221352A - Ｃｎｓ障害に対するプロパノ２環式アミン誘導体 - Google Patents

Ｃｎｓ障害に対するプロパノ２環式アミン誘導体

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JPH04221352A
JPH04221352A JP3066197A JP6619791A JPH04221352A JP H04221352 A JPH04221352 A JP H04221352A JP 3066197 A JP3066197 A JP 3066197A JP 6619791 A JP6619791 A JP 6619791A JP H04221352 A JPH04221352 A JP H04221352A
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JP
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hydride
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hydroxyalkyl
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JP3066197A
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Nancy M Gray
ナンシィ　エム．グレイ
Brian K Cheng
ブリアン　ケイ．シェング
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Original Assignee
GD Searle LLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は臨床神経病学の分野に属
し、中枢神経系（ＣＮＳ）　機能障害の治療に有用な化
合物、組成物および方法の部類に関する。特に関係のあ
るものは精神病抑制剤、鎮痙剤、虚血防止剤として、お
よび筋失調障害の治療に有用なプロパノ２環式アミン誘
導体類である。 【０００２】 【従来の技術および発明が解決しようとする課題】多数
の化合物類が神経障害の治療に対し知られている。例え
ば、精神病に対する現在の治療は３環式−タイプのフェ
ノチアジン−チオキサンテン、フェニルブチルピペリジ
ン、およびアルカロイドとしても分類しうる化合物を使
用する。精神病治療に現在使用するピペラジン−置換３
環式化合物の例はフルフェナジンである〔Ａ，Ｆ．Ｇｉ
ｌｍａｎら、Ｔｈｅ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ
ｌ　　Ｂａｓｉｓ　　ｏｆ　　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ、７版、４０３頁、Ｍａｃ　　Ｍｉｌｌａｎ（１９８
５）　〕。 【０００３】３環式化合物は各種ＣＮＳの使用に対し調
査されている。例えば、ベルギー特許第７０６，２６２
号明細書は鎮痙剤として、およびうつ病抑制用、抗炎症
用および鎮痛用に使用するためにジフェニレンメタンア
ミンおよびアミド類を記載し、特に化合物２−〔フルオ
レン−９−イルノアミノ〕アセトアミドを記載する。 【０００４】米国特許第３，８２１，２４９号明細書は
精神興奮性、うつ病抑制性、鎮痛性、せき防止性、抗ヒ
スタミン性および胃液抗分泌性を有すると主張する１連
のジベンゾチアゼピン誘導体を記載し、これらの誘導体
はある種の特定７−〔ジベンゾ（ａ，ｄ）　シクロヘプ
タジエン−５−イル〕アミノヘプタン酸誘導体およびあ
る種の特定７−〔クロロジベンゾ（ｂ，ｅ）　チエピン
−１１−イル〕アミノヘプタン酸誘導体を含む。 【０００５】酸素圧低下および虚血に対する中枢ニュー
ロンの感応性はシナプス伝達の遮断、又はシナプス後グ
ルタメート受容体の特異的拮抗作用により低減できるこ
とが示された〔Ｓ．Ｍ．Ｒｏｔｈｍａｎら、Ａｎｎａｌ
ｓ　　ｏｆ　　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９（２）　，１
０５〜１１１（１９８６）　〕。グルタメートはニュー
ロン興奮性の３種のアミノ酸受容体部位で活性を有する
広いスペクトルアゴニストとして特徴化される。これら
の受容体部位は選択的にこれらを興奮させるアミノ酸、
すなわちカイネート（ＫＡ）　、Ｎ−メチル−Ｄ−アス
パルテート（ＮＭＤＡ又はＮＭＡ）　およびキスカレー
ト（ＱＵＩＳ）　に従って命名される。 【０００６】アミノホスフォノバレレート誘導体および
ピペリジンジカルボン酸誘導体のような種種の構造を有
する化合物はＮＭＤＡ受容体で競合性拮抗剤として作用
できることが知られる。虚血防止剤として既知のイフェ
ンプロジルおよび１−（４−クロロフェニル）　−２−
〔１−（４−フルオロフェニル）　ピペリジニル〕エタ
ノールのようなある種のピペリジンエタノール誘導体は
非−競合性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤であることが分った〔
Ｃ．Ｃａｒｔｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ　　Ｅｘｐ．Ｔｈ
ｅｒ．，２４７（３）　，１２２２〜１２３２（１９８
８）　〕。 【０００７】他の系統の架橋２環式アミン化合物はＣＮ
Ｓ−関連目的に対し調査された。例えば、ある種の第１
および第２ベンゾバイシクロ〔２．２．２〕オクテンア
ミン化合物は中心カテコールアミンの吸収阻害剤として
研究された〔Ｒ．Ｍ．Ｂａｒｔｈｏｌｏｗら、Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０２（３）　，５３２
〜５４３（１９７７）　〕。又、米国特許第４，８０１
，７５３号明細書はうつ病抑制剤として４−アミノベン
ゾ（ｂ）　バイシクロ〔３．３．１〕ノネン誘導体の系
統を記載する。 【０００８】 【課題を解決するための手段】精神障害、痙れん、脳の
虚血および筋失調障害のようなＣＮＳ障害および病気の
治療は式Ｉ： 【化１３】 【０００９】式中、Ｘは 【化１４】 および 【化１５】 から選択した単一基であり、 【００１０】各Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｙお
よびＺはヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、アリー
ル、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ、ア
ルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシア
ルキル、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルカ
ノイル、アルコキシカルボニル、アルケニルおよびアル
キニルから別個に選択し、Ｒ３　およびＲ４　は共同し
てオキソを形成することができ、 【００１１】各Ｒ５　、Ｒ６　、Ｒ９　、Ｒ１０、Ｒ１
１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はヒドリド、アルキル
、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル
、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アル
アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルケ
ニルアルキル、アルキニルアルキル、カルボキシアルキ
ル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルボキシ
、シアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アリールスルフィニルおよびアリールスルホ
ニルから別個に選択し、Ｒ１１およびＲ１２は共同して
オキソを形成することができ、Ｒ１３およびＲ１４は共
同してオキソを形成することができ、 【００１２】各Ｒ７　およびＲ８　はヒドリド、アルキ
ル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ア
ルアルキル、アリール、アルケニルアルキル、アルキニ
ルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニルおよび
アリールスルホニルから別個に選択し、ＧはＯ、Ｓ、＝
Ｎ−Ｒ１５、＝ＳＯ、＝ＳＯ２　、 【化１６】 【化１７】 および−Ｃ≡Ｃ−から選択し、 【００１３】各Ｒ１５、Ｒ１８およびＲ１９はヒドリド
、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、アリール、アルアルキル、ヘテロアリール、アルコキ
シアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、アル
アルカノイル、アロイル、アミノアルキル、モノアルキ
ルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルから
別個に選択し、各Ｒ１６およびＲ１７はヒドリド、ヒド
ロキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシ、アルア
ルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロ
アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、アミノ
、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ
、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルおよびア
ルカノイルから別個に選択し、Ｒ１６およびＲ１７は共
同してオキソを形成することができ、 【００１４】ｍは１又は２であり、ｎ又はｐは０〜４か
ら選択した数であり、各ｑおよびｒは０〜５から別個に
選択した数であり、さらにＸはＲ３　、Ｒ４　、環の２
位置、環の３位置および環の４位置から選択した１位置
に結合しなければならないことを條件とする、【００１
５】を有する化合物又は医薬的に許容しうるその塩の治
療的有効量の投与により達成できる。 【００１６】好ましい化合物類は 【００１７】各Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｙお
よびＺはヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、アリー
ル、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ、ア
ルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシア
ルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルカノイ
ル、アルコキシカルボニル、アルケニルおよびアルキニ
ルから別個に選択し、Ｒ３　およびＲ４　は共同してオ
キソを形成することができ、各Ｒ５　、Ｒ６　、Ｒ９　
、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はヒド
リド、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル
、フルオロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコ
キシアルキル、アルアルキル、アリール、アルケニル、
アルキニル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル
、カルボキシアルキル、アルカノイル、アルコキシカル
ボニルおよびカルボキシから別個に選択し、各Ｒ７　お
よびＲ８　はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒ
ドロキシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アルコキシアルキル、アルアルキル、アリー
ル、アルケニルアルキルおよびアルキニルアルキルから
別個に選択し、ＧはＯ，＝Ｎ−Ｒ１５， 【化１８】 【化１９】 および−Ｃ≡Ｃ−から選択し、各Ｒ１５、Ｒ１８および
Ｒ１９はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロア
リール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ア
ルカノイル、アルアルカノイルおよびアロイルから別個
に選択し、各Ｒ１６およびＲ１７はヒドリド、ヒドロキ
シ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アルアルキル、アリール、アルコキシ、アルアルコ
キシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、フルオロ
アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロ、アルコキシ
カルボニルおよびアルカノイルから別個に選択し、ｍは
１又は２であり、ｎ又はｐは０〜４から選択した数であ
り、各ｑおよびｒはそれぞれ１〜５から別個に選択した
数であり、ｑおよびｒの合計は３〜６の数であることを
條件とし、さらにＸはＲ３　、Ｒ４　、環の２位置、環
の３位置および環の４位置から選択した１位置に結合す
ることを條件とする、 【００１８】式Ｉ内の化合物又は医薬的に許容しうるそ
の塩から成る。 【００１９】好ましい化合物の第１サブ−セットはＸが
【化２０】 であり、各Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｙおよび
Ｚはヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル
、シクロアルキルアルキル、フェナルキル、フェニル、
アルコキシ、フェノキシ、フェナルコキシ、アルコキシ
アルキル、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシアルキ
ルから別個に選択し、Ｒ３　およびＲ４　は共同してオ
キソを形成することができ、各Ｒ５　およびＲ６　はヒ
ドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、フルオロアルキル、シクロアルキルアルキル、アル
コキシアルキル、フェナルキルおよびフェニルから別個
に選択し、各Ｒ７　　およびＲ８　はヒドリド、アルキ
ル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル
、フェナルキル、フェニル、アルケニルアルキルおよび
アルキニルアルキルから別個に選択し、ｍは１又は２で
あり、ｎは０〜４から選択した数であり、ＸはＲ３　、
Ｒ４　、環の２位置、環の３位置および環の４位置から
選択した１位置で結合しなければならないことを條件と
する、式Ｉ内の非−環状アミン化合物又は医薬的に許容
しうるその塩から成る。 【００２０】非−環状アミン化合物のこの第１サブ−セ
ット内の一層好ましい化合物類は各Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ
３　、Ｒ４　、ＹおよびＺはヒドリド、アルキル、アル
コキシ、ハロおよびハロアルキルから別個に選択し、各
Ｒ５　およびＲ６　はヒドリド、アルキルおよびフェニ
ルから別個に選択し、各Ｒ７　およびＲ８　はヒドリド
、アルキル、フェナルキル、フェニルおよびアルケニル
アルキルから別個に選択し、ｍは１又は２であり、ｎは
０〜２から選択した数であり、Ｘは環の２位置で結合し
なければならないことを條件とする、式Ｉの化合物又は
医薬的に許容しうるその塩から成る。 【００２１】式Ｉの好ましい化合物の第２サブ−セット
は 【００２２】式ＩＩ 【化２１】 【００２３】式中、各Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　
、ＹおよびＺはヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェナルキル、
フェニル、アルコキシ、フェノキシ、フェナルコキシ、
アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロ
キシアルキルから別個に選択し、Ｒ３　およびＲ４　は
共同してオキソを形成することができ、各Ｒ９　、Ｒ１
０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はヒドリド、
アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、フル
オロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシア
ルキル、フェナルキルおよびフェニルから別個に選択し
、式ＩＩの窒素含有シクロヘテロ部分内のＧは＝Ｎ−Ｒ
１５および【化２２】 から選択し、Ｒ１５はヒドリド、アルキル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、フェニル、フェナルキ
ル、アルコキシアルキルおよびヒドロキシアルキルから
選択し、各Ｒ１６およびＲ１７はヒドリド、ヒドロキシ
、アルキル、フェナルキル、フェニル、アルコキシ、フ
ルオロアルキルおよびフルオロから別個に選択し、ｍは
１又は２であり、ｐは０〜４から選択した数であり、各
ｑおよびｒは０〜３から別個に選択した数であり、ｑお
よびｒの合計は３〜６の数であることを條件とし、さら
に窒素含有シクロヘテロ部分はＲ３　、Ｒ４　、環の２
位置、環の３位置および環の４位置から選択した１位置
で結合しなければならないことを條件とする、 【００２４】を有する環状アミン化合物又は医薬的に許
容しうるその塩から成る。 【００２５】式ＩＩの好ましい環状アミン化合物内で一
層好ましいサブ−クラスは 【００２６】式ＩＩＩ　 【化２３】 【００２７】式中、各Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　
、ＹおよびＺはヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、ベン
ジル、フェニル、アルコキシ、ハロおよびハロアルキル
から別個に選択し、各Ｒ９　およびＲ１０はヒドリド、
アルキル、フルオロアルキル、ベンジルおよびフェニル
から別個に選択し、Ｒ１６〜Ｒ２１はそれぞれヒドリド
、ヒドロキシ、アルキル、ベンジル、フェニル、アルコ
キシ、フルオロアルキルおよびフルオロから別個に選択
