JPH09506103A - ニューロキニンａ拮抗剤としての二環式複素環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： ［式中、Ｑ¹、ｍ及びＭは明細書に記載のいずれかの意味を有する］の化合物及びそれらのＮ−オキサイド及びその薬剤的に許容し得る塩は、ニューロキニンＡの非ペプチド拮抗剤であり、喘息等の治療に有用である。薬剤組成物、式（Ｉ）の化合物及び中間体を製造する方法も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 ニューロキニンＡ拮抗剤としての二環式複素環化合物 本発明は、新規な二環式複素環化合物に関し、より特定的には、ニューロキニ ンとして知られている内因性のニューロペプチドであるタヒキニンの一つの薬理 作用を、特にそのニューロキニン２（ＮＫ２）受容体で拮抗する、新規なオルト 縮合した二環式複素環化合物に関する。この新規二環式複素環化合物は、かかる 拮抗作用が望まれるときは、常に有用である。この結果、この化合物は、ＮＫ２ 受容体が関係する病気の治療において、例えば喘息及びこれに関連する状態の治 療において価値があろう。本発明は、また、かかる治療において使用するための 新規な二環式複素環化合物を含有する医薬組成物、その使用法及びこの新規な二 環式複素環化合物の製造方法及び中間体を提供する。 哺乳動物のニューロキニンは、末梢及び中枢神経系で見い出される一群のペプ チド神経伝達物質を含む。三個の主要なニューロキニンは、サブスタンスＰ（Ｓ Ｐ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。さ らに、少くともＮＫＡのＮ−末端が拡大した形態のものもある。これら３個の主 要なニューロキニンについては、少くとも３種の受容体の型が知られている。ニ ューロキニン拮抗剤ＳＰ、 ＮＫＡ及びＮＫＢに好都合の相対的な選択性に基づいて、これらの受容体は、そ れぞれニューロキニン１（ＮＫ１）、ニューロキニン２（ＮＫ２）及びニューロ キニン３（ＮＫ３）受容体と分類される。末梢において、ＳＰ及びＮＫＡはＣ− 線維（Ｃ−fiber）として知られている無髄神経末端により特徴付けられるニュ ーロンであるＣ−求心性の感覚ニューロン中に局在し、これらのニューロンの選 択的な脱分極、又はＣ−線維の選択的刺激により放出される。Ｃ−線維は気道上 皮に局在し、タヒキニンは喘息において観察される症状の多くと明らかに近似す る根深い作用を起こすことが知られている。哺乳動物の気道におけるタヒキニン の放出又は導入の作用は、気管支狭窄、増大したミクロ血管の透過性、血管拡張 及びマスト細胞の活性化を含む。従って、タヒキニンは喘息に見られる病理生理 学及び気道の過反応に関係する；そして、放出されたタヒキニンの作用を阻止す ることは、喘息及びそれに関連する状態の治療において有用であり得る。ペプチ ド性のＮＫ２拮抗剤が報告されている。例えば、Ｌ−６５９、８７７として知ら れる環式のヘキサペプチドは、選択的なＮＫ２拮抗剤として報告されている。非 ペプチド性のＮＫ２拮抗剤も報告されており、例えば、ヨーロッパ特許出願にお いては、その公開番号ＥＰＡ４２８４３４、ＥＰＡ４７４５６１、ＥＰＡ５１２ ９０１、ＥＰＡ５１２９０２及びＥＰＡ５１５２４０ 、並びにＥＰＡ５５９５３８である。本発明者は一連の非ペプチド性のＮＫ２拮 抗剤を発見したが、これが本発明の基礎をなすものである。 本発明に従がって式Ｉの化合物である本発明の化合物が提供され（式はローマ 数字により示される他の構造式とともに、実施例の後に記載されている）、式中 において Ｑ¹は、Ｅ¹，Ｅ²，Ｅ³及びＥ⁴が４員の二価の鎖（−Ｅ¹＝Ｅ²−Ｅ³＝Ｅ⁴−） を形成する式IIの窒素結合の基であり、Ｅ¹，Ｅ²，Ｅ³及びＥ⁴の各々はメチンで ある；又はＥ¹，Ｅ²，Ｅ³及びＥ⁴の１個が窒素であり、残りの３個がメチンであ る；ここで、基Ｆ，Ｇ及びＩ（Ｘ）は次のものから選択される： （ｉ） Ｇは直接結合であり、Ｉ（Ｘ）は式＝Ｃ（Ｚ）−を有する基であり、 そしてＦは−ＣＨ＝及び−Ｎ＝から選択される基である； （ii） Ｇは直接結合であり、Ｉ（Ｘ）は式−Ｃ（＝Ｊ）−を有する基であり 、そしてＦは−Ｎ（Ｒ^f）−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−Ｎ （Ｒ^f）−及び−ＣＨ＝Ｎ−から選択される基である； （iii） Ｇは式−ＣＨ₂−の基であり、Ｉ（Ｘ）は式−Ｃ（＝Ｊ）−の基であ り、そしてＦは−ＣＨ₂−及び−Ｎ（Ｒ^f）−から選択されるものである；そして （iv） Ｇは−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−Ｎ＝ＣＨ −から選ばれ、Ｉ（Ｘ）は式−Ｃ（＝Ｊ）−の基であり、そしてＦは直接結合で ある； Ｊは酸素又はイオウである； Ｚは−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｊ^a ）ＮＲ^bＲ^c又は−Ｃ（Ｒ^a）（ＯＲ^d）（ＯＲ^e）である； Ｊ^aは酸素又はイオウである； Ｒ^a及びＲ^fは独立に水素又は炭素数１〜６のアルキルである； Ｒ^b及びＲ^cは独立に水素又は炭素数１〜６のアルキルである；又はＲ^bとＲ^cは それらが結合する窒素原子とともにピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオ モルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル基（このピペラジニル基 はその４位にメチル又はエチル基を有することができる）を形成する； Ｒ^d及びＲ^eは独立して、炭素数１〜３のアルキルであるか、又はＲ^dとＲ^eは一 緒になってエチレン又はトリメチレンを形成する； ｍは２又は３である； Ｍは式Ｉａ又は式Ｉｂの残基であり、 ここで、 Ｑはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルコキシ 、炭素数１〜３のアルキル 及びメチレンジオキシから独立に選択される１又は２個の置換基を有することの できるフェニルである；又はＱはチエニル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフ ェニル又はナフチルであって、そのいずれもハロゲン置換基を有することのでき るものである；又はＱは１−位にベンジル置換基を有してもよい炭素結合インド リルである； Ｑ^aは水素、炭素数１〜４のアルキル又は式−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ⁷Ｒ⁸、ここで 、ｑは２又は３である、であり、そしてＲ⁷及びＲ⁸は独立に炭素数１〜４のアル キルであり、又はＮＲ⁷Ｒ⁸はピペリジノ又は４−ベンジルピペリジノである； Ｒ³は水素、メチル又は炭素数２〜６のｎ−アルキルであり、これは末端アミ ノ基を有していてもよい； Ｒ⁴は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁵又は−Ｃ（＝Ｊ¹）ＮＨＲ⁵であり 、ここでＪ¹は酸素又はイオウであり、Ｒ⁵は水素、炭素数１〜６のアルキル、フ ェニル（１〜３炭素）アルキル（ここで、フェニルは１又は複数のハロゲン、ヒ ドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキル置換基を有す ることができる）、ピリジル（１〜３炭素）アルキル、ナフチル（１〜３炭素） アルキル、ピリジルチオ（１〜３炭素）アルキル、スチリル、１−メチルイミダ ゾール−２−イルチオ（１〜３炭素）アルキル、アリール（これは１又は複数の ハロゲン、ヒドロキシ、 炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキル置換基を有することがで きる）、ヘテロアリール（これは１又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１ 〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキル置換基を有することができる）、 又は（Ｒ⁴が−ＣＯＲ⁵であるときは）α−ヒドロキシベンジルである； ｎは０、１、２又は３である； ｐは１又は２であり、そしてｐが２のときは、ｎは１であり、そしてＪ²は２ 個の水素である； Ｊ²は酸素又は２個の水素である； Ｌ¹はカルボニル又はメチレンである； ｒは０、１、２又は３であり；そして Ｒ⁶は１又は複数のハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル 、ヒドロキシ又は炭素数１〜４のアルコキシ置換基（そして特には１又は複数の 塩素又はフッ素置換基）を有してもよいフェニル；１又は複数のハロゲン、トリ フルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル又はヒドロキシ置換基を有してもよい ナフチル；ピリジル；チエニル；インドリル；キノリニル；ベンゾチエニル又は イミダゾリルであり；又はＬ¹がカルボニルであるときは、基−（ＣＨ₂）_r−Ｒ⁶ はヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシ及び炭素数１〜４のアルキルから選択 されるα−置換基を有するアリール、ヘテロアリール又はベンジル基を表わすこ とができ、さらにこのアリール、ヘテロアリール又は ベンジル基のフェニル部位はハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のア ルキル、ヒドロキシ及び炭素数１〜４のアルキル、ヒドロキシ及び炭素数１〜４ のアルコキシから独立に選択される１又は複数の置換基（及び特には１又は複数 の塩素又はフッ素置換基）を有してもよいものである； 又は△で示されるピペリジノ窒素のＮ−オキシド； 又はそれらの薬剤的に許容し得る塩； 又はそれらの第４級アンモニウム塩、△により示されるピペリジノの窒素は４ 級アンモニウム窒素であり、ここで窒素Ｒ⁹の第４番目の基は炭素数１〜４のア ルキル又はベンジルであり、そしてこれに伴う対応イオンＡは薬剤的に許容し得 るアニオンである。 本発明のサブグループは、式Ｉｃの化合物；又は△で示されるピペリジノ窒素 のＮ−オキシド；又はそれらの薬剤的に許容し得る塩；又はそれらの第４級アン モニウム塩；であり、Ｑ¹は式Ｉの化合物に関して上記で定義したいずれかの意 味を有する。 式Ｉ（又はＩｃ）の化合物は、それらの化合物が光学的に活性な、ラセミの及 び／又はジアステレオマーの型で分離され得るような１又は複数の非対象に置換 された炭素原子を有することが理解されるであろう。さらに、式Ｉ（又はＩｃ） の化合物は互変異性の形態で存在しうること及び化合物が多形を示しうることが 理解されるであろう。本発明はラセミの、光学的に活 性な、ジアステレオマー性の、互変異性の、多形の又は立体異性体のいずれかの 形態又はそれらの混合物であって、ＮＫ２拮抗特性を有するものを包含すること が理解されるべきであり、光学的に活性の形態物の製造方法（例えば、ラセミ体 の分割による又は光学的に活性な出発物質からの合成による方法）及び以下に記 載する標準試験によるＮＫ２拮抗特性の測定方法は、当該分野でよく知られてい る。