JP2004516312A - 化合物 - Google Patents

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Abstract

一般式（Ｉ）で示される化合物、疾病の治療のためのその使用方法、およびかかる化合物から成る医薬組成物が開示されている。

Description

【０００１】
【発明の背景】
哺乳動物のニューロキニンは抹消及び中枢神経系に存在するペプチド神経伝達物質の一つの種類を構成する。３つの主要なニューロキニンは物質Ｐ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。
【０００２】
少なくともＮＫＡのＮ−末端が伸長した形体も存在する。３つの主要なニューロキニンについては少なくとも３つの受容体の種類が知られている。受容体はそれらのニューロキニン作動体ＳＰ、ＮＫＡ及びＮＫＢを好む相対的な選択性に基づいて、それぞれニューロキニン１（ＮＫ１）、ニューロキニン２（ＮＫ２）及びニューロキニン３（ＮＫ３）受容体に分類される。
【０００３】
現在では不安、ストレス及び抑鬱は相互に関連する状態であると認識されている（Ｆｉｌｅ ＳＥ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， Ｂｉｏｃｈｅｍ ＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ５４／１： ３−１２， １９９６）。その上、これらの複雑な感情状態は単純に単一の神経伝達物質における欠陥に帰することはできないが、とはいえ５ＨＴが主要な役割の原因物質とされている（Ｇｒａｅｆｆ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， Ｂｉｏｃｈｅｍ ＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ５４／１： １２９−１４１， １９９６）。物質Ｐ（ＳＰ）は哺乳動物の脳で確認された最初の神経ペプチドの一つでありそして現在ではすべての３つのタキキニンは中枢神経系の中（Ｉｖｅｒｓｅｎ ＬＬ Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ３／１： １−６， １９８９）、特に線状体黒質ニューロン、視床下部及び辺縁系前脳に存在する（ｉｂｉｄ）ことが認められている。ＮＫ１及びＮＫ３受容体は同じく脳内で確認された（Ｂｅａｕｊｏｕａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １８： ８５７−８７５， １９８６）。脳内にＮＫ２受容体の存在の有無については論争があったが、最近になり少なくとも中脳部に受容体が存在する証拠が示されている（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １０／７： ２３３７−４５ １９９８）。
【０００４】
不安障害におけるＮＫ１又はＮＫ２受容体のいずれかの役割を支持する薬理学的証拠が多様な動物行動試験により蓄積されて来ている（例えば、表１を参照）。しかしながら、ＮＫ受容体拮抗薬の可能性のある利用性を確定するため、抑鬱の動物モデルはほとんど使用されて来なかった。ＳＰは抑鬱に関与する他の神経伝達物質、すなわち抑鬱現象に結合すると考えられる部位である縫線核中の５−ＨＴの代謝回転を刺激する（Ｆｏｒｃｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ３８： １３３６−１３４１， １９８２）。情動及びストレスの調節の原因である核に中枢神経系を経由して注入する場合、ＳＰはこのペプチドをストレス誘発高血圧症に橋架ける血流力学的昇圧応答を引き起こす（Ｋｕ ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ； １９／４： ６７７−８２， １９９８）。更に、ネズミにおける肉体的ストレスにより引き起こされる心拍数及び平均動脈圧の両方の上昇を中枢神経系を経由して投与するＮＫ１受容体拮抗薬により止めることができる（Ｃｕｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２８０／１： ２３８−４６， １９９７）。
【０００５】
【表１】
Figure 2004516312
【０００６】
【発明の詳述】
本発明はＮ−置換アミド、そのような化合物を含む医薬の製造、並びにそれらの使用に関する。これらの化合物はニューロキニン１（ＮＫ１）受容体の薬理学的作用に対して拮抗する。これらの化合物はそのような拮抗作用が望まれる場合有用である。従って、そのような化合物は物質Ｐが影響を与えるような病気の治療に有用であり、例えば、大鬱病性障害、重い不安障害、ストレス障害、不安を伴う大鬱病性障害、摂食障害、双極性障害、物質使用異常症、分裂病性障害、精神病性障害、運動障害、認識障害、抑鬱及び／又は不安、躁病又は軽躁病、攻撃性行動、肥満、嘔吐、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、癌、水腫、アレルギー性鼻炎、炎症、疼痛、胃腸運動過剰、ハンチントン病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、高血圧症、片頭痛、膀胱運動過剰、又はじん麻疹の治療においてである。
【０００７】
従って、本発明は次の一般式の化合物を提供する。
【化５】
Figure 2004516312
【０００８】
本発明の化合物は幾つかの不斉中心を持つことがあり、例えば−ＣＨ（Ｐｈ−Ｘ１、Ｘ２）−にある。本発明はＮＫ１に拮抗するすべての異性体、ジアステレオマー及びそれらの混合物を包含する。
【０００９】
−ＣＨ（Ｐｈ−Ｘ１、Ｘ２）−における好ましい立体配置を下記に示す。
【化６】
Figure 2004516312
【００１０】
Ｘ１及びＸ２は独立して水素、メチル又はハロゲンである。好ましくは、Ｘ１及びＸ２はＸ１又はＸ２の少なくとも１つがハロゲンであることを条件として独立して水素又はハロゲンである。最も好ましくは、Ｘ１及びＸ２が共にクロロである。好ましい態様ではＰｈ−Ｘ１、Ｘ２は３，４−ジクロロフェニルである。
【００１１】
Ｒ１は−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＣ１−６アルキル、ニトロ、シアノ及びＣ１−３ハロアルキルから選ばれる１又は２個の置換基により置換されたＣ１−４アルキル；−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＣ１−６アルキル、ニトロ、シアノ及びＣ１−３ハロアルキルから選ばれる０、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル；又はそれぞれが独立してＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含みそして更に０又は１個のオキソ基及び０又は１個の縮合ベンゾ環を有する５員又は６員環の複素環である。
【００１２】
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＯＲ９又はＣ１−４アルキルである。
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＯＲ９又は−ＣＮである。
Ｒ４はＨ、ハロゲン、−ＯＲ９又はＣ１−４アルキルである。
Ｒ５はＨ又はＣＨ３である。
【００１３】
Ｒ６はハロゲン、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲａＲａ又は
【化７】
Figure 2004516312
である。
【００１４】
Ｒ７はＣ１−６アルキル、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＣ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、Ｃ１−６アルカンスルホンアミド、スクシンアミド、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキルウレイド、ジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、ブロモ、フルオロ、クロロ及びジメチルカルバモイルメチルウレイドから選ばれる０、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニルであり、又はＲ７はそれぞれが独立してＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含みそして更に−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選ばれる０又は１個の置換基により置換された０又は１個のオキソ基を有する５員又は６員環の複素環であり、又はＲ７は水素又はＮＲａＲａである。
【００１５】
Ｒ８は水素、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれる。
Ｒａは独立してそれぞれの場合水素又はＣ１−６アルキルである。
ＲｂはＣ１−６アルキル、フェニル又はフェニルＣ１−６アルキルである。
ｎは０、１又は２である。
【００１６】
上記化合物の１つの実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ及びＣ１−３ハロアルキルから選ばれる１又は２個の置換基により置換されたＣ１−４アルキル；−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ニトロ、シアノ及びＣ１−３ハロアルキルから選ばれる０、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル；又は１、２又は３個の窒素原子を含む５員又は６員環の複素環である。
【００１７】
上記化合物の別の実施態様においては、Ｒ６は
【化８】
Figure 2004516312
である。
【００１８】
上記化合物の別の実施態様においては、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ及びＣ１−３ハロアルキルから選ばれる１又は２個の置換基により置換されたＣ１−４アルキル；−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ニトロ、シアノ及びＣ１−３ハロアルキルから選ばれる０、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル；又は１、２又は３個の窒素原子を含む５員又は６員環の複素環であり、そしてＲ６は
【化９】
Figure 2004516312
である。
【００１９】
上記化合物の別の実施態様においては、Ｒ７はＣ１−６アルキル、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＣ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル、ブロモ、フルオロ及びクロロから選ばれる０、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニルである。
【００２０】
上記化合物の別の実施態様においては、Ｒ７はそれぞれが独立してＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含みそして更に０又は１個の−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａにより置換された０又は１個のオキソ基を有する５員又は６員環の複素環である。
上記化合物の別の実施態様においては、Ｒ７はＮＲａＲａである。
上記化合物の別の実施態様においては、Ｒ８は水素、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選ばれる。
【００２１】
本発明の他の態様は大鬱病性障害、重い不安障害、ストレス障害、不安を伴う大鬱病性障害、摂食障害、双極性障害、物質使用異常症、分裂病性障害、精神病性障害、運動障害、認識障害、抑鬱及び／又は不安、躁病又は軽躁病、攻撃性行動、肥満、嘔吐、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、癌、水腫、アレルギー性鼻炎、炎症、疼痛、胃腸運動過剰、ハンチントン病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、高血圧症、片頭痛、膀胱運動過剰、又はじん麻疹の治療のための上に記述した化合物のいずれかによるＮＫ１拮抗薬の有効量を含む医薬の製造方法を含む。
【００２２】
本発明の他の態様は上に記述した化合物のいずれかによるＮＫ１拮抗薬の有効量を投与することからなる大鬱病性障害、重い不安障害、ストレス障害、不安を伴う大鬱病性障害、摂食障害、双極性障害、物質使用異常症、分裂病性障害、精神病性障害、運動障害、認識障害、抑鬱及び／又は不安、躁病又は軽躁病、攻撃性行動、肥満、嘔吐、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、癌、水腫、アレルギー性鼻炎、炎症、疼痛、胃腸運動過剰、ハンチントン病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、高血圧症、片頭痛、膀胱運動過剰、又はじん麻疹の治療方法を含む。
【００２３】
本発明の特定の化合物は以下において実施例として記述する。
ＣＹ−Ｚアルキルは、別記しない限り、最小でＹ個の全炭素原子及び最多でＺ個の全炭素原子を含むアルキル鎖を意味する。これらのアルキル鎖は枝分かれ鎖又は非枝分かれ鎖、環式、非環式又は環式及び非環式の組合せであることができる。例えば、次の置換基は一般的記載「Ｃ４−７アルキル」に含まれる。
【化１０】
Figure 2004516312
【００２４】
ＣＹ−Ｚハロアルキルは、別記しない限り、上述のようなアルキル基で、この場合アルキルに通常存在する水素原子の幾つかがハロゲン原子で置き換えられたそれを意味する。
【００２５】
医薬的に許容できる塩は対応する酸から慣用的な方法で製造することができる。非医薬的に許容できる塩は中間物質として有用であると言え、そしてそれだけで本発明の別の態様となる。
用語「オキソ」は二重結合した酸素（＝Ｏ）を意味する。
【００２６】
本発明の化合物のあるものは種々の無機及び有機酸と塩を形成することが可能でありそしてそのような塩も本発明の範囲内である。そのような酸付加塩の例は酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンフル塩、カンフルスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キニン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、及びウンデカン酸塩を含む。塩基塩はアンモニウム塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、アルミニウム、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩、及びアルギニン、リジン、オルニチンのようなアミノ酸との塩などである。又、塩基性窒素含有基はハロゲン化メチル、エチル、プロピル及びブチルのようなハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミルのような硫酸ジアルキル；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルのようなハロゲン化アラルキル；などのような薬品により第四級化される。無毒の生理学的に許容できる塩が好ましいが、その他の塩も生成物を単離又は精製するような目的に有用である。
【００２７】
塩は、例えば遊離塩基形体の製造物を１当量又はより多当量の適当な酸と塩がその中で不溶性である溶媒又は媒質中、又は水のような溶媒中で反応させ、前記溶媒を真空下で除くか又は凍結乾燥するか又は現在ある塩のアニオンを適当なイオン交換樹脂上で別のアニオンに置き換えるといった慣用的な方法により作ることができる。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容できる塩を人間を含む哺乳動物の治療処理（予防的処理を含む）に使用するため、正常には標準的な製薬の実施手順に従って医薬組成物に処方する。
従って本発明の別の態様においては式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容できる塩及び医薬的に許容できる担体からなる医薬組成物を提供する。
【００２９】
本発明の医薬組成物は治療が望まれる病気の状態にとって標準の方式により投与することができ、例えば経口、局所、非経口、口内、鼻内、膣内又は直腸内投与により又は吸入もしくは通気による。これらの目的のため本発明の化合物はこの技術分野で既知の方法により、例えば、錠剤、カプセル、水性又は油性溶液、懸濁液、乳液、クリーム、軟膏、ゲル、鼻内スプレー溶液、座薬、吸入用微粉末又はエーロゾル又は噴霧器、及び非経口用（静脈内、筋肉内又は注入を含む）として無菌水性又は油性溶液又は懸濁液又は無菌乳液に処方することができる。
【００３０】
本発明の化合物の外に本発明の組成物は本明細書に挙げた１つ又はより多くの病気の状態を治療する上で価値がある１つ又はより多くの薬理学的薬品を含ませること、又は共同投与（同時又は逐次）することもできる。
【００３１】
本発明の医薬組成物は正常には人間に対して、例えば、０．０１ないし２５ｍｇ／ｋｇ体重（そして好ましくは０．１ないし５ｍｇ／ｋｇ体重）の１日当たり用量を受け取れるように投与される。この１日当たり用量は必要により分割した用量で与えてよく、受け取る化合物の正確な量及び投与経路はこの技術分野で既知の原理に基づいて治療を受ける患者の体重、年齢及び性別そして治療される個々の病気の状態による。
【００３２】
