JP3377096B2 - 新規ニューロキニンアンタゴニストとしての３―（４―置換―ピペリジニル―１）―１―（３，４―ジクロロフェニル）プロピルカーバメートおよび尿素および誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、特に、ニューロキニン１（NK1）レセプタ
およびニューロキニン２（NK2）レセプタにて、ニュー
ロキニン類として公知の内生ニューロペプチドタキキニ
ンの薬理作用を拮抗させる新規ピペリジン誘導体に関す
る。この新規ピペリジン誘導体は、このような拮抗が望
ましい場合にはいつでも、有用である。それゆえ、この
ような化合物は、このNK1およびNK2レセプタが関与する
疾患の治療（例えば、喘息およびそれに関連した疾病の
治療）において、有益であり得る。本発明はまた、この
ような治療に使用する新規ピペリジン誘導体を含有する
薬学的組成物、それらの使用方法、およびこの新規ピペ
リジン誘導体の製造用の中間体を提供する。

発明の背景 哺乳類のニューロキニンは、末梢神経系おおび中枢神
経系で見られる１種のポプチド神経伝達物質を含有す
る。３種の主要なニューロキニンには、SP（SP）、ニュ
ーロキニンＡ（NKA）およびニューロキニンＢ（NKB）が
ある。また、少なくともNKAのＮ−末端伸長形態も存在
する。これらの３種の主要なニューロキニンには、少な
くとも３種のレセプタ型が知られている。これらのニュ
ーロキニンアゴニストSP、NKAおよびNKBを好むそれらの
相対的な選択性を基準にして、これらのレセプタは、そ
れぞれ、ニューロキニン１（NK1）レセプタ、ニューロ
キニン２（NK2）レセプタおよびニューロキニン３（NK
3）レセプタに分類される。末梢では、SPおよびNKAは、
Ｃ−求心知覚ニューロンに局在しており、このニューロ
ンは、Ｃ−繊維として知られている無鞘神経末端により
特徴付けられ、これらのニューロンの選択的な脱分極ま
たはこのＣ−繊維の選択的な刺激により、放出される。
Ｃ−繊維は、気道上皮に局在しており、そのタキキニン
は、喘息患者で認められる多くの症状と並行した強い影
響を起こすことが、知られている。哺乳類の気道におけ
るタキキニンの放出または導入の効果には、気管支収
縮、微小血管の浸透性増大、血管拡張、粘液分泌の増大
およびマスト細胞の活性化が挙げられる。それゆえ、こ
のタキキニンは、喘息患者に認められる病態生理および
気道応答性の亢進に関係しており、放出されたタキキニ
ンの作用の遮断は、喘息およびそれに関連した疾病の治
療に有用であり得る。NK1およびNK2の両方に選択的なシ
クロペプチドアンタゴニスト（FK−224）は、喘息およ
び慢性気管支炎に罹った患者に対して、臨床的に効果的
であることが証明されている（M.Ichinoseら、Lancet、
1992、340、1248）。非ペプチドタキキニンアンタゴニ
ストは、例えば、ヨーロッパ特許出願の公報番号 （EPA）428434,EPA474561,EPA512901,EPA512902、EPA
515240およびEPA559538、ならびにWO94/10146,EPA06255
09,EPA0630887,EPA680962,WO95/05377,WO95/12577,WO95
/15961,およびWO95/16682 で報告されている。本発明者は、このNK1レセプタおよ
びNK2レセプタの一連の非ペプチドアンタゴニストを発
見し、これは、本発明の基礎をなす。

