ES2753422T3 - Antagonista de receptor P2X4 - Google Patents

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ES2753422T3 ES14822945T ES14822945T ES2753422T3 ES 2753422 T3 ES2753422 T3 ES 2753422T3 ES 14822945 T ES14822945 T ES 14822945T ES 14822945 T ES14822945 T ES 14822945T ES 2753422 T3 ES2753422 T3 ES 2753422T3
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Shogo Sakuma
Kunio Kobayashi
Masatoshi Ushioda
Toshiyasu Imai
Kazuhide Inoue
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Abstract

Compuesto representado por la siguiente fórmula general (I), un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores:**Fórmula** en la que, en la fórmula, R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y representan átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, X representa C o N, Y representa N o C(=O), siempre que cuando X es C, Y representa N, y cuando X es N, Y representa C(=O), la línea doble que consiste en la línea continua y la línea discontinua representa un enlace sencillo o doble enlace, n representa un número entero de 0 a 6, Z representa O, S o un enlace atómico, y A representa un anillo de piridina que tiene los mismos o diferentes de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de N(R4)(R5) como sustituyente, en el que R4 y R5 se unen para representar, junto con el átomo de nitrógeno al que R4 y R5 se unen, un anillo de 5 a 7 miembros, que puede contener además átomo de oxígeno o átomo de azufre como heteroátomo constituyente de anillo.

Description

DESCRIPCIÓN
Antagonista de receptor P2X4
Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado de diazepina que tiene una actividad antagonista de receptor P2X4.
Técnica anterior
Los receptores de ATP se clasifican de manera aproximada en la familia P2X de los receptores de tipo canal iónico, y la familia P2Y de los receptores de tipo de acoplamiento a proteínas G, y hasta la fecha se han notificado siete clases (P2X1 a P2X7) y ocho clases (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, y P2Yn a P2Y-m) de subtipos para cada familia.
El receptor P2X4 (n.° de Genebank X87763), un subtipo de la familia P2X, se ha notificado que se expresa ampliamente en el sistema nervioso central, y similares (documentos no de patente 1 a 5).
Los mecanismos de aparición de dolores crónicos o resistentes al tratamiento incluyendo dolor neuropático no se han dilucidado completamente, y si fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y morfina no son eficaces para un dolor de este tipo, no está disponible terapia para ese dolor. Por tanto, los pacientes y las personas a su alrededor soportan cargas mentales y físicas muy pesadas. El dolor neuropático está provocado a menudo por lesión de un nervio periférico o el nervio central, y está provocado por, por ejemplo, problemas posteriores a una operación, cáncer, lesión de la médula espinal, herpes zóster, neuritis diabética, neuralgia trigeminal, y similares.
Recientemente, Inoue et al. verificaron la implicación del receptor P2X en dolor neuropático usando un modelo animal con daño en nervios espinales en el que puede detectarse alodinia, y describieron que el dolor poco común de tipo daño en los nervios (especialmente alodinia) se induce a través del receptor P2X4 expresado en las células de la microglía de la médula espinal (documentos no de patente 6 y 7, y documento de patente 1).
Por tanto, se espera que una sustancia que inhiba la actividad del receptor P2X4 sea un agente profiláctico o terapéutico para dolores de dolor nociceptivo, dolor inflamatorio y dolor neuropático provocados por problemas posteriores a una operación, cánceres, lesión de la médula espinal, herpes zóster, neuritis diabética, neuralgia trigeminal, y similares.
El documento de patente 2 notificó que un derivado de benzofuro-1,4-diazepin-2-ona representado por la siguiente fórmula general (A):
[Fórmula 1]
Figure imgf000002_0001
(en la fórmula, R1 es un halógeno y R2 es hidrógeno, un halógeno, nitro, ciano, C(O)-OR3, C(O)-NR4R5, SO2-OR3 o SO2-NR4R5, o R1 es hidrógeno y R2 es un halógeno, nitro, ciano, C(O)-OR3, C(O)-n R4R5, SO2-OR3 o SO2-NR4R5) tiene una actividad antagonista de receptor P2X4.
Se notificó también que la paroxetina, que es un antidepresivo, tiene una actividad antagonista de receptor P2X4 (documento no de patente 8).
Los inventores de la presente invención también encontraron que un derivado de nafto[1,2-e][1,4]diazepin-2-ona representado por la siguiente fórmula (B):
[Fórmula 2]
Figure imgf000003_0001
(en la fórmula, R1 representa hidrógeno, un alquilo inferior, un alcoxilo inferior, y similares, y R1 representa hidroxilo, un alquilo inferior, un alcoxilo inferior, grupo tetrazolilo, y similares),
un derivado de nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4-diona representado por la siguiente fórmula general (C):
[Fórmula 3]
Figure imgf000003_0002
(en la fórmula, Rm representa hidrógeno, un alquilo inferior, un alcoxilo inferior, y similares, y RIV representa hidrógeno, un alquilo inferior, un alcoxilo inferior, grupo tetrazolilo, y similares), y compuestos relacionados de los mismos tienen una actividad antagonista de receptor P2X4, y presentaron solicitudes de patente para los mismos (documentos de patente 3 a 10).
Referencias de la técnica anterior
Documentos de patente
Documento de patente 1: Solicitud de patente estadounidense publicada n.° 20050074819
Documento de patente 2: WO2004/085440
Documento de patente 3: WO2008/023847
Documento de patente 4: WO2010/093061
Documento de patente 5: WO2010/090300
Documento de patente 6: WO2012/008478
Documento de patente 7: WO2012/11549
Documento de patente 8: WO2012/14910
Documento de patente 9: WO2012/17876
Documento de patente 10: WO2013/105608
Documentos no de patente
Documento no de patente 1: Buell et al. (1996) EMBO J., 15:55-62
Documento no de patente 2: Seguela et al. (1996) J. Neurosci., 16:448-455
Documento no de patente 3: Bo et al. (1995) FEBS Lett., 375:129-133
Documento no de patente 4: Soto et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:3684-3788
Documento no de patente 5: Wang et al. (1996) Biochem. Res. Commun., 220:196-202
Documento no de patente 6: M. Tsuda et al. (2003) Nature, 424, 778-783
Documento no de patente 7: Jeffrey A.M. Coull et al. (2005) Nature, 438, 1017-1021
Documento no de patente 8: The 49th Convention of The Japanese Society for Neurochemistry (2006), Program Lecture Abstract P3-N-114
El documento CA2840336 A1 describe un antagonista de receptor P2X4 tal como paroxetina y se usa un derivado de diazepindiona representado por la fórmula general (IX) como agente profiláctico o terapéutico para dolor neuropático asociado con síndrome de Guillain-Barre.
Sumario de la invención
Objeto que va a lograrse mediante la invención
Hasta la fecha, no se ha proporcionado ningún medicamento seguro en forma de una preparación para administración oral que pueda tomarse fácilmente y tenga una actividad antagonista de receptor P2X4 superior.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un derivado de diazepina representado por la siguiente fórmula general (I) y que tiene una actividad antagonista de receptor P2X4.
Medios para lograr el objeto
La presente invención se refiere por tanto a un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I), un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores:
[Fórmula 4]
Figure imgf000005_0001
(en la que, en la fórmula, R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y representan átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,
X representa C o N,
Y representa N o C(=O),
siempre que cuando X es C, Y representa N, y
cuando X es N, Y representa C(=O),
la línea doble que consiste en la línea continua y la línea discontinua representa un enlace sencillo o doble enlace, n representa un número entero de 0 a 6,
Z representa O, S o un enlace atómico, y
A representa anillo de piridina que tiene los mismos o diferentes de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de N(R4)(R5) como sustituyente, en el que r 4 y R5 se unen para representar, junto con el átomo de nitrógeno al que R4 y R5 se unen, un anillo de 5 a 7 miembros, que puede contener además un átomo de oxígeno o átomo de azufre como heteroátomo constituyente de anillo.
La presente invención también se refiere a un antagonista de receptor P2X4 que contiene un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores como principio activo.
La presente invención se refiere además a un agente profiláctico o terapéutico para dolor nociceptivo, dolor inflamatorio o dolor neuropático que contiene un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores como principio activo.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra resultados de medición de la actividad analgésica del compuesto de la presente invención (ejemplo 28).
Modos para llevar a cabo la invención
A continuación en el presente documento, se explicará la presente invención en detalle.
En esta memoria descriptiva, los ejemplos del grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono incluyen grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo i-butilo, grupo t-butilo, grupo pentilo, grupo hexilo, y similares.
Los ejemplos del grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono incluyen grupo ciclopropilo, grupo ciclohexilo, y similares.
Los ejemplos del grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono incluyen grupo alilo, y similares.
Los ejemplos del grupo alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono incluyen grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo propoxilo, grupo isopropoxilo, grupo butoxilo, grupo i-butoxilo, grupo t-butoxilo, grupo pentiloxilo, grupo hexiloxilo, y similares.
Los ejemplos del grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno incluyen grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo t-butilo, y similares, que están sustituidos con de 1 a 3 átomos de halógeno tales como átomo de flúor, átomo de cloro y átomo de bromo, y los ejemplos preferidos incluyen grupo trifluorometilo, grupo clorometilo, grupo 2-cloroetilo, grupo 2-bromoetilo, grupo 2-fluoroetilo, y similares.
Los ejemplos del grupo alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno incluyen grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo propoxilo, grupo isopropoxilo, grupo butoxilo, grupo t-butoxilo, y similares, que están sustituidos con de 1 a 3 átomos de halógeno tales como átomo de flúor, átomo de cloro y átomo de bromo, y los ejemplos preferidos incluyen grupo trifluorometoxilo, grupo clorometoxilo, grupo 2-cloroetoxilo, grupo 2-bromoetoxilo, grupo 2-fluoroetoxilo, y similares.
Los ejemplos del átomo de halógeno incluyen átomo de yodo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, y similares.
Los ejemplos del grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono incluyen grupo metilamino, grupo etilamino, y similares.
Los ejemplos del grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono incluyen grupo dimetilamino, grupo dietilamino, y similares.
