KR20060085675A - 이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에서는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 사용 방법이 아테롬성 동맥경화증 및 그의 후유증을 치료하는데 유용함을 개시한다.
<화학식 I>
Figure 112006024568397-PCT00224
식 중에서, n, m, p, q, Y, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 명세서에서 정의된 바와 같다.
아테롬성 동맥경화증, 이상지혈증, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질(CETP), 심혈관 질환, 고밀도 지질단백질, 저밀도 지질단백질

Description

이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법{COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING DYSLIPIDEMIA}
본 발명은 의학적 유기 화학, 약리학 및 의학 분야에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 이상지혈증으로 인한 병리학적 상태를 치료하는데 유용한 것으로 입증된 화합물의 군에 관한 것이다.
관상동맥 심질환 (CHD)은 전 세계 이환율 및 사망률의 주요 원인 중 하나이다. 비만, 흡연, 운동 부족과 같은 위험 인자를 완화시키려는 시도 및 식이 조절 또는 약물 치료를 통한 이상지혈증의 치료에도 불구하고, CHD는 미국에서의 사망 원인 중 가장 일반적인 것이다. 전체 CHD 사망 중 50％ 초과가 아테롬성 동맥경화성 관상동맥 심질환에 기초한다.
이상지혈증은 CHD의 주요 위험 인자이다. 정상 또는 증가 수준의 저밀도 (LDL) 콜레스테롤을 함유한 낮은 혈장 수준의 고밀도 지질단백질 (HDL) 콜레스테롤은 인간에게서 아테롬성 동맥경화증 및 관련 관상동맥 질환을 발병시키는 중요한 위험 인자이다. 사실, CHD 환자의 지질단백질 프로파일에 대한 수개의 연구에서는 CHD 환자 중 약 50％가 정상 범위 (<200 mg/dl) 내에 존재하는 것으로 간주되는 콜레스테롤 수준을 갖는 것으로 제시하였다. 또한, 이들 연구는 미국 보건영양조사 (National Health and Nutrition Examination Survey)에서 보고된 일반 집단과 비교하여 정상-콜레스테롤 CHD 환자의 약 40％에서 HDL 콜레스테롤이 낮은 것으로 밝혀졌다. HDL 콜레스테롤의 저수준이 아테롬성 동맥경화증 위험을 증가시키기 때문에, 혈장 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 방법은, 비제한적으로 아테롬성 동맥경화증, CHD, 뇌졸중 및 말초 혈관 질환을 비롯한 심혈관 질환을 치료하는데 치료학적으로 이로울 수 있다.
콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 (CETP)은 HDL의 콜레스테롤 에스테르를 트리글리세리드-풍부 지질단백질의 트리글리세리드로 대체하는 것을 촉진시키는 74 KD의 당단백질이다 (문헌 [A. R. Tall et. al., (1999) 1999 George Lyman Duss Memorial Lecture: Lipid transfer lipoproteins, HDL metabolism and atherogenesis. Arterio . Thromb . Vasc . Biol. 20:1185-1188]). CETP 활성의 순결과는 HDL 콜레스테롤을 낮추고, LDL 콜레스테롤을 증가시키는 것이다. 지질단백질 프로파일에 대한 이러한 결과는 특히 그의 지질 프로파일이 CHD에 대한 위험성이 증가된 것으로 이루어진 대상체에게서 전아테롬 발생성인 것으로 생각된다. 니아신은 충분히 HDL을 증가시킬 수 있으나, 순응도를 감소시키는 중대한 관용 문제를 갖는다. 현재 시판되는 피브레이트 및 HMG CoA 리덕타제 억제제는 HDL 콜레스테롤을 단지 적당하게 (~10-12％) 증가시킨다. 결과적으로, 혈장 HDL 수준을 충분히 증가시킴으로써 아테롬성 동맥경화증의 진행을 역전시키거나 지연시킬 수 있는 익히 관용된 작용제에 대한 충분히 채워지지 않은 의학적 필요가 있다.
CETP는 다수의 조직에서 발현되어 혈장으로 분비되며, 여기서 HDL과 결합한 다 (문헌 [X.C. Jiang et. al., (1991) Mammalian adipose tissue and muscle are major sources of lipid transfer protein mRNA. J. Biol . Chem. 266:4631-4639]). CETP를 발현하는 인간과 원숭이는 상대적으로 낮은 HDL 콜레스테롤을 가지는 반면, 마우스와 래트는 CETP를 발현하지 않으며 HDL로 그들의 거의 모든 콜레스테롤을 운반한다. 또한, 마우스에서 트랜스제닉 CETP를 보다 많이 발현시키면 대조군 마우스와 비교하여 HDL 콜레스테롤 수준을 충분히 감소시키고 심각한 아테롬성 동맥경화증을 발병시킨다 (문헌 [K.R. Marotti et. al., (1993) Severe atherosclerosis in transgenic mice expressing simian cholesteryl ester transfer protein. Nature:364, 73-75]). Dahl 염-민감성 고혈압성 래트에서 인간 CETP의 발현은 자발성 복합 고지혈증, 관상동맥 심질환 및 감소된 생존율을 야기시켰다 (문헌 [V.L.M. Herrera et. al., (1999) Spontaneous combined hyperlipidemia, coronary heart disease and decreased survival in Dahl salt-sensitive hypertensive rats transgenic for human cholesteryl ester transfer protein. Nature Medicine: 5, 1383-1389]).
혈장으로 바로 주사한 항체 또는 백신 주사를 통해 생성된 항체는 햄스터 및 토끼에서 HDL 콜레스테롤을 증가시키면서 CETP 활성을 효과적으로 억제시킬 수 있다 (문헌 [C. W. Rittershaus, (1999) Vaccine-induced antibodies inhibit CETP activity in vivo and reduce aortic lesions in a rabbit model of atherosclerosis]). 또한, 토끼에서의 항체 중화는 항-아테롬 발생성인 것으로 나타났다 (문헌 [Arterio . Thromb . Vasc , Biol. 20, 2106-2112; G.F.Evans et. al., (1994) Inhibition of cholesteryl ester transfer protein in normocholesterolemic and hypercholesterolemic hamsters: effects on HDL subspecies, 양, and apolipoprotein distribution. J. Lipid Research. 35, 1634-1645]). 그러나, 항체 및(또는) 백신 요법은 이상지혈증 및 결과 또는 관련 질환 상태 징후의 치료가 필요한 대다수의 환자 집단을 치료하기 위해 현재로는 실행가능한 선택이 아니다.
벤즈아제핀은 특정 치료 목적에 유용한 것으로 보고되어 있다. 예를 들어, 콘도(Kondo)와 그의 동료들은 유능한 경구용 활성 비-펩티드 아르기닌 바소프레신 V2 수용체 길항제로서 특정 벤즈아제핀 유도체의 사용을 교시하였다 (문헌 [Kondo et al., 7-chloro-5-hydroxy-1-[2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine (OPC-41061): A potent, Orally Active Vasopressin Non-peptide Arginine Vasopressin V2 Receptor Antagonist, Bioorganic and Medicinal Chemistry 7 (1999) 1743-1754] 참고).
또한, 소분자 CETP 억제제의 몇가지 보고가 있다. 문헌 [Barrret et. al., J.Am. Chem. Soc., 188, 7863, (1996)] 및 [Kuo et al., J. Am. Chem. Soc.,117, 10629, (1995)]에는 시클로프로판-함유 CETP 억제제가 기재되어 있다. 문헌 [Pietzonka et al, Biorg. Med. Chem. Lett. 6, 1951 (1996)]에는 CETP 억제제로서 포스파네이트-함유 유사체가 기재되어 있다. 문헌 [Coval et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 605, (1995)]에는 CETP 억제제로서 비덴디올(Wiedendiol)-A 및 -B 관련 세스퀴테르핀이 기재되어 있다. 일본 특허 출원 번호 10287662-A호에는 CETP 억제 특성을 가진 폴리시클릭, 비-아민 함유, 폴리히드록실 천연 화합물이 기재되어 있다. 문헌 [Lee et al., J. Antibiotics, 49, 693-96 (1996)]에는 곤충 진균에서 유래된 CETP 억제제가 기재되어 있다. 문헌 [Busch et al., Lipids, 25, 216-220 (1990)]에는 CETP 억제제로서 콜레스테릴 아세틸 브로마이드가 기재되어 있다. 문헌 [Morton and Zillversmit, J. Lipid Res., 35, 836-47 (1982)]에는 p-클로로메르쿠리페닐 술포네이트, p-히드록시메르쿠리벤조에이트 및 에틸 메르쿠리티오살리실레이트가 CETP를 억제하는 것으로 기재되어 있다. 문헌 [Connolly et al., Biochem . Biophys . Res. Comm . 223, 42-47 (1996)]에는 CETP 억제제로서 다른 시스테인 개질 시약이 기재되어 있다. 문헌 [Xia et al., Bioorg . Med. Chem . Lett ., 6, 919-22 (1996)]에는 CETP 억제제로서 1,3,5-트리아진이 기재되어 있다. 문헌 [Bisgaier et al., Lipids, 29, 811-8 (1994)]에는 CETP 억제제로서 4-페닐-5-트리데실-4H-1,2,4-트리아졸-티올이 기재되어 있다. 우무라(Oomura)와 그의 동료들은 CETP 억제제로서 비펩디드성 테트라시클릭 및 헥사시클릭 페놀을 일본 특허 출원 제10287662호에 개시하였다.
미국 특허 제6,586,448 B1호에는 화학식 I의 4-카르복스아미노-2-치환된-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염이 기재되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112006024568397-PCT00001
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 특허에 정의된 바와 같음). 유사하게, PCT 특허 출원 WO 03/063868A1, WO 0017164, WO 0017165 및 WO 0017166에는 미국 특허 6,586,448 B1의 유도된 형태 또는 그의 분해 출원인 형태의 화합물과 일반적으로 관련된 테트라히드로퀴놀린 화합물의 제제, 제조 방법 및 사용 방법이 다양하게 개시되어 있다.
PCT 국제 출원 WO 2004/020393 A1에는 화학식 1의 선택적이고 유능한 CETP 활성 억제 디벤질 아민 화합물, 그의 전구약물 또는 상기 중 하나의 제약상 허용되는 염이 개시되어 있다.
Figure 112006024568397-PCT00002
(상기 식에서, R1 및 R2는 각각 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬 등이고; R3, R4 및 R5는 각각 수소, 할로게노 등이되, 단 R3 및 R4는 거기에 결합된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 호모사이클 또는 헤테로사이클을 형성하며; A는 -N(R7)(R8) 등이고; 고리 B는 아릴 또는 헤테로시클릭 잔기이고; R6은 수소, 할로게노, 니트로, C1 -6 알킬 등이고; n은 1 내지 3의 정수임).
슈미츠(Schmidt)와 그의 동료들의 유럽 특허 출원 제818448호에는 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 억제제로서 테트라히드로퀴놀린 유도체가 기재되어 있다. 슈메크(Schmek)와 그의 동료들의 유럽 특허 출원 제818197호에는 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 억제제로서 융합된 헤테로사이클을 함유한 피리딘이 기재되어 있다. 브란데스(Brandes)와 그의 동료들의 독일 특허 출원 제19627430호에는 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 억제제로서 비시클릭 축합된 피리딘 유도체가 기재되어 있다. 슈미츠와 그의 동료들의 미국 특허 제6,207,671호에는 CETP 억제제로서 치환된 피리딘 화합물이 기재되어 있다. 뮐러-글리에만(Muller-gliemann)과 그의 동료들 및 에르핀데르/만멜데르(Erfinder/Anmelder) 각각의 WO 특허 출원 제09839299호 및 WO 특허 출원 제03028727호에는 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 억제제로서 퀴놀린 유도체가 기재되어 있다.
상기 개시에도 불구하고, 이상지혈증에 의해 야기되거나 이와 관련된 증상 또는 이에 의해 악화된 증상을 치료하고(하거나) 예방하는데 유용한 효과적인 화합 물에 대한 필요성이 크게 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 제공한다.
Figure 112006024568397-PCT00003
식 중에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 1 또는 2이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
Y는 결합, C=O 또는 S(O)t이며; 여기서 t는 0, 1 또는 2이고;
R1은 히드록시, C1-C6 알킬, 아릴, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬헤테로시클릭, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬; C1-C6 알킬아릴, 헤테로시클 릴, C2-C6 알킬알콜, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭, -OC3-C8 시클로알킬, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -NR7R8 및 -OC1-C6 알킬아릴, -O-헤테로시클릭, 및 -OC1-C6 알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되되; 단, Y가 S(O)t, CO이거나, n과 y 둘다가 0인 경우에 R1은 히드록시가 아니며; 여기서 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기 각각은 옥소, 히드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬알콜, CONR11R12, NR11SO2R12, NR11COR12, C0-C3 알킬NR11R12, C1-C3 알킬COR11, C0-C6 알킬COOR11, 시아노, C1-C6 알킬시클로알킬, 페닐, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬아릴, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭, 및 C1-C6 알킬아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 탄소에만 결합하며, 수소, 히드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, CONR11R12, NR11SO2R12, NR11COR12, C0-C6 알킬NR11R12, C0-C6 알킬COR11, C0-C6 알킬COOR11, 시아노, 니트로, C0-C6 알킬시클로알킬, 페닐, 및 C0-C6 알킬아릴 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 기이고;
R3은 수소이고;
R4는 화학식 -NR9R10의 기이고;
R5는 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬헤테로시클릭, 아릴, 헤테로시클릭, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, -C0-C6 알킬NR7R8, C0-C6 알킬COR7, C0-C6 알킬CO2R7, C0-C6 알킬CONR7R8, CONR7SO2R8, NR7SO2R8, NR7COR8, N=CR7R8, OCONR7R8, S(O)tR7, SO2NR7R8, C1-C6 알킬알콜, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭, 및 -OC1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로시클릭기 각각은 옥소, 알킬옥시, 아릴옥시로 임의로 치환되고; 여기서, 임의의 2개의 R5 기를 조합하여 임의로 치환된 5 내지 7원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭, 또는 이들이 부착된 A-고리와 융합된 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
R6은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록시, COR7, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬NR11R12, C3-C8 시클로알킬, 헤테로 시클릭, 아릴 및 C1-C6 알킬시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 각각 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -O C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-아릴, -OC3-C8 시클로알킬, -O-헤테로시클릭, -NR11R12, -C1-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭, C1-C6 알킬헤테로시클릭, -O C1-C6 알킬아릴, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 C1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클릭기 또는 아릴기는 각각 히드록시, 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, SO2R11, SO2NR11R12, C1-C6 알킬SO2NR11R12, COOR11, C1-C6 할로알킬 및 NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나, 또는 R11 및 R12는 조합하여 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0개, 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소-함유 헤테로사이클은 옥소 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고;
R8은 각각 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -O C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-아릴, -OC3-C8 시클로알킬, -O-헤테로시클릭, -NR11R12, -C1-C6 알킬 시클로알킬, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭, C1-C6 알킬헤테로시클릭, -O C1-C6 알킬아릴, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 및 C1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클릭기 또는 아릴기는 각각 히드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나, 또는 R11 및 R12는 조합하여 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0개, 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 질소-함유 헤테로사이클은 옥소 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고;
R9는 COR7 또는 S(O)tR7이며, 여기서 R7은 상기 정의된 바와 같고;
R10은 아릴, C1-C6 알킬아릴, C2-C6 알케닐아릴, C2-C6 알키닐아릴, C1-C6 알킬헤테로시클릭, C2-C6 알케닐헤테로시클릭, C1-C6 알킬시클로알킬, C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릭기는 각각 히드록시, 옥소, -SC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로겐, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, C1-C6 알케닐옥시, C1-C6 할로알콕시알킬, C0-C6 알킬NR11R12, -OC1-C6 알킬아릴, 니트로, 시아노, C1-C6 할 로알킬알콜, 및 C1-C6 알킬알콜로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, C1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 아릴기, 시클로알킬기 및 헤테로시클릭기는 각각 할로겐, C1-C6 알킬헤테로시클릭, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나, 또는 R11 및 R12는 조합하여 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0개, 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 가질 수 있는 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 질소-함유 헤테로사이클은 옥소, C1-C6 알킬, COR7, 및 SO2R7로 임의로 치환된다.
본 발명은 또한 CETP 매개 질환의 치료, 예방 또는 완화용 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 사용하는 것을 포함하는, CETP 활성의 조정 방법을 제공한다.
본 발명은 이상지혈증의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 이상지혈증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 CHD 및 그의 후유증을 비롯한 심혈관 질환의 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, CHD 및 그의 후유증을 비롯한 심혈관 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 아테롬성 동맥경화증의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 비정상 CETP 활성에 관련된 질환의 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 비정상 CETP 활성에 관련된 질환의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 혈장 HDL-콜레스테롤 대 혈장 LDL-콜레스테롤의 비율의 증가가 필요한 환자에게 치료 유효 투여량의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 혈장 HDL-콜레스테롤 대 혈장 LDL-콜레스테롤의 비율 증가 방법을 제공한다.
본 발명은 혈장 HDL-콜레스테롤의 수준의 증가가 필요한 환자에게 치료 유효 투여량의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질 체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 혈장 HDL-콜레스테롤 수준의 증가 방법을 제공한다.
본 발명은 혈장 LDL-콜레스테롤의 수준의 저하가 필요한 환자에게 치료 유효 투여량의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 혈장 LDL-콜레스테롤 수준의 저하 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 및 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 저수준의 혈장 HDL-콜레스테롤 및(또는) 고수준의 LDL-콜레스테롤로 인한 병리학적 후유증의 치료가 필요한 환자에게 유효 투여량의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 저수준의 혈장 HDL-콜레스테롤 및(또는) 고수준의 LDL-콜레스테롤로 인한 병리학적 후유증의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 아테롬성 동맥경화증의 치료가 필요한 환자에게 유효 투여량의 화학식 I의 화합물, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 그의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 투여하는 것 을 포함하는, 포유동물에서의 아테롬성 동맥경화증의 치료용 및(또는) 예방용 의약 제조를 위한 화학식 I 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 다른 심장 보호제, 예컨대 스타틴, 렙틴, 및(또는) 다른 LXR, CETP, ABC A1 또는 아테롬성 동맥경화증의 치료 및(또는) 예방에 유용한 지질 조절제를 포함하는 병용 요법을 제공한다.
본 발명은 CETP 활성의 조절에 유용한 화학식 I의 신규 화합물을 제공한다.
용어 "조정"은 HDL 증가 또는 LDL 저하 및 이와 같은 중재로부터 생성된 생물학적 후유증을 달성하기에 적절한 만큼의 CETP 수용체의 상향-조절, 하향-조절, 억제, 효능 작용, 길항 작용을 포함할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
어구 "질환" 또는 "CETP 조정에 관련된 질환" 또는 "CETP 활성에 의해 매개되는 질환"은 이상지혈증 및(또는) 다른 위험 인자 때문에 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관 질환일 수 있으므로 CETP 활성의 하향-조절 (조정)에 의해 이로운 영향을 받는 병리학적 상태를 지칭한다. 본원에서 사용된 어구 "질환"은 또한 CETP 활성에 의해 야기되거나 악화되거나 질환 또는 이와 관련된 다른 질환을 포함한다. 이들 질환은 고지혈증 및 그의 후유증, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, CHD, 혈압 상승, CHF, 뇌졸중, 고혈압, 고중성지방혈증, 당뇨병, 비만증, 비제한적인 피부염, 관절염 및 동통을 비롯한 염증 질환, 및 비제한적인 치매, 인지 장애, 예컨대 알츠하이머 병을 비롯한 중추 신경계 질환을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "심혈관 질환" 및 그의 후유증은 아테롬성 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지혈증, 고지단백혈증 (알파 및 베타를 포함함), 고 콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근색증, 재관류 손상, 혈관성형술 재협착, 고혈압, 당뇨병의 혈관 합병증, 비만증 또는 내독소혈증을 포함한다. 상기에 열거된 심혈관 질환의 치료를 위한 CETP의 용도는 미국 특허 제6,140,343호를 포함하는 개시에 의해 뒷받침된다.
용어 "치료"는 진행의 금지, 억제, 완화, 정지, 제지, 지연 또는 역전, 또는 CETP 활성의 조정, 특히 HDL의 혈장 수준의 증가, LDL-콜레스테롤 수준의 저하 또는 HDL/LDL 비율의 증가에 관련되거나 이로부터 생성된 병리학적 증상의 중증도 경감 또는 아테롬성 동맥경화증, 고지혈증 및(또는) 고 콜레스테롤혈증의 제어를 포함하는 그의 통상의 의미를 갖는다.
일반적으로, 원자가는 모든 안정한 분자에 대해 (완전히) 보전된 것임에 틀림없는 것으로 당업자는 인식한다. 따라서, 달리 명백히 나타내지 않는다면, 화학식 I을 비롯한 모든 구조에서 수소 원자는 원자가를 완전하게 하기 위해 필요하고 이용할 수 있다는 필연적 추론이 당업자의 일반적인 지식이다.
본원에 기재된 화합물의 설명에 사용된 일반적인 화학 용어는 그들의 통상적인 의미를 갖는다. 예를 들어, 용어 "C1 -6 알킬," 또는 "(C1-C6)알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 펜틸, 및 헥실을 비롯한 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 지방족을 지칭한다. 달리 명시하지 않는다면, 용어 "알킬"은 C1-C6 알킬을 의미한다. 유사하게, 용어 "C0-C6 알킬"은 나타낸 바와 같이 알킬기를 의미하고, 여기서 용어 C0가 적용되는 경우, 알킬기는 존재하지 않으며 잔류 기는 기질에 바로 부착된다. 본 발명은 또한 용어 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐 또는 유사 용어가 키랄, 위치이성질체 또는 입체이성질체일 수 있는 한정된 알킬 또는 알케닐 또는 유사 기를 또한 포함하는 것으로 간주한다. 이러한 키랄 또는 위치이성질체 또는 입체이성질체 기는 또한 본 발명의 목적이다.
용어 알킬아릴은 아릴기에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, C1-C6 알킬아릴은 C1-C6 알킬기가 아릴기에 부착되어 생성된 C1-C6 알킬아릴이 알킬기를 통해 핵에 부착됨을 나타낸다. 가장 바람직한 알킬아릴기는 벤질이다.
용어 "치환된 페닐" 또는 "임의로 치환된 페닐"은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시, -COOR1, C0-C6 알킬NR11R12, 니트로, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, C1-C6할로알킬, C1-C6 할로알콕시알킬, C0-C6 알킬헤테로시클릭으로부터 선택된 1개 이상의 치환체를 갖는 페닐기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 달리 명시하지 않는다면 주부 기가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시, COR7, -COOR7, C0-C6 알킬NR7R8, 니트로, 옥소, 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시알킬, 헤테로시클릭, 및 C0-C6 알킬헤테로시클릭으로부터 선택된 1개 이상의 단편 또는 기로 치환될 수 있음을 의미한다.
용어 "아릴"은 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3- 티에닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-벤조푸릴, 3-벤조푸릴, 4-벤조푸릴, 5-벤조푸릴, 6-벤조푸릴, 7-벤조푸릴, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 4-벤조티에닐, 5-벤조티에닐, 6-벤조티에닐, 7-벤조티에닐, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴 및 7-인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 아릴은 또한 벤질기를 포함한다.
용어 "C3-C8 시클로알킬" 또는 유사 용어는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 고리를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "카르보사이클"은 단지 탄소 원자와 적절한 수의 수소 원자를 갖는 시클릭 기를 지칭한다. 용어는 시클로알킬, 시클로알켄, 시클로알킬렌, 나프틸, 페닐 등과 같은 기를 포함한다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유한 5원, 6원 또는 7원의 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노-시클릭 또는 벤조융합된 비시클릭 고리를 지칭하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 달리 명시하지 않는다면 탄소 또는 질소 원자(들)에서 임의로 치환된다. 가장 바람직한 헤테로시클릭기는 피롤리디닐, 피페리디닐, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노, 벤즈티오펜, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 및 피리디닐을 포함한다. 추론한 바와 같이, 용어 "알킬헤테로시클릭" 또는 "알킬헤테로사이클"은 알킬기가 헤테로사이클에 부착된 것으로 분자 백본(backbone) 또는 핵에 부착된 지점은 알킬기이다.
본원에서 사용된 용어 "할로알콕시알킬"은 예를 들어 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 트리플루오로에톡시 (OCH2CF3) 등을 포함한다. 유사하게, 용어 "할로알킬 알콜"은 CF2CH2OH 등과 같은 화합물을 의미한다.
용어 "전구약물"은 화학적으로 또는 대사적으로 분해가능한 기를 가지며 가용매분해 또는 생리 조건하 생체내에서 제약적으로 활성인 본 발명의 화합물이 되는 본 발명의 화합물의 유도체를 말한다. 본 발명의 화합물의 유도체는 그들의 산 및 염기 유도체 형태로 활성을 가지나, 산 유도체 형태는 종종 용해도, 조직 적합성 또는 포유동물 기관에서의 지연 방출에 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985] 참고). 전구약물은 산 유도체, 예컨대 모 산성 화합물을 적합한 알콜과 반응시켜 제조한 에스테르, 또는 모 산 화합물을 적합한 아민과 반응시켜 제조한 아미드를 포함한다. 단순 지방족 에스테르 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸) 또는 본 발명의 화합물에 따른 산성 기로부터 유래된 방향족 에스테르는 바람직한 전구약물이다. 다른 바람직한 에스테르는 모르폴리노에틸옥시, 디에틸글리콜아미드 및 디에틸아미노카르보닐메톡시를 포함한다. 특정한 경우에 이중 에스테르형 전구약물, 예컨대 (아실옥시) 알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬 에스테르를 제조하는 것이 바람직하다.
본원에서 사용된 용어 "보호기"는 또다른 기의 반응성을 증대시키거나 또다른 목적 부위에서 반응가능케 하기 위해 분자 내 반응 부위를 차폐시키는데 유용한 기를 지칭하며, 이후에 보호기는 제거할 수 있다. 보호기는 통상적으로 비제한적으로 -OH, -NH, 및 -COOH를 비롯한 기를 보호하거나 차폐시키는데 사용된다. 적합한 보호기는 당업자에게 공지되어 있으며 문헌 [Protecting groups in 유기 Synthesis, 3rd edition, Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Eds., John Wiley and Sons, New York, 1999]에 기재되어 있다. 본원에서 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 결정체가 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 화학식 I의 화합물 및 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매로부터 형성된 것인 본 발명의 화합물의 형태이다. 전형적인 용매화 용매는 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤 및 디메틸포름아미드를 포함한다.
본 발명의 화합물이 산성 또는 염기성 관능기를 포함하는 경우에 모 화합물보다 더 수용성이고(이거나) 더 생리학적으로 적합한 다양한 염이 형성될 수 있다. 대표적인 제약상 허용되는 염으로는 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 염은 통상적으로 용액 중 산을 염기로 처리하거나 산을 이온-교환 수지에 노출시킴으로써 유리 산으로부터 제조한다.