し、ｍは１又は２であり、ｐは０又は１である、 【００２８】を有するピペリジン化合物又は医薬的に許
容しうるその塩である。 【００２９】式ＩＩＩ　のピペリジン化合物の一層好ま
しい部類は、各Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｙお
よびＺはヒドリド、アルキル、ハロおよびハロアルキル
から別個に選択し、Ｒ１６〜Ｒ２１はそれぞれヒドリド
、アルキル、ベンジルおよびフェニルから別個に選択し
、ｍは２であり、ｐは０である、化合物又は医薬的に許
容しうるその塩である。 【００３０】式ＩＩＩ　内の特に好ましい化合物は化合
物１−（２−ベンゾバイシクロ〔３，２，２〕ノネニル
）　ピペリジン、エキソ−１−（２−ベンゾバイシクロ
〔３，２，２〕ノネニル）　ピペリジンおよびエンド−
１−（２−ベンゾバイシクロ〔３，２，２〕ノネニル）
　−ピペリジンである。 【００３１】式ＩＩ内の好ましい環状アミンの別の一層
好ましいサブ−クラスは 【００３２】式ＩＶ 【化２４】 【００３３】式中、各Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　
、ＹおよびＺはヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、ベン
ジル、フェニル、アルコキシ、ハロおよびハロアルキル
から別個に選択し、各Ｒ９　およびＲ１０はヒドリド、
アルキル、フルオロアルキル、ベンジルおよびフェニル
から別個に選択し、Ｒ１５はヒドリド、アルキル、フェ
ニル、ベンジル、アルコキシアルキルおよびヒドロキシ
アルキルから選択し、Ｒ２２〜Ｒ２５はそれぞれヒドリ
ド、アルキル、ベンジル、フェニル、アルコキシおよび
フルオロアルキルから別個に選択し、ｍは１又は２であ
り、ｐは０又は１である、 【００３４】を有するピペラジン化合物又は医薬的に許
容しうるその塩から成る。 【００３５】式ＩＶ内のピペラジン化合物のうち一層好
ましいグループは、各Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　
、ＹおよびＺはヒドリド、アルキル、ハロおよびハロア
ルキルから別個に選択し、Ｒ１５はヒドリド、アルキル
、フェニル、ベンジルおよびヒドロキシアルキルから選
択し、Ｒ２２〜Ｒ２５はそれぞれヒドリド、アルキル、
ベンジルおよびフェニルから別個に選択し、ｍは２であ
り、ｐは０である、の化合物又は医薬的に許容しうるそ
の塩から成る。 【００３６】式ＩＶの特に好ましいピペラジン化合物は
化合物１−（２−ベンゾバイシクロ〔３．２．２〕ノネ
ニル）　−４−（２−ヒドロキシエチル）　ピペラジン
および１−（２−ベンゾバイシクロ〔３．２．２〕ノネ
ニル）　−４−メチルピペラジンである。 【００３７】「治療的有効量」とはＣＮＳ障害又は神経
変性病の治療又は処置に治療上の利点を供する１種又は
それ以上の式Ｉ〜ＩＶの化合物量を意味する。式Ｉの化
合物の「治療的有効量」は精神障害、痙れん性障害又は
筋失調障害の治療に有効な化合物量である。神経変性病
の治療の場合、式Ｉ化合物の「治療的有効量」の量は痙
れんおよびてんかんなどのＣＮＳ障害から発生し又は原
因となる神経変性を低減し又は予防するのに有効な量で
ある。 【００３８】「ヒドリド」とは例えば酸素原子に結合し
てヒドロキシル基を形成することができる単一水素原子
（Ｈ）　を示す。単独又は「ハロアルキル」、「アルア
ルキル」および「ヒドロキシアルキル」のような他の用
語内で「アルキル」を使用する場合、「アルキル」とは
特記しない限り１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖又
は分枝鎖基を包含する。好ましいアルキル基は１〜約５
個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。「シ
クロアルキル」とはシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロヘキシルおよびシクロヘプチルのような３〜１０個
の炭素原子を有する基を包含する。「シクロアルキルア
ルキル」の例はシクロヘキシルメチルである。「ハロア
ルキル」とは任意の１個又はそれ以上の炭素原子が好ま
しくはブロモ、クロロおよびフルオロから選択した１個
又はそれ以上のハロ基により置換された基を包含する。 「ハロアルキル」の用語に特に包含されるものはモノハ
ロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基
である。例えば、モノハロアルキル基は基内に１個のブ
ロモ、クロロ、又はフルオロ原子を有しうる。ジハロア
ルキルおよびポリハロアルキル基は２個又はそれ以上の
同じハロ基により置換でき、又は異るハロ基の組み合せ
を有することができる。ジハロアルキル基の例はジブロ
モメチル、ジクロロメチルおよびブロモクロロメチルで
ある。ポリハロアルキルの例はトリフルオロメチル、２
，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチルお
よび２，２，３，３−テトラフルオロプロピル基である
。「アルコキシ」とはメトキシ、エトキシ、イソプロポ
キシおよびブトキシのような１〜約１０個の炭素原子の
アルキル部分を有する直鎖又は分枝鎖オキシ含有基を包
含する。「シクロアルコキシ」の例はシクロヘキシルオ
キシである。「アルコキシアルキル」の例はメトキシメ
チルである。「アルアルキルオキシ」の例はベンジルオ
キシである。「アリール」とはフェニル、ナフチルおよ
びビフェニルのような芳香族基を包含する。「アルアル
キル」とはベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニル
メチル、フェニルエチル、フェニルブチルおよびジフェ
ニルエチルのようなアリール置換アルキル基を包含する
。「ベンジル」および「フェニルメチル」は交換できる
。「アリールオキシ」および「アルールチオ」とはアリ
ール基が酸素又は硫黄原子を有し、それによって基が核
に結合する、基をそれぞれ示す。その例はフェノキシお
よびフェニルチオである。「スルフィニル」および「ス
ルホニル」とは、単独又は他の基と結合し、それぞれ２
価の基＝ＳＯおよび＝ＳＯ２　を示す。「モノアルキル
アミノ」および「ジアルキルアミノ」とは１個のアルキ
ル基および２個のアルキル基とそれぞれ置換したアミノ
基を示す。「アシル基」とは単独又はアシルオキシなど
の用語で使用し、有機酸からヒドロキシル除去後の残基
により示される基を表わす。これらの基の例はアセチル
およびベンゾイルである。 【００３９】式Ｉ〜ＩＶのこの部類内の化合物は記載化
合物の互変異性体であり、異性体はジアステレオイソマ
ーおよびこれらの化合物の医薬的に許容しうる塩を含む
。 「医薬的に許容しうる塩」とはアルカリ金属塩の形成お
よび遊離酸又は遊離塩基の付加塩の形成に通常使用する
塩を包含する。塩の性質は臨界的ではなく、医薬的に許
容しうることを條件とする。式Ｉの化合物の適当な医薬
的に許容しうる酸付加塩は無機酸又は有機酸から製造で
きる。これらの無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、沃化水
素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適当な有
機酸は有機酸の脂肪族酸、シクロ脂肪族酸、芳香族酸、
アルアリファチック酸、複素環式酸、カルボン酸および
スルホン酸類から選択でき、その例は蟻酸、酢酸、プロ
ピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸
、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グル
クロン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸、アス
パラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アンスラニル酸
、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸
、マンデル酸、エムボニック（ｅｍｂｏｎｉｃ）　酸（
パモイック（ｐａｍｏｉｃ）　酸）　、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホ
ン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、スルファニル酸、メシリン酸、シクロヘキシ
ルアミノ−スルホン酸、ステアリン酸、アルゲニック（
ａｌｇｅｎｉｃ）　酸、β−ヒドロキシ酪酸、マロン酸
、ガラクタリック（ｇａｌａｃｔａｒｉｃ）　酸および
ガラクトウロン酸である。式Ｉの化合物の適当な医薬的
に許容しうる塩基付加塩はアルミニウム、カルシウム、
リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび
亜鉛から製造した金属塩又はＮ，Ｎ′−ジベンジルエチ
レンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノー
ルアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチル
グルカミン）　およびプロカインから製造した有機塩を
含む。これらのすべての塩は例えば適当な酸又は塩基を
式Ｉの化合物と反応させることにより式Ｉの相当する化