例えば、９５％、９８％又は９９％鏡像体過剰に含有するものとして特徴付 けられる形態にある式Ｉ（又はＩｃ）の化合物を使用するのが好適であるかもし れない。さらに、例えば、式中＊により示されている中心において（Ｓ）−配置 をもつ形態の少くとも９５％、９８％又は９９％鏡像体の過剰で含有するものと して特徴付けられる形態にある式Ｉｃの化合物を使用することが好ましいかもし れない。 本明細書において、Ｒ^a，Ｒ^b，Ｒ¹，Ｒ²等は一般の基を表わし、他の意味を有 しない。一般的な語“炭素数１〜６のアルキル”は直鎖状及び分枝を有する鎖状 の基を含むが、“プロピル”のように個々のアルキル基の言及は直鎖状（“ノー マル”）の基のみを含み、“イソプロピル”のような分枝状の鎖の異性体は特定 的に言及される。同様の約束は他の一般的な基、例えば、アルコキシ、アルカノ イル等にも当てはまる。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素又はヨー素である。 アリールは、フェニル基又は少くとも一個の環が芳香族である約９〜１０個の環 原子を有するオルト縮合した二環式の炭素環式基を意味する。ヘテロアリールは 、炭素及び１〜４個の酸素、イオウ及び窒素から選択されるヘテロ原子から構成 される五個の環原子を含む又は炭素及び１又は２個の窒素から構成される六個の 環原子を含む単環式の芳香族環の環の炭素を介して結合される基、並びにそれら から誘導される約８個〜１０個の原子のオルト縮合した二環式複素環の基、特に ベンズ誘導体又はこれらにプロペニレン、テトラメチレン二端遊離基のトリメチ レンを縮合させることにより誘導されるもの、並びにそれらの安定なＮ−オキシ ドを包含する。 薬理的に許容しうる塩は、生理学的に許容し得るアニオンを提供する酸により 形成されるものである。 単に例示の目的で先に記載された式Ｉ又は式Ｉｃの化合物に対する基、置換基 及び範囲について、特定の意義のものを以下に記載するが、それらは基及び置換 基に対して定義された範囲内にある他の定義された意義のもの又は他の意義のも のを排除するものではない。 ｍについて特に重要なものは２である。 炭素数１〜６のアルキルについての特に重要なものは、メチル、エチル、プロ ピル、イソプロピル又はブチルである。 炭素数１〜３のアルキルについて特に重要なものは、メチル又はエチルである 。 Ｍが式Ｉａであるとき、Ｑ^aとして特に重要なものは水素であり、Ｒ³に対して 特に重要なものはメチルであり、そしてＲ⁴に対して特に重要なものは−ＣＯＲ⁵ である。Ｒ⁵について特に重要なものはアリールであり、より特定的にはフェニ ルであり、このアリール（又はフェニル）は１又は２個の塩素又はフッ素置換基 を有することができる。 Ｍが式Ｉｂであるとき、ｎに対して特に重要なのは１又は２であり；ｐに対し て特に重要なのは１であり；Ｊ²に対して特に重要なのは２個の水素であり；Ｌ¹ に対して特に重要なのはカルボニルであり；ｒに対して特に重要なのは０又は１ であり；そしてＲ⁶に対して特に重要なのは１又は２個のハロゲン又は炭素数１ 〜４のアルコキシ置換基、そして特には塩素、フッ素又はイソプロポキシ置換基 を有してもよいフェニルである。 Ｑについて特に重要なものは、例えば、ハロゲン、トリフルオロメチル及びメ チレンジオキシから選ばれる１又は２個の置換基を有してもよいフェニルであり ；そして、より特定的には３，４−ジクロロフェニル又は３，４−メチレンジオ キシフェニルである。 Ｒ⁹について特に重要なのは、メチル又はベンジルであり、Ａについては、例 えば、塩素、臭素又はメタ ンスルホネートである。 本発明の特別なサブグループは、Ｅ¹，Ｅ²，Ｅ³及びＥ⁴の各々がメチンである 式Ｉｃの化合物である。 本発明のその他の特別なサブグループは、Ｅ¹，Ｅ²，Ｅ³及びＥ⁴の１個が窒素 であり、残りの３個がメチンである式Ｉｃの化合物である。 本発明の他の特別サブグループは、Ｅ¹，Ｅ²，Ｅ³及びＥ⁴の各々がメチンであ り、Ｇが直接結合であり、Ｉ（Ｘ）が式−Ｃ（＝Ｊ）−を有する基であり、そし てＦは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝Ｎ−から選択された基で ある、式Ｉ又はＩｃの化合物である。 本発明の他の特別のサブグループは、Ｅ¹，Ｅ²，Ｅ³及びＥ⁴の１個が窒素であ り、そして残りの３個がメチンであり、Ｇが直接結合であり、Ｉ（Ｘ）が式−Ｃ （＝Ｊ）−を有する基であり、Ｆが−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり、そしてより特定的 にはＥ⁴が窒素である、式Ｉ又はＩｃの化合物である。 Ｑ¹について特定の意義のものは、式VII、VIII、IX、ＸIX、ＸＶ、ＸVI、ＸVI I、ＸVIII、ＸIX、ＸＸ、ＸXI及びＸXIIで示される基から選択される窒素結合基 である。 Ｑ¹について他の特定の意義のものは、式VII、VIII及びIXで規定される基から 選択される窒素結合基である。 式Ｉ（又は式Ｉｃ）の化合物の薬理的に許容し得る塩には、例えば、塩化水素 、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸又はパラトルエンスルホン酸のような生理学 的に許容しうるアニオンを与える、無機又は有機の強酸から形成されるものが含 まれる。 式Ｉ（又は式Ｉｃ）の化合物は、構造的に類似の複素環式化合物を製造するた めの化学の分野の当業者に既知である方法を含む方法により製造し得る。上記で 定義された式Ｉ（又は式Ｉｃ）の化合物を製造するためのかかる方法及び中間体 は、本発明の他の特徴として提供され、下記方法により説明され、他に指示され ていない場合には、一般の基の意味は上記で定義されたとおりのものである： （ａ） 式IIIのピペリジンを式IV（又は式IVｃ）のアルデヒドで還元的アル キル化によりアルキル化する。アルキル化は、好適には例えば実施例１に記載さ れているとおり、その場での酸触媒によりイミヌム（imm-inum）塩の形成、次い で、アルコール性溶媒中でのナトリウムシアノボロヒドリドを用いる還元による 、慣用の還元的アルキル化により実施される。 （ｂ） Ｙが脱離基である式Ｖ（又は式Ｖｃ）のアルキル化剤による式IIIの ピペリジンのアルキル化。Ｙについて典型的なものは、例えば、ヨウ素、臭素、 メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネ ート等である。 （ｃ） 式Ｉ（又は式Ｉｃ）の化合物の△により示されているピペリジノ窒素 のＮ−オキシドを得るためには、慣用の方法を用いて、例えば、メタノール中の 過酸化水素、過酢酸、不活性溶媒（ジクロロメタン等）中の３−クロロパーオキ シ安息香酸又はアセトン中のジオキシランを使用して、式Ｉの化合物の△により 示されているピペリジノ窒素を酸化させる。 （ｄ） 式Ｉ（又は式Ｉｃ）の化合物の第４級アンモニウム塩を得るためには 、式Ｉ（又は式Ｉｃ）の化合物の△により示されているピペリジノ窒素を式Ｒ⁹ Ｙのアルキル化剤によりアルキル化し、次いで所望により、カウンターイオン（ counterion）Ｙを慣用の方法で異なるカウンターイオンＡに交換する。Ｙについ て典型的なものは、（ａ）項でＹについて記載されたものを含む。カウンターイ オンの交換は、好都合には、“Ａ”型の塩基性イオン交換樹脂を使用することに より実施され得る。 （ｅ） 式Ｉ（又は式Ｉｃ）の化合物の第４級アンモニウム塩を得るためには 、式IIIａのピペリジンを式Ｖ（ここでＹは脱離基である）のアルキル化剤でア ルキル化し、次いで、所望ならば、カウンターイオンのＹを慣用の方法により異 なるカウンターイオンＡに変える。Ｙについて典型的なものは、（ａ）項でＹに ついて上記したものが含まれる。カウンターイオンの変更は、好適には“Ａ”型 の塩基性イオン交換樹脂を使用 して実施される。 上記したすべての又は一部の方法の間には、適宜保護基を使用するのが望まし いかもしれない；次いで、この保護基は、最終生成物が形成されるときに除去で きる。 上記方法のいずれについても、以下において、式Ｉの化合物の薬理学的に許容 し得る塩が必要なときは、式Ｉの化合物を生理学的に許容し得るカウンターイオ ンを与える酸と反応させるか又は他のいずれかの慣用の方法により製造すること ができる。 本発明の化合物の種々の選択可能な置換基の或る種のものは、上記反応の前に 又はその後速やかに標準的な芳香族置換反応により導入でき、又は慣用の官能基 の変性により製造でき、これらも本発明の製造の局面に含まれる。かかる反応及 び変性は、例えば、ニトロ又はハロゲンの導入及びニトロの還元を含む。かかる 方法のための反応剤及び反応条件は、化学の当業者に良く知られている。 仮に商業的に利用できないときは、上記方法における必要な出発物質は、既知 の構造的に類似した化合物の合成に類似する方法であり、複素環化学の標準的方 法から選択される方法（特に、上記ヨーロッパ特許出願及びそれに関連する出願 に記載されているもの）、及び上記で説明した方法に類似する方法又は実施例に 記載されている方法により製造し得る。出発物質及び それらの製造のための方法は、本発明の付加的な局面である。 式IV、及びＶ（又は式IVｃ及びＶｃ）の出発物質を製造するために好都合な中 間体は、式VI（又は式VIｃ）のアルコールである。光学的に活性な式VIｃのアル コールの製造は、実施例１のａ項〜ｈ項に記載されている。式VI（又は式VIｃ） のアルコールは、次に、例えば塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド及びトリ エチルアミンを使用して又は実施例１のｉ項に記載されているようにデス−マー チン（Dess−Martin）ペリオディナン（１，１，１−トリアセトキシ−１，１− ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）を使用して酸化 することにより式IV（又は式IVｃ）のアルデヒドにすることができる；又はこれ は慣用の方法により式Ｖ（又は式Ｖｃ）のアルキル化剤に変換させ得る。 式IIIの中間体は、式IIIｂの中間体から、例えば４−（１−オキソ−１，３− ジヒドロイソインドール−２−イル）ピペリジンについて実施例１の第ｐ項に記 載されているように基Ｒ^pを除去して製造することができる。 Ｊ又はＪ^aがイオウである式IIIの化合物が必要なときは、Ｊが酸素であり、Ｒ^p が慣用の窒素保護基である式IIIｂの相応する１−保護ピペリジン中間体から、 五イオウ化燐により処理することにより、又はロウエ ソッン（Lawesson）試薬、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジ チア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィドで処理し、次にピペリジ ン窒素の保護基を脱離させて製造することができる。 