제약상 허용되는 염의 정의 내에 본 발명의 상대적으로 비-독성, 무기 및 유기 염기 또는 산 부가 염을 포함한다. 염기 부가 염으로는 예를 들어 본 발명의 화합물과의 염을 형성하는데 충분히 염기성인 질소성 염기로부터 유래된 암모늄, 3급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Phar . Sci ., 66: 1-19 (1977)] 참조). 더욱이, 본 발명의 화합물의 염기성 기(들)은 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시켜 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 히드로브로마이드, 캄실레이트, 카르보네이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 플루오라이드, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 히드로요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레에이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로메탄 술포네이트, 및 발레레이트와 같은 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 목적을 위한 바람직한 염은 히드로클로라이드 염, 히드로브로마이드 염, 비술페이트 염, 메탄 술폰산 염, p-톨루엔술폰산 염, 비타르트레이트, 아세테이트 및 시트레이트 염을 포함한다.
화학식 I으로 예시된 본 발명의 화합물은 그의 위치 이성질체(positional isomer), 입체화학적 이성질체 또는 위치-이성질체 중 임의의 하나로서 생성될 수 있으며, 상기 모든 이성질체는 본 발명의 대상이다. 본 발명의 특정 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 따라서 임의로 활성 형태로 존재할 수 있다. 마찬가지로, 화합물이 알케닐기 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우, 화합물의 시스- 및 트랜스- 이성질체 형태의 가능성이 존재한다. 라세미 혼합물 뿐만 아니라 거울상이성질체 또는 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물을 비롯한 R- 및 S- 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명으로 고려된다. 추가의 비대칭 탄소 원자는 알킬기와 같은 치환기 내에 존재할 수 있다. 이와 같은 이성질체 및 이들의 혼합물 모두는 본 발명에 포함될 것이다. 특정 입체이성질체가 바람직한 경우, 비대칭 중심을 가지며 이미 분해된 출발 물질과 입체-특이적 반응시킴으로써 당업계에 익히 공지된 방법으로 특정 입체이성질체를 제조할 수 있다. 별법으로 목적하는 입체이성질체는 입체이성질체의 혼합물의 생성시키는 방법에 의해 제조하여 후속적으로 공지된 방법에 의해 분해시킬 수 있다. 예를 들어, 라세미 혼합물은 특정한 다른 화합물의 단독 거울상이성질체, 즉 키랄 분해제와 반응시킬 수 있다. 이들이 상이한 융점, 상이한 비등점 및 상이한 용해도를 가지기 때문에 이는 라세미 형태를 입체 이성질체와 부분입체이성질체의 혼합물로 변화시켜 결정화법과 같은 통상적인 수단으로 분리할 수 있다.
발명의 바람직한 실시양태
바람직한 n, m, p, t 및 q
바람직하게는 n은 0, 또는 1이다. 보다 바람직하게는, n은 0이다.
바람직하게는 m은 0 또는 1이다.
바람직하게는 p는 1 또는 2이다.
바람직하게는 t는 0, 1 또는 2이다. 보다 바람직하게는 t는 1 또는 2이다.
바람직하게는, q는 0, 1 또는 2이다. 보다 바람직하게는 q는 1 또는 2이다. 가장 바람직하게는, q는 1이다.
바람직한 R1
바람직한 R1 기는 아릴옥시, -OC1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -C1-C6 알킬시클로알킬, -C1-C6 알킬시클로알킬NR7R8, -OC1-C6 알킬시클로알킬NR7R8, C1-C6 알콕시, -OC1-C6 알킬아릴, 및 -OC1-C6 알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된다. C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -OC1-C6 알킬아릴, 및 -OC0-C6 알킬시클로알킬NR7R8로부터 선택된 R1 기가 보다 바람직하다. C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬시클로알킬, 또는 C3-C8 시클로알킬로 나타나는 R1 기가 가장 바람직하다.
바람직한 R2
바람직한 R2 기는 수소, 히드록시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬, 할로, C1-C6 알킬할라이드, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -OC1-C5 알킬시클로알킬, C0-C6 알킬NR7R8, -OC1-C6 알킬아릴, 및 -OC1-C6 알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 히드록시, C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬할라이드 및 C1-C6 알콕시알킬로부터 선택된 R2 기가 보다 바람직하다. 수소 또는 C1-C6 알킬로 나타나는 R2 기가 가장 바람직하다.
바람직한 R3
R3은 수소이다.
바람직한 R4
바람직한 R4는 -NR9R10기이다. -NR9R10기는 바람직하게는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 나타낸다.
Figure 112006024568397-PCT00004
바람직한 R5
R5는 바람직하게는 수소, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 할로, 헤테로시클릭, 아릴, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, -CH2NR7R8, -NH2, -CN, -COOH, 벤질, 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택된다;
바람직한 R6
R6은 각각의 경우에 바람직하게는 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시, C1-C6 시클로알킬, C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬헤테로시클릭, 및 아릴옥시로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 R7
바람직한 R7은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬시클로알킬, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릭, 및 C1-C6알킬헤테로시클릭, OC1-C6 알킬, OC2-C6 알케닐, OC1-C6 알킬아릴, O아릴, C1-C6 알킬시클로알킬, O헤테로시클릭, 및 OC1-C6알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 기이며, 여기서 아릴기 또는 헤테로시클릭기는 각각 C1-C6 알킬, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 보다 바람직하게는, R7은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알킬아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 R8
바람직한 R8은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알킬아릴, 페닐, 헤테로시클릭, 및 C1-C6알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 기이며, 여기서 아릴기 또는 헤테로시클릭기는 각각 C1-C6 알킬, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 보다 바람직하게는, R8은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알킬아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 R9
바람직한 R9는 COR7기이며, 여기서 R7은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬시클로알킬, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릭, 및 C1-C6알킬헤테로시클릭, OC1-C6 알킬, OC2-C6 알케닐, OC1-C6 알킬아릴, O아릴, C1-C6 알킬시클로알킬, O헤테로시클릭, 및 OC1-C6알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴기 또는 헤테로시클릭기는 각각 C1-C6 알킬, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
바람직한 R10
R10 은 임의로 치환된 아릴기, 알킬아릴기, 헤테로시클릭기 또는 알킬헤테로시클릭기이다. 임의로 치환된 아릴 또는 알킬아릴이 보다 바람직하다.
바람직한 R11 및 R12
바람직한 R11 및 R12는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알킬아릴, 및 C1-C6알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 아릴기는 각각 C1-C6 알킬, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 바람직한 화합물은
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 에틸 에스테르,
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 에틸 에스테르,
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 에틸 에스테르,
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 에틸 에스테르,
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 에틸 에스테르,
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-플루오로-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-4,4-디메틸-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
6-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-벤조[b]아조신-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
6-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-9-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-벤조[b]아조신-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-9-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-벤조[b]아조신-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물이다.
화학식 I의 화합물의 비대칭 탄소 원자가 연관된 기하이성질체도 CETP 조정에 관련된 질환의 치료에 유용한 본 발명의 범위내에 존재한다.
본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 중간체 및 화합물은 하기 반응식에 예시된 바와 같이 합성될 수 있다. 화학식 1의 안트라닐레이트 중간체는, 예를 들어 하기 반응식에 나열된 합성 경로에 따라 화학적으로 제조될 수 있다. 그러나, 하기 논의는 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 시약 및 출발 물질은 시판되고 있거나 또는 당업자가 입수가능한 출발 물질로부터 용이하게 유도할 수 있다. 다른 필수 시약 및 출발 물질은 유기 및 헤테로시클릭 화학의 표준 기술, 공지된 구조적으로 유사한 중간체 합성과 유사한 기술로부터 선택된 절차 및 임의의 신규한 절차를 비롯한 하기 제조법 및 실시예에 기재된 절차로 제조할 수 있다. 이는 카르복실산의 에스테르화, 니트릴의 카르복실산으로의 가수분해 및 후속의 에스테르화를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 또한, 당업자는 다수의 필수 시약 또는 출발 물질을 제품 공급자로부터 용이하게 입수할 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명의 화합물을 합성하는 다양한 방법을 예시하려는 목적을 위해 이번 섹션에서 사용되는 R, R1, R2, R3, R4,R5, R6 등은 화학식 I 화합물의 일반 구조에 사용된 유사한 기와 범위 또는 의미에 있어서 반드시 동의어는 아니다. 그러나, 반응식의 최종 화합물 (본 발명의 화합물)의 경우 유사한 위치의 기는 화학식 I의 화합물의 일반 구조에 대해 정의된 바와 유사한 위치를 점유한 기와 비교하여 범위 및 의미를 공유한다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 화학식 1 또는 4의 중간체 화합물은 반응식 1에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006024568397-PCT00005
반응식 1에 따라, 친핵성 방향족 치환은 당업계에 공지된 방법(문헌 [Wells, K. M. et al. Tetrahedron Letters, 1996, 37(36), 6439-6442])에 의해 일어난다 . 적절히 치환된 아민을 DMF 또는 DMSO와 같은 적합한 용매 중에, 탄산세슘 및 적절히 치환된 플루오로 벤조에이트 또는 벤조니트릴 (R6 = CN 또는 CO2R3)과 같은 염기와 함께 용해시킨다. 반응은 출발 물질의 안정성에 따라 0 ℃ 내지 승온에서 10분 내지 수일 동안 진행시킨다. 이어서, 구조 4 (R6 = CN) 또는 1 (R6 = CO2R3)의 생성물은 표준 수성 후처리에 이어 당업계에서 통상적으로 이용되는 순상 크로마토그래피법 또는 재결정화 기술로 단리할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 화학식 1 또는 4의 중간체 화합물은 또한 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006024568397-PCT00006
반응식 2에서, N-아릴 커플링은 당업계에 공지된 방법 (문헌 [Hartwig, J. F. et al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2046-2067])에 의해 일어난다. 적절히 치환된 아민을 DMF와 같은 적합한 용매 중에, 탄산세슘 또는 나트륨 tert-부톡시드, 적절히 치환된 할로겐화 벤조에이트 또는 벤조니트릴 (R6 = CN 또는 CO2R3)과 같은 염기, 및 아세트산팔라듐 및 디페닐 포스피노 페로센과 같은 적합한 촉매 착체와 함께 용해시킨다. 반응은 출발 물질의 안정성에 따라 0 ℃ 내지 승온에서 10분 내지 수일 동안 진행시킨다. 이어서, 구조 4 (R6 = CN) 또는 1 (R6 = CO2R3)의 생성물은 표준 수성 후처리에 이어 당업계에서 통상적으로 이용되는 순상 크로마토그래피법 또는 재결정화 기술로 단리할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 화학식 1 또는 4의 중간체 화합물은 또한 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006024568397-PCT00007
반응식 3에서, 카르보닐화는 당업계에 공지된 방법 (문헌 [Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: New York, 1985, p. 348-358])에 의해 일어난다. 적절히 치환된 아릴 브로마이드를 DMF와 같은 적합한 용매 중에, 탄산세슘 또는 나트륨 tert-부톡시드와 같은 염기, 및 아세트산팔라듐 및 디페닐 포스피노 페로센과 같은 적합한 촉매 착체, 적절한 알콜 (R3-OH)과 함께 용해시키고 일산화탄소로 포화시킨다. 반응은 출발 물질의 안정성에 따라 0 ℃ 내지 승온에서 10분 내지 수일 동안 진행시킨다. 이어서, 구조식 1의 생성물은 표준 수성 후처리에 이어 임의로 당업계에서 통상적으로 이용되는 순상 크로마토그래피법 또는 재결정화 기술로 단리할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 화학식 1 또는 4의 중간체 화합물은 또한 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006024568397-PCT00008
반응식에서, 방향족 카르복실화는 당업계에 공지된 방법 (문헌 [Boger, D. L. et al, Journal of Organic Chemistry, 1994, 59(17), 4943-4949, Volpin et al, Organomet . Reactions, 1975, 5, 313-386])에 의해 일어난다. 적절히 치환된 아릴 브로마이드는 디에틸 에테르 또는 테트리히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에, n-부틸 리튬 또는 tert - 부틸 리튬과 같은 알킬 리튬 또는 마그네슘 부스러기와 함께 용해시킨다. 생성된 음이온은 드라이아이스와 같은 적합한 이산화탄소원 또는 디메틸 카르보네이트로 켄칭시킨다. 반응은 출발 물질의 안정성에 따라 -78 ℃ 내지 실온에서 약 5분 내지 수시간 동안 진행시킨다. 이어서, 구조식 1의 생성물은 표준 수성 후처리에 이어 당업계에서 통상적으로 이용되는 순상 크로마토그래피법 또는 재결정화 기술로 단리할 수 있다.
합성 반응식 5는 화학식 1로 도시된 본 발명의 화합물을 위한 벤즈아제핀 중간체의 제조법을 나타낸다.
Figure 112006024568397-PCT00009
예를 들어, 시판되거나 문헌 또는 반응식 1 내지 4에 나타낸 바와 같이 제조되는 치환된 안트라닐산 에스테르 1을 N-술포닐화하여 8을 수득하며, 후속적으로 이를 적절히 치환된 또는 비치환된 3-브로모프로판산 에스테르 9로 알킬화함으로써 10을 수득한다. 중간체 10의 디크만 축합/고리화는 N-토실 벤즈아제핀 11을 제공하며, 이를 산 가수분해 및 탈-카르복실화하여 벤조디아제핀-5-온 유도체 12를 수득한다. 산 (예, PPA (폴리인산)) 또는 TMSI (트리메틸실릴요오다이드)로 토실기를 제거하여 중간체 벤즈아제핀-5-온 13을 수득한다.
일반 구조식 13의 벤즈아제핀-5-온은 반응식 6에 나타낸 단계를 이용하여 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
Figure 112006024568397-PCT00010
구조식 14의 카르바메이트를 수득하기 위한 13의 N-아실화는 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 적절히 치환된 아릴 또는 알킬 클로로포르메이트로 처리하여 수행한다. 별법으로, 13으로부터 우레아 유도체를 생성하기 위한, 산 클로라이드 또는 적절한 활성 에스테르, 예컨대 적절히 치환된 아릴 또는 알킬 카르복실산의 반응으로부터 동일계내에서 발생된 것들로 처리는 피리딘 및 DMAP (디메틸아미노 피리딘)과 같은 염기 또는 DMF 중 NaH와 같은 별도의 염기의 존재하에 카르바모일 클로라이드로 처리하여 수행한다. 별법으로 포스겐, 또는 시클로헥실카르보디이미드 또는 그의 유사체와 같은 카르보디이미드 (CDI) 시약으로 처리하고, 이어서 적절히 이치환된 아민을 첨가하여 구조식 14의 우레아를 수득할 것이다. 13으로부터 술폰아미드 유도체의 형성은 염기의 존재하에 적절히 치환된 술포닐 클로라이드와 반응시켜 수행할 수 있다. 케톤 14의 17로의 전환은 16을 직접 제공하는 적절히 치환된 알킬 또는 아릴 아민에 의한 직접 환원성 아민화를 통해서나, 또는 별법으로 중간체 옥심의 환원에 의한 아민 유도체 15의 형성 및 후속의 적절히 치환된 벤질산 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트에 의한 알킬화 또는 NaCNBH3과 같은 환원 시약의 존재하에 적절한 알데히드 또는 케톤에 의한 환원성 알킬화를 통해서 수행된다. 적절히 치환된 대칭 무수물 또는 산 할라이드에 의한 아실화에 의해 16을 17 (본 발명의 화합물)로 전환시킴으로써 아미드를 수득하거나, 또는 클로로포르메이트로 아실화하여 카르바메이트를 수득하거나, 또는 이소시아네이트, 카르바모일 클로라이드 등으로 아실화하여 우레아를 형성하거나, 또는 적절히 치환된 술포닐 클로라이드로 아실화하여 술폰아미드를 수득한다.
반응식 7은, 예를 들어 화학식 I의 1-벤즈아자신을 제조하는데 사용하는 중간체의 합성을 나타낸다.
Figure 112006024568397-PCT00011
예를 들어, 1을 토실화하여 8을 수득하고, 이어서 30으로 알킬화하여 31을 수득한다. 31의 디크만 고리화 (문헌 [Leonard, et al.: J. Org . Chem ., 1969, 34, 1066])는 1-벤즈아자신-6-온 32를 제공하며, 탈카르복실화 및 토실레이트 제거 후에 이를 34로 더 전환시켰다.
반응식 8에 나타난 단계를 이용하여 구조식 34의 1-벤즈아자신-6-온 화합물을 화학식 I의 화합물 (38)로 전환시킨다.
Figure 112006024568397-PCT00012
구조식 35의 카르바메이트를 수득하기 위한 34의 N-아실화는 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 적절히 치환된 아릴 또는 알킬 클로로포르메이트로 처리하여 수행한다. 별법으로, 34로부터 우레아 유도체를 생성하기 위한, 산 클로라이드 또는 적절한 활성 에스테르, 예컨대 적절히 치환된 아릴 또는 알킬 카르복실산의 반응으로부터 동일계내에서 발생된 것들로 처리는 피리딘 및 DMAP와 같은 염기 또는 DMF 중 NaH와 같은 별도의 염기의 존재하에 카르바모일 클로라이드로 처리하여 수행한다. 별법으로 포스겐, 또는 CDI 또는 그의 유사체로 처리하고, 이어서 적절히 이치환된 아민을 첨가하여 구조식 35의 우레아를 수득할 것이다. 34로부터 술폰아미드 유도체의 형성은 염기의 존재하에 적절히 치환된 술포닐 클로라이드와 반응시켜 수행할 수 있다. 케톤 35의 38로의 전환은 37을 직접 제공하는 적절히 치환된 알킬 또는 아릴 아민에 의한 직접 환원성 아민화를 통해서나, 또는 별법으로 중간체 옥심의 환원에 의한 아민 유도체 36의 형성 및 후속의 적절히 치환된 벤질산 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트에 의한 알킬화 또는 NaCNBH3과 같은 환원 시약의 존재하에 적절한 알데히드 또는 케톤에 의한 환원성 알킬화를 통해서 수행된다. 적절히 치환된 대칭 무수물 또는 산 할라이드에 의한 아실화에 의해 37을 38 (본 발명의 화합물)로 전환시킴으로써 아미드를 수득하거나, 또는 클로로포르메이트로 아실화하여 카르바메이트를 수득하거나, 또는 이소시아네이트, 카르바모일 클로라이드 등으로 아실화하여 우레아를 형성하거나, 또는 적절히 치환된 술포닐 클로라이드로 아실화하여 술폰아미드를 수득한다.
2개의 R5 기를 조합하여 시클로펜탄 또는 다른 시클로알킬 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 9 또는 그의 공지된 변법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006024568397-PCT00013
반응식 9에 따라, 6-아미노인단-5-카르복실산 메틸에스테르는 이소프로필클로로포르메이트와 반응시켜 화합물 42를 수득함으로써 N-보호된다. 화합물 42를 벤질산 탄소 원자에서 산화시켜 인다논 혼합물 43A와 43B를 수득한다. 혼합물을 당업자에게 공지된 크로마토그래피 또는 다른 기술로 분리할 수 있다. 화합물 43A를 데옥소-플루오르(등록상표) (알드리히 케미칼 캄파니의 등록 상표; 미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리히 케미칼 캄파니로부터 입수 가능, 2004-2005 정밀 화학품의 카탈로그 번호 49, 411-9 )와 반응시킨다. 플루오르화 반응을 디클로로메 탄과 같은 적합한 용매의 존재하에 수행하여 디플루오르화 화합물 44를 수득한다. 화합물 44를 탄산세슘과 같은 온화한 염기의 존재하에 1-브로모부틸 메틸 에스테르로 N-알킬화하여 디에스테르 45를 수득한다. 디에스테르를 칼륨 tert-부톡시드와 같은 강한 양성자성 염기의 존재하에 탈카르복실화하여 고리화시킨다. 수성 추출 조건을 이용하여 반응물을 후처리한 다음 중간체 케토 아제핀을 염, 바람직하게는 히드로클로라이드 염으로 단리한다. 중간체 케토아제핀은 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 이소프로필클로로포르메이트와 반응하여 이소프로필카르바메이트 46으로서 보호된다. 이어서, 상기 카르바메이트 46을 임의로 치환된 벤질아민 (예, 제시된 3,5-비스트리플루오로메틸 벤질아민)과 같은 바람직한 치환체 또는 다른 바람직한 치환체로 환원성 아민화시킨다. 아민 47을 나타낸 바와 같이 예를 들어 아세트산 무수물과 같은 적절한 시약으로 처리하여 아실화하거나 술포닐화하여 48을 수득한다.
반응식 10은 다른 인덴 이성질체의 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화합물 54)로의 전환을 나타낸다.
Figure 112006024568397-PCT00014
반응식 10에 따라, 반응식 9에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 다른 디플루오로 이성질체 43B를 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 55 및 49 화합물의 N-아실 유사체는 화합물 55의 유사체를 제조하기 위한 반응식 11에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006024568397-PCT00015
분석
본 발명의 화합물 및(또는) 방법의 유용성 및 효능을 입증하는 하기 분석 프로토콜 및 그의 결과(들)은 예시 목적으로 주어졌으며 임의의 방식으로 제한하려는 의도는 아니다.
시험관내 CETP 억제제 분석: SPA 분석
시험관내 섬광 근접 분석법 (SPA)은 본 발명의 화합물이 HDL과 LDL 사이에서 방사선표지된 콜레스테롤 에스테르의 전이를 억제할 수 있는 능력을 시험하는데 이용한다. 이 분석법은 CETP 공급원에 의한 HDL (아머샴(Amersham))로부터 바이오티닐화 LDL (아머샴)로의 [3H]콜레스테롤 에스테르의 전이 억제를 모니터링한다. 인간 CETP를 발현시키기 위해 만들어진 AV-12 세포에 의해 생성된 CETP는 전 이를 매개하는데 사용된다. 방사선표지된 콜레스테롤 에스테르가 HEPES-NaCl 기재 완충액 중에서 전이되는 37 ℃에서의 30-분 인큐베이션한 후에, 반응을 중지시키고, 바이오티닐화된 LDL을 스트렙타비딘/섬광제 코팅된 SPA 비드 (아머샴)에 결합시킨다. 이어서, 방사선 신호를 완전 개방된 윈도우 설정을 한 패커드 96-웰 섬광 탑카운터로 측정한다. 본 발명의 화합물을 적절한 용매 중의 반응 혼합물에 첨가하여 방사선 신호의 감소로 나타나는, 이들의 CETP에 의한 방사선표지된 콜레스테롤 에스테르의 전이 억제 능력을 평가할 수 있다. 대조군 용매를 가진 반응 혼합물에서 전이된 활성을 100％ 전이로 정한다. 100％ 활성과 최저로 기록된 활성의 중간인 화합물 농도를 IC50 값으로 나타낸다. 3-파라미터 고정 탑 로그 곡선-정합 알고리즘(three-parameter fixed top logistic curve-fitting algorithm)을 이용하여 IC50 값을 생성시킨다.
이들 방법에 의해 측정된 IC50 값의 예를 표 1에 요약하였다.
Figure 112006024568397-PCT00016
별법으로, 상기 분석에서 추가의 CETP 공급원을 사용하여 방사선표지된 콜레스테롤 에스테르의 전이를 매개할 수 있다. 인간 혈장의 내인성 CETP, 인간 CETP를 발현하도록 만든 마우스의 CETP, 햄스터의 내인성 CETP 및 추가의 포유동물 종의 CETP를 상기 분석에서 CETP 공급원으로서 사용할 수 있다.
별법으로, 다른 공급원을 완충액으로서 사용할 수 있다. 상기 분석에서 사용한 HEPES-NaCl 기재 완충액 이외에 알부민이 고농도로 존재할 수 있는 인간 혈장, 마우스 혈장 또는 트리스-완충액을 완충액으로 사용할 수 있으며, 여기서 HDL에서 LDL로의 방사선표지된 콜레스테롤 에스테르의 전이가 일어날 수 있다.
별법으로, 상기 분석에서 방사성의 다른 공급원 및(또는) 수용체(acceptor)를 사용하여 CETP 활성을 추적할 수 있다.
별법으로, 방사선표지된-LDL을 상기 분석에서 사용할 수 있다. 당업자는 최소 실험으로 본원에 개시된 상이한 분석법을 실행할 수 있다.
생체내 CETP 활성 분석
인간 CETP와 인간 아포지단백질 A-1 (미국 뉴욕주 저먼타운 소재의 타코닉(Taconic)) 둘다를 발현하는 트랜스제닉 마우스 종을 이용하여 본 발명의 화합물을 시험한다. 시험 화합물을 선택된 수성 또는 오일 기재 비히클로 1회 경구로 또는 IV 투여한다. 투여 후 4시간 내지 24시간에 이르는 다양한 시간에서 혈액을 채취한다. 혈액이 응고되게 하여 혈청을 원심분리하여 수득한다. 처리한 동물로부터의 혈장을 상기 분석에서 CETP 공급원으로 사용한다는 점을 제외하고는 시험관내 CETP 활성 분석에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 CETP 활성을 측정한다.
생체내에서 본 발명의 화합물의 효능은 내인성 CETP를 발현하는 시리안 골든 햄스터(Syrian Golden Hamster)를 이용하여 또한 측정할 수 있다. 시험 화합물을 1주 이하 동안 선택된 수성 또는 오일 기재 비히클로 경구로 투여한다. 투여 후 4시간 내지 24시간에 이르는 다양한 시간에서 혈액을 채취한다. 혈액이 응고되게 하여 혈청을 원심분리하여 수득한다. 처리한 동물로부터의 혈청을 상기 분석에서 CETP 공급원으로 사용한다는 점을 제외하고는 시험관내 CETP 활성 분석에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 CETP 활성을 측정한다
별법으로, 인간 CETP (미국 뉴욕주 저먼타운 소재의 타코닉)을 발현하는 트랜스제닉 마우스 종을 이용하여 본 발명의 화합물을 시험한다. 시험 화합물을 선택된 수성 또는 오일 기재 비히클로 1회 경구로 또는 IV 투여한다. 투여 후 4시간 내지 24시간에 이르는 다양한 시간에서 혈액을 채취한다. 혈액이 응고되게 하여 혈청을 원심분리하여 수득한다. 처리한 동물로부터의 혈청을 상기 분석에서 CETP 공급원으로 사용한다는 점을 제외하고는 시험관내 CETP 활성 분석에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 CETP 활성을 측정한다.