合物から通例方法により製造できる。 【００４０】一般式Ｉの化合物は１個又はそれ以上の不
斉炭素原子を有するので光学的異性体およびそのラセミ
体又は非−ラセミ体混合物の形で存在できる。光学的異
性体は通例方法によりラセミ体混合物の分割により、例
えば光学的活性酸又は塩基で処理してジアステレオイソ
マー塩を形成することにより得ることができる。適当な
酸の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石
酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファスルホン酸で
ある。これらの形成ジアステレオイソマー混合物は結晶
化して分離し、次いでこれらの塩から光学的活性塩を遊
離させる。光学的異性体の異る分離方法は鏡像異性体の
最高分離を得るために最善選択したキラルクロマトグラ
フィカラムの使用である。尚別の利用しうる方法は式Ｉ
の化合物を活性形の光学的純粋酸又は光学的純粋イソシ
アネートと反応させることによりコバレントジアステレ
オイソマー分子の合成である。合成ジアステレオイソマ
ーはクロマトグラフィ、蒸留、結晶化又は昇華などの通
例方法により分離し、次に加水分解して純粋鏡像異性体
化合物を得ることができる。式Ｉの光学的活性化合物は
光学的に活性の出発物質を利用することにより同様に得
ることができる。これらの異性体は遊離酸、遊離塩基、
エステル又は塩の形で得ることができる。 【００４１】式Ｉ〜ＩＶの化合物は次の一般的手順に従
って製造できる： 【００４２】一般的手順Ｉ 【化２５】 【００４３】式中、Ｙは上記規定の通りであり、Ａは亜
硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル又は亜硝酸アミルな
どの各種のナイトライト試薬でありうる。 【００４４】本発明生成物の合成に使用できる１方法は
Ｙの値が上記指定値の一般構造１を有するアンスラニレ
ートにより出発する。アンスラニレートは塩酸、トリフ
ルオロ酢酸又は硫酸のような接触量のブレーンステッド
酸の存在でナイトライト試薬Ａにより処理して一般構造
２を有するジアゾニウム塩を形成させる。反応はテトラ
ヒドロフラン又はエーテルのような溶媒中で試薬を混合
して行なうことが最善である。反応温度は−１５℃〜室
温に変化できる。 【００４５】 【化２６】 【００４６】式中、ＹおよびＺは上記規定の通りである
。 【００４７】この方法の第２工程では、ジアゾニウム塩
２はＺの値が上記指定値のケトン３と混合して２環式化
合物４に転換する。試薬はエーテル又はテトラヒドロフ
ランなどの溶媒中で併せる。反応温度は室温〜反応混合
物の還流温度に変化できる。 【００４８】 【化２７】 【００４９】式中、ＹおよびＺは上記規定の通りであり
、ＰおよびＱはフルオロ、クロロ、ブロモ又はアイオド
から選択したハロゲンであり、Ｂはマグネシウムのよう
な金属である。 【００５０】別法ではケトン３をＰおよびＱがフルオロ
、クロロ、ブロモ又はアイオドから選択したハロゲンで
あるジハロアリール５およびマグネシウムのような金属
と組み合せることにより製造できる。試薬はエーテル、
テトラヒドロフラン又はジグライムのような溶媒中で併
せる。反応温度は室温〜反応混合物の還流温度に変化で
きる。 【００５１】 【化２８】 【００５２】式中、ＹおよびＺは上記規定の通りである
。 【００５３】この方法の第３工程では、２環式化合物４
は炭素上のパラジウム、酸化白金又は当業者が熟知する
他の触媒などの各種触媒の存在で水素と反応させてケト
ン６に還元する。触媒および４はエタノール、メタノー
ル又は酢酸エチルのような溶媒中で併せ、反応温度は室
温〜約４０℃に変化できる。 【００５４】 【化２９】 【００５５】式中、Ｇ、Ｙ、Ｚ、ｑ、ｒおよびＲ１１は
上記規定の通りであり、Ｃはナトリウムシアノボロヒド
リド又はナトリウムボロヒドリドのような還元剤である
。 【００５６】この方法の第４工程では、ケトン６は６を
Ｇ、ｑ、ｒおよびＲ１１〜Ｒ１４が上記規定の通りであ
るアミン７と混合してアミン８に転換する。試薬はｐ−
トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸のよう
な酸触媒の存在でエタノール、メタノール又は酢酸エチ
ルのような溶媒中で還元剤Ｃと混合する。還元剤Ｃはナ
トリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド
又は当業者に熟知の別の還元剤のような試薬でありうる
。反応温度は室温〜反応混合物の還流温度に変化できる
。 【００５７】一般的手順ＩＩ 【化３０】 【００５８】式中、ＹおよびＺは上記規定の通りである
。 【００５９】本発明生成物の合成に使用できる別法は一
般的手順Ｉにより製造し、ＹおよびＺは上記したケトン
６により出発する。ケトン６はエタノール、メタノール
、トルエン又は水のような溶媒又は溶媒混合物中でヒド
ロキシルアミン又はその酸付加塩と併せる。反応温度は
室温〜反応混合物の還流温度に変化できる。 【００６０】 【化３１】 【００６１】式中、ＹおよびＺは上記規定の通りである
。 【００６２】この方法の第２工程では、一般構造９を有
するオキシムは触媒の存在でリチウムアルミニウムヒド
リド、ナトリウムボロヒドリド、水素のような還元剤、
又は当業者に熟知の各種の他の還元系と反応させて一般
構造１０を有するアミンに転換する。試薬はエーテル、
テトラヒドロフラン、エタノール又はメタノールのよう
な溶媒中で併せ、反応温度は室温〜反応混合物の還流温
度に変化できる。 【００６３】 【化３２】 【００６４】式中、Ｇ、Ｙ、Ｚ、ｑ、ｒおよびＲ１１〜
Ｒ１４は上記規定の通りであり、Ｌ１　はクロロ、ブロ
モ、メシル又はトシルのようなすぐれた離脱基を表わす
。 【００６５】この方法の第３工程では、一般構造８を有
するアミンは一般構造１０を有するアミンを、Ｇ、ｑ、
ｒおよびＲ１１〜Ｒ１４が上記規定の通りであり、かつ
Ｌ１　がクロロ、ブロモ、メシル又はトシルのようなす
ぐれた離脱基を表わす一般構造１１を有する化合物と併
せることにより製造する。化合物はトルエン、ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル又はエタノールのような
各種溶媒中で併せることができる。反応温度は室温〜反
応混合物の還流温度に変化できる。 【００６６】一般的手順ＩＩＩ　 【化３３】 【００６７】式中、Ｙは上記規定の通りであり、Ａは亜
硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル又は亜硝酸アミルな
どの各種ナイトライト試薬でありうる。 【００６８】本発明生成物の合成に使用できる第３方法
はＹの値が上記指定の一般構造１を有するアンスラニレ
ートにより出発する。アンスラニレートは塩酸、トリフ
ルオロ酢酸又は硫酸のような接触量のブレーンステッド
酸の存在でナイトライト試薬Ａにより処理して一般構造
２のジアゾニウム塩を形成される。反応はテトラヒドロ
フラン又はエーテルのような溶媒中で試薬と混合するこ
とにより達成することが最善である。反応温度は約−１
５℃〜室温に変化できる。 【００６９】 【化３４】 【００７０】式中、ＹおよびＺは上記規定の通りであり
、Ｔはメチル、エチル、ベンジル、又はフェニルのよう
なアルキル又はアリール基を表わす。 【００７１】この方法の第２工程では、ジアゾニウム塩
２は、Ｚが上記指定値を有し、Ｔがメチル、エチル、ベ
ンジル又はフェニルのようなアルキル又はアリール基を
表わすカルボキシレートエステル１２と混合することに
より２環式化合物１３に転換する。試薬はエーテル又は
テトラヒドロフランのような溶媒中で併せる。反応温度
は室温〜反応混合物の還流温度に変化できる。 【００７２】 【化３５】 【００７３】式中、Ｔ、ＹおよびＺは上記規定の通りで
あり、ＰおよびＱはフルオロ、クロロ、ブロモ又はアイ
オドから選択したハロゲンであり、Ｂはマグネシウムの
ような金属である。 【００７４】別法では、２環式化合物１３はカルボキシ
レートエステル１２を、ＰおよびＱがフルオロ、クロロ
、ブロモ又はアイオドから選択したハロゲンであるジハ
ロアリール５およびマグネシウムのような金属と併せる
ことにより製造できる。試薬はエーテル、テトラヒドロ
フラン又はジグライムのような溶媒中で併せる。反応温
度は室温〜反応混合物の還流温度に変化できる。 【００７５】 【化３６】 【００７６】式中、Ｔ、ＹおよびＺは上記規定の通りで
ある。 【００７７】この方法の第３工程では、２環式化合物１
３は炭素上のパラジウム、酸化白金又は当業者に熟知の
他の触媒のような各種触媒の存在で水素と反応させるこ
とによりカルボキシレートエステル１４に還元する。触
媒および１３はエタノール、メタノール又は酢酸エチル
のような溶媒中で併せ、反応温度は室温〜約４０℃に変
化できる。 【００７８】 【化３７】 【００７９】式中、Ｔ、ＹおよびＺは上記規定の通りで
あり、Ｄは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸
化カリウムのような各種塩基から選択する。 【００８０】この方法の第４工程では、エステル１４は
水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウム
などの塩基の存在でエステルと水を混合することにより
酸１５に加水分解する。反応はこれらだけで、又はエタ
ノール又はメタノールなどの溶媒中で試薬を混合するこ
とにより行なうことが最善である。反応温度は約室温〜