一般的には単位投与形体は本発明の化合物の約１ｍｇないし５００ｍｇを含む。例えば経口投与用錠剤又はカプセルは式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩の２５０ｍｇまで（そして一般的には５ないし１００ｍｇ）を含むのが好都合である。吸入による投与の別の実施例においては式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩を５ないし１００ｍｇの範囲の１日当たり用量を単一投与又は２ないし４回の分割投与で投与することができる。静脈内又は筋肉内又は注入による投与の更に別の実施例においては、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩の１０％ｗ／ｗまで（そして一般的には５％ｗ／ｗ）を含む無菌溶液又は懸濁液を使用することができる。
従って、更に別の態様では、本発明は人間又は動物の体の治療処理の方法における使用のための式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
【００３３】
更に別の態様ではＮＫ１受容体に対する拮抗作用が有益である病気の治療方法が提供され、この方法は式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩の有効量を温血動物に投与することからなる。本発明は又ＮＫ１受容体に対する拮抗作用が有益である病気の状態における使用のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩の使用も提供する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩は本明細書において説明し、そして例証した方法により、してそれと同様の方法により、そして化学技術分野で既知の方法により製造することができる。これらの方法のための出発物質は、もし商業的に入手できない場合は、既知の化合物の合成と同じ又は類似する方法を使用する化学技術から選択した方法により作ることができる。
【００３５】
光学的活性形体の製造の方法（例えば、ラセミ形体の分割による又は光学的活性出発物質からの合成による）及びこの技術分野で既知の標準的試験法及び以下に記述するそれらによるＮＫ１拮抗薬特性の測定の方法はこの技術分野で熟知されている。
【００３６】
本発明の範囲内にある個々の化合物の中には二重結合を含むものがある。本発明において二重結合の表示は二重結合のＥ及びＺ異性体の両方を含むことを意味する。その上、本発明の範囲内にある化学種の中には１つ又はより多くの不斉中心を含むものがある。本発明は任意の光学的に純粋な立体異性体並びに任意の立体異性体の組合せの使用を含む。
【００３７】
一般に、２−置換ナフトアミドを持つ化合物は配座異性体（アトロプ異性体）の混合物として存在することができ、これはナフタレンアミド及び／又はアリール結合の回りをゆっくり回転する結果によると信じられている（「回転異性体の化学（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ Ｉｓｏｍｅｒｓ）」， Ｏｋｉ， Ｍ．； Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ， ＮＹ； １９９３）。個別のアトロプ異性体が単離可能である場合、独特の化学的及び生物学的性質が観察された。本発明の化合物はアトロプ異性体の混合物、及び個々のそれの両方を含む。
【００３８】
次の生物学的試験方法、データ及び実施例は本発明を例証しそしてより詳しく説明するのに役立つ。
本発明の化合物又はその医薬的に許容できる塩（以後、集約して「化合物」と呼称する）の有用性は以下に記載する刊行物に開示されたそれを含めて標準試験及び臨床研究により証明することができる。
【００３９】
ＳＰ受容体結合分析（試験Ａ）
ＮＫ１受容体においてＳＰの結合と拮抗する本発明の化合物の能力はマウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞において発現されるヒトＮＫ１受容体を使用する分析法を使用して証明することができる。ヒトＮＫ１受容体はＢ．Ｈｏｐｋｉｎｓ， ｅｔ ａｌ．「ヒト肺ＮＫ１受容体ｃＤＮＡの単離及び確認（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ＮＫ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃＤＮＡ）」 Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ．， １９９１， １８０， １１１０−１１１７に記述されているように単離しそして確認され、そしてＮＫ１受容体は下記の試験Ｂに記述されたのと同様の手順を使用してマウス赤白血病細胞において発現された。
【００４０】
ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）受容体結合分析（試験Ｂ）
ＮＫ２受容体においてＮＫＡの結合と拮抗する本発明の化合物の能力はＡｈａｒｏｎｙ，Ｄ．， ｅｔ ａｌ．「ハムスター ニューロキニンＡ受容体ｃＤＮＡの単離及び薬理学的特性の確認（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｈａｍｐｓｔｅｒ Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ Ａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃＤＮＡ）」， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９９４， ４５， ９−１９に記述されているようにマウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞において発現されるヒトＮＫ２受容体を使用する分析法を使用して証明することができる。
【００４１】
ＮＫ１及びＮＫ２受容体における結合に対する化合物の選択性は標準の分析法、例えば、ＮＫ３受容体に選択的な組織調製試料中でＮＫＢのトリチウム化誘導体を使用する分析法を使用して他の受容体におけるその結合を測定することにより示すことができる。一般に、試験した本発明の化合物は試験Ａ及び試験Ｂにおいて１ｍＭ又はそれより小さいＫｉが通常測定され、統計的に有意な結合活性が証明された。
【００４２】
ウサギ肺動脈；ＮＫ１生体外機能分析（試験Ｃ）
肺組織において作動体 Ａｃ−［Ａｒｇ６，Ｓａｒ９，Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］ＳｕｂｓｔａｎｃｅＰ（６−１１）， ＡＳＭＳＰの作用と拮抗する本発明の化合物の能力は下記のようにして証明することができる。
雄のニュージーランド白ウサギを６０ｍｇ／ｋｇのネンブタール（５０ｍｇ／ｍＬ）を耳静脈内へ静脈注射により安楽死させる。ネンブタールに先立ち抗凝固の目的でヘパリン（１０００単位／ｍＬ）を０．００２５ｍＬ／ｋｇ静脈内に注入する。胸腔を胸郭の頂部から胸骨にかけて切開しそして心臓、肺臓及び気管の一部を除く。肺動脈を組織の残りの部分から分離しそして一対で使用するため半分に切る。
【００４３】
切片を内皮が少しも除かれないようにするためステンレス製あぶみ金の間に吊るし、そして次の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ、１１８．０；ＫＣｌ、４．７；ＣａＣｌ２、１．８；ＭｇＣｌ２、０．５４；ＮａＨ２ＰＯ４、１．０；ＮａＨＣＯ３、２５．０；グルコース、１１．０；インドメサシン、０．００５（シクロオキシゲナーゼを阻害するため）；そしてｄｌ−プロプラノロール、０．００１（β受容体を遮断するため）の生理的塩類溶液を含む水ジャケット（３７．０℃）組織浴中に置き、９５％Ｏ２〜５％ＣＯ２を連続通気する。応答はＧｒａｓｓ ＦＴ−０３変換器によりＧｒａｓｓポリオグラフで測定する。
【００４４】
各組織に与える最初の張力は２グラムであり、これを１．０時間の平衡期間を通じて維持する。組織を生理的塩類溶液を使用して１５分間隔で洗浄する。３０及び４５分洗浄の際次の処理剤；１×１０−６Ｍのチオルファン（Ｅ．Ｃ．３．４．２４．１１を遮断するため）、３×１０−８Ｍの（Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンゾアミド（ＮＫ２受容体を遮断するため）、及び所定の濃度の試験する化合物を添加する。１．０時間の平衡期間の最後に、３×１０−６Ｍのフェニレフリン塩酸塩を１．０時間かけて添加する。１．０時間の終わりに、ＡＳＭＳＰに対する用量緩和曲線を作成する。各組織を個体として処理しそして２回の連続投与で更なる緩和が認められなかった場合終了したものと見做す。組織が完全である場合、最大緩和発現のため１×１０−３Ｍのパパベリンを添加する。
【００４５】
阻害百分率は試験化合物がパパベリンの全緩和を１００％として使用して計算した場合統計的に有意な（ｐ＜０．０５）全緩和の減少を生じた場合に求められる。化合物の力価は試験した各濃度につき標準式
ＫＢ＝［拮抗薬］／（用量比−１）
を使用して見掛け上の解離定数（ＫＢ）を計算することにより求められ、この場合、用量比＝真数［（作動体−ｌｏｇモルＥＣ５０（化合物なし））−（−ｌｏｇモルＥＣ５０（化合物あり））］である。ＫＢ値は負対数に変換しそして−ｌｏｇモルＫＢ（すなわちｐＫＢ）と表すことができる。この評価のため、作動体の完全な濃度応答曲線を一対の肺動脈環を使用して試験する化合物の欠如及び存在下で求める。作動体の力価は各曲線におけるそれ自身の最大緩和の５０％において求める。ＥＣ５０値は負対数に変換しそして−ｌｏｇモルＥＣ５０と表す。
【００４６】
ＮＫ２生体外機能分析（試験Ｄ）
肺組織において作動体［β−ａｌａ８］ＮＫＡ（４−１０）、ＢＡＮＫの作用と拮抗する本発明の化合物の能力は下記のようにして証明することができる。
雄のニュージーランド白ウサギを６０ｍｇ／ｋｇのネンブタール（５０ｍｇ／ｍＬ）を耳静脈内へ静脈注射により安楽死させる。ネンブタールに先立ち抗凝固の目的でヘパリン（１０００単位／ｍＬ）を０．００２５ｍＬ／ｋｇ静脈内に注入する。胸腔を胸郭の頂部から胸骨にかけて切開しそして心臓に小さな切り込みを入れ左及び右肺動脈にポリエチレン管（それぞれＰＥ２６０及びＰＥ１９０）のカニューレを挿入できるようにする。肺動脈を組織の残りの部分から分離し、次に脈管内膜の表面をこすって内皮を除き、そして一対で使用するため半分に切る。切片をステンレス製あぶみ金の間に吊るし、そして次の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ、１１８．０；ＫＣｌ、４．７；ＣａＣｌ２、１．８；ＭｇＣｌ２、０．５４；ＮａＨ２ＰＯ４、１．０；ＮａＨＣＯ３、２５．０；グルコース、１１．０；及びインドメサシン、０．００５（シクロオキシゲナーゼを阻害するため）の生理的塩類溶液を含む水ジャケット（３７．０℃）組織浴中に置き、９５％Ｏ２〜５％ＣＯ２を連続通気する。応答はＧｒａｓｓ ＦＴ−０３変換器によりＧｒａｓｓポリオグラフで測定する。
【００４７】
各組織に与える最初の張力は２グラムであり、これを４５分の平衡期間を通じて維持する。組織を生理的塩類溶液を使用して１５分間隔で洗浄する。４５分の平衡期間の後、組織の生存度を検査するため３×１０−２ＭのＫＣｌを６０分かけて与える。次いで組織を３０分間にわたり十分に洗浄する。次に所定濃度の試験する化合物を３０分かけて添加する。３０分の終わりにＢＡＮＫに対する累積用量応答曲線を作成する。各組織を個体として処理しそして２回の連続投与で更なる緩和が認められなかった場合終了したものと見做す。組織が完全である場合、最大収縮発現のため３×１０−２ＭのＢａＣｌ２を添加する。
【００４８】
阻害百分率は試験化合物がＢａＣｌ２の全収縮を１００％として使用して計算した場合統計的に有意な（ｐ＜０．０５）全収縮の減少を生じた場合に求められる。化合物の力価は試験した各濃度につき標準式
ＫＢ＝［拮抗薬］／（用量比−１）
を使用して見掛け上の解離定数（ＫＢ）を計算することにより求められ、この場合、用量比＝真数［（作動体−ｌｏｇモルＥＣ５０（化合物なし））−（−ｌｏｇモルＥＣ５０（化合物あり））］である。ＫＢ値は負対数に変換しそして−ｌｏｇモルＫＢ（すなわちｐＫＢ）と表すことができる。この評価のため、作動体の完全な濃度応答曲線を一対の肺動脈環を使用して試験する化合物の欠如及び存在下で求める。作動体の力価は各曲線におけるそれ自身の最大緩和の５０％において求める。Ｅｃ５０値は負対数に変換しそして−ｌｏｇモルＥｃ５０と表す。
【００４９】
ＮＫ１及びＮＫ２生体外機能分析（試験Ｅ）
化合物のＮＫ１及び／又はＮＫ２の拮抗薬としての活性もＢｕｃｋｎｅｒ ｅｔ ａｌ．「麻酔モルモットにおける直接作用性作動体及び間接作用性疑似薬カプサイシン、セロトニン及び２−メチルセロトニンにより誘発した気管支収縮のタキキニンＮＫ１及びＮＫ２受容体拮抗薬による特異阻害（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｂｙ Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ ＮＫ１ ａｎｄ ＮＫ２ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ Ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｄｉｒｅｃｔ−Ａｃｔｉｎｇ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｉｎｄｉｒｅｃｔ−Ａｃｔｉｎｇ Ｍｉｍｅｔｉｃｓ Ｃａｐｓａｉｃｉｎ， Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ａｎｄ ２−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｉｎ ｔｈｅ Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇ）」 Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， １９９３， Ｖｏｌ ２６７（３）， ｐｐ．１１６８−１１７５に記載されたように実験動物を使って生体外で証明することができる。この分析は下記のように実行する。
【００５０】
化合物はインドメサシン（１０ｍｇ／ｋｇ、２０分）、プロプラノロール（０．５ｍｇ／ｋｇ、１５分）及びチオルファン（１０ｍｇ／ｋｇ、１０分）の静脈内投与で予め処理した麻酔モルモットで試験する。
拮抗薬又は賦形剤は、それぞれ、増加する濃度の作動体投与の３０分及び１２０分前に静脈内及び経口的に投与する。この研究で使用した作動体はＡＳＭＳＰ（Ａｃ−［Ａｒｇ６，Ｓａｒ９，Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］−ＳＰ（６−１１）及びＢＡＮＫ（β−ａｌａ８ ＮＫＡ（４−１０）である。
【００５１】
静脈内投与したＡＳＭＳＰはＮＫ１受容体に対して選択的であり、そしてＢＡＮＫはＮＫ２受容体に対して選択的である。最大の応答はコンダクタンス（ＧＬ、１／Ｒｐ）０と定義する。ＥＤ５０値は（ＧＬのベースラインの５０％への減少を生じる作動体の用量）として計算され、そして負対数（−ｌｏｇＥＤ５０）に変換される。拮抗薬の存在（Ｐ）及び欠如（Ａ）の下で得られるＥＤ５０値は力価の表現である用量比（Ｐ／Ａ）を計算するために使用される。データは平均値±ＳＥＭとして表されそして統計的差異はＡＮＯＶＡ／Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ及びＳｔｕｄｅｎｔのｔ−検定を使用して求められ、ｐ＜０．０５を統計的に有意と見做す。
【００５２】
本発明の化合物は上述の試験において顕著な活性を示しそしてＮＫ１及び／又はＮＫ２受容体が関係しているような病気の治療、例えば、喘息及び関連する病気の治療に有用と考えられる。
【００５３】
【実施例】
本発明はここで次に示す制限のない実施例により例証するつもりであり、その中で、別記しない限り
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示し、別記しない限り操作は室温又は周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で実行した；
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒の蒸発は６０℃までの浴温度で減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）、回転蒸発器で実行した；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲル平板で実行した；
（ｉｖ）一般に、反応の経過はＴＬＣで追跡しそして反応時間は単に説明の目的で示す；
（ｖ）融点は補正せずそして（ｄｅｃ）は分解を示す；
（ｖｉ）最終生成物は満足なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータを示す場合内部標準であるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に関してパーツ パー ミリオン（ｐｐｍ）で示す主要診断的プロトンのδ値の形で表し、測定は溶媒として重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ２）を使用して３００ＭＨｚで行う；ＡＢスペクトルについては直接観察したシフトを示す；結合定数（Ｊ）はＨｚで示す；Ａｒはそのような割り当てがされる場合芳香族プロトンを表す。
（ｖｉｉｉ）減圧は絶対圧力をパスカルで示す；高圧はゲージ圧力をバールで示す；
（ｉｘ）溶媒比は液量：液量（ｖ／ｖ）なる用語で示す；そして
（ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）の自動化装置を使用して実行する。一般に、親質量が認められるスペクトルのみを記録する。最小質量主要イオンは同位体分裂の結果、多数質量スペクトルピークが生じた分子について記録する（例えば塩素が存在する場合）。
【００５４】
