JP2013209292A - P2x4受容体拮抗剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はP2X4受容体拮抗作用を有するジアゼピン誘導体に関する。
ATP受容体はイオンチャネル型受容体のP2XファミリーとG蛋白質共役型受容体のP2Yファミリーに大別され、現在までそれぞれ7種類(P2X1−7)、8種類(P2Y1,2,4,6,11−14)のサブタイプが報告されている。
P2XファミリーのサブタイプであるP2X4受容体(Genebank No.X87763)は、中枢神経系などで広く発現していることが報告されている。(非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4、非特許文献5)
神経因性疼痛をはじめとする難治性疼痛は発症の仕組みが正確には解かっておらず、非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)やモルヒネが効かない場合は治療法がない。よって、患者や周囲の人たちの心身への負担は非常に重い。神経因性疼痛は末梢神経あるいは中枢神経の損傷によるものが多く、例えば、手術の後遺症、がん、脊髄損傷、帯状疱疹、糖尿病性神経炎、三叉神経痛などによって引き起こされる。
P2XファミリーのサブタイプであるP2X4受容体(Genebank No.X87763)は、中枢神経系などで広く発現していることが報告されている。(非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4、非特許文献5)
神経因性疼痛をはじめとする難治性疼痛は発症の仕組みが正確には解かっておらず、非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)やモルヒネが効かない場合は治療法がない。よって、患者や周囲の人たちの心身への負担は非常に重い。神経因性疼痛は末梢神経あるいは中枢神経の損傷によるものが多く、例えば、手術の後遺症、がん、脊髄損傷、帯状疱疹、糖尿病性神経炎、三叉神経痛などによって引き起こされる。
最近、井上らは異痛症(アロディニア)を検出できる、脊髄神経を損傷した動物モデルを使い神経因性疼痛におけるP2X受容体の関与を検証した。そして、脊髄のミクログリア細胞において発現するP2X4受容体を介して神経傷害性の異常疼痛(特にアロディニア)が誘発されることを発表している。(非特許文献6、非特許文献7、特許文献1)
従って、P2X4受容体の働きを阻害する物質は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防剤あるいは治療剤として期待される。
特許文献2には、次の一般式(A)、
従って、P2X4受容体の働きを阻害する物質は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防剤あるいは治療剤として期待される。
特許文献2には、次の一般式(A)、
(式中、R1がハロゲンで、かつR2が水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C(O)−OR3,C(O)−NR4R5,SO2−OR3,SO2−NR4R5であるか又はR1が水素で、かつR2がハロゲン、ニトロ、シアノ、C(O)−OR3,C(O)−NR4R5,SO2−OR3,SO2−NR4R5である。)
で表されるベンゾフロ−1,4−ジアゼピン−2−オン誘導体が、P2X4受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。
また抗うつ剤であるパロキセチンもP2X4受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。(非特許文献8)
で表されるベンゾフロ−1,4−ジアゼピン−2−オン誘導体が、P2X4受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。
また抗うつ剤であるパロキセチンもP2X4受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。(非特許文献8)
一方、本発明者等も次の式(B)、
で表されるナフト[1,2−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン誘導体が、P2X4受容体拮抗作用を有する旨を見出し、特許出願している。(特許文献3)
特許文献4には、次の式(C)、
特許文献4には、次の式(C)、
で表されるナフト[1,2−b]−1,4−ジアゼピン−4−オン誘導体が記載されている。
但し、特許文献4には、上記式(C)で表される化合物が写真用カプラーとして用いられる旨の記載はあるが、これらの薬物とP2X4受容体拮抗作用との関係を示唆する記載はない。
但し、特許文献4には、上記式(C)で表される化合物が写真用カプラーとして用いられる旨の記載はあるが、これらの薬物とP2X4受容体拮抗作用との関係を示唆する記載はない。
Buell et al.(1996) EMBO J.15:55−62
Seguela et al.(1996) J.Neurosci.16:448−455
Bo et al.(1995) FEBS Lett.375:129−133
Soto et al.(1996) Proc Natl. Acad.Sci.USA 93:3684−3788
Wang et al.(1996) Biochem. Res.Commun. 220:196−202
M.Tsuda et al.(2003) Nature,424,778−783
Jeffrey A.M.Coull et al.(2005) Nature,438,1017−1021
第49回日本神経化学大会(2006年)プログラム講演抄録P3−N−114
本発明の目的はP2X4受容体拮抗作用を有する下記一般式(I)又は(II)で表されるジアゼピン誘導体を提供することにある。
即ち、本発明は、次の一般式(I)、
(式中、R1は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基、炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1〜8。)、カルバモイル基、炭素数1〜8のアルキルチオ基、炭素数1〜8のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜8のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
R2は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基又はフェニル基で置換された炭素数1〜3のアルキル基を表し、
R3及びR4は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、又はフェニル基で置換された炭素数1〜3のアルキル基を表し、
R5は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜5のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基、炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1〜8。)、カルバモイル基、炭素数1〜8のアルキルチオ基、炭素数1〜8のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜8のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、XはCまたはNを表し
R2は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基又はフェニル基で置換された炭素数1〜3のアルキル基を表し、
R3及びR4は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、又はフェニル基で置換された炭素数1〜3のアルキル基を表し、