式IIIａの出発物質のピペリジンは、式IIIのピペリジンから、アルキル化又は 還元的アルキル化により置換基Ｒ⁹を導入して得ることができる。 Ｒ^bが、例えばベンジルオキシカルボニルのような慣用の窒素保護基である、 式IIIｂの中間体は、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（１−オキソ−１， ３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジンについて実施例１のｊ項 からｏ項で記載したようにして、或いは、１−ベンジルオキシカルボニル−４− （２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−アゾリン−３−イル）ピペ リジンについて実施例３のａ項からｄ項で記載したようにして製造することがで きる。 Ｒ^pが例えばベンジル又はベンジルオキシカルボニルのような慣用の窒素保護 基である、式IIIｂの中間体の製造のための種々の順序は、化学の当業者にとり 既知である。例えば、Ｑ¹が式Ｘ、ＸIV、ＸＶ又はＸVIの基である式IIIｂの中間 体は、国際特許出願ＷＯ第９２／１２１５３に記載されている方法と類似の方法 を使用して、式ＸIIIの化合物から製造することができる。Ｑ¹が式ＸVIIの基で ある式IIIｂの中間体は、米国特 許第３３２５４９９号明細書に記載されているようにして製造することができる 。Ｑ¹が式ＸVIIIの基である式IIIｂの中間体は、米国特許第４０２９７９５号明 細書に記載されているようにして製造することができる。Ｑ¹が式ＸIX又はＸＸ の基である式IIIｂの中間体は以下のもに記載されているようにして製造できる ：ヒデノリ（Hdenori）、Ｏ.等の“Orally Active、Non-peptide Vosopressin V I Antagonists．A Novel Ser-ies of １−（１−Substituted−４−piperidyl） −３，４−dihydro−２（１Ｈ）−quinolinone”J．Med．Chem、１９９３、３６ 、２０１１〜２０１７。Ｑ¹が式ＸXIの基である式IIIｂの中間体は以下のものに 記載されている：Takai、H．、等の“Synthesis of １−and ３−（１−Substit uted ４−Piperidinyl）−１，２，３，４−tetrahydro−２−oxoquinazol-ines as Potential Autihypertensive Agents”Chem、Pharm．Bull．、１９８５、３ ３、１１１６〜１１２８。Ｑ¹が式ＸVIIの基である式IIIｂの中間体は、ドイツ 国特許出願第２７３１２９９号に記載されたようにして製造できる。 当業者には明らかのように、出発物質を製造するために種々の順序が利用でき 、本発明の出発物質及び生成物をもたらす順序は、合成方法及び存在する基に適 切な考慮がなされるならば、変更することができる。 本発明の化合物又はそれらの薬理的に許容し得る塩 （以下総称的に“化合物”として言及する）の有用性は、ヨーロッパ特許出願第 ４２８４３４号又は同４７４５６１号のような上述のヨーロッパ出願に記載され た及び以下に記載の標準試験及び臨床試験により示すことができる。ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）受容体−結合アッセイ（試験Ａ） ＮＫ２受容体においてＮＫＡが結合することに拮抗する本発明の化合物の特性 は、以下に記載されたマウスの赤白血病（Erythroleukemia）（ＭＥＬと略す） 細胞で発現されたヒトのＮＫ２受容体を使用するアッセイにより示すことができ る：Aharony、 D．、Little、J．、Thomas、C．、Powell、S．、Berry、D．、an d Graham、A．Isolation and Pharmacological Charac-terization of a Hamste r Neurokinin A Receptor cＤＮＡ、Molecukar pharmacology、１９９４、４５ 、９〜１９。このアッセイを最初に使用する際に、標準化合物Ｌ−６５９、８７ ７について測定されたＩＣ₅₀は、ＭＥＬへの³Ｈ−ＮＫＡ結合に対して３０ｎＭ であることが判った。 ＮＫ２受容体に結合する化合物の選択性は、標準的なアッセイ、例えば、ＮＫ １受容体に対して選択的な組織調製物においてＳＰのトリチウム化した誘導体を 使用するアッセイ又はＮＫ３受容体に対して選択的な組成調製物においてＮＫＢ のトリチウム化した誘導体 を使用するアッセイを用いて、他の受容体におけるその結合を測定することによ り示すことができる。モルモットアッセイ（試験Ｂ） 肺組織におけるアゴニスト、ＮＫＡ又は［β−ala⁸］−ＮＫＡ（４−１０）の いずれかの作用に対する対する本発明化合物の拮抗能力は、以下のように行われ るモルモットの気管における官能アッセイを使用して示される。選ばれたアゴニ ストは、本明細書においてＡＧとして記載する。 雄モルモットの頭の後部を鋭く打ち殺した。気管をとり出し、過剰の組織をと り、次いで２個の切片に分割した。各々の切片は以下の組成の生理的塩溶液を含 有する水ジャケットを備えた（３７.５℃）組織浴中でステンレススチールのあ ぶみがね（stirrup）の間に輪状にして懸濁させた：ＮａＣl １１９；ＫＣl４. ６；ＣａＣl₂ １.８；ＭｇＣl₂ ０.５；ＮａＨ₂ＰＯ₄１；ＮａＨＣＯ₃ ２５；グ ルコース１１；チオルファン０.００１；及びインドメタシン０.００５；９５％ Ｏ₂＋５％ＣＯ₂を連続的に通気した。各組織が置かれたときの最初の張力は１g であり、この張力を、他の薬物を付加する前の０.５〜１.５時間の平衡時間の間 、維持した。収縮反応はガラスＦＴ−０３フォーストランスデューサーによりガ ラスポリグラフ上で測定した。 組織は３０分間隔で、その間水洗して張力をベース ラインのレベルへ戻しながら、ＡＧの単一濃度（１０ｎＭ）を繰り返しチャレン ジさせる。２回のチャレンジの後で、ＡＧに対する収縮の大きさが一定値に達し たならば、ＡＧに対する反応抑制を試験するために第３番目又はその後アゴニス トへさらす１５分前に化合物を組織浴へ添加した。化合物の存在時におけるＡＧ に対する収縮応答を、第２番目のＡＧチャレンジ（化合物は非存在）で得られた ものと比較する。抑制率（％）は、化合物が統計的に有意な（ｐ＜０.０５）収 縮の減少を生じたときに、第２番目の収縮応答を１００％として使用して、計算 することにより測定する。 選択された化合物の有効性は、次の標準式を使用して試験された各々の濃度に 対する見かけの解離定数（Ｋ_B）を計算することにより評価する： Ｋ_B＝［拮抗剤］／（用量レシオ−１）ここで、用量レシオ＝アンチログ［（ ＡＧ−log 化合物なしでのモルＥＣ₅₀）−（ＡＧ−log 化合物ありでのモルＥＣ₅₀ ）］。このＫ_B値は負の対数に変換することができ、−log モルＫ_B（即ちｐＫ_B ）として表わされる。この評価のために、一対の気管の輪を使用して、化合物 の存在時及び不存在時における（３０分のインキュベーション時間）、ＡＧに対 する完全な濃度−応答曲線を得ることができる。ＡＧの有効性は、各曲線におけ るそれ自身の最大応答レベルの５０％で測定される。ＥＣ₅₀値は、負の対数に変 換され、−log モルＥＣ₅₀と して表わされる。ＡＧに対する最大収縮応答は、最初の平衡時間の後で添加され た、カルバコール（３０μＭ）により引き起こされた収縮のパーセントとして表 現することにより決定される。化合物によりＡＧに対する最大応答の統計的に有 意な（ｐ＜０.０５）減少が生じたときに、抑制率（％）は未処理の、一対の組 織におけるカルバコールの収縮パーセントを１００％として比較することにより 計算される。モルモットの労力の要する（Labored）腹式呼吸（呼吸困難）アッセイ（試験Ｃ ） ＮＫ２受容体におけるＮＫＡの拮抗剤としての本発明の化合物の活性は、例え ばスナイダー（Snyder）等によるロイコトリエン拮抗剤の評価のために記載され たルーチン化されたモルモットエアゾール試験を適用することにより、実験動物 において生体内で示すことができる。（Snyder、D．W．、Liberati、N．J．及び Mcarthy、M．M．Conscious guined−pig aerosol mo-del for evaluation of pe ptide leukotriene antag-onists．J．Pharmacol．Meth．（１９８８）１９、２ １９）。モルモットの頭部のみを気管収縮アゴニストのエアゾールへさらすこと を確保するためにスナイダー等により予め記載されている透明なプラスチック室 を使用して、六匹の意識のあるモルモットに対し各々が行動している間に、同時 にアゴニストをエアゾール投与する。タヒキニンＮＫ２−選択的なアゴニストの ［β−ala⁸］−ＮＫＡ（４−１０）、３×１０^-5Ｍを、毎分２ｌの速度で上記室 に入る空気流中に、デビルビスモデル（Devilbiss Model）２５超音波ネブライ ザーからエアゾール化させる。 モルモット（２７５−４００ｇ）を実験の約１６時間前から断食させる。［β ＝ala⁸］−ＮＫＡ（４−１０）の作用を抑制するために評定される化合物又はそ れらの担体（食塩中の１０％ＰＥＧ４００）を、エアゾールのアゴニストをチャ レンジさせる前に種々の時間で経口又は静脈内投与する。すべての動物は、アト ロピン（１０mg／kg、i.p.、４５分間前処理）、インドメタシン（１０mg／kg、 i.p.、３０分間前処理）、プロプラノロール（５mg／kg、i.p.、３０分間前処理 ）及びチオルファン（１mg／mlエアゾール５分間、１５分前処理）で前処理する 。 アゴニストによるエアゾールチャレンジは、最初に呼吸数を増加させ、次いで 腹筋が僅かに関与する初期の症状をもってこれを減少させる。呼吸数はさらに減 少し、さらし続けると、呼吸は腹筋が一層関与して、より労力の必要なものとな る。明らかに意識しうる終点は、モルモットの呼吸パターンが連続的に遅くなり 、深くかつゆっくりした点であり、これは明らかな腹筋の関与を示している。エ アゾールチャレンジの開始からこの終点までの秒単位の時間は、各動物について ストップウォッチで測定される。一般に終点に達した 後は動物は衰弱し、アゴニスト誘引の呼吸困難から回復しない。拮抗剤はこの終 点に至る時間を増加させる。動物は最大７８０秒間アゴニストのエアゾール投与 を受ける。 薬物処理された群と相応の担体で処理された対照群の間の差異は、対にしない で観察するためのスチューデントｔ−試験を使用して比較する。 本発明の化合物の有効性を示すための臨床試験は、標準的方法を使用して実施 できる。例えば、喘息の症状又は喘息様の状態を防止し又は治療するための化合 物の能力は、吸入された冷気又はアレルゲンによるチャレンジ及び例えばＦＥＶ （１秒間の強制的な呼吸量）及びＦＶＣ（強制的な肺活量）のような標準肺測定 を統計分析による標準方法で分析した評価の使用により示すことができる。 試験Ａ又は試験Ｂにおける化合物の活性の意味は喘息に限定されずに、むしろ この試験はＮＫＡの一般的拮抗の証拠を提供するものと認められるであろう。