用語及び略語：溶媒混合物組成物は液量百分率又は液量比で示す。ＮＭＲスペクトルが複雑である場合、診断的シグナルのみを記載する。ａｔｍ＝大気圧、Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、ＤＣＭ＝二塩化メチレン、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｅｑｕｉｖ．＝当量、ｈ＝時間、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｍｉｎ＝分、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ｐｓｉ＝平方インチ当たりポンド、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００５５】
標準の還元的アミノ化はメタノール中でアミン（１〜１．２当量）、アルデヒド（１〜１．２当量）及び酢酸（２当量）の溶液を５ないし６０分間撹拌しその後ＮａＢＨ３ＣＮ（１．７当量）を添加する代表的な手順を指す。１〜１６時間後反応物を任意に濃縮し、ＤＣＭに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウムで洗浄しそして次にクロマトグラフィーにより精製する。
【００５６】
標準のスワーン酸化条件はＭａｎｃｕｓｏ， ＡＪ； Ｈｕａｎｇ， ＳＬ； Ｓｗｅｒｎ， Ｄ； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．； １９７８， ２８４０によりアルコールを対応するアルデヒドへの酸化を指す。
標準の酸塩化物の形成はＤＣＭ中の置換カルボン酸の溶液を１〜１．２当量の塩化オキサリル及び触媒量のＤＭＦと一緒に１〜１２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして更に精製することなく使用する代表的な手順を指す。
【００５７】
標準のアシル化は酸塩化物（１〜１．２当量）をＤＣＭ中のアミン（１〜１．２当量）及びトリエチルアミン（２当量）の撹拌している溶液に添加する代表的な手順を指す。１〜１６時間後反応物を任意に濃縮し、ＤＣＭに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウムで洗浄しそして次にクロマトグラフィーにより精製する。
【００５８】
最終化合物をクエン酸塩に転化したと記載されている場合、遊離塩基をメタノール中でクエン酸（１．０当量）と合わせ、減圧下で濃縮しそして真空下で乾燥させた（２５〜７０℃）。化合物をＥｔ２Ｏから濾過により単離したと記載されている場合、化合物のクエン酸塩をＥｔ２Ｏ中で１２〜１８時間撹拌し、濾過により除き、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして真空下で２５〜７０℃で乾燥させた。
【００５９】
最終化合物を塩酸塩に転化したと記載されている場合、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌの溶液をＤＣＭ又はメタノール中の精製した遊離塩基の溶液に撹拌しながら添加した。生成する沈殿を濾過して集めそして真空下で乾燥させた。
【００６０】
２−置換ナフトアミドを担持するそれぞれの化合物は配座異性体（アトロプ異性体）の混合物として存在した。これはアミド及び／又はアリール結合の回りをゆっくり回転することによる結果として生ずると信じられている。そのような化合物は一般にＨＰＬＣクロマトグラムに多数のピークそして非常に複雑なＮＭＲスペクトルを示した。場合により、アトロプ異性体混合物の個々の成分を逆相ＨＰＬＣにより精製することができそしてその性質を独立して評価することができた。
【００６１】
使用した分析用ＨＰＬＣの条件は次の通りであった。Ｌｕｎａ Ｃ１８（２） ４．６×７５ｍｍ、３ミクロンのカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ； Ｔｏｒｒａｎｃｅ， ＣＡ）を使用するＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００系：次のグラジエント：０〜０．５分；２０％溶媒Ｂで開始し、その後２ｍＬ／分の固定した流速で１５分で８５％溶媒Ｂへ線形に傾斜し（溶媒Ａ：水中０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：メタノール中０．１％ＴＦＡ）；２５５ｎｍにおけるＵＶ検出を使用する。
【００６２】
標準方法の明確な説明
方法Ａ：標準の還元的アミノ化はメタノール中でアミン（１〜１．２当量）、アルデヒド（１〜１．２当量）及び酢酸（２当量）の溶液を５ないし６０分間撹拌しその後ＮａＢＨ３ＣＮ（１．７当量）を添加する代表的な手順を指す。１〜１６時間後反応物を任意に濃縮し、ＤＣＭに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウムで洗浄しそして次にクロマトグラフィーにより精製する。
【００６３】
方法Ｂ：標準のアシル化は酸塩化物（１〜１．２当量）をＤＣＭ中のアミン（１〜１．２当量）及びトリエチルアミン（２当量）の撹拌している溶液に添加する代表的な手順を指す。１〜１６時間後反応物を任意に濃縮し、ＤＣＭに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウムで洗浄しそして次にクロマトグラフィーにより精製する。
方法Ｃ：スワーン酸化は文献記載の方法によりアルコールを対応するアルデヒドへの酸化する代表的な手順を指す。
【００６４】
方法Ｄ：化合物をクエン酸塩として単離したと記載されている場合、遊離塩基をメタノール中でクエン酸（１．０当量）と化合させ、減圧下で濃縮しそして真空下で乾燥させた（２５〜７０℃）。化合物を塩酸塩として単離したと記載されている場合、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌの溶液をＤＣＭ又はメタノール中の精製した遊離塩基の溶液に撹拌しながら添加した。生成する沈殿を濾過して集めそして真空下で乾燥させた。
【００６５】
方法Ｅ：標準のアミド交換反応ではアンモニアを含む出発物質のメタノール溶液を密封管中で１００℃で１６時間加熱する。減圧下で濃縮後生成物をクロマトグラフィーにより精製しそして方法Ｄに記載されているようにクエン酸塩に転化する。
【００６６】
実施例１
【化１１】
Figure 2004516312
方法Ａ
塩形体：クエン酸塩
融点：１５０〜１６０℃
ＮＭＲ：８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２−６．７ （ｍ， １２Ｈ）， ４．８ （ｂｒ．， １Ｈ）， ４．４ （ｂｒ．， １Ｈ）， ３．９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８ （ｂｒ．， ５Ｈ）
質量スペクトル：７３０（Ｍ＋１）
【００６７】
【化１２】
Figure 2004516312
ＮＭＲ：９．５ （３ピーク， １Ｈ）， ８．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６ （ｄ， ｄ， Ｊ１＝２Ｈｚ， Ｊ２＝４Ｈｚ）， ４．１ （ｍ， ３Ｈ）
質量スペクトル：５０７（Ｍ−１６）
【００６８】
【化１３】
Figure 2004516312
このオレフィンは方法Ｂを使用して対応するアミンから製造した。
ＮＭＲ：８．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９−６．６ （ｍ， ７Ｈ）， ５．２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１ （ｍ， ３Ｈ）
質量スペクトル：５２１（Ｍ＋１）
【００６９】
【化１４】
Figure 2004516312
このアミンは方法Ａを使用して対応するアルデヒドから製造した。
ＮＭＲ：７．４ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｄ， ｄ， Ｊ１＝２Ｈｚ， Ｊ２＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４ （ｍ， ２Ｈ）
質量スペクトル：３１２（Ｍ＋１）
【００７０】
【化１５】
Figure 2004516312
このアルデヒドは方法Ｃを使用して対応するアルコールから製造した。
ＮＭＲ：９．７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６−７．０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６ （ｍ， １Ｈ）
質量スペクトル：２２９（Ｍ＋１）
【００７１】
【化１６】
Figure 2004516312
このアルコールは標準の水素化リチウムアルミニウム条件を使用して対応するエステルから製造した。
ＮＭＲ：７．４ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， ｄ， Ｊ１＝１Ｈｚ， Ｊ２＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４ （ｍ， ２Ｈ）
【００７２】
実施例２
【化１７】
Figure 2004516312
方法Ａ
塩形体：クエン酸塩
融点：１８５〜１９０℃
ＮＭＲ：８．７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３−６．８ （ｍ， １２Ｈ）， ４．０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６ （ｂｒ．， ４Ｈ）
質量スペクトル：７０５（Ｍ＋１）
【００７３】
【化１８】
Figure 2004516312
ＮＭＲ：９．６ （３ピーク， １Ｈ）， ８．３ （Ｍ， １Ｈ）， ８．０−６．６ （ｍ， ７Ｈ）， ４．２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６ （Ｍ， １Ｈ）
質量スペクトル：４９８（Ｍ＋１）
【００７４】
【化１９】
Figure 2004516312
方法Ｂ
ＮＭＲ：８．３ （３ピーク， １Ｈ）， ８．０−６．２ （ｍ， ９Ｈ）， ４．１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０ （Ｍ， １Ｈ）
質量スペクトル：４９６（Ｍ＋１）
【００７５】
【化２０】
Figure 2004516312
方法Ａ
ＮＭＲ：７．４ （ｄ， ４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３ （ｄ， Ｊ＝１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０ （ｄ， ｄ， Ｊ１＝１Ｈｚ， Ｊ２＝ ４Ｈｚ， １）， ６．８ （ｂｒ．， １Ｈ）， ５．６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２ （ｄ， Ｊ＝１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４ （ｍ， ２Ｈ）
【００７６】
実施例３
【化２１】
Figure 2004516312
方法Ａ
塩形体：クエン酸塩
ＮＭＲ：８．７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３−６．８ （ｍ， １０Ｈ）， ４．０ （２ピーク， ３Ｈ）， ３．８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７ （ｂｒ．， ４Ｈ）
質量スペクトル：７３５（Ｍ＋１）
【００７７】
実施例４
【化２２】
Figure 2004516312
方法Ａ
塩形体：クエン酸塩
融点：１７５〜１８０℃
ＮＭＲ：８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２−６．８ （ｍ， ７Ｈ）， ４．０ （２ピーク， ３Ｈ）， １．８ （ｂｒ．， ４Ｈ）
質量スペクトル：７２１（Ｍ＋１）
【００７８】
実施例５
【化２３】
Figure 2004516312
方法Ａ
塩形体：クエン酸塩
融点：１３０〜１３５℃
ＮＭＲ：８．３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０−６．６ （ｍ， １１Ｈ）， ４．１ （３ピーク， ３Ｈ）， ３．８ （２ピーク， ３Ｈ）， ３．６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８ （ｂｒ．， ２Ｈ）
質量スペクトル：７２０（Ｍ＋１）
【００７９】
【化２４】
Figure 2004516312
方法Ａ
ＮＭＲ：９．６ （３ピーク， １Ｈ）， ８．３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０−６．６ （ｍ， ７Ｈ）， ４．１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６ （ｍ， ２Ｈ）
【００８０】
【化２５】
Figure 2004516312
ＮＭＲ：８．３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０−６．６ （ｍ， ７Ｈ）， ４．１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６ （ｍ， ２Ｈ）
質量スペクトル：５１５（Ｍ＋１）
【００８１】
【化２６】
Figure 2004516312
方法Ａ
質量スペクトル：３２２（Ｍ＋１）
【００８２】
実施例６
【化２７】
Figure 2004516312
方法Ａ
塩形体：クエン酸塩
融点：１２０〜１３０℃
ＮＭＲ：８．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９−６．６ （ｍ， １０Ｈ）， ４．０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８ （ｂｒ．， ２Ｈ）
質量スペクトル：７５０（Ｍ＋１）
【００８３】
実施例７
【化２８】
Figure 2004516312
方法Ｅ
塩形体：クエン酸塩
融点：１２０〜１２５℃
ＮＭＲ：８．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９−６．４ （ｍ， １０Ｈ）， ４．０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８ （ｂｒ．， ２Ｈ）
質量スペクトル：７３５（Ｍ＋１）
【００８４】
実施例８
【化２９】
Figure 2004516312
メタノール中１Ｎ ＮａＯＨで加水分解そしてＨＰＬＣによる精製。
塩形体：クエン酸塩
融点：１２８〜１６５℃
ＮＭＲ：８．２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１ （ｄ， Ｊ＝３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９−６．６ （ｍ， １２Ｈ）， ４．２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８ （ｂｒ．， ４Ｈ）
質量スペクトル：７３５（Ｍ＋１）
【００８５】
実施例９
【化３０】
Figure 2004516312
方法Ｂ
塩形体：クエン酸塩
融点：１５５〜１６６℃
ＮＭＲ：８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２−６．４ （ｍ， １２Ｈ）， ３．６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８ （ｂｒ．， ８Ｈ）
質量スペクトル：６７５（Ｍ＋１）
【００８６】
実施例１０
【化３１】
Figure 2004516312
方法Ａ
ＮＭＲ：８．２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０−６．６ （ｍ， １２Ｈ）， ２．６ （ｍ， ６Ｈ）， １．８ （ｂｒ．， ８Ｈ）
質量スペクトル：６９０（Ｍ＋１）
【００８７】
【化３２】
Figure 2004516312
方法Ｃ
ＮＭＲ：９．７ （２ピーク， １Ｈ）， ８．２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０−６．４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６ （ｂｒ．， ２Ｈ）
質量スペクトル：４８３（Ｍ＋１）
【００８８】
【化３３】
Figure 2004516312
方法Ｃ及び次にＢ
ＮＭＲ：８．２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０−６．６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７−３．４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２ （ｂｒ．， ２Ｈ）
質量スペクトル：４８５（Ｍ＋１）
【００８９】
実施例１１
【化３４】
Figure 2004516312
方法Ａ、Ｅ
塩形体：クエン酸塩
融点：１４５〜１６２℃
ＮＭＲ：８．０−６．４ （ｍ， １４Ｈ）， ３．５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８ （ｂｒ．， ８Ｈ）
質量スペクトル：６５０（Ｍ＋１）
【００９０】
実施例１２
【化３５】
Figure 2004516312
方法Ａ
塩形体：クエン酸塩
融点：１３０〜１６２℃
ＮＭＲ：８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２−６．６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６ （ｍ， ４Ｈ）
質量スペクトル：７３６（Ｍ＋１）
【００９１】
実施例１３
【化３６】
Figure 2004516312
方法Ａ
塩形体：クエン酸塩
融点：１２０〜１６５℃
ＮＭＲ：８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１−６．６ （ｍ， １２Ｈ）， ３．９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８ （ｍ， ４Ｈ）