反応混合物の還流温度に変化できる。 【００８１】 【化３８】 【００８２】式中、ＹおよびＺは上記規定の通りであり
、Ｌ２　はクロロ、ブロモ又はアシルのようなすぐれた
離脱基を表わす。 【００８３】この方法の第５工程では、酸１５はＬ２　
がクロロ、ブロモ又はアシルのようなすぐれた離脱基で
ある一般構造１６を有する化合物に転換する。転換は酸
１５をチオニルクロリド、ホスフォラスオキシクロリド
、ホスフォラストリブロミド、又は他の試薬のような試
薬と混合することにより行なうことが最善である。この
転換はこれらだけで、又はテトラヒドロフラン、メチレ
ンクロリド又はエーテルのような非プロトン性溶媒中で
試薬と混合することにより行なうことが最善である。反
応温度は室温〜反応混合物の還流温度に変化できる。 【００８４】 【化３９】 【００８５】式中、Ｙ、Ｚ、Ｌ２　、Ｇ、ｑ、ｒおよび
Ｒ１１〜Ｒ１４は上記規定の通りである。 【００８６】この方法の第６工程では、一般構造１６を
有する化合物は、Ｇ、ｑ、ｒおよびＲ１１〜Ｒ１４が上
記規定の通りである一般構造７を有するアミンと反応さ
せることにより一般構造１７を有するアミドに転換する
。転換はこれらだけで、又はテトラヒドロフラン、エー
テル又はメチレンクロリドのような非プロトン性溶媒中
で試薬と混合することにより行なうことが最善である。 反応温度は約０℃〜反応混合物の還流温度に変化できる
。 【００８７】 【化４０】 【００８８】式中、Ｙ、Ｚ、Ｌ２　、Ｇ、ｑ、ｒおよび
Ｒ１１〜Ｒ１４は上記の通りである。 【００８９】この方法の第７工程では、一般構造１７を
有するアミドはリチウムアルミニウムヒドリド、ナトリ
ウムシアノボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリドのよ
うな還元剤又は当業者に熟知の他の還元剤を使用するこ
とにより一般構造１８を有するアミンに転換する。この
還元は選択した還元剤により、および室温〜反応混合物
の還流温度の範囲の温度で、プロトン性又は非プロトン
性溶媒中で達成できる。 【００９０】次例Ｉ〜ＶＩＩ　は式Ｉ〜ＩＶの化合物の
製造方法を詳細に記載する。これらの詳細な製造法は例
示のために使用し、本発明の部分を形成する上記一般手
順の範囲内にある。これらの例Ｉ〜ＶＩＩ　は例示目的
のためのみのもので、発明の範囲を制限するためのもの
ではない。 すべての部は特記しない限り重量部である。大部分の商
品として入手しうる出発物質はＡｌｄｅｒｉｃｈ　　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅ
ｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから得た。 【００９１】例Ｉ ベンゾバイシクロ〔３．２．２〕ノナトリエン−２−オ
ンアンスラニル酸（１０．９６ｇ）をテトラヒドロフラ
ン（１２０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２５ｍ
ｌ）と併せ、０℃に冷却した。亜硝酸イソアミル（２０
ｍｌ）を冷却溶液に添加し、混合物は０℃で３０分、室
温で３０分撹拌した。沈澱物質を濾過し、冷テトラヒド
ロフラン（２００ｍｌ）で洗滌した。湿潤沈澱はテトラ
ヒドロフラン（２７０ｍｌ）および２，４，６−シクロ
ヘプタトリエネオン（８．０６ｇ）と併せ、混合物は４
０℃に２０時間加熱した。反応溶媒は回転蒸発機で除去
し、残留物はシリカゲルカラムに入れた。反応生成物は
ヘキサン中の５％酢酸エチルによりカラムから溶離して
黄色油として中間体ベンゾバイシクロ〔３，２，２〕ノ
ナトリエン−２−オンを得た。 【００９２】例ＩＩ ベンゾバイシクロ〔３，２，２〕ノネン−２−オンベン
ゾバイシクロ〔３．２．２〕ノナトリエン−２−オン（
４．８ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）および接触量の炭
素上の１０％パラジウムと併せた。混合物は室温で３０
分５ｐｓｉで水素添加した。触媒を濾過により除去し、
エタノールは回転蒸発機で除去した。残留物はＫｕｇｅ
ｌｒｏｈｒ装置（１００℃、０．０５ｍｍＨｇ）で蒸留
して無色油として生成物を得た。 【００９３】例ＩＩＩ　 ２−アミノベンゾバイシクロ〔３，２，２〕ノネンベン
ゾバイシクロ〔３．２．２〕ノネン−２−オン（４．７
ｇ）をピリジン（５０ｍｌ）およびメトキシアミンヒド
ロクロリド（４．６９ｇ）と併せ、２０時間還流温度に
加熱した。反応溶媒は回転蒸発機で除去し、残留物は水
（５０ｍｌ）およびエーテル（５０ｍｌ）間に分配した
。水性相はエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、併せた
エーテル溶液は水（５０ｍｌ）で洗滌した。エーテル溶
液は硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発機で濃縮し
た。残留物はテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）と併せ、
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の１Ｍボランを滴加
処理した。溶液は２０時間還流温度に加熱し、次いで室
温に冷却した。溶液は１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）中に注加
し、形成混合物はエーテル（３×５０ｍｌ）で洗滌した
。併せたエーテル洗滌液は６Ｎ塩酸（３０ｍｌ）で抽出
し、併せた水性溶液は濃アンモニア水を添加してアルカ
リ性にした。形成混合物はエーテル（３×７０ｍｌ）で
抽出し、併せたエーテル抽出液は硫酸マグネシウム上で
乾燥し、回転蒸発機で濃縮して黄色油として生成物を得
た。 【００９４】例ＩＶ エキソ−およびエンド−１−（２−ベンゾバイシクロ〔
３，２，２〕ノネニル）ピペリジン（化合物　Ｎｏ．１
）２−アミノベンゾバイシクロ〔３，２，２〕ノネン（
２．５６ｇ）を炭酸カリウム（２ｇ）、１，５−ジブロ
モペンタン（２．４ｍｌ）およびアセトニトリル（７５
ｍｌ）と併せ、混合物は２４時間還流温度に加熱した。 混合物は水（１００ｍｌ）に注加し、水性混合物はエー
テル（３×７５ｍｌ）で抽出した。併せたエーテル抽出
液は硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発機で濃縮し
た。残留物はＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置で蒸留（１２０℃
、０．０６ｍｍＨｇ）し、淡黄色油として生成物を得た
。物理的データは表Ｉに報告する。 【００９５】例Ｖ エキソ−１−（２−ベンゾバイシクロ〔３．２．２〕ノ
ネニル）ピペリジン（化合物　Ｎｏ．２）エキソ−およ
びエンド−１−（２−ベンゾバイシクロ〔３．２．２〕
ノネニル）ピペリジンの混合物（２．５ｇ）はシリカゲ
ルクロマトグラフィを使用し、溶離液としてヘキサン中
の３０％酢酸エチルにより分離した。第１溶離物質を集
め、溶離液は回転蒸発機で除去し、無色油として生成物
を得た。物理的データは表Ｉに報告する。 【００９６】例ＶＩ エンド−１−（２−ベンゾバイシクロ〔３．２．２〕ノ
ネニル）ピペリジン（化合物　Ｎｏ．３）例Ｖ記載のカ
ラムからの第２溶離物質を集め、溶離液は回転蒸発機で
除去し、無色油として生成物を得た。物理的データは表
Ｉに報告する。 【００９７】例ＶＩＩ　 エンド−およびエキソ−１−（２−ベンゾバイシクロ〔
３．２．２〕ノネニル−４−（２−ヒドロキシエチル）
ピペラジン（化合物　Ｎｏ．４） ベンゾバイシクロ〔３．２．２〕ノネン−２−オン（１
ｇ）を１−（２−ヒドロキシ−エチル）ピペラジン（３
ｍｌ）およびキシレン（１０ｍｌ）と併せ、２４時間還
流温度に加熱した。ｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍ
ｇ）を反応溶液に添加し、２４時間加熱した。キシレン
を回転蒸発機で除去し、残留物はエタノール（２０ｍｌ
）およびナトリウムボロヒドリド（１ｇ）と併せた。 溶液は還流温度に２時間加熱し、溶媒は回転蒸発機で除
去した。残留物はエーテル（７５ｍｌ）および水（５０
ｍｌ）間に懸濁した。層を分離し、エーテル層は水（２
×５０ｍｌ）で洗滌し、次いで３Ｎ塩酸（３×２５ｍｌ
）で抽出した。併せた酸溶液は濃アンモニア水を添加し
てアルカリ性にし、形成混合物はメチレンクロリド（３
×２５ｍｌ）で抽出した。併せたメチレンクロリド溶液
は硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒は回転蒸発機で除
去した。残留物はエーテル（５０ｍｌ）と併せ、溶液は
プロパノール（１０ｍｌ）中の４８％臭化水素（０．８
１ｍｌ）溶液で処理した。沈澱物質は濾過して除去し、
２−プロパノールから再結晶して白色固体として生成物
を得た。物理的データは表Ｉに報告する。 【００９８】表Ｉは式Ｉ内のもっとも関心のある５種の
特定化合物リストである。表Ｉの代表的化合物の製造法
は上記例Ｉ〜ＶＩＩ　の手順に詳細に記載する。 【００９９】 【表１】 【０１００】生物学的評価 ラジオレセプターアッセイ 化合物１〜５をジ−Ｏ−トリルグアニジン（ＤＴＧ）に
対し比較し（Ｅ．Ｗｅｂｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８３，８７８４〜８７８８，１９
８６）、シグマ受容体と相互作用する化合物の相対的効