一 般に試験された本発明の化合物は試験Ａにおいて１μＭ又はずっと低いＫｉでも って統計的に有意な活性を示している。試験Ｂにおいて、本発明の化合物に関し て典形的に５以上のｐＫ_Bが測定されている。試験ＡでのＫｉ値として測定され た化合物の活性と試験Ｂで測定されたｐＫ_Bのような他のアッセイにおいて測定 される値の間には、常に直接的な相関関係が存在しな いかも知れないことに留意すべきであろう。 上記で議論したように、式Ｉの化合物又は他の薬剤的に許容し得る塩は、ＮＫ Ａ拮抗特性を有する。したがって、これは気管肢収縮、増大したミクロ血管の透 過性、血管拡張及びマスト細胞の活性化を含むことが知られているＮＫＡの作用 の少くとも１つに拮抗する。ＮＫＡ拮抗剤は、また、間接炎、炎症痛、胃腸の運 動亢進症、ハンチングトン症、精神病、高血圧症、片頭痛及びウチカリア（utic aria）の治療に有用であると報告されている（米国特許第５,２３６,９２１号明 細書）。したがって、本発明の特徴の１つは、式Ｉの化合物又はその薬剤的に許 容し得る塩を喘息又はこれに関連する異常の治療のように、ＮＫＡが影響を与え る必要があり、その作用の拮抗が望ましいヒト又は他の哺乳類の病気の治療にお ける使用である。加えて、本発明の他の特徴は、ＮＫＡが影響を与える病気を治 療し又はそれらを診断するためのアッセイのための新治療剤を開発する際に使用 するための新しい病態モデル又はアッセイの開発及び標準化のための薬理学的標 準として、式Ｉの化合物又はそれらの塩を使用することにより提供される。 かかる病気を治療するために使用する場合、本発明の化合物は一般には、式Ｉ の化合物又は上記で定義した薬理的に許容し得る塩と薬理的に許容し得る希釈剤 又は担体から成る相応の医薬組成物として投与され、 その組成は選択された特定の投与経路に適合するものである。かかる組成物は、 本発明の他の特徴として提供されるものである。慣用の方法及び賦形剤及び結合 剤を使用して得ることができ、組成物は種々の投与形態の１つとすることができ る。このような形態には、例えば、経口投与のための錠剤、カプセル、溶液又は 懸濁液；直腸投与のための座剤；静脈又は筋肉内注入又は注射による投与のため の滅菌溶液又は懸濁液；吸入投与のためのエアゾール又はネブライザー溶液又は 懸濁液；又は吸入投与のための乳糖のような薬剤的に許容しうる希釈剤と一緒に した粉末が含まれる。 経口投与のために、２５０mgまでの（典型的には５〜１００mg）の式Ｉの化合 物を含有する錠剤又はカプセルが好適には使用される。吸入投与のために、式Ｉ の化合物は例えば１日当たり５〜１００mgの投与範囲で単一投与にて、又は１日 に２〜４回の投与に分けてヒトに投与される。同様に静脈内又は筋肉内注射又は 注入については、１０％ｗ／ｗまでの（及び典型的には０.０５から５％ｗ／ｗ ）の式Ｉの化合物の滅菌溶液又は懸濁液が好適には使用される。 投与される式Ｉの化合物の用量は、投与方法及び治療を受ける患者の症状の重 さ、大きさ及び年令を考慮して、当該分野で既知の原則に従がい、必要に応じて 変更されるであろう。しかしながら、一般には、例えば、０.０１〜２５mg／kg （及び通常０.１〜５mg／kg ）の範囲の用量が与えられるように、式Ｉの化合物が（ヒトのような）温血動物 に投与されるであろう。一般には、式Ｉの化合物の薬剤的に許容し得る塩の当量 が使用されることが理解されるであろう。 本発明は以下の非限定的な実施例により示されるが、この場合、他に説明がな い場合には： （ｉ） 温度はセッ氏（℃）で記載される；操作は室温又は周囲温度、即ち、 １８〜２５℃の範囲で実施された； （ii） 有機溶液は無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、回転 蒸発器を使用し、６０℃までの浴温度で減圧時（６００〜４０００パスカル；４ .５〜３０mmHｇ）に実施した。 （iii） クロマトグラフィーとは、メルク珪藻土（Art ９３８５、E．Merck 社から、ダルムシュタット、独）上において実施された“フラッシュクロマトグ ラフィー”（スティルの方法）を意味する；逆相シリカゲルは、“ＰＲＥＰ−４ ０−ＯＤＳ”（Bodman Chem-icals社からのArt ７３１７ ４０−１００、Aston 、ＰＡ、ＵＳＡ）として知られる３２〜７４μの粒子径を有するオクタデシルシ ラン（ＯＤＳ）コーティングの支持体を意味する；薄層クロマトグラフィー（Ｔ ＬＣ）は、０.２５mmのシリカゲルＧＨＬＦプレート（AnaltehからのArt ２１５ ２１、Newark、ＤＥ、ＵＳＡ）上で実施された； （iv） 一般に反応過程はＴＬＣにより追跡し、反応時間は例示のためにのみ 与えられる； （ｖ） 融点は未補正であり、（ｄ）は分解を示す；与えられた融点は記載さ れたとおりにして製造された物質に関して得られたものである；多形は幾つかの 調製物において異なる融点をもつ物質の分離を生じるかもしれない； （vi） 最終生成物は満足し得る核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有してお り、ＴＬＣにより実質的に純粋であった； （vii） 収率は単に例示の目的で与えられ、必ずしも勤勉なプロセス開発に より得られるものではない；もし、より多量の物質が必要な場合は、製造を繰り 返した； （viii） 与えられている時、ＮＭＲデータは溶媒としてＣＤＣl₃を使用して ３００ＭＨｚで測定され、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相 対する百万分の一（ppm）で与えられ、主要な特徴あるプロトンに対するデルタ 値の形態のものである；信号の形状については慣用の略語が使用される；ＡＢス ペクトルについては、直接に観察されるシフトが報告される；“ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ”とは、ペルジュ−テリオジメチルスルホキシドを意味する； （ix） 化学的記号はそれらの通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号が使用 される； （ｘ） 減圧はパスカル（Ｐａ）にて絶対圧力として与えられる；高められた 圧力とは、バールによる圧力ゲージとして与えられる； （xi） 溶媒比は容積：容積（ｖ／ｖ）で与えられる； そして （xii） 質量スペクトル（ＭＳ）は、直接露出プローブを使用して、化学的 イオン化モードで７０エレクトロンボルトの電子エネルギーで操作した；一般に は、親質量（parent mass）を示すピークのみが報告されている。 実施例１：（Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（１ −オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズ アミド塩酸 （Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ −メチルベンズアミド（２７０mg）のメタノール液（２ml）を、４−（１−オキ ソイソインドリン−２−イル）ピペリジン（２００mg）と酢酸（０.０５３ml） を溶解したメタノール液（３ml）に添加した。１５分後に、シアノ水素化硼素ナ トリウム（５８mg）のメタノール液（１ml）を単一の部分として添加した。６時 間後に、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、３０分間撹拌し、そし てジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、 蒸発させ、そして溶出剤としてジクロロメタン：メタノール（傾斜９８：２、９ ５：５）でクロマトグラフを行った。得られた物質をジクロロメタンに溶解させ 、塩化水素のエーテル液で塩化水素塩として析出させ、蒸発させ、一晩高真空下 におくと白色固体として標記化合物（３９０mg）が得られた；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５ ５０（Ｍ＋１）。 Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｃl₂Ｎ₃Ｏ₂・１.６５ ＨＣl・０.４０（ＣＨ₃ＣＨ₂）： 計算値：Ｃ．６１.１４；Ｈ．６.０８；Ｎ．６.５６； 実測値：Ｃ．６１.０９；Ｈ．６.１０；Ｎ．６.４８。 （Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ −メチルベンズアミドは以下のようにして製造された： ａ．１−ブロモ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタン ジヒドロピラン（１l）と強酸性イオン交換樹脂（１０.０g）とヘキサン（２l ）に溶解させた液を機械で撹拌し、これに２−ブロモエタノール（９８５g）を １.５時間をかけて滴下した。添加する間、冷水浴を使用して内部温度を３５〜 ４０℃に維持した。室温で１晩撹拌した後、反応混合物をヘキサン（６l）で溶 出してクロマログラフィーを行った。溶出剤を蒸 発させるとコハク色の液体が得られ、２インチのビグロー管を通して蒸留した。 ７５〜９５℃の間で沸騰する物質（３３００〜４７００Ｐａ）を集め、蒸留する と油状物としてエーテル（１１９５.５g）が得られた。 ＮＭＲ：４.６８（ｍ，１），４.０１（ｍ，ｌ），３.８９（ｍ，ｌ），３.７７ （ｍ，ｌ），３.５２（ｍ，３），１.７５〜１.５０（ｍ，６）。 ｂ．２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イル オキシ）−ブチロニトリル 水素化ナトリウム（２１８.０gの５５％油懸濁物）を溶解しているテトラヒド ロフラン（４ｌ）に氷／水浴中で１０℃にて、４５分かけて３，４−ジクロロフ ェニルアセトニトリル（８９３.０g）のテトラヒドロフラン（２ｌ）を添加し、 得られた液を室温で２時間撹拌した。混合物を氷／水浴中で冷却し、１−ブロモ −２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタン（１０７６.０g）を２５ 分かけて生の油状物として添加した。この混合物を室温で１晩撹拌し、４個の２ ｌの部分に分割した。各部分を飽和塩化アンモニウムで希釈し（３ｌ）、そして エーテル（５００ｍｌ）で抽出した。有機層をあわせ、洗浄し（塩化アンモニウ ム水溶液）、乾燥し、そして蒸発させた。生成した物質を溶出剤としてヘキサン ：ジクロロメタン（傾斜 １００：０，０：１００）でのクロマトグラフを行うと、ニトリルが油状物とし て得られた；ＮＭＲ：７.４７（ｍ，４），７.２０（ｍ，２），４.５７（ｍ， ２），４.０８（ｍ，２），３.８５（ｍ，４），３.５４（ｍ，３），３.３７（ ｍ，１），２.１５（ｍ，４），１.７７（ｍ，４），１.５６（ｍ，８）。 ｃ．２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イル オキシ）ブチルアミン 上述のニトリル（１２８.