Los ejemplos del anillo de 5 a 7 miembros formado por la unión de R4 y R5 entre sí, junto con el átomo de nitrógeno al que R4 y R5 se unen, que puede contener además átomo de oxígeno o átomo de azufre como heteroátomo constituyente de anillo, incluyen morfolin-4-ilo, 1H-pirrol-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, y similares.
R1 mencionado anteriormente puede tener los mismos o diferentes de 1 a 4 sustituyentes.
R2 mencionado anteriormente puede tener los mismos o diferentes 1 o 2 sustituyentes.
R3 mencionado anteriormente puede tener los mismos o diferentes de 1 a 4 sustituyentes.
Como compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, se prefieren los compuestos mencionados a continuación.
El compuesto representado por la fórmula general (I), un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores, en la que A es un anillo de piridina que tiene un sustituyente seleccionado de morfolin-4-ilo, 1H-pirrol-1-ilo y pirrolidin-1-ilo, como un sustituyente.
El compuesto representado por la fórmula general (I), un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores, en la que R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y son átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, o un átomo de halógeno.
El compuesto representado por la fórmula general (I), un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores, en la que R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y son átomo de hidrógeno, o un átomo de halógeno.
El compuesto representado por la fórmula general (I), un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores, en la que n es 0, 1 o 2.
El compuesto representado por la fórmula general (I), un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores, en la que:
R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y son átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno o grupo hidroxilo,
X es N,
Y es C(=O),
la línea doble que consiste en la línea continua y la línea discontinua es un enlace sencillo,
n es 0,
Z es un enlace atómico, y
A es un anillo de piridina, que puede tener los mismos o diferentes de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de N(R4)(R5), como un sustituyente, en el que R4 y R5 se unen para representar, junto con el átomo de nitrógeno al que R4 y R5 se unen, anillo de morfolina, anillo de pirrol o anillo de pirrolidina.
El compuesto representado por la fórmula general (I), un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores, en la que:
R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y son átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno o grupo hidroxilo,
X es C,
Y es N,
la línea doble que consiste en la línea continua y la línea discontinua es un doble enlace,
n es un número entero de 0 a 3,
Z es un enlace atómico, y
A es un anillo de piridina, que puede tener los mismos o diferentes de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de N(R4)(R5), como un sustituyente, en la que R4 y R5 se unen para representar, junto con el átomo de nitrógeno al que R4 y R5 se unen, anillo de morfolina, anillo de pirrol o anillo de pirrolidina.
El compuesto representado por la fórmula general (I), un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores, en la que X y NHC(=O) están mutuamente presentes en las posiciones para en el grupo fenilo.
El compuesto representado por la fórmula general (I), un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los siguientes (1) a (4):
(1) clorhidrato de N-[4-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-nafto[1,2-b][1,4]-diazepin-5(2H)-il)fenil]-2-(morfolin-4-il)-nicotinamida; (2) diclorhidrato de N-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-nafto[1,2-e][1,4]-diazepin-5-il)fenil]-2-(1H-pirrol-1-il)nicotinamida; (3) diclorhidrato de 2-(morfolin-4-il)-N-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-nafto[1,2-e][1,4]-diazepin-5-il)fenil]nicotinamida;
(4) diclorhidrato de N-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-nafto[1,2-e][1,4]-diazepin-5-il)fenil]-2-(pirrolidin-1-il)nicotinamida; Un antagonista de receptor P2X4 que contiene el compuesto representado por la fórmula general (I), un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores como principio activo.
Un agente profiláctico o terapéutico para el dolor nociceptivo, dolor inflamatorio o dolor neuropático que contiene el compuesto representado por la fórmula general (I), un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores como principio activo.
Los ejemplos de las sales farmacológicamente aceptables de los compuestos representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente incluyen clorhidratos, mesilatos y sales de metales alcalinos tales como las de sodio, potasio y litio.
Además, puede haber estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, tales como isómeros cis y trans, sustancias ópticamente activas y racematos, y todas de estas sustancias se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
A continuación se muestran los esquemas de síntesis de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente.
(I) Método de síntesis de derivados de nafto[1,2-b][1,41diazepin-2,4-diona
(1) Compuestos representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente en la que X es N, Y es C(=O), y la línea doble que consiste en la línea continua y la línea discontinua es un enlace sencillo
[Fórmula 5]
Figure imgf000009_0004
Figure imgf000009_0001
A— Z -(C H 2)n-COCI o
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0002
(En la fórmula, Boc representa grupo t-butoxicarbonilo, Tf representa grupo trifluorometanosulfonilo, Et representa grupo etilo, TFA representa ácido trifluoroacético y R 1 a R3, Z, A y n tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.)
(1) Método de preparación de compuestos representados por la fórmula general (viii)
Los compuestos de anilina representados por la fórmula general (viii) como material de partida pueden obtenerse, por ejemplo, obteniendo un compuesto de nitro representado por la fórmula general (ii) mencionada anteriormente a partir de un compuesto de naftol representado por la fórmula general (i) mencionada anteriormente, luego haciendo reaccionar el compuesto de nitro con un compuesto de anilina representado por la fórmula general (iii) mencionada anteriormente en presencia de un catalizador de paladio para obtener un compuesto de nitro representado por la fórmula general (iv) mencionada anteriormente, luego sometiendo el grupo nitro del compuesto de nitro a una reacción de reducción para obtener un compuesto de amino representado por la fórmula general (v), haciendo reaccionar este compuesto de amino con cloruro de etoxicarbonilacetilo para obtener un compuesto de amino representado por la fórmula general (vi), posteriormente llevando a cabo una reacción de ciclación del compuesto de amino para obtener un compuesto de diazepina representado por la fórmula general (vii) y llevando a cabo una reacción de desprotección del compuesto de diazepina con ácido trifluoroacético.
(2) Método de preparación de compuestos representados por la fórmula general (xi)
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (xi) pueden obtenerse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de anilina representado por la fórmula general (xiii) mencionada anteriormente y un cloruro de ácido carboxílico representado por la fórmula general (ix), o un ácido carboxílico representado por la fórmula general (x) en presencia o ausencia de un agente de condensación en un disolvente que no participa en la reacción.
(II) Método de síntesis de derivados de nafto[1,2-e][1,41diazepin-2-diona
(1) Compuestos representado por la fórmula general (i) mencionada anteriormente en la que X es C, Y es N y la línea doble que consiste en la línea continua y la línea discontinua es un doble enlace
[Fórmula 6]
Figure imgf000011_0001
(En la fórmula, Ph representa grupo fenilo, y R1 a R3, Z, A y n tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.)
(3) Compuestos de amino representados por la fórmula general (ii) mencionada anteriormente
Los compuestos de amino representados por la fórmula general (ii) mencionada anteriormente pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de bromo representado por la fórmula general (i) mencionada anteriormente con benzofenonaimina en presencia de un catalizador de paladio.
(4) Compuestos de diazepina representados por la fórmula general (iv) mencionada anteriormente
Los compuestos de diazepina representados por la fórmula general (iv) mencionada anteriormente pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de amino representado por la fórmula general (ii) mencionada anteriormente y un ácido carboxílico representado por la fórmula general (iii) en presencia o ausencia de un agente de condensación en un disolvente que no participa en la reacción.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (i) mencionada anteriormente pueden prepararse haciendo referencia a los métodos de síntesis mencionados anteriormente y los ejemplos mencionados más adelante, así como los documentos de patente, referencias de la técnica anterior mencionados anteriormente, y similares.
A continuación se mencionan ejemplos de compuestos típicos de la presente divulgación obtenidos tal como se describió anteriormente.
Solo los compuestos mencionados en la 3a a 5a, 9a y 10a entrada de la tabla 5, la 1a y la 7a a 9a entrada de la tabla 6, la 2a a 4a entrada de la tabla 7 y 2a, 3a, 8a a 10a, 16a y 17a entrada de la tabla 8 forman parte de la invención. Los otros son ejemplos de referencia.
(Ejemplos de compuestos típicos 1)
[Fórmula 7]
Figure imgf000012_0001
(En la fórmula, R3, A, Z y n son tal como se mencionan en las tablas 1 y 2.) [Tabla 1]
Figure imgf000012_0003
[Tabla 2]
Figure imgf000012_0002
(Ejemplos de compuestos 2 típicos)
[Fórmula 8]
Figure imgf000013_0001
(En la fórmula, R3, A, Z y n son tal como se mencionan en las tablas 3 y 4.) [Tabla 3]
Figure imgf000013_0002
[Tabla 4]
Figure imgf000013_0003
(Ejemplos de compuestos 3 típicos)
[Fórmula 9]
Figure imgf000014_0001
(En la fórmula, Ri, R2 y el tipo de sal son tal como se mencionan en las tablas 5 y 6) [Tabla 5]
Figure imgf000014_0002
[Tabla 6]
Figure imgf000014_0003
(Ejemplos de compuestos 4 típicos)
[Fórmula 10]
Figure imgf000015_0001
(En la fórmula, Ri, R2 y el tipo de sal son tal como se mencionan en la tabla 7.) [Tabla 7]
Figure imgf000015_0003
(Ejemplos de compuestos 5 típicos)
[Fórmula 11]
Figure imgf000015_0002
(En la fórmula, R1, R2 y el tipo de sal son tal como se mencionan en la tabla 8.) [Tabla 8]
Figure imgf000016_0001
A continuación en el presente documento, se describirán las eficacias farmacológicas de los compuestos de la presente invención.
Las actividades antagonistas de receptor P2X4 de los compuestos de la presente invención se midieron tal como sigue.