力を測定した。シグマレセプターアッセイで化合物の効
果を測定するために、粗膜調製物を次のように調製した
。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの雄の脳を０．
３２Ｍ蔗糖の１０容（ｗｔ／ｖｏｌ）にＰｏｌｙｔｒｏ
ｎ磨砕機を使用して均質化した。均質物は４℃で１０分
、９００×Ｇで遠心分離した。上澄を集め、４℃で２０
分、２２，０００×Ｇで遠心分離した。ペレットを５０
ｍＭトリス／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）の１０容に再
懸濁し、４℃で２０分２２，０００×Ｇで遠心分離した
。ペレットを５ｍＭトリス／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４
）に再懸濁して粗物質を２５０ｍｇ／ｍｌの最終濃度で
得た。インキュベーション管を３重反復試験のために準
備し、この管には０．１ｍｌの組織懸濁液、２ｎＭの〔
３　Ｈ〕−（＋）−１−プロピル−３−（３−ヒドロキ
シフェニル）ピペリジン〔３　Ｈ〕−３−（＋）−ｐｐ
ｐ、および０．５ｍｌの最終容量で各種濃度のディスプ
レーシングリガンド（ｄｉｓｐｌａｃｉｎｇ　　ｌｉｇ
ａｎｄ）（０．１〜１０００ｍＭ）を入れた。室温で１
時間のインキュベーション後、試験管内容物は少なくと
も２時間０．０５％ポリエチレンイミンに予め浸漬した
ＧＳ濾紙を通して濾過した。試験管はトリス／ＨＣｌ緩
衝液で３回すすいだ。濾紙上の放射能を液体シンチレー
ションスペクトロメトリを使用して測定し、Ｃｈｅｎｇ
ａｎｄ　　Ｐｒｕｓｏｆｆの方法に従って阻害曲線を計
算した〔Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２
，３０９９〜３１０８（１９７３）〕。 【０１０１】 【表２】表　　ＩＩ 試験化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
見かけＫｉ（ｎＭ）（ユニット　　±　　ＳＥＭ） ＤＴＧ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　４７±５化合物　Ｎｏ．１　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６±１化合物
　Ｎｏ．２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１０±２化合物　Ｎｏ．３　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１５０±２０化合物　Ｎｏ
．４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
０５±２０化合物　Ｎｏ．５　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１６０００±４０００【０１０２】アゴニ
スト−誘発の常同挙動および運動失調症の抑止常同挙動
および運動失調症の誘発に及ぼすＮ−アリルノルメタゾ
シンの効果を抑止する能力に対し本発明化合物を評価し
た。拮抗作用を試験するために、１５ｍｇ／ｋｇのＮ−
アリルノルメタゾシンのｉ．ｐ．投与前に各種時間に薬
品を投与する。挙動および運動失調症の評価は２．５分
、５分およびその後５分毎に動物が対照行動に戻るまで
行なった。常同挙動に対する評価点は、（０）不活動又
は部分的非反復性活動、（１）鼻をくんくんさせ、身づ
くろいし、又は立ち上り、（２）指図のない頭の挙動、
相互に前足を踏み、又は（１）より一層高い頻度で鼻を
くんくんさせ、（３）回り、くねらせ、後ずさりし、（
４）吐き、又は連続的に回り、くねらせ、又は後ずさり
し、および（５）頭、くび、および手足を伸ばし、曲げ
ることの運動障害、又は（４）より一層大きい急速かつ
連続的身体のくねり、である。運動失調症に対する評価
点は、（０）不活動又は同等の挙動、（１）ぎこちない
、又はけいれん的挙動又は立ち上る場合バランスを失な
う、（２）よろめき、又はぎこちない状態、（３）倒れ
、又はかごに寄りかかり、（４）胃部又は腰部で体重を
支え、および（５）ぴくぴく動く以外挙動できない、で
ある。Ｎ−アリルノルメタゾシンにより誘発されたステ
レオタイプ挙動および運動失調症を抑止しうる試験化合
物の最少用量を測定した。例えば、１ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ
．の用量で、化合物　Ｎｏ．１はＮ−アリルノルメタゾ
シン誘発のステレオタイプ挙動を完全に抑止した。 【０１０３】本発明内に包含されるものは１種又はそれ
以上の式Ｉの化合物と共に１種又はそれ以上の非毒性の
、医薬的に許容しうる担体および／又は稀釈剤および／
又は助剤（集合的に「担体」材料として引用する）、お
よび必要の場合、他の活性成分を含む医薬組成物である
。本発明化合物は任意の適当な経路で、好ましくはこれ
らの経路に適応した医薬組成物形で、および意図する治
療に対し有効用量で、投与できる。薬剤効果の進行を予
防又は阻止するのに必要な本発明化合物の治療有効用量
は当業者は容易に確かめることができる。化合物および
組成物は、例えば脈管内に、腹腔内に、皮下に、筋肉内
に又は局所的に投与できる。 【０１０４】経口投与では、医薬組成物は錠剤、カプセ
ル、懸濁液又は液体形でよい。医薬組成物は特別量の活
性成分を含有する用量単位形で製造するのがよい。これ
らの用量単位の例は錠剤又はカプセルである。これらは
約１〜２５０ｍｇ、好ましくは約２５〜１５０ｍｇの活
性成分量を含有するのがよい。哺乳動物に対する適当な
１日用量は患者の状態および他の因子により広く変えう
る。しかし、約０．１〜３０００ｍｇ／ｋｇ体重、特に
約１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量は適当である。 【０１０５】活性成分は組成物として注射により投与す
ることもできる。組成物には例えば塩水、デキストロー
ス又は水は適当な担体として使用できる。適当な１日用
量は約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重を治療する病気に
より１日に複数回の用量で注射する。好ましい１日用量
は約１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重である。予防治療用の指示
化合物は一般に約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日
範囲の１日用量で投与するのがよい。一層好ましい用量
は約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。約１〜
約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の用量はもっとも好ま
しい。適当な用量は複数回のサブ−用量／日で投与でき
る。これらのサブ−用量は単位用量形で投与できる。代
表的には、用量又はサブ−用量は約１〜約１００ｍｇ活
性化合物／単位用量形を含有できる。一層好ましい用量
は約２〜約５０ｍｇ活性化合物／単位用量形を含有する
。約３〜約２５ｍｇ活性化合物／単位用量を含有する用
量形はもっとも好ましい。 【０１０６】治療目的に対しては、本発明化合物は指示
投与経路に適応した１種又はそれ以上の助剤と通常組み
合せる。経口投与の場合、化合物は乳糖、蔗糖、粉末澱
粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアル
キルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナ
トリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム
、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、およ
び／又はポリビニルアルコールと混合し、次いで投与を
有利にするために錠剤又はカプセルにすることができる
。これらのカプセル又は錠剤は活性化合物のヒドロキシ
プロピルメチルセルロース分散体で供しうるように徐放
性処方を含むことができる。非経口投与に対する処方は
水性又は非水性等張性無菌注射溶液又は懸濁液である。 これらの溶液および懸濁液は経口投与用処方に使用する
ために挙げた１種又はそれ以上の担体又は稀釈剤を有す
る無菌粉末又は顆粒から製造できる。化合物は水、ポリ
エチレングリコール、プロピレングリコール、エタノー
ル、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルア
ルコール、食塩、および／又は各種緩衝液に溶解できる
。他の助剤および投与様式は医薬技術で周知である。 【０１０７】本発明化合物および／又は組成物による病
状を治療する療養用量はタイプ、年令、体重、性および
患者の薬剤効果、病気の重さ、投与経路、および特別の
使用化合物を含む各種因子に従って選択し、従って広く
変えうる。 【０１０８】本発明は特定態様に関し記載したが、これ
ら態様の詳細は限定として解すべきではない。各種の同
等物、変化、修正は本発明の精神および範囲から逸脱せ
ずになしうる。これらの同等の態様は本発明の部分であ
ると解される。