３ｇ）を溶解した９５％エタノール（１.１ｌ）と濃 水酸化アンモニウム（５５０ｍｌ）に、ラネーニッケル（２５.０g）を添加した 。混合物を水素雰囲気下で（３.６バール）１.５日放置した。混合物触媒を除去 するために珪藻土を通して濾過し、得られた濾液を蒸発させた。この生成物質を 溶出剤としてジクロロメタン：メタノール（傾斜１００：０，９５：５）でクロ マトグラフィーを行うと、アミンが油状物として得られた；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１ ８（Ｍ＋１），２３４［（Ｍ＋１）−テトラヒドロピラニル］；ＮＭＲ：７.４ ０（ｓ，１），７.３８（ｓ，１），７.３２（ｄ，１，Ｊ＝２.１），７.２８（ ｄ，１，Ｊ＝２.０），７.０７（ｄｄ，１，Ｊ＝２.１，４.９），７.０４（ｄ ｄ，１，Ｊ＝２.１，４.９），４.５０（ｍ，１），４.４３（ｍ，１），３.７ ０（ｍ，４），３.４５（ｍ，２），３.２７（ｍ，１），３.１７（ｍ，１）， ２.９７−２.７５（ｍ， ６），２.００（ｍ，２），１.８２−１.６６（ｍ，６），１.５３（ｍ，８）， １.１８（ブロードｓ，４）。 ｄ．２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチルアミン ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオ キシ）ブチルアミン（５５０g）を溶解しているメタノール（３.３ｌ）に撹拌し つつ、一度に６.０規定の塩化水素（３５２ｍｌ）を添加すると、僅かに発熱し た。３時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残渣を水で希釈すると３ｌの容 積になった。この溶液をエーテルで抽出し（５００ｍｌで２回）、水酸化ナトリ ウムペレット（１００ｇ）で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（５００ｍｌで ４回）。酢酸エチル抽出物をあわせ、洗浄し（飽和食塩水８００ｍｌ）、乾燥さ せ、そして蒸発させるとコハク色の油状物としてアルコール（３６７ｇ）が得ら れ、これは、高真空下で固化する；ＮＭＲ：７.３９（ｄ，１，Ｊ＝８.２），７ .２８（ｄ，１，Ｊ＝２.０），７.０４（ｄｄ，１，Ｊ＝８.２，２.０），３.６ ５（ｍ，１），３.５０（ｍ，１），２.９０（ｍ，２），２.７１（ｍ，１）， ２.２５（ｍ，２），１.８６（ｍ，２）。 ｅ．（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチルアミン Ｄ−酒石酸（２２２ｇ）を溶解しているメタノール（４ｌ）を還流時に機械的 に撹拌しつつ、前記のアルコール（３４２ｇ）を含む暖メタノール（２ｌ）を一 度に添加し、次いでさらにメタノール（１ｌ）を添加した。混合物を還流加熱し た。沸点に到達する前に結晶が形成し始めた。１.５時間還流した後、溶液を徐 々に室温に冷却させ、３日間撹拌した。酒石酸塩の最初の収穫物を吸引濾過によ り集め、真空オーブン中６０℃で乾燥させると生成物が得られた（２３２ｇ）。 物質を沸騰時メタノールに抽出し（１３.５ｌ）、１時間還流させてメタノール １ｌを留去させた。混合物を室温に徐々に冷却させ、４日間撹拌した。結晶の最 初の収穫物を吸引濾過により集め、乾燥させると固体（１７８.８ｇ）が得られ た。メタノール濾液を約３ｌの容積まで蒸発させた。得られた懸濁液を還流加熱 すると透明な液が得られ、これを室温まで徐々に撹拌しながら冷却させた。第２ 番目の結晶の収穫物（４３.８ｇ）を集めた。溶解したアミノアルコール酒石酸 塩の収穫物を合わせ、１.０規定の水酸化ナトリウム（１.５ｌ）に抽出し、ジク ロロメタンで抽出した（５００ｍｌで４回）。有機抽出物を合わせ、水（塩水） で洗い、乾燥させ、蒸発させると光学性に富んだアルコール（１３５.４ｇ）が 灰色がかった固体として得られた；融点８０−２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：７.４７（ｄ，１，Ｊ ＝８.３），７.４２（ｄ，１，Ｊ＝２.１），７.１７（ｄｄ，１，Ｊ＝８.２， ２.１），３.４７（ｍ，l），３.３４（ｍ，l），２.８３（ｍ，３），１.９２ （ｍ，ｌ），１.７４（ｍ，ｌ）。 ｆ．エチル（Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ ブチル］−カルバメート 上述のアルコール（５０.０ｇ）とトリエチルアミン（２４.９ｇ）を溶解して いるジクロロメタン（６００ｍｌ）を機械的に撹拌しながら、２０分間かけて、 これにエチルクロロホルメート（２５.５ｇ）を滴加した。添加の間、内部温度 を−２０〜−２５℃に維持した。反応混合物を４時間かけて徐々に室温まで加温 し、そして洗った（１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ソーダ水溶液、及び飽和塩化ナトリウ ム水溶液）。分離したジクロロメタン相は乾燥させ、蒸発させるとカルバメート が黄色の油状物として得られた（６５.３ｇ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋１ ）；ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：７.４４（ｄ，１，Ｊ＝８.３），７.３８（ｄ，１， Ｊ＝２.１），７.１５（ｄｄ，１，Ｊ＝８.３，２.１），３.９９（ｑ，２，Ｊ ＝７.１），３.４５（ｍ，１），３.２９（ｍ，３），２.９７（ｍ，１），１. ９２（ｍ，１），１.７５（ｍ，１），１.１６（ｔ，３，Ｊ＝７.１）。 ｇ．（Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル ］メチルアミン 水素化アルミニウムリチウム（１６.０ｇ）を懸濁しているテトラヒドロフラ ン（２００ｍｌ）の懸濁液を機械的に撹拌しながら、３０分かけて、上記のカル バメート（６５.３g）のテトラヒドロフラン液（５００ｍｌ）を滴加した。添加 中に内部温度は４５℃に上昇した。反応混合物を１時間還流加熱し、室温に冷却 させ、そして１晩撹拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、４５分かけて飽和硫 酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を滴加した。更に１時間撹拌した後、固体の無 水硫酸ナトリウム（５０ｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、この混合物を珪 藻土を通して濾過し、そして濾液を蒸発させると上記のアミン（５２.９ｇ）が 黄色の油状物として得られた；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７. ３７（ｄ，１，Ｊ＝８.２），７.２７（ｄ，１，Ｊ＝２.０），７.０１（ｄｄ， １，Ｊ＝８.２，２.１），３.６９（ｍ，１），３.５３（ｍ，１），３.４０（ ｍ，２），２.７６（ｍ，３），２.４５（ｍ，３），１.８９（ｍ，２）。 ｈ．（Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル ］−Ｎ−メチルベンズアミド 上記アミン（５２.９ｇ）とトリエチルアミン（５４.０ｇ）を溶解しているジ クロロメタン（１ｌ）を機械的に撹拌しながら、塩化ベンゾイル（３.１５ｇ） ジクロロメタン（２００ｍｌ）を４５分かけて滴加した。添加する間、氷浴を使 用して内部温度を５〜８℃に維持した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、そし て洗った（１Ｎ塩酸、塩水）。分離したジクロロメタン層を蒸発させると黄色油 状物が得られ、これを溶出剤としてジクロロメタン：メタノール（傾斜１００： ０，９５：５）でクロマトグラフを行うとベンズアミドが白色固体として得られ た（６５.６g）；融点１２３−５℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋１）；［α］_D ＝−１８.３°（ｃ＝２.４６，ＣＨ₃ＯＨ）。 ｉ．（Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］− Ｎ−メチルベンズアミド 上記ベンズアミド（１２.９ｇ）のジクロロメタン液（１５０ｍｌ）を、１， １，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール− ３−（１Ｈ）−オン（１８.６ｇ）とtert−ブタノール（４.５ｍｌ）を含むジク ロロメタン（１５０ｍｌ）溶液にカニューレした。５分撹拌した後、反応混合物 をエーテル（６００ｍｌ）及び重炭酸ソーダ（１９.７ｇ）とチオ硫酸ナトリウ ム五水和物（６４.５ｇ）の水溶液（８２５ｍｌ）で希釈した。この二相系を両 方の相がともに透明になる迄激しく撹拌した（約３０分）。分離した有機層を洗 い（飽和重炭酸ソーダ水溶液）、乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を溶出 剤と してジクロロメタン：エーテル（１：１）を使用してクロマトグラフすると、上 記アルデヒドが白色固体（９.７ｇ）として得られ、次いで、エーテルから析出 させ及び濾過した；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋１）。 中間体の４−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジンは次のよう にして製造された： ｊ．４−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン １−ベンジル−４−アミノピペリジン（６６.２ｇ）のテトラヒドロフラン溶 液（２７５ｍｌ）に、ジ−tert−ブチルジカルボネート（７６.０ｇ）のテトラ ヒドロフラン液（５０ｍｌ）を滴加した。４時間撹拌した後、混合物を蒸発させ 、２ｌのステンレススチール反応器中で９５％エタノール（１２５０ｍｌ）に再 溶解させた。９５％エタノール（１００ｍｌ）中のパラジウム／炭素（１０％， １３.６ｇ）を添加し、この混合物を４５℃で水素大気圧下に３時間置いた。得 られた溶液を珪藻土／シリカゲルを通して濾過させ、蒸発させるとアミノピペリ ジン（７２.５ｇ）が白色の固体として得られた；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０１（Ｍ＋ １）；ＮＭＲ：４.６１（ｍ，１），３.５１（ｍ，１），３.０７（ｍ，１）， ３.０３（ｍ，１），２.６５（ｍ，２），１.９３（ｍ，２），１.５８（ｍ，１ ），１.４５（ｓ，９），１.２７（ｍ，２）。 ｋ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−tert−ブト キシカルボニルアミノピペリジン Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）サクシンイミド（５８.