ES2332051T3 - Compuestos y procedimientos para tratar dislipidemia. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I en la que n es 0, 1, 2 ó 3; m es 0, 1, 2 ó 3; p es 1 ó 2; q es 0, 1, 2 ó 3; Y es un enlace, C=O, o S(O)t; en la que t es 0, 1 ó 2; R 1 se selecciona entre un grupo constituido por hidroxi, alquilo C 1-C 6, arilo, alquenilo C 2-C 6, haloalquilo C 1-C 6, alquil C1-C6-heterocíclico, cicloalquilo C3-C8, alquil C1-C6 cicloalquilo; alquil C1-C6 arilo, heterociclilo, alquil C2-C6 alcohol, alcoxi C1-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, -Oalquil C1-C6 heterocíclico, -Ocicloalquilo C3-C8, -Oalquil C1-C6 cicloalquilo, - NR 7 R 8 y -Oalquil C1-C6 arilo, -O-heterocíclico, y -Oalquil C1-C6 heterocíclico; con la condición de que R 1 no sea hidroxi cuando Y es S(O) t, CO o cuando n e y son ambos cero; y en la que cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, hidroxi, halo, alquilo C1-C6, alqueno C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquil C1-C6 alcohol, CONR 11 R 12 , NR 11 SO2R 12 , NR 11 COR 12 , alquil C0-C3 NR 11 R 12 , alquil C1-C3 COR11alquil C0-C6 COOR 11 , ciano, alquil C1-C6 cicloalquilo, fenilo, -Oalquil C1-C6 cicloalquilo, -Oalquil C1-C6 arilo, -Oalquil C1- C 6 heterocíclico, y alquil C 1-C 6 arilo; R 2 se une solo a átomos de carbono y es un grupo seleccionado independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C1-C6, alqueno C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, CONR 11 R 12 , NR 11 SO2R 12 , NR 11 COR 12 , alquil C0-C6 NR 11 R 12 , alquil C0-C6 COR 11 , alquil C0-C6 COOR 11 , ciano, nitro, alquil C0-C6 cicloalquilo, fenilo, y alquil C 0-C 6 aril heterociclilo, cicloalquilo C 3-C 8, y haloalquilo C 1-C 6; R 4 es un grupo representado por la fórmula -NR 9 R 10 ; R 5 se selecciona entre un grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, halógeno, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C 3-C 8, alquil C 1-C 6 arilo, alquil C 1-C 6 heterocíclico, arilo, heterocíclico, ciano, nitro, alquilo C 1-C 6, alquenil C 2-C 6 alcoxi C 1-C 6, ariloxi, -Oalquenilo C 2-C 6, -Ohaloalquilo C 1-C 6, -alquil C 0-C 6 NR 7 R 8 , alquil C 0-C 6 COR 7 , alquil C 0-C 6 CO2R 7 , alquil C0-C6 CONR 7 R 8 , CONR 7 SO2R 8 , NR 7 SO2R 8 , NR 7 COR 8 , N=CR 7 R 8 , OCONR 7 R 8 , S(O)R 7 , SO2NR 7 R 8 , alquil C1-C6 alcohol, -Oalquil C1-C6 heterocíclico, y -Oalquil C1-C6 arilo en la que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con oxo, alquiloxi, ariloxi; y en la que dos grupos R 5 cualesquiera pueden combinarse para formar un anillo saturado o insaturado, carbocíclico o heterocíclico, de 5-7 miembros, opcionalmente sustituido condensado con el anillo A al que están unidos; R 6 se selecciona independientemente entre un grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, hidroxi, COR 7 , alcoxi C 1-C 6, ariloxi, -Oalquenilo C 2-C 6, -Ohaloalquilo C 1-C 6, alquil C 1-C 6 NR 11 R 12 , cicloalquilo C 3- C 8, heterocíclico, arilo, y alquil C 1-C 6 cicloalquilo; cada R 7 se selecciona independientemente entre un grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, -Oalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -O-arilo, -Ocicloalquilo C3-C8, - O-heterocíclico, -NR 11 R 12 , 118 null ES 2 332 051 T3 -alquil C1-C6 cicloalquilo, -Oalquil C1-C6 cicloalquilo, -Oalquil C1-C6 heterocíclico, alquil C1-C6 heterocíclico, - Oalquil C1-C6 arilo, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, y alquil C1-C6 arilo, en la que cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterocíclico o arilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, oxo, alquilo C 1-C 6, alcoxi C 1-C 6, SO 2R 11 , SO 2NR 11 R 12 , alquil C 1-C 6 SO 2NR 11 R 12 , COOR 11 , haloalquilo C1-C6, y NR 11 R 12 , o R 11 y R 12 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre y en la que el heterociclo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con oxo, o alquilo C1-C6; cada R 8 se selecciona independientemente entre un grupo constituido por hidrógeno, alquilo C 1-C 6, alquenilo C 2- C6, alquinilo C2-C6, -Oalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -O-arilo, -Ocicloalquilo C3-C8, - O-heterocíclico, -NR 11 R 12 , -alquil C1-C6 cicloalquilo, -Oalquil C1-C6 cicloalquilo, -Oalquil C1-C6 heterocíclico, alquil C1-C6 heterocíclico, - Oalquil C1-C6 arilo, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, y alquil C1-C6 arilo, en la que cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterocíclico o arilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, alquilo C 1-C 6, alcoxi C 1-C 6, haloalquilo C 1-C 6, y NR 11 R 12 , o R 11 y R 12 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre y en la que el heterociclo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con oxo, o alquilo C1-C6; R 9 es COR 7 o S(O)tR 7 en la que R 7 es como se ha definido anteriormente; R 10 se selecciona entre el grupo constituido por arilo, alquil C1-C6 arilo, alquenil C2-C6 arilo, alquinil C2-C6 arilo, alquil C 1-C 6-heterocíclico, alquenil C 2-C 6 heterocíclico, alquil C 1-C 6 cicloalquilo, alquil C 1-C 6-O-alquil C 1-C 6 arilo, y en la que cada grupo cicloalquilo, arilo, o heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, oxo, -Salquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, ariloxi, alquenil C1-C6 oxi, haloalcoxialquilo C1-C6, alquil C0-C6 NR 11 R 12 , -Oalquil C1-C6 arilo, nitro, ciano, haloalquil C1-C6 alcohol, y alquil C1-C6 alcohol; R 11 y R 12 se seleccionan independientemente entre un grupo constituido por hidrógeno, alquilo C 1-C 6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, alquil C1-C6 arilo, en la que cada grupo arilo cicloalquilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, alquil C1-C6 heterocíclico, y haloalquilo C1-C6, o R 11 y R 12 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede tener 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre y está opcionalmente sustituido con oxo, alquilo C1-C6, COR 7 , y SO2R 7 ; o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o una mezcla de diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Compuestos y procedimientos para tratar
dislipidemia.
La presente invención se refiere a los campos de
la química orgánica medicinal, farmacología, y medicina. Además, la
presente invención se refiere a un grupo de compuestos que
demuestran utilidad para tratar estados patológicos debidos a
dislipidemia.
La enfermedad cardíaca coronaria (ECC) es una de
las causas principales de morbililad y mortalidad por todo el
mundo. A pesar de los intentos para modificar los factores de riesgo
tales como obesidad, fumar, falta de ejercicio y tratamiento de
dislipidemia con modificación de la dieta o terapia con fármacos, la
ECC sigue siendo la causa más habitual de muerte en los Estados
Unidos. Sobre el 50% de todas las muertes por ECC se deben a una
enfermedad cardíaca coronaria aterosclerótica subyacente.
La dislipidemia es un factor de riesgo principal
para ECC. Bajos niveles en plasma de colesterol de lipoproteína de
alta densidad (HDL) con niveles normales o elevados de colesterol de
baja densidad (LDL) es un factor de riesgo significativo para
desarrollar aterosclerosis y enfermedad de la arteria coronaria
asociada en seres humanos. De hecho, diversos estudios sobre los
perfiles de lipoproteína de pacientes con ECC han mostrado que
aproximadamente el 50% de los pacientes con ECC tienen niveles de
colesterol que se considera que están en el intervalo normal
(<200 mg/dl). Adicionalmente, estos estudios encontraron
colesterol HDL bajo en aproximadamente el 40% de los pacientes
normo-colesterolémicos con ECC comparado con la
población general presentados en la Encuesta Nacional de Inspección
de Salud y Nutrición. Como los bajos niveles de colesterol HDL
aumentan el riesgo de aterosclerosis, los procedimientos para elevar
el colesterol HDL en plasma serían terapéuticamente beneficiosos
para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular incluyendo,
aunque sin limitación, aterosclerosis, ECC, apoplejía, y enfermedad
vascular periférica.
La proteína de transferencia de colesterol éster
(CETP) es una glicoproteína de 74 kD que facilita el intercambio de
colesterol ésteres en HDL por triglicéridos en lipoproteínas ricas
en triglicéridos (A. R. Tall et. al., (1999) 1999 George
Lyman Duss Memorial Lecture: Lipid transfer proteins, HDL metabolism
and atherogenesis. Arterio. Thromb. Vasc. Biol. 20:
1185-1188). El resultado neto de la actividad de
CETP es una reducción del colesterol HDL y un aumento del
colesterol LDL. Se cree que este efecto sobre el perfil de las
lipoproteínas es proaterogénico, especialmente en sujetos cuyo
perfil de lípidos constituye un riesgo aumentado de padecer ECC. La
niacina puede aumentar significativamente HDL, pero tiene aspectos
de tolerancia graves que reducen su conformidad. Los fibratos
comercializados actualmente y los inhibidores de HMG CoA reductasa
elevan el colesterol HDL sólo moderadamente
(\sim10-12%). Como resultado, existe una necesidad
médica no satisfecha de un agente bien tolerado que pueda elevar
significativamente los niveles de HDL en plasma, invirtiendo así o
ralentizando el progreso de la aterosclerosis.
CETP se expresa en múltiples tejidos y se
secreta al plasma, donde se asocia a HDL (X.C. Jiang et. al.,
(1991) Mammalian adipose tissue and muscle are major sources of
lipid transfer protein mRNA. J. Biol. Chem. 266:
4631-4639). Los seres humanos y monos, que expresan
CETP, tienen un colesterol HDL relativamente bajo, mientras que los
ratones y ratas no expresan CETP y llevan casi todo su colesterol en
HDL. Adicionalmente, la expresión transgénica de CETP en ratones da
como resultado niveles significativamente reducidos de colesterol
HDL y desarrollaron aterosclerosis grave comparados con los ratones
de control (K.R. Marotti et. al., (1993) Severe
atherosclerosis in transgenic mice expressing simian cholesteryl
ester transfer protein. Nature: 364, 73-75). La
expresión de CETP humano en ratas hipertensas sensibles a la sal de
Dahl condujo a una hiperlipidemia combinada espontánea, enfermedad
cardíaca coronaria y descenso de la supervivencia (V.L.M. Herrera
et. al., (1999) Spontaneous combined hyperlipidemia,
coronary Herat disease and decreased survival in Dahl
salt-sensitive hypertensive rats transgenic for
human cholesteryl ester transfer protein. Nature Medicine: 5,
1383-1389).
Los anticuerpos inyectados directamente en el
plasma o generados por inyección de vacuna pueden inhibir
eficazmente la actividad de CETP en hámsteres y conejos dando como
resultado un colesterol HDL elevado (C. W. Rittershaus, (1999)
Vaccine-induced antibodies inhibit CETP activity
in vivo and reduce aortic lesions in a rabbit model of
atherosclerosis). Adicionalmente, se ha demostrado que la
neutralización de anticuerpos de CETP en conejos es
anti-aterogénica (Arterio. Thromb. Vasc, Biol. 20,
2106-2112; G. F. Evans et. al., (1994)
Inhibition of cholesteryl ester transfer protein in
normocholesterolemic and hiper-cholesterolemic
hamsters: effects on HDL subspecies, quantity, and apolipoprotein
distribution. J. Lipid Research. 35, 1634-1645). Sin
embargo, la terapia con anticuerpos y/o vacuna actualmente no es
una opción viable para el tratamiento de grandes poblaciones de
pacientes en necesidad de tratamiento para dislipidemia y las
manifestaciones de patologías resultantes o asociadas.
Se ha informado que las benzazepinas son útiles
para ciertos fines terapéuticos. Por ejemplo, Kondo et al
muestran el uso de ciertos derivados de benzazepinas como potentes
antagonistas del receptor V2 de arginina vasopresina no peptídico
oralmente activo, véase Kondo et al.,
7-chloro-5-hydroxy-1-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepine
(OPC-41061): A potent, Orally Active Vasopressin
Non-peptide Arginine Vasopressin V2 Receptor
Antagonist, Bioorganic and Medicinal Chemistry 7 (1999)
1743-1754.
Ha habido también diversos informes de
inhibidores de CETP de molécula pequeña. Barret et. al. (J.
Am. Chem. Soc., 188, 7863, (1996)) y Kuo et al. (J. Am.
Chem. Soc., 117, 10629, (1995)) desvelan inhibidores de CETP que
contienen ciclopropano. Pietzonka et al. (Biorg. Med. Chem.
Lett. 6, 1951 (1996)) desvelan análogos que contienen fosfanato
como inhibidores de CETP. Coval et al. (Bioorg. Med. Chem.
Lett. 5, 605, (1995)) desvelan sesquiterpinas relacionadas con
Wiedendiol-A y -B como inhibidores de CETP. La
Solicitud de Patente Japonesa Nº 10287662-A desvela
compuestos naturales polihidroxílicos, que no contienen amina,
policíclicos, que poseen propiedades de inhibición de CETP. Lee
et al. (J. Antibiotics, 49, 693-96 (1996))
desvelan inhibidores de CETP derivados de un hongo de insecto.
Busch et al. (Lipids, 25, 216-220 (1990))
desvelan bromuro de colesteril acetilo como un inhibidor de CETP.
Morton y Zillversmit (J. Lipid Res., 35, 836-47
(1982)) desvelan que el sulfonato de
p-cloromercurifenilo, el benzoato de
p-hidroximarcurio y el mercuritiosalicilato de etilo
inhiben CETP. Connolly et al. (Biochem. Biophys. Res. Comm.
223, 42-47 (1996)) desvelan otros reactivos de
modificación de cisteína como inhibidores de CETP. Xia et
al. desvelan 1,3,5-triazinas como inhibidores de
CETP (Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 919-22 (1996)).
Bisgaier et al. (Lipids, 29, 811-8 (1994)
desvelan
4-fenil-5-tridecil-4H-1,2,4-triazol-tiol
como un inhibidor de CETP. Oomura et al. desvelan fenoles
tetracíclicos y hexacíclicos no peptídicos como inhibidores de CETP
en la Solicitud de Patente Japonesa Nº 10287662.
La Patente de Estados Unidos Nº 6.586.448 B1
desvela
4-caboxamino-2-sustituido-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas
de fórmula I
y profármacos de las mismas, y
sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos
profármacos; en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en la misma.
Análogamente, las solicitudes de patente PCT WO 03/063868A1, WO
0017164, Nº 0017165, y WO 0017166, desvelan variadamente,
formulaciones, procedimientos de preparación y procedimientos de uso
de compuestos de tetrahidroquinolina, compuestos generalmente
relacionados con el de la Patente de Estados Unidos 6.586.448 B1
del que se deriva o es una solicitud divisional del
mismo.
La solicitud internacional PCT WO 2004/020393 A1
desvela una actividad de CETP selectiva y potente que inhibe los
compuestos de dibencilamina representados por la fórmula general
1
en la que cada R^{1} y R^{2} es
opcionalmente alquilo C_{1-6} halogenado, etc.; y
cada R^{3}, R^{4} y R^{5} es un hidrógeno, halógeno, etc.,
con la condición de que R^{3} y R^{4} pueden formar un homociclo
o heterociclo opcionalmente sustituido en cooperación con los
átomos de carbono unidos al mismo; A es -
N(R^{7})(R^{8}), etc.; el anillo B es arilo o un resto
heterocíclico; R^{6} es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo
C_{1-6}, etc.; y n es un número entero de 1 a 3);
un profármaco del compuesto; o una sal farmacéuticamente aceptable
de cualquiera de
ellos.
La Solicitud de Patente Europea Nº 818448 de
Schmidt et al. desvela derivados de tetrahidroquinolina como
inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril éster. La
Solicitud de Patente Europea Nº 818197, de Schmek et al.
desvela piridinas con heterociclos condensados como inhibidores de
la proteína de transferencia de colesteril éster. Brandes et
al. en Solicitud de Patente Alemana Nº 19627430 desvelan
derivados de piridina condensados bicíclicos como inhibidores de la
proteína de transferencia de colesteril éster. En la Patente de
Estados Unidos 6.207.671 Schmidt et al. desvelan compuestos
de piridina sustituidos como inhibidores de CETP. En la Solicitud
de Patente WO Nº 09839299, y Solicitud de Patente WO Nº03028727 de
Muller-gliemann et al. y Erfinder/Anmelder
respectivamente, se desvelan derivados de quinolina como inhibidores
de la proteína de transferencia de colesteril éster.
No obstante las revelaciones anteriores, sigue
habiendo una gran necesidad de compuestos eficaces útiles para
tratar y/o prevenir afecciones causadas por, asociadas con o
empeoradas por la dislipidemia.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
n es 0, 1, 2 ó 3;
m es 0, 1, 2 ó 3;
p es 1 ó 2;
q es 0, 1, 2 ó 3;
Y es un enlace, C=O, o S(O)_{t};
en la que t es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona entre un grupo constituido
por hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
alquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo; alquil
C_{1}-C_{6} arilo, heterociclilo, alquil
C_{2}-C_{6} alcohol, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ariloxi, -Oalquenilo
C_{2}-C_{6}, -Ohaloalquilo
C_{1}-C_{6}, -Oalquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico, -Ocicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -Oalquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, - NR^{7}R^{8} y
-Oalquil C_{1}-C_{6} arilo,
-O-heterocíclico, y -Oalquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico; con la condición de
que R^{1} no sea hidroxi cuando Y es S(O)_{t}, CO
o cuando n e y son ambos cero; y en la que cada uno de los grupos
cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido
con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo,
hidroxi, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alqueno
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6} alcohol, CONR^{11}R^{12},
NR^{11}SO_{2}R^{12}, NR11COR^{12}, alquil
C_{0}-C_{3} NR^{11}R^{12}, alquil
C_{1}-C_{3} COR^{11}, alquil
C_{0}-C_{6} COOR^{11}, ciano, alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, fenilo, -OC, -alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, -Oalquil
C_{1}-C_{6} arilo, -Oalquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico, y alquil
C_{1}-C_{6} arilo;
R^{2} se une solo a átomos de carbono y es un
grupo seleccionado independientemente entre hidrógeno, hidroxi,
halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alqueno
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, CONR^{11}R^{12},
NR^{11}SO_{2}R^{12}, NR^{11}COR^{12}, alquil
C_{0}-C_{6} NR^{11}R^{12}, alquil
C_{0}-C_{6} COR^{11}, alquil
C_{0}-C_{6} COOR^{11}, ciano, nitro, alquil
C_{0}-C_{6} cicloalquilo, fenilo, y
C_{0}-C_{6} alquilaril heterociclilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, y haloalquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} es un grupo representado por la fórmula
-NR^{9}R^{10};
R^{5} se selecciona entre un grupo constituido
por hidrógeno, hidroxi, halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{6} arilo, alquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico, arilo, heterocíclico,
ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenil
C_{2}-C_{6} alcoxi
C_{1}-C_{6}, ariloxi, -Oalquenilo
C_{2}-C_{6}, -Ohaloalquilo
C_{1}-C_{6}, -alquil
C_{0}-C_{6} NR^{7}R^{8}, alquil
C_{0}-C_{6} COR^{7}, alquil
C_{0}-C_{6} CO_{2}R^{7}, alquil
C_{0}-C_{6} CONR^{7}R^{8},
CONR^{7}SO_{2}R^{8}, NR^{7}SO_{2}R^{8},
NR^{7}COR^{8}, N=CR^{7}R^{8}, OCONR^{7}R^{8},
S(O)_{t}R^{7}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, alquil
C_{1}-C_{6} alcohol,
-Oalquil C_{1}-C_{6}
heterocíclico, y -Oalquil C_{1}-C_{6} arilo en
la que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y
heterocíclico está opcionalmente sustituido con oxo, alquiloxi,
ariloxi; y en la que dos grupos R^{5} cualesquiera pueden
combinarse para formar un anillo saturado o insaturado, carbocíclico
o heterocíclico, de 5-7 miembros, opcionalmente
sustituido, condensado con el anillo A al que están unidos;
R^{6} se selecciona independientemente entre
un grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi, COR^{7}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ariloxi, -Oalquenilo
C_{2}-C_{6}, -Ohaloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6} NR^{11}R^{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocíclico, arilo, y alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo;
cada R^{7} se selecciona independientemente
entre un grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, -O alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, -O-arilo,
-Ocicloalquilo C_{3}-C_{8},
-O-heterocíclico, -NR^{11}R^{12}, -alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, -Oalquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, -Oalquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico, alquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico, -O alquil
C_{1}-C_{6} arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocíclico, arilo, y alquil
C_{1}-C_{6} arilo, en la que cada grupo
alquilo, cicloalquilo, heterocíclico o arilo está opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos seleccionados
independientemente entre hidroxi, halógeno, oxo, alquilo
C_{1}-C_{26}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, SO_{2}R^{11},
SO_{2}NR^{11}R^{12}, alquil C_{1}-C_{6}
SO_{2}NR^{11}R^{12}, COOR^{11}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, y NR^{11}R^{12}, o R^{11} y
R^{12} se combinan para formar un anillo heterocíclico que
contiene nitrógeno que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales
seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre y en la que el
heterociclo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido
con oxo, o alquilo C_{1}-C_{6};
cada R^{8} se selecciona independientemente
entre un grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, -O alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, -O-arilo,
-Ocicloalquilo C_{3}-C_{8},
-O-heterocíclico, -NR^{11}R^{12}, -alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, -Oalquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, -Oalquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico, alquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico, -O alquil
C_{1}-C_{6} arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocíclico, arilo, y alquil
C_{1}-C_{6} arilo, en la que cada grupo
alquilo, cicloalquilo, heterocíclico o arilo está opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos seleccionados
independientemente entre hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, y NR^{11}R^{12}, o R^{11} y
R^{12} se combinan para formar un anillo heterocíclico que
contiene nitrógeno que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales
seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre y en la que el
heterociclo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con
oxo, o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{9} es COR^{7} o
S(O)_{t}R^{7} en la que R^{7} es como se ha
definido anteriormente;
R^{10} se selecciona entre el grupo
constituido por arilo, alquil C_{1}-C_{6} arilo,
alquenil C_{2}-C_{6} arilo, alquinil
C_{2}-C_{6} arilo,
C_{1}-C_{6} alquilheterocíclico, alquenil
C_{2}-C_{6} heterocíclico, alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo,
C_{1-4}
alquil-O-alquil
C_{1}-C_{6} arilo, y en la que cada grupo
cicloalquilo, arilo, o heterocíclico está opcionalmente sustituido
con 1-3 grupos seleccionados independientemente
entre el grupo constituido por hidroxi, oxo, -Salquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{1}-C_{6}, alquinilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ariloxi, alquenil
C_{1}-C_{6} oxi, haloalcoxialquilo
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{0}-C_{6} NR^{11}R^{12}, -Oalquil
C_{1}-C_{6} arilo, nitro, ciano, haloalquil
C_{1}-C_{6} alcohol, y alquil
C_{1}-C_{6} alcohol;
R^{11} y R^{12} se seleccionan
independientemente entre un grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocíclico, arilo, alquil
C_{1}-C_{6} arilo, en la que cada grupo arilo
cicloalquilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con
1-3 grupos seleccionados independientemente entre
halógeno, alquil C_{1}-C_{6} heterocíclico, y
haloalquilo C_{1}-C_{6}, o R^{11} y R^{12}
se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene
nitrógeno que puede tener 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales
seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre y está opcionalmente
sustituido con oxo, alquilo C_{1}-C_{6},
COR^{7}, y SO_{2}R^{7};
o una sal, solvato, enantiómero,
racemato, diastereómero o una mezcla de diastereómeros
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
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La presente invención también proporciona un
compuesto de la invención para uso en terapia.
La presente invención también proporciona un
compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una
sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero, o una mezcla de
diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en
el tratamiento o prevención de dislipidemia.
La presente invención también proporciona un
compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una
sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero, o una mezcla de
diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en
el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
La presente invención también proporciona un
compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una
sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero, o una mezcla de
diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en
el tratamiento o prevención de aterosclerosis.
La presente invención también proporciona un
compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una
sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero, o una mezcla de
diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en
la reducción del colesterol LDL en plasma en un mamífero.
La presente invención también proporciona un
compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una
sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero, o una mezcla de
diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en
el tratamiento y/o prevención de las secuelas patológicas debidas a
los altos niveles de colesterol LDL en plasma en un mamífero.
La presente invención también proporciona un
compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una
sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero, o una mezcla de
diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en
el tratamiento y/o prevención de las secuelas patológicas debidas a
los bajos niveles de colesterol HDL en plasma en un mamífero.
La presente invención también proporciona un
compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una
sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero, o una mezcla de
diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en
el tratamiento y/o prevención de obesidad.
La presente invención también proporciona un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
12 para uso en el tratamiento y/o prevención de arteriosclerosis en
un mamífero.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o
una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o una mezcla
de diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, y un
vehículo.
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La presente invención proporciona nuevos
compuestos de fórmula I útiles para modular la actividad de
CETP.
El término "modulación" incluye, aunque sin
limitación, regulación positiva, regulación negativa, inhibición,
agonismo, antagonismo del receptor de CETP según sea apropiado para
conseguir elevar el HDL, o reducir el LDL y las secuelas biológicas
resultantes de dicha intervención.
La expresión "enfermedades" o
"enfermedades relacionadas con la modulación de CETP" o
"enfermedades mediadas por la actividad de CETP" se refiere a
estados patológicos donde hay tendencia hacia la aterosclerosis y
las enfermedades cardiovasculares debido a la dislipidemia y/u
otros factores de riesgo y, por lo tanto, se ven afectadas
beneficiosamente por una regulación negativa (modulación) de la
actividad de CETP. La expresión "enfermedades" como se usa en
el presente documento también incluye enfermedades provocadas por,
empeoradas por o relacionadas de otra manera con la actividad de
CETP. Estas enfermedades incluyen, aunque sin limitación,
hiperlipidemia y sus secuelas tales como aterosclerosis, ECC,
tensión sanguínea elevada, CHF, apoplejía, hipertensión,
hipertrigliceremia, diabetes, obesidad, enfermedades inflamatorias
incluyendo, aunque sin limitación, dermatitis, artritis, y dolor, y
enfermedades del sistema nervioso central incluyendo, aunque sin
limitación, demencia, trastornos cognitivos tales como la
enfermedad de Alzheimer.
El término "Enfermedad Cardiovascular" y
sus secuelas como se usa en el presente documento incluye
aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia,
hiperlipoproteinemia (incluyendo alfa y beta), hipercolesterolemia,
trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca,
apoplejía, infarto de miocardio, lesión por reperfusión,
reestenosis angioplásica, hipertensión, complicaciones vasculares de
diabetes, obesidad o endotoxemia. El uso de CETP para tratar
enfermedades cardiovasculares como se ha enumerado anteriormente
está respaldado por revelaciones que incluyen la Patente de Estados
Unidos 6.140.343.
El término "tratamiento" tiene su
significado habitual que incluye prohibir, inhibir, mejorar,
detener, reprimir, ralentizar o invertir el progreso, o reducir la
gravedad de un síntoma patológico relacionado con o resultante de
la modulación de la actividad de CETP, especialmente relacionado con
la elevación de los niveles en plasma de HDL, o la reducción de los
niveles de colesterol LDL o elevación de la proporción HDL/LDL o el
control de aterosclerosis, hiperlipidemia y/o
hipercolesterolemia.
Generalmente, un especialista en la técnica es
consciente de que la valencia debe conservarse (completa) para
todas las moléculas estables. Por lo tanto, la implicación necesaria
de que los átomos de hidrógeno son necesarios y están disponibles
para completar la valencia en todas las estructuras incluyendo la
fórmula I a menos que se indique expresamente otra cosa, se imputa
al conocimiento general de un especialista en la técnica.
Los términos químicos generales usados en la
revelación de compuestos en el presente documento que se han
descrito tienen sus significados habituales. Por ejemplo, el término
"alquilo C_{1-6}" o "alquilo
(C_{1}-C_{6})" o "alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a una cadena
alifática, lineal o ramificada, de 1 a 6 átomos de carbono que
incluye, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo,
iso-propilo, n-butilo, pentilo, y
hexilo. A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo"
significa alquilo C_{1}-C_{6}. Análogamente, el
término "alquilo C_{0}-C_{6}" implica un
grupo alquilo como el indicado en el que, cuando se aplica el
término C_{0}, el grupo alquilo no está presente, y los grupos
restantes se unen directamente al sustrato. La presente invención
contempla también que el término alquilo
C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{2}-C_{6} o términos similares abarcan
también el grupo alquilo o alquenilo o similar especificado, que
puede ser quiral, regio o estereoisomérico. Dichos grupos quirales
o regio o estereoisoméricos son también objetos de la presente
invención.
El término alquilarilo se refiere a un grupo
alquilo sustituido con un grupo arilo. Por ejemplo, alquil
C_{1}-C_{6} arilo indica que un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} está unido al grupo arilo, y que el
alquil C_{1}-C_{6} arilo resultante está unido
al núcleo mediante el grupo alquilo. Un grupo alquilarilo más
preferido es bencilo.
El término "fenilo sustituido" o "fenilo
opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo fenilo que tiene
uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, -COOR^{1}, alquil
C_{0}-C_{6} NR^{11}R^{12}, nitro, cloro,
fluoro, bromo, yodo, haloalquilo C_{1}-C_{6},
haloalcoxialquilo C_{1}-C_{6}, alquil
C_{0}-C_{6} heterocíclico.