本発明に従って、式Ｉ（ローマ数字で示した他の式と
共に、実施例の後に示した式）の化合物である本発明化
合物を提供し、ここで、 Q¹は、式I a、I b、I c、I d、I e、I f、I g、I h、
I j、I kおよびI mの基の群から選択した基であり、こ
こで、 式I aの基については、Z^aは、窒素またはCR^ad基であ
り、ここで、R^adは、水素であるか、またはR^adは、
R^ac、および炭素結合に存在している炭素と共に、二重
結合を形成する;R^aaは、ArまたはHetである;R^abは、水
素であり、そしてR^acは、水素またはヒドロキシである
か、またはR^acは、R^ad、および炭素結合に存在している
炭素と共に、二重結合を形成するか、またはR^acおよびR
^adは、共に、二端基−（CH₂）_ｊ−を形成し、ここで、
ｊは、１〜５の整である；またはR^abおよびR^acは、共
に、二端基−（CH₂）_ｋ−を形成し、ここで、ｋは、２
〜６の整数であるか、またはR^abおよびR^acは、共に、オ
キソまたは式＝Ｎ−Ｏ−（CH₂）_ｑ−NR^aeR^afのジアルキ
ルアミノアルキロキシイミノであり、ここで、ｑは、２
または３の整数であり、そしてR^aeおよびR^afは、独立し
て、水素または（１−4C）アルキルであるか、またな該
NR^aeR^af基は、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリ
ノである； 式I bの基については、Z^bは、置換イミノ基R^baNまた
はR^baCH₂Nであり、ここで、R^baは、（３−7C）シクロア
ルキル（cycloakyl）、ArまたはHetである；あるいはZ^b
は、二置換メチレン基R^bb（CH₂）_ｐ−Ｃ−R^bcであり、
ここで、R^bbは、ArまたはHetである;pは、０または１の
整数である；そしてR^bcは、水素、ヒドロキシ、（１−4
C）アルコキシ、（１−4C）アルカノイルオキシ、COOR
^bd（ここで、R^bdは、水素または（１−3C）アルキルで
ある）、シアノ、NR^beR^bfまたはSR^bgであり、ここで、R
^beおよびR^bfは、独立して、水素、（１−4C）アルキ
ル、（１−4C）ヒドロキシアルキルまたは（１−4C）ア
ルカノイルであるか、またはNR^beR^bf基は、ピロリジ
ノ、ピペリジノまたはモルホリノである；そしてR
^bgは、水素または（１−4C）アルキルである；またはR
^bcは、該ピペリジン環において、それが結合している炭
素原子および隣接炭素原子と共に、二重結合を形成す
る； 式I cの基については、R^caは、ArまたはHetである；
そしてZ^cは、オキソ、チオ、スルフィニル、スルホニ
ル、または式−NR^cb−のイミノであり、ここで、R
^cbは、（１−3C）アルキルまたはR^ccR^cdN−（CH₂）_ｑ−
であり、ここで、ｑは、２または３の整数であり、ここ
で、R^ccおよびR^cdは、独立して、水素または（１−3C）
アルキルであり、または該R^ccR^cdN基は、ピロリジノ、
ピペリジノまたはモルホリノである； 式I dの基については、R^daは、１、２または３であ
る； 式I eの基については、J^eは、酸素、イオウまたはNR
^eaであり、ここで、R^eaは、水素または（１−3C）アル
キルである;R^ebは、水素、（１−6C）アルキル（これ
は、ヒドロキシ置換基および／または１個〜３個のフル
オロ置換基を有し得る）、（３−6C）アルケニル（ここ
で、ビニル炭素は、窒素には結合していない）、２−ヒ
ドロキシエチル、（３−7C）シクロアルキル、Arまたは
Hetである;R^ecは、水素、（１−6C）アルキル（これ
は、ヒドロキシ置換基および／または１個〜３個のフル
オロ置換基を有し得る）、（３−6C）シクロアルキル、
（１−5C）アルコキシ（J^eが酸素のときのみ）、（３−
6C）シクロアルコキシ（J^eが酸素のときのみ）、または
０個〜７個の炭素原子を含有する式NR^edR^eeのアミノ基
であり、ここで、各R^edおよびR^eeは、独立して、水素、
（１−5C）アルキルまたは（３−6C）シクロアルキルで
あるか、または該NR^edR^ee基は、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキ
シド）またはピペラジニル（該ピペラジニル基は、その
４位置にて、（１−3C）アルキル置換基を有し得る）で
ある； 式I fの基については、J^fは、酸素、イオウまたはNR
^faであり、ここで、R^faは、水素または（１−3C）アル
キルである;L^fは、二価炭化水素基であり、ここで、そ
の１位置は、該J^f基を有する炭素に結合しており、該二
価基L^fは、トリメチレン、cis−プロペニレン、テトラ
メチレン、cis−ブテニレン、cis−ブト−３−エニレ
ン、cis,cis−ブタジエニレン、ペンタメチレンおよびc
is−ペテニレンから選択され、該二価基L^fそれ自体は、
１個または２個のメチル置換基を有し得る； 式I gの基については、Z^gは、（１−8C）アルキルま
たは（３−8C）シクロアルキルであり、これらは、ハ
ロ、（３−6C）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒド
ロキシ、（１−4C）アルコキシ、（１−5C）アルカノイ
ルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、オキソ、イミノ
（このヒドロキシイミノは、（１−6C）アルキル置換
基、（３−6C）シクロアルキル置換基、（１−5C）アル
カノイル置換基またはアロイル置換基を有し得る）、ヒ
ドロキシイミノ（これは、その酸素上に、（１−4C）ア
ルキルまたはフェニル置換基を有し得る）、式NR^gaR^gb
のアミノ基、式NR^gcR^gdのアミノ基、式Ｃ（＝NR^gg）NR
^geR^gfのアミジノ基、および式CON（OR^gh）R^giのカルバ
モイル基からなる群から選択した１個またはそれ以上の
置換基を有し得るが、これらには、ヒドロキシ置換基お
よびオキソ置換基が一緒になってカルボキシ基を形成す
るいずれかの基が除外され、ここで、式NR^gaR^gbのアミ
ノ基は、０個〜７個の炭素原子を含有し、各R^gaおよびR
^gbは、独立して、水素、（１−5C）アルキルまたは（３
−6C）シクロアルキルであり、または該NR^gaR^gb基は、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ
（またはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル（該ピ
ペラジニルは、その４位置にて、（１−3C）アルキル置
換基を有し得る）である；ここで、R^gcは、水素または
（１−3C）アルキルであり、そしてR^gdは、（１−5C）
アルカノイル、アロイルまたはヘテロアロイルである；
またはR^gdは、式Ｃ（＝J^g）NR^geR^gfの基であり、ここ
で、J^gは、酸素、イオウ、NR^ggまたはCHR^gjである；こ
こで、該アミノ基NR^geR^gfは、０個〜７個の炭素原子を
含有し、各R^geおよびR^gfは、独立して、水素、（１−5
C）アルキルまたは（３−6C）シクロアルキルであり、
または該NR^geR^gf基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モル
ホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）ま
たはピペラジニル（該ピペラジニルは、その４位置に
て、（１−3C）アルキル置換基を有し得る）であるか、
またはR^geは、水素または（１−4C）アルキルであり、
そしてR^gfは、R^ggと一緒になって、エチレン基またはト
リメチレン基を形成する;R^ggは、水素、（１−4C）アル
キルであるか、またはR^gfと一緒になって、エチレン基
またはトリメチレン基を形成する;R^gjは、シアノ、ニト
ロまたはSO₂R^gkであり、R^gkは、（１−4C）アルキルま
たはフェニルである;R^ghおよびR^giは、独立して、（１
−3C）アルキルである；ここで、Z^g上の置換基であるか
Z^g上への置換により形成される環状基は、さらに別の置
換基として、炭素上に、１個またはそれ以上の（１−3
C）アルキル基を有し得る；ここで、該Z^g基の一部であ
るいずれかのアリール基またはヘテロアリール基は、１
個またはそれ以上のハロ置換基、（１−4C）アルキル置
換基、（１−4C）アルコキシ置換基、シアノ置換基、ト
リフルオロメチル置換基またはニトロ置換基を有し得
る； 式I hの基については、G^hは、単結合、二重結合また
は二価炭化水素基を示す;J^hは、G^hが二重結合を示すな
ら、単結合により該環に結合した基を示し、そうでない
なら、二重結合により結合した基を示す;M^hは、ヘテロ
原子、置換ヘテロ原子または単結合を示す；そしてL
^hは、その１位置がM^hに結合した炭化水素基を示す；こ
こで、G^h、J^h、M^hおよびL^hの値は、以下から選択され
る： （ａ） G^hは、単結合である;J^hは、オキソまたはチオ
キソである;M^hは、オキシ、チオまたはNR^haである；そ
してL^hは、L^haである； （ｂ） G^hは、単結合である;J^hは、NR^hbである;M^hは、
NR^haである；そしてL^hは、L^haである； （ｃ） G^hは、二重結合である;J^hは、OR^ha、SR^haまた
はNR^hcR^hdである;M^hは、窒素である；そしてL^hは、L^ha
である； （ｄ） G^hは、メチレンであり、これは、１個または２
個のメチル置換基を有し得る;J^hは、オキシ、チオキソ
またはNR^heである;M^hは、オキソ、チオ、スルフィニ
ル、スルホニルまたはNR^haである；そしてL^hは、L^hbで
ある； （ｅ） G^hは、単結合である;J^hは、オキソ、チオキソ
またはNR^heである;M^hは、窒素である；そしてL^hは、L^hc
である； （ｆ） G^hは、メチンであり、これは、（１−3C）アル
キル置換基を有し得る;J^hは、オキソ、チオキソまたはN
R^heである;M^hは、窒素である；そしてL^hは、L^hdであ
る； （ｇ） G^hは、cis−ビニレンであり、これは、１個ま
たは２個のメチル置換基を有し得る;J^hは、オキソ、チ
オキソまたはNR^heである;M^hは、窒素である；そしてL^h
は、L^heである；そして （ｈ） G^hは、単結合である;J^hは、オキソまたはチオ
キソである;M^hは、単結合である；そしてL^hは、L^hfであ
る； ここで、 R^haは、水素または（１−3C）アルキルである;R
^hbは、水素、（１−3C）アルキル、シアノ、（１−3C）
アルキルスルホニルまたはニトロである;R^hcおよびR^hd
は、独立して、水素または（１−3C）アルキルである
か、または該NR^hcR^hd基は、ピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシ
ド）またはピペラジニル（該ピペラジニルは、その４位
置にて、（１−3C）アルキル置換基を有し得る）であ
る;R^heは、水素または（１−3C）アルキルである;L
^haは、エチレン、cis−ビニレン、トリメチレンまたは
テトラメチレンであり、該L^ha基自体は、１個または２
個のメチル置換基を有し得る;L^hbは、エチレンまたはト
リメチレンであり、該L^hb基自体は、１個または２個の
メチル置換基を有し得る;L^hcは、プロプ−２−エン−１
−イリデン−３−イルであり、該L^hc基自体は、１個ま
たは２個のメチル置換基を有し得る;L^hdは、cis−ビニ
レンであり、該L^hd基自体は、１個または２個のメチル
置換基を有し得る;L^heは、メチンであり、該L^he基自体
は、（１−3C）アルキル置換基を有し得る；そしてL^hf
は、４−オキサブタン−1,4−ジイルである； 式I jの基については、X^jは、（１−6C）アルキル、
−CH₂OR^ja、−CH₂SR^ja、−CH₂S（Ｏ）R^jg、−CH₂S
（Ｏ）₂R^jg、−COR^ja、−COOR^ja、−Ｃ（＝J^ja）NR^jbR
^jc、−Ｃ（R^ja）（OR^jd）（OR^je）、−CH₂N（R^ja）Ｃ
（＝J^ja）R^jf、−CH₂N（R^ja）COOR^jgまたは−CH₂N
（R^ja）Ｃ（＝J^ja）NR^jbR^jcである； B^jは、直接結合であり、そしてL^jは、炭化水素鎖であ
り、ここで、その１位置は、B^jに結合しており、L^jは、
トリメチレン、テトラメチレン、cis−ブテニレンおよ
びcis,cis−１−ブタジエニレンから選択される；また
はB^jは、Ｎ（R^jh）であり、そしてL^jは、エチレン、ト
リメチレンおよびcis−ビニレンから選択した炭化水素
鎖である；またはB^jは、Ｎであり、そしてL^jは、その１
位置がB^jに結合した炭化水素鎖であり、そしてL^jは、ci
s,cis−プロプ−２−エン−１−イリジン−３−イルで
ある;J^jおよびJ^jaは、独立して、酸素またはイオウであ
る;R^ja、R^jfおよびR^jhは、独立して、水素または（１−
6C）アルキルである;R^jbおよびR^jcは、独立して、水素
または（１−6C）アルキルである；または該NR^jbR^jc基
は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ（またはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル
（該ピペラジニルは、その４位置にて、（１−3C）アル
キル置換基を有し得る）である;R^jdおよびR^jeは、独立
して、（１−3C）アルキルであるか、またはエチレンお
よびトリメチレンから選択した二価炭化水素鎖である;R
^jgは、（１−6C）アルキルである； 式I kの基については、Z^kは、式IIの窒素結合基であ
り、ここで、E¹、E²、E³およびE⁴は、二価４員環鎖（−
E¹＝E²−E³＝E⁴−）を形成し、ここで、各E¹、E²、E³お
よびE⁴は、メチンである；またはE¹、E²、E³およびE⁴の
１個または２個は、窒素であり、残りのE¹、E²、E³およ
びE⁴は、メチンである；さらに、ここで、メチンである
E¹、E²、E³およびE⁴の１個またはそれ以上は、ハロ置換
基、（１−3C）アルキル置換基、ヒドロキシ置換基、
（１−3C）アルコキシ置換基、（１−3C）アルキルチオ
置換基、（１−3C）アルキルスルフィニル置換基または
（１−3C）アルキルスルホニル置換基を有し得る；そし
て、ここで、F^k、G^kおよびI^k（X^k）基は、以下から選択
される： （ａ） G^kは、直接結合であり、I^k（X^k）は、式＝Ｃ
（Z^k）−を有する基であり、そしてF^kは、−CH＝および
−Ｎ＝から選択した基である； （ｂ） G^kは、直接結合であり、I^k（X^k）は、式−Ｃ
（＝J^k）−を有する基であり、そしてF^kは、−Ｎ
（R^kf）−、CH₂−CH₂−、−CH＝CH−、−CH₂−Ｎ
（R^kf）−および−CH＝Ｎ−から選択した基である； （ｃ） G^kは、式−CH₂−を有する基であり、I^k（X^k）
は、式−Ｃ（＝J^k）−を有する基であり、そしてF^kは、
−CH₂−および−Ｎ（R^kf）−から選択される；そして （ｄ） G^kは、−CH₂−、−CH₂−CH₂−、−CH＝CH−お
よび−Ｎ＝CH−から選択され、I^k（X^k）は、式−Ｃ（＝
J^k）−を有する基であり、そしてF^kは、直接結合であ
る；ここで、 J^kは、酸素またはイオウである;Z^kは、−OR^ka、−SR
^ka、−COR^ka、−COOR^ka、−Ｃ（＝J^ka）NR^kbR^kcまたは
−Ｃ（R^ka）（OR^kd）（OR^ke）である;J^kaは、酸素また
はイオウである;R^kaおよびR^kfは、独立して、水素また
は（１−6C）アルキルである;R^kbおよびR^kcは、独立し
て、水素または（１−6C）アルキルである；または該NR
^kbR^kc基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チ
オモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）またはピペラ
ジニル（該ピペラジニルは、その４位置にて、（１−3
C）アルキル置換基を有し得る）である;R^kdおよびR
^keは、独立して、（１−3C）アルキルであるか、または
R^kdおよびR^keは、一緒になって、エチレンおよびトリメ
チレンを形成する；またはZ^kは、フタルイミド、スクシ
ンイミド、マレイミド、グルタルイミド、および３−オ
キサ−、３−チア−および３−アザグルタルイミドから
選択したイミド基であり、ここで、該イミド基は、１個
またはそれ以上の（１−3C）アルキル置換基を有し得、
さらに、該フタルイミドの芳香族部分は、１個またはそ
れ以上のハロ置換基、ヒドロキシ置換基または（１−3
C）アルコキシ置換基を有し得る；そして 式I mの基については、R^maおよびR^mbは、独立して、
水素、（１−3C）アルキル、（３−6C）シクロアルキ
ル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルからなる群か
ら選択される；そしてR^mcは、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキ
シド）またはピペラジニル（該ピペラジニルは、その４
位置にて、（１−3C）アルキル置換基を有し得る）であ
る；またはR^mcは、−NR^mdR^meであり、ここで、R^mdおよ
びR^meは、独立して、水素、（１−3C）アルキル、フェ
ニル、ベンジルおよびフェネチルから選択される；そし
て、ここで、 Q¹基については、Arは、フェニル基、または９個また
は10個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環基であ
り、ここで、少なくとも１個の環は、芳香族であり、該
Ar基は、置換されていないか、またはハロ、シアノ、ト
リフルオロメチル、（１−4C）アルキル、（１−4C）ア
ルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、メルカプ
ト、−Ｓ（Ｏ）_nR^xa、（１−5C）アルカノイル、（１−
5C）アルカノイルオキシ、ニトロ、NR^xbR^xc、NR^xdR^xe、
Ｃ（＝NR^xf）NR^xgR^xh、CONR^xbR^xcおよびCOOR^xjから選択
した１個またはそれ以上の置換基を有し得、ここで、ｎ
は、０、１または２の整数である;R^xaは、（１−6C）ア
ルキル、（３−6C）シクロアルキルまたはフェニル（該
フェニルは、ハロ置換基、トリフルオロメチル置換基、
（１−3C）アルキル置換基または（１−3C）アルコキシ
置換基を有し得る）である；該NR^xbR^xc基は、０個〜７
個の炭素を含有し、そして各R^xbおよびR^xcは、独立し
て、水素、（１−5C）アルキルまたは（３−6C）シクロ
アルキルであるか、または該NR^xbR^xc基は、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリン（または
そのＳ−オキシド）またはピペラジニル（該ピペラジニ
ルは、その４位置にて、（１−3C）アルキル置換基を有
し得る）である；ここで、R^xdは、水素または（１−4
C）アルキルであり、R^xeは、（１−5C）アルカノイル、
ベンゾイル、または式Ｃ（＝J^x）NR^xgR^xhの基であり、
ここで、J^xは、酸素、イオウ、NR^xfまたはCHR^xiである;
R^xfは、水素、（１−5C）アルキルまたはR^xgと一緒にな
って、エチレンまたはトリメチレン二端基を形成し、該
NR^xgR^xh基は、０個〜７個の炭素を含有し、そして各R^xg
およびR^xhは、独立して、水素、（１−5C）アルキルま
たは（３−6C）シクロアルキルであるか、または該NR^xg
R^xh基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオ
モルホリノ（またはそのＳ−オキシド）またはピペラジ
ニル（該ピペラジニルは、その４位置にて、（１−3C）
アルキル置換基を有し得る）である；またはR^xgは、R^xf
と一緒になって、エチレンまたはトリメチレン二端基を
形成し、そしてR^xhは、水素または（１−5C）アルキル
である;R^xiは、シアノ、ニトロ、（１−5C）アルキルス
ルホニルまたはフェニルスルホニルである；そしてR^xj
は、水素、（１−5C）アルキルまたはベンジルである；
そしてHetは、炭素、ならびに酸素、イオウおよび窒素
から選択した１個〜４個のヘテロ原子からなる５個また
は６個の環原子を含有する一環式芳香環の環炭素を介し
て結合した基（またはそれらの安定なＮ−オキシド）、
またはプロペニレン、トリメチレン、テトラメチレンま
たはベンズ−二価遊離基を縮合することによりそれから
誘導したオルト縮合二環式複素環であり、該Het基は、
置換されていないか、または炭素上で、Arについて上で
定義した１個またはそれ以上の置換基により置換されて
いてもよく、そして窒素上で、（１−3C）アルキルによ
り置換されていてもよい； Q²は、Ｂ基またはCH₂B基であり、ここで、Ｂは、フェ
ニルであり、これは、ハロ、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、（１−3C）アルコキシ、（１−3C）アルキルお
よびメチレンジオキシから独立して選択した１個または
２個の置換基を有し得る；またはＢは、チエニル、イミ
ダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたはナフチルで
あり、これらのいずれかは、ハロ置換基を有し得る；ま
たはＢは、ビフェニリルである；またはＢは、炭素結合
インドリルであり、これは、その１位置にて、ベンジル
置換基を有し得る； Q³は、水素または（１−4C）アルキルである；そして Q⁴は、−OC（＝Ｏ）NR³R⁴、−Ｎ（R⁶）Ｃ（＝Ｏ）O
R²、−Ｎ（R⁶）Ｃ（＝Ｏ）NR³R⁴、−Ｎ（R⁶）Ｃ（＝
Ｏ）SR⁵、−SC（＝Ｏ）NR³R⁴、−Ｎ（R⁶）Ｃ（＝Ｏ）R
¹⁵および−OC（＝Ｏ）R¹⁶から選択した基であり、ここ
で、 R²およびR⁵は、独立して、（１−6C）アルキル、（３
−7C）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ア
リール（１−3C）アルキル、ヘテロアリール（１−3C）
アルキルまたは式XVの基であり、ここで、いずれかのア
リール基またはヘテロアリール基または式XVの基は、ハ
ロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１−3C）アル
コキシ、（１−3C）アルキル、シアノ、−NR⁷R⁸、Ｃ
（＝Ｏ）NR⁹R¹⁰、−Ｓ（＝Ｏ）NR¹¹R¹²、−Ｓ（＝Ｏ）₂
NR¹¹R¹²およびメチレンジオキシから独立して選択した
１個、２個または３個の置換基を有し得、さらに、ここ
で、いずれかのアリールエチル基、アリールプロピル
基、ヘテロアリールエチル基またはヘテロアリールプロ
ピル基は、必要に応じて、該アリール基またはヘテロア
リール基に対してａ位置にて、オキソおよび＝NOR¹³か
ら選択した基で置換されていてもよい； R³およびR⁴は、独立して、水素、（１−6C）アルキ
ル、（３−7C）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、アリール（１−3C）アルキル、ヘテロアリール
（１−3C）アルキルおよび式XVの基から選択され、ここ
で、いずれかのアリール基またはヘテロアリール基また
は式XVの基は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、（１−3C）アルコキシ、（１−3C）アルキル、シア
ノ、−NR⁷R⁸、Ｃ（＝Ｏ）NR⁹R¹⁰、−Ｓ（＝Ｏ）NR
¹¹R¹²、−Ｓ（＝Ｏ）₂NR¹¹R¹²およびメチレンジオキシ
から独立して選択した１個、２個または３個の置換基を
有し得、さらに、ここで、いずれかのアリールエチル
基、アリールプロピル基、ヘテロアリールエチル基また
はヘテロアリールプロピル基は、必要に応じて、該アリ
ール基またはヘテロアリール基に対してａ位置にて、オ
キソおよび＝NOR¹³から選択した基で置換されていても
よい；あるいは −NR³R⁴は、一緒になって、ピロリジニル、ピペリジ
ノ、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジル、1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリルから選択した環状アミノ基を表わし、該環状アミ
ノ基は、ハロ、トリフロオロメチル、ヒドロキシ、（１
−3C）アルコキシ、（１−3C）アルキル、シアノ、−NR
⁷R⁸、−Ｃ（＝Ｏ）NR⁹R¹⁰、−Ｓ（＝Ｏ）NR¹¹R¹²、−Ｓ
（＝Ｏ）₂NR¹¹R¹²、フェニル、アセトアミドメチルおよ
びメチレンジオキシから独立して選択した１個または２
個の置換基を有し得る； R¹⁵およびR¹⁶は、独立して、（１−6C）アルキル、
（３−7C）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アリール（１−3C）アルキル、ヘテロアリール（１
−3Cアルキルまたは式XVの基であり、ここで、いずれか
のアリール基またはヘテロアリール基または式XVの基
は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１−3
C）アルコキシ、（１−3C）アルキル、シアノ、−NR
⁷R⁸、Ｃ（＝Ｏ）NR⁹R¹⁰、−Ｓ（＝Ｏ）NR¹¹R¹²、−Ｓ
（＝Ｏ）₂NR¹¹R¹²およびメチレンジオキシから独立して
選択した１個、２個または３個の置換基を有し得、 Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（R¹⁴）−、−Ｓ（＝
Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）_２−から選択される； ｍは、１、２または３である；そして R⁶〜R¹⁴は、独立して、水素および（１−3C）アルキ
ルから選択される； または、Q¹中のピペリジノ窒素のＮ−オキシドである
本発明化合物を提供する； または、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する； または、それらの四級アンモニウム塩を提供し、ここ
で、Q¹中のピペリジノ窒素は、四共有価アンモニウム窒
素であり、ここで、該窒素上の第四基R¹は、（１−4C）
アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオンＡ
は、薬学的に受容可能なアニオンである；但し、式Ｉの
化合物は、Ｎ−フェニル−１−（2,4−ジクロロフェニ
ル）−３−ピペリジノプロピルカルバメート、Ｎ−フェ
ニル−１−（４−メチルフェニル）−３−ピペリジノプ
ロピルカルバメート、Ｎ−（１−イソプロピル−１−ナ
フチル−３−ピペリジノプロピル）エチルカルバメー
ト、Ｎ−フェニル−１−フェニル−３−ピペリジノプロ
ピルカルバメート、Ｎ−フェニル−１−フェニル−３−
ピロリジノ（pyrrolidino）プロピルカルバメート、Ｎ
−エチル−１−フェニル−３−ピペリジノプロピルカル
バメートまたはＮ−フェニル−１−（４−プロポキシフ
ェニル）−３−ピペリジノプロピルカルバメートではな
い。