質量スペクトル：７１５（Ｍ＋１）
【００９２】
実施例１４
【化３７】
Figure 2004516312
方法Ａ
塩形体：クエン酸塩
融点：１３５〜１５５℃
ＮＭＲ：８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１−６．６ （ｍ， １１Ｈ）， ３．９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８ （ｍ， ４Ｈ）
質量スペクトル：７０５（Ｍ＋１）
【００９３】
実施例１５
【化３８】
Figure 2004516312
方法Ａ
ＮＭＲ：８．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９−６．５ （ｍ， １１Ｈ）， ３．８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８ （ｍ， ４Ｈ）
質量スペクトル：７２０（Ｍ＋１）
【００９４】
実施例１６
【化３９】
Figure 2004516312
メチルアミンをアンモニアの代わりに使用したことを除いて方法Ｅと同様の方法を使用した。
塩形体：クエン酸塩
融点：１１５〜１４０℃
ＮＭＲ：８．７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２−６．７ （ｍ， １０Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８ （ｍ， ４Ｈ）
質量スペクトル：７４９（Ｍ＋１）
【００９５】
実施例１７
【化４０】
Figure 2004516312
方法Ａ、Ｅ
塩形体：クエン酸塩
融点：１３０〜１６０℃
ＮＭＲ：８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２−６．７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３ （ｍ， １０Ｈ）
質量スペクトル：６９３（Ｍ＋１）
【００９６】
実施例１８
【化４１】
Figure 2004516312
方法Ａ、Ｅ
塩形体：クエン酸塩
融点：１２５〜１６５℃
ＮＭＲ：８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２−６．７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３ （ｍ， １０Ｈ）
質量スペクトル：６６５（Ｍ＋１）
【００９７】
実施例１９
【化４２】
Figure 2004516312
アンモニアの代わりにヒドラジン水和物を使用したことを除いて方法Ｅと同様の方法を使用した。
塩形体：クエン酸塩
融点：１３５〜１６５℃
ＮＭＲ：９．２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２−６．７ （ｍ， １０Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６ （ｍ， ４Ｈ）
質量スペクトル：７５０（Ｍ＋１）
【００９８】
実施例２０
【化４３】
Figure 2004516312
方法Ａ、Ｅ
塩形体：クエン酸塩
融点：１３５〜１６５℃
ＮＭＲ：８．７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２−６．７ （ｍ， １０Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７ （ｍ， ４Ｈ）
質量スペクトル：７２３（Ｍ＋１）
【００９９】
実施例２１
【化４４】
Figure 2004516312
方法Ａ、Ｅ
塩形体：クエン酸塩
融点：１２５〜１４０℃
ＮＭＲ：８．７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６−７．１ （ｍ， １０Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８ （ｍ， ６Ｈ）
質量スペクトル：７２３（Ｍ＋１）
【０１００】
実施例２２
【化４５】
Figure 2004516312
方法Ａ、Ｅ
塩形体：クエン酸塩
融点：１４０〜１５０℃
ＮＭＲ：８．７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８−７．０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．８− ３．２ （ｍ， １０Ｈ）， １．４ （ｍ， ４Ｈ）
質量スペクトル：６６３（Ｍ＋１）
【０１０１】
実施例２３
【化４６】
Figure 2004516312
方法Ａ、Ｅ
塩形体：クエン酸塩
融点：１３５〜１４０℃
ＮＭＲ：８．６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４−６．４ （ｍ， ９Ｈ）， ２．０−１．４ （ｍ， １０Ｈ）
質量スペクトル：６２０（Ｍ＋１）
【０１０２】
実施例２４
【化４７】
Figure 2004516312
方法Ａ、Ｅ
塩形体：クエン酸塩
融点：１４０〜１６５℃
ＮＭＲ：８．６−６．４ （ｍ， １２Ｈ）， ３．６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８−１．６ （ｍ， ４Ｈ）
質量スペクトル：６９３（Ｍ＋１）
【０１０３】
実施例２５
【化４８】
Figure 2004516312
方法Ａ、Ｅ
塩形体：クエン酸塩
融点：１６５〜１７０℃
ＮＭＲ：８．６−６．２ （ｍ， ９Ｈ）， １．８−１．４ （ｍ， ８Ｈ）
質量スペクトル：６３５（Ｍ＋１）
【０１０４】
実施例２６
【化４９】
Figure 2004516312
方法Ａ，Ｅ
塩形体：クエン酸塩
融点：１６０〜２０５℃
ＮＭＲ：８．６−６．５ （ｍ， ９Ｈ）， １．７ （ｍ， ４Ｈ）
質量スペクトル：５８０（Ｍ＋１）
【０１０５】
実施例２７
【化５０】
Figure 2004516312
方法Ａ、Ｅ
塩形体：クエン酸塩
融点：１４０〜１８５℃
ＮＭＲ：８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８−６．５ （ｍ， ９Ｈ）， １．１ （ｍ， ３Ｈ）
質量スペクトル：６２３（Ｍ＋１）
【０１０６】
実施例２８
【化５１】
Figure 2004516312
方法Ａ、Ｅ
塩形体：クエン酸塩
融点：１２５〜１５５℃
ＮＭＲ：８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８−６．５ （ｍ， ９Ｈ）， ２．２ （２ピーク， ６Ｈ）
質量スペクトル：６２３（Ｍ＋１）
【０１０７】
実施例２９
【化５２】
Figure 2004516312
方法Ａ
塩形体：クエン酸塩
融点：１５０〜１６０℃
ＮＭＲ：８．７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８−６．２ （ｍ， ７Ｈ）， １．８ （ｍ， ６Ｈ）
質量スペクトル：６８０（Ｍ＋１）
【０１０８】
実施例３０
【化５３】
Figure 2004516312
方法Ａ、Ｅ
塩形体：クエン酸塩
融点：２２０〜２２５℃
ＮＭＲ：９．４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６−６．４ （ｍ， １３Ｈ）， １．８ （ｍ， ６Ｈ）
質量スペクトル：６２９（Ｍ＋１）
【０１０９】
実施例３１
【化５４】
Figure 2004516312
方法Ａ、Ｅ
塩形体：クエン酸塩
融点：１７０〜１７５℃
ＮＭＲ：８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８−６．５ （ｍ， ９Ｈ）， １．６ （ｍ，２Ｈ）
質量スペクトル：５３９（Ｍ＋１）
【０１１０】
実施例３２
【化５５】
Figure 2004516312
方法Ａ、Ｅ
塩形体：クエン酸塩
融点：１７０〜１７５℃
ＮＭＲ：８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８−６．４ （ｍ， ９Ｈ）， １．６ （ｍ， ６Ｈ）
質量スペクトル：５３７（Ｍ＋１）
【０１１１】
実施例３３
【化５６】
Figure 2004516312
方法Ａ、Ｅ
塩形体：クエン酸塩
融点：１７０〜１７５℃
ＮＭＲ：８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８−６．５ （ｍ， ８Ｈ）， １．６ （ｍ， ８Ｈ）
質量スペクトル：６３４（Ｍ＋１）
【０１１２】
実施例３４
【化５７】
Figure 2004516312
方法Ｂ、Ｅ
融点：７７〜８５℃
ＮＭＲ：８．３−６．３ （ｍ， １１Ｈ）， １．８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４ （ｍ， １Ｈ）
質量スペクトル：４４５（Ｍ＋１）
【０１１３】
実施例３５
【化５８】
Figure 2004516312
方法Ｂ、Ｅ
融点：１０５〜１１０℃
ＮＭＲ：８．５ （ｍ， １１Ｈ）， ８．１−６．４ （ｍ， ８Ｈ）， １．８ （ｍ， １Ｈ）， １．４ （ｍ，１Ｈ）
質量スペクトル：４７１（Ｍ＋１）
【０１１４】
実施例３６
【化５９】
Figure 2004516312
方法Ｂ、Ｅ
融点：１００〜１１０℃
ＮＭＲ：８．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８−６．２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４ （ｍ， ６Ｈ）， １．６ （ｍ， ２Ｈ）
質量スペクトル：５００（Ｍ＋１）
【０１１５】
実施例３７
【化６０】
Figure 2004516312
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］−ブチル］−Ｎ−［（２−カルボキソアミド）エチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドクエン酸塩
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（２−カルボキシエチル）エチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドを１２ｍＬのＭｅＯＨ（ＮＨ３中２．０Ｍ）に溶解しそして密封管中で７０℃に２０時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨを蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー（１００：１⇒２０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ｗ／０．５％濃ＮＨ３水）により精製しそしてクエン酸塩に転化した。ＭＳ： ｍ／ｚ ７１９（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６４（ｓ）， ８．６１（ｓ）， ８．１９−８．０３（ｍ）， ７．８８−６．７５（ｍ）， ６．５４（ｓ）， ６．３２（ｄ）， ４．６０（ｍ）， ３．８２（ｓ）， ３．８１（ｓ）， ３．９５−１．５０。
【０１１６】
中間体は下記のように製造した。
４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−ペンテナール
４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−ペンテノール（１０．６０ｇ）をＤＣＭ（７５０ｍＬ）中で塩化オキサリル／ＤＭＳＯと標準のスワーン酸化条件下で反応させてＤＣＭから水抽出後４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−ペンテナール（９．７６ｇの粗物質）を液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．６７（ｍ）７．４６（ｄ）， ７．３０（ｄ）， ７．０３（ｄｄ）， ５．７５−５．５５（ｍ）， ５．２０−４．９０（ｍ）， ３．６０（ｔ）， ２．８３（ｄｔ）， ２．４７（ｄｔ）。
【０１１７】
［２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（２−カルボキシエチル）エチル］−４−ペンテンアミン
β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１．１０ｇ）を３０ｍＬのＭｅＯＨ及び１．１ｍＬのＥｔ３Ｎと一緒にすべてが溶解するまで撹拌した。これに４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−ペンテナール（１．５９ｇ）、続いて１．１ｍＬのＨＯＡｃを添加した。混合物を１．５時間撹拌し、０．７５ｇのＮａＣＮＢＨ３を添加し、そして混合物を１８時間撹拌した。この時点で１００ｍＬの２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加し、ＭｅＯＨを蒸発させ、そして水性残留物をＤＣＭで抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して油状物（２．０９ｇ）を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．３８（ｄ）， ７．２８（ｄ）， ７．０３（ｄｄ）， ５．７２−５．５０（ｍ）， ５．２０−４．７８（ｍ）， ４．１０（ｑ）， ３．０９（ｑ）， ２．９５−２．７０（ｍ）， ２．６０−２．３０（ｍ）， １．３６（ｔ）， １．２１（ｔ）。
【０１１８】
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル］−Ｎ−［（２−カルボキシエチル）エチル］−３−シアノ−１−ナフトアミド
１−ナフトイル クロリド（０．９７ｇ）を［２−（３，４−ジクロロフェニル−Ｎ−［（２−カルボキシエチル）エチル］−４−ペンテンアミン（１．４９ｇ）及びトリエチルアミンと標準のアシル化条件下で化合させてクロマトグラフィー（５：４：１ ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）による精製の後Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル］−Ｎ−［（２−カルボキシエチル）エチル］−３−シアノ−１−ナフトアミド（０．５６ｇ）を固体として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ５０９（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．２５−８．１０（ｍ）， ７．９５−７．０５（ｍ）， ６．９８−６．８０（ｍ）， ６．７８−６．６２（ｍ）， ６．６０−６．４１（ｍ）， ５．７７−５．５８（ｍ）， ５．３５−４．７２（ｍ）， ４．３０−１．９０（ｍ）， １．４０−１．１５（ｍ）。
【０１１９】
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−［（２−カルボキシエチル）エチル］−３−シアノ−１−ナフトアミド
６０ｍＬの１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ中のＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル］−Ｎ−［（２−カルボキシエチル）エチル］−３−シアノ−１−ナフトアミド（０．５６ｇ）及びＮａＩＯ４（０．８２ｇ）の撹拌しているスラリーに０．５５ｍＬのＯｓＯ４溶液（Ｈ２Ｏ中４％ ｗ／ｗ）をゆっくり添加した。混合物を１８時間撹拌し、１０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加し、ＴＨＦを蒸発させ、そして水性残留物をＤＣＭで抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。
これからクロマトグラフィー（５：４：１ ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）による精製の後０．２６ｇのＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−［（２−カルボキシエチル）エチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．７９（ｓ）， ９．５６（ｓ）， ９．５５（ｓ）， ８．２６−８．１９（ｍ）， ８．００−７．８２（ｍ）， ７．７９−７．２０（ｍ）， ７．００−６．９０（ｍ）， ６．８１−６．７２（ｍ）， ６．６８−６．５５（ｍ）， ４．４５（ｔ）， ４．３０−２．７８（ｍ）， ２．６０−２．２５（ｍ）， １．４０−１．１２（ｍ）。
【０１２０】
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］−ブチル］−Ｎ−［（２−カルボキシエチル）エチル］−３−シアノ−１−ナフトアミド
標準の還元性アミノ化条件を使用してＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−［（２−カルボキシエチル）エチル］−３−シアノ−１−ナフトアミド（０．２５６ｇ）を４−（４−メトキシ−２−（Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０．１３１ｇ）（合成は前の記録に記述した）と反応させ、クロマトグラフィー（１００：１⇒２０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ｗ／０．５％濃ＮＨ３水）による精製後０．２９７ｇの製造物を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ７４８（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．２６−８．２０（ｍ）， ７．９８−７．２０（ｍ）， ７．０３−６．５３（ｍ）， ４．５５（ｔ）， ４．１１−２．２０（ｍ）， ３．８７（ｓ）， ２．６８（ｓ）， ２．６５（ｓ）， ２．１０−１．５０（ｍ）， １．３３（ｔ）， １．２０（ｔ）。