El término "opcionalmente sustituido" como
se usa en el presente documento a menos que se indique otra cosa
significa que el grupo en cuestión puede estar sustituido con uno o
más fragmentos o grupos seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, COR^{7}, -COOR^{7},
alquil C_{0}-C_{6} NR^{7}R^{8}, nitro, oxo,
cloro, fluoro, bromo, ciano, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalcoxialquilo
C_{1}-C_{6}, heterocíclico, y alquil
C_{0}-C_{6} heterocíclico.
El término "arilo" se refiere a un radical
carbocíclico o heterocíclico, aromático o heteroaromático,
sustituido o no sustituido, seleccionado entre el grupo constituido
por 2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
1-pirrolilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo, fenilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
1-naftilo, 2-naftilo,
2-benzofurilo, 3-benzofurilo,
4-benzofurilo, 5-benzofurilo,
6-benzofurilo, 7-benzofurilo,
2-benzotienilo, 3-benzotienilo,
4-benzotienilo, 5-benzotienilo,
6-benzotienilo, 7-benzotienilo,
1-indolilo, 2-indolilo,
3-indolilo, 4-indolilo,
5-indolilo, 6-indolilo y
7-indolilo. Como se usa en el presente documento el
término arilo incluye también el grupo bencilo.
El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}" o términos similares se refiere
a un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de
carbono.
El término "carbociclo" como se usa en el
presente documento se refiere a un grupo cíclico que sólo tiene
carbono y un número apropiado de átomos de hidrógeno. El término
abarca grupos tales como cicloalquilo, cicloalqueno,
cicloalquileno, naftilo, fenilo y similares.
El término "heterociclo",
"heterociclilo", o "heterocíclico" se refiere a un anillo
bicíclico aromático, mono-cíclico o
benzocondensado, saturado o parcialmente insaturado, de 5, 6 ó 7
miembros, que contiene 1-5 heteroátomos
seleccionados entre N, S o O, donde dicho heterociclo está
opcionalmente sustituido en el átomo o átomos de carbono o
nitrógeno a menos que se indique otra cosa. Los grupos
heterocíclicos más preferidos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo,
hexametilenoimino, morfolino, benztiofeno, indolilo, quinolilo,
isoquinolilo, tetrazolilo, y piridinilo. Como corolario, el término
"alquilheterocíclico" o "alquilheterociclo" se entiende
que significa que el grupo alquilo está unido al heterociclo y el
punto de unión a la estructura molecular o núcleo es el grupo
alquilo.
El término "haloalcoxialquilo" como se usa
en el presente documento incluye, por ejemplo, trifluorometoxi,
pentafluoroetoxi, trifluoroetoxi (OCH_{2}CF_{3}) y similares.
Análogamente, el término "holaoalquil alcohol" implica
compuestos tales como CF_{2}CH_{2}OH y similares.
El término "Profármacos" desvela derivados
de los compuestos de la invención que tienen grupos escindibles
química o metabólicamente y que se convierten, por solvolisis o en
condiciones fisiológicas, en los compuestos de la invención, que
son farmacéuticamente activos, in vivo. Los derivados de los
compuestos de esta invención tienen actividad tanto en su forma de
derivado ácido como base, aunque la forma de derivado ácido a menudo
ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con el tejido, o
liberación retrasada en un organismo mamífero (véase, Bundgard, H.,
Design of Prodrugs, pág. 7-9, 21-24,
Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados
ácidos, tales como, ésteres preparados por reacción del compuesto
ácido precursor con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por
reacción del compuesto ácido precursor con una amina adecuada. Los
ésteres alifáticos sencillos (por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, sec-butilo,
terc-butilo) o ésteres aromáticos derivados de
grupos ácidos que cuelgan de los compuestos de esta invención son
profármacos preferidos. Otros ésteres preferido incluyen
morfolinoetiloxi, dietilglicolamida y dietilaminocarbonilmetoxi. En
algunos casos es deseable preparar profármacos de tipo éster doble
tales como (aciloxi) alquil ésteres o
((alcoxicarbonil)oxi)alquil ésteres.
Como se usa en el presente documento, el término
"grupo protector" se refiere a un grupo útil para enmascarar
sitios reactivos en una molécula para potenciar la reactividad de
otro grupo o permitir la reacción en otro sitio o sitios deseados
después de lo cual el grupo protector puede retirarse. Los grupos
protectores normalmente se usan para proteger o enmascarar grupos
incluyendo, aunque sin limitación, -OH, -NH, y -COOH. Los grupos
protectores adecuados los conoce un especialista en la técnica y se
desvelan en Protecting groups in Organic Synthesis, 3ª edición,
Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Eds., John Wiley and Sons, Nueva York,
1999.
Como se usa en el presente documento, el término
"solvato" es una forma del compuesto de la invención en la que
un cristal o cristales de un compuesto de la invención se han
formado a partir de una cantidad estequiométrica o no
estequiométrica del compuesto de fórmula I y una cantidad
estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente. Los
disolventes de solvatación típicos incluyen, por ejemplo, agua,
metanol, etanol, acetona y dimetilforma-
mida.
mida.
En aquellos casos en los que un compuesto de la
invención posee grupos funcionales ácidos o básicos, pueden
formarse diversas sales que son más solubles en agua y/o más
fisiológicamente adecuadas que el compuesto precursor. Las sales
farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, aunque sin
limitación, las sales alcalinas y alcalinotérreas tales como sales
de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares.
Las sales se preparan convenientemente a partir del ácido libre
tratando el ácido en solución con una base o exponiendo el ácido a
una resina de intercambio iónico.
Dentro de la definición de sales
farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales de adición de
ácidos o bases, orgánicas e inorgánicas relativamente no tóxicas de
los compuestos de la presente invención. Las sales de adición de
bases incluyen, por ejemplo, cationes amonio, amonio cuaternario y
amina, derivadas de bases nitrogenosas de suficiente basicidad para
formar sales con los compuestos de esta invención (véase, por
ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts",
J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)). Además, el grupo o
grupos básicos del compuesto de la invención pueden hacerse
reaccionar con ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados para formar
sales tales como acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato,
bisulfato, bitartrato, borato, bromhidrato, camsilato, carbonato,
clavulanato, citrato, cloruro, edetato, edisilato, estolato,
esilato, fluoruro, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsanilato, hexilresorcinato, clorhidrato, hidroxinaftoato,
yodhidrato, isotionato, lactato, lactobionato, laureato, maleato,
mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato,
metil-sulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato,
oxalato, palmitato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato,
salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato,
tosilato, trifluoroacetato, trifluorometano sulfonato y valerato.
Las sales preferidas para el propósito de la invención incluyen la
sal clorhidrato, la sal bromhidrato, la sal bisulfato, la sal ácido
metanosulfónico, la sal ácido p-toluenosulfónico, la
sal bitartrato, acetato y citrato.
Un compuesto de la invención como se ilustra
mediante la fórmula I puede darse como uno cualquiera de su isómeros
posicionales, isómeros estereoquímicos o
regio-isómeros, todos los cuales son objetos de la
invención. Ciertos compuestos de la invención pueden poseer uno o
más centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en formas
ópticamente activas. Análogamente, cuando los compuestos contienen
un grupo alquenilo o alquenileno, existe la posibilidad de formas
isoméricas cis y trans de los compuestos. Los isómeros R y S y las
mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas así como
mezclas de enantiómeros o isómeros cis y trans, se contemplan en
esta invención. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos
adicionales en un grupo sustituyente tal como un grupo alquilo. Se
pretende incluir todos estos isómeros así como las mezclas de los
mismos en la invención. Si se desea un estereoisómero particular,
puede prepararse por procedimientos bien conocidos en la técnica
usando reacciones estereo-específicas con materiales
de partida que contienen centros asimétricos y ya están resueltos.
Como alternativa, los estereoisómeros deseados pueden prepararse por
procedimientos que conducen a mezclas de los estereoisómeros y
posterior resolución por procedimientos conocidos. Por ejemplo, una
mezcla racémica puede hacerse reaccionar con un solo enantiómero de
algún otro compuesto, es decir, un agente de resolución quiral.
Esto cambia la forma racémia en una mezcla de estereoisómeros y
diastereómeros, porque tienen diferentes puntos de fusión,
diferentes puntos de ebullición y diferentes solubilidades y pueden
separarse por medios convencionales, tales como
cristalización.
cristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
n, m, p, t y q
preferidos
Preferiblemente n es 0 ó 1. Más preferiblemente,
n es 0.
Preferiblemente m es 0 ó 1.
Preferiblemente p es 1 ó 2.
Preferiblemente t es 0, 1 ó 2. Más
preferiblemente t es 1 ó 2
Preferiblemente, q es 0, 1 ó 2. Más
preferiblemente q es 1 ó 2. Aún más preferiblemente, q es 1.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}
preferido
Un grupo R^{1} preferido se selecciona entre
el grupo constituido por ariloxi, -Ohaloalquilo
C_{1}-C_{6}, -Oalquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, -alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, -O alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquil NR^{7}R^{8}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -Oalquil
C_{1}-C_{6} arilo, y -O alquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico. El más preferido es
un grupo R^{1} seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} -Oalquil
C_{1}-C_{6} arilo y -O alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquil NR^{7}R^{8}. El aún
más preferido es un grupo R^{1} representado por alcoxi
C_{1}-C_{6} o alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2}
preferido
Un grupo R^{2} preferido se selecciona entre
el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, halo,
C_{1}-C_{6} alquilhaluro y -Oalquilo
C_{1}-C_{6}. El más preferido es un grupo
R^{2} seleccionado entre hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, halo y
C_{1}-C_{6} alquilhaluro. El aún más preferido
es un grupo R^{2} representado por hidrógeno o alquilo
C_{1}-
C_{6}.
C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4}
preferido
El R^{4} preferido es el grupo
-NR^{9}R^{10}. El grupo -NR^{9}R^{10} está representado
preferiblemente por un grupo seleccionado entre el grupo
constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5}
preferido
R^{5} se selecciona preferiblemente entre un
grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, halo, heterocíclico, arilo,
haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ariloxi, -Oalquenilo
C_{2}-C_{6}, -Ohaloalquilo
C_{1}-C_{6}, -CH_{2}NR^{7}R^{8},
-NH_{2}, -CN, -COOH, bencilo, y NO_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6}
preferido
R^{6} se selecciona independientemente en cada
aparición preferiblemente entre un grupo constituido por hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, y alcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, y ariloxi.
\newpage
R^{7}
preferido
El R^{7} preferido es un grupo seleccionado
entre el grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6} arilo, alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, heterocíclico, y alquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico, Oalquilo
C_{1}-C_{6}, Oalquil
C_{1}-C_{6} arilo, Oarilo, alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, Oheterocíclico, y
Oalquil C_{1}-C_{6} heterocíclico donde cada
grupo arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con
1-3 grupos seleccionados independientemente entre
alquilo C_{1}-C_{6}, halo, y haloalquilo
C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente, R^{7} se
selecciona entre el grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6} arilo, y fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{8}
preferido
El R^{8} preferido es un grupo seleccionado
entre el grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6} arilo, fenilo, heterocíclico, y
alquil C_{1}-C_{6} heterocíclico, donde cada
grupo arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con
1-3 grupos seleccionados independientemente entre
alquilo C_{1}-C_{6}, halo, y haloalquilo
C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente, R^{8} se
selecciona entre el grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6} arilo, y fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9}
preferido
Un R^{9} preferido es el grupo COR^{7} en la
que R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6} arilo, alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, heterocíclico, y alquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico, Oalquilo
C_{1}-C_{6}, Oalquil
C_{1}-C_{6} arilo, Oarilo, alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, Oheterocíclico, y
Oalquil C_{1}-C_{6} heterocíclico donde cada
grupo arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con
1-3 grupos seleccionados independientemente entre
alquilo C_{1}-C_{6}, halo, y haloalquilo
C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10}
preferido
R^{10} es preferiblemente el grupo arilo,
alquilarilo o alquilheterocíclico opcionalmente sustituido. Lo más
preferido es un arilo o alquilarilo opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} y R^{12}
preferidos
Los R^{11} y R^{12} preferidos se
seleccionan independientemente entre un grupo constituido por
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} y alquil
C_{1}-C_{6} arilo, donde cada arilo grupo está
opcionalmente sustituido con 1-3 grupos
seleccionados independientemente entre halo y haloalquilo
C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto preferido de la invención es un
compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster etílico del ácido
5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster etílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster etílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster etílico del ácido
5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
\newpage
éster etílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster etílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-fluoro-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metil-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-4,4-dimetil-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
6-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b]azocina-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
6-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-9-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b]azocina-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-9-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b]azocina-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-
benzo[b]azepin-1-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, enantiómero o diastereómero o mezcla de los mismos.
benzo[b]azepin-1-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, enantiómero o diastereómero o mezcla de los mismos.
Los isómeros geométricos asociados con los
átomos de carbono asimétricos de los compuestos de fórmula I están
también dentro del ámbito de la presente invención como útiles para
el tratamiento de enfermedades relacionadas con la modulación de
CETP.
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Los intermedios y compuestos de la presente
invención pueden sintetizarse como se ilustra en los siguientes
esquemas. Los intermedios antranilato de Fórmula 1 pueden prepararse
químicamente, por ejemplo, siguiendo las rutas sintéticas indicadas
en los esquemas a continuación. Sin embargo, el siguiente análisis
no pretende limitar el ámbito de la presente invención de ninguna
manera. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente
disponibles en el mercado o por derivación de otros materiales de
partida disponibles para un especialista habitual en la técnica.
Otros reactivos y materiales de partida necesarios pueden prepararse
por procedimientos que se seleccionan entre técnicas convencionales
de química orgánica y de heterocíclicos, técnicas que son análogas
a las síntesis de intermedios conocidos estructuralmente similares,
y en los procedimientos descritos en las preparaciones y ejemplos a
continuación, incluyendo cualquier procedimientos nuevo. Esto
incluye, aunque sin limitación, esterificación de un ácido
carboxílico, hidrólisis de un nitrilo a un ácido carboxílico, y
posterior esterificación. Además, un especialista habitual en la
técnica apreciará que muchos de los reactivos o materiales de
partida necesarios pueden obtenerse fácilmente a partir de
suministradores comerciales. Los radicales R, R1, R2, R3, R4, R5,
R6, etc., usados en esta sección con el fin de ilustrar los diversos
procedimientos de síntesis de los compuestos de la invención no son
necesariamente sinónimos en ámbito o significado a los grupos
similares usados en la estructura genérica para compuestos de
fórmula I. Sin embargo, los grupos en posiciones similares para los
compuestos finales (compuestos de la invención) de los esquemas son
co-extensivos en ámbito y significado comparados
con los grupos que ocupan posiciones similares a las definidas para
la estructura genérica de los compuestos de fórmula I.
Los compuestos intermedios de fórmula 1 o 4
útiles para preparar compuestos de la invención pueden prepararse
como se muestra en el Esquema 1.
\newpage
Esquema
1
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De acuerdo con el Esquema 1, la sustitución
aromática nucleófila ocurre por procedimientos conocidos en la
técnica, (Wells, K. M. et al. Tetrahedron Letters, 1996,
37(36), 6439-6442). La amina apropiadamente
sustituida se disuelve en un disolvente adecuado, tal como DMF o
DMSO, con una base, tal como carbonato de cesio, y el fluoro
benzoato o benzonitrilo apropiadamente sustituido (R6 = CN o
CO_{2}R_{3}). La reacción transcurre a de 0ºC a elevadas
temperaturas durante un tiempo de diez minutos a varios días
dependiendo de la estabilidad de los materiales de partida. El
producto de estructura 4 (R6 = CN) o 1 (R6 = CO_{2}R3) puede
aislarse entonces por un tratamiento acuoso convencional, seguido
de procedimientos cromatográficos en fase normal o técnicas de
recristalización empleadas habitualmente en la técnica.
Los compuestos intermedios de fórmula 1 o 4
útiles para preparar compuestos de la invención pueden prepararse
también como se muestra en el Esquema 2.
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Esquema
2
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En el Esquema 2, el acoplamiento
N-Arilo ocurre por procedimientos conocidos en la
técnica, (Hartwig, J. F. et al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl.
1998,37,2046-2067). La amina apropiadamente
sustituida se disuelve en un disolvente adecuado, tal como DMF, con
una base, tal como carbonato de cesio o
terc-butóxido sódico, el benzoato halogenado o
benzonitrilo apropiadamente sustituido (R6 = CN o CO_{2}R3), y un
catalizador adecuado complejo, tal como acetato de paladio y
difenil fosfino ferroceno. La reacción transcurre a de 0ºC a
elevadas temperaturas durante un tiempo de diez minutos a varios
días dependiendo de la estabilidad de los materiales de partida. El
producto de estructura 4 (R6 = CN) o 1 (R6 = CO_{2}R3) puede
aislarse entonces por un tratamiento acuoso convencional, seguido
de procedimientos cromatográficos en fase normal o técnicas de
recristalización empleadas habitualmente en la
técnica.
técnica.
\newpage
Los compuestos intermedios de fórmula 1 o 4
útiles para preparar compuestos de la invención pueden prepararse
también como se muestra en el Esquema 3.
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Esquema
3
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En el Esquema 3, la carbonilación ocurre por
procedimientos conocidos en la técnica, (Heck, Palladium Reagents
in Organic Synthesis; Academic Press: Nueva York, 1985, pág.
348-358). El bromuro de arilo apropiadamente
sustituido se disuelve en un disolvente adecuado, tal como DMF, con
una base, tal como carbonato de cesio o
terc-butóxido sódico, y un catalizador adecuado
complejo, tal como acetato de paladio y difenil fosfino ferroceno,
el alcohol apropiado (R3-OH) y se satura con
monóxido de carbono. La reacción transcurre a de 0ºC a elevadas
temperaturas durante un tiempo de diez minutos a varios días
dependiendo de la estabilidad de los materiales de partida. El
producto de estructura 1 puede aislarse después por un tratamiento
acuoso convencional, opcionalmente seguido de procedimientos
cromatográficos en fase normal o técnicas de recristalización
empleadas habitualmente en la
técnica.
técnica.
Los compuestos intermedios de fórmula 1 o 4
útiles para preparar compuestos de la invención pueden prepararse
también como se muestra en el Esquema 4.
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Esquema
4
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En el Esquema 4, la carboxilación aromática
ocurre por procedimientos conocidos en la técnica, (Boger, D. L.
et al, Journal of Organic Chemistry, 1994, 59(17),
4943-4949, Volpin et al, Organomet.
Reactions, 1975, 5, 313-386). El bromuro de arilo
apropiadamente sustituido se disuelve en un disolvente adecuado, tal
como éter dietílico o tetrahidrofurano, con un alquil litio, tal
como n-butillitio o terc-butillitio
o virutas de magnesio. El anión resultante se inactiva con una
fuente adecuada de dióxido de carbono, tal como hielo seco, o
dimetil carbonato. La reacción transcurre a de -78ºC a temperatura
ambiente durante un tiempo de aproximadamente cinco minutos a
varias horas dependiendo de la estabilidad de los materiales de
partida. El producto de estructura 1 puede aislarse entonces por un
tratamiento acuoso convencional, seguido de procedimientos
cromatográficos en fase normal o técnicas de recristalización
empleadas habitualmente en la técnica.
El Esquema de Síntesis 5 muestra la preparación
de los intermedios de benzazepina para compuestos de la invención
representados por la Fórmula 1.
\newpage
Esquema
5
Por ejemplo, los ésteres antranílicos
sustituidos 1 que están disponibles en el mercado o se preparan como
se indica en la bibliografía o en los esquemas 1-4,
pueden N-sulfonilarse proporcionando 8, que a su vez
puede alquilarse con ésteres de ácido
3-bromopropanoico 9 apropiadamente sustituidos, o no
sustituidos, para dar 10. La condensación de Dieckmann/ciclación
del intermedio 10 produce N-tosil benzazepina 11,
que se somete a hidrólisis ácida y descarboxilación para dar
derivados de benzodiazepin-5-ona 12.
La retirada del grupo tosilo con ácido (por ejemplo, PPA (ácido
polifosfórico)) o TMSI (trimetilsililyoduro) proporciona el
intermedio benzazepin-5-ona 13.
Las
benzazepin-5-onas de estructura
general 13 se convierten en compuestos de fórmula I utilizando las
etapas indicadas en el Esquema 6.
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Esquema
6
La N-acilación de 13 dando
carbamatos de estructura 14 se consigue por tratamiento con un arilo
apropiadamente sustituido o un cloroformiato de alquilo en
presencia de una base orgánica tal como piridina. Como alternativa,
el tratamiento con un cloruro de ácido o un éster activado
apropiado, tal como aquellos generados in situ a partir de
la reacción de un arilo apropiadamente sustituido o un ácido alquil
carboxílico. La generación de derivados de urea a partir de 13 se
consigue por tratamiento con un cloruro de carbamoílo en presencia
de una base tal como piridina y DMAP (dimetilamino piridina) o una
base alternativa tal como NaH en DMF. Como alternativa, un
tratamiento con fosgeno, o reactivo de carbodiimida (CDI) tal como
ciclohexilcarbodiimida o un sustituida dará ureas de estructura 14.
La formación de derivados de sulfonamida 13 puede conseguirse por
reacción con cloruros de sulfonilo apropiadamente sustituidos en
presencia de una base. La conversión de la cetona 14 en 17 puede
realizarse por aminación reductora directa con una alquil o aril
amina apropiadamente sustituida para dar directamente 16, o como
alternativa mediante la formación del derivado de amina 15 por
reducción de un intermedio de oxima, seguido de alquilación con un
haluro bencílico apropiadamente sustituido, mesilato o tosilato, o
alquilación reductora con el aldehído o cetona apropiados en
presencia de un reactivo reductor tal como NaCNBH_{3}, 16 se
convierte en 17 (un compuesto de la invención) por acilación con un
anhídrido simétrico apropiadamente sustituido o haluros de ácido
dando amidas, o cloroformiatos dando carbamatos, o isocianatos,
cloruros de carbamoílo, etc. para formar ureas, o cloruros de
sulfonilo apropiadamente sustituidos dando sulfonamidas.
El Esquema 7 muestra, por ejemplo, la síntesis
de intermedios usados para la preparación de
1-benzazacinas de Fórmula I.
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Esquema
7
Por ejemplo, la tosilación de 1 para dar 8,
seguido de alquilación con 30 proporciona 31. La ciclación de
Deickmann (Leonard, et al.: J. Org. Chem., 1969, 34, 1066) de
31 proporciona
1-benzazacin-6-ona
32, que se elabora adicionalmente hasta obtener 34 después de la
descarboxilación y retirada del tosilato.
Los compuestos de
1-benzazacin-6-ona
de estructura general 34 se convierten en los compuestos de fórmula
I (38) utilizando las etapas indicadas en el Esquema 8.
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Esquema
8
La N-acilación de 34 para dar
carbamatos de estructura 35 se consigue por tratamiento con un aril
o alquil cloroformiato apropiadamente sustituido en presencia de
una base orgánica tal como piridina. Como alternativa, el
tratamiento con un cloruro de ácido o un éster activado apropiado,
tal como aquellos generados in situ a partir de la reacción
de un ácido aril o alquil carboxílico apropiadamente sustituido. La
generación de derivados de urea a partir de 34 se consigue por
tratamiento con un cloruro de carbamoílo en presencia de una base
tal como piridina y DMAP o una base alternativa tal como NaH en DMF.
Como alternativa, el tratamiento con fosgeno, o CDI, o un análogo
del mismo, seguido de la adición de una amina apropiadamente
di-sustituida dará ureas de estructura 35. La
formación de derivados de sulfonamida a partir de 34 puede
realizarse por reacción con cloruros de sulfonilo apropiadamente
sustituidos en presencia de una base. La conversión de la cetona 35
en 38 puede realizarse por aminación reductora directa con una
alquil o aril amina apropiadamente sustituida para dar directamente
37, o como alternativa por formación del derivado de amina 36 por
reducción de un intermedio de oxima, seguido de alquilación con un
haluro bencílico apropiadamente sustituido, mesilato o tosilato, o
por alquilación reductora con el aldehído o cetona apropiados en
presencia de un reactivo reductor tal como NaCNBH_{3}. 37 se
convierte en 38 (un compuesto de la invención) por acilación con un
anhídrido simétrico apropiadamente sustituido o haluros de ácido
dando amidas, o cloroformiatos dando carbamatos, o isocianatos,
cloruros de carbamoílo, etc. para formar ureas, o cloruros de
sulfonilo apropiadamente sustituidos dando sulfonamidas. Los
compuestos de fórmula I en la que dos grupos R^{5} se combinan
para formar un ciclopentano u otro anillo de cicloalquilo pueden
prepararse de acuerdo con el siguiente esquema 9 o variaciones
conocidas del
mismo.
mismo.
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Esquema
9
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De acuerdo con el Esquema 9, el éster metílico
del ácido
6-aminoindano-5-carboxílico
(42) se N-protege haciendo reaccionar cloroformiato
de isopropilo dando el compuesto 42. El compuesto 42 se oxida en los
átomos de carbono bencílicos dando las mezclas de indanona 43A y
43B. La mezcla puede separarse por cromatografía u otras técnicas
conocidas por los especialistas en la técnica. El compuesto 43A se
hace reaccionar con Deoxo-Fluor ® (marca comercial
registrada de Aldrich Chemical company) disponible en Aldrich
Chemical Company, Milwaukee Wisconsin, EE.UU., catálogo
2004-2005 de química fina, número 49,
411-9. La reacción de fluoración se realiza en
presencia de un disolvente adecuado tal como diclorometano para dar
el compuesto difluorado 44. El compuesto 44 se
N-alquila con -bromobutil metil éster en presencia
de una base moderada tal como carbonato de cesio para dar el diéster
45. El diéster se cicla por descarboxilación en presencia de una
base prótica fuerte tal como, por ejemplo,
t-butóxido potásico. La reacción se trata usando
condiciones de extracción acuosa seguido de aislamiento del
intermedio ceto azepina en forma de la sal, preferiblemente la sal
clorhidrato. El intermedio cetoazepina se protege en forma del
isopropilcarbamato 46 por reacción con cloroformiato de isopropilo
en presencia de una base tal como, por ejemplo, piridina en un
disolvente adecuado tal como diclorometano. El carbamato 46 se
amina entonces reductoramente con el sustituyente deseado, tal como
por ejemplo una bencilamina opcionalmente sustituida (por ejemplo,
la 3,5-bistrifluorometil bencilamina mostrada) u
otro sustituyente deseado. La amina 47 puede acilarse, o
sulfonilarse como se muestra, por ejemplo, por el tratamiento de un
reactivo apropiado tal como anhídrido acético para
proporcionar
48.
48.
El Esquema 10 muestra la conversión del otro
isómero de indeno a un compuesto de fórmula I (por ejemplo, los
compuestos 54).
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Esquema
10
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el Esquema 10, el otro isómero
difluoro 43B puede convertirse en un compuesto de fórmula I usando
procedimientos análogos a los descritos para el Esquema 9.
Pueden prepararse análogos de
N-acilo del compuesto de fórmulas 55 y 49 como se
muestra en el esquema 11 para preparar un análogo del compuesto
55.
\newpage
Esquema
11
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
Los siguientes protocolos de ensayo y los
resultados de los mismos que demuestran la utilidad y eficacia de
los compuestos y/o procedimientos de la presente invención se dan
con propósito de ilustración y no pretenden limitarla de ninguna
manera.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha usado un ensayo de proximidad por
centelleo (SPA) in vitro para ensayar la capacidad de los
compuestos de esta invención para inhibir la transferencia de
ésteres de colesterol radiomarcados entre HDL y LDL. Este ensayo
controla la inhibición de la transferencia de ésteres de
[^{3}H]colesterol de HDL (Amersham) a LDL biotinilado
(Amersham) mediante una fuente de CETP. La CETP producida por las
células AV-12 que se han creado para expresar CETP
humana se ha usado para mediar la transferencia. Después de una
incubación de 30 minutos a 37ºC en la que el colesterol éster
radiomarcado se transfiere en un tampón basado en
HEPES-NaCl, la reacción se detiene y la LDL
biotinilada se une a perlas de SPA (Amersham) recubiertas con
estreptavidina/compuesto de centelleo. Entonces, la señal
radiactiva se mide en un contador de centelleo TopCounter Packard de
96 pocillos con ajustes de ventanilla totalmente abierta. Los
compuestos de esta invención pueden añadirse a la mezcla de
reacción en un disolvente apropiado para evaluar su capacidad para
inhibir la transferencia de los colesterol ésteres radiomarcados
por CETP, representado por una disminución en la señal radiactiva.
La actividad transferida en las mezclas de reacción con disolventes
de control se considera como un 100% de transferencia. La
concentración de compuesto a la que la actividad se sitúa entre el
100% y la menor actividad registrada se indica como el valor
CI_{50}. Se usa un algoritmo de ajuste de la curva logística
superior de tres parámetros fijos para generar el valor de
CI_{50}.
Los ejemplos de los valores CI_{50}
determinados por estos procedimientos se resumen en la Tabla 1.
Como alternativa, pueden usarse fuentes de CETP
adicionales para mediar en la transferencia de colesterol éster
radiomarcado en este ensayo. CETP endógena de plasma humano, CETP de
ratones que se ha hecho que exprese CETP humana, CETP endógena de
hámsteres, y CETP de especies de mamífero adicionales pueden usarse
como la fuente de CETP en este ensayo.
Como alternativa, pueden usarse otras fuentes
como el tampón. Además del tampón basado en
HEPES-NaCl que se ha usado en este ensayo, puede
usarse plasma humano, plasma de ratón o un tampón Tris que puede
tener un alto contenido en albúmina como el tampón en el que puede
ocurrir la transferencia de colesterol ésteres radiomarcados de HDL
a LDL.
Como alternativa, pueden usarse otras fuentes de
radioactividad y o aceptores para hacer un seguimiento de la
actividad de CETP en este ensayo.
Como alternativa, puede usarse LDL radiomarcado
en este ensayo. Un especialista en la técnica es capaz de llevar a
la práctica las diferentes metodologías de ensayo descritas en el
presente documento con experimentación mínima.
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Se usa una cepa de ratones transgénicos que
expresa tanto CETP humana como apolipoproteína A-1
humana (Taconic, Germantown, NY) para ensayar los compuestos de
esta invención. Los compuestos de ensayo se administran una vez por
vía oral o IV en vehículos acuosos o de base oleosa seleccionados.