생체내 혈장 지질의 분석
생체내 본 발명의 화합물 활성을 CETP-함유 동물 종에서 주어진 양의 화합물에 의한 대조군과 비교하여 HDL 콜레스테롤의 증가 수준에 의해 측정할 수 있다. 인간 CETP와 인간 아포지단백질 A-1 (미국 뉴욕주 저먼타운 소재의 타코닉) 둘다를 발현하는 트랜스제닉 마우스 종을 이용하여 본 발명의 화합물을 시험한다. 시험 화합물을 선택된 수성 또는 오일 기재 비히클로 1회 경구로 투여한다. 투여 후 4시간 내지 24시간에 이르는 다양한 시간에서 혈액을 채취한다. 혈액이 응고되게 하여 혈청을 원심분리하여 수득한다. 혈청의 HDL 콜레스테롤 수준을 임상 화학 분석기 (미국 인디애나주 인디아나폴리스 소재의 로쉐/히타치(Roche/Hitachi)로 HDL-C 플러스 시약 (미국 인디애나주 인디아나폴리스 소재의 로쉐/히타치)에 의해 측정한다. 추가의 혈청 지질은 효소법으로 분석할 수 있다. VLDL, LDL 및 HDL 분획물 중 지질을 침전 또는 크기 배제 크로마토그래피한 후 효소법으로 분석한다. 8시간째에 HDL 콜레스테롤 수준 증가의 예를 표 2에 요약하였다.
본 발명의 실시예 98에 의한 8시간째의 HDL 콜레스테롤 수준의 증가
실시예의 화합물 단일 경구 투여량 (mg/kg) HDL 콜레스테롤 증가율％
119 30 123
시리안 골든 햄스터를 사용하여 본 발명의 화합물의 생체내 효능을 또한 측정할 수 있다. 최소 2주 동안 고 지방 고 콜레스테롤 식이를 공급함으로써 고 콜레스테롤혈증으로 만든 햄스터 또는 2주 동안 보통 음식을 공급한 비-고 콜레스테롤 햄스터에서 화합물을 시험할 수 있다. 시험 화합물을 1주 이하 동안 선택된 수성 또는 오일 기재 비히클로 경구로 투여할 수 있다. 혈청을 수득하여 지질을 효소법으로 분석할 수 있다. VLDL, LDL 및 HDL 분획물 중 지질을 침전 또는 크기 배제 크로마토그래피한 후 효소법으로 분석한다.
별법으로, 인간 CETP (미국 뉴욕주 저먼타운 소재의 타코닉)을 발현하는 트랜스제닉 마우스 종을 이용하여 본 발명의 화합물의 효능을 시험한다. hCETP 마우스를 문헌 [Nishina et al., J Lipid Res., 31, 859-869 (1990)]에 기재된 바와 같이 TD 88051과 같은 고지방 음식 식이를 연구 시작 전 2주 이상 동안 공급함으로써 고 콜레스테롤혈증으로 만들 수 있다. 시험 화합물을 1주 이하 동안 선택된 수성 또는 오일 기재 비히클로 경구로 투여할 수 있다. 혈청을 수득하여 지질을 효소법으로 분석할 수 있다. VLDL, LDL 및 HDL 분획물 중 지질을 침전 또는 크기 배제 크로마토그래피한 후 효소법으로 분석한다.
치료 방법
본원에서 사용된 용어 "유효량"은 본원에 기재된 다양한 병리학적 상태의 증상을 완화시킬 수 있는 본 발명의 화합물, 특히 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명에 따라 투여된 화합물의 특정 투여량은 물론 예를 들어 투여된 화합물, 투여 경로, 환자의 상태, 치료해야될 병리학적 상태를 비롯한 그 경우의 특정 상황에 의해 결정될 것이다. 전형적인 1일 투여량은 본 발명의 화합물 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/일의 비독성 투여량 수준을 함유할 것이다. 바람직한 1일 투여량은 일반적으로 약 1 mg 내지 약 250 mg/일일 것이다.
본 발명의 화합물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내를 비롯한 다양한 경로로 투여할 수 있다. 이들 화합물은 바람직하게는 제제화된 다음 주치의가 선택하여 투여된다. 이와 같이, 본 발명의 또다른 측면은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.
상기 제제의 전체 활성 성분은 제제의 0.1 중량％ 내지 99.9 중량％를 포함한다. "제약상 허용되는"은 담체, 희석제, 부형제 및 염이 그의 수용자에게 해롭지 않으면서 제제의 다른 성분과 상용될 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 제약 제제는 익히-공지되어 있고 쉽게 입수가능한 성분을 사용하여 당업계에 공지된 절차에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 통상의 부형제, 희석제, 또는 담체로 제제화할 수 있으며, 정제, 캡슐제, 현탁제, 산제 등으로 제형화할 수 있다. 이러한 제제에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 예로는 하기를 포함한다: 충전제 및 증량제, 예컨대 전분, 당, 만니톨 및 규산 유도체; 결합제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐-피롤리돈; 보습제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 탄산칼슘 및 중탄산나트륨; 용해 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 계면 활성제, 예컨대 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트; 흡착 담체, 예컨대 카올린 및 벤토나이트; 및 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 및 스테아르산마그네슘, 및 고체 폴리에틸 글리콜.
화합물은 또한 편리한 경구 투여용 엘릭시르 또는 용액으로, 경구 투여, 예를 들어 근육내, 피하, 정맥내 경로에 적합한 용액으로 제형화할 수 있다. 또한, 화합물은 지연 방출 투여량 형태로 제형화할 수 있다. 제제는 잘 구성되어 이들이 단지 활성 성분만을 바람직하게는 특정 생리 위치에서 가능하게는 일정 기간에 걸쳐 방출시킨다. 코팅, 외피 및 보호 매트릭스는 예를 들어 중합체성 물질 또는 왁스로 만들 수 있다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 주치의가 결정한 알맞은 제제로 투여될 것이다. 하기 제제의 예는 단지 예시이며 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
제제
하기 제제에서, "활성 성분"은 이상지혈증 또는 아테롬성 동맥경화증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물, 그의 염, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 화학식 I의 화합물과 다른 효과적인 작용제의 조합물을 의미한다.
제제 1: 젤라틴 캡슐제
경질 젤라틴 캡슐제는 하기를 사용하여 제조한다:
성분 양 (mg/캡슐제)
활성 성분 0.1 - 1000
전분, NF 0 - 650
전분 유동성 산제 0 - 650
실리콘 유체 350 센티스토크(centistoke) 0 - 15
상기 제제는 제공된 합리적인 변법에 따라 변경할 수 있다.
정제 제제는 하기 성분을 사용하여 제조한다:
제제 2: 정제
성분 양 (mg/정제)
활성 성분 2.5 - 1000
셀룰로스, 미세결정질 200 - 650
이산화규소, 흄드(fumed) 10 - 650
스테아르산 5 - 15
성분을 블렌딩하고 압착시켜 정제를 형성한다.
별도로, 활성 성분 2.5 내지 1000 mg을 각각 함유한 정제를 하기와 같이 제조한다.
제제 3: 정제
성분 양 (mg/정제)
활성 성분 25 - 1000
전분 45
셀룰로스, 미세결정질 35
폴리비닐피롤리돈 (물 중 10％ 용액으로) 4
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 4.5
스테아르산마그네슘 0.5
활석 1
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 번호 45 메쉬 미국 체를 통과시키고, 철저하게 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성된 산제와 혼합하고, 이어서 번호 14 메쉬 미국 체를 통과시킨다. 제조된 과립을 50 내지 60 ℃에서 건조시키고, 번호 18 메쉬 미국 체를 통과시킨다. 나트륨 카르복시메틸 전분, 스테아르산마그네슘 및 활석을 번호 60 메쉬 미국 체를 통과시킨 다음 과립에 첨가하고, 이후에 혼합하고, 정제 기계에서 압착시켜 정제를 얻는다.
투여량 5 ml 당 의약 0.1 내지 1000 mg을 각각 함유한 현탁제를 하기와 같이 제조한다:
제제 4: 현탁제
성분 양 (mg/5 ml)
활성 성분 0.1 - 1000 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 50 mg
시럽 1.25 mg
벤조산 용액 0.10 mL
향미제 임의의 분량으로
착색제 임의의 분량으로
정제수를 다음 용량까지 5 mL
의약을 번호 45 메쉬 미국 체를 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스와 시럽을 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성한다. 벤조산 용액, 향미제, 및 착색제를 소정의 물로 희석하고, 교반하면서 첨가한다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 요구 용량을 제조한다.
에어로졸 용액을 하기 성분을 함유하여 제조한다:
제제 5: 에어로졸
성분 양 (중량％)
활성 성분 0.25
에탄올 25.75
추진제 22 (클로로디플루오로메탄) 70.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 일정 분량의 추진제 22에 첨가하고, 30 ℃로 냉각시키고, 충전 장치로 옮긴다. 이어서, 요구량을 스테인레스 스틸 용기에 공급하고, 나머지 추진제로 희석한다. 이어서, 밸브 유닛을 용기에 고정시킨다.
제제 6: 정맥내 용액
성분 양
활성 성분 50 mg
등장 염수 1000 mL
상기 성분의 용액은 분당 약 1 mL의 속도로 환자에게 정맥 투여된다.
하기 실시예는 실제적이고 예시적인 일례를 포함한다. 본원의 실시예는 모든 예를 포괄하는 것은 아니며 본 발명의 범위를 제한하려는 의도도 아니고, 본 발명의 범위내에 속하는 화합물의 폭 및 범위를 예시하려는 것이다. 일반적으로, 시판되는 시약을 사용하였다. 모든 시도는 시판되지 않는 시약의 제조 방법 및(또 는) 절차를 교시하기 위해 행해졌다. 시약을 제조하기 위한 절차가 교시되지 않은 경우, 이러한 시약은 당업자에게 공지된 최소한의 실험을 포함하는 이용가능한 문헌 및 표준 참고 텍스트 및(또는) 절차에 교시된 유사 시약을 만들기 위한 절차에 따라 당업자가 제조할 수 있다고 추정하였다.
실시예 1
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
단계 1. 2-(톨루엔-4-술포닐아미노)-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
피리딘 (6 L) 중 2-아미노-벤조산 메틸 에스테르 (900 g, 6 mol)의 혼합물에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1500 g, 7.5 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 생성된 침전물을 여과하여 수집하였다. 여액을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 용액을 묽은 HCl, H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 수득한 잔사를 에탄올로부터 결정화하여 2-(톨루엔-4-술포닐아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (1454 g, 80％)를 수득하였다.
단계 2. 2-[(3-에톡시카르보닐-프로필)-(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
2-부타논 (5.6 L) 중 2-(톨루엔-4-술포닐아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (1000 g, 3.27 mol), 에틸 4-브로모부티레이트 (639 g, 3.45 mol)의 혼합물을 환류에서 24시간 동안 가열하였다. 반응을 완료한 후에, 혼합물을 빙수에 붓고, 생성된 침전물을 여과하여 수집하였다. 여액을 에틸아세테이트로 세척하여 2-[(3-에톡시카르보닐-프로필)-(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-벤조산 메틸 에스테르 (890 g, 65％)를 수득하였다.
단계 3. 5-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조.
70 ℃로 가열된 톨루엔 (4 l) 중 칼륨 t-부톡시드 (371 g, 3.58 mol)의 혼합물에 2-[(3-에톡시카르보닐-프로필)-(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-벤조산 메틸 에스테르 (750 g, 1.79 mol)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 빙수에 부었다. CH2Cl2로 연속 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 조 화합물 5-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸 에스테르 (450 g)를 Me 및 Et 에스테르의 혼합물로서 수득하였다.
단계 4. 1-(톨루엔-4-술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b]아제핀-5-온의 제조.
이와 같이 수득한 5-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸 에스테르의 혼합물에 AcOH (2.4 l), 진한 HCl (800 ml) 및 H2O (240 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 5시간 동안 가열하고, 빙수에 부었다. 묽은 수성 NaOH를 첨가함으로써 pH를 약 7 내지 8로 조정하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 잔사를 혼합물 (4:1 n-헥산:AcOEt)로부터 재결정화하여 1-(톨루엔-4-술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b]아제핀-5-온 (278 g, 60％)을 백색 분말로서 수득하였다.
단계 5. 1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b]아제핀-5-온의 제조.
70 내지 80 ℃로 예열된 폴리인산 (PPA, 220 g)에 1-(톨루엔-4-술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b]아제핀-5-온 (50.0 g, 0.16 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3.0시간 동안 교반하고, 이어서 빙수에 부었다. 수성 NaOH를 첨가함으로써 pH를 약 8 내지 9로 조정한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액, 3:1 n-헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b]아제핀-5-온 (22 g)을 수득하였다.
단계 6. 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
디클로로메탄 (30 ml) 중 1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b]아제핀-5-온 (1.5 g, 9.3 mmol) 및 피리딘 (2.26 ml, 27.9 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 1 M 이소프로필클로로포르메이트 (톨루엔 중 용액)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 냉욕조에서 꺼내어 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 수성 1 N NaOH로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 층을 분리한 후에, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고 (Na2SO4), 오일로 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액, 3:1 n-헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.91 g)를 수득하였다.
단계 7. 5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (283 mg, 1.14 mmol), 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (304 mg, 1.25 mmol) 및 티탄(IV)이소프로폭시드 (0.43 ml, 1.43 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (5 ml)로 희석하고, 수소화붕소나트륨 (65 mg, 1.71 mmol)으로 처리하고, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.1 N NaOH (25 ml)로 처리하고, 10분 동안 교반하고, 이어서 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 여과된 잔사를 디에틸 에테르 및 디클로로메탄으로 연속 세척하였다. 여액을 분리 깔때기로 옮겨서 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여 조 5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였으며, 이를 정제없이 가공처리하였다.
단계 8. 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
디클로로메탄 (2 ml) 중 조 5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (200 mg, 0.42 mmol) 및 피리딘 (0.85 ml, 10.5 mmol)의 용액을 실온에서 아세트산 무수물 (0.79 ml, 8.4 mmol)을 4분에 걸쳐 적가함으로써 처리하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 (0 ℃), 1 N NaOH로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 1 N HCl로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 오일로 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액, 2:1 n-헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (144 mg)를 수득하였다.
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성을 위한 실시예 1, 단계 8의 절차에 따라 상기 동일 방법을 이용하여 추가 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1은 가변적이고, 아세트산 무수물을 별도 시약으로 대체하여 도입된다.
Figure 112006024568397-PCT00017
실시예 번호 시약 R1 MS (ES+)
실시예 2 메틸클로로포르메이트 메톡시카르보닐 533 (M+H)
실시예 3
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00018
실시예 1, 단계 1의 2-아미노-벤조산 메틸 에스테르를 2-아미노-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르로 대체하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 551 (M+H).
실시예 4
5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00019
실시예 1, 단계 1의 2-아미노-벤조산 메틸 에스테르를 2-아미노-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르로, 뿐만 아니라 실시예 1, 단계 8의 아세트산 무수물을 메틸 클로로메이트로 대체하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 567 (M+H).
5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성을 위한 실시예 1, 단계 1-8의 절차에 따라 실시예 1에 기재된 동일 방법을 이용하여 하기 실시예의 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1은 가변적이고, 2-아미노-벤조산 메틸 에스테르를 별도 시약으로 대체하여 도입된다.
Figure 112006024568397-PCT00020
실시예 번호 시약 R1 MS (ES+)
실시예 4A 2-아미노-5-브로모벤조산 메틸 에스테르 브로모 595 (M+H)
실시예 4B 2-아미노-5-트리플루오로메톡시벤조산 메틸 에스테르 트리플루오로메톡시 601 (M+H)
실시예 5
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00021
무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.400 g, 0.672 mmol), 트리메틸보록신 (0.084 g, 0.672 mmol) 및 탄산칼륨 (0.279 g, 2.02 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.077 g, 0.067 mmol)을 첨가하고, 환류에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (20:1에서 3:1)로 용출하는 실리카 겔로 크로마토그래피하여 표제 화합물 (0.156 g, 44％)을 백색 고체로서 수득하였다: ESI MS 531 (M+H).
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성을 위한 실시예 5의 절차에 따라 실시예 5에 기재된 동일 방법을 이용하여 하기 실시예의 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1은 가변적이고, 트리메틸보록신을 별도 시약으로 대체하여 도입된다.
Figure 112006024568397-PCT00022
실시예 번호 시약 R1 MS (ES+)
실시예 5a 4-메틸페닐보론산 4-메틸페닐 607 (M+H)
실시예 5b 4-클로로페닐보론산 4-클로로페닐 627 (M+H)
실시예 5c 4-메톡시페닐보론산 4-메톡시페닐 624 (M+H)
실시예 5d 4-플루오로페닐보론산 4-플루오로페닐 611 (M+H)
실시예 5e 2-플루오로페닐보론산 2-플루오로페닐 611 (M+H)
실시예 5f 2-트리플루오로메틸페닐보론산 2-트리플루오로메틸페닐 662 (M+H)
실시예 5g 2-메틸페닐보론산 2-메틸페닐 607 (M+H)
실시예 5h 페닐보론산 페닐 593 (M+H)
실시예 5i 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 4-(트리플루오로메틸)페닐 661 (M+H)
실시예 6
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-모르폴리노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00023
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.031 g, 0.034 mmol), 라세미-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나필 (0.064 g, 0.102 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드 (0.045 g, 0.470 mmol)를 톨루엔 (2 mL) 중에서 합하고, 상기 현탁액을 질소로 실온에서 5분 동안 퍼징하였다. 모르폴린 (0.033 mL, 0.369 mmol)에 이어 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.200 g, 0.336 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 질소하에 80 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (20:1에서 1:2)로 용출하는 실리카 겔로 크로마토그래피하여 표제 화합물 (0.130 g, 64％)을 회백색 고체로서 수득하였다: APCI MS 603 (M+H).
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-모르폴리노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성을 위한 실시예 6의 절차에 따라 실시예 6에 기재된 동일 방법을 이용하여 하기 실시예의 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1은 가변적이고, 모르폴린을 별도 시약으로 대체하여 도입된다.
Figure 112006024568397-PCT00024
실시예 번호 시약 R1 MS (ES+)
실시예 6a 4-메틸피페라진 N-메틸피페라지닐 615 (M+H)
실시예 6b 벤조페논이민 벤즈히드릴리덴아미노 696 (M+H)
실시예 6c 아닐린 페닐아미노 609 (M+)
실시예 6d 피롤리딘 피롤리딘-1-일 586 (M+H)
실시예 6e 아제티딘-2-온 2-옥소-아제티딘-1-일 586 (M+H)
실시예 7 피롤리딘-2-온 2-옥소-피롤리딘-1-일 600 (M+H)
실시예 8 아제티딘 아제티딘-1-일 572 (M+H)
실시예 9 메탄올 메톡시 547 (M+H)
실시예 10
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00025
2 N 염산 (2 mL)을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-(벤즈히드릴리덴아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (실시예 6b) (0.920 g, 1.32 mmol)의 용액 에 실온에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용출하는 실리카 겔로 크로마토그래피하여 표제 화합물 (0.526 g, 75％)을 회백색 고체로서 수득하였다; APCI MS 531 (M+H).
실시예 11
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-디메틸아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00026
수소화시아노붕소나트륨 (0.035 g, 0.564 mmol)을 한번에 아세토니트릴 (6 mL) 중 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.100 g, 0.188 mmol) 및 37％ 수성 포름알데히드 (0.020 mL, 0.621 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 아세트산을 생성된 투명한 용액에 40분에 걸쳐 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 2 N 수산화나트륨 (10 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용 매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (20:1에서 3:1)로 용출하는 실리카 겔로 크로마토그래피하여 표제 화합물 (0.059 g, 56％)을 무색 검으로서 수득하였다, APCI MS 560 (M+H).
실시예 12
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7 -메탄술포닐아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00027
메탄술포닐 클로라이드 (8 ml, 0.103 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 중 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.050 g, 0.094 mmol) 및 피리딘 (8 ml, 0.103 mmol)의 현탁액에 질소 분위기하 0 ℃에서 적가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반하고, 이어서 냉욕조를 제거하고, 밤새 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고, 2 N 염산, 물 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 (10:1에서 1:2)로 용출하는 실리카 겔로 크로마토그래피하여 표제 화합물 (0.037 g, 65％)을 백색 고체로서 수득하였다: ESI MS 610 (M+H).
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-디메틸아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성을 위한 실시예 19의 절차에 따라 실시예 12에 기재된 동일 방법을 이용하여 하기 실시예의 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1은 가변적이고, 메탄술포닐 클로라이드를 별도 시약으로 대체하여 도입된다.
Figure 112006024568397-PCT00028
실시예 번호 시약 R1 MS (ES+)
실시예 13 아세트산 무수물 아세틸 574 (M+H)
실시예 14 벤젠술포닐 클로라이드 벤젠술포닐 672 (M+H)
실시예 15 벤조일 클로라이드 벤조일 636 (M+H)
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성을 위한 실시예 5의 절차에 따라 실시예 5에 기재된 동일 방법을 이용하여 하기 실시예의 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1은 가변적이고, 트리메틸보록신을 별도 시약으로 대체하여 도입된다.
Figure 112006024568397-PCT00029
실시예 번호 시약 R1 MS (ES+)
실시예 16 트리부틸(비닐)주석 비닐 543 (M+H)
실시예 17 트리부틸(1-메톡시비닐)주석 7-아세틸 559
실시예 18
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-메틸카르복실레이트-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00030
아세토니트릴 (3 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.400 g, 0.671 mmol), 트리에틸아민 (0.20 mL, 1.48 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.080 g, 0.070 mmol)의 현탁액을 고압 용기에서 일산화탄소 가스로 실온에서 5분 동안 퍼징하였다. 상기 용기를 일산화탄소 가스로 20 psi로 가압하고, 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (3 x 10 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (20:1에서 3:1)로 용출하는 실리카 겔로 크로마토그래피하여 표제 화합물 (0.320 g, 83％)을 백색 고체로서 수득하였다: APCI MS 575 (M+H).
실시예 19
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-포르밀-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트.
Figure 112006024568397-PCT00031
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-메틸카르복실레이트-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성을 위한 실시예 18의 절차에 따라 메탄올을 트리에틸실란으로 대체하여 실시예 18에 기재된 동일 방법을 이용하여 상기 화합물을 제조하였다.
ESI MS m/z 545 [C26H26F6N2O4 + H]+
실시예 20
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-카르복시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00032
2 N 수산화나트륨 용액 (2 mL)을 메탄올 (5 mL) 중 이소프로필-5-[아세틸- (3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.100 g, 0.174 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 2 N 염산 용액을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 물로 연화처리함으로써 정제하여 표제 화합물 (0.091 g, 96％)을 백색 고체로서 수득하였다: APCI MS 561 (M+H).
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성을 위한 실시예 1, 단계 1-8의 절차에 따라 실시예 1에 기재된 동일 방법을 이용하여 하기 실시예의 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1은 가변적이고, 2-아미노-벤조산 메틸 에스테르를 별도 시약으로 대체하여 도입된다.
Figure 112006024568397-PCT00033
실시예 번호 시약 R1 MS (ES+)
실시예 21 2-아미노-5-플루오로벤조산 메틸 에스테르 플루오로 535 (M+H)
실시예 22
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트.
Figure 112006024568397-PCT00034
단계 1. 메틸 4-브로모-2-니트로벤조에이트의 제조
진한 황산 (7 mL)을 메탄올 (150 mL) 중 시판되는 4-브로모-2-니트로벤조산 (25.0 g, 102 mmol)의 용액에 첨가하고, 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (500 mL)에 붓고, 고체 탄산나트륨을 사용하여 현탁액의 pH를 9로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (2 × 250 mL)로 추출하고, 이어서 유기 추출물을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 담호박색 오일로서 수득하였으며, 이를 정치시켜 재결정화하였다 (20.5 g, 78％)을 수득하였다.
단계 2. 메틸 2-아미노-4-브로모벤조에이트의 제조
염화주석(II) (65.9 g, 292 mmol)을 진한 염산 (120 mL) 중 메틸 4-브로모-2-니트로벤조에이트 (15.2 g, 58.4 mmol)의 현탁액에 실온에서 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (700 mL)에 서서히 붓고, 고체 수산화칼륨을 사용하여 pH를 9로 조정하였다. 셀라이트를 통해 백색 현탁액을 여과하였다. 이어서 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 교반하고, 현탁액을 여과하였다. 여액을 분리하 고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 (11.3 g, 84％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3. 메틸 4-브로모-2-이소프로폭시카르보닐아미노벤조에이트의 제조
이소프로필 클로로포르메이트 (104 mL, 104 mmol, 톨루엔 중 1.0 M)를 디클로로메탄 (210 mL) 중 메틸 2-아미노-4-브로모벤조에이트 (14.5 g, 63.0 mmol) 및 피리딘 (10.3 mL, 126.0 mmol)의 용액에 질소하 실온에서 적가하고, 5.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (500 mL)에 붓고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 2 N HCl, 포화 중탄산나트륨 및 염수 (각각 100 mL)로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물(19.2 g, 96％)을 엷은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 4. 메틸 4-브로모-2-[이소프로폭시카르보닐-(3-메톡시카르보닐프로필)아미노]벤조에이트의 제조
N, N-디메틸포름아미드 (240 mL) 중 메틸 4-브로모-2-이소프로폭시카르보닐아미노벤조에이트 (19.2 g, 60.7 mmol), 메틸 4-요오도부티레이트 (16.4 mL, 121 mmol) 및 탄산세슘 (39.6 g, 121 mmol)의 현탁액을 질소하에 80 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액 (500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 (2 x 400 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 이어서 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 잔사를 정제함으로써 표제 화합물 (15.9 g, 63％)을 오렌지색 오일로서 수득하였다: APCI MS 416 (M+H)
단계 5. 이소프로필 8-브로모-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조
톨루엔 (500 mL) 중 메틸 4-브로모-2-[이소프로폭시카르보닐-(3-메톡시카르보닐프로필)아미노] 벤조에이트 (15.9 g, 38.2 mmol)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 톨루엔 (1800 mL) 중 칼륨 t-부톡시드 (8.57 g, 76.4 mmol)의 현탁액에 70 ℃에서 질소하에 첨가하였다. 7시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 현탁액을 빙수 (2000 mL)에 붓고, 2 N HCl (25 mL)을 사용하여 용액의 pH를 3으로 조정하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하고, 이어서 유기 추출물을 합하고, 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 1-이소프로필-4-메틸-8-브로모-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1,4-디카르복실레이트 (11.8 g, 80％)를 오렌지색 반고체로서 수득하였다. 1-이소프로필-4-메틸-8-브로모-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1,4-디카르복실레이트 (11.8 g, 30.7 mmol)를 빙초산 (72 mL) 중에 용해시키고, 물 (6.5 mL)에 이어 진한 염산 (22.6 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 환류에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용액을 빙수 (500 mL)에 붓고, 물 (200 mL) 중 수산화칼륨 (85 g)을 사용하여 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 이용하여 조 물질을 정제함으로써 표제 화합물 (5.24 g, 52％)을 황색 고체로서 수득하였다: ESI MS 326 (M+H).