本発明の好ましいサブセットの化合物は、式Ｉの化合
物であり、ここで： Q¹は、式I a、I b、I c、I d、I e、I f、I g、I h、
I jおよびI kの基から選択される；そして Q⁴は、−OC（＝Ｏ）NR³R⁴、−Ｎ（R⁶）Ｃ（＝Ｏ）O
R²、−Ｎ（R⁶）Ｃ（＝Ｏ）NR³R⁴、−Ｎ（R⁶）Ｃ（＝
Ｏ）SR⁵および−SC（＝Ｏ）NR³R⁴から選択した基であ
る； R²およびR⁵は、独立して、（１−6C）アルキル、（３
−7C）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ア
リール（１−3C）アルキルまたはヘテロアリール（１−
3C）アルキルであり、ここで、いずれかのアリール基ま
たはヘテロアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、（１−3C）アルコキシ、（１−3C）アルキ
ル、シアノ、−NR⁷R⁸、Ｃ（＝Ｏ）NR⁹R¹⁰、−Ｓ（＝
Ｏ）NR¹¹R¹²、−Ｓ（＝Ｏ）₂NR¹¹R¹²およびメチレンジ
オキシから独立して選択した１個、２個または３個の置
換基を有し得、さらに、ここで、いずれかのアリールエ
チル基、アリールプロピル基、ヘテロアリールエチル基
またはヘテロアリールプロピル基は、必要に応じて、該
アリールまたはヘテロアリール基に対してａ位置にて、
オキソおよび＝NOR¹³から選択した基で置換されていて
もよい；そして ｍは、１または２である； または、Q¹中のピペリジノ窒素のＮ−オキシドであ
る； または、それらの薬学的に受容可能な塩である； または、それらの四級アンモニウム塩であり、ここ
で、Q¹中の該ピペリジノ窒素は、四共有価アンモニウム
窒素であり、ここで、該窒素上の第四基R¹は、（１−4
C）アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオン
Ａは、薬学的に受容可能なアニオンである。

本発明の他の好ましいサブセットの化合物は式Ｉの化
合物であり、ここで： Q¹は、４−アセトアミド−４−フェニルトルピペリジ
ノ、４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジ
ノ、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノまたは４
−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペ
リジノである； Q²は、Ｂ基または−CH₂B基であり、ここで、Ｂは、フ
ェニルであり、これは、ハロ、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、（１−3C）アルコキシ、（１−3C）アルキル
およびメチレンジオキシから独立して選択した１個また
は２個の置換基を有し得る；またはＢは、チエニル、イ
ミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたはナフチル
であり、これらのいずれかは、ハロ置換基を有し得る；
またはＢは、ビフェニリルである；またはＢは、炭素結
合インドリルであり、これは、その１位置にて、ベンジ
ル置換基を有し得る； Q³は、水素である；そして Q⁴は、−OC（＝Ｏ）NR³R⁴、−Ｎ（R⁶）Ｃ（＝Ｏ）O
R²、−Ｎ（R⁶）Ｃ（＝Ｏ）NR³R⁴、−Ｎ（R⁶）Ｃ（＝
Ｏ）SR⁵および−SC（＝Ｏ）NR³R⁴から選択した基であ
り、ここで、 R²およびR⁵は、独立して、（１−6C）アルキル、（３
−7C）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ア
リール（１−3C）アルキルまたはヘテロアリール（１−
3C）アルキルであり、ここで、いずれかのアリール基ま
たはヘテロアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、（１−3C）アルコキシ、（１−3C）アルキ
ル、シアノ、−NR⁷R⁸、Ｃ（＝Ｏ）NR⁹R¹⁰、−Ｓ（＝
Ｏ）NR¹¹R¹²、−Ｓ（＝Ｏ）₂NR¹¹R¹²およびメチレンジ
オキシから独立して選択した１個、２個または３個の置
換基を有し得る； R³およびR⁴は、独立して、水素、（１−6C）アルキ
ル、（３−7C）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、アリール（１−3C）アルキル、ヘテロアリール
（１−3C）アルキルおよび式XVの基から選択され、ここ
で、いずれかのアリール基またはヘテロアリール基また
は式XVの基は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、（１−3C）アルコキシ、（１−3C）アルキル、シア
ノ、−NR⁷R⁸、Ｃ（＝Ｏ）NR⁹R¹⁰、−Ｓ（＝Ｏ）NR
¹¹R¹²、−Ｓ（＝Ｏ）₂NR¹¹R¹²およびメチレンジオキシ
から独立して選択した１個、２個または３個の置換基を
有し得る； −NR³R⁴は、一緒になって、ピロリジニル、ピペリジ
ノ、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジル、1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ルから選択した環状アミノ基を表わし、該環状アミノ基
は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１−3
C）アルコキシ、（１−3C）アルキル、シアノ、−NR
⁷R⁸、Ｃ（＝Ｏ）NR⁹R¹⁰、−Ｓ（＝Ｏ）NR¹¹R¹²、−Ｓ
（＝Ｏ）₂NR¹¹R¹²、フェニル、アセトアミドメチルおよ
びメチレンジオキシから独立して選択した１個または２
個の置換基を有し得る； Ｅは、−Ｏ−である； ｍは、１または２である；そして R⁶〜R¹²およびR¹⁴は、独立して、水素および（１−3
C）アルキルから選択される； あるいは、Q¹中のピペリジノ窒素のＮ−オキシドであ
る； あるいは、それらの薬学的に受容可能な塩である； あるいは、それらの四級アンモニウム塩であり、ここ
で、該Q¹中のピペリジノ窒素は、四共有価アンモニウム
窒素であり、ここで、該窒素上の第四基R¹は、（１−4
C）アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオン
Ａは、薬学的に受容可能なアニオンである。

式Ｉの化合物は、１個またはそれ以上の不整置換炭素
原子を含有でき、このような化合物は、光学活性形態、
ラセミ形態および／またはジアステレオマー形態で単離
できることが、理解される。この化合物は、多形現象を
示し得る。本発明は、いずれかのラセミ形態、光学活性
形態、ジアステレオマー形態、多形形態または立体異性
形態あるいはその混合物を包含することが理解でき、こ
れらの形態は、NK1およびNK2拮抗特性を有し、（例え
ば、そのラセミ形態の分割により、または光学活性出発
物質からの合成により）光学活性形態をいかにして調製
するか、および当該技術分野で公知の標準方法またはこ
の後で記述の方法により、そのNK1およびNK2拮抗特性を
いかにして決定するかは、当該技術分野で周知である。
例えば、少なくとも95％、98％または99％鏡像異性体過
剰の形態（これは、式Ｉの＊で示す中心にて、（Ｓ）−
立体配置である）を含有するように特徴付けられる形態
で、式Ｉの化合物を使用するのが好ましくあり得る。

本明細書では、R¹、R²などは、一般的な基を表わし、
それ以外に重要なことはない。「（１−3C）アルキル」
および「（１−6C）アルキル」という一般的な用語は、
直鎖および分枝鎖の両方のアルキル基を包含するが、個
々のアルキル基（例えば、「プロピル」）に対する引用
は、その直鎖（「ノルマル」）基のみを含み、その分枝
鎖異性体（例えば、「イソプロピル」）は、具体的にそ
のように述べている。類似の規定は、他の一般的な基
（例えば、アルコキシ、アルカノイルなど）に適用され
る。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードで
ある。アリールは、フェニル基、または９個または10個
の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環基であり、こ
こで、少なくとも１個の環は、芳香族である。ヘテロア
リールは、炭素ならびに酸素、イオウおよび窒素から選
択した１個〜４個のヘテロ原子からなる５個の環原子ま
たは炭素および１個または２個の窒素からなる６個の環
原子を含有する一環式芳香環の環炭素を介して結合した
基だけでなく、それらから誘導した約８個〜10個の原子
を有するオルト縮合二環式複素環基（特に、ベンズ誘導
体、またはプロペニレン、テトラメチレン二端基のトリ
メチレンの縮合により誘導したもの）、およびそれらの
安定なＮ−オキシドを包含する。

基、置換基および範囲について以下で挙げる特定の値
は、例示のためのものに過ぎず、これらの基または置換
基について定義した範囲内において、他の定義した値ま
たは他の値を除外するものではない。

Arに対する特定の値は、フェニルであって、これは、
置換されていないか、またはクロロ置換基、メチル置換
基、メトキシ置換基、ヒドロキシ置換基またはメチルス
ルフィニル置換基を有し得るものがある。Hetに対する
特定の値は、フリル、チエニル、２−イミダゾリル、1,
3,4−オキサジアゾール−２−イル、ピリジルまたはピ
リミジニルであり、これらの環は、置換されていない
か、またはクロロ置換基、メチル置換基、メトキシ置換
基、ヒドロキシ置換基、メチルスルフィニル置換基、メ
トキシカルボニル置換基またはエトキシカルボニル置換
基を有し得る。アリールに対する特定の値は、フェニル
である。ヘテロアリールに対する特定の値は、フリル、
ピリジル、イミダゾリル、インドリルまたはピリミジニ
ルである。ハロに対する特定の値は、クロロまたはブロ
モである。（１−3C）アルキルに対する特定の値は、メ
チル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、
（１−4C）アルキルに対する特定の値は、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまた
はｔ−ブチルであり、（１−5C）アルキルに対する特定
の値は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはイソペ
ンチルであり、（１−6C）アルキルに対する特定の値
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ヘキシルまたはイソヘキシルであり、そして（１−
8C）アルキルに対する特定の値は、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、イソペンチル、１−エチルプロ
ピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−プロピルブチルま
たはオクチルである。（３−6C）シクロアルキルの特定
の値は、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロ
ヘキシルであり、（３−7C）シクロアルキルの特定の値
は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
またはシクロヘプチルであり、そして（３−8C）シクロ
アルキルの特定の値は、シクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオク
チルである。（３−6C）アルケニルに対する特定の値
は、アリル、２−ブテニルまたは３−メチル−２−ブテ
ニルである。（１−4C）アルカノイルに対する特定の値
は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまた
はイソブチリルであり、そして（１−5C）アルカノイル
に対する特定の値は、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル
またはピバロイルである。