R5は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜5のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基、炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1〜8。)、カルバモイル基、炭素数1〜8のアルキルチオ基、炭素数1〜8のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜8のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、XはCまたはNを表し
は、チオフェン環、ピリジン環、ピリミジン環、キノリン環、インドール環、インドリン環、ベンズイミダゾール環、インダゾール環、ベンズイソキサゾール環及びベンズトリアゾール環から選択される複素環を表し、そして、複素環の環を構成する炭素原子を介してXと結合している。
ZはO又はSを表し、
そして、XがNの時、YはC=O又はC=Sで、かつ実線と波線からなる二重線は単結合を表し
XがCの時、YはNで、かつ実線と波線からなる二重線は二重結合を表す。)
で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩に関する。
また本発明は、次の一般式(II)、
ZはO又はSを表し、
そして、XがNの時、YはC=O又はC=Sで、かつ実線と波線からなる二重線は単結合を表し
XがCの時、YはNで、かつ実線と波線からなる二重線は二重結合を表す。)
で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩に関する。
また本発明は、次の一般式(II)、
(式中、R11は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基、炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1〜8。)、カルバモイル基、炭素数1〜8のアルキルチオ基、炭素数1〜8のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜8のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
R13及びR14は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、又はフェニル基で置換された炭素数1〜3のアルキル基を表し、
R15は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜5のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基、炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1〜8。)、カルバモイル基、炭素数1〜8のアルキルチオ基、炭素数1〜8のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜8のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、
そして、
R13及びR14は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、又はフェニル基で置換された炭素数1〜3のアルキル基を表し、
R15は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜5のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基、炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1〜8。)、カルバモイル基、炭素数1〜8のアルキルチオ基、炭素数1〜8のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜8のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、
そして、
は、チオフェン環、ピリジン環、ピリミジン環、キノリン環、インドール環、インドリン環、ベンズイミダゾール環、インダゾール環、ベンズイソキサゾール環及びベンズトリアゾール環から選択される複素環を表し、そして、複素環の環を構成する炭素原子を介してXと結合している。)
で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩に関する。
で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩に関する。
また、本発明は上記一般式(I)又は(II)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するP2X4受容体拮抗剤に関する。
さらにまた、本発明は上記一般式(I)又は(II)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤に関する。
さらにまた、本発明は上記一般式(I)又は(II)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤に関する。
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式(I)で表される本発明化合物において、R1、R2、R3、R4及びR5の炭素数1〜8のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
R1、R2及びR5の炭素数2〜8のアルケニル基としては、アリル基等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4及びR5の1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はt−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基又は2−フルオロエチル基等が挙げられる。
R2、R3及びR4のフェニル基で置換された炭素数1〜3のアルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。
R1及びR5の炭素数1〜8のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、i−ブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
R1及びR5の1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基としては、1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はt−ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、2−クロロエトキシ基、2−ブロモエトキシ基又は2−フルオロエトキシ基等が挙げられる。
R1、R3、R4及びR5のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
R1及びR5の炭素数1〜8のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。
R5の1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜5のアルキルアミノ基としては、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ基等が挙げられる。
また、R1及びR5の炭素数2〜8のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
R1及びR5の炭素数2〜8のアシルアミノ基としては、アセチルアミノ基が挙げられる。
R1及びR5の1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基としては、トリフルオロメチルカルボニルアミノ基が挙げられる。
R1及びR5の炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスルホニルアミノ基が挙げられる。
R1及びR5の炭素数2〜8のアシル基としては、アセチル基が挙げられる。