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式 【化１】 式中、Ｘは 【化２】 および 【化３】 から選択した単一基であり、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、
    Ｒ４　、ＹおよびＺはそれぞれヒドリド、ヒドロキシ、
    アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
    アルアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ
    、アルアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロア
    ルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、モノア
    ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボ
    キシアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、
    アルケニルおよびアルキニルから個別に選択し、Ｒ３　
    およびＲ４　は共同してオキソを形成することができ、
    Ｒ５　、Ｒ６　、Ｒ９　、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ
    １３およびＲ１４はそれぞれヒドリド、アルキル、シク
    ロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シク
    ロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルアルキ
    ル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルケニルア
    ルキル、アルキニルアルキル、カルボキシアルキル、ア
    ルカノイル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シア
    ノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
    ル、アリールスルフィニルおよびアリールスルホニルか
    ら別個に選択し、Ｒ１１およびＲ１２は共同してオキソ
    を形成することができ、Ｒ１３およびＲ１４は共同して
    オキソを形成することができ、Ｒ７　およびＲ８　はそ
    れぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキ
    シアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、
    アルコキシアルキル、アルアルキル、アリール、アルケ
    ニルアルキル、アルキニルアルキル、カルボキシアルキ
    ル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリ
    ールスルフィニルおよびアリールスルホニルから別個に
    選択し、ＧはＯ、Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１５、＝ＳＯ、＝ＳＯ２
    　、 【化４】 【化５】 および−Ｃ≡Ｃ−から選択し、Ｒ１５、Ｒ１８およびＲ
    １９はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、
    シクロアルキルアルキル、アリール、アルアルキル、ヘ
    テロアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、アルカノイル、アルアルカノイル、アロイル、アミ
    ノアルキル、モノアルキルアミノアルキルおよびジアル
    キルアミノアルキルから別個に選択し、Ｒ１６およびＲ
    １７はそれぞれヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、シク
    ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキル、
    アリール、アルコキシ、アルアルコキシ、アリールオキ
    シ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシア
    ルキル、ハロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、
    ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、
    アルコキシカルボニルおよびアルカノイルから別個に選
    択し、Ｒ１６およびＲ１７は共同してオキソを形成する
    ことができ、ｍは１又は２であり、ｎ又はｐは０〜４か
    ら選択した数であり、ｑおよびｒはそれぞれ１〜５から
    別個に選択した数であり、ｑおよびｒの合計は３〜１０
    の数であることを條件とし、さらにＸはＲ３　、Ｒ４　
    、環の２位置、環の３位置および環の４位置から選択し
    た１位置に結合しなければならないことを條件とする、
    を有する化合物又は医薬的に許容しうるその塩。
  2. 【請求項２】　　Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｙ
    およびＺはそれぞれヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルアルキ
    ル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルアル
    コキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒ
    ドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、
    アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルケニルおよ
    びアルキニルから別個に選択し、Ｒ３　およびＲ４　は
    共同してオキソを形成することができ、Ｒ５　、Ｒ６　
    、Ｒ９　、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１
    ４はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒ
    ドロキシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル
    アルキル、アルコキシアルキル、アルアルキル、アリー
    ル、アルケニル、アルキニル、アルケニルアルキル、ア
    ルキニルアルキル、カルボキシアルキル、アルカノイル
    、アルコキシカルボニルおよびカルボキシから別個に選
    択し、Ｒ７　およびＲ８　はそれぞれヒドリド、アルキ
    ル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロア
    ルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル
    、アルアルキル、アリール、アルケニルアルキルおよび
    アルキニルアルキルから別個に選択し、ＧはＯ、＝Ｎ−
    Ｒ１５、 【化６】 【化７】 および−Ｃ≡Ｃ−から選択し、Ｒ１５、Ｒ１８およびＲ
    １９はそれぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、
    シクロアルキルアルキル、アリール、アルアルキル、ヘ
    テロアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、アルカノイル、アルアルカノイルおよびアロイルか
    ら別個に選択し、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれヒドリ
    ド、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロア
    ルキルアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシ
    、アルアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキ
    ル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロ
    、アルコキシカルボニルおよびアルカノイルから別個に
    選択し、ｍは１又は２であり、ｎ又はｐは０〜４から選
    択した数であり、ｑおよびｒはそれぞれ１〜５から別個
    に選択した数であり、ｑおよびｒの合計は３〜６の数で
    あることを條件とし、さらにＸはＲ３　、Ｒ４　、環の
    ２位置、環の３位置および環の４位置から選択した１位
    置に結合しなければならないことを條件とする、請求項
    １記載の化合物又は医薬的に許容しうるその塩。
  3. 【請求項３】　　Ｘは 【化８】 であり、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４、ＹおよびＺは
    それぞれヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、シクロアル