Arに対するさらに特定の値は、フェニルであって、こ
れは、置換されていないか、またはメトキシ置換基、ヒ
ドロキシ置換基またはメチルスルフィニル置換基を有し
得る。Hetに対するさらに特定の値は、ピリジルまたは
ピリミジニルであり、これらの環は、置換されていない
か、またはメトキシ置換基、ヒドロキシ置換基またはメ
チルスルフィニル置換基を有し得る。ヘテロアリールに
対するさらに特定の値は、ピリジルであり、ハロは、ク
ロロである。（１−3C）アルキルに対するさらに特定の
値は、メチルであり、（１−4C）アルキルに対するさら
に特定の値は、メチルまたはエチルであり、（１−5C）
アルキルに対するさらに特定の値は、メチル、エチル、
プロピルまたはイソプロピルであり、（１−6C）アルキ
ルに対するさらに特定の値は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチ
ルであり、（１−8C）アルキルに対するさらに特定の値
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エ
チルプロピルまたは１−プロピルブチルである。（３−
6C）シクロアルキルに対するさらに特定の値は、シクロ
プロピルまたはシクロペンチルであり、（３−7C）シク
ロアルキルに対するさらに特定の値は、シクロプロピル
またはシクロペンチルであり、そして（３−8C）シクロ
アルキルに対するさらに特定の値は、シクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル
である。（３−6C）アルケニルに対するさらに特定の値
は、アリルである。（１−4C）アルカノイルに対するさ
らに特定の値は、ホルミルまたはアセチルであり、（１
−5C）アルカノイルに対するさらに特定の値は、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはイソブチ
リルである。

Q¹に対する特定の値は、４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリ
ジノ、４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリ
ジノ、４−（２−オキソピペリジノ）−ピペリジノまた
は４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）
ピペリジノであり、Q²に対する特定の値は、3,4−ジク
ロロフェニルまたは3,4−メチレンジオキシフェニルで
あり、Q³に対する特定の値は、水素であり、そしてQ⁴に
対する特定の値は、Ｎ−ベンジルカルバモイルオキシ、
Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］カルバモイルオキ
シ、３−メチル−３−（２−メトキシベンジル）ウレイ
ド、フェネチルカルボニルオキシ、３−インダン−１−
イルウレイド、２−メトキシフェネチルカルボニルアミ
ノおよび２−メトキシベンジルオキシ−カルボニルアミ
ノである。

Q¹に対するさらに特定の値は、４−アセトアミド−４
−フェニル−ピペリジノである。

Q⁴に対するさらに特定の値は、Ｎ−ベンジルカルバモ
イルオキシ、Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］カル
バモイルオキシおよび３−メチル−３−（２−メトキシ
ベンジル）ウレイドである。

Q²に対する特定の値は、3,4−ジクロロフェニルまた
は3,4−メチレンジオキシフェニルである。

Ｅに対する特定の値は、−Ｏ−である。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q¹が、式I a、I b、I
c、I f、I g、I h、I j、I kおよびI mの基から選択し
た化合物がある。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q¹が、式I a、I c、I
e、I f、I g、I h、I j、I kおよびI mの基から選択し
た化合物がある。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q¹が、式I a、I b、I
c、I e、I f、I g、I h、I j、およびI kの基から選択
した化合物がある。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q¹が、式I e、I f、I
g、I h、I j、I kおよびI mの基から選択した化合物が
ある。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q¹が、式I e、I f、I
g、I h、I jおよびI kの基から選択した化合物がある。

式Ｉの化合物のさらに特定の群には、Q¹が、式I aの
基である化合物がある。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q¹が、式I bの基であ
る化合物がある。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q¹が、式I cの基であ
る化合物がある。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q¹が、式I dの基であ
る化合物がある。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q¹が、式I eの基であ
る化合物がある。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q¹が、式I fの基であ
る化合物がある。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q¹が、式I gの基であ
る化合物がある。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q¹が、式I hの基であ
る化合物がある。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q¹が、式I jの基であ
る化合物がある。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q¹が、式I kの基であ
る化合物がある。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q¹が、式I mの基であ
る化合物がある。

特定の群の化合物には、式Ｉの化合物であって、Q
¹が、式I bの基であり、ここで、Z^bが、二置換メチレン
基R^bb（CH₂）_ｐ−Ｃ−R^bcであるものがある。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q⁴が−OC（＝Ｏ）NR³R
⁴である化合物がある。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q⁴が−Ｎ（R⁶）Ｃ（＝
Ｏ）OR²である化合物がある。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q⁴が−Ｎ（R⁶）Ｃ（＝
Ｏ）NR³R⁴である化合物がある。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q⁴が−Ｎ（R⁶）Ｃ（＝
Ｏ）SR⁵である化合物がある。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q⁴が−SC（＝Ｏ）NR³R
⁴である化合物がある。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q⁴が−Ｎ（R⁶）Ｃ（＝
Ｏ）R¹⁵である化合物がある。

式Ｉの化合物の特定の群には、Q⁴が−OC（＝Ｏ）R¹⁶
である化合物がある。

式Ｉの化合物の特定の群には、R²、R³、R⁴およびR
⁵が、独立して、（１−6C）アルキルおよび（３−7C）
シクロアルキルから選択した化合物がある。

式Ｉの化合物の特定の群には、R²、R³、R⁴およびR
⁵が、独立して、アリール、ヘテロアリール、アリール
（１−3C）アルキルまたはヘテロアリール（１−3C）ア
ルキルから選択した化合物があり、ここで、いずれかの
アリール基またはヘテロアリール基は、ハロ、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、（１−3C）アルコキシ、（１
−3C）アルキル、シアノ、−NR⁷R⁸、Ｃ（＝Ｏ）NR
⁹R¹⁰、−Ｓ（＝Ｏ）NR¹¹R¹²、−Ｓ（＝Ｏ）₂NR¹¹R¹²お
よびメチレンジオキシから独立して選択した１個、２個
または３個の置換基を有し得る。

式Ｉの化合物のさらに特定の群には、Q¹が、式I e、I
f、I g、I h、I j、I kおよびI mの基から選択した式I
IIの化合物がある。

式Ｉの化合物のさらに特定の群には、Q¹が、式I e、I
f、I g、I h、I jおよびI kの基から選択した式IIIの
化合物がある。

式Ｉの化合物のさらに特定の群には、Q⁴が−OC（＝
Ｏ）NR³R⁴である式IIIの化合物がある。

式Ｉの化合物のさらに特定の群には、Q⁴が−Ｎ（R⁶）
Ｃ（＝Ｏ）OR²である式IIIの化合物がある。

式Ｉの化合物のさらに特定の群には、Q⁴が−Ｎ（R⁶）
Ｃ（＝Ｏ）NR³R⁴である式IIIの化合物がある。

式Ｉの化合物のさらに特定の群には、Q⁴が−Ｎ（R⁶）
Ｃ（＝Ｏ）SR⁵である式IIIの化合物がある。

式Ｉの化合物のさらに特定の群には、Q⁴が−SC（＝
Ｏ）NR³R⁴である式IIIの化合物がある。

式Ｉの化合物のさらに特定の群には、Q⁴が−Ｎ（R⁶）
Ｃ（＝Ｏ）R¹⁵である式IIIの化合物がある。

式Ｉの化合物のさらに特定の群には、Q⁴が−OC（＝
Ｏ）R¹⁶である式IIIの化合物がある。

式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩には、生理学的
に受容可能なアニオンを与える無機または有機強酸（例
えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸またはパ
ラトルエンスルホン酸）で製造したものが挙げられる。

式Ｉの化合物は、構造的に類似の複素環化合物を製造
するのに化学分野で公知の方法を含む方法により、製造
できる。上で定義した式Ｉの化合物のこのような製造方
法は、本発明のさらに他の特徴として提供され、以下の
操作により例示されるが、ここで、一般的な基の意味
は、他に指示がなければ、上で定義したものと同じであ
る： （ａ） Q⁴が酸素結合基−OC（＝Ｏ）NHR³である式Ｉの
化合物については、標準条件下にて、式VIIのアルコー
ルと、式OCNR³の適切なイソシアネートとを反応させる
こと。この反応は、好都合には、例えば、実施例１に記
述のものと類似の条件を用いて、行うことができる。

（ｂ） 還元アルキル化により、式Q¹Hのアミンを、式X
IVのアルデヒドでアルキル化すること。このアルキル化
は、好都合には、インサイチュでの酸触媒化イミニウム
塩形成に続いて、アルコール溶媒中での適切な還元剤
（例えば、シアノホウ水素化ナトリウム）を用いた還元
により、行うことができる。

（ｃ） 式Ｉの化合物の酸付加塩については、遊離塩基
形態の式Ｉの対応する化合物を、酸で処理すること。こ
の塩は、好都合には、適切な溶媒（例えば、ジエチルエ
ーテル、ベンゼンまたはトルエン）中で形成できる。

（ｄ） Q¹中のピペリジノ窒素のＮ−オキシドについて
は、通常の操作を用いて（例えば、メタノール中の過酸
化水素、過酢酸、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタ
ン）中の３−クロロパーオキシ安息香酸またはアセトン
中のジオキシランを用いて）、式Ｉの対応する化合物の
ピペリジノ窒素を酸化すること。

（ｅ） Q¹中のピペリジノ窒素の四級アンモニウム塩に
ついては、式Ｉの対応する化合物中のピペリジノ窒素
を、式R¹Zのアルキル化剤（ここで、Ｚは、脱離基（例
えば、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、トシル基、ブロ
シル基、メシル基またはトリフイル基である））でアル
キル化すること。

（ｆ） スルフィニル基を有する式Ｉの化合物について
は、通常の方法を用いて、スルフィド基を有する式Ｉの
対応する化合物のイオウを酸化すること。

（ｇ） スルホニル基を有する式Ｉの化合物について
は、通常の方法を用いて、式Ｉの対応する化合物のスル
フィド基またはスルフィニル基を酸化すること。

（ｈ） 芳香族性アルコキシ基を有する式Ｉの化合物に
ついては、通常の方法を用いて、芳香族性水酸基を有す
る式Ｉの対応する化合物のエーテルを開裂すること。

（ｉ） Q⁴が酸素結合基−OC（＝Ｏ）R¹⁶である式Ｉの
化合物については、標準条件下にて、式VIIのアルコー
ルと、式ClC（＝Ｏ）R¹⁶の適切な酸クロライドまたはそ
れらと等価な活性化酸誘導体とを反応させること。この
反応は、好都合には、例えば、実施例41に記述のものと
類似の条件下にて、行うことができる。

（ｊ） Q⁴が窒素結合基−NHC（＝Ｏ）R¹⁵である式Ｉの
化合物については、標準条件下にて、式IXのアミンと、
式ClC（＝Ｏ）R¹⁵の適切な酸クロライドまたはそれらと
等価な活性化酸誘導体とを反応させること。

上記工程の全部または一部の間に、必要に応じて、保
護基を使用するのが望ましい場合がある。この保護基
は、次いで、その最終化合物が形成されるとき、除去で
きる。

上記工程のいずれかの後、式Ｉの化合物の薬学的に受
容可能な塩が必要なとき、それは、式Ｉの化合物と、生
理学的に受容可能な対イオンを与える酸とを反応させる
ことにより、またはいずれかの通常の手順により、得る
ことができる。

本発明の化合物において、種々の任意の置換基の特定
のものは、上記工程前またはその直後のいずれかにおい
て、標準的な芳香族置換反応により導入できるか、また
は通常の官能基変性により生成でき、それ自体、本発明
の方法の局面に含まれることもまた、理解される。この
ような手順の試薬および反応条件は、化学分野で周知で
ある。

上記方法に必要な出発物質は、市販されていなけれ
ば、有機化学の標準方法から選択した手順により製造で
き、これらの手順は、公知の構造的に類似した化合物の
合成と類似しており、上記手順または実施例で記述の手
順と類似している。当業者に明らかなように、これらの
出発物質を調製するために、種々の順序が利用可能であ
り、本発明の出発物質および生成物を生じるこれらの順
序は、これらの合成方法および存在する基に関する適切
な要件に従うなら、変えることができる。これらの調製
のための出発物質、中間体および手順は、本発明の別の
局面である。式VII、IXまたはXIVの中間体（ここで、
Q¹、Q²、Q³、Q⁴などの基は、上記で列挙した値、特定の
値またはさらに特定の値のいずれかを有する）は、本発
明の化合物を調製するのに、特に有用である。

式VIIのアルコールは、スキームＩで示すような式Q¹H
・HClの塩酸塩から調製できる。ホルムアルデヒド水溶
液に続く無水酢酸での処理により、式IVのトランジェン
トな（transient）ヘミ−アミナール中間体が得られ、
これを、式Ｖのケトンで直接処理して、式VIのケトンを
得ることができる。例えば、ホウ水素化ナトリウムを用
いた、このケトン（keytone）VIの還元により、所望の
アルコールが得られる。