단계 6. 이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (5.47 g, 22.5 mmol)에 이어 티탄 이소프로폭시드 (5.98 mL, 20.1 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 이소프로필 8-브로모-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로 벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (5.24 g, 16.1 mmol)의 용액에 질소하 실온에서 첨가하고, 용액을 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올 (40 mL)로 희석하고, 수소화붕소나트륨 (0.912 g, 24.1 mmol)을 15 분에 걸쳐 반응물에 서서히 첨가하고, 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 2 N NaOH (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트/에탄올 (4:1, 3 x 100 mL)로 세척하였다. 여액을 분리하고, 유기 층을 2 N NaOH, 2 N HCl, 및 염수 (각각 50 mL)로 세척하고, 이어서 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 이소프로필-5-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질아미노)-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. 아세트산 무수물 (22.6 mL, 241 mmol)을 0 ℃로 냉각시킨 질소하에 디클로로메탄 (64 mL) 중 이소프로필 5-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질아미노)-8-브로모-2,3,4,5-테 트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (8.89 g, 16.1 mmol) 및 피리딘 (19.6 mL g, 241 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 냉욕조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 2 N 염산 (2 x 50 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 잔사를 정제함으로써 표제 화합물 (7.60 g, 79％, 2 단계)을 백색 고체로서 수득하였다: ESI MS 595 (M+H).
실시예 23
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00035
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성을 위한 실시예 22, 단계 1-6의 절차에 따라 메틸 2-아미노-4-브로모벤조에이트를 2-아미노-4-플루오로벤조에이트로 대체하여 실시예 22에 기재된 동일 방법을 이용하여 상기 화합물을 제조하였다. EI MS 535 (M+H).
실시예 24
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-페닐-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112006024568397-PCT00036
테트라히드로푸란 (1 mL) 중 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.080 g, 0.134 mmol)의 용액을 페닐보론산 (0.024 g, 0.202 mmol), 아세트산팔라듐 (0.0015 g, 0.0067 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (0.0047 g, 0.013 mmol) 및 플루오르화칼륨 (0.023 g, 0.403 mmol)에 첨가하고, 질소로 퍼징하고, 실온에서 2시간 동안에 이어 50 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 초기 기간 후에, 추가의 페닐보론산 (0.024 g, 0.202 mol), 아세트산팔라듐 (0.0015 g, 0.0067 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (0.0047 g, 0.013 mmol) 및 플루오르화칼륨 (0.023 g, 0.403 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 2 N 수산화나트륨 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 잔사를 정제함으로써 표제 화합물 (0.058 g, 72％)을 백색 고체로서 수득하였다: ESI MS 593 (M+H).
실시예 25
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-시아노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112006024568397-PCT00037
10 mL의 마이크로파 바이알 내에서, N, N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.074 g, 0.124 mmol) 및 시안화아연 (0.014 g, 0.124 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.0043 g, 0.0037 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 175 ℃에서 0.5시간 동안 조사하였다 (60 내지 80 와트). 제2 분량의 시안화아연 (0.014 g, 0.124 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.0043 g, 0.0037 mmol)을 첨가하고, 8분 동안 조사를 지속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (35 mL)로 희석하고, 물 (3 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 이어서 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 잔사를 정제함으로써 표제 화합물을 분쇄성 백색 발포체로서 수득하였다 (0.034 g, 51％): ESI MS 542 (M+H).
실시예 26
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트.
Figure 112006024568397-PCT00038
단계 1. 이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-(벤즈히드릴리덴아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.077 g, 0.084 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나필 (0.157 g, 0.252 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드 (0.113 g, 1.18 mmol)를 톨루엔 (5 mL) 중에서 합하고, 상기 현탁액을 실온에서 5분 동안 질소로 퍼징하였다. 벤조페논이민 (0.155 mL, 0.924 mmol)에 이어 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.500 g, 0.840 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 질소하에 80 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액 용매를 감압하에서 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 잔사를 정제함으로써 표제 화합물 (0.520 g, 89％)을 오렌지색 오 일로서 수득하였다: APCI MS 696 (M+H).
단계 2. 이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조
2 N 염산 (0.19 mL)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-(벤즈히드릴리덴아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.520 g, 0.747 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하 고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하고, 이어서 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 잔사를 정제함으로써 표제 화합물 (0.297 g, 75％)을 회백색 고체로서 수득하였다: 530 (M-H).
실시예 27
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-메탄술포닐아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00039
메탄술포닐 클로라이드 (13 ml, 0.170 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 중 이소 프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.082 g, 0.154 mmol) 및 피리딘 (15 ml, 0.185 mmol)의 현탁액에 질소하 0 ℃에서 적가하였다. 오렌지색 현탁액을 0.5시간 동안 교반하고. 이어서 냉욕조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고, 2 N HCl, 물 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하고, 이어서 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트/헥산 (70:30)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 잔사를 정제함으로써 표제 화합물 (0.055 g, 58％)을 백색 고체로서 수득하였다: ESI MS 610 (M+H).
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-메탄술포닐아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성을 위한 실시예 27의 절차에 따라 실시예 27에 기재된 동일 방법을 이용하여 하기 실시예의 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1은 가변적이고, 메탄술포닐 클로라이드를 별도 시약으로 대체하여 도입된다.
Figure 112006024568397-PCT00040
실시예 번호 시약 R1 MS (ES+)
실시예 28 아세트산 무수물 아세틸 574 (M+H)
실시예 29 벤젠술포닐 클로라이드 벤젠술포닐 670 (M+H)
실시예 30 벤조일 클로라이드 벤조일 636 (M+H)
실시예 31
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00041
10 mL의 마이크로파 용기내의 N, N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.153 g, 0.257 mmol), 트리메틸보록신 (36 ml, 0.257 mmol) 및 탄산칼륨 (0.106 g, 0.771 mmol)의 현탁액을 질소로 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.030 g, 0.026 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 150 ℃에서 20분 동안 조사하였다 (50 W). 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하고, 이어서 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 잔사를 우선 정제함으로써 표제 화합물 (0.056 g, 41％)을 백색 고체로서 수득하였다: 531 (M+H).
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성을 위한 실시예 31의 절차에 따라 실시예 31에 기재된 동일 방법을 이용하여 하기 실시예의 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1은 가변적이고, 트리메틸보록신을 별도 시약으로 대체하여 도입된다.
Figure 112006024568397-PCT00042
실시예 번호 시약 R1 MS (ES+)
실시예 32 트리부틸(비닐)주석 비닐 543 (M+H)
실시예 33 에틸보론산 에틸 545 (M+H)
실시예 34
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-디메틸아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00043
수소화시아노붕소나트륨 (0.011 g, 0.175 mmol)을 한번에 아세토니트릴 (3.2 mL) 중 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.031 g, 0.058 mmol) 및 37％ 수성 포름알데히드 (0.014 mL, 0.192 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 아세트산을 40분에 걸쳐 생성된 투명한 용액에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드 (30 mL)로 희석하고, 2 N NaOH (10 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 잔사를 정제함으로써 표제 화합물 (0.021 g, 64％)을 백색 고체로서 수득하였다: ESI MS 560 (M+H).
실시예 35
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-디에틸아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트.
Figure 112006024568397-PCT00044
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-디메틸아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성을 위한 실시예 34의 절차에 따라 포름알데히드를 아세트알데히드로 대체하여 실시예 34에 기재된 동일 방법을 이용하여 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 36
(+/-)-이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-히드록시메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성.
Figure 112006024568397-PCT00045
부틸 리튬 (0.157 mL, 0.252 mmol, 헥산 중 1.6 M)을 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.100 g, 0.168 mmol)의 용액에 질소하에 -78 ℃에서 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (0.052 mL, 0.672 mmol)를 저온 용액에 적가하고, -78 ℃에서 40분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온시켰다. 반응을 포화 수성 염화암모늄 (10 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (2 x 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 조 알데히드를 수득하였다. 상기 조 알데히드 (0.091 g, 0.167 mmol)를 메탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (0.019 g, 0.501 mmol)을 한번에 실온에서 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후에, 반응물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 염수 (40 mL)로 세척하고, 이어서 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 조 물질을 아세토니트릴로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.008 g, 8％)을 회백색 고체로서 수득하였다: ESI MS 547 (M+H).
실시예 37
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-모르폴린-4-일-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00046
10 mL의 마이크로파 용기내의 톨루엔 (3 mL)에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.015 g, 0.017 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나필 (0.031 g, 0.050 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드 (0.023 g, 0.235 mmol)를 합하고, 상기 현탁액을 실온에서 5분 동안 질소로 퍼징하였다. 모르폴린 (0.016 mL, 0.185 mmol)에 이어 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.100 g, 0.168 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 110 ℃에서 15분 동안 조사하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액 용매를 감압하에서 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 잔사를 정제함으로써 표제 화합물 (0.041 g, 40％)을 황색 고체로서 수득하였다: ESI MS 602 (M+H)
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-모르폴린-4-일-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성을 위한 실시예 37의 절차에 따라 실시예 37에 기재된 동일 방법을 이용하여 하기 실시예의 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1은 가변적이고, 모르폴린을 별도 시약으로 대체하여 도입된다.
Figure 112006024568397-PCT00047
실시예 번호 시약 R1 MS (ES+)
실시예 38 피롤리딘 피롤리딘-1-일 586 (M+H)
실시예 39 에틸아민 에틸아미노
실시예 40 아제티딘 아제티딘-1-일 572 (M+H)
실시예 41
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트.
Figure 112006024568397-PCT00048
10 mL의 마이크로파 용기내의 톨루엔 (1 mL)에서 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.100 g, 0.168 mmol), 아세트산팔라듐 (0.001 g, 0.0033 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (0.002 g, 0.0041 mmol), 탄산세슘 (0.082 g, 0.252 mmol) 및 메탄올 (0.03 mL, 0.67 mmol)을 합하고, 혼합물을 110 ℃에서 30분 동안 조사하였다 (45 W). 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 잔사를 정제함으로써 표제 화합물 (0.028 g, 30％)을 백색 고체로서 수득하였다: ESI MS 547 (M+H)
실시예 42
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-티오메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00049
10 mL의 마이크로파 용기내의 N, N-디메틸포름아미드 (0.34 mL) 중에서 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.100 g, 0.168 mmol) 및 나트륨 티오메톡시드 (0.018 g, 0.252 mmol)를 합하고, 100 ℃에서 40분 동안 조사하였다 (50 W). 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 조 물질을 정제함으로써 표제 화합물 (0.033 g, 35％)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI MS 563 (M+H).
실시예 43
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-메탄술포닐-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00050
물 (1 mL) 중 옥손 (0.111 g, 0.181 mmol)의 용액을 메탄올 (2 mL) 중 이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-티오메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.034 g, 0.060 mmol)의 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 백색 현탁액을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트/헥산 (70:30)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 잔사를 정제함으로써 표제 화합물 (0.016 g, 44％)을 백색 고체로서 수득하였다: ESI MS 595 (M+H).
실시예 44
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-벤질옥시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00051
이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.100 g, 0.168 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.0031 g, 0.0033 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (0.0043 g, 0.010 mmol), 탄산세슘 (0.082 g, 0.252 mmol) 및 벤질 알콜 (0.035 mL, 0.336 mmol)을 밀봉된 듀브내의 톨루엔 (0.67 mL)에서 합하고, 110 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액 용매를 감압하에서 제거하고, 먼저 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 잔사를 정제함으로써 표제 화합물 (0.054 g, 52％)을 백색 고체로서 수득하였다: ESI MS 623 (M+H).
실시예 45
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00052
이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-벤질옥시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.050 g, 0.080 mmol) 및 탄소 상의 10％ 팔라듐 (50％ 습윤, 10 mg)을 에탄올 (3 mL) 중에서 합하고, 수소 (1 기압) 분위기하에 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응물을 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세정하고, 여액 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 조 물질을 정제함으로써 표제 화합물 (0.054 g, 52％)을 백색 고체로서 수득하였다: ESI MS 533 (M+H).
실시예 46
tert-부틸-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00053
단계 1. 8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b]아제핀-5-온의 제조
1-이소프로필-4-메틸-8-브로모-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1,4-디카르복실레이트 (4.47 g, 11.6 mmol)를 빙초산 (32 mL) 중에 용해시켰다. 물 (2.9 mL)에 이어 진한 HCl (9.9 mL)을 첨가하고, 오렌지색 용액을 환류에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 2 N NaOH를 잔사에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 이어서 유기 추출물을 합하고, 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 조 물질을 정제함으로써 8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b]아제핀-5-온 (1.39 g, 50％)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 2. tert-부틸 8-브로모-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조.
디-tert-부틸-디카르보네이트 (0.189 g, 0.866 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 중 8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b]아제핀-5-온 (0.104 g, 0.433 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.866 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.010 g, 0.087 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 서서히 실온으로 가온시켰다. 6시간 후에 추가로 디-tert-부틸-디카르보네이트 (0.189 g, 0.866 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.866 mmol)을 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 조 물질을 정제함으로써 tert-부틸 8-브로모-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.097 g, 66％)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3. tert-부틸 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (1.49 g, 6.13 mmol)에 이어 티탄 이소프로폭시드 (1.60 mL, 5.47 mmol)를 테트라히드로푸란 (17.5 mL) 중 tert-부틸 8-브로모-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로 벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (1.49 g, 4.38 mmol)의 용액에 질소하 실온에서 첨가하고, 용액을 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올 (35 mL)로 희석하고, 수소화붕소나트륨 (0.248 g, 6.57 mmol)을 반응물에 서서히 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 2 N NaOH (20 mL) 및 물 (20 mL)을 반응물에 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 세척하였다. 여액을 분리하고, 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 이어서 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 tert-부틸 5-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질아미노)-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 백색 고체로 서 수득하였다. 아세트산 무수물 (6.0 mL, 64.0 mmol)을 디클로로메탄 (17 mL) 중 tert-부틸 5-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질아미노)-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (2.42 g, 4.26 mmol) 및 피리딘 (5.2 mL, 64.0 mmol)의 현탁액에 질소하에서 적가하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 첨가를 완료한 후에, 냉욕조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (25 mL)으로 희석하고, 2 M 황산수소칼륨 및 포화 수성 중탄산나트륨 (각각 25 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 잔사를 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 47
tert-부틸-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00054
tert-부틸-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.438 g, 0.719 mmol), 메틸보론산 (0.086 g, 1.44 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라 듐(II), 디클로로메탄과의 착체 (1:1) (0.059 g, 0.072 mmol) 및 플루오르화세슘 (0.328 g, 2.16 mmol)을 10 mL의 마이크로파 용기내의 디옥산 (2.5 mL) 중에서 합하고, 상기 혼합물을 110 ℃에서 80분 동안 조사하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여액 용매를 감압하에서 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 이용하여 잔사를 우선 정제함으로써 표제 화합물 (0.116 g, 30％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 48
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-클로로-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트.
Figure 112006024568397-PCT00055
10 mL의 마이크로파 용기내의 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-브로모-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.100 g, 0.159 mmol) 및 시안화아연 (0.023 g, 0.198 mmol)의 현탁액을 실온에서 질소로 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.006 g, 0.0047 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 175 ℃에서 5분 동안 조사하였다 (50-75 W). 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (3 x 10 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 이어서 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 잔사를 정제함으로써 표제 화합물 (0.051 g, 56％)을 백색 고체로서 수득하였다: ESI MS 576 (M+H).
실시예 49
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7,8-디클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트.
Figure 112006024568397-PCT00056
10 mL의 마이크로파 용기내의 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-브로모-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.100 g, 0.159 mmol) 및 염화구리(I) (0.017 g, 0.175 mmol)의 현탁액을 160 ℃에서 60분 동안 조사하였다 (170 W). 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (2 x 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 이어서 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 혼합물을 정제함으로써 정제 하였다. ESI MS 585 (M+H).
실시예 50
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-클로로-7-디메틸아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00057
이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-브로모-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.075 g, 0.119 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.003 g, 0.0029 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (0.006 g, 0.012 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (0.029 g, 0.298 mmol) 및 디메틸아민 (0.071 mL, 0.143 mmol, THF 중 2.0 M)을 10 mL의 마이크로파 용기내의 톨루엔 (0.5 mL) 중에서 합하고, 110 ℃에서 20분 동안 조사하였다 (50 W). 과량의 디메틸아민 (2 mL, 4 mmol, THF 중 2.0 M)을 첨가하고, 110 ℃에서 20분 동안 조사하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액 용매를 감압하에서 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 잔사를 정제하여 표제 화합물 (0.037 g, 52％)을 회백색 고체로서 수득하였다: ESI MS 594 (M+H).
실시예 51
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-클로로-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00058
이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-브로모-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.050 g, 0.079 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.0014 g, 0.0015 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (0.002 g, 0.0047 mmol), 탄산세슘 (0.039 g, 0.119 mmol) 및 메탄올 (0.016 mL, 0.397 mmol)을 밀봉 튜브내의 톨루엔 (1 mL) 중에서 합하고, 110 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액 용매를 감압하에서 제거하고, 먼저 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 잔사를 정제하여 표제 화합물 (0.017 g, 37％)을 백색 고체로서 수득하였다: ESI MS 581 (M+H).
실시예 52
이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-브로모-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00059
브롬 (0.016 mL, 0.303 mmol)을 빙초산 (2.8 mL) 중 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.153 g, 0.288 mmol)의 용액에 적가하고, 질소하 50 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (2 x 50 mL) 및 10％ 수성 티오황산나트륨 (50 mL)로 세척하고, 이어서 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 (0.176 g, >99％)을 백색 고체로서 수득하였다: ESI MS 609 (M+H).
실시예 53
이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-클로로-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00060
마이크로파 용기내의 N, N-디메틸포름아미드 (0.35 mL) 중 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-브로모-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.053 g, 0.087 mmol) 및 염화구리(I) (0.013 g, 0.130 mmol)의 현탁액을 10 mL의 160 ℃에서 20분 동안 조사하였다 (110 W). 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (2 x 40 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 이어서 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 조 물질을 먼저 정제함으로써 표제 화합물 (0.014 g, 29％)을 백색 고체로서 수득하였다: ESI MS 565 (M+H).
실시예 54
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-아미노-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트.
Figure 112006024568397-PCT00061
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성을 위한 실시예 26, 단계1-2의 절차에 따라 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-브로모-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트로 대체하여 실시예 26에 기재된 동일 방법을 이용함으로써 상기 화합물을 제조하였다. CI MS 546 (M+H).
실시예 55
이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-디메틸아미노-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00062
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-클로로-7-디메틸아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성을 위한 실시예 50의 절차에 따라 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-브로모-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-브로모-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트로 대체하여 실시예 50에 기재된 동일 방법을 이용함으로써 상기 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z 574 (M+H).
실시예 56
이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7,8-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00063
톨루엔 (2 mL) 중에서 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-브로모-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.058 g, 0.095 mmol), 메틸보론산 (0.011 g, 0.190 mmol), 아세트산팔라듐 (0.0009 g, 0.004 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.0036 g, 0.0087mmol) 및 인산칼륨 일수화물 (0.044 g, 0.190 mmol)를 합하고, 밀봉 튜브 내 100 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액 용매를 감압하에서 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)로 용출하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 이용하여 잔사를 정제하여 표제 화합물 (0.020 g, 38％)을 백색 고체로서 수득하였다: ESI MS 545 (M+H).
실시예 57
이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-브로모-8-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00064
이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-브로모-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성을 위한 실시예 56의 절차에 따라 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트로 대체하여 실시예 56에 기재된 동일 방법을 이용함으로써 상기 화합물을 제조하였다. ESI MS 613 (M+H).
실시예 58
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-플루오로-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트
Figure 112006024568397-PCT00065
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7,8-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성을 위한 실시예 56의 절차에 따라 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-브로모-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-브로모-8-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트로 대체하여 실시예 56에 기재된 동일 방법을 이용함으로써 상기 화합물을 제조하였다. ESI MS 549 (M+H).
실시예 59
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트.
Figure 112006024568397-PCT00066
5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로벤 조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성을 위한 실시예 1, 단계 1-8의 절차에 따라 2-아미노-벤조산 메틸 에스테르를 메틸 2-아미노-4,5-디메톡시벤조에이트로 대체하여 실시예 1에 기재된 동일 방법을 이용함으로써 상기 화합물을 제조하였다. CI MS 577 (M+H).
실시예 60
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-나프토[2,3-b]아제핀-1-카르복실레이트.
Figure 112006024568397-PCT00067
5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성을 위한 실시예 1, 단계 1-8의 절차에 따라 2-아미노-벤조산 메틸 에스테르를 메틸 3-아미노-나프탈렌-2-카르복실레이트로 대체하여 실시예 1에 기재된 동일 방법을 이용함으로써 상기 화합물을 제조하였다. CI MS 567 (M+H).
실시예 61
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트.
Figure 112006024568397-PCT00068
5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성을 위한 실시예 1, 단계 1-8의 절차에 따라 2-아미노-벤조산 메틸 에스테르를 메틸 2-아미노-3-메틸벤조에이트로 대체하여 실시예 1에 기재된 동일 방법을 이용함으로써 상기 화합물을 제조하였다. CI MS 531 (M+H).
실시예 62
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-9-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트.
Figure 112006024568397-PCT00069
5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성을 위한 실시예 1, 단계 1-8 의 절차에 따라 2-아미노-벤조산 메틸 에스테르를 메틸 2-아미노-3-메톡시벤조에이트로 대체하여 실시예 1에 기재된 동일 방법을 이용함으로써 상기 화합물을 제조하였다. CI MS 547 (M+H).
실시예 63
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-9-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트.
Figure 112006024568397-PCT00070
5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성을 위한 실시예 1, 단계 1-8의 절차에 따라 2-아미노-벤조산 메틸 에스테르를 메틸 2-아미노-3-클로로벤조에이트로 대체하여 실시예 1에 기재된 동일 방법을 이용함으로써 상기 화합물을 제조하였다. CI MS 551 (M+H).
실시예 64
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-9-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트.
Figure 112006024568397-PCT00071
5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성을 위한 실시예 1, 단계 1-8의 절차에 따라 2-아미노-벤조산 메틸 에스테르를 메틸 2-아미노-3-브로모벤조에이트로 대체하여 실시예 1에 기재된 동일 방법을 이용함으로써 상기 화합물을 제조하였다. CI MS 595 (M+H).
실시예 65
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-9-트리플루오로메톡시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트.
Figure 112006024568397-PCT00072
5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성을 위한 실시예 1, 단계 1-8 의 절차에 따라 2-아미노-벤조산 메틸 에스테르를 메틸 2-아미노-3-트리플루오로메톡시벤조에이트로 대체하여 실시예 1에 기재된 동일 방법을 이용함으로써 상기 화합물을 제조하였다. CI MS 601 (M+H).
실시예 66
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-9-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트.
Figure 112006024568397-PCT00073
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성을 위한 실시예 26, 단계 1-2의 절차에 따라 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-9-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트로 대체하여 실시예 26에 기재된 동일 방법을 이용함으로써 상기 화합물을 제조하였다. CI MS 532 (M+H).
실시예 67
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-9-디메틸아미노-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트.
Figure 112006024568397-PCT00074
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-클로로-7-디메틸아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성을 위한 실시예 50의 절차에 따라 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-브로모-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-9-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트로 대체하여 실시예 50에 기재된 동일 방법을 이용함으로써 상기 화합물을 제조하였다. CI MS 560 (M+H).
실시예 68
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-9-브로모-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트.
5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성을 위한 실시예 1, 단계 1-8의 절차에 따라 2-아미노-벤조산 메틸 에스테르를 메틸 2-아미노-3-브로모-5-메틸벤조에이트로 대체하여 실시예 1에 기재된 동일 방법을 이용함으로써 상기 화합물을 제조하였다. ESI MS 609 (M+H).
실시예 69
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-9-아미노-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트.
Figure 112006024568397-PCT00076
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성을 위한 실시예 26, 단계 1-2의 절차에 따라 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-9-브로모-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트로 대체하여 실시예 26에 기재된 동일 방법을 이용함으로써 상기 화합물을 제조하였다. CI MS 546 (M+H).
실시예 70
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-9-디메틸아미노-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트.
Figure 112006024568397-PCT00077
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-클로로-7-디메틸아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성을 위한 실시예 51의 절차에 따라 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-브로모-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-9-브로모-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트로 대체하여 실시예 51에 기재된 동일 방법을 이용함으로써 상기 화합물을 제조하였다. CI MS 574 (M+H).
실시예 71
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트.
Figure 112006024568397-PCT00078
이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7,8-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성을 위한 실시예 56의 절차에 따라 이소프로필-5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-7-브로모-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트를 이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-9-브로모-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트로 대체하여 실시예 56에 기재된 동일 방법을 이용함으로써 상기 화합물을 제조하였다. ESI MS 545 (M+H).
실시예 72
(S)-5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르(이성질체 1)
Figure 112006024568397-PCT00079
표제 화합물을 키랄팩(Chiralpak) AD-H [0.46 x 150 mm, 유속: 1.0 ml/분, 용매: 헵탄 중 40％ 프로판-2-올, Rf = 2.72분, 파장: 225 nm] 상에서 실시예 3의 키랄 분해에 의해 수득하였다. EE = 100％. MS (ES+): 551 (M+H).
실시예 73
(R)-5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00080
표제 화합물을 키랄팩 AD-H [0.46 x 150 mm, 유속: 1.0 ml/분, 용매: 헵탄 중 40％ 프로판-2-올, Rf = 3.74분, 파장: 225 nm] 상에서 실시예 3의 키랄 분해에 의해 수득하였다. EE = 100％. MS (ES+): 551 (M+H).
실시예 74
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00081
실시예 1, 단계 1의 2-아미노-벤조산 메틸 에스테르를 2-아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르로 대체하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 585 (M+H).
2-아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르의 제조:
THF/MeOH (300 ml/75.0 ml) 중 2-아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 (9.15g, 44.6 mmol)의 용액을 트리메틸실릴디아조늄 메탄 (헥산 중 2.00 M, 23.0 ml)로 처 리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 아세트산 (3.00 ml)에 의해 켄칭시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 헥산 중 0-10％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정질 표제 화합물 8.55g (88％)을 수득하였다. 구조식을 1H-NMR로 확인하였다.
실시예 75
5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00082
실시예 1, 단계 1의 2-아미노-벤조산 메틸 에스테르를 2-아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르로, 뿐만 아니라 실시예 1, 단계 8의 아세트산 무수물을 메틸 클로로포르메이트로 대체하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 601 (M+H).
실시예 76
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00083
실시예 1, 단계 1의 2-아미노-벤조산 메틸 에스테르를 2-아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르로, 뿐만 아니라 실시예 1, 단계 6의 이소프로필클로로포르메이트를 에틸 클로로포르메이트로 대체하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 571 (M+H).