Se introdujo el receptor de ATP (P2X4 humano) en las células 1321N1, y se usaron las células como sistema de expresión de receptor de ATP estable. Se sembraron las células 1321N1 que expresan P2X4 en una placa de 96 pocillos, se cultivaron bajo las condiciones de 37°C y el 5% de CO2 durante 24 horas, y se usaron para la medición del calcio. Se disolvió Fura-2 AM, que es un indicador fluorescente de calcio, en un fluido extracelular para la obtención de imágenes de calcio, y se trataron las células sembradas con la disolución, y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 45 minutos de modo que se incorporó Fura-2 AM en las células. Para la medición, se usó un lector de microplacas, Fluostar Optima (BMG Labtech). La luz emitida desde una lámpara de xenón se hizo pasar a través de filtros de 340 nm y 380 nm, respectivamente, y se irradió sobre las células, se midieron fluorescencias de 510 nm, F340 y F380, emitidas desde las células, y se usó el cambio de la razón F340/F380 como índice del cambio de nivel de calcio intracelular. Se realizó la medición añadiendo ATP a cada pocillo a una concentración final de 1 |iM, y observando la respuesta de Ca2+ inducida por ATP a lo largo del tiempo. En la medición, se realizó un tratamiento con una sustancia de prueba 15 minutos antes de la adición de ATP, y se calculó la actividad inhibidora de la sustancia de prueba mediante comparación del resultado con el resultado obtenido en ausencia de la sustancia de prueba.
Tal como se observa claramente a partir de los resultados para los compuestos de los ejemplos 25 y 26, los compuestos de la presente invención mostraron actividad antagonista de receptor P2X4 superior (tablas 9 y 10).
Se midió la selectividad por la familia de receptores P2X del compuesto de la presente invención (compuesto descrito en el ejemplo 15). Como resultado, el compuesto de la presente invención mostró alta selectividad por el receptor P2X4 tal como se muestra en la tabla 11 (ejemplo 27).
Además, se midió la actividad analgésica del compuesto de la presente invención (compuesto descrito en el ejemplo 15) usando un modelo de dolor neuropático de rata (modelo de Chung modificado). Como resultado, quedó claro que el compuesto de la presente invención tiene actividad analgésica superior (ejemplo 28, figura 1).
Por tanto, los compuestos representados por la fórmula general (i) mencionada anteriormente, tautómeros o estereoisómeros de los compuestos, o sales farmacológicamente aceptables de los mismos, o solvatos de cualquiera de los anteriores tienen una actividad antagonista de receptor P2X4, y por consiguiente, se considera que son útiles como agentes profilácticos o terapéuticos para dolores de dolor nociceptivo, dolor inflamatorio y dolor neuropático. Más específicamente, son útiles como agentes profilácticos y terapéuticos para dolores que acompañan a diversos cánceres, dolores que acompañan a daño nervioso diabético, dolores que acompañan a enfermedades virales tales como herpes, artrosis deformante, y similares. El agente profiláctico o terapéutico de la presente invención puede usarse junto con otros medicamentos si es necesario, y puede usarse junto con, por ejemplo, analgésicos opioides (morfina, fentanilo), bloqueantes de canales de sodio (novocaína, lidocaína), AINE (aspirina, ibuprofeno), y similares. Además, cuando se usa para dolor canceroso, puede usarse junto con, por ejemplo, agentes anticancerígenos tales como agentes quimioterápicos anticancerígenos.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un ser humano mediante un método de administración apropiado, tal como administración oral o administración parenteral.
Para fabricar preparaciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención, pueden prepararse formas de dosificación tales como comprimidos, gránulos, polvos, cápsulas, suspensiones, inyecciones y supositorios mediante los métodos usados habitualmente en el campo de fabricación farmacéutica.
Para fabricar tales preparaciones, en el caso de comprimidos, por ejemplo, se usan excipientes, agentes disgregantes, aglutinantes, lubricantes, colorantes habituales, y similares. Los ejemplos de excipiente incluyen lactosa, D-manitol, celulosa cristalina, glucosa, y similares, los ejemplos de agente disgregante incluyen almidón, carboximetilcelulosa de calcio (CMC-Ca), y similares, los ejemplos de lubricante incluyen estearato de magnesio, talco, y similares, y los ejemplos de aglutinante incluyen hidroxipropilcelulosa (HPC), gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), y similares. Para fabricar una inyección, se usan disolventes, estabilizadores, adyuvantes de disolución, agentes de suspensión, emulsionantes, agentes calmantes, agentes tamponantes, conservantes, y similares.
En cuanto a la dosis de administración, los compuestos de la presente invención como principio activo pueden administrarse habitualmente a un adulto a una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg en el caso de inyección, o una dosis diaria de 1 a 2000 mg en el caso de administración oral, pero la dosis puede aumentarse o disminuirse dependiendo de la edad, los síntomas, y similares.
Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos altamente seguros tales como los que no muestran la actividad inhibidora de canales iónicos de potasio hERG, y son también antagonistas de receptor P2X4 superiores que pueden prepararse para dar preparaciones que se toman fácilmente para administración oral. Por tanto, son útiles como agentes profilácticos y terapéuticos para dolor nociceptivo, dolor inflamatorio y dolor neuropático.
A continuación en el presente documento, la presente invención se explicará en más detalle con referencia a ejemplos. Sin embargo, la presente invención no se limita a estos ejemplos.
Ejemplo 1 (ejemplo de referencia)
N-[4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-nafto[1,2-e1[1,41-diazepin-5-il)fenil1-3-(piridin-2-il)propionamida
(1) 5-(4-Aminofenil)-1H-nafto[1,2-e1[1,41diazepin-2(3H)-ona
Se disolvieron 5-(4-bromofenil)-1H-nafto[1,2-e][1,4]d¡azep¡n-2(3H)-ona (380 mg, 1,04 mmol) sintetizado con referencia al documento WO2008/023847A1, benzofenonaimina (349 mg, 2,08 mmol), terc-butóxido de sodio (200 mg, 2,08 mmol), acetato de paladio(II) (23 mg, 0,104 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (60 mg, 0,208 mmol) en dioxano anhidro (5 ml), y se agitó la disolución a 110°C durante16 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, y luego se vertió en agua, y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/1) para obtener el compuesto del título (154 mg, rendimiento del 49%).
1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 8 : 3,67 (1H, d, J=10Hz), 4,42 (1H, d, J=10Hz), 5,57 (2H, s), 6,54 (2H, d, J=8Hz), 7,24 (2H, d, J=8Hz), 7,33 (1H, d, J=9Hz), 7,6-7,8 (3H, m), 7.9-8.1 (1H, m), 8,3-8,4 (1H, m), 10,67 (1H, s. a.)
(2) Diclorhidrato de N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-e1[1.41-d¡azep¡n-5-¡l)fen¡l1-3-(p¡rid¡n-2-¡l)prop¡onam¡da
Se agitaron 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-e1[1,41diazepin-2(3H)-ona (100 mg, 0,330 mmol) obtenida anteriormente y cloruro de 3-(piridin-2-il)propionilo (60,0 mg, 0,360 mmol) a 80°C durante 12 horas en un disolvente de piridina. Se evaporó el disolvente, luego se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado al residuo y se extrajo la mezcla resultante con un disolvente orgánico. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturad, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, y luego se convirtió en el clorhidrato de una manera convencional para obtener el compuesto del título (42 mg, rendimiento del 29%) como un polvo amarillo.1
1H-RMN (CD3 OD, 400 MHz) 8 : 3,10 (2H, t, J=7Hz), 3,42 (2H, t, J=7Hz), 4,2-4,6 (2H, m), 7,37 (1H, d, J=8Hz), 7,68 (2H, d, J=8Hz), 7,8-7,9 (6H, m), 8,02 (1H, d, J=8Hz), 8,09 (1H, d, J=8Hz), 8,48 (2H, d, J=3Hz), 8,73 (1H, d, J=8Hz)
(2-b) Diclorhidrato de N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-e1[1.41-d¡azep¡n-5-¡l)fen¡l1-3-(p¡rid¡n-2-¡l)prop¡onam¡da
Se agitaron 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-e1[1,41diazepin-2(3H)-ona (100 mg, 0,330 mmol) obtenida anteriormente y cloruro de 3-(piridin-2-il)propionilo (60,0 mg, 0,360 mmol) a 80°C durante 12 horas en un disolvente de piridina. Se evaporó el disolvente, luego se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado al residuo y se extrajo la mezcla resultante con un disolvente orgánico. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo = 1/20) para obtener N-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-nafto[1,2-e1[1,41-diazepin-5-il)fenil1-3-(piridin-2il)propionamida (58 mg) como cristales amarillos. Se disolvieron los cristales en cloroformo (30 ml) y metanol (30 ml), se añadió cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo (0,13 ml) a la disolución y se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener cristales amarillos (58 mg). Se sometieron a reflujo los cristales en etanol (6 ml) calentando durante 6 horas, luego se recogieron mediante filtración, se concentraron dos veces a partir de agua a presión reducida y se secaron a presión reducida para obtener el compuesto del título (40 mg, rendimiento del 24%) como un polvo amarillo.
Los datos de RMN son los mismos que los indicados en (2) mencionado anteriormente.
Ejemplo 2 (ejemplo de referencia)
2-Etil-3-hidroxi-N-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-nafto[1,2-e1[1,41-diazepin-5-il)fenil1benzamida
(1) 2-Etil-3-metoxi-N-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-nafto[1,2-e1[1,41-diazepin-5-il)fenil1benzamida
Usando 5-(4-aminofen¡l)-1H-nafto[1,2-e][1,4]diazep¡n-2(3H)-ona (150 mg, 0,497 mmol) obtenida en el ejemplo 1, (1) y cloruro de 2-etil-3-metoxibenzoílo (0,360 mmol), se obtuvo el compuesto del título (90 mg, rendimiento del 39%) de la misma manera que la del ejemplo 1, (2).
(2) 2-Et¡l-3-h¡drox¡-N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1,2-e1[1.41-d¡azep¡n-5-¡l)fen¡l1benzam¡da
Se disolvió 2-etil-3-metoxi-N-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-nafto[1,2-e1[1,41-diazepin-5-il)fenil1benzamida (90 mg, 0,194 mmol) en diclorometano seco (10 ml), se añadió una disolución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (1 ml, 1,0 mmol) a la disolución y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se realizaron tratamientos posteriores de una manera convencional para obtener el compuesto del título (46 mg, rendimiento del 52%) como un polvo amarillo.