式IXのアミンは、スキームIIで示すような式VIのケト
ンから調製できる。このケトンの式VIIIのイミドへの転
化に続いて、標準的な条件を用いたこのイミドの還元
（例えば、ジイミドでの還元）により、式IXの所望のア
ミンが得られる。スキームIIで示すように、式IXのアミ
ンはまた、例えば、トリフェニルホスフィンおよびジエ
チルアゾジカルボキシレート（azodicarboxlate）での
処理により、標準的な条件を用いて、式VIIのアルコー
ルから直接調製できる。式IXのアミンはまた、スキーム
IIで示すように、式Ｘのフタルイミド化合物を経由し
て、式VIIのアルコールから調製できる。このアルコー
ル官能基の適切な脱離基への転化に続いて、フタルイミ
ド求核試薬での置換により、式Ｘの化合物が得られ、こ
れは、標準的な条件を用いて、式IXのアミンに転化でき
る。

式XIVのアルデヒド（ここで、Q⁴は、窒素結合基であ
る）は、スキームIIIで概説したように調製できる。式X
Iの酸は、標準的な条件下にて、例えば、100℃でのトル
エン中のジフェニルホスホリルアジドおよびトリエチル
アミンでの処理により、式XIIのイソシアネートに転化
できる。このイソシアネートは、標準的な条件を用い
て、式−OR²、−SR⁵または−NH（R³）（R⁴）の求核試薬
（Ｙ）で処理することにより、式XIIIのアルケンに転化
できる。このアルケンの酸化開裂により、式XIVのアル
デヒド（ここで、Q⁴は、窒素結合基である）が得られ
る。この酸化開裂は、好都合には、標準的な条件下に
て、例えば、テトラヒドロフランおよび水中での過ヨウ
素酸ナトリウムおよび四酸化オスミウムでの処理によ
り、行うことができる。

本発明の化合物またはそれらの製薬的な適切な塩（以
下、集合的に、「化合物」と呼ぶ）の用途は、標準試験
および臨床研究により立証でき、これらには、上述の文
献に開示のものおよび以下で記述のものが含まれる。

SPレセプタ結合アッセイ（試験Ａ） 本発明の化合物がNK1レセプタでのSPの結合を拮抗さ
せる能力は、マウス赤白血病（MEL）細胞に発現するヒ
トNK1レセプタを用いたアッセイを使用して、証明でき
る。ヒトNK1レセプタを、以下に記述のようにして、単
離し特徴付けた:B.Hopkinsら、「Isolation and charac
terization of the human lung NK1 receptor cDNA」Bi
ochem.Biophys.Res.Comm.、1991、180、1110−1117。そ
してNK1レセプタは、以下の試験Ｂで記述の手順と類似
の手順を用いて、マウス赤白血病（MEL）細胞で発現さ
せた。

ニューロキニンＡ（NKA）レセプタ結合アッセイ（試験
Ｂ） 本発明の化合物がNK2レセプタでのNKAの結合を拮抗さ
せる能力は、マウス赤白血病（MEL）細胞で発現したヒ
トNK2レセプタを用いたアッセイを使用して、以下に記
述のようにして、証明できる:Aharony,D.ら、「Isolati
on and Pharmacological Characterization of a Hamps
ter Neurokinin A Receptor cDNA」Molecular Pharmaco
logy、1994、45、９−19。このアッセイの最初の使用で
は、標準化合物Ｌ−659,877に対して測定したIC₅₀は、M
EL膜に結合する³H−NKAに対して、30nMであることが分
かった。

このNK1レセプタおよびNK2レセプタでの結合に対する
この化合物の選択性は、標準的なアッセイ（例えば、NK
3レセプタに選択的な組織調製でのNKBのトリチウム化誘
導体を用いたアッセイ）を使用して、他のレセプタでそ
の結合を測定することにより、明らかにできる。一般
に、試験した本発明の化合物は、試験Ａおよび試験Ｂに
て、統計的に有意な結合活性を示し、典型的には、1mM
以下のK_iまたはそれよりずっと少ないものが測定され
た。例えば、実施例１の化合物は、試験Ａでは、163ナ
ノモルのK_iを示し、そして試験Ｂでは、6.81ナノモルの
K_iを示した。

ウサギ肺動脈:NK1のインビトロ機能アッセイ（試験Ｃ） 肺組織にて、本発明の化合物がアゴニストAc−［Ar
g⁶,Sar⁹,Met（O₂）¹¹］Substance P（６−11）（ASMS
P）の作用を拮抗させる能力は、以下のようにして、立
証できる。

オスのニュージランド白ウサギを、その耳静脈にネン
ブタール60mg/kg（50mg/ml）を静脈注射することによっ
て、安楽死させる。このネンブタールの静脈注射の前
に、抗凝固剤の目的で、ヘパリン0.0025ml/kg（1000単
位/ml）を注射する。その肋骨ケージのトップから胸骨
まで胸腔を開き、そして心臓、肺および気管の一部を除
去する。これらの組織の残りから、肺動脈を単離し、半
分に切って、対として供する（serve）。いずれの内皮
も除去しないように、これらのセグメントを、ステンレ
ス鋼あぶみに吊るし、以下の組成（mM）の生理食塩水を
含む水ジャケット付き（37.0℃）組織浴に入れ、引き続
いて、95％ O₂−５％ CO₂でガス化する:NaCl、118.0;KC
l、4.7;CaCl₂、1.8;MgCl₂、0.54;NaH₂PO₄、1.0;NaHC
O₃、25.0;グルコース、11.0;インドメタシン（シクロオ
キシゲナーゼを阻害するため）、0.005;およびdl−プロ
プラノロール（βレセプタを阻害するため）、0.001。
応答は、Grass FT−03トランスジューサを介して、Gras
sポリグラフで測定する。

各組織に置いた初期張力は、２グラムであり、これ
を、1.0時間の平衡期間にわたって、維持する。組織
を、この生理食塩水で、15分間隔で洗浄する。30分およ
び45分の洗浄時点で、以下の処理を加える:1×10^-6MのT
hiorphan（E.C.3.4.24.11をブロックするため）、３×1
0^-8Mの（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）
−４−［４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−
イル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
（NK2レセプタをブロックするため）、および一定濃度
の試験された化合物。1.0時間の平衡期間の終わりに、
1.0時間にわたって、３×10^-6Mのフェニレフニン（Phen
ylephrine）塩酸塩を添加する。この1.0時間の終わり
に、ASMSPの用量緩和曲線を描く。各組織を個々に処理
し、２個の連続用量に対して、さらなる緩和がなかった
ときに、終了したとみなす。組織が完全であれば、最大
緩和のために、１×10^-3Mのパパベリン（Papaverine）
を添加する。

試験化合物が、全緩和を統計的に有意（ｐ＜0.05）な
程度に低減したときの阻害パーセント（これは、パパベ
リン（Papaverine）の全緩和を100％として、算出す
る）を測定する。この化合物の効力は、試験した各濃度
に対して、以下の標準等式を用いて、見掛けの解離定数
（K_B）を算出することにより、決定する： K_B＝［アンタゴニスト］／（用量比−１） ここで、用量比＝antilog［（アゴニスト−logモルEC₅₀
（この化合物なし））−（−logモルEC₅₀（この化合物
あり））］。このK_B値は、負対数に変換でき、−logモ
ルK_B（すなわち、pK_B）で表わされる。この評価につい
て、対にした肺動脈リングを用いて、試験した化合物の
非存在下および存在下で得たアゴニストについて、安全
な濃度−応答曲線を完成する。このアゴニストの効力
は、各曲線において、その最大緩和の50％で決定する。
このEC₅₀値は、負対数に変換し、−logモルEC₅₀で表わ
す。

NK2のインビトロ機能アッセイ（試験Ｄ） 肺組織にて、本発明の化合物がアゴニスト［β−al
a⁸］NKA（４−10）（BANK）の作用を拮抗させる能力
は、以下のようにして、立証できる。

オスのニュージランド白ウサギを、その耳静脈にネン
ブタール60mg/kg（50mg/ml）を静脈注射することによっ
て、安楽死させる。このネンブタールの静脈注射の前
に、抗凝固剤の目的で、ヘパリン0.0025ml/kg（1000単
位/ml）を注射する。その肋骨ケージのトップから胸骨
まで胸腔を開き、その左右肺動脈をポリエチレン管（そ
れぞれ、PE260およびPE190）でカニューレ挿入できるよ
うに、その心臓に小切開を行う。これらの組織の残りか
ら、肺動脈を単離し、次いで、内膜表面を擦ってその内
皮を取り出し、そして半分に切って、対として供する。
これらのセグメントを、ステンレス鋼あぶみに吊るし、
以下の組成（mM）の生理食塩水を含む水ジャケット付き
（37.0℃）組織浴に入れ、引き続いて、95％ O₂−５％
CO₂でガス化する:NaCl、118.0;KCl、4.7;CaCl₂、1.8;Mg
Cl₂、0.54;NaH₂PO₄、1.0;NaHCO₃、25.0;グルコース、1
1.0;およびインドメタシン（シクロオキシゲナーゼを阻
害するため）、0.005。応答は、Grass FT−03トランス
ジューサを介して、Grassポリグラフで測定する。

各組織に置いた初期張力は、２グラムであり、これ
を、45分間の平衡期間にわたって、維持する。組織を、
生理食塩水で、15分間隔で洗浄する。45分の平衡期間の
後、３×10^-2MのKClを60分間にわたって加えて、これら
の組織の生存度を試験する。次いで、これらの組織を、
30分間にわたって、さらに洗浄する。次いで、一定濃度
の試験化合物を、30分間にわたって添加する。この30分
間の終わりに、BANKに対する積算用量応答曲線を描く。
各組織を個々に処理し、２個の連続用量に対して、さら
に収縮できなかったときに、終了とみなす。組織が完全
である場合、最大収縮のために、３×10^-2MのBaCl₂を添
加する。

試験化合物が、全収縮を統計的に有意（ｐ＜0.05）な
程度に低減したときの阻害パーセント（これは、このBa
Cl₂の全収縮を100％として、算出する）を測定する。こ
の化合物の効力は、試験した各濃度に対して、以下の標
準等式を用いて、見掛けの解離定数（K_B）を算出するこ
とにより、決定する： K_B＝［アンタゴニスト］／（用量比−１） ここで、用量比＝真数（antilog）［（アゴニスト−log
モルEC₅₀（この化合物なし））−（−logモルEC₅₀（こ
の化合物あり））］。このK_B値は、負対数に変換でき、
−logモルK_B（すなわち、pK_B）で表わされる。この評価
について、対にした肺動脈リングを用いて、試験した化
合物の非存在下および存在下で得たアゴニストについ
て、安全な濃度−応答を完成する。このアゴニストの効
力は、各曲線において、その最大緩和の50％で決定す
る。このEC₅₀値は、負対数に変換し、−logモルEC₅₀で
表わす。

NK1およびNK2のインビボ機能アッセイ（試験Ｅ） NK1および／またはNK2レセプタのアンタゴニストとし
ての化合物の活性はまた、以下で記述のようにして、実
験室動物にて、インビボで立証できる:Bucknerら「Diff
erential Blockade by Tachykinin NK1 and NK2 Recept
or Antagonists of Bronchoconstriction Induced by D
irect−Acting Agonists and the indirect−Acting Mi
metics Capsaicin,Serotonin and 2−Methyl−Serotoni
n in the Anesthetized Guinea Pig」J.Pharm.Exp.The
r.、1993、Vol 267（３）、pp1168−1175。このアッセ
イは、以下のようにして行う。

インドメタシン（10mg/kg、20分間）、プロプラノロ
ール（0.5mg/kg、15分間）およびチオルファン（10mg/k
g、10分間）を静脈注射して前処理し麻酔したモルモッ
トで、化合物を試験する。アゴニストの濃度を上げる30
分前および120分前に、アンタゴニストまたはビヒクル
を、それぞれ、静脈投与および経口投与する。これらの
研究で使用したアゴニストは、ASMSP（Ac−［Arg⁶,Sa
r⁹,Met（O₂）¹¹］−SP（６−11））およびBANK（β−al
a−8 NKA4−10）である。静脈投与したASMSPは、NK₁レ
セプタに選択的であり、そしてBANKは、NK₂レセプタに
選択的である。最大応答は、ゼロコンダクタンス（G_L、
1/R_p）として定義する。ED₅₀値（ベースラインの50％ま
でのG_Lの低減を生じるアゴニストの用量）を算出し、負
対数（−logED₅₀）に変換する。データは、平均±SEMと
して表わし、統計的な相違は、ANOVA/Tukey−Kramer an
d Student's−testを用いて測定し、ｐ＜0.05を統計的
に有意であるとみなした。

臨床研究 本発明の化合物の効能を立証する臨床研究は、標準的
な方法を用いて、行うことができる。例えば、化合物
が、喘息または喘息様の状態の症状を予防または処置す
る能力は、吸入冷却空気もしくはアレルゲンのチャレン
ジ、および統計分析の標準方法で分析する標準的な肺測
定方法（例えば、FEV₁（１秒努力呼気肺活量）およびFV
C（努力肺活量））による評価を用いて、立証できる。

上記試験におけるこの化合物の活性の意味は、喘息に
限定されず、むしろ、これらの試験は、SPおよびNKAの
両方に対する一般的な拮抗作用の証拠を提供することが
理解される。