【０１２１】
実施例３８
【化６１】
Figure 2004516312
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］−ブチル］−Ｎ−［（１−（Ｒ）−カルボキソアミド）エチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドクエン酸塩
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（１−（Ｒ）−カルボキシメチル）エチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドをを１２ｍＬのＭｅＯＨ（ＮＨ３中２．０Ｍ）に溶解しそして密封管中で７０℃に２０時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨを蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー（１００：１⇒２０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ｗ／０．５％濃ＮＨ３水）により精製しそしてクエン酸塩に転化した。ＭＳ： ｍ／ｚ ７１９（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６７（ｓ）， ８．６２（ｓ）， ８．３０−７．９８（ｍ）， ７．９０−６．６１（ｍ）， ３．８２（ｓ）， ４．５０−１．２０（ｍ）， ０．７３（ｄ）。
【０１２２】
中間体は下記のように製造した。
［２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１−（Ｒ）−カルボキシメチル）エチル］−４−ペンテンアミン
Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．７３ｇ）を３０ｍＬのＭｅＯＨ及び０．７５ｍＬのＥｔ３Ｎと一緒にすべてが溶解するまで撹拌した。これに４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−ペンテナール（１．１５ｇ）、続いて１．４５ｍＬのＨＯＡｃを添加した。混合物を１．５時間撹拌し、０．５０ｇのＮａＣＮＢＨ３を添加し、そして混合物を１８時間撹拌した。この時点で５０ｍＬの２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加し、ＭｅＯＨを蒸発させ、そして水性残留物をＤＣＭで抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して油状物（１．５３ｇ）を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋１）。
【０１２３】
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル］−Ｎ−［（１−（Ｒ）−カルボキシメチル）エチル］−３−シアノ−１−ナフトアミド
１−ナフトイル クロリド（１．０７ｇ）を［２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１−（Ｒ）−カルボキシメチル）エチル］−４−ペンテンアミン（１．５３ｇ）及びトリエチルアミンと標準のアシル化条件下で化合させてクロマトグラフィー（５：４：１ ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）による精製の後Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル］−Ｎ−［（１−（Ｒ）−カルボキシメチル）エチル］−３−シアノ−１−ナフトアミド（１．０５ｇ）を固体として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．３７−８．１１（ｍ）， ７．９９−６．４０（ｍ）， ５．８５−５．５５（ｍ）， ５．５４−５．２１（ｍ）， ５．２０−４．６９（ｍ）， ４．３８−２．４１（ｍ）， ２．２５−１．８１（ｍ）， １．７９−０．７５（ｍ）。
【０１２４】
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−［（１−（Ｒ）−カルボキシメチル）エチル］−３−シアノ−１−ナフトアミド
６０ｍＬの１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ中のＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル］−Ｎ−［（１−（Ｒ）−カルボキシメチル）エチル］−３−シアノ−１−ナフトアミド（１．０５ｇ）及びＮａＩＯ４（１．０１ｇ）の撹拌しているスラリーに０．６４ｍＬのＯｓＯ４溶液（Ｈ２Ｏ中４％ ｗ／ｗ）をゆっくり添加した。混合物を１８時間撹拌し、１０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加し、ＴＨＦを蒸発させ、そして水性残留物をＤＣＭで抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。
これよりクロマトグラフィー（５：４：１ ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）による精製の後０．６４ｇのＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−［（１−（Ｒ）−カルボキシメチル）エチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４９７（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．７７（ｓ）， ９．６３（ｓ）， ９．５９（ｓ）， ９．５１（ｓ）， ８．１９−８．０９（ｍ）， ８．０３−６．３８（ｍ）， ４．５８−２．３５（ｍ）， １．８２（ｑ）， １．７１（ｄ）， １．５０（ｄ）， １．４４（ｄ）， １．１５（ｄ）， １．０１（ｄ）。
【０１２５】
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（１−（Ｒ）−カルボキシメチル）エチル］−３−シアノ−１−ナフトアミド
標準の還元性アミノ化条件を使用してＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−［（１−（Ｒ）−カルボキシメチル）エチル］−３−シアノ−１−ナフトアミド（０．６４４ｇ）を４−（４−メトキシ−２−（Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０．３３３ｇ）（合成は前の記録に記述した）と反応させてクロマトグラフィー（１００：１⇒２０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ｗ／０．５％濃ＮＨ３水）による精製の後０．６２１ｇの製造物を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ７３４（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．３０−８．１０（ｍ）， ７．９８−７．１５（ｍ）， ７．０５−６．７０（ｍ）， ６．５５−６．４０（ｍ）， ４．５５−２．４５（ｍ）， ３．９２（ｓ）， ３．８７（ｓ）， ２．６８（ｓ）， ２．６６（ｓ）， ２．３５−１．３０（ｍ）， ０．８３（ｄｄ）。
【０１２６】
実施例３９
【化６２】
Figure 2004516312
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（３−ピリジル）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドクエン酸塩
標準の還元性アミノ化条件を使用して２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミン（０．２４４ｇ）（合成は前の記録に記述した）を３−ピリジンカルボキソアルデヒド（０．０５５ｇ）と反応させて０．２６７ｇのＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］−Ｎ−［（３−ピリジル）メチル］ブタンアミンを収得しこれを精製することなく次の段階に使用した。ＬＣ／ＭＳは単一成分を示した：ｍ／ｚ ５６０（Ｍ＋）。３−シアノ−２−エチル−１−ナフトイル クロリド（０．１２９ｇ）（合成は前の記録に記述した）をＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］−Ｎ−［（３−ピリジル）メチル］ブタンアミン（０．２６７ｇ）及びトリエチルアミンと標準のアシル化条件下で化合させてクロマトグラフィーによる精製の後０．０７７ｇの製造物を収得しそしてクエン酸塩に転化した。ＭＳ： ｍ／ｚ ７６７（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８５−８．３５（ｍ）， ８．２０−６．５０（ｍ）， ３．８２（ｓ）， ４．４０−２．３０（ｍ）， ２．０５−１．５０（ｍ）， １．３５−０．８８（ｍ）。
【０１２７】
実施例４０
【化６３】
Figure 2004516312
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［２−ヒドロキシフェニルメチル］−３−シアノ−２−エチル−１−ナフトアミドクエン酸塩
標準の還元性アミノ化条件を使用して２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミン（０．２４４ｇ）（合成は前の記録に記述した）をサリチルアルデヒド（０．０６２ｇ）と反応させて０．２９９ｇのＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］−Ｎ−［２−ヒドロキシフェニルメチル］ブタンアミンを収得しこれを精製することなく次の段階に使用した。ＬＣ／ＭＳは次の値の主要成分を示した：ｍ／ｚ ５７５（Ｍ＋）。３−シアノ−２−エチル−１−ナフトイル クロリド（０．１２９ｇ）（合成は前の記録に記述した）をＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］−Ｎ−［３２−ヒドロキシフェニルメチル］ブタンアミン（０．２９９ｇ）及びトリエチルアミンと標準のアシル化条件下で化合させた。後処理後の粗生成物はＯ及びＮアシル化物の混合物であり、これを１０ｍＬの１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏに溶解し、０．０５ｇのＬｉＯＨと混合し、そして１８時間撹拌した。反応を１ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ次いで２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で止めた。生成物をＤＣＭで抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してクロマトグラフィーによる精製の後０．０８１ｇの製造物を収得しそしてクエン酸塩に転化した。ＭＳ： ｍ／ｚ ７８２（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９２−９．８５（ｍ）， ９．５５−９．４５（ｍ）， ８．６３−８．５２（ｍ）， ８．２２−７．９０（ｍ）， ７．８５−６．８０（ｍ）， ６．７８−６．５７（ｍ）， ５．１１（ｄ）， ４．９８（ｄ）， ４．７６（ｔ）， ４．５５（ｔ）， ４．２８（ｔ）， ４．１３（ｄ）， ４．０３（ｄ）， ３．８５（ｓ）， ３．８２（ｓ）， ３．６５−１．４２（ｍ）， １．４１−０．７８（ｍ）。
【０１２８】
実施例４１
【化６４】
Figure 2004516312
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（２−イミダゾリル）メチル］−３−シアノ−２−エチル−１−ナフトアミドクエン酸塩
標準の還元性アミノ化条件を使用して２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミン（０．２４４ｇ）（合成は前の記録に記述した）を２−イミダゾールカルボキソアルデヒド（０．０５１ｇ）と反応させて０．２８６ｇのＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］−Ｎ−［（２−イミダゾイル）メチル］ブタンアミンを収得しこれを精製することなく次の段階に使用した。ＬＣ／ＭＳは次の値の主要成分を示した：ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋）。３−シアノ−２−エチル−１−ナフトイル クロリド（０．１２９ｇ）（合成は前の記録に記述した）をＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］−Ｎ−［（２−イミダゾイル）メチル］ブタンアミン（０．２８６ｇ）及びトリエチルアミンと標準のアシル化条件下で化合させてクロマトグラフィーによる精製の後０．１０８ｇの製造物を収得しそしてクエン酸塩に転化した。。ＭＳ： ｍ／ｚ ７５６（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１８（ｂｒ ｍ）， ８．９０（ｓ）， ８．６４（ｓ）， ８．６０（ｓ）， ８．２５−８．００（ｍ）， ７．９７（ｄ）， ７．８５−６．９０（ｍ）， ６．７３（ｄ）， ６．６４（ｓ）， ６．４４（ｓ）， ６．３８（ｄ）， ４．９９（ｄ）， ４．９０（ｄ）， ４．６９（ｄ）， ４．６２（ｄ）， ３．８２（ｓ）， ３．８１（ｓ）， ４．１８−１．４０（ｍ）， １．３０−０．８９（ｍ）。
【０１２９】
実施例４２
【化６５】
Figure 2004516312
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（５−ブロモー２−フルオロ−４−（Ｒ，Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドクエン酸塩
標準の還元性アミノ化条件を使用してＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミド（０．４７８ｇ）（合成は前の記録に記述した）を４−（５−ブロモー２−フルオロ−４−（Ｒ，Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０．３２２ｇ）と反応させてクロマトグラフィー（５０：１⇒２０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ｗ／０．５％濃ＮＨ３水）による精製の後０．７８０ｇのＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（５−ブロモー２−フルオロ−４−（Ｒ，Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドを収得した。ＭＳ： ｍ／ｚ ７８８（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．３２−８．１４（ｍ）， ８．０７−６．６０（ｍ）， ４．７３（ｄ）， ４．６０−４．２０（ｍ）， ４．０９−２．６１（ｍ）， ２．８２（ｓ）， ２．８１（ｓ）， ２．４０−２．２１（ｍ）， ２．１５−１．３０（ｍ）。Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（５−ブロモー２−フルオロ−４−（Ｒ，Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドクエン酸塩；ＭＳ： ｍ／ｚ ７８８（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８６−８．５９（ｍ）， ８．２２（ｄ）， ８．１５（ｄ）， ８．０９（ｄ）， ７．９０−７．３５（ｍ）， ７．２８（ｄ）， ７．１７（ｄ）， ７．０４（ｄ）， ６．９５（ｄ）， ６．５４（ｄ）， ６．４６（ｓ）， ４．６１（ｄ）， ４．５０−１．５０（ｍ）， ３．８０（ｓ）， ３．７７（ｓ）， ２．８１（ｓ）。
【０１３０】
実施例４３
【化６６】
Figure 2004516312
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（５−ブロモー２−フルオロ−４−（Ｒ，Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（カルボキソアミド）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドクエン酸塩
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（５−ブロモー２−フルオロ−４−（Ｒ，Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミド（０．７８０ｇ）を１２ｍＬのＭｅＯＨ（ＮＨ３中２．０Ｍ）に溶解しそして密封管中で７０℃に２０時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨを蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー（１００：１⇒２０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ｗ／０．５％濃ＮＨ３水）により精製しそしてクエン酸塩（０．２００ｇ）に転化した。ＭＳ： ｍ／ｚ ７７３（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７０−８．５７（ｍ）， ８．４３（ｄ）， ８．１９−７．９９（ｍ）， ７．９４（ｓ）， ７．８５−６．９１（ｍ）， ６．５５（ｓ）， ６．４７（ｄ）， ４．６２−１．４０（ｍ）， ２．８１（ｓ）， ２．８０（ｓ）。
【０１３１】
中間体を次のように製造した。