1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 8 : 1,11 (3H, t, J=7Hz), 2,65 (2H, q, J=7Hz), 3,79 (1H, d, J=10Hz), 4,57 (1H, d, J=10Hz), 6,8-6,9 (2H, m), 7,10 (1H, t, J=8Hz), 7,32 (1H, d, J=8Hz), 7,53 (2H, d, J=9Hz), 7,6-7,8 (5H, m), 8.0-8.1 (1H, m), 8,3­ 8,4 (1H, m), 9,58 (1H, s), 10,51 (1H, s), 10,85 (1H, s)
Ejemplo 3 (ejemplo de referencia)
Diclorhidrato de 2-et¡l-N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-e1[1,41-d¡azep¡n-5-¡l)fen¡l1n¡cot¡nam¡da
(1) 2-Et¡l-N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-e1[1.41-diazep¡n-5-¡l)fen¡l1n¡cot¡nam¡da
Usando 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-e1[1,41diazepin-2(3H)-ona (100 mg, 0,331 mmol) obtenida en el ejemplo 1, (1) y cloruro de ácido 2-etilnicotínico, se obtuvo el compuesto del título (31 mg, rendimiento del 21%) de la misma manera que la del ejemplo 1, (2).
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 : 1,24 (3H, t, J=8Hz), 2,89 (2H, q, J=8Hz), 3,80 (1H, d, J=10Hz), 4,57 (1H, d, J=10Hz), 7,3-7,4 (2H, m), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 7,7-7,9 (6H, m), 8,04 (1H, d, J=9Hz), 8,38 (1H, d, J=9Hz), 8,62 (1H, d, J=4Hz), 10,72 (1H, s. a.), 10,86 (1H, s. a.)
(2) Clorhidrato de 2-et¡l-N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-e1[1,41-d¡azep¡n-5-¡l)fen¡l1n¡cot¡nam¡da Convirtiendo 2-etil-N-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-nafto[1,2-e1[1,41-diazepin-5-il)fenil1nicotinamida obtenida anteriormente en clorhidrato de una manera convencional, se obtuvo el compuesto del título como un polvo amarillo.
1H-RMN (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 : 1,26 (3H, t, J=7Hz), 2,96 (2H, q, J=7Hz), 4,10 (1H, s. a.), 4,52 (1H, s. a.), 7,32 (1H, d, J=9Hz), 7,5-7,6 (1H, m), 7,69 (2H, d, J=8Hz), 7,7-7,9 (3H, m), 7,92 (2H, d, J=9Hz), 8,08 (1H, d, J=7Hz), 8.1-8.2 (1H, m), 8,46 (1H, d, J=8Hz), 8,71 (1H, d, J=4Hz), 11,06 (1H, s), 11,37 (1H, s. a.)
Ejemplo 4 (ejemplo de referencia)
2-Et¡l-6-h¡drox¡-N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1,2-e1[1.41-d¡azep¡n-5-¡l)fen¡l1benzam¡da
(1) 2-Et¡l-6-metox¡-N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1,2-e1[1.41-d¡azep¡n-5-¡l)fen¡l1benzam¡da
Usando 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-e1[1,41diazepin-2(3H)-ona (200 mg, 0,663 mmol) obtenida en el ejemplo 1, (1) y cloruro de ácido 2-etil-6-metoxibenzoico (0,995 mmol), se obtuvo el compuesto del título (200 mg, rendimiento del 65%) de la misma manera que la del ejemplo 1, (2).
(2) 2-Et¡l-6-h¡drox¡-N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1,2-e1[1.41-d¡azep¡n-5-¡l)fen¡l1benzam¡da
Usando 2-etil-6-metoxi-N-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-nafto[1,2-e][1,4]-diazepin-5-il)fenil]benzamida mencionada anteriormente, se obtuvo el compuesto del título como cristales amarillos (rendimiento del 66%) de la misma manera que la del ejemplo 2, (2).
1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 8 : 1,16 (3H, t, J=7Hz), 2,56 (2H, q, J=7Hz), 3,79 (1H, d, J=10Hz), 4,56 (1H, d, J=10Hz), 6,75 (2H, t, J=8Hz), 7,16 (1H, t, J=8Hz), 7,33 (1H, d, J=8Hz), 7,52 (2H, d, J=8Hz), 7,6-7,8 (5H, m), 8,0-8,1 (1H, m), 8,3-8,4 (1H, m), 9,70 (1H, s. a.), 10,49 (1H, s. a.), 10,85 (1H, s. a.)
Ejemplo 5 (ejemplo de referencia)
Clorhidrato de 3-et¡l-N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-e1[1.41-d¡azep¡n-5-il)fen¡l1p¡col¡nam¡da
(1) 3-Et¡l-N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-e1[1.41-d¡azep¡n-5-il)fen¡l1p¡col¡nam¡da
Usando 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-e1[1,41diazepin-2(3H)-ona (100 mg, 0,331 mmol) obtenida en el ejemplo 1, (1) y cloruro de ácido 3-etilpicolínico (0,663 mmol), se obtuvo el compuesto del título (24 mg, rendimiento del 16%) de la misma manera que la del ejemplo 1, (2).
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 : 1,22 (3H, t, J=7Hz), 2,96 (2H, q, J=7Hz), 3,80 (1H, d, J=10Hz), 4,57 (1H, d, J=10Hz), 7,33 (1H, d, J=8Hz), 7,56 (2H, d, J=9Hz), 7,6-7,7 (3H, m), 7,8-7,9 (3H, m), 8,04 (1H, d, J=6Hz), 8,38 (1H, d, J=5Hz), 8,56 (1H, d, J=4Hz), 10,77 (1H, s. a.), 10,85 (1H, s. a.).
(2) Clorhidrato de 3-et¡l-N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-e1[1.41-diazep¡n-5-¡l)fen¡l1p¡col¡nam¡da
Convirtiendo 3-etil-N-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-nafto[1,2-e1[1,41-diazepin-5-il)fenil1picolinamida obtenida anteriormente en clorhidrato de una manera convencional, se obtuvo el compuesto del título como un polvo amarillo.
1H-RMN (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 : 1,21 (3H, t, J=7Hz), 2,96 (2H, q, J=7Hz), 4,10 (1H, s. a.), 4,51 (1H, s. a.), 7,34 (1H, d, J=9Hz), 7,57 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,66 (2H, d, J=9Hz), 7,7-7,9 (4H, m), 8,03 (2H, d, J=9Hz), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 8,45 (1H, d, J=8Hz), 8,56 (1H, dd, J=1Hz, 4Hz), 10,96 (1H, s), 11,35 (1H, s. a.)
Ejemplo 6 (ejemplo de referencia)
Clorhidrato de N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-e1[1.41-d¡azep¡n-5-il)fen¡l1-2-(p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)acetam¡da
(1) N-[4-(2-Oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1,2-e1[1.41-d¡azep¡n-5-¡l)fen¡l1-2-( pir¡d¡n-2-¡loxi)acetam¡da
Se mezclaron 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-e1[1,41diazepin-2(3H)-ona (82 mg, 0,531 mmol) obtenida en el ejemplo 1, (1) , ácido 2-(piridil-2-iloxi)acético (47 mg, 0,314 mmol), HATU (302 mg, 0,795 mmol), diisopropiletilamina (138 mg, 1,06 mmol) y dimetilformamida (10 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción, se le añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se realizó la purificación de una manera convencional para obtener el compuesto del título (25 mg, rendimiento del 21%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 : 3,76 (1H, d, J=10Hz), 4,55 (1H, d, J=10Hz), 4,95 (2H, s), 6.9-7.0 (2H, m), 7,29 (1H, d, J=9Hz), 7,51 (2H, d, J=8Hz), 7,6-7,7 (6H, m), 8,01 (1H, s. a.), 8,14 (1H, d, J=4Hz), 8,39 (1H, s. a.), 10,34 (1H, s. a.), 10,83 (1H, s. a.)
(2) Clorhidrato de N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-e1[1.41-d¡azep¡n-5-¡l)fenil1-2-(p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)acetam¡da Convirtiendo N-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-nafto[1,2-e1[1,41-diazepin-5-il)fenil1-2-(piridin-2-iloxi)acetamida obtenida anteriormente en clorhidrato de una manera convencional, se obtuvo el compuesto del título como un polvo amarillo.
1H-RMN (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 : 4,96 (2H, s), 6,95 (1H, d, J=9Hz), 7,00 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,30 (1H, d, J=9Hz), 7,5-7,9 (8H, m), 8.0-8.2 (2H, m), 8,4-8,5 (1H, m), 10,54 (1H, s. a.), 11,28 (1H, s. a.)
Ejemplo 7 (ejemplo de referencia)
2-(2-Metox¡fen¡l)-N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1,2-e1[1.41d¡azep¡n-5-¡l)fen¡l1acetam¡da
Se mezclaron 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-e1[1,41diazepin-2(3H)-ona (151 mg, 0,5 mmol) obtenida en el ejemplo 1, (1), ácido 2-metoxifenilacético (100 mg, 0,6 mmol), HATU (228 mg, 0,6 mmol), diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,6 mmol) y dimetilformamida seca (5 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. A esta mezcla de reacción, se le añadió agua, se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo y luego se lavó la fase orgánica con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y luego con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se lavó el residuo con cloroformo y luego con hexano para obtener el compuesto del título (116 mg) como cristales de color amarillo pálido. Se concentró la disolución de lavado a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 50/1) para obtener el compuesto del título (63 mg) como cristales blancos (total 179 mg, rendimiento del 80%).
1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 8 : 3,66 (2H, s), 3,7-3,8 (4H, m), 4,54 (1H, d, J=10Hz), 6,90 (1H, t, J=7Hz), 6,98 (1H, d, J=8Hz), 7,2-7,3 (3H, m), 7,49 (2H, d, J=8Hz), 7,6-7,8 (5H, m), 8,01 (1H, d, J=6Hz), 8,36 (1H, d, J=7Hz), 10,26 (1H, s), 10,81 (1H, s)
Ejemplo 8 (ejemplo de referencia)
Diclorhidrato de N-r4-í2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-naftoH.2-e1H.41d¡azep¡n-5-¡l)-fen¡l1-3-íp¡r¡d¡n-3-¡l)prop¡onam¡da Usando 5-(4-am¡nofen¡l)-1,3-d¡h¡dro-nafto[1,2-e][1,4]d¡azep¡n-2-ona (100 mg, 0,331 mol) obtenida en el ejemplo 1, (1) y ácido 3-(piridin-3-il)propiónico (55 mg, 0,365 mmol), se obtuvo el compuesto del título como cristales amarillos de la misma manera que la del ejemplo 6.