실시예 77
5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00084
실시예 1, 단계 1의 2-아미노-벤조산 메틸 에스테르를 2-아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르로; 실시예 1, 단계 6의 이소프로필클로로포르메이 트를 에틸 클로로포르메이트로; 뿐만 아니라 실시예 1, 단계 8의 아세트산 무수물을 메틸 클로로포르메이트로 대체하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 587 (M+H).
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성을 위한 실시예 1, 단계 8의 절차에 따라 실시예 1에 기재된 동일 방법을 이용함으로써 하기 실시예 78 내지 82의 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1은 가변적이고, 아세트산 무수물을 별도 시약으로 대체하여 도입된다.
Figure 112006024568397-PCT00085
실시예 번호 시약 R1 MS ( ES +)
실시예 78 프로피오닐 클로라이드 프로피오닐 565 (M+H)
실시예 79 트리플루오로아세트산 무수물 2,2,2-트리플루오로-아세틸 605 (M+H)
실시예 80 에틸 클로로포르메이트 에톡시카르보닐 581 (M+H)
실시예 81 이소프로필 클로로포르메이트 이소프로폭시카르보닐 595 (M+H)
실시예 82 에틸 이소시아네이트 3-에틸-우레이도 580 (M+H)
실시예 83
5-[아세틸-(4-플루오로-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00086
단계 1. 8-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
실시예 1, 단계 1의 2-아미노-벤조산 메틸 에스테르를 2-아미노-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르로 대체하여 실시예 1, 단계 1-6에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 282 (M+H).
단계 2. 8-클로로-5-히드록시이미노-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
EtOH/H2O (96.0 ml / 24.0 ml) 중 8-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (3.40 g, 12.1 mmole)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (8.39 g, 121 mmole)에 이어 아세트산나트륨 (9.93 g, 121 mmole)를 첨가하였다. 반응물을 60 ℃하에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)와 1.00 N HCl (100 ml) 사이에 분배시켰다. 두 층을 분리한 후에, 수성 층을 추가의 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 합 한 유기물을 NaHCO3 (수성)에 이어 염수 (2 x 200 ml)로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물 (3.45 g, 96％)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS (ES+): 297 (M+H).
단계 3. 5-아미노-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
MeOH (50.0 ml) 중 8-클로로-5-히드록시이미노-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (3.33 g, 11.2 mmole) 및 MoO3 (2.45 g, 17.0 mmole)의 혼합물에 DMF (50.0 ml) 중 수소화붕소나트륨 (2.13 g, 56.2 mmole)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 2.0 N NaOH (수성) (100 ml)를 첨가하였다. 침전물을 여과하여 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트 (5 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (3 x 500 ml)로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 100 ml로 농축하였으며, 이어서 이를 디옥산 (3.50 ml) 중 4.0 N HCl로 처리하였다. 진공하에서 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여 표제 화합물 (2.87 g, 80％)을 히드로클로라이드 염으로 수득하였다. MS (ES+): 283 (M+H).
단계 4. 8-클로로-5-(4-플루오로-벤질아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
DMF/HOAc (3.00 ml / 0.300 ml) 중 5-아미노-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로 -벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 (0.100 g, 0.313 mmole)의 용액에 4-플루오로-벤즈알데히드 (0.0388 g, 0.313 mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (0.265 g, 1.25 mmole)을 한번에 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 지속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10.0 ml)와 포화 Na2CO3 (수성) (10 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수 (3 x 10.0 ml)로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물 (0.147 g, 100％)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS (ES+): 391 (M+H).
단계 5. 5-[아세틸-(4-플루오로-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
실시예 1, 단계 8에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 433 (M+H).
5-[아세틸-(4-플루오로-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성을 위한 실시예 61, 단계 4의 절차에 따라 실시예 61에 기재된 동일 방법을 이용하여 하기 실시예 83 내지 100의 화합물을 제조하였으며, 여기서 R2는 가변적이고, 4-플루오로-벤즈알데히드를 별도 시약으로 대체하여 도입된다.
Figure 112006024568397-PCT00087
실시예 번호 시약 R2 MS ( ES +)
실시예 83 4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 4-트리플루오로메틸-벤질 483 (M+H)
실시예 84 4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드 4-트리플루오로메톡시-벤질 499 (M+H)
실시예 85 3-트리플루오로메틸-벤질 3-트리플루오로메틸-벤질 483 (M+H)
실시예 86 3,5-디메톡시-벤즈알데히드 3,5-디메톡시-벤질 475 (M+H)
실시예 87 3,5-디브로모-벤즈알데히드 3,5-디브로모-벤질 571, 573(M+H)
실시예 88 3,5-디메틸-벤즈알데히드 3,5-디메틸-벤질 443 (M+H)
실시예 89 3,5-디클로로-벤즈알데히드 3,5-디클로로-벤질 483, 485 (M+H)
실시예 90 3,5-디플루오로-벤즈알데히드 3,5-디플루오로-벤질 451 (M+H)
실시예 91 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질 501 (M+H)
실시예 92 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질 550 (M+H)
실시예 93 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질 501 (M+H)
실시예 94 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질 501 (M+H)
실시예 95 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질 501 (M+H)
실시예 96 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질 501 (M+H)
실시예 97 4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질 517, 519 (M+H)
실시예 98 2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질 517, 519 (M+H)
실시예 99 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질 501 (M+H)
실시예 100 5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질 501 (M+H)
실시예 101
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히 드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00088
실시예 1, 단계 1의 2-아미노-벤조산 메틸 에스테르를 2-아미노-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르로, 뿐만 아니라 실시예 1, 단계 6의 이소프로필 클로로포르메이트를 벤질 클로로포르메이트로 대체하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 599 (M+H).
실시예 102
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-브로모-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00089
단계 1. 2-아미노-5-브로모-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르의 제조
HOAc (20.0 ml) 중 2-아미노-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (1.85 g, 10.0 mmole)의 용액에 브롬 (0.512 ml, 10.0 mmole)을 적가방식으로 주입하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 에테르 (200 ml)로 희석하 고, 이어서 용매를 경사분리하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (200 ml)와 0.100 N NaOH (수성) (200 ml) 사이에 분배시켰다. 두 층을 분리한 후에, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물 (2.08 g, 78％)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS (ES+): 264, 266 (M+H).
단계 2. 5-브로모-4-클로로-2-이소프로폭시카르보닐아미노-벤조산 메틸 에스테르의 제조
디클로로메탄 (75.0 ml) 중 2-아미노-5-브로모-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (2.08 g, 7.86 mmol) 및 피리딘 (1.91 ml, 23.6 mmol)의 용액에 톨루엔 중 1.00 N 이소프로필클로로포르메이트를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.500 N HCl(수성) (100 ml) 및 염수 (3 x 100 ml)로 세척하고, 이어서 건조시키고 (Na2SO4) 및 오일로 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용출액, 헥산 중 0-10％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-브로모-4-클로로-2-이소프로폭시카르보닐아미노-벤조산 메틸 에스테르 (2.53 g, 92％)를 백색 결정질 물질로서 수득하였다. MS (ES+): 350, 352 (M+H).
단계 3. 5-브로모-4-클로로-2-[이소프로폭시카르보닐-(3-메톡시카르보닐-프로필)-아미노]-벤조산 메틸 에스테르의 제조
DMF (35 ml) 중 5-브로모-4-클로로-2-이소프로폭시카르보닐아미노-벤조산 메틸 에스테르 (2.52 g, 7.19 mmol) 및 탄산세슘 (4.68 g, 14.4 mmol)의 혼합물에 질소하에서 메틸 4-브로모부티레이트 (2.60 g, 14.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합 물을 60 ℃로 4시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 이어서 0.1 N HCl (수성) (100 ml) 및 염수 (3 x 100 ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용출액, 헥산 중 0-20％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-브로모-4-클로로-2-[이소프로폭시카르보닐-(3-메톡시카르보닐-프로필)-아미노]-벤조산 메틸 에스테르 (2.78 g, 86％)를 오일로서 수득하였다. MS (ES+): 450, 452 (M+H).
단계 4. 7-브로모-8-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1,4-디카르복실산 1-이소프로필 에스테르 4-메틸 에스테르의 제조
70 ℃로 가열된 톨루엔 (50 ml) 중 칼륨 t-부톡시드 (1.27 g, 11.3 mmol)의 혼합물에 톨루엔 (50.0 ml) 중 5-브로모-4-클로로-2-[이소프로폭시카르보닐-(3-메톡시카르보닐-프로필)-아미노]-벤조산 메틸 에스테르 (2.55 g, 5.66 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 이어서 1.00 N HCl (수성) (120 ml) 및 염수 (3 x 120 ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용출액, 헥산 중 0-15％ 에틸 아세테이트 )로 정제하여 7-브로모-8-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1,4-디카르복실산 1-이소프로필 에스테르 4-메틸 에스테르 (1.46 g, 62％)를 오일로서 수득하였다. MS (ES+): 418, 420 (M+H).
단계 5. 7-브로모-8-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
HOAc (30.0 ml) 중 7-브로모-8-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1,4-디카르복실산 1-이소프로필 에스테르 4-메틸 에스테르 (1.43 g, 3.42 mmol) 및 진한 HCl (9.00 ml) 및 물 (3.00 ml)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 밤새 냉각시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (100 ml)와 포화 NaHCO3 (수성) (100 ml) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트 (20.0 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (3 x 120 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 수득한 물질을 단계 2에 기재된 조건에 적용하여 7-브로모-8-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.990 g, 80％)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): 360, 362 (M+H).
단계 6. 5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-7-브로모-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
7-브로모-8-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.98 g, 2.72 mmole), 3,5-비스트리플루오로메틸 벤질 아민 (0.682 g, 2.72 mmol) 및 티탄(IV) 이소프로폭시드 (1.00 ml, 3.26 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여기에 MeOH (20.0 ml) 중 수소화시아노붕소나트륨 (0.684 g, 10.9 mmole)을 첨가하고, 반응을 실온에서 6시간 동안 지속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50.0 ml)와 물 (50.0 ml) 사이에 분배시켰다. 침전물을 여과하여 제거하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트 (2 x 50.0 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (3 x 150 ml)로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물 (1.47 g, 88％)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS (ES+): 587, 589 (M+H).
단계 7. 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-브로모-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조 (2312873)
조 5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-7-브로모-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.40 g, 2.38 mmol) 및 피리딘 (5.00 ml)의 혼합물을, 아세트산 무수물 (5.00 ml)을 적가함으로써 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 (50.0 mL)로 희석하고, 1.00 N HCl (2 x 50.0 ml) 및 염수 (3 x 150 ml)로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용출액, 헥산 중 0-40％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (1.28 g, 85％)을 백색 발포성 고체로서 수득하였다. MS (ES+): 629, 631 (M+H).
실시예 103
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00090
디옥산 (2.00 ml) 중 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-브로모-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.118 g, 0.187 mmol), 메틸 보론산 (0.0340 g, 0.561 mmol) 및 플루오르화세슘 (0.0990 mg, 0.655 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 여 기에 PdCl2(dppf) (0.0240 g)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트 (30.0 ml)로 세척하고, 여액을 진공하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용출액, 헥산 중 0-35％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (0.0820 g, 77％)을 백색 발포성 고체로서 수득하였다. MS (ES+): 565 (M+H).
실시예 104
(R)-5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 )
Figure 112006024568397-PCT00091
키랄셀(Chiralcel) OD-H [0.46 x 250 mm, 유속: 1.0 ml/분, 용매: 헵탄 중 5％ 3A 알콜, Rf = 6.54분, 파장: 220 nm] 상에서 실시예 103의 키랄 분해에 의해 표제 화합물을 수득하였다. EE = 98.0％. MS (ES+): 564 (M+H).
실시예 105
(S)-5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00092
키랄셀 OD-H [0.46 x 250 mm, 유속: 1.0 ml/분, 용매: 헵탄 중 5％ 3A 알콜, Rf = 7.55분, 파장: 220 nm] 상에서 실시예 103의 키랄 분해에 의해 표제 화합물을 수득하였다. EE = 99.5％. MS (ES+): 551 (M+H).
실시예 106
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00093
80 ℃로 가열된 DMF (5.00 ml)/HMPA (1 ml) 중 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-브로모-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 48) (0.335 g, 0.532 mmol) 및 CuI (0.101 mg, 0.532 mmol)의 혼합물에 메틸 플루오로술포닐 디플루오로아세테이트 (0.410 ml, 3.19 mmol)를 첨가하였다. 반응을 80 ℃에서 1시간 동안 지속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50.0 ml)와 염수 (50.0 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수 (2 x 150 ml)로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용출액, 헥산 중 0-35％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (0.00520 g, 1.6％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): 619 (M+H).
실시예 107
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-브로모-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00094
2-아미노-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르를 2-아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르로 대체하여 실시예 102에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 663, 665 (M+H).
실시예 108
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-클로로-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00095
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-브로모-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-브로모-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 실시예 102에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 619 (M+H).
실시예 109
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00096
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-브로모-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 103)를 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-브로모-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 실시예 103에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 599 (M+H).
실시예 110
(R)-5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00097
키랄팩 AD-H [0.46 x 150 mm, 유속: 1.0 ml/분, 용매: 헵탄 중 10％ 프로판-2-올, Rf = 2.88분, 파장: 225 nm] 상에서 실시예 109의 키랄 분해에 의해 표제 화합물을 수득하였다. EE = 100％. MS (ES+): 599 (M+H).
실시예 111
(S)-5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00098
키랄팩 AD-H [0.46 x 150 mm, 유속: 1.0 ml/분, 용매: 헵탄 중 10％ 프로판-2-올, Rf = 4.37분, 파장: 225 nm] 상에서 실시예 109의 키랄 분해에 의해 표제 화합물을 수득하였다. EE = 100％. MS (ES+): 599 (M+H).
실시예 112
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-아미노-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00099
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-브로모-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 실시예 26에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 600 (M+H).
실시예 113
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-디메틸아미노-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00100
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-아미노-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 실시예 34에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 628 (M+H).
실시예 114
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-트리플루오로메틸-7-비닐-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00101
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 5-[아세틸-(3,5-비 스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-브로모-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 107)로 대체하여 실시예 32에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 611 (M+H).
실시예 115
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-에틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00102
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-비닐-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-트리플루오로메틸-7-비닐-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 실시예 33에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 613 (M+H).
실시예 116
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-브로모-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00103
단계 1의 2-아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르를 2-아미노-5-브로모-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르로 대체하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 677, 679 (M+H).
실시예 117
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00104
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-브로모-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-브로모-8-트리플루오로 메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 대체하여 실시예 109에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES-): 611 (M-H).
실시예 118
(R)-5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00105
키랄팩 AD-H [0.46 x 150 mm, 유속: 1.0 ml/분, 용매: 헵탄 중 10％ 프로판-2-올, Rf = 2.54분, 파장: 225 nm] 상에서 실시예 117의 키랄 분해에 의해 표제 화합물을 수득하였다. EE = 100％. MS (ES-): 611 (M-H).
실시예 119
(S)-5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00106
키랄팩 AD-H [0.46 x 150 mm, 유속: 1.0 ml/분, 용매: 헵탄 중 10％ 프로판-2-올, Rf = 3.24분, 파장: 225 nm] 상에서 실시예 117의 키랄 분해에 의해 표제 화합물을 수득하였다. EE = 100％. MS (ES-): 611 (M-H).
실시예 120
(S)-5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 테트라히드로-피란-4-일 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00107
단계 1. N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드의 제조
Figure 112006024568397-PCT00108
1:1 TFA/DCM (10.0 ml) 중 (S)-5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.920 g, 1.50 mmol) (실시예 110)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 (회전 증발기) 상에서 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용출액, 헥산 중 0-30％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (0.736 g, 96％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): 513 (M+H).
단계 2. (S)-5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 테트라히드로-피란-4-일 에스테르의 제조
0 ℃에서 DCM (2.00 ml) 중 테트라히드로-피란-4-올 (0.0830 ml, 0.876 mmol) 및 디-이소프로필 에틸 아민 (0.153 ml, 0.876 mmol)의 혼합물에 톨루엔 (0.384 ml, 0.730) 중 포스겐의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 여기에 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드 (단계 1)에 이어 피리딘 (0.059 ml, 0.730 mmol)을 첨가하고, 이어서 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 물 (3 x 2.00 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. MS (ES+): 641 (M+H).
실시예 20에 기재된 상기 동일 방법을 이용하여 하기 실시예의 화합물을 제조하였으며, 여기서 R30은 가변적이고, 테트라히드로-피란-4-올 (실시예 120, 단계 2)을 상응하는 알콜로 대체하여 도입된다.
Figure 112006024568397-PCT00109
실시예 번호 시약 R30 MS (ES+)
실시예 121 시클로부탄올 시클로부틸 627 (M+H)
실시예 122 시클로펜탄올 시클로펜틸 627 (M+H)
실시예 123
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-9-메틸-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00110
단계 1. N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드의 제조
Figure 112006024568397-PCT00111
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.118 g, 0.197 mmol)를 실온에서 1:1 TFA/DCM (2.00 ml)로 처리하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS (ES+): 499 (M+H).
단계 2. N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(9-브로모-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드의 제조
Figure 112006024568397-PCT00112
HOAc (2.00 ml) 중 조 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드 (0.0980 mg, 0.197 mmol)의 용액에 브롬 (0.0106 ml, 0.207 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액, 헥산 중 0-40％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (0.0850 mg, 75％)을 수득하였다. MS (ES+): 577, 579 (M+H).
단계 3. N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(9-메틸-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드의 제조
Figure 112006024568397-PCT00113
디옥산 (2.00 ml) 중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(9-브로모-7-트 리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드 (0.0830 g, 0.144 mmol), 메틸 보론산 (0.0260 g, 0.432 mmol) 및 플루오르화세슘 (0.0770 mg, 0.504 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 여기에 PdCl2(dppf) (0.0170 g)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트 (30.0 ml)로 세척하고, 여액을 진공하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용출액, 헥산 중 0-40％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (0.0460 g, 63％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): 513 (M+H).
단계 4. 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-9-메틸-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
디클로로메탄 (1.00 ml) 중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(9-메틸-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드 (0.0210 g, 0.0410 mmol) 및 피리딘 (0.0100 ml, 0.123 mmol)의 용액에 1 M 이소프로필클로로포르메이트 (톨루엔 중 용액) (0.120 ml), 0.123 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전증발기 상에서 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용출액, 헥산 중 0-30％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (0.0180 g, 72％)을 백색 결정질로서 수득하였다. MS (ES+): 599 (M+H).
실시예 124
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7,9-디메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00114
실시예 117, 단계 1의 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 대체하여 실시예 123에 기재된 방법을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 125
(+/-)-5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-6-플루오로-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112006024568397-PCT00115
단계 1. N-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-히드록시이미노-아세트아미드의 제조
Figure 112006024568397-PCT00116
물 (50 mL) 중 클로랄 히드레이트 (2.97 g, 17.98 mmol) 및 무수 황산나트륨 (15.20 g, 107 mmol)의 용액에 물 (17 mL) 중 히드록실아민 술페이트 (13.67 g, 83.23 mmol), 3-플루오로-4-메틸-페닐아민 (2 g, 15.98 mmol), 진한 염산 (1.67 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 45 ℃에서 2시간 동안에 이어 75 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 고체를 물 및 에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (2.96 g, 94％)을 수득하였다.
Figure 112006024568397-PCT00117
단계 2. 6-아미노-2-플루오로-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112006024568397-PCT00118
조금씩 N-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-히드록시이미노-아세트아미드 (2.96 g, 15.10 mmol)를 65 ℃에서 진한 황산 (15 mL)에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 빙수 (100 mL)에 붓고, 침전물을 여 과하고, 물로 세척하였다. 고체를 건조시켜 4-플루오로-5-메틸-1H-인돌-2,3-디온 및 6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-2,3-디온을 수득하였다.
30％ 과산화수소 수용액 (4 mL)을 2 N 수산화나트륨 (30 mL) 중 이사틴 혼합물 (2.70 g, 15.10 mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 N 염산을 첨가하여 pH=5로 맞추고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 염수로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 6-아미노-2-플루오로-3-메틸-벤조산 및 2-아미노-4-플루오로-5-메틸-벤조산 (1.91 g, 75％)을 수득하였다.
6-아미노-2-플루오로-3-메틸-벤조산 및 2-아미노-4-플루오로-5-메틸-벤조산 (240 mg, 1.42 mmol)을 에틸아세테이트 (1 mL) 및 에탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, (트리메틸실릴) 디아조메탄 (0.7 mL, 1.4 mmol, 헥산 중 2 M)을 실온에서 첨가하고, 용액을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (10:1)로 용출하는 실리카 겔로 크로마토그래피하여 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였다.
Figure 112006024568397-PCT00119
단계 3. 메틸 6-플루오로-5-메틸-2-이소프로폭시카르보닐 아미노벤조에이트의 제조
Figure 112006024568397-PCT00120
이소프로필 클로로포르메이트 (0.27 mL, 0.27 mmol, 톨루엔 중 1.0 M)를 디클로로메탄 (1 mL) 중 메틸 2-아미노-6-플루오로-5-메틸벤조에이트 (50 mg, 0.27 mmol) 및 피리딘 (0.055 mL, 0.68 mmol)의 용액에 질소 분위기하 0 ℃에서 적가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 1 N HCl을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (8:1)로 용출하는 실리카 카트리지를 통해 여과하여 표제 화합물 (65 mg, 90％)을 수득하였다:
Figure 112006024568397-PCT00121
단계 4. 메틸 6-플루오로-5-메틸-2-[이소프로폭시카르보닐-(3-메톡시카르보닐프로필)아미노]벤조에이트의 제조
Figure 112006024568397-PCT00122
N, N-디메틸포름아미드 (1.2 mL) 중 메틸 6-플루오로-5-메틸-2-이소프로폭시카르보닐 아미노벤조에이트 (65 mg, 0.24 mmol), 메틸 4-브로모부티레이트 (174 mg, 0.96 mmol) 및 탄산세슘 (313 mg, 0.96 mmol)의 현탁액을 질소하 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)에 부었다. 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (6:1)로 용출하는 실리카 카트리지를 통해 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물 (66 mg, 75％)을 수득하였다:
Figure 112006024568397-PCT00123
단계 5. 이소프로필 6-플루오로-7-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112006024568397-PCT00124
THF (3 mL) 중 메틸 6-플루오로-5-메틸-2-[이소프로폭시카르보닐-(3-메톡시카르보닐프로필)아미노]벤조에이트 (66 mg, 0.18 mmol)의 용액을 THF (2.5 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (0.36 mL, 0.36 mmol, THF 중 1 M)의 용액에 질소 분위기하 실온에서 첨가하였다. 15분 후에, 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 1-이소프로필-4-메틸-6-플루오로-7-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조 [b]아제핀-1,4-디카르복실레이트 (61 mg, 조 100％)를 수득하였다. 디카르복실레이트 (61 mg, 0.18 mmol)를 DMSO (1.5 mL) 중에 용해시키고, 물 (1 방울)에 이어 염화리튬 (19 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 160 ℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (8:1)로 용출하는 실리카 카트리지를 통해 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물 (24 mg, 2 단계를 거쳐 48％)을 수득하였다: MS (ES+): 280 (M+H)
단계 6. (+/-)-이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-6-플루오로-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112006024568397-PCT00125
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (23 mg, 0.095 mmol)에 이어 티탄 이소 프로폭시드 (0.035 mL, 0.12 mmol)를 이소프로필 6-플루오로-7-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로 벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (24 mg, 0.086 mmol)에 질소 분위기하 실온에서 첨가하고, 용액을 2일 동안 교반하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (8:1)로 용출하는 실리카 카트리지를 통해 잔사를 여과하여 5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-6-플루오로-7-메틸-2,3-디히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 (34 mg, 79％)을 수득하였다. 메탄올 (1 mL) 및 산화백금 (2 mg, 0.007 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 기압 및 실온에서 7시간 동안 수소화하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-6-플루오로-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (36 mg, 정량적)를 수득하였다. 아세트산 무수물 (0.1 mL, 1.07 mmol)을 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 아민 (36 mg, 0.071 mmol) 및 피리딘 (0.1 mL g, 1.07 mmol)의 현탁액에 질소하에서 적가하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 첨가를 완료한 후에, 냉욕조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 1 N 염산을 첨가하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (6:1)로 용출하는 실리카 카트리지를 통해 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물 (18 mg, 46％)을 수득하였다; MS (ES+): 549 (M+H)실시예 126
(+/-)-9-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112006024568397-PCT00126
단계 1. 2-히드록시이미노-N-인단-5-일-아세트아미드의 제조
Figure 112006024568397-PCT00127
물 (90 mL) 중 클로랄 히드레이트 (5.56 g, 33.63 mmol) 및 무수 황산나트륨 (28.58 g, 201.20 mmol)의 용액에 물 (30 ml) 중 히드록실아민 술페이트 (25.63 g, 156.16 mmol), 5-아미노인단 (4 g, 30.03 mmol), 진한 염산 (3.14 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 45 ℃에서 1시간 동안에 이어 75 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 고체를 물 및 에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (4.98 g, 81％)을 수득하였다.
Figure 112006024568397-PCT00128
단계 2. 1,5,6,7-테트라히드로-1-아자-s-인다센-2,3-디온의 제조
Figure 112006024568397-PCT00129
조금씩 2-히드록시이미노-N-인단-5-일-아세트아미드 (4.66 g, 22.84 mmol)를 65 ℃에서 진한 황산 (22 mL)에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 빙수 (200 mL)에 붓고, 침전물을 여과하였다. 고체를 가온의 에탄올 중에 용해시키고, 밤새 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물 (3.3 g, 77％)을 수득하였다.
Figure 112006024568397-PCT00130
단계 3. 6-아미노-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112006024568397-PCT00131
30％ 과산화수소 수용액 (3 mL)을 2 N 수산화나트륨 (23 mL) 중 1,5,6,7-테트라히드로-1-아자-s-인다센-2,3-디온 (2.18 g, 11.66 mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1 N 염산을 첨가하여 pH=5로 맞추고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 염수로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 6-아미노-인단-5-카르복실산 (1.7 g, 86％)을 수득하였다. 에틸아세테이트 (2mL) 및 에탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, (트리메틸실릴) 디아조메탄 (9.6 mL, 19.2 mmol, 헥산 중 2 M)을 실온에서 첨가하고, 용액을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (9:1)로 용출하는 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물 (1.19 g, 66％)을 수득하였다.
Figure 112006024568397-PCT00132
단계 4. 9-옥소-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006024568397-PCT00133
실시예 132 단계 3의 메틸 2-아미노-6-플루오로-5-메틸벤조에이트를 6-아미노-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르로 대체하여 이소프로필 6-플루오로-7-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (실시예 132, 단계 3-5)의 제조를 위해 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 288 (M+H).