    キル、シクロアルキルアルキル、フェナルキル、フェニ
    ル、アルコキシ、フェノキシ、フェナルコキシ、アルコ
    キシアルキル、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシア
    ルキルから別個に選択し、Ｒ３　およびＲ４　は共同し
    てオキソを形成することができ、Ｒ５　およびＲ６　は
    それぞれヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒドロ
    キシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキルアル
    キル、アルコキシアルキル、フェナルキルおよびフェニ
    ルから別個に選択し、Ｒ７　およびＲ８　はそれぞれヒ
    ドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、フルオロアルキル、シクロアルキルアルキル、アル
    コキシアルキル、フェナルキル、フェニル、アルケニル
    アルキルおよびアルキニルアルキルから別個に選択し、
    ｍは１又は２であり、ｎは０〜４から選択した数であり
    、ＸはＲ３　、Ｒ４　、環の２位置、環の３位置および
    環の４位置から選択した１位置で結合しなければならな
    いことを條件とする、請求項２記載の化合物又は医薬的
    に許容しうるその塩。
  4. 【請求項４】　　Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｙ
    およびＺはそれぞれヒドリド、アルキル、アルコキシ、
    ハロおよびハロアルキルから別個に選択し、Ｒ５　およ
    びＲ６　はそれぞれヒドリド、アルキルおよびフェニル
    から別個に選択し、Ｒ７　およびＲ８　はそれぞれヒド
    リド、アルキル、フェナルキル、フェニルおよびアルケ
    ニルアルキルから別個に選択し、ｎは１又は２であり、
    ｎは０〜２から選択した数であり、Ｘは環の２位置で結
    合しなければならないことを條件とする、請求項３記載
    の化合物又は医薬的に許容しうるその塩。
  5. 【請求項５】　　式 【化９】 式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、ＹおよびＺは
    それぞれヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、シクロアル
    キル、シクロアルキルアルキル、フェナルキル、フェニ
    ル、アルコキシ、フェノキシ、フェナルコキシ、アルコ
    キシアルキル、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシア
    ルキルから別個に選択し、Ｒ３　およびＲ４　は共同し
    てオキソを形成することができ、Ｒ９　、Ｒ１０、Ｒ１
    １、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれヒドリド、
    アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、フル
    オロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシア
    ルキル、フェナルキルおよびフェニルから別個に選択し
    、窒素含有シクロヘテロ部分内のＧは＝Ｎ−Ｒ１５およ
    び 【化１０】 から選択し、Ｒ１５はヒドリド、アルキル、シクロアル
    キル、シクロアルキルアルキル、フェニル、フェナルキ
    ル、アルコキシアルキルおよびヒドロキシアルキルから
    選択し、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれヒドリド、ヒド
    ロキシ、アルキル、フェナルキル、フェニル、アルコキ
    シ、フルオロアルキルおよびフルオロから別個に選択し
    、ｍは１又は２であり、ｐは０〜４から選択した数であ
    り、ｑおよびｒはそれぞれ１〜３から別個に選択した数
    であり、ｑおよびｒの合計は３〜６の数であることを條
    件とし、さらに窒素含有シクロヘテロ部分はＲ３　、Ｒ
    ４　、環の２位置、環の３位置および環の４位置から選
    択した１位置で結合しなければならないことを條件とす
    る、を有する請求項２記載の化合物又は医薬的に許容し
    うるその塩。
  6. 【請求項６】　　式 【化１１】 式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、ＹおよびＺは
    それぞれヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、ベンジル、
    フェニル、アルコキシ、ハロおよびハロアルキルから別
    個に選択し、Ｒ９　およびＲ１０はそれぞれヒドリド、
    アルキル、フルオロアルキル、ベンジルおよびフェニル
    から別個に選択し、Ｒ１６〜Ｒ２１はそれぞれヒドリド
    、ヒドロキシ、アルキル、ベンジル、フェニル、アルコ
    キシ、フルオロアルキルおよびフルオロから別個に選択
    し、ｍは１又は２であり、ｐは０又は１である、を有す
    る請求項５記載の化合物又は医薬的に許容しうるその塩
    。
  7. 【請求項７】　　Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｙ
    およびＺはそれぞれヒドリド、アルキル、ハロおよびハ
    ロアルキルから別個に選択し、Ｒ１６〜Ｒ２１はそれぞ
    れヒドリド、アルキル、ベンジルおよびフェニルから別
    個に選択し、ｍは２であり、ｐは０である、請求項６記
    載の化合物又は医薬的に許容しうるその塩。
  8. 【請求項８】　　１−（２−ベンゾバイシクロ〔３．２
    ．２〕ノネニル）　ピペリジン、エキソ−１−（２−ベ
    ンゾバイシクロ〔３．２．２〕ノネニル）　ピペリジン
    およびエンド−１−（２−ベンゾバイシクロ〔３．２．
    ２〕ノネニル）　ピペリジンから選択した請求項７記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】　　式 【化１２】 式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、ＹおよびＺは
    それぞれヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、ベンジル、
    フェニル、アルコキシ、ハロおよびハロアルキルから別
    個に選択し、Ｒ９　およびＲ１０はそれぞれヒドリド、
    アルキル、フルオロアルキル、ベンジルおよびフェニル
    から別個に選択し、Ｒ１５はヒドリド、アルキル、フェ
    ニル、ベンジル、アルコキシアルキルおよびヒドロキシ
    アルキルから選択し、Ｒ２２〜Ｒ２５はそれぞれヒドリ
    ド、アルキル、ベンジル、フェニル、アルコキシおよび
    フルオロアルキルから別個に選択し、ｍは１又は２であ
    り、ｐは０又は１である、を有する請求項５記載の化合
    物又は医薬的に許容しうるその塩。
  10. 【請求項１０】　　Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、
    ＹおよびＺはそれぞれヒドリド、アルキル、ハロおよび
    ハロアルキルから別個に選択し、Ｒ１５はヒドリド、ア
    ルキル、フェニル、ベンジルおよびヒドロキシアルキル
    から選択し、Ｒ２２〜Ｒ２５はそれぞれヒドリド、アル
    キル、ベンジルおよびフェニルから別個に選択し、ｍは
    ２であり、ｐは０である、請求項５記載の化合物又は医
    薬的に許容しうるその塩。
  11. 【請求項１１】　　１−（２−ベンゾバイシクロ〔３．
    ２．２〕ノネニル）　−４−（２−ヒドロキシエチル）
    　ピペラジンおよび１−（２−ベンゾバイシクロ〔３．
    ２．２〕ノネニル）　−４−メチルピペラジンから選択
    した請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】　　ＣＮＳ−関連障害の治療又は予防に
    対し請求項１〜１１の化合物から選択した活性化合物の
    治療有効量および医薬的に許容しうる担体又は稀釈剤を
    含む組成物を特徴とする、ＣＮＳ−関連障害に罹患し又
    はかかりやすい患者の治療に使用する医薬組成物。
  13. 【請求項１３】　　ＣＮＳ−関連障害は脳虚血症である
    、請求項１２記載の医薬的組成物。
  14. 【請求項１４】　　ＣＮＳ−関連障害は精神障害である
    、請求項１２記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】　　ＣＮＳ−関連障害は痙れん障害であ
    る、請求項１２記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】　　ＣＮＳ−関連障害は筋失調症である
    、請求項１２記載の医薬組成物。
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