R1及びR5のアルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数1〜8)としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
R1及びR5の炭素数1〜8のアルキルチオ基としては、メチルチオ基が挙げられる。
R1及びR5の炭素数1〜8のアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基が挙げられる。
R1及びR5の炭素数1〜8のアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基が挙げられる。
R5の置換基を有していても良いフェニル基において、好ましい置換基としては、メチル基、エチル基等の炭素数1〜8のアルキル基、トリフルオロメチル基等の1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、フッ素原子等のハロゲン原子、シアノ基等が挙げられる。
R5の置換基を有していても良い複素環基において、好ましい複素環基としては、テトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基等が挙げられる。
R5の置換基を有していても良い複素環において、好ましい置換基としては、メチル基、エチル基等の炭素数1〜8のアルキル基、トリフルオロメチル基等の1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、フッ素原子等のハロゲン原子、シアノ基、オキソ等が挙げられる。
上記一般式(I)中のR1及びR5は、R1、R5が置換している環に、同一又は異なったものが複数個存在していても良い。
上記一般式(I)で表される本発明化合物において、R1、R2、R3、R4及びR5の炭素数1〜8のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
R1、R2及びR5の炭素数2〜8のアルケニル基としては、アリル基等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4及びR5の1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はt−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基又は2−フルオロエチル基等が挙げられる。
R2、R3及びR4のフェニル基で置換された炭素数1〜3のアルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。
R1及びR5の炭素数1〜8のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、i−ブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
R1及びR5の1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基としては、1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はt−ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、2−クロロエトキシ基、2−ブロモエトキシ基又は2−フルオロエトキシ基等が挙げられる。
R1、R3、R4及びR5のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
R1及びR5の炭素数1〜8のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。
R5の1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜5のアルキルアミノ基としては、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ基等が挙げられる。
また、R1及びR5の炭素数2〜8のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
R1及びR5の炭素数2〜8のアシルアミノ基としては、アセチルアミノ基が挙げられる。
R1及びR5の1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基としては、トリフルオロメチルカルボニルアミノ基が挙げられる。
R1及びR5の炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスルホニルアミノ基が挙げられる。
R1及びR5の炭素数2〜8のアシル基としては、アセチル基が挙げられる。
R1及びR5のアルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数1〜8)としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
R1及びR5の炭素数1〜8のアルキルチオ基としては、メチルチオ基が挙げられる。
R1及びR5の炭素数1〜8のアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基が挙げられる。
R1及びR5の炭素数1〜8のアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基が挙げられる。
R5の置換基を有していても良いフェニル基において、好ましい置換基としては、メチル基、エチル基等の炭素数1〜8のアルキル基、トリフルオロメチル基等の1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、フッ素原子等のハロゲン原子、シアノ基等が挙げられる。
R5の置換基を有していても良い複素環基において、好ましい複素環基としては、テトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基等が挙げられる。
R5の置換基を有していても良い複素環において、好ましい置換基としては、メチル基、エチル基等の炭素数1〜8のアルキル基、トリフルオロメチル基等の1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、フッ素原子等のハロゲン原子、シアノ基、オキソ等が挙げられる。
上記一般式(I)中のR1及びR5は、R1、R5が置換している環に、同一又は異なったものが複数個存在していても良い。
上記で挙げた一般式(I)のR1、R3、R4及びR5における炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、フェニル基で置換された炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数1〜8のジアルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基、炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数2〜8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数1〜8)、炭素数1〜8のアルキルチオ基、炭素数1〜8のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜8のアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いフェニル基及び置換基を有していても良い複素環基等の例示は、上記一般式(II)のR11、R13、R14及びR15についても同様なものが挙げられる。
同じく一般式(II)のR15の置換基を有していても良い複素環基について、置換基として挙げられる炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキルアミノ基及び炭素数2〜8のジアルキルアミノ基は、上記の一般式(I)のR1〜R6で例示したものが挙げられる。
同じく一般式(II)のR15の置換基を有していても良い複素環基について、置換基として挙げられる炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキルアミノ基及び炭素数2〜8のジアルキルアミノ基は、上記の一般式(I)のR1〜R6で例示したものが挙げられる。