SPおよびNKAは、以下を含めた多くの疾病の病理と関
係づけられている：慢性関節リウマチ、アルツハイマー
病、浮腫、アレルギー性鼻炎、炎症痛、胃腸過剰運動
（gastrointestinal−hypermotility）、不安、嘔吐、
ハンチントン病、精神病（Psycoses）、高血圧、片頭
痛、膀胱過剰運動およびじんましん（uticaria）。従っ
て、本発明の１つの特徴は、SPまたはNKAが関係した疾
病であってその拮抗作用が望まれる疾病の処置が必要な
ヒトまたは他の哺乳類のその疾病の処置に、式Ｉの化合
物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を使用すること
にある。

喘息は、慢性的な炎症および気道の応答性亢進の両方
に特徴がある。このNK1レセプタは、気道において、炎
症および粘液過剰分泌を媒介することが知られており、
NK2レセプタは、気管支平滑筋の緊張の制御に関与して
いる。それゆえ、このNK1およびNK2レセプタにおけるSP
およびNKAの作用を拮抗できる試剤は、それぞれ、喘息
の症状である慢性的な炎症および気道の応答性亢進を低
減できる。NK1およびNK2に対して混合親和性を有するア
ンタゴニストは、レセプタ選択性のアンタゴニストより
も、治療上優れていることが示唆されている。C.M.Magg
i「Tachykinin Receptors and Airway Pathophysiolog
y」EUR.Respir.J.、1993、６、735−742 at 739。ま
た、NK1アンタゴニストおよびNK2アンタゴニストを同時
に適用することにより、気管支収縮に対する相乗効果が
得られることが示唆されている。D.M.Foulonら、「NK1
and NK2 Receptors Mediated Tachykinin and Resinife
ratoxin−induced Bronchospasm in Guinea Pigs」Amer
ican Review of Respiratory Disease、1993、148、915
−921）。従って、本発明の他の特徴は、喘息の処置が
必要なヒトまたは他の哺乳類において、喘息の処置に、
式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を使
用することにある。

SPおよびNKAの作用に起因する効果の範囲のために、
それらの作用をブロックできる化合物もまた、このタキ
キニン族にて、他の神経伝達物質の生体作用をさらに評
価する道具として、有用であり得る。結果として、SPま
たはNKAが関係した疾病の処置用およびそれらの診断ア
ッセイ用の新規治療剤を開発する際に使用する、新規な
疾病モデルまたはアッセイの開発および標準化のため
に、薬理学的標準として、式Ｉの化合物またはそれらの
塩を使用することにより、本発明の他の特徴は、提供さ
れる。

本発明の化合物は、疾病の処置に使用するとき、一般
に、適切な薬学的組成物として投与され、この薬学的組
成物は、この上で定義した式Ｉの化合物またはそれらの
薬学的的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希
釈剤またはキャリアを含有し、この組成物は、選択した
特定の投与経路に適用される。このような組成物は、本
発明のさらに他の特徴として、提供される。それは、通
常の手順および賦形剤および結合剤を使用して得られ、
種々の投薬形態の１つであり得る。このような形態に
は、例えば、経口投与用には、錠剤、カプセル、溶液ま
たは懸濁液；直腸投与用には、坐剤；静脈内または筋肉
内の注入または注射による投与用には、無菌溶液または
懸濁液；吸入による投与用には、エアロゾルまたは噴霧
器用の溶液または懸濁液；またはガス注入による投与用
には、薬学的に受容可能な固体希釈剤（例えば、ラクト
ース）を伴う粉末が挙げられる。

経口投与には、好都合には、250mgまでの式Ｉの化合
物（典型的には、５〜100mg）を含有する錠剤またはカ
プセルが使用できる。吸入による投与には、式Ｉの化合
物は、例えば、５〜100mgの１日用量範囲にて、単一用
量または２〜４回に分割した１日用量で、ヒトに投与さ
れる。同様に、静脈内または筋肉内の注入または注射に
よる投与用には、好都合には、10％ w/wまで（典型的に
は、0.05〜５％ w/w）の式Ｉの化合物を含有する無菌溶
液または懸濁液が使用できる。

投与される式Ｉの化合物の用量は、投与経路および症
状の重症度、および処置する患者の体格および年齢を考
慮して、当該技術分野で周知の原理に従って、必然的に
変えられる。しかしながら、一般に、式Ｉの化合物は、
例えば、0.01〜25mg/kg（そして通常、0.1〜5mg/kg）の
範囲の用量が得られるように、温血動物（例えば、ヒ
ト）に投与される。一般に、等価量の式Ｉの化合物の薬
学的に受容可能な塩が使用できることが、理解される。

本発明を、以下の非限定的な実施例により例示する
が、他に指示がなければ： （ｉ） 温度は、摂氏（℃）で示す；操作は、室温、す
なわち、18〜25℃の範囲の温度で行った； （ii） 有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た；溶媒のエバポレートは、減圧下（600〜4000パスカ
ル、4.5〜30mmHg）下にて、60℃までの浴温で、ロータ
リーエバポレーターを用いて行った； （iii） クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグ
ラフィー（TLC）は、シリカゲルプレート上で行った； （iv） 一般に、この反応過程は、TLCで追跡し、反応
時間は、例示のためにのみ、提示する； （ｖ） 融点は修正しておらず、（dec）は、分解点を
示す；ここで示した融点は、以下で記述のようにして調
製した物質について得たものである；多形現象（polymo
rphism）により、ある種の調製物にて、異なる融点を有
する物質の単離がもたらされ得る； （vi） 最終生成物は、適切な核磁気共鳴スペクトル
（NMR）を有していた； （vii） 収量は、例示のためにのみ示されており、苦
心したプロセス開発により得られるものでは、必ずしも
ない；より多くの物質が必要な場合は、調製を繰り返し
た； （viii） NMRデータは、それを提示するとき、主要な
特徴プロトンのデルタ値の形態であり、内部標準として
のテトラメチルシラン（TMS）に対する百万分率（ppm）
で示し、溶媒として、重水素化クロロホルム（CDCl₃）
を用いて300MHzで測定する；信号形態に対する通常の略
語を使用する;ABスペクトルについては、直接観察した
シフトを報告する；カップリング定数（Ｊ）は、Hzで示
す;Arは、このような指定がなされるとき、芳香族性プ
ロトンを意味する； （ix） 化学記号は、通常の意味を有する;SI単位およ
び記号を使用する； （ｘ） 減圧は、パルカル（Pa）での絶対圧として示
す；加圧は、バールでのゲージ圧として示す； （xi） 溶媒比は、容量：容量（v/v）の用語で示す；
そして （xii） 質量スペクトル（MS）は、大気圧化学イオン
化を使った自動化系（APCI）を用いて、操作した。その
プローブには、メタノール移動相が入り、ここで、空気
圧でエアロゾルに転化され、急速に加熱されて、そのプ
ローブ先端にて、気相になる。このプローブからの加熱
気体は、典型的には3kVに維持したコロナ放電ピンを含
む加熱容量源に入る。メタノール分子は、このコロナ放
電に由来のイオンと急速に反応して、安定な試薬イオン
を生成する。この移動相に導入した分析物分子は、大気
圧にて、この試薬イオンと反応し、典型的には、プロト
ン化（正イオンに対して）または脱プロトン化（負イオ
ンに対して）される。指示している場合には、以下の別
のイオン化法を使用した:a）メタン試薬気体および直接
暴露プローブを用いた脱離化学イオン化（CI）;b）電子
衝撃（EI）；またはｃ）高速原子衝撃（FAB）。一般
に、ペアレント（parent）質量が観察されるスペクトル
だけを報告する。

実施例１ Ｎ−ベンジル−３−（４−アセトアミド−４
−フェニルピペリジノ）−１−（3,4−ジクロロフェニ
ル）プロピルカルバメート。

テトラヒドロフラン（1.0mL）中にて、以下のｂで得
たアルコール（75mg）に、ベンジルイソシアネート（25
uL）を添加した。２時間後、追加のベンジルイソシアネ
ート（５マイクロリットル）を添加し、この混合物を１
時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、その残留物を、
溶離液としてメタノール：ジクロロメタン（5:95）を用
いたクロマトグラフィーにより精製して、白色の泡状物
（63mg）として、表題化合物を得た;MS（APCI）ｍ＋Ｈ
＋554。C₃₀H₃₃N₃O₃Cl₂・0.25H₂Oに対する分析：計算値:
C、64.46;H、6.04;N、7.52;実測値:C、64.24;H、5.99;
N、7.52。

この中間体であるアルコールは、以下のようにして調
製した。

a.3−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）
−１−（3,4−ジクロロフェニル）プロパノン塩酸塩。
塩酸（1.32mL、6.25N）を、４−アセトアミド−４−フ
ェニル−ピペリジン（1.73g）に添加した。ホルマリン
（0.525mL）を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。
無水酢酸（3.4mL）を添加し、この溶液を、75分間にわ
たって、還流状態まで加熱した。3,4−ジクロロアセト
フェノンを添加し、この混合物を一晩還流した。溶媒を
エバポレートし、その残留固形物をアセトンに懸濁し、
濾過により集め、アセトンですすぎ、そして真空中にて
乾燥させて、ケトンを塩酸塩として得た（2.52g）。こ
の物質は、さらに精製することなく、以下のサブパート
ｂで直接使用した。

b.3−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）
−１−（3,4−ジクロロフェニル）−１−プロパノー
ル。サブパートａで得たケトン（530mg）を、エタノー
ル（4mL）に懸濁した。等容量のテトラヒドロフランを
添加し、続いて、ホウ水素化ナトリウム（100mg）を添
加した。４時間後、水を添加し、この溶媒をエバポレー
トした。その残留物を、ジエチルエーテルと水の間で分
割した。そのエーテル相を洗浄し（飽和ブライン）、乾
燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、そしてエバポレ
ートして、オイルを得た。溶離液としてジクロロメタ
ン：メタノール（20:1）を用いたクロマトグラフィーに
より、白色の泡状物（0.31g）として、このアルコール
を得た。

実施例２ Ｎ−（（Ｓ）−ａ−メチルベンジル）−３−
（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−１−
（3,4−ジクロロフェニル）プロピルカルバメート。

実施例１で使用したベンジルイソシアネートを（ｓ）
−（−）−ａ−メチルベンジルイソシアネートで置き換
えたこと以外は、実施例１に記述の方法と類似の方法を
用いて、表題化合物を調製した;MS（APCI）ｍ＋Ｈ＝56
8。

実施例３ Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル
−N'−［１−（Ｓ）−（3,4−ジクロロフェニル）−３
−（４−（２−（Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）
−ピペリジノ）プロピル］尿素。

以下のサブパートｂで得たアルデヒド（0.250g）を、
テトラヒドロフラン（1mL）に溶解した。４−（２−
（Ｓ）−メチル−スルフィニルフェニル）ピペリジン
（0.169g）を添加し、続いて、酢酸（0.055g）を添加し
た。メタノール（8mL）を添加し、続いて、シアノホウ
水素化ナトリウム（0.051g）を添加した。４時間後、こ
の混合物を濃縮し、その残留物を、酢酸エチル（50mL）
と飽和NaHCO₃水溶液（20mL）との間で分割した。その有
機相を分離し、ブライン（20mL）で抽出し、乾燥し（Na
₂SO₄）、濾過し、そしてエバポレートした。その残留物
を、溶離液としてジクロロメタン：メタノール（95:5）
を用いたクロマトグラフィーにより精製して、白色の固
形物（0.175g）とし、表題化合物を得た;MS（APCI）ｍ
＋Ｈ＝602。;C₃₁H₃₇Cl₂N₃O₃S・0.5H₂Oに対する分析：計
算値:C、60.88;H、6.26;N、6.87;実測値:C、61.05;H、
6.27;N、7.14。

この中間体であるＮ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ
−メチル−N'−［１−（Ｓ）−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−３−オキソプロピル］尿素は、以下のように調製
した。

a.N−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−N'−
［１−（Ｓ）−（3,4−ジクロロフェニル）−３−ブテ
ニル］尿素 ２−（Ｓ）−（3,4−ジクロロ−フェニル）−４−ペン
テン酸（1.22g）を、窒素下にて、トルエン（60mL）に
溶解した。トリエチルアミン（0.51g）を添加し、続い
て、ジフェニルホスホリルアジド（1.38g）を添加し
た。この混合物を100℃で16時間加熱し、室温まで冷却
し、そしてＮ−メチル−２−メトキシベンジルアミン
（1.00g）を添加した。２時間後、この反応系をHCl（50
mL、1N）および酢酸エチル（50mL）で希釈した。有機相
を分離し、そして飽和NaHCO₃水溶液（25mL）およびブラ
イン（25mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、
濾過し、そしてエバポレートした。その残留物を、溶離
液としてヘキサン：酢酸エチル（4:1）を用いたクロマ
トグラフィーにより精製して、黄色のオイル（1.40g）
として、尿素を得た。MS（APCI）:m＋Ｈ＝393。

b.N−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−N'−
［１−（Ｓ）−（3,4−ジクロロフェニル）−３−オキ
シプロピル］尿素。上記サブパートａで得た物質（1.39
g）を、テトラヒドロフラン（30mL）および水（10mL）
に溶解した。四酸化オスミウム（0.01g）を添加した。1
0分間にわたって、分割して、過ヨウ素酸ナトリウム
（1.63g）を徐々に添加した。３時間後、この反応系を
水（20mL）および飽和NaHCO₃水溶液（20mL）で希釈し、
そしてエチルエーテル（３×50mL）で抽出した。合わせ
た有機抽出物をブライン（50mL）で洗浄し、乾燥し（Na
₂SO₄）、濾過し、そしてエバポレートした。残留物を、
フロリシルプラグ（florisil plug）を通した濾過によ
り精製して、無色のオイル（0.75g）として、このアル
デヒドを得た。MS（APCI）:m＋Ｈ＝395。