４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン及び４−ヒドロキシ−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルチオフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン
塩化セリウム（ＩＩＩ）六水和物（２４６．８ｇ）を高真空下で、１００℃で２時間次いで１４０℃で２日間加熱した。この物を機械式撹拌機を備えた乾燥フラスコに移し、１２００ｍＬの無水ＴＨＦに懸濁させ、そして７８℃に冷却しながら撹拌した。１２００ｍＬの無水ＴＨＦ中の２−ブロモ−５−フルオロ−（チオメチル）ベンゼン（１３０．２ｇ）の溶液を７８℃に冷却しそしてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液の２３６．０ｍＬ）を１時間にわたって滴加しながら処理した。添加の間反応フラスコの温度を７０℃以下に保った。この混合物を７８℃で１．５時間撹拌しそして広い口径の挿入したカニューレを経て７８℃で撹拌しているＣｅＣｌ３の懸濁液を含むフラスコの中に移した。生成する黄色の懸濁液を７８℃で１時間撹拌しそして次に１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（２００ｍＬの無水ＴＨＦ中の１３７．４ｇ）の溶液をカニューレを経て３０分間にわたって添加した。添加が完了した時反応混合物を室温まで温めそして一晩（１８時間）撹拌した。この期間の最後に反応混合物を８００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（４さじのセライトを添加した）で反応を止めそして３０分間撹拌した。有機層を傾瀉し、減圧下で濃縮し、そして静置した。残った灰色の懸濁液を濾過しそしてケーキをＥｔＯＡｃ（４×７５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ洗浄液及びＴＨＦ濃縮液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粘性の油状物を得、これをシリカ（２ｋｇ）のクロマトグラフィー（９：１⇒８：２⇒７：３⇒１：１，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して９６．００ｇの純粋な４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジンを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３５８（Ｍ−Ｈ２Ｏ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．４５−７．２５（ｍ）， ７．０８（ｄｄ）， ６．９５−６．８０（ｍ）， ５．１５（ｓ）， ４．３０−４．００（ｍ）， ３．８２（ｓ）， ３．４５−３．２０（ｍ）， ２．５２（ｓ）， ２．２５−１．９５（ｍ）。副生物として更に４−ヒドロキシ−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルチオフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジンを単離した。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３６（Ｍ−Ｈ２Ｏ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．６５（ｄ）， ７．４１−７．２９（ｍ）， ６．８０（ｄ）， ５．１５（ｓ）， ４．３０−４．００（ｍ）， ３．４７−３．２０（ｍ）， ２．４５（ｓ）， ２．２５−１．９０（ｍ）， １．７４（ｄ）。
【０１３２】
４−（５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルチオフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン
トリエチルシラン（１９．７ｇ）中の４−ヒドロキシ−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルチオフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン（７．８２ｇ）の氷冷した、速やかに撹拌するスラリーにトリフルオロ酢酸（１８．６ｇ）をゆっくり添加した。添加が完了したら混合物を室温に温めそして一晩（１８時間）撹拌した。この期間の最後に混合物を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注入しそしてＤＣＭで抽出した。抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して油状物を得た。生成物をシリカのクロマトグラフィー（７：３，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して５．１８ｇの油状物を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．４５−７．３０（ｍ）， ７．２５（ｄ）， ６．８０（ｄ）， ５．１５（ｓ）， ４．５０−４．２０（ｍ）， ３．１１−２．８０（ｍ）， １．９０−１．４８（ｍ）。
【０１３３】
４−（５−ブロモ−２−フルオロ−４−（Ｒ，Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン
１００ｍＬのＨ２０に溶解したＮａＩＯ４（１０．９３ｇ）の撹拌している溶液に１００ｍＬのＴＨＦに溶解した４−（５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルチオフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン（４．２５ｇ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、そしてＴＨＦを蒸発させた。得られた物をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出し、抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させてクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）の後２．５１ｇの製造物を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．６５（ｄ）， ７．４５−７．２５（ｍ）， ５．１６（ｓ）， ４．５３−４．２５（ｍ）， ３．０７（ｔｔ）， ３．００−２．７５（ｍ）， ２．８２（ｓ）， １．８５（ｄ）， １．７５−１．５６（ｍ）。
【０１３４】
４−（５−ブロモ−２−フルオロ−４−（Ｒ，Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン
ＴＦＡ（１０ｍＬ）及び２．３４４ｇの４−（５−ブロモ−２−フルオロ−４−（Ｒ，Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジンの溶を８０℃で２時間加熱した。ＴＦＡを蒸発させ、残留物を３０ｍＬの２０％ＫＨ水溶液と混合し、そしてＣＨＣｌ３で抽出した。抽出液を合わせ、Ｎａ２Ｏ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（５０：⇒１０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ｗ／０．５％濃ＮＨ３水）により精製して０．４２５ｇの製造物を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３２０（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．６３（ｄ）， ７．４３（ｄ）， ３．２１（ｄｍ）， ３．０１（ｔｔ）， ２．８２（ｓ）， ２．７８（ｔｍ）， １．８３（ｄｍ）， １．７５−１．５７（ｍ）。
【０１３５】
実施例４４
【化６７】
Figure 2004516312
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（５−カルボキソアミドー２−フルオロ−４−（Ｒ，Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドクエン酸塩
標準の還元性アミノ化条件を使用してＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミド（０．３４３ｇ）（合成は前の記録に記述した）を４−（５−カルボキソアミドー２−フルオロ−４−（Ｒ，Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０．１９７ｇ）と反応させてクロマトグラフィー（５０：１⇒２０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ｗ／０．５％濃ＮＨ３水）による精製の後０．３５１ｇのＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（５−カルボキソアミドー２−フルオロ−４−（Ｒ，Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ７５１（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．３８−６．５５（ｍ）， ５．５７（ｂｒ ｓ）， ４．９４（ｔ）， ４．５９（ｄ）， ４．０５−１．１５（ｍ）。Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（５−カルボキソアミドー２−フルオロ−４−（Ｒ，Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドクエン酸塩；ＭＳ： ｍ／ｚ ７５１（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８７−８．５９（ｍ）， ８．４２−８．３０（ｍ）， ８．２２（ｄ）， ８．１５（ｄ）， ８．０９（ｄ）， ７．９０−７．３５（ｍ）， ７．２７（ｄ）， ７．１７（ｄ）， ７．０４（ｄ）， ６．９４（ｄ）， ６．５４（ｄ）， ６．４４（ｓ）， ４．６１（ｄ）， ４．５０−１．５０（ｍ）， ３．８０（ｓ）， ３．７７（ｓ）， ２．７７（ｓ）， ２．７６（ｓ）。
【０１３６】
実施例４５
【化６８】
Figure 2004516312
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（５−カルボキソアミドー２−フルオロ−４−（Ｒ，Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（カルボキソアミド）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドクエン酸塩
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（５−カルボキソアミドー２−フルオロ−４−（Ｒ，Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミド（０．３５１ｇ）を１２ｍＬのＭｅＯＨ（ＮＨ３中２．０Ｍ）に溶解しそして密封管中で８０℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨを蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー（１００：１⇒２０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ｗ／０．５％濃ＮＨ３水）により精製しそしてクエン酸塩（０．１４８ｇ）に転化した。ＭＳ： ｍ／ｚ ７３６（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７０−８．５８（ｍ）， ８．５０−８．２９（ｍ）， ８．１９−８．０１（ｍ）， ７．９９−６．９７（ｍ）， ６．５８−６．４２（ｍ）， ４．６２−１．４８（ｍ）， ２．７７（ｓ）， ２．７６（ｓ）。
【０１３７】
中間体を次のように製造した。
４−（２−フルオロ−４−メチルチオ−５−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン
ＤＭＳＯ（９０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（９０ｍＬ）の混合物に１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．０２ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５６１ｇ）、４−（５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルチオフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン（５．１８ｇ）及び２．５ｍＬのＥｔ３Ｎを添加した。混合物をＣＯ（１８ゲージの針及び気球を経由）で３０分間取り除きそして７０℃に加熱した。混合物をＣＯ雰囲気（大気圧）下に７０℃で１８時間保った。この時点で混合物を５００ｍＬの１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの中に注ぎ、Ｈ２Ｏ（６×１５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（５：４．５：０．５，ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）により精製して１．３８ｇの製造物を得た。。ＭＳ： ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．８９（ｄ）， ７．４５−７．２５（ｍ）， ６．９２（ｄ）， ５．１６（ｓ）， ４．５０−４．２１（ｍ）， ３．９０（ｓ）， ２．９９（ｔｔ）， ３．０１−２．７８（ｍ）， ２．４３（ｓ）， １．８２（ｄｍ）， １．７９−１．５１（ｍ）。
【０１３８】
４−（２−フルオロ−４−メチルチオ−５−カルボキシフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン
１００ｍＬの１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏに溶解した４−（２−フルオロ−４−メチルチオ−５−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン（１．３８ｇ）の溶液に０．４５ｇのＬｉＯＨを添加した。混合物を１８時間撹拌し、ＴＨＦを蒸発させ、残留物を２５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌと混合し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて１．３３ｇの製造物を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．０１（ｄ）， ７．４５−７．２５（ｍ）， ６．９４（ｄ）， ５．１７（ｓ）， ４．５０−４．２１（ｍ）， ２．９９（ｔｔ）， ３．０１−２．７８（ｍ）， ２．４４（ｓ）， １．８４（ｄｍ）， １．６９（ｑｄ）。
【０１３９】
４−（５−カルボキソアミド−２−フルオロ−４−メチルチオフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン
６０ｍＬのＤＣＭに溶解した４−（２−フルオロ−４−メチルチオ−５−カルボキシフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン（１．３３ｇ）の溶液に１．６ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌しそして次に１．１５ｇのテトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファートを添加しそして撹拌を１時間継続した。この時点で１．０５ｇのＨＯＢｔ・ＮＨ３を添加しそして溶液を一晩撹拌した。２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加しそして得られた物をＤＣＭで抽出しクロマトグラフィー（２０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）による精製の後固体（１．１２ｇ）を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．５７（ｄ）， ７．４８−７．２７（ｍ）， ６．９９（ｄ）， ６．４６（ｂｒ ｓ）， ５．８６（ｂｒ ｓ）， ５．１５（ｓ）， ４．５１−４．２１（ｍ）， ２．９９（ｔｔ）， ３．０１−２．７５（ｍ）， ２．４７（ｓ）， １．８１（ｄｍ）， １．６８（ｑｄ）。ＨＯＢｔ・ＮＨ３はＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９７７， ７６， ９１−９２に記載されたＢａｊｕｓｚ ｅｔ ａｌの方法を使用して製造した。
【０１４０】
４−（５−カルボキソアミド−２−フルオロ−４−（Ｒ，Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン
７０ｍＬのＨ２Ｏに溶解したＮａＩＯ４（４．３０ｇ）の撹拌している溶液に７０ｍＬのＴＨＦに溶解した４−（５−カルボキソアミド−２−フルオロ−４−メチルチオフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン（１．１２ｇ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加しそしてＴＨＦを蒸発させた。得られた物をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させてクロマトグラフィー（２０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）の後１．１２ｇの製造物を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．９８（ｄ）， ７．５２（ｄ）， ７．４３−７．２５（ｍ）， ６．３９（ｂｒ ｓ）， ５．６６（ｂｒ ｓ）， ５．１５（ｓ）， ４．５０−４．２２（ｍ）， ３．１４（ｔｔ）， ３．０５−２．８２（ｍ）， ２．８９（ｓ）， １．８７（ｄｍ）， １．８０−１．５２（ｍ）。
【０１４１】
４−（５−カルボキソアミド−２−フルオロ−４−（Ｒ，Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン
ＴＦＡ（５ｍＬ）及び４−（５−カルボキソアミド−２−フルオロ−４−（Ｒ，Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン（０．５６０ｇ）の溶液を９０℃に０．５時間加熱した。ＴＦＡを蒸発させ、残留物を３０ｍＬの２０％ＫＯＨ水溶液と混合し、そしてＣＨＣｌ３で抽出した。抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（５０：１⇒１０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ｗ／１％％濃ＮＨ３水）により精製して０．１９７ｇの製造物を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋Ｈ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３７（ｂｒ ｓ）， ７．９５（ｄ）， ７．７５（ｄ）， ７．６８（ｂｒ ｓ）， ３．０６（ｄ）， ３．０１−２．４０（ｍ）， ２．７６（ｓ）， １．６９（ｂｒ ｍ）。
【０１４２】
実施例４６
【化６９】
Figure 2004516312
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブチル］−ン−［（カルボキソアミド）メチル］−１−ナフトアミドクエン酸塩
グリシンアミド塩酸塩（０．１１４ｇ）及び２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−ブタノール（０．２６０ｇ）を０．１５ｍＬのＥｔ３Ｎを含む１５ｍＬのＭｅＯＨと一緒に撹拌した。すべてが溶解したとき０．３０ｍＬのＨＯＡｃを添加しそして混合物を１時間撹拌した。この時点でＮａＣＮＢＨ３（２ｍＬのＭｅＯＨ中０．１００ｇ）を添加しそして混合物を１時間撹拌した。このとき３０ｍＬの２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液をゆっくり添加し、ＭｅＯＨを蒸発させ、そして水性残留物をＤＣＭで抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−［（カルボキソアミド）メチル］−アミンを得、これを精製することなく次の段階に使用した。ＭＳ： ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋）。１−ナフトイルクロリド（０．２０２ｇ）を標準のアシル化条件下でＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−［（カルボキソアミド）メチル］−アミン（０．３１８ｇ）及びトリエチルアミンと化合させてクロマトグラフィーによる精製の後０．２５３ｇの製造物を収得しそしてクエン酸塩に転化した。ＭＳ： ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３０−８．２０（ｍ）， ８．００−６．８５（ｍ）， ４．５６（ｔ）， ４．４２（ｄ）， ４．２０−１．９０（ｍ）， １．８０−１．４５（ｍ）。
【０１４３】
実施例４７
【化７０】
Figure 2004516312
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−［２−アミノエチル］−１−ナフトアミドクエン酸塩
ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−［Ｎ−ｂｏｃ−２−アミノエチル］−１−ナフトアミド（０．１７８ｇ）の溶液を０．５時間撹拌した。ＴＦＡを蒸発させ、残留物を３０ｍＬの２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液と混合し、そしてＣＨＣｌ３で抽出した。抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。生成物をクエン酸塩に転化した。ＭＳ： ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１０−７．９０（ｍ）， ７．８０−６．６５（ｍ）， ６．２９（ｄ）， ４．５９（ｔ）， ３．９８−１．３０（ｍ）。
【０１４４】
出発物質は下記のように製造した。
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−［Ｎ−ｂｏｃ−２−アミノエチル］−１−ナフトアミド
標準の還元性アミノ化条件を使用して２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタノール（０．２６０ｇ）をｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−アミノエチル）−カルバマート（０．１６６ｇ）と反応させて０．４０４ｇの生成物を得、これを精製することなく次の段階に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋）。１−ナフトイル クロリド（０．１９１ｇ）をＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−［Ｎ−ｂｏｃ−２−アミノエチル］−アミン（０．４０４ｇ）及びトリエチルアミンと標準のアシル化条件下で化合させてクロマトグラフィー（１００：１⇒５０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ｗ／０．１％濃ＮＨ３水）による精製の後０．１７８ｇのＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−［Ｎ−ｂｏｃ−２−アミノエチル］−１−ナフトアミドを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ５５８（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．９２−７．７０（ｍ）， ７．６５−６．９８（ｍ）， ６．８６（ｄ）， ６．８４−６．６７（ｍ）， ６．５７（ｄ）， ５．２０（ｂｒ ｓ）， ４．４０−２．５０（ｍ）， ２．２１（ｓ）， ２．０３（ｓ）， ２．００（ｓ）， １．４８（ｓ）， １．４１（ｓ）， ２．４０−１．２０（ｍ）。
【０１４５】
実施例４８
【化７１】
Figure 2004516312
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−［３−アミノプロピル］−１−ナフトアミドクエン酸塩
ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−［Ｎ−ｂｏｃ−３−アミノプロピル］−１−ナフトアミド（０．２１７ｇ）の溶液を０．５時間撹拌した。ＴＦＡを蒸発させ、残留物を３０ｍＬの２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液と混合し、そしてＣＨＣｌ３で抽出した。抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。製造物をクエン酸塩に転化した。ＭＳ： ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１０−７．９０（ｍ）， ７．８０−７．００（ｍ）， ６．９５（ｄ）， ６．７５（ｄ）， ６．５８（ｄ）， ６．２７（ｄ）， ４．５９（ｔ）， ３．８９−１．３１（ｍ）。
【０１４６】
出発物質は下記のように製造した。
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−［Ｎ−ｂｏｃ−３−アミノプロピル］−１−ナフトアミド
標準の還元性アミノ化条件を使用して２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタノール（０．２６０ｇ）をｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−アミノプロピル）−カルバマート（０．１８０ｇ）と反応させて０．４１８ｇの生成物を得、これを精製することなく次の段階に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋）。１−ナフトイル クロリド（０．１９１ｇ）をＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−［Ｎ−ｂｏｃ−３−アミノプロピル］−アミン（０．４１８ｇ）及びトリエチルアミンと標準のアシル化条件下で化合させてクロマトグラフィー（１００：１⇒５０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ｗ／０．１％濃ＮＨ３水）による精製の後０．２１７ｇのＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−［Ｎ−ｂｏｃ−２−アミノエチル］−１−ナフトアミドを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ５７２（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．９２−７．６７（ｍ）， ７．６６−６．９６（ｍ）， ６．８４（ｄ）， ６．８０−６．６４（ｍ）， ６．５１（ｄ）， ５．３０（ｂｒ ｓ）， ４．３９（ｔ）， ４．２１−２．４０（ｍ）， ２．２１（ｓ）， ２．０４（ｓ）， １．９９（ｓ）， １．４５（ｓ）， １．３４（ｓ）， ２．３５−１．２０（ｍ）。
【０１４７】
中間体を次のように製造した。
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ペンテン
５００ｍＬのＤＣＭ中の４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）］−ペンテノール（２３．９３ｇ）の撹拌している溶液にＥｔ３Ｎ（２３．０ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６．１８ｇ）を添加した。すべてが溶解したときｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル クロリド（２２．９０ｇ）を添加し、反応を３時間撹拌し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で反応を止め、そしてＤＣＭを蒸発させた。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせそして１Ｎ ＨＣｌ（３×１２０ｍＬ），飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して油状物（３１．３４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．３７（ｄ）， ７．３３（ｄ）， ７．０６（ｄｄ）， ５．６９（ｄｄｔ）， ５．１７−４．８８（ｍ）， ３．７０（ｄ）， ２．７９（ｔｔ）， ２．５７（ｄｔ）， ２．３３（ｄｔ）， ０．８７（ｓ）， −０．０３（ｓ）。
【０１４８】
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ブタノール
９００ｍＬの１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ中の５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ペンテン（３４．３１ｇ）及びＮａＩＯ４（４６．０１ｇ）の撹拌しているスラリーに３０ｍＬのＯｓＯ４溶液（Ｈ２Ｏ中４％ ｗ／ｗ）をゆっくり添加した。混合物を３０時間撹拌し、２００ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加し、混合物を１５分間撹拌し、そして濾過した（ケーキをＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で洗浄した）。ＴＨＦを蒸発させ、そして水性残留物を５００ｍＬの１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃと混合した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５０ｍＬ），飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（９：１，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して１６．４ｇの油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．７６（ｍ）， ７．３９（ｄ）， ７．３６（ｄ）， ７．０９（ｄｄ）， ３．７６（ｄｄ）， ３．６３（ｄｄ）， ３．３９（ｄｔ）， ２．９６（ｄｄｄ）， ２．７３（ｄｄｄ）， ０．８８（ｓ）， ０．０２（ｓ）。
【０１４９】
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−ジメチルアミン
ジメチルアミン塩酸塩（４．１１ｇ）及び５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ブタノール（１６．４０ｇ）を７．８０ｍＬのＥｔ３Ｎを含む３００ｍＬのＭｅＯＨと一緒に撹拌した。すべてが溶解したとき１４．５ｍＬのＨＯＡｃを添加しそして混合物（ｐＨ４）を１．５時間撹拌した。この時点でＮａＣＮＢＨ３（７５ｍＬのＭｅＯＨ中４．９４ｇ）をカニューレを経て添加しそして混合物を３時間撹拌した。このとき２００ｍＬの２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液をゆっくり添加し、ＭｅＯＨを蒸発させ、そして水性残留物をＤＣＭで抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して油状物（１７．７５ｇ）を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．３８（ｄ）， ７．３４（ｄ）， ７．０８（ｄｄ）， ３．６８（ｄ）， ２．７８（ｄｑ）， ２．２４（ｓ）， ２．３２−２．１０（ｍ）， ２．０９−１．９５（ｍ）， １．７３（ｄｔｄ）， ０．８７（ｓ）， −０．０２（ｓ）， −０．０３（ｓ）。
【０１５０】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−ブタノール
１００ｍＬのＴＨＦ中のＮ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−ジメチルアミン（１７．７５ｇ）の撹拌している溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍの７０ｍＬ）を添加した。混合物を３時間撹拌し、ＴＨＦを蒸発させ、残留物を１５０ｍＬの２Ｎ ＫＯＨ（冷却しながら）と混合し、そしてＣＨＣｌ３で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して油状物を得、これをクロマトグラフィー（５０：１⇒１０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ｗ／１．０％濃ＮＨ３水）により精製して７．００ｇの製造物を得たがこの物はテトラブチルアンモニウム ヒドロキシドが混入していた。ＭＳ： ｍ／ｚ ２６２（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．３６（ｄ）， ７．３１（ｄ）， ７．０６（ｄｄ）， ３．７８−３．５８（ｍ）， ２．９０−２．７２（ｍ）， ２．５２（ｄｄｄ）， ２．４２−２．２０（ｍ）， ２．３３（ｓ）， ２．０８−１．７８（ｍ）。
【０１５１】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−ブタノール
２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−ブタノール（１．４０ｇ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）中で標準のスワーン酸化条件下で塩化オキサリル／ＤＭＳＯと反応させて１．６０ｇの粗物質を油状物として得たがこの物はＤＣＭから水抽出後テトラブチルアンモニウム カチオンが混入していた。ＭＳ： ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．５７（ｄ）， ７．４４（ｄ）， ７．３３（ｄ）， ７．０７（ｄｄ）， ３．６６（ｔ）， ２．３５−２．０３（ｍ）， ２．２２（ｓ）。
【０１５２】
実施例４９
【化７２】
Figure 2004516312
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ジメチルアミノ］−Ｎ−［（カルボキソアミド）メチル］−３−シアノ−２−エチル−１−ナフトアミドクエン酸塩