５g）のジク ロロメタン溶液（３００ｍｌ）にトリエチルアミン（３６.０ｍｌ）と４−tert −ブトキシカルボニルアミノピペリジン（実施例１．ｊ．から）（４７.０g）を 順次加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を洗い（０.１Ｎ塩酸、希重炭酸ソ ーダ水溶液）、そして有機相を乾燥させ、蒸発させると油状物が得られた。エー テルを添加すると沈澱が得られ、これを濾過すると１−ベンジルオキシカルボニ ル−４−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（７５ｇ）が白色固体とし て得られた；ＮＭＲ：７.３５（ｍ，５），５.１２（ｓ，２），４.５３（１， ｍ），４.１０（ｍ，２），３.６０（ｍ，１），２.９２（ｍ，２），１.９２（ ｍ，２），１.４４（ｓ，９），１.３１（ｍ，２）。 ｌ．４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン 上記ピペリジン（５５.０g）のジクロロメタン溶液（３００ｍｌ）に、２０分 かけて、トリフルオロ酢酸（９０ｍｌ）を１０ｍｌの増加物中に含むものを添加 した。４時間撹拌後、反応混合物を水（１ｌ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出 した。水相を１.０規定の水酸化ナトリウムで（ｐＨ１０になるまで）塩基性に し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出 物を乾燥させ、蒸発させると上記アミンが油状物として得られるので、これをゆ っくりと白色固体に固化させた（３６.５９）；ＮＭＲ：７.３６（ｍ，５），５ .１２（ｓ，２），４.１２（ｍ，２），２.８３（ｍ，３），１.８０（ｍ，２） ，１.５１（ｍ，２），１.２５（ｍ，２）。 ｍ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−フタルイミドピペリジン ４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン（５.０ｇ）、Ｎ−カ ルブエトキシフタルイミド（４.７ｇ）、及びトリエチルアミン（４.５ｍｌ）を 含むテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を１６時間還流加熱した。反応混合 物を蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、そして０.１Ｎ塩酸、重炭酸ソーダ水 溶液で順次洗った。分離した有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を エーテル中に懸濁させ、濾過すると標記化合物（６.７ｇ）が白色固体として得 られた；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＣＦ₃ＣＯＯＨ ）：７.８７（ｍ，２），７.８０（ｍ，２），７.３８（ｍ，５），５.２１（ｓ ，２），４.３７（ｍ，３），２.９７（ｍ，２），２.４４（ｍ，２），１.８０ （ｍ，２）。 ｎ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（３−ヒドロキシ−１−オキソイソイ ンドリン−２−イル）−ピペリジン 上記イミド（４.７g）のメタノール（１００ｍｌ）懸濁液に、硼素化水素ナト リウム（４.９ｇ）を０℃で添加した。１.２５時間撹拌した後、反応混合物を重 炭酸ソーダ水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ 、蒸発させると標記化合物が泡状白色固体として得られ（４.５ｇ）、これは未 確認量の１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシメチルベンズア ミド）ピペリジンを混在していた；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９［（Ｍ＋１）−ＯＨ］ ；ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：７.７０（ｍ，１），７.６１（ｍ，２），７.５３（ｍ ，１），７.３６（ｍ，５），５.９７（ｓ，１），５.１４（ｓ，２），４.３０ （ｍ，２），４.１３（ｍ，１），２.９５（ｍ，２），２.１９（ｍ，１），２. ０７（ｍ，１），１.８９（ｍ，２）。 ｏ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（１−オキソイソインドリン−２−イ ル）ピペリジン 上記のアミナール（２.９ｇ）とトリエチルシラン（１２.９ｍｌ）を含むクロ ロホルム溶液に、トリフルオロ酢酸（１２.５ｍｌ）を滴加した。１晩撹拌し、 反応混合物を飽和重炭酸ソーダ水溶液で中和し、水で希釈し、そしてジクロロメ タンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（蒸発中における過剰のトリエチルシラ ンを除去するために）、トルエンで希釈し、そして蒸発させた。固体（１.０ｇ ）を溶出剤のジクロロメ タン：エーテル（傾斜１００：０，０：１００）でクロマトグラフを行い、白色 固体として１−ベンジルオキシカルボニル−４−（１−オキソイソインドリン− ２−イル）ピペリジン（３８０ｍｌ）を得た；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋１） ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＣＦ₃ＣＯＯＨ）：７.８７（ｍ，１），７.６７（ｍ，１ ），７.５６（ｍ，２），７.３８（ｍ，５），５.２０（ｓ，２），４.５３（ｍ ，１），４.４９（ｂｓ，２），４.３７（ｍ，２），３.０５（ｍ，２），１.９ ７（ｍ，２），１.７７（ｍ，２）。 ｐ．４−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン エタノール（６ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に１−ベンジルオキ シカルボニル−４−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン（３５ ０ｍｇ）と２０％水酸化パラジウム／炭素（１００ｍｇ）を含む溶液を水素気下 （１バール）で１晩撹拌した。この反応混合物を珪藻土を通して濾過し、この濾 液を蒸発させると４−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン（２ ００ｍｇ）が白色固体として得られた；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋１）；ＮＭ Ｒ（ＣＤ₃ＯＤ）：７.７６（ｍ，１），７.５８（ｍ，２），７.４９（ｍ，１） ，４.５０（ｓ，２），４.２７（ｍ，１），３.１５（ｍ，２），２.７４（ｍ， ２），１.８２（ｍ，４）。 実施例２： （Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（ ２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジノ］ブ チル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸 ４−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジンを４−（２−オキソ −２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジンに置き換えた他 は、実施例１に記載された方法と同様にして、標記化合物を白色固体として得た ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋１），Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂・１.５０ＨＣｌ・０ .３０（ＣＨ₃ＣＨ₂）₂Ｏとして分析： 計算値Ｃ，５９.６３；Ｈ，５.８５；Ｎ，８.９１； 実測値Ｃ，５９.６５；Ｈ，５.８４；Ｎ，８.９７。 実施例３： （Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（ ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ピペリジノ ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドクエン塩酸（１：１） ４−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジンを４−（２−オキソ −１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ピペリジンに置き代え たこと、及びクロマトグラフした生成物を約１当量のクエン酸を含有するメタノ ールに溶解したこと、及び蒸発させたことを除いて、実施例１に記載された方法 と同様な方法を使用して、標記化合物を製造した。得 られたガラス状物をエーテル中に懸濁物として粉砕し、溶媒を蒸発させると、標 記化合物が白色固体として得られた；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋１）。 Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂・１.０５ Ｃ₆Ｈ₈Ｏ₇・０.６０Ｈ₂Ｏとして分析した： 計測値：Ｃ，５７.５７；Ｈ，５.６４；Ｎ，７.２０； 実測値：Ｃ，５７.５６；Ｈ，５.７３；Ｎ，７.１４。 中間体の４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３− イル）ピペリジンは、次のようにして製造した： ａ．８−ベンジルオキシカルボニル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４， ５］デカン １，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（４５.９g）を含むジク ロロメタン溶液（６００ｍｌ）にＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スク シンイミド（８１.５ｇ）を一部ずつ添加した。２時間撹拌した後、混合物を飽 和重炭酸ソーダ水溶液でクエンチし、二相の混合物として１晩撹拌した。この混 合物を水（１ｌ）で希釈し、ジクロロメタン層を乾燥させ、蒸発させると８−ベ ンジルオキシカルボニル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン （８６.