En diversos momentos después de la dosificación, que varían de 4 h
a 24 h, se obtiene sangre. Se permite que la sangre coagule y se
obtiene el suero por centrifugación. La actividad de CETP se
determina por un procedimiento similar al descrito para la
actividad in vitro del ensayo de CETP, excepto el plasma para
animales tratados que se usa como la fuente de CETP en el
ensayo.
La eficacia de los compuestos de la invención
in vivo puede determinarse también utilizando hámsteres
Syrian Golden, que expresan CETP endógena. Los compuestos de ensayo
se administran por vía oral en vehículos acuosos o de base oleosa
durante hasta una semana. En diversos momentos después de la
dosificación, que varía de 4 h a 24, se obtiene sangre. Se permite
que la sangre coagule y se obtiene suero por centrifugación. La
actividad de CETP se determina por un procedimiento similar al
descrito para la actividad in vitro del ensayo de CETP,
excepto que se usa suero de animales tratados como la fuente de CETP
en el ensayo.
Como alternativa, se usa una cepa de ratones
transgénicos que expresa CETP humana (Taconic, Germantown, NY) para
ensayar los compuestos de esta invención. Los compuestos de ensayo
se administran una vez por vía oral o IV en vehículos acuosos o de
base oleosa seleccionados. En diversos momentos después de la
dosificación, que varían de 4 h a 24 h, se obtiene sangre. Se
permite que la sangre coagule y se obtiene suero por centrifugación.
La actividad de CETP se determina por un procedimiento similar al
descrito para la actividad in vitro del ensayo de CETP,
excepto que se usa suero de animales tratados como la fuente de CETP
en el ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de los compuestos de esta invención
in vivo puede determinarse mediante el nivel de elevación de
colesterol HDL respecto al control en una cantidad dada de compuesto
en una especie animal que contiene CETP. Se usa una cepa de ratones
transgénicos que expresan tanto CETP humana como apolipoproteína
A-1 humana (Taconic, Germantown, NY) para ensayar
los compuestos de esta invención. Los compuestos de ensayo se
administran una vez por vía oral en vehículos acuosos o de base
oleosa seleccionados. En diversos momentos después de la
dosificación, que varían de 4 h a 24 h, se obtiene sangre. Se
permite que la sangre coagule y se obtiene suero por
centrifugación. Los niveles de colesterol HDL en el suero se
determinan mediante reactivos HDL-C plus
(Roche/Hitachi, Indianapolis, IN) con un analizador químico clínico
(Roche/Hitachi, Indianapolis, IN). Los lípidos en suero adicionales
pueden analizarse por procedimientos enzimáticos. Los lípidos en las
fracciones VLDL, LDL y HDL se analizan por procedimientos
enzimáticos después de la precipitación o la cromatografía de
exclusión por tamaños. Un ejemplo de la elevación de los niveles de
colesterol HDL a las 8 h se resume en la tabla 2
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La eficacia de los compuestos de la invención
in vivo puede determinarse también utilizando hámsteres
Syrian Golden. Los compuestos pueden ensayarse en hámsteres hechos
hipercolesterolémicos alimentándolos con una dieta alta en
colesterol y alta en grasa durante un mínimo de dos semanas o en
hámsteres no hipercolesterolémicos alimentados con pienso normal
durante dos semanas. Los compuestos de ensayo pueden administrarse
por vía oral en vehículos acuosos o de base oleosa seleccionados
durante hasta 1 semana. Puede obtenerse el suero y los lípidos
pueden analizarse por procedimientos enzimáticos. Los lípidos en las
fracciones VLDL, LDL y HDL se analizan por procedimientos
enzimáticos después de la precipitación o la cromatografía de
exclusión por tamaños.
Como alternativa, se usa una cepa de ratones
transgénicos que expresa CETP humana (Taconic, Germantown, NY) para
ensayar la eficacia de los compuestos de esta invención. Los ratones
hCETP pueden hacerse hipercolesterolémicos alimentándoles con una
dieta a base de pienso alto en grasas tal como TD 88051, como se
desvela en Nishina et al. (J Lipid Res., 31,
859-869 (1990)) durante al menos dos semanas antes
de iniciar el estudio. Los compuestos de ensayo pueden
administrarse por vía oral en vehículos acuosos o de base oleosa
seleccionados durante hasta 1 semana. Puede obtenerse el suero y
los lípidos pueden analizarse por procedimientos enzimáticos. Los
lípidos en las fracciones VLDL, LDL y HDL se analizan por
procedimientos enzimáticos después de la precipitación o la
cromatografía de exclusión por tamaños.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa en el presente documento, el término
"cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de compuesto de la
presente invención, es decir, de fórmula I, que es capaz de aliviar
los síntomas de las diversas afecciones patológicas descritas en el
presente documento. La dosis específica de un compuesto administrado
de acuerdo con esta invención, por supuesto, se determinará por las
circunstancias particulares que rodean al caso incluyendo, por
ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, el
estado del paciente, y la afección patológica a tratar. Una dosis
diaria típica contendrá un nivel de dosificación no tóxica de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg/día de un
compuesto de la presente invención. Las dosis diarias preferidas
generalmente serán de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250
mg/día.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse por diversas rutas incluyendo la oral, rectal,
transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal.
Estos compuestos se formulan preferiblemente antes de la
administración, cuya selección decidirá el médico asistente. De esta
manera, otro aspecto de la presente invención es una composición
farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
solvato, o enantiómero del mismo, y un vehículo, diluyente, o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
El total de ingredientes activos en dichas
formulaciones comprende del 0,1% al 99,9% en peso de la formulación.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo,
diluyente, excipientes y sal deben ser compatibles con los otros
ingredientes de la formulación, y no perjudiciales para el
destinatario de la misma.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención pueden prepararse por procedimientos conocidos en la
técnica usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden formularse con
excipientes, diluyentes, o vehículos comunes, y formarse en
comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos, y similares. Los
ejemplos de excipientes, diluyentes, y vehículos que son adecuados
para dichas formulaciones incluyen los siguientes: cargas y
prolongadores tales como almidón, azúcares, manitol, y derivados
silícicos; agentes aglutinantes tales como carboximetil celulosa y
otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina, y
polivinil-pirrolidona; agentes humectantes tales
como glicerol; agentes disgregantes tales como carbonato de calcio
y bicarbonato sódico; agentes para retardar la disolución tales como
parafina; aceleradores de la resorción tales como compuestos de
amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales como alcohol
cetílico, monoestearato de glicerol; soportes de adsorción tales
como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, estearato
de calcio y magnesio, y polietilenglicoles
sólidos.
sólidos.
Los compuestos pueden formularse también en
forma de elixires o soluciones para administración oral práctica o
en forma de soluciones apropiadas para administración parenteral,
por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea o intravenosa.
Además, los compuestos pueden formularse como formas de dosificación
de liberación sostenida y similares. Las formulaciones pueden estar
constituidas de manera que liberan el ingrediente activo únicamente
o preferiblemente en una localización fisiológica particular,
posiblemente durante un periodo de tiempo. Los recubrimientos,
envueltas y matrices protectoras pueden prepararse, por ejemplo, a
partir de sustancias poliméricas o ceras.
Los compuestos de fórmula I, generalmente, se
administrarán en una formulación práctica según lo determine el
médico asistente. Los siguientes ejemplos de formulación son
únicamente ilustrativos y no pretenden limitar el ámbito de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En las formulaciones que siguen, "Ingrediente
Activo" se refiere a compuestos de fórmula I, una sal, solvato,
racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de diastereómeros, o
un profármaco de los mismos, o una combinación de un compuesto de
fórmula I y otro agente eficaz para el tratamiento o prevención de
dislipidemia o aterosclerosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
1
Se preparan cápsulas duras de gelatina usando lo
siguiente:
La formulación anterior puede cambiarse de
conformidad con las variaciones razonables proporcionadas.
Se prepara una formulación de comprimido usando
los ingredientes a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
Los componentes se mezclan y comprimen para
formar comprimidos.
\newpage
Como alternativa, se preparan comprimidos cada
uno de los cuales contiene 2,5 - 1000 mg de ingrediente activo de
la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo, el almidón, y la celulosa
se hacen pasar a través de un tamiz U.S. de malla Nº 45 y se
mezclan minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se
mezcla con los polvos resultantes que después se hacen pasar a
través de un tamiz U.S. de malla Nº 14. Los gránulos producidos de
esta manera se secan a 50º-60ºC y se hacen pasar a través de un
tamiz U.S. de malla Nº 18. El carboximetil almidón sódico, el
estearato de magnesio y el talco, pasados previamente a través de
un tamiz U.S. de malla Nº 60, se añaden después a los gránulos, que
después de la mezcla, se comprimen en una máquina de comprimidos
para producir comprimidos.
Se preparan suspensiones, cada una de las cuales
contiene 0,1 - 1000 mg de medicamento por 5 ml de dosis de la
siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El medicamento se hace pasar a través de un
tamiz U.S. de malla Nº 45 y se mezcla con la carboximetil celulosa
sódica y el jarabe para formar una pasta sin grumos. La solución de
ácido benzoico, el aromatizante y el colorante se diluyen con parte
del agua y se añaden, con agitación. Después se añade suficiente
agua para producir el volumen requerido.
Se prepara una solución en aerosol que contiene
los siguientes ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
5
El ingrediente activo se mezcla con el etanol y
la mezcla se añade a una porción del propulsor 22, se enfría a
30ºC, y se transfiere a un dispositivo de llenado. Después se
suministra la cantidad requerida a un recipiente de acero
inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. El recipiente se
equipa con unidades de válvula.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
6
La solución de los ingredientes anteriores se
administra por vía intravenosa a un paciente a una velocidad de
aproximadamente 1 ml por minuto.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos incluyen ejemplos reales
y supuestos. Los ejemplos en el presente documento no son "todo
incluido" y no pretenden limitar el ámbito de la invención sino
proporcionar una ilustración de la anchura y el campo de aplicación
de los compuestos que caen dentro del ámbito de la invención. En
general, se han usado reactivos disponibles en el mercado. Se ha
hecho todo lo posible para mostrar procesos y/o procedimientos para
preparar los reactivos no comerciales. Cuando no se muestra un
procedimiento para la preparación de un reactivo se presupone que
dicho reactivo puede prepararlo un especialista en la técnica
siguiendo los procedimientos para preparar reactivos análogos
mostrados en la bibliografía disponible y en textos de referencia
y/o procedimientos convencionales que implican una experimentación
mínima conocidos por un especialista en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Etapa
1
A una mezcla de éster metílico del ácido
2-amino-benzoico (900 g, 6 mol) en
piridina (6 l) se le añadió cloruro de
p-toluenosulfonilo (1500 g, 7,5 mol). La mezcla se
agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió
en agua enfriada con hielo, y los precipitados resultantes se
recogieron por filtración. Los filtrados se disolvieron en
CH_{2}Cl_{2}, y la solución se lavó con HCl diluido, H_{2}O, y
se secaron sobre MgSO_{4}. El residuo obtenido de esta manera se
cristalizó en etanol dando éster metílico del ácido
2-(tolueno-4-sulfonilamino)-benzoico
(1454 g,
80%).
80%).
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
Etapa
2
Una mezcla de éster metílico del ácido
2-(tolueno-4-sulfonilamino)-benzoico
(1000 g, 3,27 mol), 4-bromobutirato de etilo (639
g, 3,45 mol) en 2-butanona (5,6 l) se calentó a
reflujo durante 24 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla
se vertió en agua enfriada con hielo, y los precipitados resultantes
se recogieron por filtración. Los filtrados se lavaron con acetato
de etilo dando éster metílico del ácido
2-[(3-etoxicarbonil-propil)-(tolueno-4-sulfonil)-amino]-benzoico
(890 g, 65%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una mezcla calentada de
t-butóxido potásico (371 g, 3,58 mol) en tolueno
(41) a 70ºC se le añadió éster metílico del ácido
2-[(3-etoxicarbonil-propil)-(tolueno-4-sulfonil)-amino]-benzoico
(750 g, 1,79 mol). Una vez completada la adición, la mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en agua enfriada
con hielo. La extracción con CH_{2}Cl_{2} se realizó
sucesivamente, y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró a presión reducida dando el compuesto bruto éster etílico
del ácido
5-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-4-carboxílico
(450 g) en forma de una mezcla de ésteres de Me y Et.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A la mezcla de éster etílico del ácido
5-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-4-carboxílico
obtenido de esta manera, se añadieron AcOH (2,41), HCl conc. (800
ml) y H_{2}O (240 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 h
y se vertió en agua enfriada con hielo. El pH se ajustó a
aproximadamente 7-8 añadiendo NaOH acuoso diluido.
La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se
separó, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró, y el residuo se
cristalizó en la mezcla (n-hexano:AcOEt 4:1) dando
1-(tolueno-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona
(278 g, 60%) en forma de un polvo blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
A ácido polifosfórico precalentado (PPA, 220 g)
a 70-80ºC se le añadió
1-(tolueno-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona
(50,0 g, 0,16 mol). La mezcla se agitó durante 3,0 h a la misma
temperatura y después se vertió en agua enfriada con hielo. Después
el pH se ajustó a aproximadamente 8-9 añadiendo NaOH
ac., y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se separó, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente, n-hexanos:acetato de etilo 3:1) dando
1,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona
(22 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A una solución enfriada (0ºC) de
1,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona
(1,5 g, 9,3 mmol) y piridina (2,26 ml, 27,9 mmol) en diclorometano
(30 ml) se añadió cloroformiato de isopropilo 1 M (solución en
tolueno) gota a gota durante 10 minutos. Una vez completada la
adición, la mezcla se retiró del baño de refrigeración y se agitó
durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0ºC,
después se trató con NaOH acuoso 1 N y se agitó durante 30 minutos.
Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1
N, NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, después se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta un aceite. La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente,
n-hexanos:acetato de etilo 3:1) proporcionó éster
isopropílico del ácido
5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(1,91 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Una mezcla de éster isopropílico del ácido
5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(283 mg, 1,14 mmol),
3,5-bis(trifluorometil)bencilamina
(304 mg, 1,25 mmol) y isopropóxido de titanio (IV) (0,43 ml, 1,43
mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se
diluyó con metanol (5 ml) y se trató con borohidruro sódico (65 mg,
1,71 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla se trató con NaOH 0,1 N (25 ml) y se agitó durante
10 minutos, después se filtró a través de Celite. El residuo
filtrado se lavó sucesivamente con éter dietílico y diclorometano.
El filtrado se transfirió a un embudo de decantación y la fase
orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró
proporcionando éster isopropílico del ácido
5-(3,5-bistrifluorometil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
bruto, que se desarrolló sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
Una solución de éster isopropílico del ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
bruto (200 mg, 0,42 mmol) y piridina (0,85 ml, 10,5 mmol) en
diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente se trató con anhídrido
acético (0,79 ml, 8,4 mmol) por adición gota a gota durante 4
minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20
horas. La mezcla se enfrió (0ºC) y se trató con NaOH 1 N y se agitó
durante 30 minutos. La fase acuosa se extrajo con diclorometano.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta un aceite. La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente,
n-hexanos:acetato de etilo 2:1) proporcionó éster
isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(144 mg).
Se prepararon compuestos adicionales utilizando
esta misma metodología en los que R1 es variable y se introduce por
sustitución de anhídrido acético con reactivos alternativos
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 8 para la síntesis
del éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
Ejemplo
3
Los compuestos del título se prepararon
siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo
el éster metílico del ácido
2-amino-benzoico por éster metílico
del ácido
2-amino-4-clorobenzoico
en el Ejemplo 1, etapa 1. EM (EN+): 551 (M+H).
\newpage
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Ejemplo
4
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Los compuestos del título se prepararon
siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo
el éster metílico del ácido
2-amino-benzoico por éster metílico
del ácido
2-amino-4-clorobenzoico
en el Ejemplo 1, etapa 1 así como sustituyendo anhídrido acético
por cloroformiato de metilo en el Ejemplo 1, Etapa 8. EM (EN+): 567
(M+H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon utilizando
la misma metodología descrita en el Ejemplo 1 en los que R1 es una
variable y se introduce por sustitución de éster metílico del ácido
2-amino-benzoico por reactivos
alternativos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Etapas
1-8 para la síntesis del éster isopropílico del
ácido
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico.
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\newpage
Ejemplo
5
Se purga una mezcla de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,400 g, 0,672 mmol), trimetilboroxina (0,084 g,
0,672 mmol), y carbonato potásico (0,279 g, 2,02 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (5 ml) con nitrógeno, después se añade
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,077 g, 0,067
mmol) y se agita a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfría a
temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (30 ml) y se
lava con agua y salmuera (10 ml cada). La fase orgánica se seca
sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y el disolvente se retira a
presión reducida. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con hexanos/acetato de etilo (20:1 a 3:1), proporcionando
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,156 g,
44%): ENI EM 531 (M+H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon utilizando
la misma metodología descrita en el Ejemplo 5 en los que R1 es una
variable y se introduce por sustitución de trimetilboroxina por
reactivos alternativos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5
para la síntesis de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo.
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Ejemplo
6
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Se combina
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,031 g, 0,034
mmol),
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
racémico (0,064 g, 0,102 mmol) y t-butóxido sódico
(0,045 g, 0,470 mmol) en tolueno (2 ml) y esta suspensión se purga
con nitrógeno a temperatura ambiente durante 5 min. Se añade
morfolina (0,033 ml, 0,369 mmol) seguido de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,200 g, 0,336 mmol) y esta mezcla se calienta a
80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción
se enfría a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con
diclorometano, se filtra a través de Celite, y se concentra a
presión reducida. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con hexanos/acetato de etilo (20:1 a 1:2), proporcionando
el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,130 g,
64%): IQPA EM 603
(M+H).
(M+H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon utilizando
la misma metodología descrita en el Ejemplo 6 en los que R1 es una
variable y se introduce por sustitución de morfolina por reactivos
alternativos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 para la
síntesis de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-morfolino-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo.
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Ejemplo
10
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Se añade ácido clorhídrico 2 N (2 ml) a una
solución de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-(benzhidri-
lidenamino)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de isopropilo (ejemplo 6b) (0,920 g, 1,32 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente y se agita durante 15 min. La mezcla se diluye con acetato de etilo (20 ml) y se lava con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera (10 ml cada). La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,526 g, 75%); IQPA EM 531 (M+H).
lidenamino)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de isopropilo (ejemplo 6b) (0,920 g, 1,32 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente y se agita durante 15 min. La mezcla se diluye con acetato de etilo (20 ml) y se lava con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera (10 ml cada). La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,526 g, 75%); IQPA EM 531 (M+H).
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Ejemplo
11
Se añade cianoborohidruro sódico (0,035 g, 0,564
mmol) en una porción a una solución de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-amino-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,100 g, 0,188 mmol) y formaldehído acuoso al 37%
(0,020 ml, 0,621 mmol) en acetonitrilo (6 ml) a temperatura
ambiente. Se añade ácido acético durante 40 min a la solución
transparente resultante y se agita durante 2 h. La reacción se
diluye con acetato de etilo (30 ml) y se lava con hidróxido sódico 2
N (10 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico anhidro, se filtra y el disolvente se retira a
presión reducida. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con hexanos/acetato de etilo (20:1 a 3: 1), proporcionando
el compuesto del título en forma de una goma incolora (0,059 g,
56%), IQPA EM 560 (M+H).
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Ejemplo
12
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Se añade cloruro de metanosulfonilo (8 \Boxl,
0,103 mmol) gota a gota a una suspensión de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-amino-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,050 g, 0,094 mmol) y piridina (8 \Boxl, 0,103
mmol) en diclorometano (2 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno.
La suspensión se agita durante 30 min, después el baño de
refrigeración se retira y se calienta a temperatura ambiente
mientras se agita durante una noche. La mezcla se diluye con
diclorometano (30 ml) y se lava con ácido clorhídrico 2 N, agua, y
salmuera (10 ml cada). La fase orgánica se seca sobre sulfato
sódico anhidro, se filtra y el disolvente se retira a presión
reducida. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo
con acetato de etilo/hexanos (10:1 a 1:2), proporcionando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,037 g, 65%):
ENI EM 610 (M+H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon utilizando
la misma metodología descrita en el Ejemplo 12 en los que R1 es una
variable y se introduce por sustitución de cloruro de
metanosulfonilo por reactivos alternativos siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 para la síntesis de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-dimetilamino-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo.
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Los siguientes Ejemplos se prepararon utilizando
la misma metodología descrita en el Ejemplo 5 en los que R1 es una
variable y se introduce por sustitución de trimetilboroxina por
reactivos alternativos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5
para la síntesis de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo.
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Ejemplo
18
Se purga con una suspensión de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,400 g, 0,671 mmol), trietilamina (0,20 ml, 1,48
mmol), y
tetraquis(trifenil-fosfina)paladio
(0) (0,080 g, 0,070 mmol) en acetonitrilo (3 ml) y metanol (1 ml)
con monóxido de carbono gas a temperatura ambiente en un recipiente
de alta presión durante 5 min. El recipiente se presuriza con
monóxido de carbono gas a 0,14 MPa (20 psi) y la mezcla se calienta
a 60ºC durante 16 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y
se diluye con acetato de etilo (30 ml) y se lava con agua (3 x 10
ml) y salmuera (25 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato
sódico anhidro, se filtra y el disolvente se retira a presión
reducida. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo
con hexanos/acetato de etilo (20:1 a 3:1), proporcionando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,320 g, 83%):
IQPA EM 575 (M+H).
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Ejemplo
19
Este compuesto se preparó utilizando la misma
metodología descrita en el Ejemplo 18 realizándose la sustitución
de metanol por trietilsilano siguiendo el procedimiento del Ejemplo
18 para la síntesis de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-metilcarboxilato-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo.
ENI EM m/z 545
[C_{26}H_{26}F_{6}N_{2}O_{4} + H]^{+}.
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Ejemplo
20
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Se añade solución 2 N de hidróxido sódico (2
ml) a una solución de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,100 g, 0,174 mmol) en metanol (5 ml) a 0ºC y se
deja agitar durante 30 min. Se acidifica a pH 4 con solución 2 N de
ácido clorhídrico y la mezcla acuosa se extrae con acetato de etilo
(3 x 10 ml). La fase orgánica se lava con agua y salmuera (10 ml
cada una). La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro,
se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo
se purifica por trituración con agua, proporcionando el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (0,091 g, 96%): IQPA EM 561
(M+H).
El siguiente Ejemplo se preparó utilizando la
misma metodología descrita en el Ejemplo 1 en el que R1 es una
variable y se introduce por sustitución de éster metílico del ácido
2-amino-benzoico por reactivos
alternativos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Etapas
1-8 para la síntesis del éster isopropílico del
ácido
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico.
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Ejemplo
22
Etapa
1
Se añade ácido sulfúrico concentrado (7 ml) a
una solución de ácido
4-bromo-2-nitrobenzoico
disponible en el mercado (25,0 g, 102 mmol) en metanol (150 ml), y
se calienta a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfría a
temperatura ambiente y se vierte en agua (500 ml) y el pH de la
suspensión se ajusta a 9 con carbonato sódico sólido. La solución
se extrae con acetato de etilo (2 x 250 ml), después los extractos
orgánicos se combinan y se lavan con salmuera (100 ml), se secan
sobre sulfato sódico, se filtran y el disolvente se retira a
presión reducida dando el compuesto del título en forma de un aceite
de color ambarino pálido, que cristaliza después de un periodo de
reposo (20,5 g, 78%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añade cloruro de estaño (II) (65,9 g, 292
mmol) a una suspensión de
4-bromo-2-nitrobenzoato
de metilo (15,2 g, 58,4 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (120
ml) a temperatura ambiente y se agita durante 24 h. La mezcla se
vierte lentamente en agua (700 ml) y el pH se ajusta a 9 con
hidróxido potásico sólido. La suspensión blanca se filtra a través
de Celite, después la torta de filtrado se agita con acetato de
etilo y se filtra esta suspensión. El filtrado se separa y la fase
acuosa se extrae con acetato de etilo (200 ml). Las fases orgánicas
se combinan, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y el
disolvente se retira a presión reducida dando el compuesto del
título en forma de un sólido blanquecino (11,3 g, 84%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se añade cloroformiato de isopropilo (104 ml,
104 mmol, 1,0 M en tolueno) gota a gota a una solución de
2-amino-4-bromobenzoato
de metilo (14,5 g, 63,0 mmol) y piridina (10,3 ml, 126,0 mmol) en
diclorometano (210 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno y se agita durante 5,5 h. La reacción se vierte en agua
(500 ml) y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con
diclorometano (2 x 100 ml) y los extractos orgánicos se combinan y
se lavan con HCl 2 N, bicarbonato sódico saturado y salmuera (100
ml cada uno), después se secan sobre sulfato sódico, se filtran y
el disolvente se retira a presión reducida dando el compuesto del
título en forma de un sólido naranja pálido (19,2 g, 96%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se calienta una suspensión de
4-bromo-2-isopropoxicarbonilaminobenzoato
de metilo (19,2 g, 60,7 mmol), 4-yodobutirato de
metilo (16,4 ml, 121 mmol) y carbonato de cesio (39,6 g, 121 mmol)
en N,N-dimetilformamida (240 ml) en una atmósfera
de nitrógeno a 80ºC durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura
ambiente y se vierte en una solución saturada de cloruro de amonio
(500 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los
extractos orgánicos se combinan y se lavan con agua (2 x 400 ml),
salmuera (100 ml), después la solución se seca sobre sulfato
sódico, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. El
residuo se purifica usando cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con hexanos/acetato de etilo (60:40), proporcionando el
compuesto del título en forma de un aceite naranja (15,9 g, 63%):
IQPA EM 416 (M+H).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Se añade una solución de
4-bromo-2-[isopropoxicarbonil-(3-metoxicarbonilpropil)amino]benzoato
de metilo (15,9 g, 38,2 mmol) en tolueno (500 ml) durante 0,5 h a
una suspensión de t-butóxido potásico (8,57 g, 76,4
mmol) en tolueno (1800 ml) a 70ºC en atmósfera de nitrógeno.
Después de 7 h, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y la
suspensión se vierte en agua enfriada con hielo (2000 ml) y el pH de
la solución se ajusta a 3 con HCl 2 N (25 ml) y las fases se
separan. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 200 ml),
después los extractos orgánicos se combinan, la solución se seca
sobre sulfato sódico, se filtra y el disolvente se retira a presión
reducida proporcionando
1-isopropil-4-metil-8-bromo-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1,4-dicarboxilato
en forma de un semi-sólido naranja (11,8 g, 80%).
Se disuelve
1-isopropil-4-metil-8-bromo-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1,4-dicarboxilato
(11,8 g, 30,7 mmol) en ácido acético glacial (72 ml) y se añade
agua (6,5 ml) seguido de ácido clorhídrico concentrado (22,6 ml) y
se calienta la solución resultante a reflujo durante 45 min. La
mezcla se enfría a temperatura ambiente y la solución se vierte en
agua enfriada con hielo (500 ml) y el pH se ajusta a 8 con
hidróxido potásico (85 g) en agua (200 ml). Esta mezcla se extrae
con acetato de etilo (3 x 150 ml) y los extractos orgánicos se
combinan y se secan sobre sulfato sódico, se filtran y el disolvente
se retira a presión reducida. El material bruto se purifica usando
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de
etilo (60:40), dando el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo (5,24 g, 52%): ENI EM 326 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Se añade
3,5-bis(trifluorometil)bencilamina
(5,47 g, 22,5 mmol) seguido de isopropóxido de titanio (5,98 ml,
20,1 mmol) a una solución de
8-bromo-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro
benzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (5,24 g, 16,1 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a
temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y la solución se
agita durante 4 h. La reacción se diluye con metanol (40 ml) y se
añade lentamente borohidruro sódico (0,912 g, 24,1 mmol) durante 15
min a la reacción y se agita a temperatura ambiente durante 3,5 h.
La reacción se interrumpe con adición de NaOH 2 N (50 ml) y agua
(50 ml) y se agita durante 0,5 h. La mezcla se filtra y los sólidos
se lavan con acetato de etilo/etanol (4:1, 3 x 100 ml). El filtrado
se separa y la fase orgánica se lava con NaOH 2 N, HCl 2 N, y
salmuera (50 ml cada), después la solución se seca sobre sulfato
sódico, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida
dando
5-(3,5-bistrifluorometilbencilamino)-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo en forma de un sólido blanco. Se añade anhídrido
acético (22,6 ml, 241 mmol) gota a gota a una suspensión de
5-(3,5-bistrifluorometilbencilamino)-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (8,89 g, 16,1 mmol) y piridina (19,6 ml g, 241 mmol)
en diclorometano (64 ml) en una atmósfera de nitrógeno enfriada a
0ºC. Una vez completada la adición, el baño de refrigeración se
retira y la reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita
durante 12 h. La mezcla se diluye con diclorometano (100 ml) y se
lava con ácido clorhídrico 2 N (2 x 50 ml), bicarbonato sódico
acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se
seca sobre sulfato sódico, se filtra y el disolvente se retira a
presión reducida. El residuo se purifica usando cromatografía sobre
gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (60:40), dando
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7,60 g, 79%, 2
etapas): ENI EM 595 (M+H).
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Ejemplo
23
Este compuesto se preparó utilizando la misma
metodología descrita en el Ejemplo 22 por sustitución de
2-amino-4-bromobenzoato
de metilo por
2-amino-4-fluorobenzoato
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 22, Etapas
1-6 para la síntesis de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo. EI EM 535 (M+H).
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Ejemplo
24
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,080 g, 0,134 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) a
ácido fenilbórico (0,024 g, 0,202 mmol), acetato de paladio (0,0015
g, 0,0067 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (0,0047 g,
0,013 mmol) y fluoruro potásico (0,023 g, 0,403 mmol) y se purga
con nitrógeno y se agita durante 2 h a temperatura ambiente, después
a 50ºC durante 12 h. Después de este periodo inicial, se añade más
ácido fenilbórico (0,024 g, 0,202 mol), acetato de paladio (0,0015
g, 0,0067 mmol),
2-(di-ciclohexilfosfino)bifenilo (0,0047 g,
0,013 mmol) y fluoruro potásico (0,023 g, 0,403 mmol) y la reacción
se calienta a 50ºC durante 1 h. La reacción se enfría a temperatura
ambiente y se diluye con acetato de etilo (30 ml) y se lava con
hidróxido sódico 2 N y salmuera (10 ml cada). La fase orgánica se
seca sobre sulfato sódico, se filtra y el disolvente se retira a
presión reducida. El residuo se purifica usando cromatografía sobre
gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (60:40),
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(0,058 g, 72%): ENI EM 593 (M+H).