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 : 2,81 (2H, t, J=7Hz), 3,08 (2H, t, J=7Hz), 3,92 (1H, s), 4,51 (1H, s), 7,28 (1H, d, J=9Hz), 7,55 (2H, d, J=9Hz), 7,6-7,7 (6H, m), 8,05 (1H, d, J=8Hz), 8,29 (1H, s), 8,40 (1H, d, J=8Hz), 8,68 (1H, d, J=5Hz), 8,77 (1H, s), 10,35 (1H, s), 11,07 (1H, s)
Ejemplo 9 (ejemplo de referencia)
N-[4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-na1:to[1,2-e1[1,41diazepin-5-il)fenil1-3-fenilpropanamida
Usando 5-(4-am¡nofen¡l)-1,3-dih¡dro-nafto[1,2-e][1,4]d¡azep¡n-2-ona (100 mg, 0,331 mol) obtenida en el ejemplo 1, (1) y ácido 3-fenilpropiónico (55 mg, 0,365 mmol), se obtuvo el compuesto del título (rendimiento del 76%) como cristales amarillos de la misma manera que la del ejemplo 6.
1H-RMN (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 : 2,65 (2H, t, J=8Hz), 2,91 (2H, t, J=8Hz), 3,76 (1H, d, J=10Hz), 4,53 (1H, d, J=10Hz), 7,1-7,3 (6H, m), 7,48 (2H, d, J=9Hz), 7,6-7,8 (5H, m), 7,9-8,1 (1H, m), 8,35 (1H, d, J=9Hz), 10,11 (1H, s. a.), 10,80 (1H, s. a.)
Ejemplo 10 (ejemplo de referencia)
Clorhidrato de N-[4-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-na1:to[1,2-b1[1,41diazepin-5(2H)-il)-fenil1-3-(piridin-3-il)propionamida (1) 4-(1-N¡tro-2-naftilam¡no)fen¡lcarbamato de terc-butilo
Se mezclaron trifluorometanosulfonato de 1 -fitro-2-naftilo (20,26 g, 63,07 mmol), 4-aminofenilcarbamato de terc-butilo (13,13 g, 63,07 mmol), trifenilfosfina (1,65 g, 6,31 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (3,64 g, 3,15 mmol), carbonato de potasio (8,72 g, 63,07 mmol) y tolueno seco desgasificado (600 ml), y se sometió a reflujo la mezcla calentando durante 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y luego se separó la materia insoluble mediante filtración, y se lavó con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1), y luego se recristalizó en acetato de etilo y hexano para obtener el compuesto del título (18,67 g, rendimiento del 78%) como cristales amarillos.
1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 : 1,54 (9H, s), 6,53 (1H, s), 7,21 (2H, d, J=9Hz), 7,21 (1H, d, J=9Hz), 7,37 (1H, t, J=7Hz), 7,44 (2H, d, J=9Hz), 7,62 (1H, dt, J=1Hz, 9Hz), 7,68 (1H, d, J=7Hz), 7,70 (1H, d, J=9Hz), 8,61 (1H, d, J=9Hz), 9,67 (1H, s)
(2) 4-(1-Amino-2-naft¡lam¡no)fenilcarbamato de terc-butilo
Se disolvió 4-(1-nitro-2-naftilamino)fenilcarbamato de terc-butilo (18,67 g, 49,21 mmol) en tetrahidrofurano (180 ml) y metanol (180 ml), se añadió óxido de platino (360 mg) a la disolución y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se separó el catalizador mediante filtración, luego se evaporó el disolvente a presión reducida y se lavó el residuo con metanol para obtener el compuesto del título (15,67 g, rendimiento del 91%) como cristales blancos grisáceos.1
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 : 1,45 (9H, s), 5,25 (2H, s. a.), 6,62 (2H, d, J=9Hz), 7,0-7,3 (5H, m), 7,3-7,4 (2H, m), 7,72 (1H, d, J=8Hz), 8,06 (1H, d, J=8Hz), 8,90 (1H, s. a.)
(3) 5-(4-Am¡nofen¡l)-1H-nafto[1.2-b1[1.41d¡azep¡n-2.4(3H.5H)-d¡ona
Se suspendieron 4-(1-amino-2-naftilamino)fenilcarbamato de terc-butilo (3,00 g, 8,58 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (2,16 g, 25,7 mmol) en cloroformo (60 ml), se añadió cloruro de etilmalonilo (1,22 ml, 9,5 mmol) gota a gota a la suspensión a lo largo de 1 minuto con agitación bajo enfriamiento con hielo. Se agitó esta mezcla de reacción durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo, luego se añadió agua a la mezcla, se agitó la mezcla resultante durante 10 minutos y se secó la fase de cloroformo sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener un producto en bruto de 3-[[2-[[4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil]amino]-1-naftil]amino]-3-oxopropionato de etilo (4 g) como cristales marrones.
Se disolvió este producto en bruto (4 g) en tetrahidrofurano seco (172 ml), se añadió hidruro de sodio al 60% (1,72 g, 42,9 mmol) a la disolución a lo largo de 1 minuto con agitación bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. A esta mezcla de reacción, se le añadió cloruro de amonio acuoso saturado con agitación bajo enfriamiento con hielo, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener un producto en bruto de 5-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (4 g) como cristales de color marrón pálido.
Se suspendió este producto en bruto (4 g) en diclorometano (176 ml), se añadió ácido trifluoroacético (13,1 ml, 176 ml) gota a gota a la suspensión a lo largo de 10 minutos con agitación bajo enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó el disolvente a temperatura ambiente, se añadieron hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo al residuo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se recogieron los cristales depositados mediante filtración y se lavaron con agua y luego con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (1,23 g, rendimiento del 45%) como cristales marrones.
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 : 3,10 (1H, d, J=12Hz), 3,61 (1H, d, J=12Hz), 5,26 (2H, s), 6,58 (2H, d, J=9Hz), 6,84 (2H, d, J=8Hz), 7,04 (1H, d, J=9Hz), 7,57 (1H, t, J=7Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 7,90 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz), 10,80 (1H, s)
(4) Clorhidrato de N-[4-(2.4-d¡oxo-3.4-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-b1[1.41d¡azep¡n-5(2H)-¡l)-fen¡l1-3-(p¡rid¡n-3-¡l)prop¡onam¡da
Usando 5-(4-am¡nofen¡l)-1,5-d¡h¡dronafto[1,2-b][1,4]diazep¡n-2,4-d¡ona (50 mg, 0,157 mol) obtenida anteriormente y ácido 3-(piridin-3-il)propiónico (26 mg, 0,173 mmol), se obtuvo el compuesto del título como una sustancia amorfa ligeramente marrón de la misma manera que la del ejemplo 6.
1H-RMN (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 : 2,80 (2H, t, J=7Hz), 3,11 (2H, t, J=7Hz), 3,16 (1H, d, J=12Hz), 3,69 (1H, d, J=12Hz), 6,97 (1H, d, J=9Hz), 7,15 (2H, d, J=9Hz), 7,6-7,7 (5H, m), 7,9-8,0 (2H, m), 8,25 (1H, d, J=8Hz), 8,43 (1H, d, J=8Hz), 8,73 (1H, d, J=5Hz), 8,84 (1H, s), 10,24 (1H, s), 10,89 (1H, s)
Ejemplo 11 (ejemplo de referencia)
Clorhidrato de N-[4-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-na1:to[1,2-b1[1,41diazepin-5(2H)-il)-fenil1-3-(piridin-4-il)propionamida
Usando 5-(4-aminofen¡l)-1,5-d¡h¡dronafto[1,2-b][1,4]d¡azep¡n-2,4-d¡ona (30 mg, 0,0945 mol) obtenida en el ejemplo 10, (3) y ácido 3-(piridin-4-il)propiónico (16 mg, 0,103 mmol), se obtuvo el compuesto del título como una sustancia amorfa de color amarillo pálido de la misma manera que la del ejemplo 6.
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 : 2,83 (2H, t, J=7Hz), 3,15 (2H, t, J=7Hz), 3,3-3,4 (1H, m), 3,70 (1H, d, J=12Hz), 6,98 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7,16 (2H, dd, J=3, 9Hz), 7,6-7,7 (5H, m), 7,83 (2H, s), 7,91 (1H, s), 8,25 (1H, d, J=5Hz), 8,74 (2H, d, J=5Hz), 10,19 (1H, s), 10,89 (1H, s)
Ejemplo 12 (ejemplo de referencia)
2-terc-But¡l-N-[4-(2.4-d¡oxo-3.4-d¡h¡dro-1H-na1:to[2.1-b1[1.41d¡azep¡n-5(2H)-¡l)2-fluorofen¡l1benzam¡da
Se mezclaron 5-(4-am¡no-3-fluorofenil)-1H-nafto[2,1-b][1,4]d¡azep¡n-2,4(3H,5H)-d¡ona (35 mg, 0,104 mmol) sintetizada usando trifluorometanosulfonato de 1 -nitro-2-naftilo y 4-amino-2-fluorofenilcarbamato de terc-butilo de la misma manera que la del ejemplo 10, (1), (2) y (3), piridina seca (3 ml) y cloruro de 2-terc-butilbenzoílo (62,9 mg, 0,320 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4,5 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo la mezcla resultante con cloroformo y se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (26 mg, rendimiento del 49%) como cristales blancos.
1H-RMN (CDCla , 400 MHz) 8 : 1,46 (9H, s), 3,61 (2H, s), 7,0-7,1 (2H, m), 7,18 (1H, dd, J=2, 12Hz), 7,35 (1H, d, J=6Hz), 7,41 (1H, t, J=8Hz), 7,55 (1H, d, J=7Hz), 7,6-7,7 (3H, m), 7,71 (1H, t, J=7Hz), 7,88 (1H, d, J=8Hz), 8,32 (1H, s. a.), 8,54 (1H, t, J=9Hz)
Ejemplo 13 (ejemplo de referencia)
Clorhidrato de N-[4-(2.4-d¡oxo-3.4-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-bl[1.4ld¡azep¡n-5(2H)-¡l)-fen¡ll-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)prop¡onam¡da
Usando 5-(4-am¡nofen¡l)-1,5-d¡h¡dronafto[1,2-b][1,4]d¡azep¡n-2,4-d¡ona (100 mg. 0.315 mol) obten¡da en el ejemplo 10. (3) y cloruro de ác¡do 3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)prop¡ón¡co (0,472 mmol), se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do l¡geramente marrón de la m¡sma manera que la del ejemplo 3.