この中間体である４−（２−（Ｓ）−メチルスルフィ
ニルフェニル）ピペリジンは、国際特許出願の公報番号
WO 95/16682、実施例68、サブパートａおよびｂに記述
のようにして、調製した。このスルホキシド中心の絶対
立体配置は、（Ｓ）である。

実施例４〜５ 実施例３で使用した４−（２−メチルスルフィニルフ
ェニル）ピペリジンを必要なピペリジンで置き換えたこ
と以外は、実施例３に記述の手順と類似の手順を用い
て、以下の式Ｉの化合物（ここで、Q²は、3,4−ジクロ
ロフェニルであり、Q³は、水素であり、Q⁴は、３−（２
−メトキシベンジル）−３−メチルウレイドであり、そ
してQ¹は、以下で示した基（value）である）を調製し
た。実施例４および５の化合物は、式Ｉの＊で示す中心
での（Ｓ）−鏡像異性体として調製した。

実施例４ Q¹＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリ
ジノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝597。C₃₂H₃₈Cl₂N₄O₃・0.4H₂O
に対する分析：計算値:C、63.55;H、6.47;N、9.26;実測
値:C、63.64;H、6.47;N、9.22。

実施例５ Q¹＝４−（２−（オキソパーヒドロピリミジ
ニル）−ピペリジノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝562。C₂₈H₃₇Cl
₂N₅O₃・0.4H₂Oに対する分析：計算値:C、59.03;H、6.6
9;N、12.29;実測値:C、59.01;H、6.61;N、12.26。

実施例６〜12 実施例３で使用した４−（２−メチルスルフィニルフ
ェニル）ピペリジンを必要なピペリジンで置き換えたこ
と以外は、実施例３に記述の手順と類似の手順を用い
て、以下の式Ｉの化合物（ここで、Q²は、3,4−ジクロ
ロフェニルであり、Q³は、水素であり、Q⁴は、３−イン
ダン−１−イルウレイドであり、そしてQ¹は、以下で示
した値である）を調製した。これらの化合物は、式Ｉの
＊で示す中心での（Ｓ）−鏡像異性体として調製した。

実施例６ Q¹＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝538。

実施例７ Q¹＝４−カルバモイル−４−ピペリジノピペ
リジノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝572。

実施例８ Q¹＝４−（２−オキソピペリジノ）−４−
（Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジノ;MS（APCI）:m
＋Ｈ＝600。

実施例９ Q¹＝４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジ
ノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝543。

実施例10 Q¹＝４−（２−（Ｓ）−メチルスルフィニル
フェニル）ピペリジノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝584。

実施例11 Q¹＝４−（２−オキソ−2,3−ジヒドロベン
ズイミダゾール−１−イル）ピペリジノ;MS（APCI）:m
＋Ｈ＝578。

実施例12 Q¹＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリ
ジノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝579。

実施例13 Q¹＝４−（４−メチルスルフィニルフェニ
ル）ピペリジノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝584。

実施例６〜13の化合物を調製するのに使用した中間体
である（Ｓ）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−
（３−インダン−１−イルウレイド）プロパナールは、
実施例３のサブパートａのＮ−メチル−２−メトキシベ
ンジルアミンを１−アミノインダンで置き換えることに
より、実施例３のサブパートａおよびｂに記述の順序と
類似の順序を用いて、調製した。

実施例14〜20 実施例３で使用した４−（２−メチルスルフィニルフ
ェニル）ピペリジンを必要なピペリジンで置き換えたこ
と以外は、実施例３に記述の手順と類似の手順を用い
て、以下の式Ｉの化合物（ここで、Q²は、3,4−ジクロ
ロフェニルであり、Q³は、水素であり、Q⁴は、３−（２
−メトキシベンジル）−３−メチルウレイドであり、そ
してQ¹は、以下で示した基である）を調製した。これら
の化合物は、式Ｉの＊で示す中心での（Ｓ）−鏡像異性
体として調製した。

実施例14 Q¹＝４−カルバモイル−４−（ジメチルアミ
ノ）ピペリジノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝550。

実施例15 Q¹＝４−カルバモイル−４−ピペリジノピペ
リジノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝590。

実施例16 Q¹＝４−（２−オキソピペリジノ）−４−
（Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジノ;MS（APCI）:m
＋Ｈ＝618。

実施例17 Q¹＝４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジ
ノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝561。

実施例18 Q¹＝４−（４−メチルスルフィニルフェニ
ル）ピペリジノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝602。

実施例19 Q¹＝４−（２−オキソ−2,3−ジヒドロベン
ズイミダゾール−１−イル）ピペリジノ;MS（APCI）:m
＋Ｈ＝596。

実施例20 Q¹＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝556。

実施例21〜30 実施例３で使用した４−（２−メチルスルフィニルフ
ェニル）ピペリジンを必要なピペリジンで置き換えたこ
と以外は、実施例３に記述の手順と類似の手順を用い
て、以下の式Ｉの化合物（ここで、Q²は、3,4−ジクロ
ロフェニルであり、Q³は、水素であり、Q⁴は、２−メト
キシフェネチルカルボニルアミノであり、そしてQ¹は、
以下で示した基である）を調製した。これらの化合物
は、式Ｉの＊で示す中心での（Ｓ）−鏡像異性体として
調製した。

実施例21 Q¹＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝541。

実施例22 Q¹＝４−カルバモイル−４−（ジメチルアミ
ノ）ピペリジノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝535。

実施例23 Q¹＝４−カルバモイル−４−ピペリジノピペ
リジノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝575。

実施例24 Q¹＝４−（２−オキソピペリジノ）−４−
（Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジノ;MS（APCI）:m
＋Ｈ＝603。

実施例25 Q¹＝４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジ
ノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝546。

実施例26 Q¹＝４−（４−メチルスルフィニルフェニ
ル）ピペリジノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝587。

実施例27 Q¹＝４−（２−（Ｓ）−メチルスルフィニル
フェニル）ピペリジノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝587。

実施例28 Q¹＝４−（２−オキソ−2,3−ジヒドロベン
ズイミダゾール−１−イル）ピペリジノ;MS（APCI）:m
＋Ｈ＝581。

実施例29 Q¹＝４−（２−オキソパーヒドロピリミジン
−１−イル）ピペリジノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝547。

実施例30 Q¹＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリ
ジノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝582。

実施例21〜30の化合物を調製するのに使用した中間体
である（Ｓ）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−
（２−メトキシフェネチルカルボニル−アミノ）プロパ
ナールは、以下のようにして調製した。

a.（Ｓ）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（第
三級ブトキシカルボニルアミノ）−１−ブテン。（Ｓ）
−２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ペンテン酸
（5.00g）を、窒素下にて、２−メチル−２−プロパノ
ール（75mL）に溶解した。ジフェニルホスホリルアジド
（5.61g）を添加し、続いて、トリエチルアミン（2.06
g）を添加した。この反応混合物を60℃で１時間、そし
て80℃で48時間加熱した。この混合物を室温まで冷却
し、水（150mL）で希釈し、そして酢酸エチル（３×150
mL）で抽出した。その有機相を合わせ、HCl水溶液（100
mL、1N）で洗浄し、飽和NaHCO₃水溶液（100mL）および
ブライン（100mL）で洗浄した。この有機相を乾燥し（N
a₂SO₄）、濾過し、そしてエバポレートして、無色のオ
イル（4.12g）として、この第三級ブチルカルバメート
を得た。MS（APCI）：（ｍ＋Ｈ＝316）。

b.（Ｓ）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（２
−メトキシフェネチルカルボニルアミノ）−１−ブテ
ン。上記サブパートａで得た物質をジクロロメタン（25
mL）に溶解し、０℃まで冷却し、そしてトリフルオロ酢
酸（20mL）を滴下した。30分後、この混合物をエバポレ
ートした。得られた赤色オイルをジクロロメタン（5m
L）に溶解し、そして窒素下にて、０℃で、３−（２−
メトキシフェニル）プロピオニルクロライドのジクロロ
メタン（50mL）溶液に添加し、そしてトリエチルアミン
（3.00g）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹
拌し、エーテル（150mL）で希釈し、そしてHCl水溶液
（100mL、1N）、飽和NaHCO₃水溶液（100mL）およびブラ
イン（100mL）で抽出した。その有機相を乾燥し（Na₂SO
₄）、濾過し、そしてエバポレートした。その残留物
を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（4:1）を用い
たクロマトグラフィーにより精製して、アミド（3.26
g）を得た。MS（APCI）:m＋Ｈ＝378。

c.（Ｓ）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２
−メトキシフェネチルカルボニルアミノ）プロパナー
ル。上記サブパートｂで得た物質（3.00g）をテトラヒ
ドロフラン（75mL）および水（10mL）に溶解した。四酸
化オスミウム（0.02g）を添加した。20分間にわたっ
て、分割して、過ヨウ素酸ナトリウム（3.54g）を徐々
に添加した。３時間後、この反応系を水（100mL）で希
釈し、そしてエチルエーテル（３×150mL）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を洗浄し（NaHCO₃水溶液、ブラ
イン）、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、そしてエバポレー
トした。その残留物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エ
チル（2:1）を用いたクロマトグラフィーにより精製し
て、アルデヒド（2.10g）を得た。MS（APCI）:m＋Ｈ＝3
80。

実施例31〜40 実施例３で使用した４−（２−メチルスルフィニルフ
ェニル）ピペリジンを必要なピペリジンで置き換えたこ
と以外は、実施例３に記述の手順と類似の手順を用い
て、以下の式Ｉの化合物（ここで、Q²は、3,4−ジクロ
ロフェニルであり、Q³は、水素であり、Q⁴は、２−メト
キシベンジルオキシカルボニルアミノであり、そしてQ¹
は、以下で示した基である）を調製した。これらの化合
物は、式Ｉの＊で示す中心での（Ｓ）−鏡像異性体とし
て調製した。

実施例31 Q¹＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝543。

実施例32 Q¹＝４−カルバモイル−４−（ジメチルアミ
ノ）ピペリジノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝537。

実施例33 Q¹＝４−カルバモイル−４−ピペリジノピペ
リジノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝577。

実施例34 Q¹＝４−（２−オキソピペリジノ）−４−
（Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジノ;MS（APCI）:m
＋Ｈ＝605。

実施例35 Q¹＝４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジ
ノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝548。

実施例36 Q¹＝４−（４−メチルスルフィニルフェニ
ル）ピペリジノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝589。

実施例37 Q¹＝４−（２−（Ｓ）−メチルスルフィニル
フェニル）ピペリジノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝589。

実施例38 Q¹＝４−（２−オキソ−2,3−ジヒドロベン
ズイミダゾール−１−イル）ピペリジノ;MS（APCI）:m
＋Ｈ＝583。

実施例39 Q¹＝４−（２−オキソパーヒドロピリミジン
−１−イル）ピペリジノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝549。

実施例40 Q¹＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリ
ジノ;MS（APCI）:m＋Ｈ＝584。

実施例31〜40の化合物を調製するのに使用した中間体
である（Ｓ）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−
（２−メトキシベンジルオキシカルボニル−アミノ）プ
ロパナールは、以下のようにして調製した。

a.（Ｓ）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（２
−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ブ
テン。２−（Ｓ）−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
ペンテン酸（1.22g）を、窒素下にて、トルエン（100m
L）に溶解した。ジフェニルホスホリルアジド（5.61g）
を添加し、続いて、トリエチルアミン（2.06g）を添加
した。この混合物を室温で30分間保持し、60℃で１時間
加熱し、そして80℃で２時間加熱した。この混合物を室
温まで冷却し、２−メトキシベンジルアルコール（5.63
g）を添加し、この混合物を80℃で72時間加熱した。こ
の混合物を冷却し、そして水（100mL）および酢酸エチ
ル（100mL）で希釈した。その有機相を分離し、その水
相を、追加の酢酸エチル（２×100mL）で抽出した。合
わせた有機抽出物を、HCl水溶液（100mL、1N）、飽和Na
HCO₃水溶液（100mL）およびブライン（100mL）で洗浄し
た。この有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、そしてエ
バポレートした。その残留物を、エーテル−ヘキサンか
らの結晶化により精製して、白色の固形物（6.15g）と
して、カレバメートを得た。MS（APCI）:m＋Ｈ＝380。

b.（Ｓ）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２
−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパナ
ール。上記サブパートａで得た物質（6.05g）をテトラ
ヒドロフラン（75mL）および水（25mL）に溶解した。四
酸化オスミウム（0.04g）を添加した。20分間にわたっ
て、分割して、過ヨウ素酸ナトリウム（7.15g）を徐々
に添加した。３時間後、この反応系を水（100mL）で希
釈し、そしてエーテル（３×150mL）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を飽和NaHCO₃水溶液（150mL）およびブ
ライン（150mL）で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過
し、そしてエバポレートした。その残留物を、フロリシ
ルプラグを通した濾過により精製して、泡状の固形物
（5.22g）として、アルデヒドを得た。MS（APCI）:m＋
Ｈ＝382。