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Ejemplo
25
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Se purga con nitrógeno, una solución de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,074 g, 0,124 mmol) y cianuro de cinc (0,014 g,
0,124 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) en un
vial de microondas de 10 ml. Se añade
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,0043 g,
0,0037 mmol) y la mezcla se irradia a 175ºC durante 0,5 h
(60-80 vatios). Se añade una segunda porción de
cianuro de cinc (0,014 g, 0,124 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,0043 g,
0,0037 mmol) y se continua irradiando durante 8 min. La mezcla se
enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (35
ml) y se lava con agua (3 x 25 ml) y salmuera (25 ml cada), después
se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, se filtra y el
disolvente se retira a presión reducida. El residuo se purifica
usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
hexanos/acetato de etilo (60:40), proporcionando el compuesto del
título en forma de una espuma blanca estrujable (0,034 g, 51%): ENI
EM 542 (M+H).
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Ejemplo
26
Etapa
1
Se combina
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,077 g, 0,084
mmol),
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(0,157 g, 0,252 mmol) y t-butóxido sódico (0,113 g,
1,18 mmol) en tolueno (5 ml) y esta suspensión se purga con
nitrógeno a temperatura ambiente durante 5 min. Se añade
benzofenonaimina (0,155 ml, 0,924 mmol) seguido de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,500 g, 0,840 mmol) y esta mezcla se calienta a
80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla se enfría a
temperatura ambiente, se diluye con diclorometano y se filtra a
través de Celite. El disolvente filtrado se retira a presión
reducida y el residuo se purifica usando cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (60:40),
proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite naranja
(0,520 g, 89%): IQPA EM 696 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añade ácido clorhídrico 2 N (0,19 ml) a una
solución de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-(benzhi-
drilidenamino)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de isopropilo (0,520 g, 0,747 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente y se agita durante 3 h. La mezcla se diluye con acetato de etilo (20 ml) y se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera (10 ml cada), después la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo se purifica usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1: 1), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,297 g, 75%): 530 (M-H).
drilidenamino)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de isopropilo (0,520 g, 0,747 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente y se agita durante 3 h. La mezcla se diluye con acetato de etilo (20 ml) y se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera (10 ml cada), después la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo se purifica usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1: 1), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,297 g, 75%): 530 (M-H).
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Ejemplo
27
Se añade cloruro de metanosulfonilo (13 \Boxl,
0,170 mmol) gota a gota a una suspensión de
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-8-amino-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,082 g, 0,154 mmol) y piridina (15 \Boxl, 0,185
mmol) en diclorometano (2 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La
suspensión naranja se agita durante 0,5 h, después el baño de
refrigeración se retira y la mezcla se calienta a temperatura
ambiente y se agita durante una noche. La mezcla se diluye con
diclorometano (30 ml) y se lava con HCl 2 N, agua y salmuera (10 ml
cada), después la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se
filtra y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo se
purifica usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo/hexanos (70:30), proporcionando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (0,055 g, 58%): ENI EM 610
(M+H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon utilizando
la misma metodología descrita en el Ejemplo 27 en los que R1 es una
variable y se introduce por sustitución de cloruro de
metanosulfonilo por reactivos alternativos siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 27 para la síntesis de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-metanosulfonilamino-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo.
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Ejemplo
31
Se purga con nitrógeno, una suspensión de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,153 g, 0,257 mmol), trimetilboroxina (36 \Boxl,
0,257 mmol), y carbonato potásico (0,106 g, 0,771 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) en un recipiente de
microondas de 10 ml. Se añade
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,030 g, 0,026
mmol) y la mezcla se irradia a 150ºC durante 20 min (50 W). La
mezcla se diluye con acetato de etilo (20 ml), se lava con agua y
salmuera (10 ml cada), después la fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico, se filtra y el disolvente se retira a presión
reducida. El residuo se purifica en primer lugar usando
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de
etilo (60:40), proporcionando el compuesto del título en forma de
un sólido blanco (0,056 g, 41%): 531 (M+H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon utilizando
la misma metodología descrita en el Ejemplo 31 en los que R1 es una
variable y se introduce por sustitución de trimetilboroxina por
reactivos alternativos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 31
para la síntesis de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo.
\newpage
\global\parskip0.910000\baselineskip
Ejemplo
34
Se añade cianoborohidruro sódico (0,011 g, 0,175
mmol) en una porción a una solución de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-amino-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,031 g, 0,058 mmol) y formaldehído acuoso al 37%
(0,014 ml, 0,192 mmol) en acetonitrilo (3,2 ml) a temperatura
ambiente. Se añade ácido acético durante 40 min a la solución
transparente resultante y se agita durante 2 h. La reacción se
diluye con cloruro de metileno (30 ml) y se lava con NaOH 2 N (10
ml) y salmuera (20 ml), después se seca sobre sulfato sódico, se
filtra y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo se
purifica usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
hexanos/acetato de etilo (60:40), proporcionando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (0,021 g, 64%): ENI EM 560
(M+H).
Ejemplo
35
Este compuesto se preparó utilizando la misma
metodología descrita en el Ejemplo 34 realizándose la sustitución
de formaldehído por acetaldehído siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 34 para la síntesis de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-dimetilamino-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añade butillitio (0,157 ml, 0,252 mmol, 1,6 M
en hexanos) gota a gota a una solución de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,100 g, 0,168 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) en
una atmósfera de nitrógeno a -78ºC y se agita durante 1 h. Se añade
N,N-dimetilformamida (0,052 ml, 0,672 mmol) gota a
gota a la solución fría y se agita durante 40 min a -78ºC, después
se calienta a temperatura ambiente. La reacción se interrumpe con
cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml) y se diluye con acetato
de etilo (20 ml). Las fases se separan y la fase orgánica se lava
con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml), después se seca sobre
sulfato sódico, se filtra y el disolvente se retira a presión
reducida proporcionando el aldehído bruto. El aldehído bruto se
disuelve (0,091 g, 0,167 mmol) en metanol (3 ml) y se añade
borohidruro sódico (0,019 g, 0,501 mmol) en una porción a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 h, la reacción se
diluye con acetato de etilo (25 ml) y se lava con salmuera (40 ml),
después la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y
el disolvente se retira a presión reducida. El material bruto se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
acetonitrilo proporcionando el compuesto del título en forma de un
sólido blanquecino (0,008 g, 8%): ENI EM 547 (M+H).
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Ejemplo
37
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Se combina
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,015 g, 0,017
mmol),
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(0,031 g, 0,050 mmol) y t-butóxido sódico (0,023 g,
0,235 mmol) en tolueno (3 ml) en un recipiente de microondas de 10
ml y esta suspensión se purga con nitrógeno a temperatura ambiente
durante 5 min. Se añade morfolina (0,016 ml, 0,185 mmol) seguido de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,100 g, 0,168 mmol) y esta mezcla se irradia a
110ºC durante 15 min. La mezcla enfriada se diluye con
diclorometano y se filtra a través de Celite. El disolvente filtrado
se retira a presión reducida y el residuo se purifica usando
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de
etilo (60:40), proporcionando el compuesto del título en forma de
un sólido amarillo (0,041 g, 40%): ENI EM 602 (M+H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon utilizando
la misma metodología descrita en el Ejemplo 37 en los que R1 es una
variable y se introduce por sustitución de morfolina por reactivos
alternativos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 37 para la
síntesis de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-morfolin-4-il-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo.
Ejemplo
41
Se combina
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,100 g, 0,168 mmol), acetato de paladio (0,001 g,
0,0033 mmol),
2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
(0,002 g, 0,0041 mmol), carbonato de cesio (0,082 g, 0,252 mmol), y
metanol (0,03 ml, 0,67 mmol) en tolueno (1 ml) en un recipiente de
microondas de 10 ml y la mezcla se irradia a 110ºC durante 30 min
(45 W). La mezcla se diluye con acetato de etilo (20 ml), se filtra
a través de Celite® y el disolvente se retira a presión reducida.
El residuo se purifica usando cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con hexanos/acetato de etilo (60:40), proporcionando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,028 g, 30%):
ENI EM 547 (M+H).
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Ejemplo
42
Se combina
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,100 g, 0,168 mmol) y tiometóxido sódico (0,018 g,
0,252 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,34 ml) en un
recipiente de microondas de 10 ml y se irradia a 100ºC durante 40
min (50 W). La mezcla se diluye con acetato de etilo (20 ml) y se
lava con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml). La fase orgánica se
seca sobre sulfato sódico, se filtra y el disolvente se retira a
presión reducida. El material bruto se purifica usando
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de
etilo (60:40), proporcionando el compuesto del título en forma de
un sólido blanco (0,033 g, 35%). ENI EM 563 (M+H).
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Ejemplo
43
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Se añade una solución de oxona (0,111 g, 0,181
mmol) en agua (1 ml) gota a gota a una solución de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-tiometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,034 g, 0,060 mmol) en metanol (2 ml) a 0ºC. La
suspensión blanca se calienta a temperatura ambiente y se agita
durante 1 h. La reacción se diluye con agua (25 ml) y se extrae con
acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secan sobre sulfato sódico, se filtran y el disolvente se retira a
presión reducida. El residuo se purifica usando cromatografía sobre
gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (70:30),
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(0,016 g, 44%): ENI EM 595 (M+H).
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Ejemplo
44
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Se combina
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,100 g, 0,168 mmol),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,0031 g,
0,0033 mmol),
2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
(0,0043 g, 0,010 mmol), carbonato de cesio (0,082 g, 0,252 mmol) y
alcohol bencílico (0,035 ml, 0,336 mmol) en tolueno (0,67 ml) en un
tubo cerrado herméticamente y se calienta a 110ºC durante 20 h. La
mezcla enfriada se diluye con diclorometano (50 ml) y se filtra a
través de Celite. El disolvente filtrado se retira a presión
reducida y en primer lugar el residuo se purifica usando
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de
etilo (60:40), proporcionando el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (0,054 g, 52%): ENI EM 623 (M+H).
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Ejemplo
45
Se combina
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-benciloxi-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,050 g, 0,080 mmol) y paladio al 10% sobre carbono
(50% de humedad, 10 mg) en etanol (3 ml) y se agita a temperatura
ambiente en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 19 h. La
reacción se filtra a través de Celite, la torta de filtrado se
enjuaga con acetato de etilo y el disolvente filtrado se retira a
presión reducida. El material bruto se purifica usando cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (60:40),
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(0,054 g, 52%): ENI EM 533 (M+H).
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Ejemplo
46
Etapa
1
Se disuelve
1-isopropil-4-metil-8-bromo-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1,4-dicarboxilato
(4,47 g, 11,6 mmol) en ácido acético glacial (32 ml). Se añade agua
(2,9 ml) seguido de HCl concentrado (9,9 ml) y se calienta la
solución naranja a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a
temperatura ambiente y los disolventes se retiran a presión
reducida. Se añade NaOH 2 N al residuo y esta mezcla se extrae con
acetato de etilo (3 x 100 ml), después los extractos orgánicos se
combinan, la solución se seca sobre sulfato sódico, se filtra y el
disolvente se retira a presión reducida. El material bruto se
purifica usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
hexanos/acetato de etilo (60:40), proporcionando
8-bromo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[b]azepin-5-ona
en forma de un sólido naranja (1,39 g, 50%).
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Etapa
2
Se añade
di-terc-butil-dicarbonato
(0,189 g, 0,866 mmol) a una solución de
8-bromo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[b]azepin-5-ona
(0,104 g, 0,433 mmol), N,N-diisopropiletilamina
(0,15 ml, 0,866 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (0,010 g,
0,087 mmol) en diclorometano (1 ml) a 0ºC y se calienta lentamente a
temperatura ambiente. Después de 6 h se añade más
di-terc-butil-dicarbonato
(0,189 g, 0,866 mmol) y N,N-diisopropiletilamina
(0,15 ml, 0,866 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 15
h. El disolvente se retira a presión reducida y el material bruto
se purifica usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
hexanos/acetato de etilo (60:40), dando
8-bromo-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de terc-butilo en forma de un sólido blanquecino
(0,097 g. 66%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se añade
3,5-bis(trifluorometil)bencilamina
(1,49 g, 6,13 mmol) seguido de isopropóxido de titanio (1,60 ml,
5,47 mmol) a una solución de
8-bromo-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de terc-butilo (1,49 g, 4,38 mmol) en
tetrahidrofurano (17,5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno y la solución se agita durante 14 h. La reacción se
diluye con metanol (35 ml) y se añade lentamente borohidruro sódico
(0,248 g, 6,57 mmol) a la reacción y se agita a temperatura ambiente
durante 3 h. Se añade NaOH 2 N (20 ml) y agua (20 ml) a la reacción
y se agita durante 0,5 h. La mezcla se filtra y los sólidos se lavan
con acetato de etilo (3 x 75 ml). El filtrado se separa y la fase
orgánica se lava con salmuera (25 ml), después la solución se seca
sobre sulfato sódico, se filtra y el disolvente se retira a presión
reducida dando
5-(3,5-bistrifluorometil-bencilamino)-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de terc-butilo en forma de un sólido blanco. Se
añade anhídrido acético (6,0 ml, 64,0 mmol) gota a gota a una
suspensión de
5-(3,5-bistrifluorometilbencilamino)-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de terc-butilo (2,42 g, 4,26 mmol) y piridina (5,2
ml, 64,0 mmol) en diclorometano (17 ml) en una atmósfera de
nitrógeno enfriada a 0ºC. Una vez completada la adición, el baño de
refrigeración se retira y la reacción se templa a temperatura
ambiente y se agita durante 12 h. La mezcla se diluye con
diclorometano (25 ml) y se lava con hidrogenosulfato potásico 2 M y
bicarbonato sódico acuoso saturado (25 ml cada). La fase orgánica
se seca sobre sulfato sódico, se filtra y el disolvente se retira a
presión reducida. El residuo se purifica usando cromatografía sobre
gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (60:40), dando
el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo
47
Se combina
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de terc-butilo (0,438 g, 0,719 mmol), ácido
metilbórico (0,086 g, 1,44 mmol),
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
(II), complejo con diclorometano (1:1) (0,059 g, 0,072 mmol) y
fluoruro de cesio (0,328 g, 2,16 mmol) en dioxano (2,5 ml) en un
recipiente de microondas de 10 ml y esta mezcla se irradia a 110ºC
durante 80 min. La mezcla enfriada se diluye con diclorometano y se
filtra a través de Celite®. El disolvente filtrado se retira a
presión reducida y el residuo se purifica en primer lugar usando
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de
etilo (60:40), dando el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (0,116 g, 30%).
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Ejemplo
48
Se purga con nitrógeno una suspensión de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,100 g, 0,159 mmol) y cianuro de cinc (0,023 g,
0,198 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) a
temperatura ambiente en un recipiente de microondas de 10 ml. Se
añade tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,006 g,
0,0047 mmol) y la mezcla se irradia a 175ºC durante 5 min
(50-75 W). La mezcla se enfría a temperatura
ambiente y se diluye con acetato de etilo (30 ml) y se lava con agua
(3 x 10 ml) y salmuera (25 ml), después la fase orgánica se seca
sobre sulfato sódico, se filtra y el disolvente se retira a presión
reducida. El residuo se purifica usando cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (60:40),
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(0,051 g, 56%): ENI EM 576 (M+H).
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Ejemplo
49
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Se irradia una suspensión de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,100 g, 0,159 mmol) y cloruro de cobre (I) (0,017
g, 0,175 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) en
un recipiente de microondas de 10 ml a 160ºC durante 60 min (170 W).
La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato
de etilo (30 ml) y se lava con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml),
después la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y
el disolvente se retira a presión reducida. La mezcla se purifica
usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
hexanos/acetato de etilo (60:40), ENI EM 585 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
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Se combina
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,075 g, 0,119 mmol),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,003 g,
0,0029 mmol),
2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
(0,006 g, 0,012 mmol), terc-butóxido sódico (0,029
g, 0,298 mmol) y dimetilamina (0,071 ml, 0,143 mmol, 2,0 M en THF)
en tolueno (0,5 ml) en un recipiente de microondas de 10 ml y se
irradia a 110ºC durante 20 min (50 W). Se añade un gran exceso de
dimetilamina (2 ml, 4 mmol, 2,0 M en THF) y se irradia a 110ºC
durante 20 min. La mezcla enfriada se diluye con acetato de etilo
(25 ml) y se filtra a través de Celite. El disolvente filtrado se
retira a presión reducida y el residuo se purifica usando
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de
etilo (60:40), proporcionando el compuesto del título en forma de un
sólido blanquecino (0,037 g, 52%): ENI EM 594 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
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\vskip1.000000\baselineskip
Se combina
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,050 g, 0,079 mmol),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,0014 g,
0,0015 mmol),
2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
(0,002 g, 0,0047 mmol), carbonato de cesio (0,039 g, 0,119 mmol) y
metanol (0,016 ml, 0,397 mmol) en tolueno (1 ml) en un tubo cerrado
herméticamente y se calienta a 110ºC durante 24 h. La mezcla
enfriada se diluye con acetato de etilo (25 ml) y se filtra a
través de Celite. El disolvente filtrado se retira a presión
reducida y en primer lugar el residuo se purifica usando
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de
etilo (60:40), proporcionando el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (0,017 g, 37%): ENI EM 581 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade bromo (0,016 ml, 0,303 mmol) gota a
gota a una solución de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,153 g, 0,288 mmol) en ácido acético glacial (2,8
ml) y se calienta a 50ºC en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La
mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de
etilo (50 ml) y se lava con bicarbonato sódico saturado (2 x 50 ml)
y tiosulfato sódico acuoso al 10% (50 ml), después la fase orgánica
se seca sobre sulfato sódico, se filtra y el disolvente se retira a
presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de
un sólido blanco (0,176 g, >99%): ENI EM 609 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
Se irradia una suspensión de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,053 g, 0,087 mmol) y cloruro de cobre (I) (0,013
g. 0,130 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,35 ml) en
un recipiente de microondas de 10 ml a 160ºC durante 20 min (110 W).
La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato
de etilo (30 ml) y se lava con agua (2 x 40 ml) y salmuera (25 ml),
después la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y
el disolvente se retira a presión reducida. El material bruto se
purificó en primer lugar usando cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con hexanos/acetato de etilo (60:40), proporcionando
\hbox{el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(0,014 g, 29%): ENI EM 565 (M+H).}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
Este compuesto se preparó utilizando la misma
metodología descrita en el Ejemplo 26 realizándose la sustitución
de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo por
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 26, Etapas
1-2 para la síntesis de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-amino-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo. CI EM 546 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
Este compuesto se preparó utilizando la misma
metodología descrita en el Ejemplo 50 realizándose la sustitución
de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo por
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 50 para la
síntesis de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-cloro-7-dimetilamino-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo. ENI EM m/z 574 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combina
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (0,058 g, 0,095 mmol), ácido metilbórico (0,011 g,
0,190 mmol), acetato de paladio (0,0009 g, 0,004 mmol),
2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo
(0,0036 g, 0,0087 mmol) y fosfato potásico monohidrato (0,044 g,
0,190 mmol) en tolueno (2 ml) y se calienta en un tubo cerrado
herméticamente a 100ºC durante 24 h. La mezcla enfriada se diluye
con acetato de etilo (30 ml) y se filtra a través de Celite. El
disolvente filtrado se retira a presión reducida y el residuo se
purifica usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
hexanos/acetato de etilo (60:40), proporcionando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (0,020 g, 38%): ENI EM 545
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó utilizando la misma
metodología descrita en el Ejemplo 56 realizándose la sustitución
de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo por
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 56 para la
síntesis de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo. ENI EM 613 (M+H).
\newpage
Ejemplo
58
Este compuesto se preparó utilizando la misma
metodología descrita en el Ejemplo 56 realizándose la sustitución
de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo con
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 56 para la
síntesis de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo. ENI EM 549 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
Este compuesto se preparó utilizando la misma
metodología descrita en el Ejemplo 1 realizándose la sustitución
del éster metílico del ácido
2-amino-benzoico por
2-amino-4,5-dimetoxibenzoato
de metilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Etapas
1-8 para la síntesis del éster isopropílico del
ácido
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[]azepin-1-carboxílico.
CI EM 577 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
Este compuesto se preparó utilizando la misma
metodología descrita en el Ejemplo 1 realizándose la sustitución
del éster metílico del ácido
2-amino-benzoico con
3-amino-naftaleno-2-carboxilato
de metilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Etapas
1-8 para la síntesis del éster isopropílico del
ácido
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico.
CI EM 567 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
Este compuesto se preparó utilizando la misma
metodología descrita en el Ejemplo 1 realizándose la sustitución
del éster metílico del ácido
2-amino-benzoico por
2-amino-3-metilbenzoato
de metilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Etapas
1-8 para la síntesis del éster isopropílico del
ácido
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometil-bencil)amino]-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico.
CI EM 531 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
Este compuesto se preparó utilizando la misma
metodología descrita en el Ejemplo 1 realizándose la sustitución
del éster metílico del ácido
2-amino-benzoico por
2-amino-3-metoxibenzoato
de metilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Etapas
1-8 para la síntesis del éster isopropílico del
ácido
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico.
CI EM 547 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
Este compuesto se preparó utilizando la misma
metodología descrita en el Ejemplo 1 realizándose la sustitución
del éster metílico del ácido
2-amino-benzoico por
2-amino-3-clorobenzoato
de metilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Etapas
1-8 para la síntesis del éster isopropílico del
ácido
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico.
CI EM 551 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
Este compuesto se preparó utilizando la misma
metodología descrita en el Ejemplo 1 realizándose la sustitución
del éster metílico del ácido
2-amino-benzoico por
2-amino-3-bromobenzoato
de metilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Etapas
1-8 para la síntesis del éster isopropílico del
ácido
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico.
CI EM 595 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó utilizando la misma
metodología descrita en el Ejemplo 1 realizándose la sustitución
del éster metílico del ácido
2-amino-benzoico por
2-amino-3-trifluorometoxibenzoato
de metilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Etapas
1-8 para la síntesis del éster isopropílico del
ácido
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico.
CI EM 601 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
Este compuesto se preparó utilizando la misma
metodología descrita en el Ejemplo 26 realizándose la sustitución
de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo por
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-9-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 26, Etapas
1-2 para la síntesis de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-amino-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo. CI EM 532 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó utilizando la misma
metodología descrita en el Ejemplo 50 realizándose la sustitución
de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo por
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-9-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 50 para la
síntesis de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-cloro-7-dimetilamino-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo. CI EM 560
(M+H).
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó utilizando la misma
metodología descrita en el Ejemplo 1 realizándose la sustitución
del éster metílico del ácido
2-amino-benzoico por
2-amino-3-bromo-5-metilbenzoato
de metilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Etapas
1-8 para la síntesis del éster isopropílico del
ácido
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico.
ENI EM 609 (M+H).
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
Ejemplo
69
Este compuesto se preparó utilizando la misma
metodología descrita en el Ejemplo 26 realizándose la sustitución
de 5-[acetil-(3,5- bistrifluorometilbencil) amino]- 8- bromo-
2,3,4,5-
tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo por
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-amino]-9-bromo-7-metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 26, Etapas
1-2 para la síntesis de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-amino-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo. CI EM 546 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
Este compuesto se preparó utilizando la misma
metodología descrita en el Ejemplo 51 realizándose la sustitución
de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo por
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-9-bromo-7-metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 51 para la
síntesis de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-cloro-7-dimetilamino-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo. CI EM 574 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó utilizando la misma
metodología descrita en el Ejemplo 56 realizándose la sustitución
de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil]amino)-7-bromo-8-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo por
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-9-bromo-7-metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 56 para la
síntesis de
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo. ENI EM 545
(M+H).
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo por resolución
quiral del Ejemplo 3 en un Chiralpak AD-H (0,46 x
150 mm), caudal: 1,0 ml/min, disolventes:
propan-2-ol al 40% en heptano,
R_{f} = 2,72 min, longitud de onda: 225 nm. EE = 100%. EM (EN+):
551 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo por resolución
quiral del Ejemplo 3 en un Chiralpak AD-H (0,46 x
150 mm), caudal: 1,0 ml/min, disolventes:
propan-2-ol al 40% en heptano,
R_{f} = 3,74 min, longitud de onda: 225 nm. EE = 100%. EM (EN+):
551 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
74
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos del título se prepararon
siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo
el éster metílico del ácido
2-amino-benzoico por éster metílico
del ácido
2-amino-4-trifluorometil-benzoico
en el Ejemplo 1, etapa 1. EM (EN+): 585 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
2-amino-4-trifluorometil-benzoico
(9,15 g, 44,6 mmol) en THF/MeOH (300 ml/75,0 ml) se trató con
trimetilsilildiazonio metano (2,00 M en hexano, 23,0 ml) y se agitó
a temperatura ambiente durante una hora. La reacción se interrumpió
mediante ácido acético (3,00 ml). El disolvente se evaporó al vacío
y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo al 0-10% en hexano
proporcionando 8,55 g (88%) de un sólido cristalino blanco del
compuesto del título. La estructura se confirmó por RMN de
^{1}H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos del título se prepararon
siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo
el éster metílico del ácido
2-amino-benzoico por éster metílico
del ácido
2-amino-4-trifluorometil-benzoico
en el Ejemplo 1, etapa 1 así como sustituyendo anhídrido acético
por cloroformiato de metilo en el Ejemplo 1, Etapa 8. EM (EN+): 601
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos del título se prepararon
siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo
el éster metílico del ácido
2-amino-benzoico por éster metílico
del ácido
2-amino-4-trifluorometil-benzoico
en el Ejemplo 1, etapa 1 así como sustituyendo cloroformiato de
isopropilo por cloroformiato de etilo en el Ejemplo 1, Etapa 6. EM
(EN+): 571 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos del título se prepararon
siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo
el éster metílico del ácido
2-amino-benzoico por éster metílico
del ácido
2-amino-4-trifluorometil-benzoico
en el Ejemplo 1, etapa 1; sustituyendo cloroformiato de isopropilo
por cloroformiato de etilo en el Ejemplo 1, Etapa 6; así como
sustituyendo anhídrido acético por cloroformiato de metilo en el
Ejemplo 1, Etapa 8. EM (EN+): 587
(M+H).
(M+H).
\newpage
Los siguientes Ejemplos 78-82 se
prepararon utilizando la misma metodología descrita en el Ejemplo 1
en los que R1 es variable y se introduce por sustitución de
anhídrido acético por reactivos alternativos siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 8 para la síntesis de éster
isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título se preparó siguiendo los
procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de la etapa 1 a la etapa 6
sustituyendo el éster metílico del ácido
2-amino-benzoico por éster metílico
del ácido
2-amino-4-cloro-benzoico
en el Ejemplo 1, etapa 1. EM (EN+): 282 (M+H).
\newpage
\global\parskip0.870000\baselineskip
Etapa
2
A una solución de éster isopropílico del ácido
8-cloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(3,40 g, 12,1 mmol) en EtOH/H_{2}O (96,0 ml/24,0 ml) se le añadió
clorhidrato de hidroxilamina (8,39 g, 121 mmol) seguido de acetato
sódico (9,93 g, 121 mmol). La reacción se calentó a 60ºC durante 3
horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y HCl
1,00 N (100 ml). Después de separar las dos fases, la fase acuosa
se extrajo con más acetato (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con NaHCO_{3} (ac.) y seguido de salmuera
(2 x 200 ml). Se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró proporcionando el producto bruto (3,45 g, 96%), que se
usó directamente para la siguiente etapa sin purificación
adicional. EM (EN+): 297 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una mezcla de éster isopropílico del ácido
8-cloro-5-hidroxiimino-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(3,33 g, 11,2 mmol) y MoO_{3} (2,45 g, 17,0 mmol) en MeOH (50,0
ml) se le añadió una solución de borohidruro sódico (2,13 g, 56,2
mmol) en DMF (50,0 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió NaOH 2,0 N
(ac.) (100 ml). El precipitado se retiró por filtración, y el
filtrado se extrajo con acetato de etilo (5 x 100 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 500 ml). Se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a 100 ml, y después
se trató con HCl 4,0 N en dioxano (3,50 ml). La retirada de
disolventes al vacío dio un sólido blanco, que se lavó con éter
etílico y se secó al vacío proporcionando el compuesto del título en
forma de sal clorhidrato (2,87 g, 80%). EM (EN+): 283 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una solución de clorhidrato del éster
isopropílico del ácido
5-amino-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(0,100 g, 0,313 mmol) en DMF/HOAC (3,00 ml/0,300 ml) se añadió
4-fluoro-bencilaldehído (0,0388 g,
0,313 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una
hora. A esto se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,265 g,
1,25 mmol) en una porción y la reacción se continuó a temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla se repartió entre acetato de
etilo (10,0 ml) y Na_{2}CO_{3} saturado (ac.) (10 ml). La fase
orgánica se separó y se lavó con salmuera (3 x 10,0 ml). Se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró proporcionando el
producto bruto (0,147 g, 100%), que se usó directamente para la
siguiente etapa sin purificación adicional. EM (EN+): 391
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El compuesto del título se preparó siguiendo los
procedimientos descritos en el Ejemplo 1 Etapa 8. EM (EN+): 433
(M+H).
Los siguientes Ejemplos 83-100
se prepararon utilizando esta misma metodología descrita en el
Ejemplo 61, en los que R2 es variable y se introduce por
sustitución de 4-fluoro-benzaldehído
por reactivos alternativos siguiendo el procedimiento del Ejemplo
61, Etapa 4 para la síntesis de éster isopropílico de el ácido
5-[acetil-(4-fluoro-bencil)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
101
El compuesto del título se preparó siguiendo los
procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo el éster
metílico del ácido 2-amino-benzoico
por éster metílico del ácido
2-amino-4-cloro-benzoico
en el Ejemplo 1, etapa 1 así como sustituyendo cloroformiato de
isopropilo por cloroformiato de bencilo en el Ejemplo 1, Etapa 6.