1H-RMN (DMSO-da , 400 MHz) 8 : 3,02 (2H. t. J=7Hz), 3,14 (1H. d. J=12Hz), 3.36 (2H. t. J=7Hz). 3.69 (1H. d. J=12Hz), 6.97 (1H. d. J=9Hz). 7.15 (2H. d. J=8Hz), 7.5-7.7 (5H. m). 7.8-7.9 (2H. m). 8.01 (1H. d. J=8Hz), 8.25 (1H. d. J=9Hz), 8.49 (1H. d. J=8Hz), 8.80 (1H. d. J=6Hz). 10,55 (1H. s. a.). 10,92 (1H. s. a.)
Ejemplo 14 (ejemplo de referenc¡a)
Clorh¡drato de 2-(d¡met¡lam¡no)-N-[4-(2.4-d¡oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-bl[1.4ld¡azep¡n-5(2H)-¡l)fen¡lln¡cot¡nam¡da
Usando 5-(4-am¡nofen¡l)-1H-nafto[1,2-bl[1.4ld¡azep¡n-2.4(3H.5H)-d¡ona (63 mg. 0.2 mmol) obten¡da en el ejemplo 10. (3) y ác¡do 2-(d¡met¡lam¡no)n¡cotín¡co (49 mg. 0,24 mmol). se obtuvo el compuesto del título (55 mg. rend¡m¡ento del 55%) como cr¡stales l¡geramente amar¡llos de la m¡sma manera que la del ejemplo 6.
1H-RMN (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 : 3,02 (6H. s). 3,16 (1H. d. J=12Hz), 3.71 (1H. d. J=12Hz), 6,82 (1H. dd. J=5Hz, 7Hz).
7.02 (1H. d. J=9Hz), 7,22 (2H. d. J=9Hz), 7,60 (1H. t. J=7Hz), 7,6-7,9 (5H. m). 7,92 (1H. d. J=8Hz), 8,20 (1H. dd. J=1Hz, 5Hz), 8,26 (1H. d. J=8Hz), 10,61 (1H. s). 10,90 (1H. s)
Ejemplo 15 (ejemplo de referenc¡a)
D¡clorh¡drato de 2-(d¡met¡lam¡no)-N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-el[1.4ld¡azep¡n-5-¡l)fen¡lln¡cot¡nam¡da
Usando 5-(4-am¡nofen¡l)-1H-nafto[1,2-el[1.4ld¡azep¡n-2(3H)-ona (60 mg. 0.2 mmol) obten¡da en el ejemplo 1. (1) y ác¡do 2-(d¡met¡lam¡no)n¡cotín¡co (61 mg. 0.3 mmol). se obtuvo el compuesto del título (23 mg. rend¡m¡ento del 22%) como cr¡stales amar¡llos de la m¡sma manera que la del ejemplo 6.
1H-RMN (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 : 3,04 (6H. s). 4.0-4.2 (1H. m).4,4-4,6 (1H. m). 6,86 (1H. t. J=6Hz), 7,33 (1H. d. J=9Hz), 7,67 (2H. d. J=9Hz), 7,7-7,9 (6H. m). 8,08 (1H. d. J=7Hz), 8,22 (1H. d. J=5Hz), 8,46 (1H. d. J=8Hz), 10,92 (1H. s).
11,33 (1H. s. a.)
Ejemplo 16 (ejemplo de referenc¡a)
D¡clorh¡drato de 2-(d¡met¡lam¡no)-N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-el[1.4ld¡azep¡n-5-¡l)fen¡lln¡cot¡nam¡da
(1) 2-cloro-N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-el[1.4ld¡azep¡n-5-¡l)fen¡lln¡cot¡nam¡da
Se suspend¡ó 5-(4-am¡nofen¡l)-1H-nafto[1,2-el[1.4ld¡azep¡n-2(3H)-ona (45,2 g. 150 mmol) obten¡da en el ejemplo 1. (1) en tetrah¡drofurano seco (1500 ml). y se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (41,9 ml. 300 mmol) a la suspens¡ón. A esta mezcla. se le añad¡ó cloruro de ác¡do 2-cloron¡cotín¡co (29,0 g. 165 mmol) gota a gota a lo largo de 5 m¡nutos, y se ag¡tó la mezcla resultante a temperatura amb¡ente durante 1 hora y luego se somet¡ó a reflujo calentando durante 8 horas. Se enfr¡ó la mezcla de reacc¡ón hasta temperatura amb¡ente, luego se añad¡eron agua (500 ml) y acetato de et¡lo (500 ml) a la mezcla y se ag¡tó la mezcla resultante a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se lavó la fase orgán¡ca con h¡drogenocarbonato de sod¡o acuoso saturado y luego con salmuera saturada. y se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. Se evaporó el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da y se concentró el res¡duo a part¡r de acetato de et¡lo, y luego se lavó con acetato de et¡lo y luego con hexano para obtener el compuesto del título (54,7 g) como cr¡stales de color amar¡llo pál¡do. Se concentró la d¡soluc¡ón de lavado a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (cloroformo/metanol = 20/1), y se lavó con acetato de et¡lo y luego con hexano para obtener el compuesto del título (3.7 g) como cr¡stales l¡geramente marrones (total 58,4 g. rend¡m¡ento del 88%).1
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 : 3,80 (1H. d. J=10Hz), 4,57 (1H. d. J=10Hz), 7,31 (1H. d. J=9Hz), 7,5-7,6 (3H. m).
7,6-7,8(5H, m). 8.0-8.1 (1H. m). 8,11 (1H. dd. J=2Hz, 8Hz), 8,3-8,4(1H, m). 8,55 (1H. dd. J=2Hz, 5Hz), 10,83 (1H. s).
10,86 (1H. s)
(2) 2-(D¡met¡lam¡no)-N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-el[1.4ld¡azep¡n-5-¡l)fen¡lln¡cot¡nam¡da
Se mezclaron 2-cloro-N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-el[1.4ld¡azep¡n-5-¡l)fen¡lln¡cot¡nam¡da (0,41 g. 0,93 mmol). etanol (14 ml) y una d¡soluc¡ón 2 M de d¡met¡lam¡na en etanol (14 ml). y se somet¡ó a reflujo la mezcla calentando durante 18 horas. Se enfr¡ó la mezcla de reacc¡ón hasta temperatura amb¡ente y luego se recog¡eron los cr¡stales med¡ante f¡ltrac¡ón, y se lavaron con etanol para obtener el compuesto del título (0,35 g. rend¡m¡ento del 71%) como cr¡stales l¡geramente amar¡llos.
1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 8 : 3,79 (1H, d, J=10Hz), 4,56 (1H, d, J=10Hz), 6,76 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,32 (1H, d, J=9Hz), 7,54 (2H, d, J=9Hz), 7,6-7,8 (6H, m), 8,0-8,1 (1H, m), 8,21 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 8,3-8,4 (1H, m), 10,58 (1H, s), 10,82 (1H, s)
(3) Clorhidrato de 2-(d¡met¡lam¡no)-N-r4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-naftori.2-eiri.41d¡azep¡n-5-¡l)fenil1n¡cot¡nam¡da Se suspend¡ó 2-(d¡met¡laiTi¡no)-N-[4-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-nafto[1,2-e][1,4]d¡azep¡n-5-¡l)fen¡l]n¡cot¡naiTi¡da (32,8 g, 73 mmol) en etanol (660 ml), se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 2 M (80 ml) a la suspens¡ón y se ag¡tó la mezcla a temperatura amb¡ente durante 65 horas. Se recog¡eron los cr¡stales med¡ante f¡ltrac¡ón, se lavaron con etanol, se secaron al a¡re durante la noche y luego se secaron a 80°C durante 3 días a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título (30,2 g, rend¡m¡ento del 79%) como cr¡stales amar¡llos.
Los datos de RMN fueron los m¡smos que los menc¡onados en el ejemplo 15.
Ejemplo 17 (ejemplo de referenc¡a)
D¡metanosulfonato de 2-(d¡met¡lam¡no)-N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-e1[1.41d¡azep¡n-5-¡l)fen¡l1n¡cot¡nam¡da Se d¡solv¡eron 2-(d¡met¡lam¡no)-N-[4-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-nafto[1,2-e][1,4]d¡azep¡n-5-¡l)fen¡l]n¡cot¡nam¡da (376 mg, 0,84 mmol) obten¡da en el ejemplo 16, (2) y ác¡do metanosulfón¡co (161 mg, 1,68 mmol) en agua (0,8 ml) y etanol (0,8 ml), se añad¡ó etanol (8 ml) a la d¡soluc¡ón y se ag¡tó la mezcla a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Se recog¡eron los cr¡stales depos¡tados med¡ante f¡ltrac¡ón y se lavaron con etanol para obtener el compuesto del título (445 mg, rend¡m¡ento del 82%) como cr¡stales amar¡llos.
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 : 2,32 (6H, s), 3,04 (6H, s), 4,0-4,2(1H, m), 4,4-4,6(1H, m), 6,87 (1H, dd, J=5Hz, 7Hz), 7,33 (1H, d, J=9Hz), 7,66 (2H, d, J=9Hz), 7,7-7,9 (4H, m), 7,89 (2H, d, J=9Hz), 8,09 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 8,46 (1H, d, J=8Hz), 10,89 (1H, s), 11,35 (1H, s. a.)