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−２−エチル−１−ナフトアミド（０．２７６ｇ）を１２ｍＬのＭｅＯＨ（ＮＨ３中２．０Ｍ）に溶解しそして密封管中で８０℃に４８時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨを蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー（１００：１⇒１０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ｗ／０．５％濃ＮＨ３水）により精製しそしてクエン酸塩（０．１６０ｇ）に転化した。ＭＳ： ｍ／ｚ ５２５（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０７（ｂｒ ｍ）， ８．７１−８．５９（ｍ）， ８．３３（ｄ）， ８．１０（ｄ）， ８．０８−７．９２（ｍ）， ７．９０−６．８０（ｍ）， ７．０２（ｓ）， ６．８６（ｓ）， ６．７７（ｄ）， ６．４３（ｄ）， ４．５２（ｔ）， ４．４０−３．８０（ｍ）， ３．７５−１．３５（ｍ）， １．２５−０．８８（ｍ）。
【０１５３】
中間体を次のように製造した。
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニルブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−２−エチル−１−ナフトアミド
３−シアノ−２−エチル−１−ナフトイル クロリド（０．４９ｇ）をＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニルブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−アミン（０．５７ｇ）及びトリエチルアミンと標準のアシル化条件下で化合させてクロマトグラフィー（５：４：１ ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）による精製の後Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニルブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−２−エチル−１−ナフトアミド（０．５１ｇ）を固体として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ５０９（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．２９（ｓ）， ８．２６（ｓ）， ７．８３（ｄ）， ７．９８−７．３０（ｍ）， ７．０１（ｄ）， ６．８０（ｓ）， ６．５３（ｄ）， ５．３０−５．１１（ｍ）， ４．８５−４．５２（ｍ）， ４．３５−４．０３（ｍ）， ４．２２（ｓ）， ３．８４（ｓ）， ３．８０（ｓ）， ３．４５（ｄｄ）， ３．３２（ｄｄ）， ３．２０−２．９１（ｍ）， １．３７（ｔ）。
【０１５４】
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−２−エチル−１−ナフトアミド
１００ｍＬの１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ中のＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニルブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−２−エチル−１−ナフトアミド（０．５１ｇ）及びＮａＩＯ４（０．４７ｇ）の撹拌しているスラリーに０．３２ｍＬのＯｓＯ４溶液（Ｈ２Ｏ中４％ ｗ／ｗ）をゆっくり添加した。混合物を１８時間撹拌し、１０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加し、ＴＨＦを蒸発させ、そして水性残留物をＤＣＭで抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この物よりクロマトグラフィー（１００：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）による精製の後０．６４ｇのＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−２−エチル−１−ナフトアミドを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．５３（ｓ）， ８．２５（ｓ）， ７．７９（ｄ）， ７．７０−７．２０（ｍ）， ６．８９（ｄ）， ６．７３（ｄ）， ６．４８（ｄｄ）， ４．５８−４．２０（ｍ）， ３．８８（ｓ）， ３．８４（ｓ）， ３．６０−３．２１（ｍ）， ３．１８−２．８２（ｍ）， ２．６５−２．３２（ｍ）， １．３３（ｔ）。
【０１５５】
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−２−エチル−１−ナフトアミド
ジメチルアミン塩酸塩（０．０６３ｇ）及びＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−２−エチル−１−ナフトアミド（０．３８０ｇ）を０．１３ｍＬのＥｔ３Ｎを含む１０ｍＬのＭｅＯＨと一緒に撹拌した。すべてが溶解したとき０．１２ｍＬのＨＯＡｃを添加しそして混合物を１．５時間撹拌した。この時点でＮａＣＮＢＨ３（２ｍＬのＭｅＯＨ中０．０７３ｇ）を添加しそして混合物を１８時間撹拌した。このとき１０ｍＬの２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液をゆっくり添加し、ＭｅＯＨを蒸発させ、そして水性残留物をＤＣＭで抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してクロマトグラフィー（１００：１⇒２０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ｗ／１．０％濃ＮＨ３水）の後油状物（０．２７６ｇ）を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．２７（ｓ）， ７．８３（ｄ）， ７．６８−７．３０（ｍ）， ７．０１（ｄ）， ６．８２（ｄ）， ６．５４（ｄｄ）， ４．３５−４．１２（ｍ）， ３．８４（ｓ）， ３．８２（ｓ）， ３．５０−３．２８（ｍ）， ３．１９−２．９３（ｍ）， ２．８０−２．６５（ｍ）， ２．０１（ｓ）， １．７８（ｔ）， １．３６（ｔ）。
【０１５６】
実施例５０
【化７３】
Figure 2004516312
Ｎ−［（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−メトキシ−（Ｓ＊）−２−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［２−オキソ−２−ジメチルアミノエチル］−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドクエン酸塩
Ｎ−［（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−メトキシ−（Ｓ＊）−２−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドクエン酸塩、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及び乾燥ＤＣＭの溶液にテトラメチルフルオロアミジニウム ヘキサフルオロホスファート（５当量）を添加した。５分後、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（１５０当量）を次に添加した。一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した遊離塩基（４５％）をクエン酸塩に転化しそしてＥｔ２Ｏから濾過により単離した。ＭＳ ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝７６３（Ｍ＋）（遊離塩基）；ＨＰＬＣｂ １６．５。
【０１５７】
実施例５１
【化７４】
Figure 2004516312
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−［２−オキソ−２−ジメチルアミノエチル］−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミド
乾燥ＤＭＦ中のＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−ブチル］−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドａ 及び水素化ナトリウム（１．３当量）を２時間撹拌し、冷却し（氷浴）、次にＮ，Ｎ−ジメチルブロモアセトアミド（１．４当量）で処理した。脱蛋白（ＴＨＦ中１Ｍのテトラブチルアンモニウム フルオリド）の後、所要の製造物（８５％）をアトロプ異性体の混合物として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋）。ＨＰＬＣｂ １７．６。
【０１５８】
ａ Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミド及びＴｅｒｔ．ブチルジメチルクロリドから製造した。
ｂ 使用した分析ＨＰＬＣ条件は次のとおりであった：Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−Ｃ８， ４．６×２５０ｍｍ， ５ミクロンのカラムを３０℃で使用するＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１０５０系：次のグラジエント；０〜０．５分；１０％溶媒Ｂで開始し、その後１．２ｍＬ／分の固定した流速で３０分で１００％溶媒Ｂに線形に傾斜（溶媒Ａ：水中０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）；２１５及び２６０ｎｍでＵＶ検出を使用した。滞留時間は分で示した。

Claims (13)

  1. 下記式
    Figure 2004516312
    の化合物、又は任意の医薬的に許容できるその塩。
    上記式中、
    Ｒ１は−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＣ１−６アルキル、ニトロ、シアノ及びＣ１−３ハロアルキルから選ばれる１又は２個の置換基により置換されたＣ１−４アルキル；−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＣ１−６アルキル、ニトロ、シアノ及びＣ１−３ハロアルキルから選ばれる０、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル；又はそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含みそして更に０又は１個のオキソ基及び０又は１個の縮合ベンゾ環を有する５員又は６員環の複素環であり、
    Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＯＲ９又はＣ１−４アルキルであり、
    Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＯＲ９又は−ＣＮであり、
    Ｒ４はＨ、ハロゲン、−ＯＲ９又はＣ１−４アルキルであり、
    Ｒ５はＨ又はＣＨ３であり、
    Ｒ６はハロゲン、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲａＲａ又は
    Figure 2004516312
    であり、
    Ｒ７はＣ１−６アルキル、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＣ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、Ｃ１−６アルカンスルホンアミド、スクシンアミド、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキルウレイド、ジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、ブロモ、フルオロ、クロロ及びジメチルカルバモイルメチルウレイドから選ばれる０、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニルであり、又は
    Ｒ７はそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含みそして更に−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選ばれる０又は１個の置換基により置換された０又は１個のオキソ基を有する５員又は６員環の複素環であり、又は
    Ｒ７は水素又はＮＲａＲａであり、
    Ｒ８は水素、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選ばれ、
    Ｒａは独立してそれぞれの場合水素又はＣ１−６アルキルであり、
    ＲｂはＣ１−６アルキル、フェニル又はフェニルＣ１−６アルキルであり、
    ｎは０、１又は２であり、そして
    Ｘ１及びＸ２は独立してＨ、−ＣＨ３又はハロゲンである。
  2. Ｘ１及びＸ２はＨ又はハロゲンであり、そしてＸ１及びＸ２の少なくとも１つはハロゲンである請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ及びＣ１−３ハロアルキルから選ばれる１又は２個の置換基により置換されたＣ１−４アルキル；−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ニトロ、シアノ及びＣ１−３ハロアルキルから選ばれる０、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル；又は１、２又は３個の窒素原子を含む５員又は６員環の複素環である請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ６は
    Figure 2004516312
    である請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ及びＣ１−３ハロアルキルから選ばれる１又は２個の置換基により置換されたＣ１−４アルキル；−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ニトロ、シアノ及びＣ１−３ハロアルキルから選ばれる０、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル；又は１、２又は３個の窒素原子を含む５員又は６員環の複素環であり、そして
    Ｒ６は
    Figure 2004516312
    である請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ７はＣ１−６アルキル、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＣ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル、ブロモ、フルオロ及びクロロから選ばれる０、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニルである請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ７はそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含みそして更に０又は１個の−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａにより置換された０又は１個のオキソ基を有する５員又は６員環の複素環である請求項５に記載の化合物。
  8. Ｒ７はＮＲａＲａである請求項５に記載の化合物。
  9. Ｒ８は水素、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選ばれる請求項６に記載の化合物。
  10. Ｒ８は水素、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選ばれる請求項７に記載の化合物。
  11. Ｒ８は水素、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選ばれる請求項８に記載の化合物。
  12. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載のＮＫ１拮抗薬の有効量を投与することからなる大鬱病性障害、重い不安障害、ストレス障害、不安を伴う大鬱病性障害、摂食障害、双極性障害、物質使用異常症、分裂病性障害、精神病性障害、運動障害、認識障害、抑鬱及び／又は不安、躁病又は軽躁病、攻撃性行動、肥満、嘔吐、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、癌、水腫、アレルギー性鼻炎、炎症、疼痛、胃腸運動過剰、ハンチントン病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、高血圧症、片頭痛、膀胱運動過剰、又はじん麻疹の治療方法。
  13. 大鬱病性障害、重い不安障害、ストレス障害、不安を伴う大鬱病性障害、摂食障害、双極性障害、物質使用異常症、分裂病性障害、精神病性障害、運動障害、認識障害、抑鬱及び／又は不安、躁病又は軽躁病、攻撃性行動、肥満、嘔吐、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、癌、水腫、アレルギー性鼻炎、炎症、疼痛、胃腸運動過剰、ハンチントン病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、高血圧症、片頭痛、膀胱運動過剰、又はじん麻疹の治療のための請求項１〜１１のいずれか一項に記載のＮＫ１拮抗薬の有効量を含む医薬の製造方法。
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