EM (EN+): 599 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
102
Etapa
1
A una solución de éster metílico del ácido
2-amino-4-cloro-benzoico
(1,85 g, 10,0 mmol) en HOAc (20,0 ml) se inyectó bromo (0,512 ml,
10,0 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante una hora. La mezcla se diluyó con éter etílico (200 ml) y
después los disolventes se decantaron. El residuo se repartió entre
acetato de etilo (200 ml) y NaOH 0,100 N(ac.) (200 ml).
Después de separar las dos fases, la fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró proporcionando el
producto bruto (2,08 g, 78%), que se usó directamente para la
siguiente etapa sin purificación adicional. EM (EN+): 264, 266
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución de éster metílico del ácido
2-amino-5-bromo-4-cloro-benzoico
(2,08 g, 7,86 mmol) y piridina (1,91 ml, 23,6 mmol) en
diclorometano (75,0 ml) se le añadió cloroformiato de isopropilo
1,00 N en tolueno gota a gota. La mezcla se agitó durante 16 horas
a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con HCl 0,500 N (ac.)
(100 ml), y salmuera (3 x 100 ml), después se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta un aceite. La purificación
por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de eluyente,
acetato de etilo al 0-10% en hexano) proporcionó
éster metílico del ácido
5-bromo-4-cloro-2-isopropoxicarbonilamino-benzoico
(2,53 g, 92%) en forma de un material cristalino blanco. EM (EN+):
350, 352 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una mezcla de éster metílico del ácido
5-bromo-4-cloro-2-isopropoxicarbonilamino-benzoico
(2,52 g, 7,19 mmol) y carbonato de cesio (4,68 g, 14,4 mmol) en DMF
(35 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió
4-bromobutirato de metilo (2,60 g, 14,4 mmol) gota
a gota. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 4 horas y
después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo (100 ml), y después se calentó con HCl 0,1 N (ac.)
(100 ml) y salmuera (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. La purificación
por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de eluyente,
acetato de etilo al 0-20% en hexano) proporcionó
éster metílico del ácido
5-bromo-4-cloro-2-[isopropoxicarbonil-(3-metoxicarbonilo-propil)-amino]-benzoico
(2,78 g, 86%) en forma de un aceite. EM (EN+): 450, 452 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una mezcla calentada de
t-butóxido potásico (1,27 g, 11,3 mmol) en tolueno
(50 ml) a 70ºC se le añadió una solución de 5 éster metílico del
ácido
-bromo-4-cloro-2-[isopropoxicarbonil-(3-metoxicarbonilo-propil)-amino]-benzoico
(2,55 g, 5,66 mmol) en tolueno (50,0 ml) durante 30 minutos. Una
vez completada la adición, la mezcla se enfrió a temperatura
ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y después se
calentó con HCl 1,00 N (ac.) (120 ml) y salmuera (3 x 120 ml). La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a
presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de
sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo al
0-15% en hexano) proporcionó éster
4-metílico del éster 1-isopropílico
del ácido
7-bromo-8-cloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1,4-dicarboxílico
(1,46 g, 62%) en forma de un aceite. EM (EN+): 418, 420 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Una mezcla de éster 4-metílico
del éster 1-isopropílico del ácido
7-bromo-8-cloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1,4-dicarboxílico
(1,43 g, 3,42 mmol) en HOAc (30,0 ml), HCl concentrado (9,00 ml) y
agua (3,00 ml) se calentó a 100ºC durante 4 horas y después se
enfrió a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se
evaporaron a presión reducida, y el residuo se repartió entre
acetato de etilo (100 ml) y NaHCO_{3} saturado (ac.) (100 ml). La
fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (20,0 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 120
ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron. El material obtenido se sometió a las condiciones
descritas en la etapa 2 proporcionando éster isopropílico del ácido
7-bromo-8-cloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(0,990 g, 80%) en forma de un sólido blanco. EM (EN+): 360,
362
(M+H).
(M+H).
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Etapa
6
Una mezcla de éster isopropílico del ácido
7-bromo-8-cloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(0,98 g, 2,72 mmol), 3,5-bistrifluorometil bencil
amina (0,682 g, 2,72 mmol) e isopropóxido de titanio (IV) (1,00 ml,
3,26 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A esto
se le añadió cianoborohidruro sódico (0,684 g, 10,9 mmol) en MeOH
(20,0 ml) y la reacción se continuó a temperatura ambiente durante 6
horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50,0 ml) y
agua (50,0 ml). El precipitado se retiró por filtración. La fase
acuosa se extrajo con más acetato de etilo (2 x 50,0 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 150
ml). Se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
proporcionando el producto bruto (1,47 g, 88%), que se usó
directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM
(EN+): 587, 589 (M+H).
\newpage
Etapa
7
Una mezcla de éster isopropílico del ácido
5-(3,5-Bis-trifluorometil-bencilamino)-7-bromo-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
bruto (1,40 g, 2,38 mmol) y piridina (5,00 ml) se trató con
anhídrido acético (5,00 ml) por adición gota a gota. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se diluyó
con acetato de etilo (50,0 ml), se lavó con HCl 1,00 N (2 x 50,0
ml) y salmuera (3 x 150 ml). Se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel
de sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo al
0-40% en hexano) proporcionó el compuesto del título
(1,28 g, 85%) en forma de un sólido espumoso de color blanco. EM
(EN+): 629, 631 (M+H).
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Ejemplo
103
Una mezcla de éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-bromo-8-cloro-2,3,4,
5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (0,118 g, 0,187 mmol), ácido metil bórico (0,0340 g, 0,561 mmol) y fluoruro de cesio (0,0990 mg, 0,655 mmol) en dioxano (2,00 ml) se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. A esto se le añadió PdCl_{2} (dppf) (0,0240 g) en una porción. La mezcla se calentó a 100ºC durante una noche. El sólido se retiró por filtración, se lavó con acetato de etilo (30,0 ml) y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-35% en hexano) proporcionó el compuesto del título (0,0820 g, 77%) en forma de un sólido espumoso de color blanco. EM (EN+): 565 (M+H).
5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (0,118 g, 0,187 mmol), ácido metil bórico (0,0340 g, 0,561 mmol) y fluoruro de cesio (0,0990 mg, 0,655 mmol) en dioxano (2,00 ml) se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. A esto se le añadió PdCl_{2} (dppf) (0,0240 g) en una porción. La mezcla se calentó a 100ºC durante una noche. El sólido se retiró por filtración, se lavó con acetato de etilo (30,0 ml) y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-35% en hexano) proporcionó el compuesto del título (0,0820 g, 77%) en forma de un sólido espumoso de color blanco. EM (EN+): 565 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
El compuesto del título se obtuvo por resolución
quiral del Ejemplo 103 en un Chiralcel OD-H (0,46 x
250 mm), caudal: 1,0 ml/min, disolventes: alcohol 3A al 5% en
heptano, R_{f} = 6,54 min, longitud de onda: 220 nm. EE = 98,0%.
EM (EN+): 564 (M+H).
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Ejemplo
105
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El compuesto del título se obtuvo por resolución
quiral del Ejemplo 103 en un Chiralcel OD-H (0,46 x
250 mm), caudal: 1,0 ml/min, disolventes: alcohol 3A al 5% en
heptano, R_{f} = 7,55 min, longitud de onda: 220 nm. EE = 99,5%.
EM (EN+): 551 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
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A una mezcla calentada de éster isopropílico del
ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-bromo-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(Ejemplo 48) (0,335 g, 0,532 mmol) y CuI (0,101 mg, 0,532 mmol) en
DMF (5,00 ml)/HMPA (1,00 ml) a 80ºC, se le añadió metil
fluorosulfonil difluoroacetato (0,410 ml, 3,19 mmol). La reacción se
continuó a 80ºC durante una hora. La mezcla se repartió entre
acetato de etilo (50,0 ml) y salmuera (50,0 ml). La fase orgánica se
lavó con salmuera (2 x 150 ml). Se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel
de sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo al
0-35% en hexano) proporcionó el compuesto del
título (0,00520 g, 1,6%) en forma de un sólido blanco. EM (EN+):
619
(M+H).
(M+H).
\newpage
Ejemplo
107
Los compuestos del título se prepararon
siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 102
sustituyendo éster metílico del ácido
2-amino-4-cloro-benzoico
por éster metílico del ácido
2-amino-4-trifluorometil-benzoico.
EM (EN+): 663, 665 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
108
El compuesto del título se preparó siguiendo los
procedimientos descritos en el Ejemplo 102 sustituyendo éster
isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-
bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-bromo-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
por éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-bromo-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
EM (EN+): 619 (M+H).
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Ejemplo
109
El compuesto del título se preparó siguiendo los
procedimientos descritos en el Ejemplo 103 sustituyendo éster
isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-bromo-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(Ejemplo 103) por éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-bromo-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
EM (EN+): 599 (M+H).
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Ejemplo
110
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El compuesto del título se obtuvo por resolución
quiral del Ejemplo 109 en un Chiralpak AD-H (0,46 x
150 mm), caudal: 1,0 ml/min, disolventes:
propan-2-ol al 10% en heptano,
R_{f} = 2,88 min, longitud de onda: 225 nm. EE = 100%. EM (ENI+):
599 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
111
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El compuesto del título se obtuvo por resolución
quiral del Ejemplo 109 en un Chiralpak AD-H (0,46 x
150 mm), caudal: 1,0 ml/min, disolventes:
propan-2-ol al 10% en heptano,
R_{f} = 4,37 min, longitud de onda: 225 nm. EE = 100%. EM (EN+):
599 (M+H).
\newpage
Ejemplo
112
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El compuesto del título se preparó siguiendo los
procedimientos descritos en el Ejemplo 26 sustituyendo éster
isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
por éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-amino]-7-bromo-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
EM (EN+): 600 (M+H).
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Ejemplo
113
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El compuesto del título se preparó siguiendo los
procedimientos descritos en el Ejemplo 34 sustituyendo éster
isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-amino-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
por éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-amino]-7-amino-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
EM (EN+): 628 (M+H).
\newpage
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Ejemplo
114
El compuesto del título se preparó siguiendo los
procedimientos descritos en el Ejemplo 32 sustituyendo éster
isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
por éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-amino]-7-bromo-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(Ejemplo 107). EM (EN+): 611 (M+H).
Ejemplo
115
El compuesto del título se preparó siguiendo los
procedimientos descritos en el Ejemplo 33 sustituyendo éster
isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-vinil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
por éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-amino]-8-trifluorometil-7-vinil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
EM (EN+): 613 (M+H).
Ejemplo
116
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo los
procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo éster
metílico del ácido
2-amino-4-trifluorometil-benzoico
por éster metílico del ácido
2-amino-5-bromo-4-trifluorometil-benzoico,
en la etapa 1. EM (EN+): 677, 679 (M+H).
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Ejemplo
117
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El compuesto del título se preparó siguiendo los
procedimientos descritos en el Ejemplo 109 sustituyendo éster
isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-bromo-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
por éster terc-butílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-bromo-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
EM (EN-): 611 (M-H).
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Ejemplo
118
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El compuesto del título se obtuvo por resolución
quiral del Ejemplo 117 en un Chiralpak AD-H (0,46 x
150 mm), caudal: 1,0 ml/min, disolventes:
propan-2-ol al 10% en heptano,
R_{f} = 2,54 min, longitud de onda: 225 nm. EE = 100%. EM (EN-):
611 (M-H).
\newpage
Ejemplo
119
El compuesto del título se obtuvo por resolución
quiral del Ejemplo 117 en un Chiralpak AD-H (0,46 x
150 mm), caudal: 1,0 ml/min, disolventes:
propan-2-ol al 10% en heptano,
R_{f} = 3,24 min, longitud de onda: 225 nm. EE = 100%. EM (EN-):
611 (M-H).
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Ejemplo
120
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Etapa
1
Una solución de éster
terc-butílico del ácido
(S)-5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(0,920 g, 1,50 mmol) (Ejemplo 110) en TFA/DCM 1:1 (10,0 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los disolventes se
evaporaron en un (evaporación rotatoria). La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de eluyente, acetato
de etilo al 0-30% en hexano) proporcionó el
compuesto del título (0,736 g, 96%) en forma de un sólido blanco.
EM (EN+): 513 (M+H).
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Etapa
2
A una mezcla de
tetrahidro-piran-4-ol
(0,0830 ml, 0,876 mmol) y di-isopropil etil amina
(0,153 ml, 0,876 mmol) en DCM (2,00 ml) a 0ºC, se añadió una
solución de fosgeno en tolueno (0,384 ml, 0,730). La mezcla de
reacción se agitó durante 2 horas. A esto se le añadió
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida
(Etapa 1) seguido de piridina (0,059 ml, 0,730 mmol) y después se
calentó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
reacción se lavó con agua (3 x 2,00 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró seguido de purificación por
cromatografía sobre gel de sílice. EM (EN+): 641 (M+H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon utilizando
la misma metodología descrita en el Ejemplo 120 en los que R30 es
variable y se introduce por sustitución de
tetrahidropiran-4-ol (Ejemplo 120,
Etapa 2) por el alcohol correspondiente.
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Ejemplo
123
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Etapa
1
Se trató éster terc-butílico del
ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(0,118 g, 0,197 mmol) con TFA/DCM 1:1 (2,00 ml) a temperatura
ambiente. La evaporación de los disolventes proporcionó el
compuesto del título, que se usó directamente para la siguiente
etapa sin purificación adicional. EM (EN+): 499 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución de
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-(7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida
bruta (0,0980 mg, 0,197 mmol) en HOAc (2,00 ml), se le añadió bromo
(0,0106 ml, 0,207 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retira en
un rotavapor. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice
(eluyente, acetato de etilo al 0-40% en hexano)
proporcionó el compuesto del título (0,0850 mg, 75%). EM (EN+):
577, 579 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una mezcla de
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-(9-bromo-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida
(0,0830 g, 0,144 mmol), ácido metil bórico (0,0260 g, 0,432 mmol) y
fluoruro de cesio (0,0770 mg, 0,504 mmol) en dioxano (2,00 ml) se
purgó con nitrógeno durante 10 minutos. A esto se le añadió
PdCl_{2}(dppf) (0,0170 g) en una porción. La mezcla se
calentó a 80ºC durante una noche. El sólido se retiró por
filtración, se lavó con acetato de etilo (30,0 ml) y el filtrado se
concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de
sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo al
0-40% en hexano) proporcionó el compuesto del título
(0,0460 g, 63%) en forma de un sólido blanco. EM (EN+): 513
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una solución de
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-(9-metil-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]
azepin-5-il)-acetamida (0,0210 g, 0,0410 mmol) y piridina (0,0100 ml, 0,123 mmol) en diclorometano (1,00 ml) se le añadió cloroformiato de isopropilo 1 M (solución en tolueno) (0,120 ml, 0,123 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se evaporaron en un rotavapor (evaporador rotatorio). La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-30% en hexano) proporcionó el compuesto del título (0,0180 g, 72%) en forma de un sólido cristalino blanco. EM (EN+): 599
(M+H).
azepin-5-il)-acetamida (0,0210 g, 0,0410 mmol) y piridina (0,0100 ml, 0,123 mmol) en diclorometano (1,00 ml) se le añadió cloroformiato de isopropilo 1 M (solución en tolueno) (0,120 ml, 0,123 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se evaporaron en un rotavapor (evaporador rotatorio). La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-30% en hexano) proporcionó el compuesto del título (0,0180 g, 72%) en forma de un sólido cristalino blanco. EM (EN+): 599
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
124
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El compuesto del título se preparó usando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 123 sustituyendo éster
terc-butílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
por éster terc-butílico del ácido
5-(acetil-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
en el Ejemplo 117, etapa 1.
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Ejemplo
125
Etapa
1
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A una solución de cloral hidrato (2,97 g, 17,98
mmol) y sulfato sódico anhidro (15,20 g, 107 mmol) en agua (50 ml)
se le añade una mezcla de sulfato de hidroxilamina (13,67 g, 83,23
mmol),
3-fluoro-4-metil-fenilamina
(2 g, 15,98 mmol), ácido clorhídrico concentrado (1,67 ml) en agua
(17 ml). La mezcla se calienta a 45ºC durante 2 h y a 75ºC durante
1 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el sólido se
filtra. El sólido se lava con agua y éter etílico. El sólido se
seca al vacío para producir el compuesto del título (2,96 g, 94%).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
2,08 (d, J = 1,0 Hz, 3 H), 7,12 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J =
2,1, 8,2 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 1,6, 12,4 Hz, 1 H), 10,18 (s, 1 H),
12,11 (s, 1 H). EM (EN-): 195 (M-H).
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Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
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Se añade de
N-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-hidroxiimino-acetamida
(2,96 g, 15,10 mmol) en pequeñas porciones a 65ºC a ácido sulfúrico
concentrado (15 ml) y la mezcla se calienta a 80ºC durante 10
minutos. Se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua
enfriada con hielo (100 ml) y el precipitado se filtra y se lava
con agua. El sólido se seca para producir
4-fluoro-5-metil-1H-indolo-2,3-diona
y
6-fluoro-5-metil-1H-indolo-2,3-diona.
Se añade solución acuosa al 30% de peróxido de
hidrógeno (4 ml) a una solución de la mezcla de isatina (2,70 g,
15,10 mmol) en hidróxido sódico 2 N (30 ml) durante un periodo de 5
minutos, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se
añade ácido clorhídrico 1 N a pH = 5 y se extrae con acetato de
etilo (3 x 20 ml). Se lava con salmuera, la fase orgánica se seca
sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y el disolvente se retira a
presión reducida. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con hexanos/acetato de etilo (3:1), dando ácido
6-amino-2-fluoro-3-metil-benzoico
y ácido
2-amino-4-fluoro-5-metil-benzoico
(1,91 g, 75%).
Se disuelve en acetato de etilo (1 ml) y etanol
(1 ml) ácido
6-amino-2-fluoro-3-metilbenzoico
y ácido
2-amino-4-fluoro-5-metil-benzoico
(240 mg, 1,42 mmol) y se añade (trimetilsilil)diazometano
(0,7 ml, 1,4 mmol, 2 M en hexano) a temperatura ambiente y la
solución se agita durante 16 h. El disolvente se retira a presión
reducida. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo
con hexanos/acetato de etilo (10:1), dando el compuesto del título
(50 mg). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,13 (d, J =
2,4 Hz, 3 H), 3,9 (s, 3 H), 6,39 (dd, J = 0,8, 8,5 Hz, 1 H), 7,04
(t, J = 8,1 Hz, 1 H). EM (EN+): 184 (M+H).
\newpage
Etapa
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloroformiato de isopropilo (0,27 ml,
0,27 mmol, 1,0 M en tolueno) gota a gota a una solución de
2-amino-6-fluoro-5-metilbenzoato
de metilo (50 mg, 0,27 mmol) y piridina (0,055 ml, 0,68 mmol) en
diclorometano (1 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno y se agita
a temperatura ambiente durante 24 h. Se añade HCl 1 N y las fases
se separan. La fase acuosa se extrae con diclorometano (3 x 10 ml).
La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra, y
el disolvente se retira a presión reducida. Se filtra a través de
un cartucho de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo (8:1),
dando el compuesto del título (65 mg, 90%): RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,30 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 2,21 (d, J = 2,4
Hz, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 4,99 (septuplete, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,29
(t, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 9,56 (s a, 1 H);
EM (EN+): 270 (M+H).
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Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta una suspensión de
6-fluoro-5-metil-2-isopropoxicarbonil
aminobenzoato de metilo (65 mg, 0,24 mmol),
4-bromobutirato de metilo (174 mg, 0,96 mmol) y
carbonato de cesio (313 mg, 0,96 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1,2 ml) en una atmósfera de
nitrógeno a 80ºC durante 3 h. La mezcla se enfría a temperatura
ambiente y se vierte en agua (5 ml). Se extrae con acetato de etilo
(3 x 10 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro,
se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo
se cromatografía sobre un cartucho de sílice, eluyendo con
hexanos/acetato de etilo (6:1), proporcionando el compuesto del
título (66 mg, 75%): RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,11-1,28 (m, 6 H), 1,85-2,04 (m, 2
H), 2,29-2,46 (m, 2 H), 3,41 (m, 1 H), 3,66 (s, 3
H), 3,78 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,87 (m, 1 H), 6,90 (d a, 1 H),
7,26 (t, J = 6,5 Hz, 1 H). EM (EN+): 370 (M+H).
\newpage
Etapa
5
Se añade una solución de
6-fluoro-5-metil-2-[isopropoxicarbonil-(3-metoxicarbonilpropil)amino]benzoato
de metilo (66 mg, 0,18 mmol) en THF (3 ml) a una solución de
terc-butóxido potásico (0,36 ml, 0,36 mmol, 1 M en
THF) en THF (2,5 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de
nitrógeno. Después de 15 min, se añade una solución saturada de
cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo (3 x 10 ml). La
fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra, y el
disolvente se retira a presión reducida proporcionando
1-isopropil-4-metil-6-fluoro-7-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1,4-dicarboxilato
(61 mg, 100% bruto). El dicarboxilato se disuelve (61 mg, 0,18
mmol) en DMSO (1,5 ml) y se añade agua (1 gota) seguido de la
adición de cloruro de litio (19 mg, 0,45 mmol) y la solución
resultante se calienta a 160ºC durante 45 minutos. La mezcla se
enfría a temperatura ambiente y se vierte en salmuera. La mezcla se
extrae con acetato de etilo (3 x 10 ml). El residuo se
cromatografía sobre un cartucho de sílice eluyendo con
hexanos/acetato de etilo (8:1), dando el compuesto del título (24
mg, 48% en dos etapas): EM (EN+): 280 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Se añade
3,5-bis(trifluorometil)bencilamina (23
mg, 0,095 mmol) seguido de isopropóxido de titanio (0,035 ml, 0,12
mmol) a
6-fluoro-7-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (24 mg, 0,086 mmol) a temperatura ambiente en una
atmósfera de nitrógeno y la solución se agita durante 2 días. El
residuo se filtra sobre un cartucho de sílice, eluyendo con
hexanos/acetato de etilo (8:1) dando
5-(3,5-bistrifluorometil-bencilamino)-6-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(34 mg, 79%). Se añade metanol (1 ml) y óxido de platino (2 mg,
0,007 mmol) y la mezcla se hidrogena a 1 atmósfera y temperatura
ambiente durante 7 h. Se filtra a través de celite y el disolvente
se retira a presión reducida dando éster isopropílico del ácido
5-(3,5-Bis-trifluorometil-bencilamino)-6-fluoro-7-metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(36 mg, cuantitativo). Se añade anhídrido acético (0,1 ml, 1,07
mmol) gota a gota a una suspensión de la amina (36 mg, 0,071 mmol)
y piridina (0,1 ml g, 1,07 mmol) en diclorometano (0,5 ml) en una
atmósfera de nitrógeno enfriada a 0ºC. Una vez completada la
adición, el baño de refrigeración se retira y la reacción se templa
a temperatura ambiente y se agita durante 12 h. Se añade ácido
clorhídrico 1 N y se extrae con diclorometano (3 x 10 ml). La fase
orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y el
disolvente se retira a presión reducida. El residuo se
cromatografía sobre un cartucho de sílice, eluyendo con
hexanos/acetato de etilo (6:1), dando el compuesto del título (18
mg, 46%); EM (EN+): 549 (M+H).
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Ejemplo
126
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Etapa
1
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A una solución de cloral hidrato (5,56 g, 33,63
mmol) y sulfato sódico anhidro (28,58 g, 201,20 mmol) en agua (90
ml) se le añade una mezcla de sulfato de hidroxilamina (25,63 g,
156,16 mmol), 5-aminoindano (4 g, 30,03 mmol),
ácido clorhídrico concentrado (3,14 ml) en agua (30 ml). La mezcla
se calienta a 45ºC durante 1 h y a 75ºC durante 2 h. La mezcla se
enfría a temperatura ambiente y el sólido se filtra. El sólido se
lava con agua y éter etílico. El sólido se seca al vacío para
producir el compuesto del título (4,98 g, 81%). RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,90 (quintuplete,
J = 7,8 Hz, 2 H), 2,72 (c, J = 7,8 Hz, 4 H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1
H), 7,28 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1 H), 7,49 (s a, 1 H), 9,94 (s, 1 H),
12,02 (s, 1 H). EM (EN-): 203 (M-H).
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Etapa
2
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Se añade
2-hidroxiimino-N-indan-5-il-acetamida
(4,66 g, 22,84 mmol) en pequeñas porciones a 65ºC a ácido sulfúrico
concentrado (22 ml) y la mezcla se calienta a 80ºC durante 15
minutos. Se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua
enfriada con hielo (200 ml) y el precipitado se filtra. El sólido se
disuelve en etanol caliente y se deja enfriar durante una noche. El
precipitado se filtra y se lava con éter etílico. El sólido se seca
para producir el compuesto del título (3,3 g, 77%). RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,98 (quintuplete,
J = 7,7 Hz, 2 H), 2,76 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 2,85 (t, J = 7,7 Hz, 2
H), 6,74 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H). EM (EN-): 186
(M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
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Se añade solución acuosa al 30% de peróxido de
hidrógeno (3 ml) a una solución de
1,5,6,7-tetrahidro-1-aza-s-indacen-2,3-diona
(2,18 g, 11,66 mmol) en hidróxido sódico 2 N (23 ml) durante un
periodo de 5 minutos, la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 3 h. Se añade ácido clorhídrico 1 N a pH = 5 y se extrae con
acetato de etilo (3 x 20 ml). Se lava con salmuera, la fase
orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y el
disolvente se retira a presión reducida dando ácido
6-amino-indan-5-carboxílico
(1,7 g, 86%). Se disuelve en acetato de etilo (2 ml) y etanol (2
ml) y se añade (trimetilsilil)diazometano (9,6 ml, 19,2 mmol,
2 M en hexano) a temperatura ambiente y la solución se agita
durante 16 h. El disolvente se retira a presión reducida. El residuo
se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato
de etilo (9:1), dando el compuesto del título (1,19 g, 66%). RMN de
^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,05 (quintuplete, J = 7,3
Hz, 2 H), 2,80 (c, J = 7,7 Hz, 4 H), 6,59 (s, 1 H), 7,69 (s, 1
H).EM (EN+): 192 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento descrito para la preparación de
6-fluoro-7-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (Ejemplo 132, de la etapa 3 a la 5) sustituyendo
2-amino-6-fluoro-5-metilbenzoato
de metilo por éster metílico del ácido
6-amino-indan-5-carboxílico
en Ejemplo 132, etapa 3. EM (EN+): 288 (M+H).
\newpage
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade
3,5-bis(trifluorometil)bencilamina
(187 mg, 0,77 mmol) seguido de isopropóxido de titanio (835 mg,
2,94 mmol) a éster isopropílico del ácido
9-oxo-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico
(200 mg, 0,7 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de
nitrógeno y la solución se agita durante 3 días. Se añade metanol
(3 ml) y borohidruro sódico (40 mg, 1,05 mmol) y la mezcla se agita
en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16
horas. Se añade solución saturada de bicarbonato sódico. Se filtra a
través de celite y el residuo se lava con AcOEt. La fase orgánica
se separa, la fase acuosa se extrae con AcOEt. La fase orgánica se
lava con salmuera y las fases orgánicas se secan sobre sulfato
sódico anhidro. Se filtra y el disolvente se retira a presión
reducida. El residuo se purifica mediante un cartucho de sílice,
eluyendo con hexanos/acetato de etilo 9:1, dando éster isopropílico
del ácido
(+/-)-9-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico
(220 mg). Se añade anhídrido acético (0,22 ml, 2,33 mmol) gota a
gota a una solución de la amina (80 mg, 0,155 mmol) y piridina
(0,18 ml, 2,33 mmol) en diclorometano (1 ml). Se agita en una
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 14 h. Se
añade ácido clorhídrico 1 M y se extrae con diclorometano. La fase
orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y el
disolvente se retira a presión reducida. El residuo se purifica
mediante un cartucho de gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato
de etilo 4:1, dando el compuesto del título (64 mg, 74%); EM (EN+):
579 (M+H+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
127
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade anhídrido acético (0,22 ml, 2,34 mmol)
y formiato sódico (26 mg, 0,39 mmol) a una solución de éster
isopropílico del ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(véase el Ejemplo 3) (40 mg, 0,078 mmol) en ácido fórmico (0,5 ml)
y se agita a temperatura ambiente durante 16 h. El residuo se
cromatografía sobre un cartucho de sílice, eluyendo con
hexanos/acetato de etilo (5:1), dando el compuesto del título (27
mg, 64%). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz,
100ºC) \delta 1,14 (d, J = 6,5 Hz, 6 H),
1,63-2,05 (m, 2 H), 3,43 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H),
4,56-4,61 (m, 1 H), 4,70-4,72 (m, 1
H), 4,77-4,89 (m, 2 H) 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,23-7,26 (m, 2 H), 7,80-7,86 (m, 3
H), 8,46 (s, 1 H). EM (EN+): 537 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
128
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade ácido acético (0,05 ml, 0,078 mmol) y
acetaldehído (34 mg, 0,78 mmol) a una solución de éster isopropílico
del ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(véase el Ejemplo 3) (40 mg, 0,078 mmol) en dimetilformamida (1
ml). Se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade
triacetoxiborohidruro sódico (33 mg, 0,16 mmol) y la mezcla se agita
a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade solución saturada de
bicarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo (3 x 10 ml). La
fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y el
disolvente se retira a presión reducida. El residuo se
cromatografía sobre un cartucho de sílice, eluyendo con
hexanos/acetato de etilo (10:1), dando el compuesto del título (11
mg, 26%). EM (EN+): 537 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
129
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
A una solución de cloral hidrato (5,46 g, 33
mmol) y sulfato sódico anhidro (25,6 g, 180 mmol) en agua (92 ml)
se le añade una mezcla de sulfato de hidroxilamina (25,6 g, 156
mmol), 4-aminoindano (4 g, 30 mmol), ácido
clorhídrico concentrado (3,1 ml) en agua (30,8 ml). La mezcla se
calienta hasta 45ºC durante 90 min, a 52ºC durante 45 min y a 75ºC
durante 60 min. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el
sólido se filtra. El sólido se lava con agua y hexano. El sólido se
seca al vacío para producir el compuesto del título (5,54 g, 90%).