Ejemplo 18
Clorh¡drato de N-[4-(2.4-d¡oxo-3.4-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-b1[1.41-d¡azep¡n-5(2H)-¡l)fen¡l1-2-(morfol¡n-4-¡l)-n¡cot¡nam¡da A una d¡soluc¡ón de ác¡do 2-(morfol¡n-4-¡l)n¡cotín¡co (63,5 mg, 0,315 mmol) en d¡met¡lformam¡da anh¡dra (5 ml), se añad¡eron HATU (144 mg, 0,378 mmol) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (48,0 mg, 0,378 mmol). Se ag¡tó la mezcla a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos bajo una atmósfera de n¡trógeno, luego se añad¡ó a la mezcla 5-(4-am¡nofen¡l)-1H-nafto[1,2-b1[1,41d¡azep¡n-2,4(3H,5H)-d¡ona (100 mg, 0,315 mmol) obten¡da en el ejemplo 10, (3) y se ag¡tó la mezcla resultante a temperatura amb¡ente durante 16 horas bajo una atmósfera de n¡trógeno. Se trató la mezcla de reacc¡ón de la m¡sma manera que la del ejemplo 7 para pur¡f¡car el producto y se conv¡rt¡ó el producto en clorh¡drato de una manera convenc¡onal para obtener el compuesto del título como un polvo amar¡llo (rend¡m¡ento del 42%).
1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) 8 : 3,34 (1H, d, J=12Hz), 3,53 (4H, t, J=5Hz), 3,70 (1H, d, J=12Hz), 3,80 (4H, t, J=5Hz), 7,06 (1H, d, J=9Hz), 7,21 (1H, dd, J=9Hz, J=7Hz), 7,2-7,3 (2H, m), 7,5-7,6 (1H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 7,7-7,8 (2H, m), 7,88 (1H, d, J=8Hz), 8,1-8,3 (2H, m), 8,26 (1H, dd, J=7Hz, J=2Hz)
Ejemplo 19
D¡clorh¡drato de N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-e1[1.41-d¡azep¡n-5-¡l)fen¡l1-2-(1H-p¡rrol-1-¡l)n¡cot¡nam¡da
A una d¡soluc¡ón de clorh¡drato de ác¡do 2-(1H-p¡rrol-1-¡l)n¡cotín¡co (337 mg, 1,50 mmol) en d¡met¡lformam¡da anh¡dra (10 ml), se añad¡eron HATU (860 mg, 2,25 mmol) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (585 mg, 4,50 mmol). Se ag¡tó la mezcla a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos bajo una atmósfera de n¡trógeno, luego se añad¡ó a la mezcla 5-(4-am¡nofen¡l)-1H-nafto[1,2-e1[1,41d¡azep¡n-2(3H)-ona (150 mg, 0,50 mmol) obten¡da en el ejemplo 1, (1) y se ag¡tó la mezcla resultante durante 16 horas bajo una atmósfera de n¡trógeno. Se trató la mezcla de reacc¡ón de la misma manera que la del ejemplo 7 para pur¡f¡car el producto y se conv¡rt¡ó el producto en clorh¡drato de una manera convenc¡onal para obtener el compuesto del título como un polvo amar¡llo (rend¡m¡ento del 26%).1
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 : 4,1-4,3 (1H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 6,24 (2H, t, J=2Hz), 7,28 (2H, t, J=2Hz), 7,33 (1H, d, J=9Hz), 7,49 (1H, dd, J=8Hz, J=5Hz), 7,6-7,9 (7H, m), 8,0-8,2 (2H, m), 8,48 (1H, d, J=8Hz), 8,63 (1H, dd, J=5Hz, J=2Hz), 11,18 (1H, s. a.), 11,57 (1H, s. a.)
Ejemplo 20
D¡clorh¡drato de 2-(morfol¡n-4-¡l)-N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-e1[1.41-d¡azep¡n-5-¡l)fen¡l1n¡cot¡nam¡da
A una d¡soluc¡ón de ác¡do 2-(morfol¡n-4-¡l)n¡cotín¡co (208 mg, 1,00 mmol) en d¡met¡lformam¡da anh¡dra (3 ml), se le añad¡eron HATU (573 mg, 1,50 mmol) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (387 mg, 3,00 mmol). Se ag¡tó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno, luego se añadió a la mezcla 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (100 mg, 0,33 mmol) obtenida en el ejemplo 1, (1) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se trató la mezcla de reacción de la misma manera que la del ejemplo 7 para purificar el producto y se convirtió el producto en clorhidrato de una manera convencional para obtener el compuesto del título como un polvo amarillo (rendimiento del 32%).
1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 8 : 3,30 (4H, t, J=5Hz), 3,6-3,7 (4H, m), 4,1-4,3 (1H, m), 4,4-4,7 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J=8Hz, J=5Hz), 7,34 (1H, d, J=9Hz), 7,71 (2H, d, J=8Hz), 7,7-8,0 (4H, m), 7,96 (2H, d, J=8Hz), 8,10 (1H, d, J=7Hz), 8,35 (1H, dd, J=5Hz, J=2Hz), 8,48 (1H, d, J=8Hz), 10,97 (1H, s. a.), 11,49 (1H, s. a.)
Ejemplo 21
Diclorhidrato de N-[4-(2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-e1[1.41-d¡azep¡n-5-¡l)fen¡l1-2-(p¡rrolid¡n-1-¡l)n¡cot¡nam¡da
A una disolución de sal de sodio de ácido 2-(pirrolidin-1-il)nicotínico (214 mg, 1,00 mmol) en dimetilformamida anhidra (10 ml), se le añadieron HATU (420 mg, 1,10 mmol) y diisopropiletilamina (193 mg, 1,50 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno, luego se añadió a la mezcla 5-(4-aminofen¡l)-1H-nafto[1,2-e][1,4]d¡azep¡n-2(3H)-ona (200 mg, 0,67 mmol) obtenida en el ejemplo 1, (1) y se agitó la mezcla resultante a 80°C durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se trató la mezcla de reacción de la misma manera que la del ejemplo 7 para purificar el producto y se convirtió el producto en clorhidrato de una manera convencional para obtener el compuesto del título como un polvo amarillo (rendimiento del 12%).
1H-RMN (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 : 1,9-2,1 (4H, m), 3,6-3,8(4H, m), 4,1-4,3(1H, m), 4,4-4,6(1H, m), 6,99 (1H, t, J=7Hz), 7,33 (1H, d, J=9Hz), 7,7-7,9 (5H, m), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 8,11 (1H, d, J=8Hz), 8,1-8,3 (2H, m), 8,49 (1H, d, J=8Hz), 11,4 (1H, s. a.), 11,5 (1H, s. a.)
Ejemplo 22 (ejemplo de referencia)
Diclorhidrato de 4-(dimetilamino)-N-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-nafto[1,2-e1[1,41diazepin-5(2H)-il)fenil1nicotinamida
A una disolución de sal de potasio de ácido 4-(dimetilamino)nicotínico (100 mg, 0,49 mmol) en dimetilformamida anhidra (10 ml), se le añadieron HATU (281 mg, 0,735 mmol) y diisopropiletilamina (190 mg, 1,47 mmol) bajo enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, luego se añadió la mezcla 5-(4-aminofen¡l)-1H-nafto[1,2-e][1,4]diazep¡n-2(3H)-ona (40 mg, 0,133 mmol) obtenida en el ejemplo 1, (1) y se agitó la mezcla resultante a 35°C durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se trató la mezcla de reacción de la misma manera que la del ejemplo 7 para purificar el producto y se convirtió el producto en clorhidrato de la misma manera que la del ejemplo 16, (3) para obtener el compuesto del título como un polvo amarillo (rendimiento del 14%).
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 : 3,19 (6H, s), 4,1-4,3 (1H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 7,19 (1H, d, J=8Hz), 7,31 (1H, d, J=9Hz), 7,7-7,9 (5H, m), 7,99 (2H, d, J=9Hz), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 8,30 (1H, d, J=8Hz), 8,49 (1H, d, J=8Hz), 8,61 (1H, s), 11,6 (1H, s. a.), 11,7 (1H, s. a.)
Ejemplo 23 (ejemplo de referencia)
Diclorhidrato de 2-isopropil-N-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-nafto[1,2-e1[1,41diazepin-5(2H)-il)fenil1nicotinamida
A una disolución de clorhidrato de ácido 2-isopropilnicotínico (350 mg, 1,70 mmol) en dimetilformamida anhidra (20 ml), se le añadieron HATU (990 mg, 2,60 mmol) y diisopropiletilamina (700 mg, 5,40 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, luego se añadió a la mezcla 5-(4-aminofen¡l)-1H-nafto[1,2-e][1,4]diazep¡n-2(3H)-ona (170 mg, 0,570 mmol) obtenida en el ejemplo 1, (1) y se agitó la mezcla resultante a 80°C durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se trató la mezcla de reacción de la misma manera que la del ejemplo 7 para purificar el producto y se convirtió el producto en clorhidrato de la misma manera que la del ejemplo 16, (3) para obtener el compuesto del título (rendimiento del 10%) como un polvo amarillo.1
1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) 8 : 1,54 (6H, d, J=7Hz), 3,76 (1H, q, J=7Hz), 4,56 (2H, s. a.), 7,44 (1H, d, J=9Hz), 7,7-8,0 (5H, m), 8,0-8,2 (4H, m), 8,53 (1H, d, J=8Hz), 8,80 (1H, dd, J=8Hz, J=1Hz), 8,91 (1H, dd, J=6Hz, J=1Hz)
Ejemplo 24 (ejemplo de referencia)
Diclorhidrato de 2-í¡soprop¡lam¡no)-N-[4-í2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-nafto[1.2-e1[1.41d¡azep¡n-5í2H)-¡l)fen¡l1n¡cot¡nam¡da
A una disolución de ácido 2-(isopropilamino)nicotínico (400 mg, 2,22 mmol) en dimetilformamida anhidra (10 ml), se le añadieron HATU (1,00 g, 2,62 mmol) y diisopropiletilamina (860 mg, 6,66 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, luego se añadió a la mezcla 5-(4-am¡nofen¡l)-1H-nafto[1,2-e][1,4]d¡azep¡n-2(3H)-ona (150 mg, 0,50 mmol) obtenida en el ejemplo 1, (1) y, bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó la mezcla resultante a 30°C durante 10 horas y luego se agitó adicionalmente a 90°C durante 3 horas. Se trató la mezcla de reacción de la misma manera que la del ejemplo 7 para purificar el producto y se convirtió el producto en clorhidrato de la misma manera que la del ejemplo 16, (3) para obtener el compuesto del título (rendimiento del 21%) como un polvo amarillo.