また上記一般式(II)中のR11及びR15は、R11、R15が置換している環に、同一又は異なったものが複数個存在していても良い。
上記一般式(I)で表される本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
(1)
R1が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基又は1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基である上記一般式(I)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(2)
R2が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、又は1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である上記(1)又は上記一般式(I)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(3)
R3及びR4が同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である上記(1)若しくは(2)又は上記一般式(I)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(4)
R5が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、又は置換基を有していても良い複素環基である上記(1)〜(3)又は上記一般式(I)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(5)
R5が炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基及び炭素数2〜8のジアルキルアミノ基から選択される置換基を有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である上記(1)〜(3)又は上記一般式(I)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(6)
R5が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基又はヒドロキシル基である上記(1)〜(3)又は上記一般式(I)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(7)
ZがOである上記(1)〜(6)又は上記一般式(I)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(1)
R1が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基又は1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基である上記一般式(I)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(2)
R2が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、又は1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である上記(1)又は上記一般式(I)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(3)
R3及びR4が同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である上記(1)若しくは(2)又は上記一般式(I)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(4)
R5が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、又は置換基を有していても良い複素環基である上記(1)〜(3)又は上記一般式(I)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(5)
R5が炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基及び炭素数2〜8のジアルキルアミノ基から選択される置換基を有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である上記(1)〜(3)又は上記一般式(I)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(6)
R5が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基又はヒドロキシル基である上記(1)〜(3)又は上記一般式(I)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(7)
ZがOである上記(1)〜(6)又は上記一般式(I)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
上記一般式(II)の本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
(8)
R11が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基又は1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基である上記一般式(II)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(9)
R11が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基又はハロゲン原子である上記一般式(II)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(10)
R13及びR14が同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である上記(8)若しくは(9)又は上記一般式(II)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(11)
R15が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、又は置換基を有していても良い複素環基である上記(8)〜(10)又は上記一般式(II)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(12)
R15が炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基及び炭素数2〜8のジアルキルアミノ基から選択される置換基を有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である上記(8)〜(10)又は上記一般式(II)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(13)
R15が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基又はヒドロキシル基である上記(8)〜(10)又は上記一般式(II)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(8)
R11が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基又は1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基である上記一般式(II)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(9)