단계 5. (+/-)-9-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006024568397-PCT00134
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (187 mg, 0.77 mmol)에 이어 티탄 이소프로폭시드 (835 mg, 2.94 mmol)를 9-옥소-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르 (200 mg, 0.7 mmol)에 질소 분위기하 실온에서 첨가하고, 용액을 3일 동안 교반하였다. 메탄올 (3 mL) 및 수소화붕소나트륨 (40 mg, 1.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 잔사를 AcOEt로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 9:1로 용출하는 실리카 카트리지로 정제하여 (+/-)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르 (220 mg)을 수득하였다. 아세트산 무수물 (0.22 mL, 2.33 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 중 아민 (80 mg, 0.155 mmol) 및 피리딘 (0.18 mL, 2.33 mmol)의 용액에 적가하였다. 질소하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 1 M 염산 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 4:1로 용출하는 표제 화합물 (64 mg, 74％)을 수득하였다; MS (ES+): 579 (M+H+Na).
실시예 127
(+/-)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112006024568397-PCT00135
아세트산 무수물 (0.22 mL, 2.34 mmol) 및 나트륨 포르메이트 (26 mg, 0.39 mmol)를 포름산 (0.5 mL) 중 5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 3 참고) (40 mg, 0.078 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (5:1)로 용출하는 실리카 카트리지를 통해 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물 (27 mg, 64％)을 수득하였다.
Figure 112006024568397-PCT00136
실시예 128
(+/-)-5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112006024568397-PCT00137
아세트산 (0.05 mL, 0.078 mmol) 및 아세트알데히드 (34 mg, 0.78 mmol)를 디메틸포름아미드 (1 mL) 중 5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 3 참고) (40 mg, 0.078 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (33 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (10:1)로 용출하는 실리카 카트리지를 통해 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물 (11 mg, 26％)을 수득하였다. MS (ES+): 537 (M+H).
실시예 129
(+/-)-6-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112006024568397-PCT00138
단계 1. 2-히드록시이미노-N-인단-4-일-아세트아미드의 제조
Figure 112006024568397-PCT00139
물 (92 mL) 중 클로랄 히드레이트 (5.46 g, 33 mmol) 및 무수 황산나트륨 (25.6 g, 180 mmol)의 용액에 물 (30.8 mL) 중 히드록실아민 술페이트 (25.6 g, 156 mmol), 4-아미노인단 (4 g, 30 mmol), 진한 염산 (3.1 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 45 ℃ 이하로 90분 동안, 52 ℃로 45분 동안, 75 ℃로 60분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 고체를 물 및 헥산으로 세척하였다. 고체를 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (5.54 g, 90％)을 수득하였다. MS (ES-): 203 (M-H).
단계 2. 1,6,7,8-테트라히드로-1-아자-as-인다센-2,3-디온의 제조
Figure 112006024568397-PCT00140
조금씩 2-히드록시이미노-N-인단-4-일-아세트아미드 (5.54 g, 27.1 mmol) 를 80 ℃에서 메탄술폰산 (21 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 25분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 침전물을 여과하였다. 고체를 가온 1 N NaOH 중에 용해시키고, 아세트산으로 중화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 진한 HCl을 사용하여 여액을 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물 (3.80 g, 72％)을 수득하였다. MS (ES-): 186 (M-H).
단계 3. 4-아미노-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112006024568397-PCT00141
물 (44 mL) 중 30％ 과산화수소 수용액 (5 mL)을 물 (97 mL) 중 1,6,7,8-테트라히드로-1-아자-as-인다센-2,3-디온 (3.80 mg, 20.3 mmol) 및 수산화나트륨 (5.03 g, 126 mmol)의 용액에 30분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 N 염산을 사용하여 산성화시키고, 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-아미노-인단-5-카르복실산 (3.13 g, 87％)을 수득하였다. 4-아 미노-인단-5-카르복실산 (3.07 g, 17.3 mmol)을 에틸 아세테이트 (87 mL) 및 에탄올 (87 mL) 중에 용해시키고, (트리메틸실릴) 디아조메탄 (17.3 mL, 34.6 mmol, 헥산 중 2 M)을 실온에서 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.50 g, 76％)을 수득하였다.
Figure 112006024568397-PCT00142
단계 4. 4-이소프로폭시카르보닐아미노-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006024568397-PCT00143
이소프로필 클로로포르메이트 (2.22 mL, 2.22 mmol, 톨루엔 중 1.0 M)를 디클로로메탄 (4.4 mL) 중 4-아미노-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르 (425 mg, 2.22 mmol) 및 피리딘 (0.44 mL, 5.5 mmol)의 용액에 질소 분위기하 0 ℃에서 적가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 1 M HCl을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 (576 mg, 93％)을 수득하였다:
Figure 112006024568397-PCT00144
단계 5. 4-[(3-에톡시카르보닐-프로필)-이소프로폭시카르보닐-아미노]-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006024568397-PCT00145
DMF (8.2 mL) 중 4-이소프로폭시카르보닐아미노-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르 (570 mg, 2.1 mmol)의 용액을 DMF (8.2 mL) 중 수소화나트륨 60％ 분산 미네랄 오일 (82 mg, 2.1 mmol)의 현탁액에 질소 분위기하 0 ℃에서 첨가하고, 실온으로 1시간 동안 가온시키고, 에틸 4-브로모부티레이트 (0.44 mL, 3.09 mmol)를 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하고, 이어서 65 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (651 mg, 81％)을 수득하였다:
Figure 112006024568397-PCT00146
단계 6. 6-옥소-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006024568397-PCT00147
THF (20.4 mL) 중 4-[(3-에톡시카르보닐-프로필)-이소프로폭시카르보닐-아미노]-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르 (510 mg, 1.30 mmol)의 용액을 THF (18 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (2.60 mL, 2.60 mmol, THF 중 1 M)의 용액에 질소 분위기하 실온에서 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물을 얼음/물에 부었다. 수성 상을 1 M HCl로 처리하여 pH를 중성으로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 전자의 조 물질을 DMSO (11 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 방울)에 이어 염화리튬 (134 mg, 3.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 160 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (302 mg, 2 단계를 거쳐 81％)을 수득하였다: MS (ES+): 288 (M+H).
단계 7. (+/-)-6-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006024568397-PCT00148
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (349 mg, 1.15 mmol)에 이어 티탄 이소프로폭시드 (414 mg, 1.46 mmol)를 6-옥소-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르 (300 mg, 1.04 mmol)에 질소 분위기하 실온에서 첨가하고, 용액을 14시간 동안 교반하였다. 메탄올 (4.3 mL) 및 수소화붕소나트륨 (59 mg, 1.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 45분 동안 교반하였다. 0.1 M NaOH를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 잔사를 AcOEt로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (+/-)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르 (443 mg, 83％)를 수득하였다. 아세트산 무수물 (0.24 mL, 2.52 mmol)을 디클로로메탄 (3.1 mL) 중 아민 (184 mg, 0.36 mmol) 및 피리딘 (0.25 mL, 3.06 mmol)의 용액에 적가하였다. 질소하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 1 M 염산을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사 를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (149 mg, 74％)을 수득하였다; MS (ES+): 557 (M+H).
실시예 130
(+/-)-이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-6-메틸-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112006024568397-PCT00149
단계 1. 2-아미노-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006024568397-PCT00150
2-아미노-6-메틸-벤조산 (3.00 g, 19.8 mmol)을 에틸아세테이트 (100 mL) 및 에탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, (트리메틸실릴) 디아조메탄 (19.8 mL, 39.7 mmol, 헥산 중 2 M)을 실온에서 첨가하고, 상기 용액을 1시간 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 (3.30 g, 정량적)을 수득하였다.
Figure 112006024568397-PCT00151
단계 2. 2-이소프로폭시카르보닐아미노-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006024568397-PCT00152
이소프로필 클로로포르메이트 (19.8 mL, 19.8 mmol, 톨루엔 중 1.0 M)를 디클로로메탄 (39 mL) 중 2-아미노-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (3.27 g, 19.8 mmol) 및 피리딘 (4.0 mL, 50 mmol)의 용액에 질소 분위기하 0 ℃에서 적가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 1 M HCl을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.80 g, 76％)을 수득하였다:
Figure 112006024568397-PCT00153
단계 3. 2-[(3-에톡시카르보닐-프로필)-이소프로폭시카르보닐-아미노]-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006024568397-PCT00154
DMF (60 mL) 중 2-이소프로폭시카르보닐아미노-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (3.77 g, 15.0 mmol)의 용액을 DMF (60 mL) 중 수소화나트륨 60％ 분산 미네랄 오일 (600 mg, 15.0 mmol)의 현탁액에 질소 분위기하 0 ℃에서 첨가하고, 실온으로 1시간 동안 가온시키고, 에틸 4-브로모부티레이트 (3.2 mL, 22 mmol)를 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.60 mg, 84％)을 수득하였다:
Figure 112006024568397-PCT00155
단계 4. 6-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
Figure 112006024568397-PCT00156
THF (197 mL) 중 2-[(3-에톡시카르보닐-프로필)-이소프로폭시카르보닐-아미노]-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (4.60 g, 12.6 mmol)의 용액을 THF (175 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (25.2 mL, 25.2 mmol, THF 중 1 M)의 용액에 질소 분위기하 실온에서 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물을 얼음/물에 부었다. 수성 상을 1 M HCl로 처리하여 pH를 중성으로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 전자의 조 물질을 DMSO (101 mL) 중에 용해시키고, 물 (8 방울)에 이어 염화리튬 (1.32 g, 31.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 160 ℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (903 mg, 27％ 2 단계를 거쳐)을 수득하였다: MS (ES+): 262 (M+H).
단계 5. (+/-)-이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-6-메틸-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112006024568397-PCT00157
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (423 mg, 1.62 mmol)에 이어 티탄 이소프로폭시드 (645 mg, 2.27 mmol)를 6-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (423 mg, 1.62 mmol)에 질소 분위기하 실온에서 첨가하고, 상기 용액을 14시간 동안 교반하였다. 메탄올 (6.7 mL) 및 수소화붕소나트륨 (92 mg, 2.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 45분 동안 교반하였다. 0.1 M NaOH를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 셀라이트를 통 해 여과하고, 잔사를 AcOEt로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (+/-)-5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-6-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (27 mg, 3％)를 수득하였다. 아세트산 무수물 (0.037 mL, 0.39 mmol)을 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 아민 (27 mg, 0.055 mmol) 및 피리딘 (0.038 mL, 0.43 mmol)의 용액에 적가하였다. 질소하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 1 M 염산을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 96％)을 수득하였다; MS (ES+): 531 (M+H).
실시예 131
(+/-)-이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-브로모-9-메틸-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112006024568397-PCT00158
단계 1. 2-아미노-4-브로모-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
실시예 129 단계 1의 4-브로모인단을 3-브로모-2-메틸-페닐아민으로 대체하고, 실시예 129, 단계 2의 메탄술폰산을 진한 황산으로 대체하여 4-아미노-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 129, 단계 3 참고)의 제조에 나타난 절차와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 245 (M+H).
단계 2. 2-이소프로폭시카르보닐아미노-4-브로모-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
이소프로필 클로로포르메이트 (14.5 mL, 14.5 mmol, 톨루엔 중 1.0 M)를 디클로로메탄 (29 mL) 중 2-아미노-8-브로모-9-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (3.54 g, 14.5 mmol) 및 피리딘 (2.9 mL, 36.25 mmol)의 용액에 질소 분위기하 0 ℃에서 적가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 1 M HCl을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.36 g, 70％)을 수득하였다: MS (ES+): 331 (M+H).
단계 3. 2-[(3-에톡시카르보닐-프로필)-이소프로폭시카르보닐-아미노]-4-브로모-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
DMF (37 mL) 중 2-이소프로폭시카르보닐아미노-4-브로모-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (3.36 g, 10.18 mmol)의 용액을 DMF (37 mL) 중 수소화나트륨 60％ 분산 미네랄 오일 (407 mg, 10.18 mmol)의 현탁액에 질소 분위기하 0 ℃에서 첨가하고, 실온으로 1시간 동안 가온시키고, 에틸 4-브로모부티레이트 (2.2 mL, 15.27 mmol)를 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.47 g, 77％)을 수득하였다: MS (ES+): 445 (M+H).
단계 4. 8-브로모-9-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
THF (120 mL) 중 2-[(3-에톡시카르보닐-프로필)-이소프로폭시카르보닐-아미노]-4-브로모-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (3.47 g, 7.81 mmol)의 용액을 THF (120 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (15.6 mL, 15.62 mmol, THF 중 1 M)의 용액에 질소 분위기하 실온에서 첨가하였다. 2시간 후에, 혼합물을 얼음/물에 부었다. 수 성 상을 1 M HCl로 처리하여 pH를 중성으로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 전자의 조 물질을 DMSO (66 mL) 중에 용해시키고, 물 (4 방울)에 이어 염화리튬 (0.882 g, 20.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 160 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.0 g, 2 단계를 거쳐 72％)을 수득하였다: MS (ES+): 341 (M+H).
단계 5. (+/-)-5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-브로모-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
티탄 이소프로폭시드 (1.1 mL, 3.89 mmol)를 8-브로모-9-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (882 mg, 2.59 mmol)와 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (866 mg, 2.85 mmol)의 혼합물에 질소 분위기하 실온에서 첨가하고, 용액을 14시간 동안 교반하였다. 메탄올 (11.3 mL) 및 수소화붕소나트륨 (245 mg, 6.47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0.1 M NaOH (61 mL)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 잔사를 AcOEt로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 디클로로메탄 (9.8 mL) 중 전자의 조 물질에 아세트산 무수물 (0.980 mL, 10.36 mmol) 및 피리딘 (0.980 mL, 10.36 mmol)을 적가하고, 질소하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 1 M 염산을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (162 mg, 2 단계를 거쳐 10％)을 수득하였다; MS (ES+): 610 (M+H).
실시예 132
(+/-)-이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8-클로로-9-메틸-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112006024568397-PCT00159
단계 1. 8-클로로-9-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
10 mL의 유리 튜브에, 8-브로모-9-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (162 mg, 0.47 mmol), 무수 DMF (1 mL), NiCl2 (247 mg, 1.9 mmol) 및 자기 교반 막대를 위치시켰다. 용기를 격막으로 밀봉하고, 마이크로파 공동에 두었다. 100 W의 마이크로파 조사를 이용하여 온도를 실온에서 170 ℃로 급속하게 상승시켰다. 일단 상기 온도에 이르면 반응 혼합물을 상기 온도에서 15분 동안 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용기를 개봉하여 내용물을 분리 깔때기에 붓고, 튜브를 물에 이어 에테르로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (94 mg, 68％)을 수득하였다; MS (ES+): 296 (M+H).
단계 2. (+/-)-5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
티탄 이소프로폭시드 (0.176 mL, 0.60 mmol)를 8-클로로-9-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (90 mg, 0.30 mmol) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (137 mg, 0.45 mmol)의 혼합물에 질소 분위기하 실온에서 주입하고, 용액을 14시간 동안 교반하였다. 메탄올 (1.3 mL) 및 수소화붕소나트륨 (28 mg, 0.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0.1 M NaOH를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 잔사를 AcOEt로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (+/-)-5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-8-클로로-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아 제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (90 mg, 57％)를 수득하였다. 아세틸 클로라이드 (0.025 mL, 0.34 mmol)를 디클로로메탄 (1.2 mL) 중 아민 (90 mg, 0.17 mmol) 및 피리딘 (0.025 mL, 0.34 mmol)의 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 질소하에 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 42％)을 수득하였다; MS (ES+): 565 (M+H).
실시예 133
(+/-)-이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-8,9-디메틸-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112006024568397-PCT00160
자기 교반 막대가 있는 10 mL의 유리 튜브에서 (+/-)-5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-브로모-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (46 mg, 0.075 mmol), 트리메틸보록신 (0.011 mL, 0.075 mmol), K2CO3 (31 mg, 0.225 mmol) 및 DMF (0.6 mL)를 혼합하였다. 현탁액을 질소로 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (9 mg, 0.0075 mmol)을 첨가하였다. 용기를 마이크로파 공동에 위치시켰다. 50 W로 조사하여 온도를 실온에서 150 ℃로 급격하게 상승시켰다. 온도를 150 ℃에서 20분 동안 유지하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 용기를 개봉하여 내용물을 분리 깔때기에 붓고, 튜브를 물에 이어 에틸 아세테이트로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 17％)을 수득하였다; MS (ES+): 545 (M+H).
실시예 134
(+/-)-이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-6-플루오로-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112006024568397-PCT00161
단계 1. 2-아미노-6-플루오로-벤조산 메틸 에스테르의 제조
2-아미노-6-플루오로-벤조산 (3.00 g, 19.3 mmol)을 에틸아세테이트 (59 mL) 및 에탄올 (59 mL) 중에 용해시키고, (트리메틸실릴) 디아조메탄 (19.3 mL, 38.68 mmol, 헥산 중 2 M)을 실온에서 첨가하고, 용액을 1시간 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 (3.26 g, 정량적)을 수득하였다. MS (ES+): 170 (M+H).
단계 2. 2-이소프로폭시카르보닐아미노-6-플루오로-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
이소프로필 클로로포르메이트 (20.7 mL, 20.7 mmol, 톨루엔 중 1.0 M)를 디클로로메탄 (41 mL) 중 2-아미노-6-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (3.5 g, 20.7 mmol) 및 피리딘 (4.2 mL, 51.75 mmol)의 용액에 질소 분위기하 0 ℃에서 적가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 1 M HCl을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.00 g, 63％)을 수득하였다. MS (ES+): 256 (M+H).
단계 3. 2-[(3-에톡시카르보닐-프로필)-이소프로폭시카르보닐-아미노]-6-플루오로-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
DMF (43 mL) 중 2-이소프로폭시카르보닐아미노-6-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (3.0 g, 11.76 mmol)의 용액을 DMF (43 mL) 중 수소화나트륨 60％ 분산 미네랄 오일 (471 mg, 11.76 mmol)의 현탁액에 질소 분위기하 0 ℃에서 첨가하고, 실온으로 1시간 동안 가온시키고, 에틸 4-브로모부티레이트 (2.5 mL, 17.64 mmol)를 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.96, 68％)을 수득하였다. MS (ES+): 370 (M+H).
단계 4. 6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조.
THF (123 mL) 중 2-[(3-에톡시카르보닐-프로필)-이소프로폭시카르보닐-아미노]-6-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (2.96 g, 8.01 mmol)의 용액을 THF (123 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (16 mL, 16 mmol, THF 중 1 M)의 용액에 질소 분위기하 실온에서 첨가하였다. 2시간 후에, 혼합물을 얼음/물에 부었다. 수성 상을 1 M HCl로 처리하여 pH를 중성으로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 전자의 조 물질을 DMSO (58 mL) 중에 용해시키고, 물 (4 방울)에 이어 염화리튬 (773 mg, 18.23 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 160 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출 하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 2 단계를 거쳐 47％)을 수득하였다: MS (ES+): 266 (M+H).
단계 5. (+/-)-5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
티탄 이소프로폭시드 (1.3 mL, 4.32 mmol)를 6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (572 mg, 2.16 mmol)와 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (972 mg, 3.2 mmol)의 혼합물에 질소 분위기하 실온에서 주입하고, 용액을 14시간 동안 교반하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-6-플루오로-2,3-디히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (820 mg, 77％)를 수득하였다. 메탄올 (9.3 mL) 및 산화백금 (37 mg, 0.16 mmol)을 5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-6-플루오로-2,3-디히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (742 mg, 1.5 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 1 기압 및 실온에서 2시간 동안 수소화하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (730 mg, 정량적)를 수득하였다. 아세트산 무수물 (0.5 mL, 5.78 mmol)을 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 아민 (190 mg, 0.385 mmol) 및 피리딘 (0.5 mL, 5.78 mmol)의 현탁액에 적가하고, 질소하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 1 M 염산을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (141 mg, 68％)을 수득하였다; MS (ES+): 535 (M+H).
실시예 135
(+/-)-이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-9-메틸-8-트리플루오로메틸-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112006024568397-PCT00162
단계 1. 7-메틸-6-트리플루오로메틸-1H-인돌,2,3-디온의 제조
Figure 112006024568397-PCT00163
물 (102 mL) 중 클로랄 히드레이트 (6.08 g, 36.74 mmol) 및 무수 황산나트륨 (28.5 g, 200.4 mmol)의 용액에 물 (34 mL) 중 히드록실아민 술페이트 (28.5 g, 173.68 mmol), 2-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (5.85 g, 33.4 mmol), 진한 염 산 (3.5 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 35 ℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 52 ℃로 90분 동안, 75 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 고체를 물 및 헥산으로 세척하였다. 고체를 진공하에서 건조시켜 2-히드록시이미노-N-(2-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드를 수득하였다. MS (ES+): 245 (M-H). 전자의 조 물질을 조금씩 60 ℃에서 진한 황산 (44 mL)에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 빙수 (100 mL)에 붓고, 침전물을 여과하였다. 고체를 냉수로 2회 세척하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물 (3.54 g, 2 단계를 거쳐 46％)을 수득하였다. MS (ES-): 228 (M-H).
단계 2. 2-아미노-3-메틸-4-트리플루오로메틸-벤조산의 제조.
Figure 112006024568397-PCT00164
물 (33 mL) 중 30％ 과산화수소 수용액 (3.8 mL)을 물 (74 mL) 중 7-메틸-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2,3-디온 (3.54 g, 15.46 mmol) 및 수산화나트륨 (3.83 g, 95.84 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 N 염산을 첨가하여 혼합물을 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물 (1.7 g, 50％)을 수득하였다. MS (ES+): 218 (M-H).
단계 3. (+/-)-이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-9-메틸-8-트리플루오로메틸-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112006024568397-PCT00165
실시예 130, 단계 1의 2-아미노-6-메틸-벤조산을 2-아미노-3-메틸-4-트리플루오로메틸-벤조산으로 대체하여 (+/-)-이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-6-메틸-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (실시예 130, 단계 1-5)의 제조를 위해 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 599 (M+H).
실시예 136
(+/-)-6-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-4-브로모-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112006024568397-PCT00166
단계 1. 4-아미노-7-브로모-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112006024568397-PCT00167
N-브로모숙신이미드 (1.99 g, 11.2 mmol)를 아세트산 (13 mL) 중 4-아미노-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르 (2.15 g, 11.2 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 (3.10, 정량적)을 수득하였다. MS (ES+): 271 (M+H).
단계 2. (+/-)-6-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-4-브로모-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00168
실시예 132 단계 3의 메틸 2-아미노-6-플루오로-5-메틸벤조에이트를 4-아미노-7-브로모-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르로 대체하여 (+/-)-이소프로필 5-[아세틸-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)아미노]-6-플루오로-7-메틸-2,3,4,5-테트라히 드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (실시예 132, 단계 3-6)의 제조를 위해 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 635.64 (M+H).
실시예 137
(+/-)-6-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112006024568397-PCT00169
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(9-브로모-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드를 (+/-)-6-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-4-브로모-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 144, 단계 2)로 대체하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(9-메틸-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드 (실시예 123, 단계 3)의 제조를 위한 절차와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 570 (M+H).
실시예 138
(+/-)-9-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112006024568397-PCT00170
실시예 136, 단계 1의 4-아미노-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르를 6-아미노- 인단-5-카르복실산 메틸 에스테르로 대체하여 (+/-)-6-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 137)의 제조를 위해 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 139
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure 112006024568397-PCT00171
단계 1. 메틸-3-트리플루오로메틸-2-아미노벤조에이트의 제조
팔라듐 (II) 아세테이트 (1.89 g, 8.4 mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 (6.83 g, 12.3 mmol) 및 트리에틸 아민 (32 mL, 44.0 mmol)을 디메틸술폭시드 (283 mL) 및 메탄올 (187 mL) 중 2-브로모-4-트리플루오로메틸아날린 (10.0 g, 42.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 일산화탄소 100 psi에서, 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 14 내지 16시간 동안 가열한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 유기물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 물 (3 x 200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산 (10％)을 사용하여 조 생성물을 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물 (8.0 g, 88％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112006024568397-PCT00172
단계 2. 메틸-3-트리플루오로메틸-2-t-부톡시카르보닐아미노벤조에이트의 제조.
디-t-부틸 디카르보네이트 (2.0 g, 9.1 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL) 중 메틸-3-트리플루오로메틸-2-아미노벤조에이트 (2.0 g, 9.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 트리에틸아민 (9.1 mmol)을 첨가하고, 실온에서 질소 분위기하에 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 (100 mL x 2)로 세척하였다. 분리한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 용출하기 위해 헥산/에틸 아세테이트를 사용 (구 배, 2-10％ 에틸 아세테이트/헥산)하는 실리카 겔 상에서 생성물을 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물 (1.43 g, 49％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112006024568397-PCT00173
단계 3. 2-[tert-부톡시카르보닐-(3-메톡시카르보닐-프로필)-아미노]-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
DMF 50 mL를 메틸-3-트리플루오로메틸-2-t-부톡시카르보닐아미노벤조에이트 (3.0 g, 9.4 mmol) 및 메틸 4-브로모부티레이트 (2.6 g, 14.1 mmol)의 혼합물에 질소 분위기하에서 첨가하였다. 여기에, 탄산세슘 (9.2 g, 28.2 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 60 ℃로 6시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 물 (100 mL)에 이어 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산 (0-10％)을 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물 (3.8 g, 97％)을 오일로서 수득하였다:
Figure 112006024568397-PCT00174
단계 4. 7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b]아제핀-5-온의 제조.
톨루엔 (25 mL) 중 메틸 2-[tert-부톡시카르보닐-(3-메톡시카르보닐-프로필)-아미노]-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (0.5 g, 1.3 mmol)의 용액을 톨루엔 (75 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (0.3 g, 2.6 mmol)의 현탁액에 질소 분위기하 70 ℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 2시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응을 아세트산 (2.6 mmol)으로 켄칭시켰다. 반응물을 물 (100 mL) 및 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하였다. 유기 상을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 이어서 조 중간체를 아세트산 (20 mL) 중에 용해시켰다. 진한 HCl (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하고, 혼합물을 100 ℃로 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 빙조에서 냉각시키면서 5N NaOH를 사용하여 반응물을 중화시켰다. 유기물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산 (5-20％)을 사용하는 실리카 겔 상에서 생성물을 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물 (0.13 g, 45％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112006024568397-PCT00175
단계 5. 5-옥소-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
디-t-부틸디카르보네이트 (0.68 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 중 7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b]아제핀-5-온 (0.1 g, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액에 디메틸아미노피리딘 (0.22 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (0.68 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산 (5-20％)을 사용하는 실리카 겔 상에서 생성물을 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물 (0.13 g, 90％)을 오일로서 수득하였다: MS (ES+): 330 (M+H).