EM (EN-): 203 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añade
2-hidroxiimino-N-indan-4-il-acetamida
(5,54 g, 27,1 mmol) en pequeñas porciones a 80ºC a ácido
metanosulfónico (21 ml). La mezcla se agita a esta temperatura
durante 25 min. Se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua
enfriada con hielo y el precipitado se filtra. El sólido se disuelve
en NaOH 1 N calentado, y se neutraliza con ácido acético. El sólido
resultante se filtra y el filtrado se acidifica con HCl concentrado.
El precipitado se filtra y se lava con agua. El sólido se seca para
producir el compuesto del título (3,80 g, 72%). EM (EN-): 186
(M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se añade solución acuosa al 30% de peróxido de
hidrógeno (5 ml) en agua (44 ml) a una solución de
1,6,7,8-tetrahidro-1-aza-as-indacen-2,3-diona
(3,80 mg, 20,3 mmol) e hidróxido sódico (5,03 g, 126 mmol) en agua
(97 ml) durante un periodo de 30 minutos, la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 1 h. Se acidula con ácido clorhídrico 1
N, el sólido se filtra, se lava con agua y se seca dando ácido
4-amino-indan-5-carboxílico
(3,13 g, 87%). Se disuelve ácido
4-amino-indan-5-carboxílico
(3,07 g, 17,3 mmol) en acetato de etilo (87 ml) y etanol (87 ml) y
se añade (trimetilsilil)diazometano (17,3 ml, 34,6 mmol, 2 M
en hexanos) a temperatura ambiente y la solución se agita durante 1
hora. El disolvente se retira a presión reducida. El residuo se
purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con
hexanos/acetato de etilo, dando el compuesto del título (2,50 g,
76%). RMN de ^{1}H (MeOD, 300 MHz) \delta 2,12 (quintuplete, J
= 7,6 Hz, 2 H), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2
H), 3,83 (s, 3 H), 6,53 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz,
1 H). EM (EN+): 192 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloroformiato de isopropilo (2,22 ml,
2,22 mmol, 1,0 M en tolueno) gota a gota a una solución de éster
metílico del ácido
4-amino-indan-5-carboxílico
(425 mg, 2,22 mmol) y piridina (0,44 ml, 5,5 mmol) en diclorometano
(4,4 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno y se agita a
temperatura ambiente durante 24 h. Se añade HCl 1 M y las fases se
separan. La fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases
orgánicas se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran, y el
disolvente se retira a presión reducida, dando el compuesto del
título (576 mg, 93%): RMN de ^{1}H (MeOD) \delta 1,37 (d, J =
6,5 Hz, 6 H), 2,16 (quintuplete, J = 7,7 Hz, 2 H), 2,97 (t, J = 7,3
Hz, 2 H), 3,05 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 4,97 (m, 1 H),
7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1 H). EM (EN+):
278
(M+H).
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución de éster metílico del
ácido
4-isopropoxicarbonilamino-indan-5-carboxílico
(570 mg, 2,1 mmol) en DMF (8,2 ml) a una suspensión de hidruro
sódico en forma de dispersión al 60% en aceite mineral (82 mg, 2,1
mmol) en DMF (8,2 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno y se
permite que alcance temperatura ambiente durante 1 h. Se añade
4-bromobutirato de etilo (0,44 ml, 3,09 mmol) y se
agita a temperatura ambiente durante 14 h, después se calienta a
65ºC durante 2 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
diluye con acetato de etilo, se lava con HCl 1 M, agua y salmuera.
La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y
el disolvente se retira a presión reducida. El residuo se purifica
por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de
etilo, proporcionando el compuesto del título (651 mg, 81%): RMN de
^{1}H (MeOD, 300 MHz) \delta 1,03-1,34 (m, 9
H), 1,85 (m, 2 H), 2,10 (m, 2 H), 2,30 (m, 2 H),
2,82-3,01 (m, 4 H), 3,32 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H),
3,86 (s, 3 H), 4,08 (m, 2 H), 4,91 (m, 1 H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1
H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1 H). EM (EN+): 392
(M+H).
(M+H).
\newpage
Etapa
6
Se añade una solución de éster metílico del
ácido
4-[(3-etoxicarbonil-propil)-isopropoxicarbonil-amino]-indan-5-carboxílico
(510 mg, 1,30 mmol) en THF (20,4 ml) a una solución de
terc-butóxido potásico (2,60 ml, 2,60 mmol, 1 M en
THF en THF (18 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de
nitrógeno. Después de 30 min, la mezcla se vierte en hielo/agua. La
fase acuosa se trata con HCl 1 M a pH neutro y se extrae con
diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico
anhidro, se filtra, y el disolvente se retira a presión reducida. El
compuesto bruto anterior se disuelve en DMSO (11 ml) y se añade
agua (2 gotas) seguido de la adición de cloruro de litio (134 mg,
3,2 mmol) y la solución resultante se calienta a 160ºC durante 30
minutos. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se vierte en
salmuera. La mezcla se extrae con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y el
disolvente se retira a presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo,
dando el compuesto del título (302 mg, 81% en dos etapas): EM
(EN+): 288 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Se añade
3,5-bis(trifluorometil)bencilamina
(349 mg, 1,15 mmol) seguido de isopropóxido de titanio (414 mg,
1,46 mmol) a éster isopropílico del ácido
6-oxo-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]inden-10-carboxílico
(300 mg, 1,04 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de
nitrógeno y la solución se agita durante 14 h. Se añade metanol
(4,3 ml) y borohidruro sódico (59 mg, 1,56 mmol) y la mezcla se
agita en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante
45 min. Se añade NaOH 0,1 M, se agita durante 30 min. Se filtra a
través de celite y el residuo se lava con AcOEt. La fase orgánica se
separa, la fase acuosa se extrae con AcOEt. La fase orgánica se
lava con salmuera y las fases orgánicas se secan sobre sulfato
sódico anhidro. Se filtra y el disolvente se retira a presión
reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida,
eluyendo con hexanos/acetato de etilo, dando éster isopropílico del
ácido
(+/-)-6-(3,5-Bistrifluorometil-bencilamino)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]inden-10-carboxílico
(443 mg, 83%). Se añade anhídrido acético (0,24 ml, 2,52 mmol) gota
a gota a una solución de la amina (184 mg, 0,36 mmol) y piridina
(0,25 ml, 3,06 mmol) en diclorometano (3,1 ml). Se agita en una
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 14 h. Se
añade ácido clorhídrico 1 M y se extrae con diclorometano. La fase
orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y el
disolvente se retira a presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo,
dando el compuesto del título (149 mg, 74%); EM (EN+): 557
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
130
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve ácido
2-amino-6-metil-benzoico
(3,00 g, 19,8 mmol) en acetato de etilo (100 ml) y etanol (100 ml)
y se añade (trimetilsilil)diazometano (19,8 ml, 39,7 mmol, 2
M en hexano) a temperatura ambiente y la solución se agita durante
1 h 30 min. El disolvente se retira a presión reducida dando el
compuesto del título (3,30 g, cuantitativo). RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,43 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 5,11
(sa, 2 H), 6,52 (m, 2 H), 7,08 (t, J = 7,7 Hz, 1 H). EM (EN+): 166
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloroformiato de isopropilo (19,8 ml,
19,8 mmol, 1,0 M en tolueno) gota a gota a una solución de éster
metílico del ácido
2-amino-6-metil-benzoico
(3,27 g, 19,8 mmol) y piridina (4,0 ml, 50 mmol) en diclorometano
(39 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno y se agita a temperatura
ambiente durante 14 h. Se añade HCl 1 M y las fases se separan. La
fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca
sobre sulfato sódico anhidro, se filtra, y el disolvente se retira
a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía
ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo, dando el
compuesto del título (3,80 g, 76%): RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 2,43 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H),
5,00 (septuplete, J = 6,5 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,32
(t, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,86 (sa, 1 H). EM
(EN+): 252 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución de éster metílico del
ácido
2-isopropoxicarbonilamino-6-metil-benzoico
(3,77 g, 15,0 mmol) en DMF (60 ml) a una suspensión de hidruro
sódico en forma de dispersión al 60% en aceite mineral (600 mg,
15,0 mmol) en DMF (60 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno y se
permite que alcance temperatura ambiente durante 1 h. Se añade
4-bromobutirato de etilo (3,2 ml, 22 mmol) y se
agita a temperatura ambiente durante 14 h. Se diluye con acetato de
etilo, se lava con HCl 1 M, agua y salmuera. La fase orgánica se
seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y el disolvente se
retira a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía
ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo, proporcionando
el compuesto del título (4,60 mg, 84%): RMN de ^{1}H (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 1,05-1,30 (m, 9 H), 1,90 (m, 2 H),
2,32 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 4,11 (c, J = 7,3 Hz, 2
H), 4,88 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,31
(t, J = 7,9 Hz, 1 H). EM (EN+): 366 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución de éster metílico del
ácido
2-[(3-etoxicarbonil-propil)-isopropoxicarbonil-amino]-6-metil-benzoico
(4,60 g, 12,6 mmol) en THF (197 ml) a una solución de
terc-butóxido potásico (25,2 ml, 25,2 mmol, 1 M en
THF) en THF (175 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de
nitrógeno. Después de 30 min, la mezcla se vierte en hielo/agua. La
fase acuosa se trata con HCl 1 M a pH neutro y se extrae con
diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico
anhidro, se filtra, y el disolvente se retira a presión reducida. El
compuesto bruto anterior se disuelve en DMSO (101 ml) y se añade
agua (8 gotas) seguido de la adición de cloruro de litio (1,32 g,
31,5 mmol) y la solución resultante se calienta a 160ºC durante 45
minutos. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se vierte en
salmuera. La mezcla se extrae con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran y el
disolvente se retira a presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo,
dando el compuesto del título (903 mg, 27% en dos etapas): EM
(EN+): 262
(M+H).
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Se añade
3,5-bis(trifluorometil)bencilamina
(423 mg, 1,62 mmol) seguido de isopropóxido de titanio (645 mg,
2,27 mmol) a éster isopropílico del ácido
6-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(423 mg, 1,62 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de
nitrógeno y la solución se agita durante 14 h. Se añade metanol
(6,7 ml) y borohidruro sódico (92 mg, 2,43 mmol) y la mezcla se
agita en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante
45 min. Se añade NaOH 0,1 M, se agita durante 30 min. Se filtra a
través de celite y el residuo se lava con AcOEt. La fase orgánica
se separa, la fase acuosa se extrae con AcOEt. La fase orgánica se
lava con salmuera y las fases orgánicas se secan sobre sulfato
sódico anhidro. Se filtra y el disolvente se retira a presión
reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida,
eluyendo con hexanos/acetato de etilo, dando éster isopropílico del
ácido
(+/-)-5-(3,5-bistrifluorometil-bencilamino)-6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(27 mg, 3%). Se añade anhídrido acético (0,037 ml, 0,39 mmol) gota
a gota a una solución de la amina (27 mg, 0,055 mmol) y piridina
(0,038 ml, 0,43 mmol) en diclorometano (0,5 ml). Se agita en una
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 14 h. Se
añade ácido clorhídrico 1 M y se extrae con diclorometano. La fase
orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y el
disolvente se retira a presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo,
dando el compuesto del título (28 mg, 96%); EM (EN+): 531
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
131
Etapa
1
El compuesto del título se prepara de una manera
análoga a la del procedimiento indicado en la preparación de éster
metílico del ácido
4-amino-indan-5-carboxílico
(véase el Ejemplo 129, etapa 3) sustituyendo
4-bromoindano con
3-bromo-2-metil-fenilamina
en el Ejemplo 129, etapa 1 y sustituyendo el ácido metanosulfónico
por ácido sulfúrico concentrado en el Ejemplo 129, etapa 2. EM
(EN+): 245 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añade cloroformiato de isopropilo (14,5 ml,
14,5 mmol, 1,0 M en tolueno) gota a gota a una solución de éster
metílico del ácido
2-amino-8-bromo-9-metil-benzoico
(3,54 g, 14,5 mmol) y piridina (2,9 ml, 36,25 mmol) en
diclorometano (29 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno y se agita
a temperatura ambiente durante 14 h. Se añade HCl 1 M y las fases
se separan. La fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra, y el
disolvente se retira a presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo,
dando el compuesto del título (3,36 g, 70%): EM (EN+): 331
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se añade una solución de éster metílico del
ácido
2-isopropoxicarbonilamino-4-bromo-3-metil-benzoico
(3,36 g, 10,18 mmol) en DMF (37 ml) a una suspensión de hidruro
sódico en forma de dispersión al 60% en aceite mineral (407 mg,
10,18 mmol) en DMF (37 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno y se
permite que alcance temperatura ambiente durante 1 h. Se añade
4-bromobutirato de etilo (2,2 ml, 15,27 mmol) y se
agita a temperatura ambiente durante 14 h. Se diluye con acetato de
etilo, se lava con HCl 1 M, agua y salmuera. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y el disolvente
se retira a presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo,
proporcionando el compuesto del título (3,47 g, 77%): EM (EN+):
445
(M+H).
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se añade una solución de éster metílico del
ácido
2-[(3-etoxicarbonil-propil)-isopropoxicarbonil-amino]-4-bromo-3-metil-benzoico
(3,47 g, 7,81 mmol) en THF (120 ml) a una solución de
terc-butóxido potásico (15,6 ml, 15,62 mmol, 1 M en
THF) en THF (120 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de
nitrógeno. Después de 2 h, la mezcla se vierte en hielo/agua. La
fase acuosa se trata con HCl 1 M a pH neutro y se extrae con
diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtra, y el disolvente se retira a presión reducida. El
compuesto bruto anterior se disuelve en DMSO (66 ml) y se añade
agua (4 gotas) seguido de la adición de cloruro de litio (0,882 g,
20,8 mmol) y la solución resultante se calienta a 160ºC durante 2 h.
La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se vierte en salmuera.
La mezcla se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y el disolvente
se retira a presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo,
dando el compuesto del título (2,0 g, 72% en dos etapas): EM (EN+):
341
(M+H).
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Se inyecta isopropóxido de titanio (1,1 ml, 3,89
mmol) a una mezcla de éster isopropílico del ácido
8-bromo-9-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(882 mg, 2,59 mmol) y
3,5-bis(trifluorometil)bencilamina
(866 mg, 2,85 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de
nitrógeno y la solución se agita durante 14 h. Se añade metanol
(11,3 ml) y borohidruro sódico (245 mg, 6,47 mmol) y la mezcla se
agita en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2
h. Se añade NaOH 0,1 M (61 ml), se agita durante 30 min. Se filtra
a través de celite y el residuo se lava con AcOEt. La fase orgánica
se separa, la fase acuosa se extrae con AcOEt. La fase orgánica se
lava con salmuera y las fases orgánicas se secan sobre sulfato de
magnesio anhidro. Se filtra y el disolvente se retira a presión
reducida. Al compuesto bruto anterior en diclorometano (9,8 ml), se
le añade anhídrido acético (0,980 ml, 10,36 mmol) gota a gota y
piridina (0,980 ml, 10,36 mmol), se agita en una atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente durante 14 h. Se añade ácido
clorhídrico 1 M y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se
seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y el disolvente se
retira a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía
ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo, dando el
compuesto del título (162 mg, 10% en dos etapas); EM (EN+): 610
(M+H).
\newpage
Ejemplo
132
\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
1
En un tubo de vidrio de 10 ml, se pusieron éster
isopropílico del ácido
8-bromo-9-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(162 mg, 0,47 mmol), DMF seca (1 ml), NiCl_{2} (247 mg, 1,9 mmol)
y una barra de agitación magnética. El recipiente se cerró
herméticamente con un tapón y se puso en la cámara del microondas.
Se usó irradiación con microondas de 100 W, aumentando la
temperatura desde TA hasta 170ºC. Una vez alcanzada esta
temperatura, la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura
durante 15 min. Después de permitir que la mezcla se enfriara a
temperatura ambiente, el recipiente de reacción se abrió y los
contenidos se vertieron en un embudo de separación y el tubo se
lavó con agua y después con éter. La fase orgánica se separó y se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró
a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía
ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo, dando el
compuesto del título (94 mg, 68%); EM (EN+): 296
(M+H).
(M+H).
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Etapa
2
Se inyecta isopropóxido de titanio (0,176 ml,
0,60 mmol) a una mezcla de éster isopropílico del ácido
8-cloro-9-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(90 mg, 0,30 mmol) y
3,5-bis(trifluorometil)bencilamina
(137 mg, 0,45 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de
nitrógeno y la solución se agita durante 14 h. Se añade metanol (1,3
ml) y borohidruro sódico (28 mg, 0,75 mmol) y la mezcla se agita en
una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. Se
añade NaOH 0,1 M, se agita durante 30 min. Se filtra a través de
celite y el residuo se lava con AcOEt. La fase orgánica se separa,
la fase acuosa se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con
salmuera y las fases orgánicas se secan sobre sulfato sódico
anhidro. Se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. El
residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con
hexanos/acetato de etilo, dando éster isopropílico del ácido
(+/-)-5-(3,5-bistrifluorometil-bencilamino)-8-cloro-9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(90 mg, 57%). Se añade cloruro de acetilo (0,025 ml, 0,34 mmol)
gota a gota a una solución de la amina (90 mg, 0,17 mmol) y
piridina (0,025 ml, 0,34 mmol) en diclorometano (1,2 ml) a 0ºC. Se
agita en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante
1 h 30 min. Se añade agua y se extrae con diclorometano. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y el
disolvente se retira a presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo,
dando el compuesto del título (40 mg, 42%); EM (EN+): 565
(M+H).
\newpage
Ejemplo
133
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En a tubo de vidrio de 10 ml provisto con una
barra de agitación magnética se mezcla éster isopropílico del ácido
(+/-)-5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-bromo-9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(46 mg, 0,075 mmol), trimetilboroxina (0,011 ml, 0,075 mmol),
K_{2}CO_{3} (31 mg, 0,225 mmol) y DMF (0,6 ml). La suspensión
se purga con nitrógeno. Se añade
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (9 mg, 0,0075
mmol). El recipiente se pone en la cámara del microondas. Se
irradia con 50 W, con un incremento de temperatura desde TA hasta
150ºC. La temperatura se mantiene a 150ºC durante 20 min. La mezcla
se enfría a temperatura ambiente, el recipiente de reacción se abre
y los contenidos se vierten en un embudo de separación y el tubo se
lava con agua y después con acetato de etilo. Las fases se separan,
la fase orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. El
residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con
hexanos/acetato de etilo, dando el compuesto del título (7 mg,
17%); EM (EN+): 545 (M+H).
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Ejemplo
134
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Etapa
1
Se disuelve ácido
2-amino-6-fluoro-benzoico
(3,00 g, 19,3 mmol) en acetato de etilo (59 ml) y etanol (59 ml) y
se añade (trimetilsilil) diazometano (19,3 ml, 38,68 mmol, 2 M en
hexano) a temperatura ambiente y la solución se agita durante 1 h
30 min. El disolvente se retira a presión reducida dando el
compuesto del título (3,26 g, cuantitativo). EM (EN+): 170
(M+H).
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Etapa
2
Se añade cloroformiato de isopropilo (20,7 ml,
20,7 mmol, 1,0 M en tolueno) gota a gota a una solución de éster
metílico del ácido
2-amino-6-fluor-benzoico
(3,5 g, 20,7 mmol) y piridina (4,2 ml, 51,75 mmol) en diclorometano
(41 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno y se agita a temperatura
ambiente durante 14 h. Se añade HCl 1 M y las fases se separan. La
fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca
sobre sulfato sódico anhidro, se filtra, y el disolvente se retira
a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía
ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo, dando el
compuesto del título (3,00 g, 63%). EM (EN+): 256 (M+H).
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Etapa
3
Se añade una solución de éster metílico del
ácido
2-isopropoxicarbonilamino-6-fluor-benzoico
(3,0 g, 11,76 mmol) en DMF (43 ml) a una suspensión de hidruro
sódico en forma de dispersión al 60% en aceite mineral (471 mg,
11,76 mmol) en DMF (43 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno y se
permite que alcance temperatura ambiente durante 1 h. Se añade
4-bromobutirato de etilo (2,5 ml, 17,64 mmol) y se
agita a temperatura ambiente durante 14 h. Se diluye con acetato de
etilo, se lava con HCl 1 M, agua y salmuera. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y el disolvente
se retira a presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo,
proporcionando el compuesto del título (2,96, 68%). EM (EN+):
370
(M+H).
(M+H).
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Etapa
4
Se añade una solución de éster metílico del
ácido
2-[(3-etoxicarbonil-propil)-isopropoxicarbonil-amino]-6-fluor-benzoico
(2,96 g, 8,01 mmol) en THF (123 ml) a una solución de
terc-butóxido potásico (16 ml, 16 mmol, 1 M en THF)
en THF (123 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de
nitrógeno. Después de 2 h, la mezcla se vierte en hielo/agua. La
fase acuosa se trata con HCl 1 M a pH neutro y se extrae con
diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtra, y el disolvente se retira a presión reducida. El
compuesto bruto anterior se disuelve en DMSO (58 ml) y se añade
agua (4 gotas) seguido de la adición de cloruro de litio (773 mg,
18,23 mmol) y la solución resultante se calienta a 160ºC durante 2
h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se vierte en
salmuera. La mezcla se extrae con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se
filtra y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se
purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con
hexanos/acetato de etilo, dando el compuesto del título (1,0 g, 47%
en dos etapas): EM (EN+): 266 (M+H).
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Etapa
5
Se inyecta isopropóxido de titanio (1,3 ml, 4,32
mmol) a una mezcla de éster isopropílico del ácido
6-fluor-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(572 mg, 2,16 mmol) y
3,5-bis(trifluorometil)bencilamina
(972 mg, 3,2 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de
nitrógeno y la solución se agita durante 14 h. El residuo se
purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con
hexanos/acetato de etilo, dando éster isopropílico del ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(820 mg, 77%). Se añade metanol (9,3 ml) y óxido de platino (37 mg,
0,16 mmol) a éster isopropílico del ácido
5-(3,5-bistrifluorometil-bencilamino)-6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(742 mg, 1,5 mmol) y la mezcla se hidrogena a 1 atmósfera y
temperatura ambiente durante 2 h. Se filtra a través de celite y el
disolvente se retira a presión reducida dando éster isopropílico del
ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(730 mg, cuantitativo). Se añade anhídrido acético (0,5 ml, 5,78
mmol) gota a gota a una suspensión de la amina (190 mg, 0,385 mmol)
y piridina (0,5 ml, 5,78 mmol) en diclorometano (1,5 ml), se agita
en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 14 h.
Se añade ácido clorhídrico 1 M y se extrae con diclorometano. La
fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y el
disolvente se retira a presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo,
dando el compuesto del título (141 mg, 68%); EM (EN+): 535
(M+H).
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Ejemplo
135
Etapa
1
A una solución de cloral hidrato (6,08 g, 36,74
mmol) y sulfato sódico anhidro (28,5 g, 200,4 mmol) en agua (102
ml) se le añade una mezcla de sulfato de hidroxilamina (28,5 g,
173,68 mmol),
2-metil-3-trifluorometil-fenilamina
(5,85 g, 33,4 mmol), ácido clorhídrico concentrado (3,5 ml) en agua
(34 ml). La mezcla se calienta a 35ºC durante 1 h, después se
calienta hasta 52ºC durante 90 min y a 75ºC durante 1 h. La mezcla
se enfría a temperatura ambiente y el sólido se filtra. El sólido
se lava con agua y hexano. El sólido se seca al vacío dando
2-hidroxiimino-N-(2-metil-3-trifluorometil-fenil)-acetamida.
EM (EN+): 245 (M-H). Se añade el compuesto bruto
anterior en pequeñas porciones a 60ºC a ácido sulfúrico concentrado
(44 ml) y la mezcla se calienta a 80ºC durante 1 h. Se enfría a
temperatura ambiente, se vierte en agua enfriada con hielo (100 ml)
y el precipitado se filtra. El sólido se lava con agua fría dos
veces. El sólido se seca dando el compuesto del título (3,54 g, 46%
dos etapas). EM (EN-): 228 (M-H).
Etapa
2
Se añade solución acuosa al 30% de peróxido de
hidrógeno (3,8 ml) en agua (33 ml) a una solución de
7-metil-6-trifluorometil-1H-indol-2,3-diona
(3,54 g, 15,46 mmol) e hidróxido sódico (3,83 g, 95,84 mmol) en
agua (74 ml) lentamente. Después la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 1 h. Se añade ácido clorhídrico 1 N para acidular
la mezcla. El sólido resultante se filtra y se lava con agua. El
sólido se seca dando el compuesto del título (1,7 g, 50%). EM
(EN+): 218 (M-H).
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Etapa
3
El compuesto del título se preparó siguiendo los
procedimientos descritos para la preparación de
(+/-)-5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-6-metil-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (Ejemplo 130, de la etapa 1 a la etapa 5)
sustituyendo ácido
2-amino-6-metil-benzoico
por ácido
2-amino-3-metil-4-tritluorometil-benzoico
en el Ejemplo 130, etapa 1. EM (EN+): 599 (M+H).
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Ejemplo
136
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Etapa
1
Se añade N-bromosuccinimida
(1,99 g, 11,2 mmol) a éster metílico del ácido
4-amino-indan-5-carboxílico
(2,15 g, 11,2 mmol) en ácido acético (13 ml). La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se vierte en agua
enfriada con hielo y se añade acetato de etilo. Las fases se separan
y la fase orgánica se lava con NaHCO_{3} sat. y salmuera y se
seca sobre sulfato sódico. El disolvente se retira a presión
reducida dando el compuesto del título (3,10, cuantitativo). EM
(EN+): 271 (M+H).
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Etapa
2
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento descrito para la preparación de
(+/-)-5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-6-fluoro-7-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de isopropilo (Ejemplo 132, de la etapa 3 a la 6) sustituyendo
2-amino-6-fluoro-5-metilbenzoato
de metilo por éster metílico del ácido
4-amino-7-bromo-indan-5-carboxílico
en el Ejemplo 132, etapa 3. EM (EN+): 635,64 (M+H).
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Ejemplo
137
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El compuesto del título se preparó de manera
análoga al procedimiento para la preparación de
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-(9-metil-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida
(ejemplo 123, etapa 3) sustituyendo
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-(9-bromo-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida
por éster isopropílico del ácido
(+/-)-6-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-4-bromo-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]inden-10-carboxílico
(ejemplo 144, etapa 2) EM (EN+): 570 (M+H).
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Ejemplo
138
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El compuesto del título se preparó siguiendo los
procedimientos descritos para la preparación de éster isopropílico
del ácido
(+/-)-6-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-4-metil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]inden-10-carboxílico
(ejemplo 137) sustituyendo éster metílico del ácido
4-amino-indan-5-carboxílico
por éster metílico del ácido
6-amino-indan-5-carboxílico
en el ejemplo 136, etapa 1.
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Ejemplo
139
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Etapa
1
Se añade acetato de paladio (I) (1,89 g, 8,4
mmol),
1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (6,83
g, 12,3 mmol), y trietil amina (32 ml, 44,0 mmol) a una solución de
2-bromo-4-trifluorometilanalina
(10,0 g, 42,0 mmol) en dimetilsulfóxido (283 ml) y metanol (187
ml). A 0,69 MPa (100 psi) de monóxido de carbono, la mezcla se
calienta a 80ºC. Después de calentar durante 14 - 16 h la reacción
se enfría a temperatura ambiente y se filtra. La fase orgánica se
diluye con acetato de etilo (500 ml), se lava con agua (3 x 200 ml)
y salmuera (200 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico
y se filtra. El disolvente se retira al vacío y el producto bruto
se cromatografía usando acetato de etilo/hexano (10%) para eluir.
Esto proporciona el compuesto del título (8,0 g, 88%) en forma de
un sólido blanquecino: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
3,93 (s, 3 H), 6,11 (s a, 2 H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,49
(dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
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Etapa
2
Se añade dicarbonato de
di-t-butilo (2,0 g, 9,1 mmol) a una
solución de
metil-3-trifluorometil-2-aminobenzoato
(2,0 g, 9,1 mmol) en diclorometano (20 ml). A esta mezcla, se le
añade trietilamina (9,1 mmol) y se agita a temperatura ambiente en
una atmósfera de nitrógeno durante 72 h. La reacción se diluye con
diclorometano (100 ml) y se lava con agua (100 ml x 2). La fase
orgánica separada se seca sobre sulfato sódico, se filtra y el
disolvente se retira al vacío. El producto se cromatografía sobre
gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (gradiente, 2 - 10%
acetato de etilo/hexano) para eluir. Esto proporciona el compuesto
del título en forma de un sólido incoloro (1,43 g, 49%): RMN de
^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,54 (s, 9 H), 3,99 (s, 3
H), 7,75 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,64
(d, J = 9,2 Hz), 10,48 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se añaden 50 ml de DMF a una mezcla de
3-trifluorometil-2-t-butoxicarbonilaminobenzoato
de metilo (3,0 g, 9,4 mmol) y 4-bromobutirato de
metilo (2,6 g, 14,1 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. A esto, se
le añade carbonato de cesio (9,2 g, 28,2 mmol) y se calienta la
suspensión a 60ºC durante 6 h y después se enfría a temperatura
ambiente. La reacción se diluye con agua (200 ml) y acetato de etilo
(300 ml). La fase orgánica se separa y se lava con agua (100 ml)
seguido de salmuera (100 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato
sódico, se filtra, y el disolvente se retira al vacío. La reacción
se cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano
(0-10%) para eluir. Esto proporciona el compuesto
del título en forma de un aceite (3,8 g, 97%): RMN de 1H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,33 (s, 6 H), 1,54 (s, 3 H), 1,97 (m
a, 2 H), 2,41 (t a, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,56 - 3,85 (m, 5 H), 3,94 (s
a, 3 H), 7,40 (t a, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J =2,0, 8,0 Hz, 1
H), 8,19 (s a, 1 H).