1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,41 (6H, d, J=6Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 4,1-4,7 (2H, m), 7,0-7,1 (1H, m), 7,41 (1H, d, J=8Hz), 7,7-7,9 (5H, m), 8,10 (4H, dd, J=7Hz), 8,50 (1H, d, J=7Hz), 8,68 (1H, d, J=6Hz)
Ejemplo 25
(Actividad antagonista de receptor P2X4)
(Método de prueba)
Se midieron las actividades antagonistas de receptores P2X4 de los compuestos de la presente invención tal como sigue.
Se sembraron las células 1321N1 que expresan de manera estable receptor P2X4 humano en una placa de 96 pocillos, se cultivaron bajo las condiciones de 37°C y el 5% de CO2 durante 24 horas y luego se usaron para la medición de calcio intracelular. Fura-2 AM, que es un indicador fluorescente de calcio, se usó para la medición de calcio intracelular. Se añadió Fura-2 AM disuelto en un tampón de ensayo a las células, las células se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 45 minutos de modo que se incorporó Fura-2 AM en las células, y luego se usó la placa para la medición de la fluorescencia. Se realizó el tratamiento de las células con cada sustancia de prueba 15 minutos antes de la adición de ATP, y se midió el flujo de entrada de calcio en las células como respuesta inducida por la adición de ATP a lo largo del tiempo usando un lector de microplacas. La razón de valores de fluorescencia obtenidos con luces de excitación de 340 nm y 380 nm se usó como índice del cambio de nivel de calcio intracelular, y se calculó la actividad inhibidora de la sustancia de prueba basándose en la comparación con el valor obtenido en ausencia de la sustancia de prueba (control).
(Resultados de prueba)
[Tabla 9]
Figure imgf000025_0001
Los ejemplos 2, 4, 7 y 12 en la tabla se eliminaron.
Tal como se observa claramente a partir de los resultados mostrados en la tabla 9, se encontró que los compuestos de la presente divulgación tienen actividad antagonista de receptor P2X4 superior.
Ejemplo 26
(Actividad antagonista de receptor P2X4)
(Método de prueba)
De la misma manera que la del ejemplo 25, se midieron las actividades antagonistas de receptores P2X4. Los resultados se muestran en la tabla 10.
(Resultados de prueba)
[Tabla 10]
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0002
Tal como se observa claramente a partir de los resultados mostrados en la tabla 10, se encontró que los compuestos de la presente divulgación descritos en los ejemplos y los compuestos de la presente invención descritos en ejemplos 18-21 tienen actividad antagonista de receptor P2X4 superior.
Ejemplo 27
(Selectividad por la familia de receptores P2X del compuesto descrito en el ejemplo 15)
(Método de prueba)
Se evaluaron las actividades inhibidoras del compuesto descrito en el ejemplo 15 contra el receptor P2X3 y receptor P2X7, entre los miembros de la familia de receptores P2X, mediante el método de obtención de imágenes de calcio usando células que expresan cada receptor, y se compararon con la actividad inhibidora contra el receptor P2X4 humano. También se confirmaron las actividades inhibidoras del compuesto contra los receptores P2X4 de ratón y rata.
[Tabla 11]
Figure imgf000026_0001
Tal como se muestra en la tabla 11, el compuesto descrito en el ejemplo 15 mostró alta selectividad por el receptor P2X4. No se observó diferencia específica de especie de la actividad inhibidora de receptor P2X4 entre ser humano, ratón y rata.
Ejemplo 28
(Actividad analgésica)
Se midió la actividad analgésica del compuesto de la presente invención mediante el siguiente método.
Preparación del modelo de dolor neuropático de rata (modelo de Chung modificado)
Se preparó el modelo de dolor neuropático de rata (modelo de Chung modificado) según el método de Kim, S.H., Chung, J.M. et al. (An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50, 355-363 (1992)). Más específicamente, bajo anestesia con isoflurano, se afeitó extensamente el pelo negro de las ratas, se limpiaron las partes afeitadas frotando con alcohol, se fijaron las ratas en decúbito prono sobre una almohadilla calefactora y se cortó la piel y se abrió a lo largo de la línea media dorsal en los lados superiores e inferiores del hueso sacroiliaco. Se separó el músculo paravertebral lateral izquierdo en la región sacra y luego se separó el ligamento. Se cortaron el borde sacroilíaco y la parte superior del mismo a lo largo de la pirámide, se libó el nervio espinal L5 y se cortó el nervio en el lado periférico. Luego, se suturó la herida operatoria.
Medición del umbral de dolor y método de cálculo del umbral del 50%
Se midió el umbral de dolor (umbral de retirada de la pata (g)) estimulando las plantas de las ratas con cada uno de siete filamentos de von Frey (Stoelting Co., TOUCH-TEST SENSORY EVALUATOR) que proporcionaban diferentes fuerzas de estimulación, y determinando la presencia o ausencia de respuesta de retirada. Se calculó el umbral del 50% según el método de arriba-abajo con referencia al método de Chaplan et al. (Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW, Chung JM, Yaksh TL: Quantitative assessment of tactile alodinia in the rat paw, J. Neurosci. Method, 53:55-63 (1994)). Método de evaluación y resultados
Para la evaluación de la eficacia, se administró por vía oral repetidamente el compuesto descrito en el ejemplo 15 a las ratas con una sonda para administración oral en ratas durante 14 días a partir del día 9 tras la operación de Chung modificada, y se observó el efecto del mismo sobre el umbral de dolor medido en la prueba de filamento de von Frey.
Como resultado, el umbral de dolor de la extremidad afectada aumentó mediante la administración oral repetida de 14 días de 30 mg/kg de los compuestos descritos en el ejemplo 15 dos veces al día (60 mg/kg/día), y se encontró diferencia estadística significativa entre el grupo de vehículo y el grupo de administración de compuesto (figura 1). Se midió el umbral de dolor 3 horas tras la administración.
En la figura 1:
Media E.E.M. (n = X - Y), ***; P < 0,001 (60 mg/kg/día), *; P < 0,05 (60 mg/kg/día) frente al grupo de vehículo. Pruebas a posteriori de Bonferroni de ANOVA dos vías
Explicación de los símbolos
En la figura 1, los círculos blancos (o) indican los resultados obtenidos con la administración del vehículo (n = 7 a 10), y los círculos continuos negros (•) indican los resultados obtenidos con la administración de 60 mg/kg/día del compuesto descrito en el ejemplo 15 (n = 5 a 10).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto representado por la siguiente fórmula general (I), un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores:
    [Fórmula 1]
    Figure imgf000028_0001
    en la que, en la fórmula, R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y representan átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,
    X representa C o N,
    Y representa N o C(=O),
    siempre que cuando X es C, Y representa N, y
    cuando X es N, Y representa C(=O),
    la línea doble que consiste en la línea continua y la línea discontinua representa un enlace sencillo o doble enlace,
    n representa un número entero de 0 a 6,
    Z representa O, S o un enlace atómico, y
    A representa un anillo de piridina que tiene los mismos o diferentes de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de N(R4)(R5) como sustituyente, en el que R4 y R5 se unen para representar, junto con el átomo de nitrógeno al que R4 y R5 se unen, un anillo de 5 a 7 miembros, que puede contener además átomo de oxígeno o átomo de azufre como heteroátomo constituyente de anillo.
    Compuesto según la reivindicación 1, un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores, en el que A es un anillo de piridina que tiene un sustituyente seleccionado de morfolin-4-ilo, 1H-pirrol-1-ilo y pirrolidin-1-ilo, como sustituyente.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores, en el que R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y son átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, o un átomo de halógeno.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores, en el que R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y son átomo de hidrógeno, o un átomo de halógeno.
    5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores, en el que n es 0, 1 o 2.
    6. Compuesto según la reivindicación 1, un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores, en el que:
    R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y son átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno o grupo hidroxilo, X es N,
    Y es C(=O),
    la línea doble que consiste en la línea continua y la línea discontinua es un enlace sencillo,
    n es 0,
    Z es un enlace atómico, y
    A es un anillo de piridina que tiene los mismos o diferentes de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de N(R4)(R5), como sustituyente, en el que R4 y R5 se unen para representar, junto con el átomo de nitrógeno al que R4 y R5 se unen, anillo de morfolina, anillo de pirrol o anillo de pirrolidina.
    7. Compuesto según la reivindicación 1, un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores, en el que:
    R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y son átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno o grupo hidroxilo, X es C,
    Y es N,
    la línea doble que consiste en la línea continua y la línea discontinua es un doble enlace,
    n es un número entero de 0 a 3,
    Z es un enlace atómico, y
    A es un anillo de piridina que tiene los mismos o diferentes de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de N(R4)(R5), como sustituyente, en el que R4 y R5 se unen para representar, junto con el átomo de nitrógeno al que R4 y R5 se unen, anillo de morfolina, anillo de pirrol o anillo de pirrolidina.
    8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores, en el que X y NHC(=O) están mutuamente presentes en las posiciones para en el anillo de fenilo.
    9. Compuesto según la reivindicación 1, tautómero o estereoisómero del compuesto, o sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los siguientes (1) a (4): (1) clorhidrato de N-[4-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-nafto[1,2-b][1,4]-diazepin-5(2H)-il)fenil]-2-(morfolin-4-il)-nicotinamida;
    (2) diclorhidrato de N-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-nafto[1,2-e][1,4]-diazepin-5-il)fenil]-2-(1H-pirrol-1-il)nicotinamida;
    (3) diclorhidrato de 2-(morfolin-4-il)-N-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-nafto[1,2-e][1,4]-diazepin-5-il)fenil]nicotinamida;
    (4) diclorhidrato de N-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-nafto[1,2-e][1,4]-diazepin-5-il)fenil]-2-(pirrolidin-1-il)nicotinamida;
    10. Antagonista de receptor P2X4 que contiene el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores como principio activo.
    11. Agente profiláctico o terapéutico que contiene el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, un tautómero o un estereoisómero del compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores como principio activo para su uso en la prevención o el tratamiento de dolor nociceptivo, dolor inflamatorio o dolor neuropático.
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