단계 6. 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (0.1g, 0.4 mmol)에 이어 티탄 이소프로폭시드 (1.0 mL)를 5-옥소-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.13 g, 0.4 mmol)에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 5 mL로 희석하고, 수소화붕소나트륨 (0.8 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 셀라이트를 통해 생성된 유액을 여과하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기물을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 조 (+/-)-t-부틸-5-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질아미노)-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (0.2 g, MS (ES+): 557 (M+H))를 수득하였다. 추가의 정제없이, 아세틸 클로라이드 (0.8 mmol) 및 피리딘 (0.8 mmol)을 디클로로메탄 중 (+/-)-t-부틸-5-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질아미노)-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에 용매를 진공하에서 제거하고, 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산 (5-40％)를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써 표 제 화합물(0.2 g, 83％)을 진공하에서 발포하는 오일로서 수득하였다: MS (ES-): 597 (M-H).
실시예 140
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure 112006024568397-PCT00176
단계 1. 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르의 제조
메틸 4-클로로-2-아미노벤조에이트 (124.8 g, 0.672 mol)와 디-tert-부틸 디카르보네이트 (161.4 g, 0.740 mol)의 혼합물을 70℃에서 가열하였다. 48시간 후에, 추가의 디-t-부틸 디카르보네이트 (21.5 g, 0.0985 mol)를 첨가하고, 가열을 5일 동안 지속하였다. 내용물을 진공하에서 농축하였다. 표제 화합물을 메탄올로부터 재결정화하여 무색 고체 (86.2 g, 45％)를 수득하였다. 용매를 진공하에서 여액으로부터 제거하고, 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산(0-10％) 을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써 추가의 표제 화합물 13.5 g (7％)을 수득하였다:
Figure 112006024568397-PCT00177
단계 2. 2-[tert-부톡시카르보닐-(3-메톡시카르보닐-프로필)-아미노]-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
메틸 4-브로모부티레이트 (54.4 mL, 0.437 mol)를 DMF (1.3 L) 중 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (96.15 g, 0.337 mol) 및 Cs2CO3 (274.10 g, 0.841 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 55℃에서 밤새 가열하였다. 진공하에서 DMF를 제거하였다. 유기물을 에틸 아세테이트 (1.5 L) 및 물 (1.5 L)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 0.5 L)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 반포화 중탄산칼륨 (1 L), 물 (2 x 0.5 L) 및 염수 (0.5 L)로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 이로써 표제 화합물 (141.8 g)을 황색 조 오일로서 수득하였다:
Figure 112006024568397-PCT00178
단계 3. 8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b]아제핀-5-온의 제조.
톨루엔 중 조 2-[tert-부톡시카르보닐-(3-메톡시카르보닐-프로필)-아미노]-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (141.5 g, ~0.337 mol)의 혼합물을 무수 톨루엔 (4.5 L) 중 칼륨 t-부톡시드 (95％, 100 g, 0.847 mol)에 60℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 24시간 동안 가열한 후에 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (1.5 L)와 포화 KH2PO4 (1.5 L) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분 리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 0.5 L)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물 (2 x 0.5 L)로 세척하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 아세트산 (250 mL) 중에 용해키시고, 5N HCl (1 L)로 희석하였다. 85 ℃에서 4시간 동안 가열한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 빙조에서 냉각시키면서 5N 수산화나트륨 (약 1.8 L)을 사용하여 (pH=10)로 염기성화시켰다. 유기물을 에틸 아세테이트 (3 × 0.5 L)로 추출하고, 염수 (0.75 L)로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 베이지색 조 생성물을 DCM/헥산 (2/1, 약 3.5 L)으로 용출하는 실리카 패드 (8 cmD x 3 cmH)에 통과시켰다. 조 생성물을 진공하에서 농축하여 황색 고체를 수득하였다. EtOAc/헥산 (1/4)으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (42.85 g, 65％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112006024568397-PCT00179
단계 4. 8-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
디클로로메탄 (DCM) (100 mL)을 8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b]아제핀-5-온 (3.0 g, 15.4 mmol)과 디-t-부틸 디카르보네이트 (38.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물에 디메틸아미노피리딘 (7.7 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (38.5 mmol)을 첨가하고, 질소 분위기하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축하고, 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산 (0-20％)을 사용하는 실리카 겔 상에서 생성물을 크로마토그래피하였다. 이로써 오렌지색 표 제 화합물 (3.6 g, 79％)을 수득하였으며, 이를 정치시켜 재결정화하였다:
Figure 112006024568397-PCT00180
단계 5. 5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (3.2 g, 13.1 mmol)에 이어 티탄 이소프로폭시드 (5.0 mL)를 8-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.5 g, 11.9 mmol)에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 20 mL로 희석하고, 수소화붕소나트륨 (23.8 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 셀라이트를 통해 생성된 유액을 여과하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기물을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산 (5-30％)을 사용하는 실리카 겔 상에서 생성물을 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물 (5.7 g, 93％)을 회백색 고체로서 수득하였다: MS (ES+): 523 (M+H).
단계 6. 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
아세틸 클로라이드 (0.3 mmol)에 이어 피리딘 (0.3 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 중 5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.05 g, 0.1 mmol)의 용액 에 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공하에서 제거하였다. 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산 (10-40％)을 사용하는 실리카 겔 상에서 생성물을 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물 (0.04 g, 71％)을 진공하에서 발포하는 오일로서 수득하였다: MS (ES+): 563 (M-H).
Figure 112006024568397-PCT00181
상기 단계 6 (5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)에 기재된 방법을 이용하여 추가의 화합물 (실시예 141 내지 147)을 제조하였다. R기는 아세틸 클로라이드를 적절한 시약으로 대체하여 변화된다.
실시예 번호 시약 R MS ( ES +)
141 프로피오닐 클로라이드 프로판-1-카르보닐 577 (M-H)
142 이소발레릴 클로라이드 3-메틸부틸-1-카르보닐 605 (M-H)
143 시클로프로판카르보닐 클로라이드 시클로프로판카르보닐 589 (M-H)
144 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 시클로펜탄카르보닐 617 (M-H)
145 벤조일 클로라이드 벤조일 625 (M-H)
146 메톡시아세틸 클로라이드 메톡시아세틸 593 (M-H)
147 2-푸로일 클로라이드 푸란-2-카르보닐 615 (M-H)
실시예 148
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르의 합성.
Figure 112006024568397-PCT00182
단계 1. N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드의 제조.
Figure 112006024568397-PCT00183
디클로로메탄 (100 mL) 중 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.9 g, 14.0 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (50 mL) 중 트리플루오로아세트산 (50 mL)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 진한 중탄산나트륨으로 반응물을 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 화합물을 디클로로메탄/헥산으로부터 결정화하였다. 이로써 표제 화합물 (5.3 g, 81％)을 무색 고체로서 수득하였다: MS (ES+): 465 (M+H).
단계 2. 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르의 제조.
Figure 112006024568397-PCT00184
포스겐 (0.5 mmol)을 DCM (1 mL) 중 시클로펜탄올 (0.5 mmol)의 용액에 질소하 0 ℃에서 첨가하였다. 상기의 냉각된 용액에 디이소프로필 에틸아민 (0.5 mmol)을 적가하였다. 냉각시키면서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드 (0.05 g, 0.11 mmol) 및 피리딘 (0.5 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 14 내지 16시간 동안 교반한 후에, 반응물을 디클로로메탄 (2 mL)으로 희석하고, 5％ HCl (2mL)에 이어 물 (2 mL) 및 염수 (2 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산 (10-30％)을 사용하는 실리카 겔 상에서 조 혼합물을 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물 (0.06 g, 95％)을 오일로서 수득하였으며, 이를 정치시켜 재결정화하였다: MS (ES+): 577 (M+H).
Figure 112006024568397-PCT00185
상기 단계 2 (5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르의 제조)에 기재된 방법을 이용하여 추가의 화합물 (실시예 149 내지 164)을 제조하였다. R1은 시클로펜탄올을 적절한 시약으로 대체하여 변화된다.
실시예 번호 시약 R1 MS ( ES +)
149 시클로부탄올 시클로부틸옥시 563 (M+H)
150 시클로헥산올 시클로헥실옥시 591 (M+H)
151 3-펜탄올 펜틸옥시 579 (M+H)
152 2,4-디메틸-3-펜탄올 2,4-디메틸-3-펜틸옥시 607 (M+H)
153 1,3-디플루오로-2-부탄올 1,3-디플루오로-2-부틸옥시 587 (M+H)
154 3-메틸-2-부탄올 3-메틸-2-부틸옥시 579 (M+H)
155 2-메틸-3-펜탄올 2-메틸-3-펜틸옥시 593 (M+H)
156 1,1,1-트리플루오로-2-프로판올 1,1,1-트리플루오로-2-프로필옥시 605 (M+H)
157 2-부탄올 2-부틸옥시 565 (M+H)
158 3-메틸시클로펜탄올 3-메틸시클로펜틸옥시 591 (M+H)
159 1-메톡시-2-부탄올 1-메톡시-2-부틸옥시 595 (M+H)
160 테트라히드로티오펜-3-올-1,1-디옥시드 테트라히드로티오펜-3-옥시-1,1-디옥시드 627 (M+H)
161 테트라히드로-3-푸란메탄올 테트라히드로-3-푸란메틸옥시 593 (M+H)
162 (S)-(+)-3-히드록시테트라히드로푸란 (S)-(+)-3-테트라히드로푸라닐옥시 579 (M+H)
163 (R)-(-)-3-히드록시테트라히드로푸란 (R)-(-)-3-테트라히드로푸라닐옥시 579 (M+H)
164 2-프로판티올 2-프로판티옥시 567 (M+H)
실시예 165
N-(1-아세틸-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아세트아미드의 합성.
Figure 112006024568397-PCT00186
아세틸 클로라이드 (0.3 mmol)에 이어 디메틸아미노피리딘 (촉매) 및 피리딘 (0.3 mmol)을 디클로로메탄 (1 ml) 중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드 (0.05 g, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 14 내지 16시간 동안 교반한 후에, 디클로로메탄 (2 mL)으로 희석하고, 5％ HCl (2 mL), 물 (2 mL) 및 염수 (2 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산 (10-30％)을 사용하는 실리카 겔 상에서 조 생성물을 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물 (0.04 g, 89％)을 무색 고체로서 수득하였다: MS (ES+): 507 (M+H).
Figure 112006024568397-PCT00187
(N-(1-아세틸-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아세트아미드의 합성)을 위해 기재된 동일 방법 을 이용하여 추가의 화합물 (실시예 166 내지 177)을 제조하였다. R2는 아세틸 클로라이드를 적절한 시약으로 대체하여 변화된다.
실시예 번호 시약 R2 MS ( ES +)
166 이소부티릴 클로라이드 이소부틸카르보닐 535 (M+H)
167 프로피오닐 클로라이드 프로판-1-카르보닐 521 (M+H)
168 DL-2-메틸부티릴 클로라이드 DL-2-메틸부틸-1-카르보닐 549 (M+H)
169 이소발레릴 클로라이드 3-메틸부틸-1-카르보닐 549 (M+H)
170 2-에틸부티릴 클로라이드 2-에틸부틸-1-카르보닐 563 (M+H)
171 시클로프로판카르보닐 클로라이드 시클로프로판카르보닐 533 (M+H)
172 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 시클로펜탄카르보닐 561 (M+H)
173 시클로헥산카르보닐 클로라이드 시클로헥산카르보닐 575 (M+H)
174 벤조일 클로라이드 벤조일 569 (M+H)
175 메톡시아세틸 클로라이드 메톡시아세틸 537 (M+H)
176 3,3-디메틸아크릴로릴 클로라이드 3,3-디메틸아크릴로릴-1-카르보닐 547 (M+H)
177 2-푸로일 클로라이드 푸란-2-카르보닐 559 (M+H)
실시예 178
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필아미드의 합성.
Figure 112006024568397-PCT00188
단계 1. 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5- 테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르보닐 클로라이드의 제조.
포스겐 (1.1 mmol, 톨루엔 중 1.93 M 용액)에 이어 디이소프로필 에틸아민 (1.1 mmol)을 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드 (0.50 g, 1.1 mmol)의 톨루엔 (15 mL) 용액에 질소하에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공하에서 제거하였다. 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산 (10-30％)을 사용하는 실리카 겔 상에서 조 생성물을 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물 (0.55 g, 96％)을 오일로서 수득하였으며, 이를 정치시키자 고체화되었다: MS (ES+): 527 (M+H).
단계 2. 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필아미드의 제조.
이소프로필 아민 (0.3 mmol)을 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르보닐 클로라이드 (0.050 g, 0.11 mmol)의 디클로로메탄 용액에 질소하 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공하에서 제거하고, 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산 (30-40％)을 사용하는 실리카 겔 상에서 조 생성물을 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물 (0.052 g, 87％)을 무색 고체로서 수득하였다: MS (ES+): 550 (M+H).
Figure 112006024568397-PCT00189
상기 실시예 178 (5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필아미드의 제조)에 기재된 동일 방법을 이용하여 추가의 화합물 (실시예 179-181)을 제조하였다. R3 및 R4는 이소프로필 아민을 적절한 시약으로 대체하여 변화된다.
실시예 번호 시약 R3 R4 MS ( ES +)
179 t-부틸아민 H t-부틸 564 (M+H)
180 N,N-디에틸아민 에틸 에틸 564 (M+H)
181 피롤리딘 - - 562 (M+H)
실시예 182
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르의 합성
Figure 112006024568397-PCT00190
단계 1. 4-요오도-3-트리플루오로메톡시아날린의 제조.
디클로로메탄 (10 mL) 중 일염화요오드 (5.5 g, 33 mmol)를 3-트리플루오로메톡시아날린 (5.0 g, 28 mmol)의 디클로로메탄 (40 mL) 용액에 질소하 실온에서 첨가하였다. 여기에, 메탄올 (10 mL)에 이어 중탄산나트륨 (33 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 진한 나트륨 메타비술피트 (100 mL)로 켄칭시켰다. 유기물을 분리하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산 (2-25％)을 사용하는 실리카 겔 상에서 조 생성물을 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물 (5.8 g, 68％)을 황갈색 오일로서 수득하였다:
Figure 112006024568397-PCT00191
단계 2. 4-메틸-3-트리플루오로메톡시아날린의 제조.
1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드 (0.8 g, 0.1 mmol), 메틸 보론산 (1.8 g, 29.7 mmol) 및 플루오르화세슘 (5.2 g, 34.6 mmol)을 디옥산 중 4-요오도-3-트리플루오로메톡시아날린 (3.0 g, 9.9 mmol)의 용액에 질소하에서 첨가하였다. 80 ℃에서 3시간 동안 가열한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 유기물을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산 (5-20％)을 사용하는 실리카 겔 상에서 조 생성물을 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물 (1.5 g, 79％) 을 황갈색 오일로서 수득하였다: MS (ES+): 192 (M+H).
단계 3. 2-요오도-4-메틸-5-트리플루오로메톡시아날린의 제조.
디클로로메탄 (10 mL) 중 일염화요오드 (1.3 g, 7.8 mmol)를 4-메틸-3-트리플루오로메톡시아날린 (1.5 g, 7.8 mmol)의 디클로로메탄 (40 mL) 용액에 질소하 실온에서 첨가하였다. 여기에 메탄올 (10 mL)에 이어 중탄산나트륨 (8.0 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 진한 나트륨 메타비술피트 (100 mL)로 켄칭시켰다. 유기물을 분리하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 조 물질 (2.5 g)을 정치시켜 재결정화하였다. 표제 화합물을 추가의 정제없이 사용하였다:
Figure 112006024568397-PCT00192
단계 4. 2-아미노-5-메틸-4-트리플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드 (0.92 g, 1.1 mmol), 탄산칼륨 (23.4 mmol) 및 트리에틸 아민 (1.1 mL, 7.8 mmol)을 디메틸술폭시드 (30 mL) 및 메탄올 (18 mL) 중 2-요오도-4-메틸-5-트리플루오로메톡시아날린 (2.5 g, 7.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 일산화탄소 벌룬을 이용하여 반응 혼합물을 수회 진공 퍼징하였다. 일산화탄소하에 70 ℃에서 1.5시간 동안 가열한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 물 (3 x 100 mL)에 이어 염수로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 이로써 표제 화합물 (1.34 g, 69％)을 오일로서 수득하였다: MS (ES+): 250 (M+H).
단계 5. 2-[tert-부톡시카르보닐-(3-메톡시카르보닐-프로필)-아미노]-5-메틸-4-트리플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
디클로로메탄 (10 mL) 중 메틸 2-아미노-5-메틸-4-트리플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (1.3 g, 5.2 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (21 mmol), 피리딘 (10.4 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (촉매성)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 조 중간체인 2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-5-메틸-4-트리플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (비스-Boc)를 크로마토그래피하였다. 디클로로메탄 (40 mL) 중 1％ TFA를 비스-Boc 중간체에 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에, 반응을 중탄산나트륨으로 켄칭시켰다. 유기물을 분리하고, 물 (50 mL)에 이어 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 이로써 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸-4-트리플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (1.4 g)를 무색 고체로서 수득하였다.
메틸 4-브로모부티레이트 (1.1 g, 6.0 mmol) 및 탄산세슘 (3.9 g, 12.0 mmol)을 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸-4-트리플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (1.4 g, 4.0 mmol)의 DMF 용액에 질소하에서 첨가하였다. 60 ℃에서 5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하였다. 유기물을 물 (2 x 150 mL)에 이어 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 및 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산 (5-30％)을 사용하는 실리카 겔 상에서 조 생성물을 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물 (1.1 g, 61％)을 오일로서 수득하였 다:
Figure 112006024568397-PCT00193
단계 6. 7-메틸-8-트리플루오로메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b]아제핀-5-온의 제조.
톨루엔 (25 mL) 중 2-[tert-부톡시카르보닐-(3-메톡시카르보닐-프로필)-아미노]-5-메틸-4-트리플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (1.1 g, 2.4 mmol)의 용액을 톨루엔 (75 mL) 중 칼륨 t-부톡시드 (0.51 g, 4.9 mmol)의 용액에 100 ℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 동안 가열한 후에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응을 아세트산 (5.0 mmol)으로 켄칭시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (2x200 mL)에 이어 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 아세트산 (25 mL) 중에 용해키시고, 진한 HCl (15 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 빙조에서 냉각시키면서 5 N NaOH를 사용하여 반응물을 중화시켰다. 유기물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, 유기물을 염수 (100 mL)로 세척하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산 (5-20％)을 사용하는 실리카 겔 상에서 조 생성물을 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물 (0.28 g, 44％)을 오일로서 수득하였으며, 이를 정치시켜 재결정화하였다:
Figure 112006024568397-PCT00194
단계 7. 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르의 제조.
포스겐 (1.5 mmol, 1.93 M 톨루엔 중 용액)을 DCM (3 mL) 중 시클로펜탄올 (0.17 g, 1.9 mmol)의 용액에 질소하 0 ℃에서 첨가하였다. 상기의 냉각된 용액에 디이소프로필 에틸아민 (0.26 mL, 1.5 mmol)을 적가하였다. 냉각시키면서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 디클로로메탄 (2 mL) 중 7-메틸-8-트리플루오로메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b]아제핀-5-온 (0.10 g, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 디클로로메탄 (5 mL)로 희석하고, 5％ HCl (5 mL)에 이어 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 상기 잔사에, 티탄 이소프로폭시드 (1 mL) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (0.18 g, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 메탄올 (3 mL)로 희석하고, 수소화붕소나트륨 (3.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응물을 물 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하였다. 실리카 패드를 통해 생성된 유액을 여과하고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 세정하였다. 유기물을 분리하고, 물 (10 mL)에 이어 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 디클로로메탄 (5 mL) 중 잔사에, 아세틸 클로라이드 (2.3 mmol)에 이어 피리딘 (2.3 mmol)을 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후에, 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석하고, 5％ HCl (5 mL), 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산 (10-30％)을 사용하는 실리카 겔 상에서 조 생성물을 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물 (0.14 g, 60％)을 오일로서 수득하였으며, 이를 정치시키자 고체화되었다: MS (ES+): 641 (M+H).
실시예 185
(S)-9-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure 112006024568397-PCT00195
단계 1. 2,2-디플루오로-9-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
단계 3에서 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일아민으로 출발하고, 단계 7의 포스겐/시클로프로판올을 디-t-부틸 디카르보네이트로 대체하여 실시예 182 (5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르, 단계 3-7)와 유사한 절차를 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2. (R)-2,2-디플루오로-9-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
THF (20 mL) 중 2,2-디플루오로-9-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.2 mmol)의 용액을 THF (20 mL) 중 보란-메틸 술피드 (2.6 mmol) 및 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (3.3 mmol)의 냉각된 (-78 ℃) 용액에 첨가하였다. 0 ℃로 1시간 동안 서서히 가온시킨 후에, 반응을 메탄올 (2 mL)로 켄칭시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산 (2-35％)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
단계 3. (S)-9-아미노-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
톨루엔 중 (R)-2,2-디플루오로-9-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.9 mmol)의 용액에 DPPA (2.5 mmol) 및 DBU (2.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 14시간 동안 가열한 후에, 용매를 진공하에서 제거하고, 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산 (5-20％)을 사용하여 중간체를 크로마토그래피하였다. 이로써 (S)-9-아지도-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. 용액을 질소로 퍼징한 후에, 메탄올 (20 mL) 중 (S)-9-아지도-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.8 mmol)의 용액에 촉매량의 Pd/C를 첨가하였다. 수소 벌룬을 반응기 상에 위치시키고, 용액을 수회 퍼징하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 용액을 질소로 퍼징하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 수집하고, 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4. (S)-9-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
DCE (20 mL) 중 (S)-9-아미노-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.8 mmol)의 용액에 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질알데히드 (2.8 mmol), 아세트산 (촉매), 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (5.7 mmol)을 첨가하였다. 14시간 동안 교반한 후에, DCM (100 mL)으로 희석하고, 진한 탄산나트륨 (50 mL)으로 켄칭시켰다. 유기물을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 용출 하기 위해 에틸 아세테이트/헥산 (5-25％)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 이로써 (S)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오일로서 수득하였다. MS (ES+): 569 (M+H). DCM (5 mL) 중 (S)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.35 mmol)의 용액에 피리딘 (1.06 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.06 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공하에서 제거하고, 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산 (5-25％)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다. MS (ES+): 609 (M-H).
실시예 186
(R)-6-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00196
키랄팩 AD [4.6 x 250 mm, 유속 1 mL/분, 용매: 헥산 중 5％ 프로판-2-올 0.05％ TFA, Rf= 12.1분, 파장: 215.16] 상에서 실시예 129의 키랄 분해에 의해 표 제 화합물을 수득하였다. EE >95％. MS (ES+): 557 (M+H).
실시예 187
(S)-6-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-1H-10-아자-시클로헵타[e]인덴-10-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006024568397-PCT00197
키랄팩 AD [4.6 x 250 mm, 유속 1 mL/분, 용매: 헥산 중 5％ 프로판-2-올 0.05％ TFA, Rf= 13.8분, 파장: 215.16] 상에서 실시예 129의 키랄 분해에 의해 표제 화합물을 수득하였다. EE >90％. MS (ES+): 557 (M+H).
실시예 188
(+/-) 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006024568397-PCT00198
단계 1. N-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-벤젠술폰아미드의 제조.
피리딘 중 4-아미노-3-브로모벤조트리플루오라이드 (20.0 g, 83.3 mmol)의 용액에 실온에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (19.8 g, 104.1 mmol)를 일정 분량으로 3분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 52시간 동안 교반하였다. 현탁액을 빙수 혼합물 (300 ml)에 붓고, 여과하고, 여과된 고체를 물 (250 ml)로 세척하였다. 상기 고체를 디클로로메탄 (200 ml) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 1 N HCl (2 x 150 ml), 물 (2 x 200 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 고체로 농축하였다. 상기 고체를 에탄올 (700 ml) 중에 현탁시키고, 환류에서 10분 동안 가열하고, 가열하면서 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여과된 고체를 에탄올 (250 ml)로 세척하였다. 여액을 농축한 후에, 생성된 고체를 메탄올 (500 ml) 중에 현탁시키고, K2CO3 (2.0 g, 14.4 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 46시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과한 후에, 여과된 고체를 메탄올 (150 ml)로 세척하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ES+): 394 (M+).
단계 2. 2-(톨루엔-4-술포닐아미노)-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
CH3OH (11 ml) 및 DMSO (17 ml) 중 N-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (1.0 g, 2.53 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.0 ml, 14.3 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (115 mg, 0.5 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센 (416 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 분위기 (100 psi)하에 80 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 진공하에서 부분 농축하여 CH3OH를 제거하였다. 잔류 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 물 (120 ml) 및 1 N HCl (300 ml)로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트 (3 x 70 ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 오일로 농축하였다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액, 헥산 중 15％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ES-): 372 (M-H).
후속적으로 2-(톨루엔-4-술포닐아미노)-벤조산 메틸 에스테르를 2-(톨루엔-4-술포닐아미노)-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르로 대체하여 실시예 1, 단계 2-8에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 585 (M+H).
실시예 189
(+/-) 6-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-2H-벤조[b]아조신-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006024568397-PCT00199
3-플루오로-4-메틸페닐아민을 4-메틸아닐린으로, 및 또한 메틸 4-브로모부티레이트를 메틸 5-브로모발레레이트로 대체하여 (+/-)-5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-6-플루오로-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 125, 단계 1-4)의 합성을 위해 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 609(M+).
실시예 190
(+/-) 5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메탄술포닐-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
Figure 112006024568397-PCT00200
아세트산 무수물을 메탄술포닐 클로라이드로 대체하여 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성을 위한 실시예 1에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 553(M+).
실시예 191
(+/-) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-[1-(톨루엔-4-술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드의 합성.
Figure 112006024568397-PCT00201
단계 1. (+/-) 1-(톨루엔-4-술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b]아제핀-5-온의 제조.
피리딘 (2 ml) 중 1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b]아제핀-5-온 (500 mg, 3.1 mmol)의 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (650 mg, 3.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 고체로 농축하였다. 상기 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액, 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ES+): 316 (M+H).
단계 2. (+/-) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[1-(톨루엔-4-술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아민의 제조.
디글림 (2 ml) 중 (+/-) 1-(톨루엔-4-술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b]아제핀-5-온 (500 mg, 1.58 mmol), 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (423 mg, 1.74 mmol) 및 티탄(IV)이소프로폭시드 (0.59 ml, 1.97 mmol)의 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (7 ml)로 희석하고, 수소화붕소나트륨 (90 mg, 2.37 mmol)로 처리하고, 이어서 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.1 N 수성 NaOH (15 ml)로 처리하고, 10분 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여과 케이크를 1:1 에탄올:디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 물 (70 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 오일로 농축하였다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액, 헥산 중 15％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ES+): 543 (M+H).
단계 3. (+/-) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-[1-(톨루엔-4-술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드의 제조.