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Etapa
4
Se añade una solución de éster metílico del
ácido metil
2-[terc-Butoxicarbonil-(3-metoxicarbonilo-propil)-amino]-5-trifluorometil-benzoico
(0,5 g, 1,3 mmol) en tolueno (25 ml) a una suspensión de
terc-butóxido potásico (0,3 g, 2,6 mmol) en tolueno
(75 ml) a 70ºC, en una atmósfera de nitrógeno, durante un periodo de
30 min. Después de 2 h, la reacción se enfría a temperatura
ambiente y la reacción se interrumpe con ácido acético (2,6 mmol).
La reacción se diluye con agua (100 ml) y diclorometano (100 ml).
La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato sódico, y se
filtra. El disolvente se retira al vacío, después el intermedio
bruto se disuelve en ácido acético (20 ml). Se diluye con HCl conc.
(20 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se calienta a 100ºC durante 4 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente la reacción se neutraliza
con NaOH 5 N mientras se enfriaba en un baño de hielo. La fase
orgánica se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml), se seca sobre
sulfato sódico, y se filtra. El disolvente se retira al vacío y el
producto se cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de
etilo/hexano (5 - 20%) para eluir. Esto proporciona el compuesto
del título en forma de un sólido blanquecino (0,13 g, 45%): RMN de
^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,22-2,29 (m,
2 H), 2,88 (t, J = 6,4 Hz), 3,35 (t, J = 6,8 Hz), 4,96 (s a, 1 H),
6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 8,02 (s,
1 H).
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Etapa
5
Se añade dicarbonato de
di-t-butilo (0,68 mmol) a una
solución de
7-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona
(0,1 g, 0,44 mmol) en diclorometano (10 ml). A esta solución se le
añade dimetilaminopiridina (0,22 mmol) y diisopropil etilamina
(0,68 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente
durante una noche. El disolvente se retira al vacío y el producto
se cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano
(5 - 20%) para eluir. Esto proporciona el compuesto del título en
forma de un aceite (0,13 g, 90%): EM (EN+): 330 (M+H).
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Etapa
6
Se añade
3,5-bis(trifluorometil)bencilamina
(0,1 g, 0,4 mmol) seguido de isopropóxido de titanio (1,0 ml) a
éster terc-butílico del ácido
5-oxo-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(0,13 g, 0,4 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante una
noche. La mezcla se diluye con 5 ml de metanol y se añade
borohidruro sódico (0,8 mmol). La suspensión se agita a temperatura
ambiente durante 30 min y después se diluye con agua (20 ml) y
acetato de etilo (20 ml). La emulsión resultante se filtra a través
de celite y se lava con acetato de etilo (3 x 20 ml). La fase
orgánica se separa, se seca sobre sulfato sódico, y se filtra. El
disolvente se retira al vacío dando
(+/-)-t-butil-5-(3,5-bistrifluorometilbencilamino)-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
bruto (0,2 g. EM (EN+): 557 (M+H)). Sin purificación adicional, se
añade cloruro de acetilo (0,8 mmol) y piridina (0,8 mmol) a una
solución de
(+/-)-t-butil-5-(3,5-bistrifluorometilbencilamino)-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
en diclorometano. Después de agitar durante 2 h el disolvente se
retira al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice usando
acetato de etilo/hexano (5-40%) para eluir. Esto da
el compuesto del título en forma de un aceite (0,2 g, 83%) que
forma una espuma al vacío: EM (EN-): 597 (M-H).
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Ejemplo
140
Etapa
1
Se calienta una mezcla de
4-cloro-2-aminobenzoato
de metilo (124,8 g, 0,672 mol) y dicarbonato de
di-terc-butilo (161,4 g, 0,740 mol)
a 70ºC. Después de 48 h, se añade más dicarbonato de
di-t-butilo (21,5 g, 0,0985 mol) y
se continúa calentando durante 5 días. Los contenidos se concentran
al vacío. El compuesto del título se recristaliza en metanol dando
un sólido incoloro (86,2 g, 45%). El disolvente se retira del
filtrado, al vacío, y se cromatografía sobre gel de sílice usando
acetato de etilo/hexano (0 - 10%) para eluir. Esto da 13,5 g más
(7%) del compuesto del título: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 1,53 (s, 9 H), 3,91 (s, 3 H), 6,96 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1
H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añade 4-bromobutirato de
metilo (54,4 ml, 0,437 mol) a una mezcla de éster metílico del ácido
2-terc-butoxicarbonilamino-4-cloro-benzoico
(96,15 g, 0,337 mol) y Cs_{2}CO_{3} (274,10 g, 0,841 mol) en
DMF (1,3 l). La suspensión se calienta a 55ºC durante una noche. La
DMF se retira al vacío. La fase orgánica se diluye con acetato de
etilo (1,5 l) y agua (1,5 l). La fase orgánica se separa y la fase
acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 0,5 l). La fase orgánica
se combina y se lava con bicarbonato potásico
semi-saturado (1 l), agua (2 x 0,5 l) y salmuera
(0,5 l). La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra, y
el disolvente se retira al vacío. Esto proporciona el compuesto del
título en forma de un aceite amarillo bruto (141,8 g): RMN de
^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,28 (s, 6 H), 1,48 (s, 3
H), 1,87-1,98 (m, 2 H), 2,33-2,43
(m, 2 H), 3,41-3,80 (m, 5 H), 3,86 (s, 3 H),
7,22-7,31 (m, 2 H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se añade una mezcla de éster metílico del ácido
2-[terc-Butoxicarbonil-(3-metoxicarbonilo-propil)-amino]-4-cloro-benzoico
bruto (141,5 g, 0,337 mol) en tolueno a t-butóxido
potásico (95%, 100 g, 0,847 mol) en tolueno anhidro (4,5 l) a 60ºC
durante 1 h. Después de calentar durante 24 h la mezcla se concentra
al vacío. El residuo se reparte entre acetato de etilo (1,5 l) y
KH_{2}PO_{4} saturado (1,5 l). La fase acuosa se separa y se
extrae con acetato de etilo (2 x 0,5 l). La fase orgánica se
combina y se lava con agua (2 x 0,5 l). El disolvente se retira al
vacío. El residuo se disuelve en ácido acético (250 ml) y se diluye
con HCl 5 N (1 l). Después de calentar a 85ºC durante 4 h, la
mezcla se enfría a temperatura ambiente. Se basifica (pH = 10) con
hidróxido sódico 5 N (aprox. 1,8 l) mientras se enfría en un baño
de hielo. La fase orgánica se extrae con acetato de etilo (3 x 0,5
l) y se lava con salmuera (0,75 l). Se seca sobre sulfato sódico, se
filtra y se concentra al vacío. El producto bruto beige se hace
pasar a través de una capa de sílice (8 cm D x 3 cm H), eluyendo
con DCM/hexanos (2/1, aprox. 3,5 l). El producto bruto se concentra
al vacío dando un sólido amarillo. Se recristaliza en EtOAc/hexanos
(1/4) dando el compuesto del título (42,85 g, 65%) en forma de un
sólido blanquecino: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
4,20 (m, 2 H), 4,85 (t, J = 4,2 Hz, 2 H), 5,29 (t, J = 4,2 Hz, 2
H), 6,71 (s a, 1 H), 8,79-8,82 (m, 2 H), 9,68 (d, J
= 5,1 Hz, 1 H).
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Etapa
4
Se añade diclorometano (DCM) (100 ml) a una
mezcla de
8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona
(3,0 g, 15,4 mmol) y dicarbonato de
di-t-butilo (38,5 mmol). A esta
mezcla se le añade dimetilaminopiridina (7,7 mmol) y diisopropil
etilamina (38,5 mmol) y se agita a temperatura ambiente en una
atmósfera de nitrógeno durante 24 h. La reacción se concentra al
vacío y el producto se cromatografía sobre gel de sílice usando
acetato de etilo/hexano (0-20%) para eluir. Esto
proporciona el compuesto del título (3,6 g, 79%) en forma de un
aceite que cristaliza después de un periodo de reposo: RMN de
^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,53 (s, 9 H), 2,15 (m, 2
H), 2,75 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,73 (t a, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,22
(dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,49 (s a, 1 H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1
H). EM (EN+): 296
(M+H).
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Se añade
3,5-bis(trifluorometil)bencilamina
(3,2 g, 13,1 mmol) seguido de isopropóxido de titanio (5,0 ml) a
éster terc-butílico del ácido
8-cloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(3,5 g, 11,9 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante una
noche. La mezcla se diluye con 20 ml de metanol y se le añade
borohidruro sódico (23,8 mmol). La suspensión se agita a temperatura
ambiente durante 1 h y después se diluye con agua (200 ml) y
acetato de etilo (200 ml). La emulsión resultante se filtra a través
de celite y se lava con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase
orgánica se separa y se seca sobre sulfato sódico. El disolvente se
retira al vacío y el producto se cromatografía sobre gel de sílice
usando acetato de etilo/hexano (5 - 30%) para eluir. Esto da el
compuesto del título (5,7 g, 93%) en forma de un sólido blanquecino:
EM (EN+): 523 (M+H).
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Etapa
6
Se añade cloruro de acetilo (0,3 mmol) seguido
de piridina (0,3 mmol) a una solución de éster
terc-butílico del ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(0,05 g, 0,1 mmol) en diclorometano (1 ml). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 24 h el disolvente se retira al vacío.
El producto se cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de
etilo/hexano (10-40%) para eluir. Esto da el
compuesto del título (0,04 g, 71%) en forma de un aceite que forma
una espuma al vacío: EM (EN+): 563 (M-H).
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\newpage
Se prepararon compuestos adicionales (Ejemplos
141-147) usando la metodología descrita en la etapa
6, (éster terc-butílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico)
anterior. El grupo R varía sustituyendo cloruro de acetilo por el
reactivo apropiado.
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Ejemplo
148
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Etapa
1
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A una solución de éster
terc-butílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(7,9 g, 14,0 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añade una
solución de ácido trifluoroacético (50 ml) en diclorometano (50
ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la
reacción se neutraliza con bicarbonato sódico concentrado. La fase
orgánica se separa y se lava con agua (100 ml) y salmuera (100 ml).
La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra, y el
disolvente se retira al vacío. El compuesto cristaliza en
diclorometano/hexano. Esto proporciona el compuesto del título (5,3
g, 81%) en forma de un sólido incoloro: EM (EN+): 465 (M+H).
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Etapa
2
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Se añade fosgeno (0,5 mmol) a una solución de
ciclopentanol (0,5 mmol) en DCM (1 ml) a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno. A esta solución enfriada se le añade diisopropil
etilamina (0,5 mmol) gota a gota. Después de agitar durante 1 h con
refrigeración, la mezcla se templa a temperatura ambiente y se añade
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-(8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida
(0,05 g, 0,11 mmol) en diclorometano (0,5 ml) y piridina (0,5
mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 14 - 16 h
la reacción se diluye con diclorometano (2 ml) y se lava con HCl al
5% (2 ml) seguido de agua (2 ml) y salmuera (2 ml). La fase
orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra, y el disolvente se
retira al vacío. La mezcla bruta se cromatografía sobre gel de
sílice usando acetato de etilo/hexano (10 - 30%) para eluir. Esto
da el compuesto del título (0,06 g, 95%) en forma de un aceite que
cristaliza después de un periodo de reposo: EM (EN+): 577
(M+H).
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Se prepararon compuestos adicionales (ejemplos
149 - 164) usando la metodología descrita en la etapa 2 (Preparación
de éster ciclopentílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico)
anterior. R1 varía sustituyendo ciclopentanol por el reactivo
apropiado.
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Ejemplo
165
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Se añade cloruro de acetilo (0,3 mmol) seguido
de dimetilaminopiridina (cat.) y piridina (0,3 mmol) a una solución
de
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-(8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida
(0,05 g, 0,11 mmol) en diclorometano (1 ml). Después de agitar
durante 14-16 h se diluye con diclorometano (2 ml)
y se lava con HCl al 5% (2 ml), agua (2 ml) y salmuera (2 ml). La
fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra, y el
disolvente se retira al vacío. El producto bruto se cromatografía
sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (10 - 30%) para
eluir. Esto da el compuesto del título (0,04 g, 89%) en forma de un
sólido incoloro: EM (EN+): 507 (M+H).
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Se prepararon compuestos adicionales (ejemplos
166 - 177) usando la misma metodología descrita para la síntesis de
(N-(1-Acetil-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-acetamida).
R2 se varía sustituyendo cloruro de acetilo por el reactivo
apropiado.
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Ejemplo
178
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Etapa
1
Se añade fosgeno (1,1 mmol, solución 1,93 M en
tolueno) seguido de diisopropil etilamina (1,1 mmol) a una solución
en tolueno (15 ml) de
N-(3,5-Bis-trifluorometilbencil)-N-(8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida
(0,50 g, 1,1 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 1 h, el disolvente se retira al vacío.
El producto bruto se cromatografía sobre gel de sílice usando
acetato de etilo/hexano (10-30%) para eluir. Esto
proporciona el compuesto del título (0,55 g, 96%) en forma de un
aceite que solidifica después de un periodo de reposo: EM (EN+):
527 (M+H).
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Etapa
2
Se añade isopropil amina (0,3 mmol) a una
solución en diclorometano de cloruro de
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carbonilo
(0,050 g, 0,11 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno. Después de agitar durante 1 h el disolvente se retira al
vacío y el producto bruto se cromatografía sobre gel de sílice
usando acetato de etilo/hexano (30 - 40%) para eluir. Esto
proporciona el compuesto del título (0,052 g, 87%) en forma de un
sólido incoloro: EM (EN+): 550 (M+H).
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\newpage
Se preparan compuestos adicionales (ejemplos
179-181) usando la misma metodología descrita en el
Ejemplo 178 anterior (Preparación de isopropilamida del ácido
5-[acetil-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico).
R3 y R4 se varían sustituyendo isopropil amina por el reactivo
apropiado.
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Ejemplo
182
Etapa
1
Se añade monocloruro de yodo (5,5 g, 33 mmol) en
diclorometano (10 ml) a una solución en diclorometano (40 ml) de
3-trifluorometoxianalina (5,0 g, 28 mmol) a
temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. A esto, se le añade
metanol (10 ml) seguido de bicarbonato sódico (33 mmol) y se agita
durante 2 h. La reacción se interrumpe con metabisulfito sódico
concentrado (100 ml). La fase orgánica se separa, se lava con
salmuera (50 ml), y se seca sobre sulfato sódico. El producto bruto
se cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano
(2 - 25%) para eluir. Esto proporciona el compuesto del título (5,8
g, 68%) en forma de un aceite tostado: RMN de 1H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 3,85 (s a, 2 H), 6,38 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1 H),
6,61 (m, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añade cloruro de
1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno
paladio (II) (0,8 g, 0,1 mmol), ácido metil bórico (1,8 g, 29,7
mmol) y fluoruro de cesio (5,2 g, 34,6 mmol) a una solución de
4-yodo-3-trifluorometoxianalina
(3,0 g, 9,9 mmol) en dioxano en atmósfera de nitrógeno. Después de
calentar a 80ºC durante 3 h, la reacción se enfría a temperatura
ambiente y se diluye con acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml).
La fase orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre
sulfato sódico, y se filtra. El disolvente se retira al vacío y el
producto bruto se cromatografía sobre gel de sílice usando acetato
de etilo/hexano (5 - 20%) para eluir. Esto proporciona el compuesto
del título (1,5 g, 79%) en forma de un aceite tostado: EM (EN+): 192
(M+H).
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Etapa
3
Se añade monocloruro de yodo (1,3 g, 7,8 mmol)
en diclorometano (10 ml) a una solución en diclorometano (40 ml) de
4-metil-3-trifluorometoxianalina
(1,5 g, 7,8 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno.
A esto se le añadió metanol (10 ml) seguido de bicarbonato sódico
(8,0 mmol) y se agita durante 2 h. La reacción se interrumpe con
meta-bisulfito sódico concentrado (100 ml). La fase
orgánica se separa, se lava con salmuera (50 ml), se seca sobre
sulfato sódico, y se filtra. El disolvente se retira al vacío y el
material bruto (2,5 g) cristaliza después de un periodo de reposo.
El compuesto del título se usa sin purificación adicional: RMN de
^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,15 (s, 3 H), 4,10 (s a, 2
H), 6,61 (m, 1 H), 7,51 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se añade cloruro de
1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno
paladio (II) (0,92 g, 1,1 mmol), carbonato potásico (23,4 mmol), y
trietil amina (1,1 ml, 7,8 mmol) a una solución de
2-yodo-4-metil-5-trifluorometoxianalina
(2,5 g, 7,8 mmol) en dimetilsulfóxido (30 ml) y metanol (18 ml).
Usando un balón de monóxido de carbono, la mezcla de reacción se
purga con vacío varias veces. Después de calentar a 70ºC en una
atmósfera de monóxido de carbono durante 1,5 h la reacción se
enfría a temperatura ambiente. La reacción se diluye con acetato de
etilo (300 ml), se lava con agua (3 x 100 ml) seguido de salmuera.
La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra, y el
disolvente se retira al vacío. Esto proporciona el compuesto del
título (1,34 g, 69%) en forma de un aceite: EM (EN+): 250
(M+H).
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Etapa
5
Se añade éster metílico del ácido metil
2-amino-5-metil-4-trifluorometoxi-benzoico
(1,3 g, 5,2 mmol) en diclorometano (10 ml) a una solución de
dicarbonato de di-terc-butilo (21
mmol) en diclorometano (10 ml), piridina (10,4 mmol), y
dimetilaminopiridina (catalítica). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 2 h la mezcla se concentra al vacío. El intermedio
bruto se cromatografía, éster metílico del ácido
2-bis(terc-butoxicarbonil)amino-5-metil-4-trifluorometoxi-benzoico
(bis-Boc), sobre gel de sílice usando acetato de
etilo/hexano para eluir. Se añade TFA al 1% en diclorometano (40
ml) al intermedio bis-Boc. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 0,5 h, la reacción se interrumpe con
bicarbonato sódico. La fase orgánica se separa y se lava con agua
(50 ml) seguido de salmuera (50 ml). La fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico, se filtra, y el disolvente se retira al vacío. Esto
proporciona éster metílico del ácido
2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metil-4-trifluorometoxibenzoico
(1,4 g) en forma de un sólido incoloro.
Se añade 4-bromobutirato de
metilo (1,1 g, 6,0 mmol) y carbonato de cesio (3,9 g, 12,0 mmol) a
una solución en DMF de éster metílico del ácido
2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metil-4-trifluorometoxibenzoico
(1,4 g, 4,0 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a
60ºC durante 5 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura
ambiente y se diluye con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica
se lava con agua (2 x 150 ml) seguido de salmuera (100 ml), se seca
sobre sulfato sódico, y se filtra. El disolvente se retira al vacío
y el producto bruto se cromatografía sobre gel de sílice usando
acetato de etilo/hexano (5 - 30%) para eluir. Esto proporciona el
compuesto del título (1,1 g, 61%) en forma de un aceite: RMN de 1H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,28 (s, 6 H), 1,49 (s, 3 H), 1,91
(m, 2 H), 2,33 (m, 5 H), 3,39 (m, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 3,77 (m, 1
H), 3,86 (s a, 3 H), 7,06 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H). EM (EN+): 350
(M+H-100).
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Etapa
6
Se añade una solución de éster metílico del
ácido
2-[terc-butoxicarbonil-(3-metoxicarbonilo-propil)-amino]-5-metil-4-trifluorometoxi-benzoico
(1,1 g, 2,4 mmol), en tolueno (25 ml) a una solución de
t-butóxido potásico (0,51 g, 4,9 mmol) en tolueno
(75 ml) a 100ºC durante 30 min. Después de calentar durante 1 h la
reacción se enfría a temperatura ambiente y la reacción se
interrumpe con ácido acético (5,0 mmol). La reacción se diluye con
acetato de etilo (100 ml) y se lava con agua (2 x 200 ml) seguido
de salmuera (200 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico
y el disolvente se retira al vacío. El residuo se disuelve en ácido
acético (25 ml) y se diluye con HCl concentrado (15 ml) y agua (10
ml). La mezcla se calienta a 100ºC durante 2 h y después se enfría a
temperatura ambiente. Mientras se enfría en un baño de hielo la
reacción se neutraliza con NaOH 5 N. La fase orgánica se extrae con
acetato de etilo (200 ml) y la fase orgánica se lava con salmuera
(100 ml). El disolvente se retira al vacío y el producto bruto se
cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (5
- 20%) para eluir. Esto proporciona el compuesto del título (0,28
g, 44%) en forma de un aceite que cristaliza después de un periodo
de reposo: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
2,11-2,18 (m, 5 H), 2,81 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,24
(t, J = 6,8 Hz, 2 H), 6,61 (m, 1 H), 7,59 (s, 1 H). EM (EN+): 260
(M+H).
\newpage
Etapa
7
Se añade fosgeno (1,5 mmol, solución 1,93 M en
tolueno) a una solución de ciclopentanol (0,17 g, 1,9 mmol) en DCM
(3 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. A esta solución enfriada se
le añade diisopropil etilamina (0,26 ml, 1,5 mmol) gota a gota.
Después de agitar durante 1 h con refrigeración, la mezcla se templa
a temperatura ambiente y se añade
7-metil-8-trifluorometoxi-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona
(0,10 g, 0,38 mmol) en diclorometano (2 ml). Después de agitar
durante 1 h a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano (5
ml) y se lava con HCl al 5% (5 ml) seguido de agua (5 ml) y salmuera
(5 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra, y
el disolvente se retira al vacío. A este residuo se le añade
isopropóxido de titanio (1 ml) y
3,5-bis(trifluorometil)bencilamina
(0,18 g, 0,76 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente
durante una noche se diluye con metanol (3 ml) y se añade
borohidruro sódico (3,0 mmol). Después de 1 h de agitación a
temperatura ambiente la reacción se diluye con agua (5 ml) y acetato
de etilo (10 ml). La emulsión resultante se filtra a través de una
capa de celite y se enjuaga con acetato de etilo (3 x 5 ml). La fase
orgánica se separa y se lava con agua (10 ml) seguido de salmuera
(10 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra,
y se concentra al vacío. A este residuo en diclorometano (5 ml), se
le añade cloruro de acetilo (2,3 mmol) seguido de piridina (2,3
mmol). Después de agitar durante 0,5 h se diluye con diclorometano
(5 ml), se lava con HCl al 5% (5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml).
La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra al
vacío. El producto bruto se cromatografía sobre gel de sílice usando
acetato de etilo/hexano (10 - 30%) para eluir. Esto proporciona el
compuesto del título (0,14 g, 60%) en forma de un aceite que
solidifica después de un periodo de reposo: EM (EN+): 641
(M+H).
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Ejemplo
185
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Etapa
1
El compuesto del título se preparó usando
procedimientos análogos a los del Ejemplo 182 (Síntesis de éster
ciclopentílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-metil-8-trifluorometoxi-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
etapas 3 - 7), partiendo de
2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilamina
en la etapa 3 y sustituyendo dicarbonato de
di-t-butilo por
fosgeno/ciclopropanol en la etapa 7.
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Etapa
2
Se añade una solución de éster
terc-butílico del ácido
2,2-difluoro-9-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-1,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico
(2,2 mmol) en THF (20 ml), a una solución enfriada (-78ºC) de
sulfuro de borano-metilo (2,6 mmol) y
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
(3,3 mmol) en THF (20 ml). Después de calentar lentamente a 0ºC
durante 1 h, la reacción se interrumpe con metanol (2 ml). El
disolvente se retira al vacío y se cromatografía usando acetato de
etilo/hexano (2 - 35%) para eluir. Esto da el compuesto del título
en forma de un sólido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución de éster
terc-butílico del ácido
(R)-2,2-difluoro-9-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-1,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico
(1,9 mmol) en tolueno, se le añade DPPA (2,5 mmol) y DBU (2,5
mmol). Después de calentar la mezcla a 65ºC durante 14 h, el
disolvente se retira al vacío y el intermedio se cromatografía
usando acetato de etilo/hexano (5 - 20%) para eluir. Esto
proporciona éster terc-butílico del ácido
(S)-9-azido-2,2-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-1,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico
en forma de un aceite incoloro. A una solución de éster
terc-butílico del ácido
(S)-9-azido-2,2-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-1,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico
(1,8 mmol) en metanol (20 ml) se le añade una cantidad catalítica
de Pd/C después de purgar la solución con nitrógeno. Se pone un
balón de hidrógeno sobre la reacción y la solución se purga varias
veces. Después de agitar durante 1 h, la solución se purga con
nitrógeno y después se filtra a través de celite. El filtrado se
recoge y el disolvente se retira al vacío proporcionando el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una solución de éster
terc-butílico del ácido
(S)-9-amino-2,2-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-1,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico
(1,8 mmol) en DCE (20 ml), se le añade
3,5-bis(trifluorometil)bencilaldehído
(2,8 mmol), ácido acético (cat.), y triacetoxiborohidruro sódico
(5,7 mmol). Después de agitar durante 14 h, se diluye con DCM (100
ml) y se inactiva con carbonato sódico concentrado (50 ml). La fase
orgánica se separa, se seca sobre sulfato sódico, y el disolvente
se retira al vacío. Se cromatografía usando acetato de etilo/hexano
(5 - 25%) para eluir. Esto proporciona éster
terc-butílico del ácido
(S)-9-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2,2-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-1,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico
en forma de un aceite. EM (EN+): 569 (M+H). A una solución de éster
terc-butílico del ácido
(S)-9-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2,2-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-1,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico
(0,35 mmol) en DCM (5 ml), se le añade piridina (1,06 mmol) y
cloruro de acetilo (1,06 mmol). Después de agitar durante 1,5 h el
disolvente se retira al vacío y se cromatografía usando acetato de
etilo/hexano (5 - 25%) para eluir. Esto proporciona el compuesto
del título en forma de una espuma. EM (EN+): 609
(M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
186
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtiene por
resolución quiral del Ejemplo 129 en un Chiralpak AD (4,6 x 250 mm),
caudal 1 ml/min, disolventes:
propan-2-ol al 5% en hexano TFA al
0,05%, R_{f} = 12,1 min, longitud de onda: 215,16, EE >95%. EM
(EN+): 557 (M+H).
\newpage
Ejemplo
187
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtiene por
resolución quiral del Ejemplo 129 en un Chiralpak AD (4,6 x 250 mm),
caudal 1 ml/min, disolventes:
propan-2-ol al 5% en hexano TFA al
0,05%, R_{f} = 13,8 min, longitud de onda: 215,16, EE >90%. EM
(EN+): 557 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
188
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de
4-amino-3-bromobenzotrifluoruro
(20,0 g, 83,3 mmol) en piridina a temperatura ambiente se le añade
cloruro de p-toluenosulfonilo (19,8 g, 104,1 mmol)
en porciones durante 3 minutos, y la mezcla resultante se agita
durante 52 horas. La suspensión se vierte en una mezcla de agua
enfriada con hielo (300 ml), se filtra; y el sólido filtrado se
lava con agua (250 ml). El sólido se disuelve en diclorometano (200
ml) y la solución resultante se lava con HCl 1 N (2 x 150 ml), agua
(2 x 200 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), y se concentra hasta un
sólido. El sólido se suspende en etanol (700 ml) y se calienta a
reflujo durante 10 minutos, se filtra mientras está caliente para
retirar los elementos insolubles, y los sólidos filtrados se lavan
con etanol (250 ml). Después de la concentración del filtrado, el
sólido resultante se suspende en metanol (500 ml), se trata con
K_{2}CO_{3} (2,0 g, 14,4 mmol), y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 46 horas. Después de la filtración de
la suspensión, el sólido filtrado se lava con metanol (150 ml), y el
filtrado se concentra dando el compuesto del título en forma de una
espuma. Espectro de masas (EN+): 394 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución de
N-(2-bromo-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-bencenosulfonamida
(1,0 g, 2,53 mmol) en CH_{3}OH (11 ml) y DMSO (17 ml) se le añade
trietilamina (2,0 ml, 14,3 mmol), acetato de paladio (II) (115 mg,
0,5 mmol) y
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (416
mg, 0,75 mmol). La mezcla se calienta a 80ºC durante 24 horas en
una atmósfera de monóxido de carbono (0,69 MPa (100 psi)). Después
de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se concentra
parcialmente al vacío para retirar el CH_{3}OH. La mezcla residual
se enfría a 0ºC y se diluye con agua (120 ml) y HCl 1 N (300 ml),
después se extrae con acetato de etilo (3 x 70 ml). Los extractos
de acetato de etilo combinados se lavan con agua, salmuera, se secan
(Na_{2}SO_{4}), y se concentran hasta un aceite. El aceite se
purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente,
acetato de etilo al 15% en hexanos) dando el compuesto del título
en forma de un sólido blanco. Espectro de masas (EN-): 372
(M-H).
El compuesto del título se preparó
posteriormente siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo
1, Etapas 2-8, sustituyendo éster metílico del
ácido
2-(tolueno-4-sulfonilamino)-benzoico
por éster metílico del ácido
2-(tolueno-4-sulfonilamino)-5-trifluorometil-benzoico.
EM (EN+): 585 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
189
El compuesto del título puede prepararse
siguiendo los procedimientos descritos para la síntesis de éster
isopropílico del ácido
(+/-)-5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-6-fluoro-7-metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(ejemplo 125, Etapas 1-4) y sustituyendo
3-fluoro-4-metilfenilamina
por 4-metilanilina y sustituyendo también
4-bromobutirato de metilo por
5-bromovalerato de metilo. La reacción se trata
análogamente o por procedimientos conocidos por un especialista en
la técnica dando el compuesto del título. EM (EN+):
609(M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
190
El compuesto del título se preparó siguiendo los
procedimientos descritos en el Ejemplo 1 para la síntesis de éster
isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
en la etapa 8, sustituyendo anhídrido acético por cloruro de
metanosulfonilo. EM (EN+): 553(M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
191
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de
1,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona
(500 mg, 3,1 mmol) en piridina (2 ml) se le añade cloruro de
p-toluenosulfonilo (650 mg, 3,4 mmol), y la mezcla
se calienta a 50ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte
en HCl 1 N (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 20 ml).
Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan
(Na_{2}SO_{4}), y se concentran hasta un sólido. El sólido se
purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente,
acetato de etilo al 30% en hexanos) dando el compuesto del título
en forma de un sólido. Espectro de masas (EN+): 316 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una mezcla de
(+/-)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona
(500 mg, 1,58 mmol),
3,5-bis(trifluorometil)bencilamina
(423 mg, 1,74 mmol) e isopropóxido de titanio (IV) (0,59 ml, 1,97
mmol) en diglima (2 ml) se agita a temperatura ambiente durante 22
horas. La mezcla se diluye con metanol (7 ml) y se trata con
borohidruro sódico (90 mg, 2,37 mmol), después se agita a
temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se trata con NaOH
0,1 N acuoso (15 ml) y se agita durante 10 minutos, después se
filtra. La torta de filtrado se lava con etanol:éter dietílico 1:1.
El filtrado se diluye con agua (70 ml) y se extrae con acetato de
etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con
salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran hasta un
aceite. El aceite se purifica por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente, acetato de etilo al 15% en hexanos) dando
el compuesto del título en forma de un sólido. Espectro de masas
(EN+): 543 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución de
(+/-)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[1-(tolueno-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il]-amina
(149 mg, 0,27 mmol) y piridina (0,33 ml, 4 mmol) en diclorometano
(1,5 ml) a temperatura ambiente se le añade anhídrido acético (0,38
ml, 4,1 mmol) por adición gota a gota durante 2 minutos. La mezcla
se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se
trata con NaOH acuoso 1 N (4 ml) y se agita durante 10 minutos,
después se diluye con HCl 1 N (15 ml) y diclorometano (15 ml). La
fase orgánica se lava con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}), y se
concentra hasta un sólido. La purificación por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente, acetato de etilo al 35% en
hexanos) da el compuesto del título en forma de un sólido. Espectro
de masas (EN+): 585
(M+H).
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
192
El compuesto del título se preparó siguiendo los
procedimientos descritos para la preparación de
(+/-)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-[1-(tolueno-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il]-acetamida
(ejemplo 191, etapa 3) sustituyendo anhídrido acético por
cloroformiato de metilo. EM (EN+): 601(M+ H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
193
Etapa
1
Una mezcla de cloruro de
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carbonilo
(1,0 mmol, 0,52 g) e hidrazina hidrato (50,0 mmol, 1,56 ml) en MeOH
(5 ml) se calentó a reflujo a 70ºC durante 12 h con agitación
vigorosa. El disolvente se retiró al vacío y el producto bruto se
purificó por cristalización usando EtOAc. El producto se obtuvo en
forma de un sólido blanco; R_{f} = 0,2 (EtOAc); EM (EN+): 523
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución en agitación de
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-(8-cloro-1-hidrazinocarbonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida
(0,13 mmol, 73 mg) en MeOH (1 ml) se le añadió cloroformiato de
etilo (0,41 mmol, 45,0 \mul) y la mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 12 h. Una vez completada (por TLC), la mezcla se
enfrió, se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua y salmuera.
La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al
vacío dando el producto bruto en forma de un aceite viscoso. La
purificación por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de
sílice dio el compuesto del título en forma de una espuma incolora;
R_{f} = 0,40 (EtOAc/Hexano, 1:1, v/v); EM (EN+): 599 (M+Na+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
194
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-(8-cloro-1-hidrazinocarbonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida
(0,23 mmol, 0,12 g) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se le añadió
piridina (0,5 ml) y una cantidad catalítica de DMAP (2 mg). La
mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se trató con cloruro de
benzoílo (0,34 mmol, 40,0 \mul). La solución resultante se
calentó a temperatura ambiente y se mantuvo a esta temperatura
durante 12 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó
con CH_{2}Cl_{2} (20 ml), se lavó con agua, y salmuera. La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró
al vacío. El producto bruto se agitó con H_{2}SO_{4} conc. a
temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se basificó
con NaHCO_{3} acuoso, se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. La retirada
del disolvente y purificación por cromatografía ultrarrápida en
columna dio el compuesto puro en forma de un sólido blanco; R_{f}
0,21 (EtOAc-Hexano, 1:3, v/v); EM (EN+): 610
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
195
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título podía prepararse como se
ha descrito para la síntesis del Ejemplo 194 para
N-3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-[8-cloro-1-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il]-acetami-
da, usando, N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-(8-cloro-1-hidrazinocarbonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida, dimetilacetamida dimetil acetal, e isopropilamina.
da, usando, N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-(8-cloro-1-hidrazinocarbonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida, dimetilacetamida dimetil acetal, e isopropilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
196
Etapa
1
A una solución de
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-(8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida
(1,0 mmol, 465 mg) y DMAP (0,1 mmol, 12 mg) en THF (5 ml) se le
añadió diceteno (1,1 mmol, 86,0 \mul) a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó vigorosamente a esta temperatura durante 1 h. Una
vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml),
se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se separó y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. La retirada del disolvente y purificación
por cromatografía ultrarrápida en columna proporcionó el compuesto
puro en forma de una espuma incolora; R_{f} 0,20
(EtOAc-Hexano, 1:1, v/v); EM (EN+): 549
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una mezcla de
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-[8-cloro-1-(3-oxo-butiril)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]
azepin-5-il]-acetamida (0,13 mmol, 72 mg), hidrazina hidrato (1,3 mmol, 40,0 \mul) en MeOH (2 ml) se le añadió P_{4}O_{10} (0,5 g) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó vigorosamente a 70ºC durante 12 h. Una vez completada, la mezcla se diluyó con agua (20 ml), y se extrajo con EtOAc (3 X 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a sequedad. La cromatografía ultrarrápida (EtOAc-Hexano como eluyente 1:1) dio el compuesto del título en forma de una espuma viscosa; R_{f} 0,28 (EtOAc-Hexano, 1:1, v/v); EM (EN+): 545 (M+H^{+}).
azepin-5-il]-acetamida (0,13 mmol, 72 mg), hidrazina hidrato (1,3 mmol, 40,0 \mul) en MeOH (2 ml) se le añadió P_{4}O_{10} (0,5 g) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó vigorosamente a 70ºC durante 12 h. Una vez completada, la mezcla se diluyó con agua (20 ml), y se extrajo con EtOAc (3 X 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a sequedad. La cromatografía ultrarrápida (EtOAc-Hexano como eluyente 1:1) dio el compuesto del título en forma de una espuma viscosa; R_{f} 0,28 (EtOAc-Hexano, 1:1, v/v); EM (EN+): 545 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
197
A una mezcla de
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-[8-cloro-1-(3-oxo-butiril)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]
azepin-5-il]-acetamida (0,13 mmol, 72 mg), clorhidrato de hidroxilamina (1,3 mmol, 90 mg) en MeOH (2 ml) se le añadió NaOAc (20 mg) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó vigorosamente a 70ºC durante 12 h. Una vez completada, la mezcla se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (3 X 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a sequedad. La cromatografía ultrarrápida (EtOAc-Hexano como eluyente 1:1) dio el compuesto del título en forma de una espuma viscosa; R_{f} 0,35 (EtOAc-Hexano, 1:1, v/v); EM (EN+): 564 (M+H_{2}O).
azepin-5-il]-acetamida (0,13 mmol, 72 mg), clorhidrato de hidroxilamina (1,3 mmol, 90 mg) en MeOH (2 ml) se le añadió NaOAc (20 mg) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó vigorosamente a 70ºC durante 12 h. Una vez completada, la mezcla se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (3 X 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a sequedad. La cromatografía ultrarrápida (EtOAc-Hexano como eluyente 1:1) dio el compuesto del título en forma de una espuma viscosa; R_{f} 0,35 (EtOAc-Hexano, 1:1, v/v); EM (EN+): 564 (M+H_{2}O).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
198
Etapa
1
A una solución de
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-(8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida
(1,0 mmol, 465 mg) en THF (5 ml) se le añadió
n-BuLi (1,0 mmol, 0,62 ml, 1,6 M en THF) a -78ºC y
se agitó durante 20 min. La solución de color marrón oscuro
anterior se trató con una solución de bromuro de cianógeno (2,0
mmol, 0,21 g) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó
vigorosamente a esta temperatura durante 1 h y se calentó
lentamente a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez completada,
la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua
y salmuera. La fase orgánica se separó y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La retirada del disolvente y purificación por
cromatografía ultrarrápida en columna proporcionó el compuesto del
título puro en forma de una espuma incolora; R_{f} 0,20
(EtOAc-Hexano, 4:1, v/v); EM (EN+): 490
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución de
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-(8-cloro-1-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida
(0,92 mmol, 0,45 g) en tolueno (5 ml) se trató con azida de
tributilestaño (1,8 mmol, 0,49 ml) a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se mantuvo a la temperatura de reflujo durante 12
h. Una vez completada, la mezcla se diluyó con agua (20 ml), se
extrajo con EtOAC (3 X 25 ml) y las fases orgánicas combinadas se
lavaron con agua y salmuera. La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. El compuesto bruto se
purificó por cromatografía ultrarrápida en columna dando el
compuesto del título en forma de una espuma incolora; Rf 0,40
(EtOAc-Hexano, 1:1, v/v); EM (EN+): 533
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución de
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil-N-[8-cloro-1-(1H-tetrazol-5-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il]-acetamida
(0,55 mmol, 0,29 g) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió
trifenil fosfina (0,55 mmol, 0,14 g) y dietilazo dicarboxilato
(0,55 mmol, 90,0 \mul) a 0ºC. A la mezcla anterior, se le añadió
MeOH (2,75 mmol, 0,11 ml) y se calentó a temperatura ambiente
durante 48 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó
con agua (20 ml), se extrajo con EtOAC (3 X 25 ml) y las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. La fase
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. El
compuesto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna dando el compuesto del título en forma de una espuma
incolora; R_{f} 0,60 (EtOAc-Hexano, 1:1, v/v); EM
(EN+): 547 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
199
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla de cloruro de
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carbonilo
(0,1 mmol, 50,0 mg) y amoniaco (1,0 mmol, 1,0 ml, 1 M en MeOH) se
calentó a reflujo a 70ºC durante 6 h con agitación vigorosa. El
disolvente se retiró al vacío y el producto bruto se purificó por
cristalización usando EtOAc. El producto se obtuvo en forma de un
sólido blanco; R_{f} 0,1 (EtOAc); EM (EN+): 508 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una mezcla de amida del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(0,1 mmol, 51 mg) y dimetil acetamida dimetilacetal al 85% (1,5
mmol, 0,22 ml) se calentó a reflujo durante 1 h y después se
evaporó al vacío. Se añadieron dioxano (1 ml), clorhidrato de
hidroxilamina (0,2 mmol, 14 mg), ácido acético (0,4 ml), y una
solución 2 N de NaOH (0,2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h. Después la mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió
en agua enfriada con hielo (10 ml). Después de ajustar el pH de la
solución a 7-8 usando NaOH 1 N, se extrajo con
EtOAc (2 X 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó al vacío. El compuesto
puro se obtuvo por cromatografía ultrarrápida en columna
(EtOAc-Hexano 1:1) dando el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro. R_{f} 0,6
(EtOAc-Hexano, 1:1, v/v); EM (EN+): 547
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
200
A una solución de amida del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(0,1 mmol, 51,0 mg) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se añadió piridina
(0,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a
0ºC y se trató con cloruro de metansulfonilo (0,3 mmol, 25,0
\mul). La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 12
h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml), y se extrajo
con EtOAc (3 X 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
agua y salmuera. El compuesto puro se obtuvo por cromatografía
ultrarrápida en columna (EtOAc-Hexano 1:1)
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
blanco; Rf 0,48 (EtOAc-Hexano, 1:1, v/v); EM (EN+):
586 (M+H^{+}).
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Ejemplo
201
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 200 (escala a 0,1
mmol de amida del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico).
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco;
R_{f} 0,58 (EtOAc-Hexano, 1:1, v/v); EM (EN+):
662 (M+H^{+}).
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Ejemplo
202
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Procedimiento
A
A una solución de
(S)-N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida
(0,15 mmol, 80,0 mg) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadió
ciclopentano carboxialdehído (0,23 mmol, 22 \mul), seguido de
adición gota a gota de TiCl_{4} (0,23 mmol, 0,23 ml, 1 M en
CH_{2}Cl_{2}). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 12 h. Una vez completada, el disolvente se retiró
al vacío. La imina bruta resultante se disolvió en MeOH (2 ml) y se
trató con NaBH_{4} (1,5 mmol, 60 mg) a 0ºC. Después, agitando
durante 1 h a 0ºC, la reacción se diluyó con NH_{4}Cl saturado (10
ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 10 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron
(Na_{2}SO_{4}). La retirada del disolvente y purificación
adicional por cromatografía ultrarrápida en columna proporcionó el
compuesto del título en forma de un aceite viscoso; R_{f} 0,58
(EtOAc-Hexano, 1:1, v/v); EM (EN+): 594
(M+H^{+}).
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Procedimiento
B
A una solución de
(S)-N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida
(0,15 mmol, 80,0 mg) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadió
ciclopentano carboxaldehído (0,23 mmol, 22 \mul), AcOH (10
\mul), y NaBH(OAc)_{3} (0,45 mmol, 95,0 mg).
Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NaHCO_{3}
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 X 10 ml). Los extractos
orgánicos se secaron y se concentraron. La cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc-Hexano) dio
el compuesto del título en forma de un aceite viscoso; R_{f} 0,58
(EtOAc-Hexano, 1:1, v/v); EM (EN+): 594
(M+H^{+}).
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Ejemplo
203
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El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del procedimiento (Procedimiento B) como se ha
descrito en el Ejemplo 202 para
(S)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-(1-ciclopentil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il]-acetamida,
usando,
(S)-N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida
y éster metílico del ácido
2-formil-ciclopropanocarboxílico;
R_{f} 0,46 (EtOAc-Hexano, 1:1, v/v); EM (EN+):
639,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
204
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El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del procedimiento (Procedimiento B) como se ha
descrito en el Ejemplo 202 para
(S)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-(1-ciclopentil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il]-acetamida,
usando,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida
y éster metílico del ácido
3,3-dimetil-5-oxo-pentanoico;
R_{f} 0,41 (EtOAc-Hexano, 1:1, v/v); EM (EN+):
655,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
205
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El compuesto del título puede prepararse usando
procedimientos análogos a la síntesis de éster
terc-butílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
(Ejemplo 140), partiendo de
5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilamina
y cloroformiato de isopropilo.
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Ejemplo
206
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A una solución de éster
terc-butílico del ácido
(S)-9-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2,2-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-1,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico
(0,26 mmol) en DCM (5 ml) se le añade ácido trifluoroacético (1
ml). Después de agitar durante 1 h, la reacción se interrumpe con
bicarbonato sódico (5 ml) y se diluye con DCM (20 ml). La fase
orgánica se separa y se seca sobre sulfato sódico. El disolvente se
retira y el producto se cromatografía usando acetato de etilo/hexano
(5- 20%) para eluir. Esto proporciona
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-(2,2-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-acetamida
en forma de un aceite. A este intermedio bruto en DCE
(dicloroetano) (5 ml), se le añade ciclopentilcarbaldehído (1,3
mmol), ácido acético (cat.), y triacetoxiborohidruro sódico (1,6
mmol). Después de agitar durante 14 h, la reacción se diluye con
DCM (20 ml) y se interrumpe con carbonato sódico concentrado (5 ml).
La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato sódico, y el
disolvente se retira al vacío. El producto se cromatografía usando
acetato de etilo/hexano (5 - 20%) para eluir. Esto proporciona el
compuesto del título en forma de una espuma. EM (EN+): 593
(M+H).
(M+H).
\newpage
Ejemplo
207
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Etapa
1
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A una solución de
1,3-dihidro-isobenzofurano (83,2
mmol) en ácido sulfúrico (75 ml) enfriado en un baño de hielo, se
le añade una solución de nitrato potásico (83,2 mmol) en ácido
sulfúrico (25 ml) gota a gota. Después de agitar durante 30 min. la
mezcla de reacción se vierte sobre hielo y el precipitado resultante
se recoge sobre una frita sinterizada. El precipitado se lava con
agua (200 ml) y se seca al vacío. El precipitado se disuelve en
etanol (250 ml) y se le añade cloruro de estaño dihidrato (273,6
mmol). Después de calentar a 70ºC durante 2 h se diluye con agua
(200 ml), se enfría a temperatura ambiente y la reacción se
neutraliza con hidróxido sódico 5 N. La mezcla se extrae con
acetato de etilo (3 x 200 ml) y la fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico. El disolvente se retira dando el compuesto del
título en forma de un sólido castaño. RMN de ^{1}H (CDCl_{3},
400 MHz) \delta 3,50 (s a, 2 H), 5,02 (s, 4 H), 6,56 (d, J = 2,4,
Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,0, Hz, 1
H).
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Etapa
2
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El compuesto del título se preparó usando
procedimientos análogos a los del Ejemplo 182 (Síntesis de éster
ciclopentílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-metil-8-trifluorometoxi-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
etapas 3 - 7), partiendo de
1,3-Dihidro-isobenzofuran-5-ilamina
en la etapa 3 y sustituyendo dicarbonato de
di-t-butilo por
fosgeno/ciclopropanol en la etapa 7.
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Etapa
3
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El compuesto del título podía prepararse usando
los procedimientos descritos en el Ejemplo 185 (Síntesis de éster
terc-butílico del ácido
9-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2,2-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-1,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico)
y el Ejemplo 207 (Síntesis de
(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(5-ciclopentilmetil-2,2-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-amina)
partiendo de éster terc-butílico del ácido
9-oxo-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico.
Claims (22)
1. Un compuesto de fórmula I
en la
que
n es 0, 1, 2 ó 3;
m es 0, 1, 2 ó 3;
p es 1 ó 2;
q es 0, 1, 2 ó 3;
Y es un enlace, C=O, o S(O)_{t};
en la que t es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona entre un grupo constituido
por hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
alquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-heterocíclico,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo; alquil
C_{1}-C_{6} arilo, heterociclilo, alquil
C_{2}-C_{6} alcohol, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ariloxi, -Oalquenilo
C_{2}-C_{6}, -Ohaloalquilo
C_{1}-C_{6}, -Oalquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico, -Ocicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -Oalquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, - NR^{7}R^{8} y
-Oalquil C_{1}-C_{6} arilo,
-O-heterocíclico, y -Oalquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico; con la condición de
que R^{1} no sea hidroxi cuando Y es S(O)_{t}, CO
o cuando n e y son ambos cero; y en la que cada uno de los grupos
cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido
con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo,
hidroxi, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alqueno
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6} alcohol, CONR^{11}R^{12},
NR^{11}SO_{2}R^{12}, NR^{11}COR^{12}, alquil
C_{0}-C_{3} NR^{11}R^{12}, alquil
C_{1}-C_{3} COR_{11}alquil
C_{0}-C_{6} COOR^{11}, ciano, alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, fenilo, -Oalquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, -Oalquil
C_{1}-C_{6} arilo, -Oalquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico, y alquil
C_{1}-C_{6} arilo;
R^{2} se une solo a átomos de carbono y es un
grupo seleccionado independientemente entre hidrógeno, hidroxi,
halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alqueno
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, CONR^{11}R^{12},
NR^{11}SO_{2}R^{12}, NR^{11}COR^{12}, alquil
C_{0}-C_{6} NR^{11}R^{12}, alquil
C_{0}-C_{6} COR^{11}, alquil
C_{0}-C_{6} COOR^{11}, ciano, nitro, alquil
C_{0}-C_{6} cicloalquilo, fenilo, y alquil
C_{0}-C_{6} aril heterociclilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, y haloalquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} es un grupo representado por la fórmula
-NR^{9}R^{10};
R^{5} se selecciona entre un grupo constituido
por hidrógeno, hidroxi, halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{6} arilo, alquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico, arilo, heterocíclico,
ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenil
C_{2}-C_{6} alcoxi
C_{1}-C_{6}, ariloxi, -Oalquenilo
C_{2}-C_{6}, -Ohaloalquilo
C_{1}-C_{6}, -alquil
C_{0}-C_{6} NR^{7}R^{8}, alquil
C_{0}-C_{6} COR^{7}, alquil
C_{0}-C_{6} CO_{2}R^{7}, alquil
C_{0}-C_{6} CONR^{7}R^{8},
CONR^{7}SO_{2}R^{8}, NR^{7}SO_{2}R^{8},
NR^{7}COR^{8}, N=CR^{7}R^{8}, OCONR^{7}R^{8},
S(O)R^{7}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, alquil
C_{1}-C_{6} alcohol, -Oalquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico, y -Oalquil
C_{1}-C_{6} arilo en la que cada uno de los
grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico está
opcionalmente sustituido con oxo, alquiloxi, ariloxi; y en la que
dos grupos R^{5} cualesquiera pueden combinarse para formar un
anillo saturado o insaturado, carbocíclico o heterocíclico, de
5-7 miembros, opcionalmente sustituido condensado
con el anillo A al que están unidos;
R^{6} se selecciona independientemente entre
un grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi, COR^{7}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ariloxi, -Oalquenilo
C_{2}-C_{6}, -Ohaloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6} NR^{11}R^{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocíclico, arilo, y alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo;
cada R^{7} se selecciona independientemente
entre un grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, -Oalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, -O-arilo,
-Ocicloalquilo C_{3}-C_{8}, -
O-heterocíclico, -NR^{11}R^{12}, -alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, -Oalquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, -Oalquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico, alquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico, -Oalquil
C_{1}-C_{6} arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocíclico, arilo, y alquil
C_{1}-C_{6} arilo, en la que cada grupo
alquilo, cicloalquilo, heterocíclico o arilo está opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos seleccionados
independientemente entre hidroxi, halógeno, oxo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, SO_{2}R^{11},
SO_{2}NR^{11}R^{12}, alquil C_{1}-C_{6}
SO_{2}NR^{11}R^{12}, COOR^{11}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, y NR^{11}R^{12}, o R^{11} y
R^{12} se combinan para formar un anillo heterocíclico que
contiene nitrógeno que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales
seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre y en la que el
heterociclo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido
con oxo, o alquilo C_{1}-C_{6};
cada R^{8} se selecciona independientemente
entre un grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, -Oalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, -O-arilo,
-Ocicloalquilo C_{3}-C_{8}, -
O-heterocíclico, -NR^{11}R^{12}, -alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, -Oalquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, -Oalquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico, alquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico, -Oalquil
C_{1}-C_{6} arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocíclico, arilo, y alquil
C_{1}-C_{6} arilo, en la que cada grupo
alquilo, cicloalquilo, heterocíclico o arilo está opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos seleccionados
independientemente entre hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, y NR^{11}R^{12}, o R^{11} y
R^{12} se combinan para formar un anillo heterocíclico que
contiene nitrógeno que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales
seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre y en la que el
heterociclo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con
oxo, o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{9} es COR^{7} o
S(O)_{t}R^{7} en la que R^{7} es como se ha
definido anteriormente;
R^{10} se selecciona entre el grupo
constituido por arilo, alquil C_{1}-C_{6} arilo,
alquenil C_{2}-C_{6} arilo, alquinil
C_{2}-C_{6} arilo, alquil
C_{1}-C_{6}-heterocíclico,
alquenil C_{2}-C_{6} heterocíclico, alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, alquil
C_{1}-C_{6}-O-alquil
C_{1}-C_{6} arilo, y en la que cada grupo
cicloalquilo, arilo, o heterocíclico está opcionalmente sustituido
con 1-3 grupos seleccionados independientemente
entre el grupo constituido por hidroxi, oxo, -Salquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{1}-C_{6}, alquinilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ariloxi, alquenil
C_{1}-C_{6} oxi, haloalcoxialquilo
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{0}-C_{6} NR^{11}R^{12}, -Oalquil
C_{1}-C_{6} arilo, nitro, ciano, haloalquil
C_{1}-C_{6} alcohol, y alquil
C_{1}-C_{6} alcohol;
R^{11} y R^{12} se seleccionan
independientemente entre un grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocíclico, arilo, alquil
C_{1}-C_{6} arilo, en la que cada grupo arilo
cicloalquilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con
1-3 grupos seleccionados independientemente entre
halógeno, alquil C_{1}-C_{6} heterocíclico, y
haloalquilo C_{1}-C_{6}, o R^{11} y R^{12}
se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene
nitrógeno que puede tener 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales
seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre y está opcionalmente
sustituido con oxo, alquilo C_{1}-C_{6},
COR^{7}, y SO_{2}R^{7}; o una sal, solvato, enantiómero,
racemato, diastereómero o una mezcla de diastereómeros
farmacéuticamente aceptables del mismo.
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{1} se selecciona entre un grupo constituido por
alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico, ariloxi, -Oalquenilo
C_{2}-C_{6},
-Ohaloalquilo C_{1}-C_{6}, -Ocicloalquilo C_{3}-C_{8}, -Oalquil C_{1}-C_{6} arilo, -O heterocíclico C_{3}-C_{8}, y -Oalquil C_{1}-C_{6} heterocíclico.
-Ohaloalquilo C_{1}-C_{6}, -Ocicloalquilo C_{3}-C_{8}, -Oalquil C_{1}-C_{6} arilo, -O heterocíclico C_{3}-C_{8}, y -Oalquil C_{1}-C_{6} heterocíclico.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{1} se selecciona entre un grupo constituido por
alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico, ariloxi, -Oalquenilo
C_{2}-C_{6}, -Ohaloalquilo
C_{1}-C_{6}, -Ocicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -Oalquil
C_{1}-C_{6} arilo, -O heterocíclico
C_{3}-C_{8}, y -Oalquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico; R^{4} es el grupo
NR^{9}R^{10} y R^{9} se selecciona entre un heterocíclico o
alquilheterocíclico opcionalmente sustituido.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{1} se selecciona entre un grupo constituido por
alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, alquil
C_{1}-C_{6} heterocíclico, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{6} arilo, ariloxi,
-Oalquenilo C_{2}-C_{6}, -Ohaloalquilo C_{1}-C_{6}, -Ocicloalquilo C_{3}-C_{8}, OC_{1}-C_{6} heterocíclico, -Oalquil C_{1}-C_{6} arilo, y -Oalquil C_{1}-C_{6} heterocíclico; R^{4} es el grupo NR^{9}R^{10} y en el que R^{9} es COR^{7}.
-Oalquenilo C_{2}-C_{6}, -Ohaloalquilo C_{1}-C_{6}, -Ocicloalquilo C_{3}-C_{8}, OC_{1}-C_{6} heterocíclico, -Oalquil C_{1}-C_{6} arilo, y -Oalquil C_{1}-C_{6} heterocíclico; R^{4} es el grupo NR^{9}R^{10} y en el que R^{9} es COR^{7}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que n es cero; y es un enlace; y R^{1} es alquilarilo,
alquilheterocíclico, alquicicloalquilo donde cada uno de los grupos
alquilo, arilo, cicloalquilo y heterocíclico está opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente
entre hidroxi, oxo, -COOH, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, alquil
C_{1}-C_{6} arilo, y -Oalquil
C_{1}-C_{6} arilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que p es 1.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que p es 2.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que p es 1 ó 2; n es 0 ó 1; m es 0, y q es
1-3.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que n y m son independientemente 0 ó 1; y q es 2 ó 3.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, o 3 en el que q es 2 y los grupos R^{5} se
combinan para formar un anillo opcionalmente sustituido, de cinco o
seis miembros, condensado con el anillo A en el que dicho anillo
condensado puede tener 1, 2 ó 3 engarces de tipo heteroátomo
seleccionados independientemente entre oxígeno, o N o NH.
11. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que R^{4} se selecciona entre el grupo
constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster etílico del ácido
5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster etílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster etílico del ácido
5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster etílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster etílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-fluoro-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metil-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
6-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b]azocina-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
6-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-9-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b]azocina-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-9-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b]azocina-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-
benzo[b]azepin-1-carboxílico,
benzo[b]azepin-1-carboxílico,
o su sal, solvato, enantiómero,
diastereómero o una de sus mezclas farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en terapia.
14. Un compuesto de fórmula I como se define en
la reivindicación 1, o una sal, solvato, enantiómero, racemato,
diastereómero, o una mezcla de diastereómeros farmacéuticamente
aceptables del mismo, para uso en el tratamiento o prevención de
dislipidemia.
15. Un compuesto de fórmula I como se define en
la reivindicación 1, o una sal, solvato, enantiómero, racemato,
diastereómero, o una mezcla de diastereómeros farmacéuticamente
aceptables del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares.
16. Un compuesto de fórmula I como se define en
la reivindicación 1, o una sal, solvato, enantiómero, racemato,
diastereómero, o una mezcla de diastereómeros farmacéuticamente
aceptables del mismo, para uso en el tratamiento o prevención de
aterosclerosis.
17. Un compuesto de fórmula I como se define en
la reivindicación 1, o una sal, solvato, enantiómero, racemato,
diastereómero, o una mezcla de diastereómeros farmacéuticamente
aceptables del mismo, para uso en la reducción de colesterol LDL en
plasma en un mamífero.
18. Un compuesto de fórmula I como se define en
la reivindicación 1, o una sal, solvato, enantiómero, racemato,
diastereómero, o una mezcla de diastereómeros farmacéuticamente
aceptables del mismo, para uso en el tratamiento y/o prevención de
las secuelas patológicas debidas a los altos niveles de colesterol
LDL en plasma en un mamífero.
19. Un compuesto de fórmula I como se define en
la reivindicación 1, o una sal, solvato, enantiómero, racemato,
diastereómero, o una mezcla de diastereómeros farmacéuticamente
aceptables del mismo, para uso en el tratamiento y/o prevención de
las secuelas patológicas debidas a los bajos niveles de colesterol
HDL en plasma en un mamífero.
20. Un compuesto de fórmula I como se define en
la reivindicación 1, o una sal, solvato, enantiómero, racemato,
diastereómero, o una mezcla de diastereómeros farmacéuticamente
aceptables del mismo, para uso en el tratamiento y/o prevención de
la obesidad.
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en el tratamiento y/o
prevención de arteriosclerosis en un mamífero.
22. Una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 12 y un vehículo, diluyente y/o excipiente.
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| CN1863778A (zh) | 2006-11-15 |
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