実施例41 ３−（４−アセトアミド−４−フェニルピペ
リジノ）−１−（3,4−ジクロロフェニル）プロピル−
３−フェニルプロピオネート。

実施例１のサブパートｂで得たアルコール（50mg）
に、窒素下にて、ジクロロメタン（3mL）中で、３−フ
ェニルプロピオニルクロライド（21mg）およびトリエチ
ルアミン（13mg）を添加した。この混合物を室温で２時
間撹拌し、そして飽和NaHCO₃水溶液（10mL）および酢酸
エチル（10mL）で希釈した。その有機相を分離し、ブラ
イン（5mL）で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、そ
してエバポレートした。ジクロロメタン溶液（5mL）
を、室温で10分間にわたって、無水塩酸（エーテル中に
て、0.2mL×1N）で処理することにより、得られた黄色
のオイルをその塩酸塩に転化した。エバポレートにより
固形物を得、これを、エーテルを用いた粉末化により精
製して、白色の固形物（40mg）として、この表題化合物
を得た;MS（APCI）:m＋Ｈ＝553。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 211/52 Ｃ０７Ｄ 211/52 211/58 211/58 211/62 211/62 211/66 211/66 211/76 211/76 401/04 401/04 (72)発明者 デボフスキ，ブルース トーマス アメリカ合衆国 デラウエア 19850― 5437，ウィルミントン，ピー．オー．ボ ックス 15437，コンコード パイク 1800，リーガル アンド インテレクチ ュアル プロパティ デパートメント, ゼネカ インコーポレイテッド内 (56)参考文献 特開 昭61−197558（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−101063（ＪＰ，Ａ) 薬学雑誌，1973年，93（10），ｐ. 1314−1324 薬学雑誌，1973年，93（５），ｐ. 554 Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．Ｊｕｇｏｓ ｌ．，1991年，41（２），ｐ．89−106 Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，1969年, ５（２），ｐ．284−286 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，1969年，71，112764 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，1969年，69，86573 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，1969年，69，76482 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 211/24 A61K 31/445 A61K 31/505 A61P 11/06 C07D 211/46 C07D 211/52 C07D 211/58 C07D 211/62 C07D 211/66 C07D 211/76 C07D 401/04 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)

Claims (18)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式XVIの化合物： ここで、 R¹'は、独立して、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、アセ
   トアミド、フェニル、メチルスルフィニルフェニル、２
   −オキソパーヒドロピリミジニル、ピペリジノ、２−オ
   キソピペリジノ、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイ
   ル、および２−オキソ−2,3−ジヒドロベンズイミダゾ
   リルからなる群から選択され； R²'は、独立して、水素、ヒドロキシ、ジメチルアミ
   ノ、アセトアミド、フェニル、メチルスルフィニルフェ
   ニル、２−オキソパーヒドロピリミジニル、ピペリジ
   ノ、２−オキソピペリジノ、カルバモイル、Ｎ−メチル
   カルバモイル、および２−オキソ−2,3−ジヒドロベン
   ズイミダゾリルからなる群から選択され； ＸおよびＹは、ハロゲンであり； Z'は、−OC（＝Ｏ）NR³ ₂、−Ｎ（R⁴'）Ｃ（＝Ｏ）O
   R³'、−Ｎ（R⁴'）Ｃ（＝Ｏ）NR³ ₂、−Ｎ（R⁴'）Ｃ（＝
   Ｏ）SR³'、−SC（＝Ｏ）NR³ ₂、−Ｎ（R⁴'）Ｃ（＝Ｏ）R
   ³"および−OC（＝Ｏ）R³"からなる群から選択され；こ
   こで R³は、独立して、水素、（１−6C）アルキル、（３−7
   C）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリ
   ール（１−3C）アルキル、ヘテロアリール（１−3C）ア
   ルキルおよび式XVの基からなる群から選択され、 ここで、いずれかのアリール基またはヘテロアリール基
   または式XVの基は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロ
   キシ、（１−3C）アルコキシ、（１−3C）アルキル、シ
   アノ、およびメチレンジオキシからなる群から独立して
   選択された置換基で１個、２個または３個置換され得、
   さらに、ここで、いずれかのアリールエチル基、アリー
   ルプロピル基、ヘテロアリールエチル基またはヘテロア
   リールプロピル基は、該アリール基またはヘテロアリー
   ル基に対してａ位置にて、オキソ基で置換されていても
   よく； R³'は、独立して、（１−6C）アルキル、（３−7C）シ
   クロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール
   （１−3C）アルキル、ヘテロアリール（１−3C）アルキ
   ルおよび式XVの基からなる群から選択され、ここで、い
   ずれかのアリール基またはヘテロアリール基または式XV
   の基は、ハロ、トリフロオロメチル、ヒドロキシ、（１
   −3C）アルコキシ、（１−3C）アルキル、シアノ、およ
   びメチレンジオキシからなる群から独立して選択された
   置換基で１個、２個または３個置換され得、さらに、こ
   こで、いずれかのアリールエチル基、アリールプロピル
   基、ヘテロアリールエチル基またはヘテロアリールプロ
   ピル基は、該アリール基またはヘテロアリール基に対し
   てａ位置にて、オキソ基で置換されていてもよく； R³"は、独立して、（１−6C）アルキル、（３−7C）シ
   クロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール
   （１−3C）アルキル、ヘテロアリール（１−3C）アルキ
   ルおよび式XVの基からなる群から選択され、ここで、い
   ずれかのアリール基またはヘテロアリール基または式XV
   の基は、ハロ、トリフロオロメチル、ヒドロキシ、（１
   −3C）アルコキシ、（１−3C）アルキル、シアノ、およ
   びメチレンジオキシからなる群から独立して選択された
   置換基で１個、２個または３個置換され得；そして ここで、式XVの基において、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−
   Ｎ（R⁴'）−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−SO₂−から選択さ
   れ； ｍは、１、２または３であり； 各R⁴は、独立して水素または（１−3C）アルキルから選
   択される； あるいは、式XVI中のピペリジノ窒素にＮ−オキシドを
   有するいずれかの前記化合物； あるいは、いずれかの前記化合物の薬学的に受容可能な
   塩 あるいは、それらの四級アンモニウム塩であり、ここ
   で、ピペリジノ窒素は、四共有価アンモニウム窒素であ
   り、ここで、該窒素上の第四基R¹は、（１−4C）アルキ
   ルまたはベンジルであり、その会合対イオンＡは、薬学
   的に受容可能なアニオンである。
2. 【請求項２】前記Ｘがクロロである、請求項１に記載の
   化合物。
3. 【請求項３】請求項１に記載の化合物であって、 R¹'は独立して、アセトアミド、フェニル、２−オキソ
   パーヒドロピリミジニル、ヒドロキシ、カルバモイル、
   ピペリジノ、２−オキソピペリジノ、４−メチルスルフ
   ィニルフェニル、Ｎ−メチルカルバモイル、２−オキソ
   −2,3−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル、２−
   （Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル、およびジメチル
   アミノからなる群から選択され；そして R²'は独立して、水素、アセトアミド、フェニル、２−
   オキソパーヒドロピリミジニル、ヒドロキシ、カルバモ
   イル、ピペリジノ、２−オキソピペリジノ、４−メチル
   スルフィニルフェニル、Ｎ−メチルカルバモイル、２−
   オキソ−2,3−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イ
   ル、２−（Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル、および
   ジメチルアミノからなる群から選択される、化合物。
4. 【請求項４】請求項３に記載の化合物であって、ここ
   で： R¹'は、アセトアミド、２−オキソパーヒドロピリミジ
   ニル、ヒドロキシ、カルバモイル、２−オキソピペリジ
   ノ、２−（Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル、２−オ
   キソ−2,3−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル、
   および４−メチルスルフィニルフェニルからなる群から
   選択され；そして R²'は、独立して、水素、フェニル、ピペリジノ、Ｎ−
   メチルカルバモイル、およびジメチルアミノからなる群
   から選択される、化合物。
5. 【請求項５】請求項１に記載の化合物であって、Ｎ−ベ
   ンジル−３−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリ
   ジノ）−１−（3,4−ジクロロフェニル）プロピルカル
   バメート、Ｎ−（（Ｓ）−ａ−メチルベンジル）−３−
   （４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−１−
   （3,4−ジクロロフェニル）プロピルカルバメート、Ｎ
   −（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−N'−［１−
   （Ｓ）−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（４−（２
   −（Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−ピペリジ
   ノ）プロピル］尿素、および３−（４−アセトアミド−
   ４−フェニルピペリジノ）−１−（3,4−ジクロロフェ
   ニル）プロピル−３−フェニルプロピオネートからなる
   群から選択される、化合物。
6. 【請求項６】請求項１に記載の化合物であって、光学活
   性形態、ラセミ形態、ジアステレオマー形態、多形形態
   または立体異性形態、あるいはその任意の混合物におい
   て、NK1−レセプターアンタゴニスト特性およびNK−２
   レセプターアンタゴニスト特性を有する、化合物。
7. 【請求項７】請求項１に記載の化合物であって、式XVI
   において^＊により示される中心にて、（Ｓ）−立体配置
   を有する鏡像異性体過剰の形態を含む、化合物。
8. 【請求項８】薬学的組成物であって、以下： 薬学的に受容可能な賦形剤または希釈剤；および 請求項１に記載のいずれかの化合物か、または 請求項１に記載のいずれかの化合物のＮ−オキシドもし
   くは薬学的に受容可能な塩、あるいは四級アンモニウム
   塩、 を含む、薬学的組成物。
9. 【請求項９】請求項１〜７のいずれか一項に記載のZ'が
   酸素結合基−OC（＝Ｏ）NHR³である式XVIの化合物を製
   造する方法であって、該方法は、式XVIIのアルコール
   と、 式OCNR³のイソシアネートとを反応させることを特徴と
   する、方法。
10. 【請求項１０】請求項１〜７のいずれか一項に記載の式
    XVIの化合物を製造する方法であって、該方法は、還元
    アルキル化により、式XVIIIのアミン を、式XIXのアルデヒド でアルキル化することを特徴とする、方法。
11. 【請求項１１】請求項１〜７のいずれか一項に記載の式
    XVIの化合物の酸付加塩を製造する方法であって、該方
    法は、遊離塩基形態の式XVIの対応する化合物を、酸で
    処理することを特徴とする、方法。
12. 【請求項１２】請求項１〜７のいずれか一項に記載のピ
    ペリジノ窒素のＮ−オキシドを製造する方法であって、
    該方法は、式XVIの対応する化合物のピペリジノ窒素を
    酸化することを特徴とする、方法。
13. 【請求項１３】請求項１〜７のいずれか一項に記載のピ
    ペリジノ窒素の四級アンモニウム塩を製造する方法であ
    って、該方法は、式XVIの対応する化合物中のピペリジ
    ノ窒素を、Ｚが脱離基である式R¹Zのアルキル化剤でア
    ルキル化することを特徴とする、方法。
14. 【請求項１４】請求項１〜７のいずれか一項に記載のス
    ルフィニル基を有する式XVIの化合物を製造する方法で
    あって、該方法は、スルフィド基を有する式XVIの対応
    する化合物のイオウを酸化することを特徴とする、方
    法。
15. 【請求項１５】請求項１〜７のいずれか一項に記載のス
    ルホニル基を有する式XVIの化合物を製造する方法であ
    って、該方法は、式XVIの対応する化合物のスルフィド
    基またはスルフィニル基を酸化することを特徴とする、
    方法。
16. 【請求項１６】請求項１〜７のいずれか一項に記載の芳
    香族性水酸基を有する式XVIの化合物を製造する方法で
    あって、該方法は、芳香族性アルコキシ基を有する式XV
    Iの対応する化合物のエーテルを開裂することを特徴と
    する、方法。
17. 【請求項１７】請求項１〜７のいずれか一項に記載のZ'
    が酸素結合基−OC（＝Ｏ）R³"である式XVIの化合物を製
    造する方法であって、該方法は、式XVIIのアルコール
    と、 式ClC（＝Ｏ）R³"の酸クロライドまたはそれらと等価な
    活性化酸誘導体とを反応させることを特徴とする、方
    法。
18. 【請求項１８】請求項１〜７のいずれか一項に記載のZ'
    が窒素結合基−NHC（＝Ｏ）R³"である式XVIの化合物を
    製造する方法であって、該方法は、式XXのアミンと、 式ClC（＝Ｏ）R³"の酸クロライドまたはそれらと等価な
    活性化酸誘導体とを反応させることを特徴とする、方
    法。