디클로로메탄 (1.5 ml) 중 (+/-) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[1-(톨루엔-4-술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아민 (149 mg, 0.27 mmol) 및 피리딘 (0.33 ml, 4 mmol)의 용액에 실온에서 아세트산 무수물 (0.38 ml, 4.1 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 NaOH (4 ml)로 처리하고, 10분 동안 교반하고, 이어서 1 N HCl (15 ml) 및 디클로로메탄 (15 ml)로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 고체로 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액, 헥산 중 35％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 질 량 스펙트럼 (ES+): 585 (M+H).
실시예 192
(+/-) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[1-(톨루엔-4-술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르의 합성.
Figure 112006024568397-PCT00202
아세트산 무수물을 메틸 클로로포르메이트로 대체하여 (+/-) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-[1-(톨루엔-4-술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드 (실시예 191, 단계 3)의 제조를 위해 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 601(M+ H).
실시예 193
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-[8-클로로-1-(5-에톡시-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드
Figure 112006024568397-PCT00203
단계 1. N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-N-(8-클로로-1-히드라지도카르보닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드의 제조
MeOH (5 mL) 중 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르보닐 클로라이드 (1.0 mmol, 0.52 g) 및 히드라진 히드레이트 (50.0 mmol, 1.56 mL)의 혼합물을 격렬하게 교반하면서 70 ℃에서 12시간 동안 환류하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, EtOAc를 사용하여 조 생성물을 재결정화시킴으로써 정제하였다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였다; Rf 0.2 (EtOAc); MS (ES+): 523 (M+H+).
단계 2. N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-N-(8-클로로-1-(5-에톡시-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드의 제조
MeOH (1 mL) 중 N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-N-(8-클로로-1-히드라지도카르보닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드 (0.13 mmol, 73 mg)의 교반된 용액에 에틸 클로로포르메이트 (0.41 mmol, 45.0 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 환류하였다. 완료 (TLC에 의함)한 후에, 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 조 생성물을 점성 오일로서 수득하였다. 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 발포 체로서 수득하였다; Rf 0.40 (EtOAc/헥산, 1:1, v/v); MS (ES+): 599 (M+Na+).
실시예 194
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-[8-클로로-1-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드
Figure 112006024568397-PCT00204
CH2Cl2 (3 mL) 중 N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-N-(8-클로로-1-히드라지도카르보닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드 (0.23 mmol, 0.12 g)의 용액에 피리딘 (0.5 mL) 및 촉매량의 DMAP (2 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 벤조일 클로라이드 (0.34 mmol, 40.0 mL)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고, 상기 온도에서 12시간 동안 유지하였다. 완료한 후에 반응 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 조 생성물을 진한 H2SO4과 함께 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3을 사용하여 반응 혼합물을 염기성화시키고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 제거하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 로 정제하여 순수 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; Rf 0.21 (EtOAc-헥산, 1:3, v/v); MS (ES+): 610 (M+H+).
실시예 195
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-[8-클로로-1-(4-이소프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드
Figure 112006024568397-PCT00205
N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-N-(8-클로로-1-히드라지도카르보닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드, 디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 및 이소프로필아민을 사용하여 N-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-[8-클로로-1-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드에 대한 실시예 194의 합성을 위해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조할 수 있었다.
실시예 196
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-[8-클로로-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드
Figure 112006024568397-PCT00206
단계 1. N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-[8-클로로-1-(3-옥소-부티릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드의 제조.
THF (5 mL) 중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드 (1.0 mmol, 465 mg) 및 DMAP (0.1 mmol, 12 mg)의 용액에 디케텐 (1.1 mmol, 86.0 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 완료한 후에 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피 상에서 정제하여 순수 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다; Rf 0.20 (EtOAc-헥산, 1:1, v/v); MS (ES+): 549 (M+H+).
단계 2. N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-[8-클로로-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드.
MeOH (2 mL) 중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-[8-클로로-1-(3-옥소 -부티릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드 (0.13 mmol, 72 mg), 히드라진 히드레이트 (1.3 mmol, 40.0 mL)의 혼합물에 P4O10 (0.5 g)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 70 ℃에서 12시간 동안 격렬하게 교반하였다. 완료한 후에 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (용출액으로서 EtOAc-헥산 1:1)하여 표제 화합물을 점성 발포체로서 수득하였다; Rf 0.28 (EtOAc-헥산, 1:1, v/v)을 수득하였다; MS (ES+): 545 (M+H+).
실시예 197
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-[8-클로로-1-(3-메틸-이소x아졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드
Figure 112006024568397-PCT00207
MeOH (2 mL) 중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-[8-클로로-1-(3-옥소-부티릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드 (0.13 mmol, 72 mg), 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.3 mmol, 90 mg)의 혼합물에 NaOAc (20 mg)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 70 ℃에서 12시간 동안 격렬하게 교반하였다. 완료한 후에 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 20 mL)로 추 출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (용출액으로서 EtOAc-헥산 1:1)하여 표제 화합물을 점성 발포체로서 수득하였다; Rf 0.35 (EtOAc-헥산, 1:1, v/v); MS (ES+): 564 (M+H2O).
실시예 198
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질-N-[8-클로로-1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드
Figure 112006024568397-PCT00208
단계 1. N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(8-클로로-1-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드의 제조
THF (5 mL) 중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드 (1.0 mmol, 465 mg)의 용액에 n-BuLi (1.0 mmol, 0.62 mL, THF 중 1.6 M)를 -78 ℃에서 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 상기 암갈색 용액을 THF (1 mL) 중 브롬화시아노겐 (2.0 mmol, 0.21 g)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 격렬하게 교반하고, 서서히 실온으로 12시간 동안 가온시켰다. 완료한 후에 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피 상에서 정제하여 순수 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다; Rf 0.20 (EtOAc-헥산, 4:1, v/v); MS (ES+): 490 (M+H+).
단계 2. N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질-N-[8-클로로-1-(1H-테트라졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드의 제조
톨루엔 (5 mL) 중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(8-클로로-1-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드 (0.92 mmol, 0.45 g)의 용액을 트리부틸주석 아지드 (1.8 mmol, 0.49 mL)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 12시간 동안 유지하였다. 완료한 후에 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAC (3 X 25 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 농축하였다. 조 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다; Rf 0.40 (EtOAc-헥산, 1:1, v/v); MS (ES+): 533 (M+H+).
단계 3. N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질-N-[8-클로로-1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드의 제조
CH2Cl2 (5 mL) 중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질-N-[8-클로로-1-(1H-테트라졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드 (0.55 mmol, 0.29 g)의 용액에 트리페닐 포스핀 (0.55 mmol, 0.14 g) 및 디에틸아조 디카르복실레이트 (0.55 mmol, 90.0 μL)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 MeOH (2.75 mmol, 0.11 mL)를 첨가하고, 실온으로 48시간 동안 가온시켰다. 완료한 후에 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAC (3 X 25 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 농축하였다. 조 화합물 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다; Rf 0.60 (EtOAc-헥산, 1:1, v/v); MS (ES+): 547 (M+H+).
실시예 199
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질-N-[8-클로로-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드
Figure 112006024568397-PCT00209
단계 1. 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 아미드의 제조
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르보닐 클로라이드 (0.1 mmol, 50.0 mg) 및 암모니아 (1.0 mmol, 1.0 mL, MeOH 중 1 M)의 혼합물을 격렬하게 교반하면서 70 ℃에서 6시간 동안 환류하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, EtOAc를 사용하여 조 생성물을 재결정화시킴으로써 정제하였다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였다; Rf 0.1 (EtOAc); MS (ES+): 508 (M+H+).
단계 2. N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질-N-[8-클로로-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드의 제조.
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 아미드 (0.1 mmol, 51 mg)와 85％ 디메틸 아세트아미드 디메틸아세탈 (1.5 mmol, 0.22 mL)의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 진공하에서 증발시켰다. 디옥산 (1 mL), 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.2 mmol, 14 mg), 아세트산 (0.4 mL) 및 2N NaOH (0.2 ml) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 빙수 (10 mL)에 부었다. 1 N NaOH를 사용하여 용액의 pH를 7 내지 8로 조정한 후에, 이를 EtOAc (2 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 순수 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc-헥산 1:1)로 얻어서 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Rf 0.6 (EtOAc-헥산, 1:1, v/v); MS (ES+): 547 (M+H+).
실시예 200
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질-N-[8-클로로-1-메탄술포닐아미노카르보닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드
Figure 112006024568397-PCT00210
CH2Cl2 (1 mL) 중 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 아미드 (0.1 mmol, 51.0 mg)의 용액에 피리딘 (0.5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.3 mmol, 25.0 μL)로 처리하였다. 교반을 실온에서 12시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 순수 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc-헥산 1:1)로 얻어서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; Rf 0.48 (EtOAc-헥산, 1:1, v/v); MS (ES+): 586 (M+H+).
실시예 201
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질-N-[8-클로로-1-(톨루엔-4-술포닐아미노카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드
Figure 112006024568397-PCT00211
실시예 200 (0.1 mmol 양의 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 아미드)에 기재된 바와 같은 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; Rf 0.58 (EtOAc-헥산, 1:1, v/v); MS (ES+): 662 (M+H+).
실시예 202
(S)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(1-시클로펜틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드
Figure 112006024568397-PCT00212
방법 A: CH2Cl2 (2 mL) 중 (S)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드 (0.15 mmol, 80.0 mg)의 용액에 시클로펜탄 카르복시알데히드 (0.23 mmol, 22 mL)에 이어 TiCl4 (0.23 mmol, 0.23 mL, CH2Cl2 중 1 M)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료한 후에 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성된 조 이민을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, NaBH4 (1.5 mmol, 60 mg)로 0 ℃에서 처리하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응물을 포화 NH4Cl (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거하고, 추가로 플래쉬 크로마토그래피 상에서 정제하여 표제 화합물을 점성 오일로서 수득하였다; Rf 0.58 (EtOAc-헥산, 1:1, v/v); MS (ES+): 594 (M+H+)
방법 B: CH2Cl2 (2 mL) 중 (S)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드 (0.15 mmol, 80.0 mg)의 용액에 시클로펜탄 카르복스알데히드 (0.23 mmol, 22 μL), AcOH (10 μL), 및 NaBH(OAc)3 (0.45 mmol, 95.0 mg)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, CH2Cl2 (3 X 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 농축하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc-헥산)하여 표제 화합물을 점성 오일로서 수득하였다; Rf 0.58 (EtOAc-헥산, 1:1, v/v); MS (ES+): 594 (M+H+).
실시예 203
(S)-2-{5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-시클로프로판카르복실산
Figure 112006024568397-PCT00213
(S)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드 및 2-포르밀-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 (S)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(1-시클로펜틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드를 위한 실시예 202에 기재된 바와 같은 유사한 절차 (방법 B)로 표제 화합물을 제조하였다; Rf 0.46 (EtOAc-헥산, 1:1, v/v); MS (ES+): 639.3 (M+H+).
실시예 204
(S)-5-{5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일}-3,3-디메틸-펜탄산
Figure 112006024568397-PCT00214
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)-아세트아미드 및 3,3-디메틸-5-옥소-펜탄산 메틸 에스테르를 사용하여 (S)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(1-시클로펜틸-7-메틸-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일]-아세트아미드를 위한 실시예 202에 기재된 바와 같은 유사한 절차로 표제 화합물을 제조하였다; Rf 0.41 (EtOAc-헥산, 1:1, v/v); MS (ES+): 655.2 (M+H+).
실시예 205
5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로-나프토[2,3-b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112006024568397-PCT00215
5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일아민 및 이소프로필 클로로포르메이트으 로 출발하여 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 140)의 합성과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 206
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시클로펜틸메틸-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-아민의 합성
Figure 112006024568397-PCT00216
DCM (5 mL) 중 (S)-9-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.26 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응을 중탄산나트륨 (5 mL)로 켄칭시키고, DCM (20 mL)으로 희석하였다. 분리하여 유기물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 생성물을 크로마토그래피 (5-20％)하였다. 이로써 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-아세트아미드를 오일로서 수득하였다. DCE (디클로로에탄) (5 mL) 중 조 중간체에 시클로펜틸카르브알데히드 (1.3 mmol), 아세트산 (촉매), 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (1.6 mmol)을 첨가하였다. 14시간 동안 교반한 후에, 반응물을 DCM (20 mL)로 희석하고, 진한 탄산나트륨 (5 mL)으로 켄칭시켰다. 유기물을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 용출하기 위해 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 생성물을 크로마토그래피 (5-20％)하였다. 이로써 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다. MS (ES+): 593 (M+H).
실시예 207
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(5-시클로펜틸메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-아세트아미드의 합성
Figure 112006024568397-PCT00217
단계1. 1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-일아민의 제조
Figure 112006024568397-PCT00218
빙조에서 냉각시킨 황산 (75 mL) 중 1,3-디히드로-이소벤조푸란 (83.2 mmol)의 용액에 황산 (25 mL) 중 질산칼륨 (83.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 생성된 침전물을 유리 프릿 상에 수집하였다. 침전물을 물 (200 mL)로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 침전물을 에탄올 (250 mL) 중에 용해시키고, 염화주석 이수화물 (273.6 mmol)을 첨가하였다. 70 ℃에서 2시간 동안 가열한 후에, 물 (200 mL)로 희석하고, 실온으로 냉각시키고, 5 N 수산화나트륨을 사용하여 반응물을 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이 트 (3 x 200 mL)로 추출하고, 유기물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006024568397-PCT00219
단계 2. 9-옥소-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112006024568397-PCT00220
단계 3에서 1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-일아민으로 출발하고, 단계 7의 포스겐/시클로프로판올을 디-t-부틸 디카르보네이트로 대체하여 실시예 182 (5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메틸-8-트리플루오로메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르의 합성, 단계 3-7)와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 3. N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(5-시클로펜틸메틸-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-1H-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-아세트아미드의 제조
Figure 112006024568397-PCT00221
9-옥소-1,3,6,7,8,9-헥사히드로-2-옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여 실시예 185 (9-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성) 및 실시예 207 ((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시클로펜틸메틸-2,2-디플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-1,3-디옥사-5-아자-시클로헵타[f]인덴-9-일)-아민의 합성)에 기재된 절차를 이용함으로써 표제 화합물을 수득할 수 있었다.

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure 112006024568397-PCT00222
    식 중에서,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 1 또는 2이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Y는 결합, C=O 또는 S(O)t이며; 여기서 t는 0, 1 또는 2이고;
    R1은 히드록시, C1-C6 알킬, 아릴, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬헤테로시클릭, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬; C1-C6 알킬아릴, 헤테로시클릴, C2-C6 알킬알콜, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭, -OC3-C8 시클로알킬, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -NR7R8 및 -OC1-C6 알킬아릴, -O-헤테로시클릭, 및 -OC1-C6 알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되되; 단, Y가 S(O)t, CO이거나, n과 y 둘다가 0인 경우에 R1은 히드록시가 아니며; 여기서 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기 각각은 옥소, 히드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬알콜, CONR11R12, NR11SO2R12, NR11COR12, C0-C3 알킬NR11R12, C1-C3 알킬COR11, C0-C6 알킬COOR11, 시아노, C1-C6 알킬시클로알킬, 페닐, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬아릴, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭, 및 C1-C6 알킬아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R2는 탄소에만 결합하며, 수소, 히드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, CONR11R12, NR11SO2R12, NR11COR12, C0-C6 알킬NR11R12, C0-C6 알킬COR11, C0-C6 알킬COOR11, 시아노, 니트로, C0-C6 알킬시클로알킬, 페닐, 및 C0-C6 알킬아릴 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 기이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 화학식 -NR9R10의 기이고;
    R5는 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬헤테로시클릭, 아릴, 헤테로시클릭, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, -C0-C6 알킬NR7R8, C0-C6 알킬COR7, C0-C6 알킬CO2R7, C0-C6 알킬CONR7R8, CONR7SO2R8, NR7SO2R8, NR7COR8, N=CR7R8, OCONR7R8, S(O)tR7, SO2NR7R8, C1-C6 알킬알콜, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭, 및 -OC1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로시클릭기 각각은 옥소, 알킬옥시, 아릴옥시로 임의로 치환되고; 여기서, 임의의 2개의 R5 기는 조합하여 임의로 치환된 5 내지 7원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭, 또는 이들이 부착된 A-고리와 융합된 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
    R6은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록시, COR7, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬NR11R12, C3-C8 시클로알킬, 헤테로 시클릭, 아릴 및 C1-C6 알킬시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은 각각 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -O C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-아릴, -OC3-C8 시클로알킬, -O-헤테로시클릭, -NR11R12, -C1-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭, C1-C6 알킬헤테로시클릭, -O C1-C6 알킬아릴, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 C1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클릭기 또는 아릴기는 각각 히드록시, 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, SO2R11, SO2NR11R12, C1-C6 알킬SO2NR11R12, COOR11, C1-C6 할로알킬 및 NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나, 또는 R11 및 R12는 조합하여 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0개, 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소-함유 헤테로사이클은 옥소 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고;
    R8은 각각 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -O C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-아릴, -OC3-C8 시클로알킬, -O-헤테로시클릭, -NR11R12, -C1-C6 알킬 시클로알킬, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭, C1-C6 알킬헤테로시클릭, -O C1-C6 알킬아릴, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 및 C1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클릭기 또는 아릴기는 각각 히드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나, 또는 R11 및 R12는 조합하여 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0개, 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 질소-함유 헤테로사이클은 옥소 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고;
    R9는 COR7 또는 S(O)tR7이며, 여기서 R7은 상기 정의된 바와 같고;
    R10은 아릴, C1-C6 알킬아릴, C2-C6 알케닐아릴, C2-C6 알키닐아릴, C1-C6 알킬헤테로시클릭, C2-C6 알케닐헤테로시클릭, C1-C6 알킬시클로알킬, C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릭기는 각각 히드록시, 옥소, -SC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로겐, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, C1-C6 알케닐옥시, C1-C6 할로알콕시알킬, C0-C6 알킬NR11R12, -OC1-C6 알킬아릴, 니트로, 시아노, C1-C6 할 로알킬알콜, 및 C1-C6 알킬알콜로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R11 및 R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, C1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 아릴기, 시클로알킬기 및 헤테로시클릭기는 각각 할로겐, C1-C6 알킬헤테로시클릭, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나, 또는 R11 및 R12는 조합하여 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0개, 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 가질 수 있는 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 질소-함유 헤테로사이클은 옥소, C1-C6 알킬, COR7, 및 SO2R7로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬시클로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬헤테로시클릭, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, -OC3-C8 시클로알킬, -OC1-C6 알킬아릴, OC3-C8 헤테로시클릭, 및 -OC1-C6 알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬시클로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬헤테로시클릭, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, -OC3-C8 시클로알킬, -OC1-C6 알킬아릴, OC3-C8 헤테로시클릭, 및 -OC1-C6 알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4가 NR9R10 기이고, R9가 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 알킬헤테로시클릭으로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬시클로알킬, C1-C6 알킬헤테로시클릭, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬아릴, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, -OC3-C8 시클로알킬, OC1-C6 헤테로시클릭, -OC1-C6 알킬아릴, 및 -OC1-C6 알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4가 NR9R10 기이고, 여기서 R9는COR7인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, n이 0이고; y가 결합이고; R1이 알킬아릴, 알킬헤테로시클릭, 알킬시클로알킬이며, 여기서 알킬기, 아릴기, 시클로알킬기 및 헤테로시클릭기는 각각 히드록시, 옥소, -COOH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬시클로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬아릴, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, -OC3-C8 시클로알킬, 및 -OC1-C6 알킬아릴로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, p가 1인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, p가 2인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, p가 1 또는 2이고; n이 0 또는 1이고; m이 0이고, q가 1 내지 3인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, n 및 m이 독립적으로 0 또는 1이고; q가 2 또는 3인 화합물.
  10. 제1항 또는 제3항에 있어서, q가 2이고, R5기는 조합하여 A-고리와 융합된 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성하며, 여기서 상기 융합된 고리는 산소 또는 N 또는 NH로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자 링커를 가질 수 있는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R4가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112006024568397-PCT00223
  12. 5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 에틸 에스테르,
    5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 에틸 에스테르,
    5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로 -벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 에틸 에스테르,
    5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 에틸 에스테르,
    5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 에틸 에스테르,
    5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-플루오로-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-4,4-디메틸-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테 르,
    6-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-벤조[b]아조신-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    6-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-9-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-벤조[b]아조신-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-9-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-벤조[b]아조신-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    5-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  13. CETP 활성의 길항이 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, CETP 활성의 길항 방법.
  14. 이상지혈증의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 이상지혈증의 치료 또는 예방 방법.
  15. 심혈관 질환의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환의 치료 방법.
  16. 아테롬성 동맥경화증의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증의 치료 또는 예방 방법.
  17. 제10항에 있어서, CETP 활성을 하향 조절함으로써 LDL-콜레스테롤을 감소시키는 것인 방법.
  18. 혈장 LDL-콜레스테롤의 저하가 필요한 환자에게 치료 유효 투여량의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분 입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 혈장 LDL-콜레스테롤 저하 방법.
  19. 혈장 LDL-콜레스테롤의 고수준으로 인한 병리학적 후유증의 치료 및(또는) 예방이 필요한 환자에게 유효 투여량의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 혈장 LDL-콜레스테롤의 고수준으로 인한 병리학적 후유증의 치료 및(또는) 예방 방법.
  20. 혈장 HDL-콜레스테롤의 저수준으로 인한 병리학적 후유증의 치료 및(또는) 예방이 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 혈장 HDL-콜레스테롤의 저수준으로 인한 병리학적 후유증의 치료 및(또는) 예방 방법.
  21. 비만증의 치료 및(또는) 예방이 필요한 환자에게 유효 투여량의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 비만증의 치료 및(또는) 예방 방법.
  22. 제1항에 따른 화합물 및 담체, 희석제 및 (또는) 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  23. 제1항에 따른 화합물 및 담체, 희석제 및 (또는) 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  24. 아테롬성 동맥경화증의 치료 및(또는) 예방이 필요한 환자에게 유효 투여량의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 아테롬성 동맥경화증의 치료용 및(또는) 예방용 의약 제조를 위한 화학식 I 화합물의 용도.
  25. 아테롬성 동맥경화증의 치료 및(또는) 예방이 필요한 환자에게 유효 투여량의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 아테롬성 동맥경화증의 치료용 및(또는) 예방용 의약 제조를 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007530550A (ja) * 2004-03-26 2007-11-01 イーライ リリー アンド カンパニー 異脂肪血症を治療するための化合物および方法
JP2008504266A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 イーライ リリー アンド カンパニー 異脂肪血症を治療するための化合物及び方法
US7652023B2 (en) * 2005-11-23 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7790770B2 (en) * 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
TWI450896B (zh) * 2009-06-30 2014-09-01 Lilly Co Eli 反式－４－〔〔（５ｓ）－５－〔〔〔３，５－雙（三氟甲基）苯基〕甲基〕（２－甲基－２ｈ－四唑－５－基）胺基〕－２，３，４，５－四氫－７，９－二甲基－１ｈ－１－苯并氮呯－１－基〕甲基〕－環己基羧酸
CN103833636B (zh) * 2014-03-31 2015-09-02 武汉武药制药有限公司 一种莫扎伐普坦中间体的合成方法
EA039412B1 (ru) * 2015-07-31 2022-01-25 Арена Фармасьютикалз, Инк. 5-ht2c рецепторные агонисты и композиции и способы применения
CN110291383B (zh) * 2017-02-23 2021-12-28 株式会社Ihi Oh自由基检测探测器、oh自由基测定装置以及oh自由基测定方法
AR116798A1 (es) 2018-10-24 2021-06-16 VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
MX2022012881A (es) 2020-04-15 2022-11-08 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de replicacion del virus de inmunodeficiencia humana.
CN113636977B (zh) * 2021-09-01 2022-12-20 温州大学 2-芳基苯并氮杂卓及其衍生物的合成方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2905909B2 (ja) * 1991-04-19 1999-06-14 大塚製薬株式会社 バソプレシン拮抗剤
TW270927B (ko) * 1992-10-16 1996-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd
US5484783A (en) * 1994-03-24 1996-01-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives
CA2184696C (en) * 1994-03-24 2001-01-02 Gary A. Flynn Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic aminoacetylmercapto derivatives
ATE239710T1 (de) * 1994-06-15 2003-05-15 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclische derivate verwendbar als vasopressin- oder oxytocin-modulatoren
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
JPH09214746A (ja) 1996-02-02 1997-08-15 Ricoh Co Ltd 画像出力システム及び画像形成装置
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
DE19627430A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Bicyclisch kondensierte Pyridine
US6207671B1 (en) 1996-07-08 2001-03-27 Bayer Aktiengesellschaft Cycloalkano-pyridines
US6333349B1 (en) * 1997-02-26 2001-12-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonamide-substituted fused 7-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
DE19709125A1 (de) 1997-03-06 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte Chinoline
JPH10287662A (ja) 1997-04-08 1998-10-27 Kitasato Inst:The Ｆｏ−５６３７ａ物質及びｂ物質並びにそれらの製造法
JP2959765B2 (ja) * 1997-12-12 1999-10-06 日本たばこ産業株式会社 ３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
US6147090A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
CO5271716A1 (es) 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida
HN2000000203A (es) 1999-11-30 2001-06-13 Pfizer Prod Inc Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas.
US6664522B2 (en) * 2000-03-30 2003-12-16 Homer L. Spencer Method and apparatus for sealing multiple casings for oil and gas wells
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
HU225777B1 (en) * 2001-04-30 2007-08-28 Pfizer Prod Inc Compounds useful as intermediates for 4-aminoquinoline derivatwes and process for producing them
IL158765A0 (en) * 2001-06-21 2004-05-12 Pfizer Prod Inc Self-emulsifying formulations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
DE10148436A1 (de) 2001-10-01 2003-04-17 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
RU2004123637A (ru) 2002-02-01 2005-04-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Фармацевтические лекарственные формы контролируемого высвобождения ингибитора транспортного белка холестерилового
CA2491426A1 (en) 2002-07-01 2004-01-08 Surface Specialties, S.A. Water-thinnable polymer precursors, their preparation and use
SI1533292T1 (sl) 2002-08-30 2007-08-31 Japan Tobacco Inc Dibenzilaminska spojina in njena medicinska uporaba
PL376156A1 (en) * 2002-10-04 2005-12-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
WO2004078730A2 (en) 2003-03-04 2004-09-16 Takasago International Corporation Method for producing optically active amines
US20040204450A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Pfizer Inc Quinoline and quinoxaline compounds
EP1670765A2 (en) 2003-09-30 2006-06-21 Pfizer Products Inc. Cetp inhibitors and metabolites thereof
JP2007530550A (ja) * 2004-03-26 2007-11-01 イーライ リリー アンド カンパニー 異脂肪血症を治療するための化合物および方法
JP2008504266A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 イーライ リリー アンド カンパニー 異脂肪血症を治療するための化合物及び方法

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