０ｇ）を無色の油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋１）； ＮＭＲ：７.３５（ｍ， ５），５.１３（ｓ，２），３.９６（ｓ，４），３.５９（ｍ，４），１.６７（ ｍ，４）。 ｂ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン ８−ベンジルオキシカルボニル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５ ］デカン（８５g）を含むテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液に、水（２０ ０ｍｌ）中の濃塩酸（１００ｍｌ）を添加し、得られた溶液を４日間撹拌した。 この混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を洗い （飽和重炭酸ソーダ水溶液）、乾燥し、蒸発させるとケトンが油状物として得ら れた（６８.０ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７.３７（ｍ， ５），５.１８（ｓ，２），３.８０（ｍ，４），２.４６（ｍ，４）。 ｃ．４−（２−アミノベンジルアミノ）−１−ベンジルオキシカルボニルピペリ ジン １−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソピペリジン（１８.３ｇ）のメタ ノール液（８０ｍｌ）を２−アミノベンジルアミン（８.０ｇ）と酢酸（３.８ｍ ｌ）を含むメタノール溶液（８０ｍｌ）に滴下して添加した。３０分後に、ナト リウムシアノボロヒドリド（４.１ｇ）のメタノール（８０ｍｌ）を滴加した。 １晩撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ソーダ水溶液でクエンチし、真空濃縮 し、ジクロロメタンに溶解し、そして水で洗った。飽和有機層を乾燥し、蒸発さ せ た。粗粘性油状物をエーテルに溶解すると、沈澱形成が生じた。固体を濾過によ り集めると、標記化合物が白色の粉末として得られた（１５ｇ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ＝３４０（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：７.３４（ｍ，５），７.０３（ｍ ，２），６.７０（ｍ，２），５.１０（ｓ，２），４.０７（ｍ，２），３.７８ （ｓ，２），２.９１（ｍ，２），２.６９（ｍ，２），１.９３（ｍ，２），１. ２９（ｍ，２）。 ｄ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テト ラヒドロキナゾリン−３−イル）ピペリジン ４−（２−アミノベンジルアミノ）−１−ベンジルオキシカルボニルピペリジ ン（３.２ｇ）、４−ジメチルアミピリジン（１.２ｇ）と［ビス（トリクロロメ チル）カルボネート］（９４０ｍｇ）を含むクロロホルム溶液（７０ｍｌ）を撹 拌し、３０分間還流した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、１. ０Ｎの塩酸及び重炭酸ソーダ水溶液で順次洗った。分離した有機層を乾燥させ、 蒸発させた。粗生成物を、溶出剤としてのジクロロメタン：エーテル：メタノー ル（傾斜５０：５０：０，２０：８０：０，８０：０：２０）でクロマトグラフ を行うと、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ピペリジンが白色固体として得られた（ ２.５g）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝ ３６６（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７.６２（ｍ，１），７.３７（ｍ，４），７.１７ （ｍ，１），７.０４（ｍ，１），６.９４（ｍ，１），６.７１（ｍ，１），５. １５（ブロードｓ，２），４.５８（ｍ，１），４.３３（ｍ，２），４.３０（ ｓ，２），２.９２（ｍ，２），１.７３（ｍ，４）。 ｅ．４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル） ピペリジン エタノール（５０ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）中に１−ベンジルオキ シカルボニル−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン− ３−イル）ピペリジン（１.９ｇ）と２０％水酸化パラジウム／炭素（４００ｍ ｇ）を含む溶液を水素（１バール）気下２.５時間撹拌した。反応混合物を珪藻 土を通して濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノー ル（傾斜９０：１０，７０：１０）を溶出剤として使用してクロマトグラフを行 うと、４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル ）ピペリジン（７５０ｍｇ）が白色固体として得られた；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２ （Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：７.１４（ｍ，２），６.９４（ｍ，１）， ６.７９（ｍ，１），４.４２（ｓ，２），４.４０（ｍ，１），３.３９（ｍ，２ ），２.９９（ｍ，２），２.０６（ｍ，２），１.８５（ｍ，２）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３９ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式（Ｉ）の化合物： ［式中； Ｑ¹は次式IIの窒素結合基であり： ここで、Ｅ¹，Ｅ²，Ｅ³及びＥ⁴は二価の４員の鎖（−Ｅ¹＝Ｅ²−Ｅ³＝Ｅ⁴− ）を形成し、この際、Ｅ¹，Ｅ²，Ｅ³及びＥ⁴の各々はメチンである；又はＥ¹， Ｅ²，Ｅ³及びＥ⁴の１個が窒素であり、残りの３個がメチンである；基Ｆ，Ｇ及 びＩ（ｘ）は次のものから選択される： （ｉ） Ｇは直接結合であり、Ｉ（ｘ）は式＝Ｃ（Ｚ）−を有する基であり 、そしてＦは−ＣＨ＝及び−Ｎ＝から選択される基である； （ii） Ｇは直接結合であり、Ｉ（ｘ）は式−Ｃ（＝Ｊ）−を有する基であ り、そしてＦは−Ｎ（Ｒ^f）−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−Ｎ （Ｒ^f）−及び−ＣＨ＝Ｎ−から選ばれる基である； （iii） Ｇは式−ＣＨ₂−を有する基であり、Ｉ（ｘ）は式−Ｃ（＝Ｊ）− の基であり、そしてＦは−ＣＨ₂−及び−Ｎ（Ｒ^f）−から選ばれる基である； 及び （iv） Ｇは−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−Ｎ＝ＣＨ −から選ばれ、Ｉ（ｘ）は式−Ｃ（＝Ｊ）−の基であり、そしてＦは直接結合で ある； Ｊは酸素又はイオウである； Ｚは−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｊ^a ）ＮＲ^bＲ^c又は−Ｃ（Ｒ^a）（ＯＲ^d）（ＯＲ^e）である； Ｊ^aは酸素又はイオウである； Ｒ^a及びＲ^fは独立に水素又は炭素数１〜６のアルキルである； Ｒ^b及びＲ^cは独立して水素又は炭素数１〜６のアルキルである；又はＲ^b及 びＲ^cはそれらが結合している窒素とともにピロリジノ、ピペリジノ、モルホリ ノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル基（このピペラ ジニル基はメチル又 はエチルを４位に有することができる）を形成する； Ｒ^d及びＲ^eは独立に炭素数１〜３のアルキルであるか又はＲ^b及びＲ^eはとも にエチレン又はトリメチレンを形成する； ｍは２又は３である； Ｍは式Ｉａ又は式Ｉｂの残基であり、ここで、 Ｑは独立してハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、炭素数１〜３の アルコキシ、炭素数１〜３のアルキル及びメチレンジオキシから選ばれる１又は ２個の置換基を有してもよいフェニルである；又はＱはチエニル、イミダゾリル 、ベンゾ［ｂ］チオフェニル又はナフチルである、これらはいずれもハロゲン置 換基を有することができるものである；又はＱはビフェニリルである；又はＱは １位にベンジル置換基を有してもよい炭素結合インドリルである； Ｑ^aは水素、炭素数１〜４のアルキル又は式−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ⁷Ｒ⁸の基で あり、ここでｑは２又は３であり、そしてＲ⁷及びＲ⁸は独立に炭素数１〜４のア ルキルであり、又はＮＲ⁷Ｒ⁸はピペリジノ又は４−ベンジルピペリジノである； Ｒ³は水素、メチル又は炭素数２〜６のｎ−アルキルであり、これは末端ア ミノ基を有していてよい； Ｒ⁴は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁵又は−Ｃ（＝Ｊ¹）ＮＨＲ⁵であ り、式中Ｊ¹は酸素又はイオウであり、Ｒ⁵は水素、炭素数１〜６のアルキル、フ ェニル（炭素数１〜３）アルキル（式中、フェニルは１又は複数のハロゲン、ヒ ドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキル置換基を有し てもよい）、ピリジル（炭素数１〜３）アルキル、ナフチル（炭素数１〜３）ア ルキル、ピリジルチオ（炭素数１〜３）アルキル、スチリル、１−メチルイミダ ゾール−２−イルチオ（炭素数１〜３）アルキル、アリール（これは１又は複数 のハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキ ル置換基を有していてよい）、ヘテロアリール（これは１又は複数のハロゲン、 ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキル置換基を有 していてよい）、又は（Ｒ⁴が−ＣＯＲ⁵である時は）α−ヒドロキシベンジルで ある； ｎは０，１，２又は３である； ｐは１又は２である、そして、ｐが２のときは、ｎは１であり、そしてＪ² は２個の水素である； Ｊ²は酸素又は２個の水素である； Ｌ¹はカルボニル又はメチレンである； ｒは０，１，２又は３である；そして Ｒ⁶は１又は複数のハロゲン、トリフルオロメチ ル、炭素数１〜４のアルキル、ヒドロキシ又は炭素数１〜４のアルコキシ置換基 （及び特に１又は複数の塩素又はフッ素置換基）を有していてよいフェニル；１ 又は複数のハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル又はヒドロ キシ置換基を有することができるナフチル；ピリジル；チエニル；インドリル； キノリニル；ベンゾチエニル又はイミダゾリルである；又はＬ¹がカルボニルの ときは、基−（ＣＨ₂）_r−Ｒ⁶はアリール、ヘテロアリール又はベンジル基であ り、これらはヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキル から選ばれるα−置換基を有しており、そしてさらに、アリール、ヘテロアリー ル又はベンジル基のフェニル部位はハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数１〜 ４のアルキル、ヒドロキシと炭素数１〜４のアルキル、ヒドロキシと炭素数１〜 ４のアルコキシ（及び特に１又は複数の塩素又はフッ素置換基）から独立して選 択される１又は複数の置換基を有していてよい］ 又はΔで示されるピペリジノ窒素のＮ−オキシド； 又はそれらの薬剤的に許容し得る塩； 又はΔで示されるピペリジノ窒素が第４級アンモニウム塩（その際、窒素上 の第４番目の基Ｒ⁹は炭素数１〜４のアルキル又はベンジルであり、共存す るカウンターイオンＡは薬剤的に許容しうるアニオンである）。 ２．上記式Ｉの化合物が式Ｉｃ： 又はΔで示されるピペリジノ窒素のＮ−オキサイド；又はそれらの薬剤的に許 容し得る塩；又はそれらの第４級アンモニウム塩；式中Ｑ¹は請求項１でＱ¹につ いて定義したいずれかの意味を有する］の化合物である、請求項１記載の化合物 。 ３．式中のＭが式Ｉｂであり、そしてｎが１又は２であり、ｐが１であり、Ｊ² が２個の水素であり、Ｌ¹がカルボニルであり、ｒが０又は１であり、そしてＲ⁶ が１又は複数のハロゲン又は炭素数１〜４のアルコキシ置換基を有してもよいフ ェニルである、請求項１記載の化合物。 ４．式中のｍが２である、請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物。 ５．式中のＥ¹，Ｅ²，Ｅ³及びＥ⁴の各々がメチンであ る、請求項１から４までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。 ６．式中のＥ¹，Ｅ²，Ｅ³及びＥ⁴のうちの１個が窒素であり、残りの３個がメチ ンである、請求項１から４までのいずれか１項記載の化合物。 ７．式中のＱ¹が式VII〜IXの基： から選ばれた窒素結合基である、請求項１から４までのいずれか１項記載の化 合物。 ８．（Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（１−オキ ソイソインドリン−２−イル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド ；（Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（２−オキソ −２，３−ジヒド ロベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズア ミド；及び（Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（２ −オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ピペリジノ］ ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド又はそれらの薬剤的に許容し得る塩から選ば れた、請求項１記載の式Ｉの化合物。 ９．式（Ｉ）： ［式中；Ｑ¹は次式IIの窒素結合基である： 式中、Ｅ¹，Ｅ²，Ｅ³及びＥ⁴は、Ｅ¹，Ｅ²，Ｅ³及びＥ⁴の各々がメチンであ る二価の４員の鎖（−Ｅ¹＝Ｅ²−Ｅ³＝Ｅ⁴−）を形成する；又はＥ¹，Ｅ²，Ｅ³ 及びＥ⁴の１個が窒素であり、残りの３個がメ チンである；式中、基Ｆ，Ｇ及びＩ（ｘ）は次のものから選ばれる： （ｉ） Ｇは直接結合であり、Ｉ（ｘ）は式＝Ｃ（Ｚ）−の基であり、そし てＦは−ＣＨ＝及び−Ｎ＝から選択される基である； （ii） Ｇは直接結合であり、Ｉ（ｘ）は式−Ｃ（＝Ｊ）−の基であり、そ してＦは−Ｎ（Ｒ^f）−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ^f ）−及び−ＣＨ＝Ｎ−から選ばれる基である； （iii） Ｇは式−ＣＨ₂−の基であり、Ｉ（ｘ）は式−Ｃ（＝Ｊ）−の基で あり、そしてＦは−ＣＨ₂−及び−Ｎ（Ｒ^f）−から選ばれる基である；及び （iv） Ｇは−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−Ｎ＝ＣＨ −から選ばれ、Ｉ（ｘ）は式−Ｃ（＝Ｊ）−の基であり、そしてＦは直接結合で ある； Ｊは酸素又はイオウである； Ｚは−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｊ^a ）ＮＲ^bＲ^c又は−Ｃ（Ｒ^a）（ＯＲ^d）（ＯＲ^e）である； Ｊ^aは酸素又はイオウである； Ｒ^a及びＲ^fは独立に水素又は炭素数１〜６のアルキルである； Ｒ^b及びＲ^cは独立して水素又は炭素数１〜６のアルキルである；又はＲ^b及 びＲ^cはそれらが結合して いる窒素とともにピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又は そのＳ−オキサイド）又はピペラジニル基（このピペラジニル基は４位にメチル 又はエチル基を有してもよい）を形成する； Ｒ^d及びＲ^eは独立に炭素数１〜３のアルキルであるか、又はＲ^d及びＲ^eは共 にエチレン又はトリメチレンを形成する； ｍは２又は３である； Ｍは式Ｉａ又は式Ｉｂの基であり、 ここで、Ｑは独立にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、炭素数１ 〜３のアルコキシ、炭素数１〜３のアルキル及びメチレンジオキシから独立に選 ばれる１又は２個の置換基を有してもよいフェニルである；又はＱはチエニル、 イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル又はナフチルであり、これらのいずれ もハロゲン置換基を有することができる；又はＱはビフェニリルである；又はＱ は１位にベンジル置換基を有してもよい炭素−結合インドリルである； Ｑ^aは水素、炭素数１〜４のアルキル、又は式−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ⁷Ｒ⁸の基 であり、ここでｑは２又は３であり、そしてＲ⁷及びＲ⁸は独立に炭素数１〜４の アルキルであるか、又はＮＲ⁷Ｒ⁸はピペリジノ又は４−ベンジルピペリジノであ る； Ｒ³は水素、メチル又は末端アミノ基を有しても よい炭素数２〜６のアルキルである； Ｒ⁴は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁵又は−Ｃ（＝Ｊ¹）ＮＨＲ⁵であ り、ここでＪ¹は酸素又はイオウであり、Ｒ⁵は水素、炭素数１〜６のアルキル、 フェニル（炭素数１〜３）アルキル（式中、フェニルは１又は複数のハロゲン、 ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシ、又は炭素数１〜４のアルキル置換基を 有してもよい）、ピリジル（炭素数１〜３）アルキル、ナフチル（炭素数１〜３ ）アルキル、ピリジルチオ（炭素数１〜３）アルキル、スチリル、１−メチルイ ミダゾール−２−イルチオ（炭素数１〜３）アルキル、アリール（これは１又は 複数のハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のア ルキル置換基を有してもよい）、ヘテロアリール（これは１又は複数のハロゲン 、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキル置換基を 有してもよい）、又は（Ｒ⁴が−ＣＯＲ⁵であるときは）α−ヒドロキシベンジル である； ｎは０，１，２又は３である； ｐは１又は２であり、そしてｐが２であるときは、ｎは１であり、そしてＪ² は２個の水素である； Ｊ²は酸素又は２個の水素である； Ｌ¹はカルボニル又はメチレンである； ｒは０，１，２又は３であり；そして Ｒ⁶は１又は複数のハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキ ル、ヒドロキシ又は炭素数１〜４のアルコキシ置換基（及び特に１又は複数の塩 素又はフッ素置換基）を有してもよいフェニル；１又は複数のハロゲン、トリフ ルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル又はヒドロキシ置換基を有してもよいナ フチル；ピリジル；チエニル；インドリル；キノリニル；ベンゾチエニル又はイ ミダゾリルである；又はＬ¹がカルボニルである時は、基−（ＣＨ₂）_r−Ｒ⁶はア リール、ヘテロアリール又はベンジル基を表わし、これはヒドロキシ、炭素数１ 〜４のアルコキシ及び炭素数１〜４のアルキルから選ばれるα−置換基、及びさ らにアリール、ヘテロアリール又はベンジル基のフェニル部位は１又は複数のハ ロゲン、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ヒドロキシと炭素数１ 〜４のアルキル、ヒドロキシと炭素数１〜４のアルコキシ（及び特に１又は複数 の塩素又はフッ素置換基）を有してもよいものである］の化合物又はΔで示され るピペリジノ窒素のＮ−オキサイド； 又はそれらの薬剤的に許容し得る塩； 又はその４級アンモニウム塩（ここで、Δで示されるピペリジノ窒素が第４ 級アンモニウム窒素であり、その際、窒素上の第４番目の基Ｒ⁹は炭素数１〜４ のアルキル又はベンジルであり、共存するカウ ンターイオンＡが薬剤的に許容し得るアニオンである）、及び薬剤的に許容し得 る希釈剤又は担体を含む薬剤組成物。 10．請求項１〜８のいずれか１項に記載されている式Ｉの化合物；又はΔにより 示されるピペリジノ窒素のＮ−オキサイド；又はそれらの薬剤的に許容し得る塩 又はその４級アンモニウム塩（ここで、Δで示されるピペリジノ窒素は第４級ア ンモニウム窒素であり、その窒素上の第４番目の基Ｒ⁹は炭素数１〜４のアルキ ル又はベンジルであり、共存するカウンターイオンＡは薬剤的に許容し得るアニ オンである）の製造法において、 （ａ） 式IIIのピペリジンを式IV（又は式IVｃ）のアルデヒドで還元的ア ルキル化によりアルキル化する； （ｂ） Ｙが脱離基である式Ｖ（又は式Ｖｃ）のアルキル化剤により式III のピペリジンをアルキル化する； （ｃ） 式Ｉ（又は式Ｉｃ）の化合物のΔにより示されるピペリジノ窒素の Ｎ−オキサイドを得るためには、式Ｉの化合物のΔにより示されるピペリジノ窒 素を酸化する； （ｄ） 式Ｉ（又は式Ｉｃ）の化合物の第４級アンモニウム塩を得るために は、式Ｉ（又は式Ｉｃ）の化合物のΔにより示されるピペリジノ窒素を式Ｒ⁹ Ｙのアルキル化剤でアルキル化する；又は （ｅ） 式Ｉ（又は式Ｉｃ）の化合物の第４級アンモニウム塩を得るために は、式IIIａのピペリジンを式Ｖのアルキル化剤によりアルキル化することを特 徴とする、式Ｉの化合物、又はそのＮ−オキサイド、その薬物学的に認容性の塩 又はその４級アンモニウム塩の製法。