R11が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基又はハロゲン原子である上記一般式(II)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(10)
R13及びR14が同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である上記(8)若しくは(9)又は上記一般式(II)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(11)
R15が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、又は置換基を有していても良い複素環基である上記(8)〜(10)又は上記一般式(II)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(12)
R15が炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基及び炭素数2〜8のジアルキルアミノ基から選択される置換基を有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である上記(8)〜(10)又は上記一般式(II)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(13)
R15が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基又はヒドロキシル基である上記(8)〜(10)又は上記一般式(II)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
上記一般式(I)及び(II)で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、塩酸塩や、ナトリム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
また本発明化合物には、シス・トランス異性体や光学活性体、ラセミ体等の光学異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
また本発明化合物には、シス・トランス異性体や光学活性体、ラセミ体等の光学異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
次に上記一般式(I)で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。
(合成方法1)
一般式(I)で、XがNで、YがC=Oで、ZがOで、実線と波線からなる二重線が単結合を表す場合。
(合成方法1)
一般式(I)で、XがNで、YがC=Oで、ZがOで、実線と波線からなる二重線が単結合を表す場合。
(式中、R1、R2、R23、R3、R4、R5及び
は、前記と同じ。)
一般式(c)で表される本発明化合物は、一般式(a)で表される化合物と一般式(b)で表される化合物をTHF等の溶媒の存在下、閉環反応に付すことにより得ることができる。
(合成方法2)
一般式(I)で、XがNで、YがC=Oで、ZがOで、実線と波線からなる二重線が単結合を表す場合。
一般式(c)で表される本発明化合物は、一般式(a)で表される化合物と一般式(b)で表される化合物をTHF等の溶媒の存在下、閉環反応に付すことにより得ることができる。
(合成方法2)
一般式(I)で、XがNで、YがC=Oで、ZがOで、実線と波線からなる二重線が単結合を表す場合。
(式中、Rは低級アルキル基を表し、そしてR1、R2、R3、R4、R5及び
は、前記と同じ。)
一般式(f)で表される化合物は、一般式(d)で表される化合物と一般式(e)で表される化合物をクロロホルム等の溶媒中、炭酸水素ナトリウムの存在下、反応させることにより得ることができる。 次いで、得られた一般式(f)で表される化合物をTHF等の溶媒中、水素化ナトリウムの存在下、閉環反応に付すことにより一般式(g)で表される本発明化合物を得ることができる。
(合成方法3)
一般式(I)で、R2がHで、XがNで、YがC=Oで、ZがOで、実線と波線からなる二重線が単結合を表す場合。
一般式(f)で表される化合物は、一般式(d)で表される化合物と一般式(e)で表される化合物をクロロホルム等の溶媒中、炭酸水素ナトリウムの存在下、反応させることにより得ることができる。 次いで、得られた一般式(f)で表される化合物をTHF等の溶媒中、水素化ナトリウムの存在下、閉環反応に付すことにより一般式(g)で表される本発明化合物を得ることができる。
(合成方法3)
一般式(I)で、R2がHで、XがNで、YがC=Oで、ZがOで、実線と波線からなる二重線が単結合を表す場合。
(式中、Rは低級アルキル基を表し、そしてR1、R3、R4、R5及び
は、前記と同じ)
一般式(j)で表される化合物は、一般式(h)で表される化合物と一般式(i)で表される化合物をクロロホルム等の溶媒の存在下、反応させることにより得ることができる。 得られた一般式(j)で表される化合物をエタノール等の溶媒中、Pd触媒の存在下、還元反応に付すことにより一般式(k)で表される化合物を得ることができる。次いで、得られた一般式(k)で表される化合物にエタノール等の溶媒中、ナトリウムアルコキシドの存在下、閉環反応に付すことにより一般式(l)で表される本発明化合物を得ることができる。
(合成方法4)
一般式(I)で、XがCで、YがNで、ZがOで、実線と波線からなる二重線が2重結合を表す場合。
一般式(j)で表される化合物は、一般式(h)で表される化合物と一般式(i)で表される化合物をクロロホルム等の溶媒の存在下、反応させることにより得ることができる。 得られた一般式(j)で表される化合物をエタノール等の溶媒中、Pd触媒の存在下、還元反応に付すことにより一般式(k)で表される化合物を得ることができる。次いで、得られた一般式(k)で表される化合物にエタノール等の溶媒中、ナトリウムアルコキシドの存在下、閉環反応に付すことにより一般式(l)で表される本発明化合物を得ることができる。
(合成方法4)
一般式(I)で、XがCで、YがNで、ZがOで、実線と波線からなる二重線が2重結合を表す場合。
(式中、Rは低級アルキル基を表し、そしてR1、R2、R3、R4、R5及び
は、前記と同じ。)
一般式(o)で表される化合物は、一般式(m)で表される化合物と一般式(n)で表される化合物をピリジン等の溶媒の存在下、閉環反応に付すことにより得ることができる
(合成方法5)
一般式(I)で、R5がテトラゾリル基の場合。
一般式(o)で表される化合物は、一般式(m)で表される化合物と一般式(n)で表される化合物をピリジン等の溶媒の存在下、閉環反応に付すことにより得ることができる
(合成方法5)
一般式(I)で、R5がテトラゾリル基の場合。
(式中、R1、R2、R3、R4、R25、X、Y及び実線と波線からなる二重線
並びに
並びに
は、前記と同じ)
一般式(q)で表されるテトラゾール化合物は、一般式(p)で表されるニトリル化合物に、トルエン、DMF等の溶媒の存在下、トリ−n−ブチルスズアジドあるいはアジ化ナトリム等のアジド化合物を反応させることにより得ることができる。
一般式(r)で表される金属塩は、一般式(q)で表されるテトラゾール化合物に、水、エタノール等の溶媒の存在下、炭酸水素ナトリウムあるいは炭酸水素カリウム等の無機塩基を反応させることにより得ることができる
一般式(q)で表されるテトラゾール化合物は、一般式(p)で表されるニトリル化合物に、トルエン、DMF等の溶媒の存在下、トリ−n−ブチルスズアジドあるいはアジ化ナトリム等のアジド化合物を反応させることにより得ることができる。
一般式(r)で表される金属塩は、一般式(q)で表されるテトラゾール化合物に、水、エタノール等の溶媒の存在下、炭酸水素ナトリウムあるいは炭酸水素カリウム等の無機塩基を反応させることにより得ることができる
上記一般式(I)及び(II)で表されるその他の本発明化合物も上記の合成方法、後記の実施例の他、前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造することができる。
斯くして得られた本発明の代表化合物例を以下に示す。
(代表化合物例1)
斯くして得られた本発明の代表化合物例を以下に示す。
(代表化合物例1)
(式中、R1、R2、R3、R4及びAは表1〜3記載の通り)
(代表化合物例2)
(式中、R1、R2、R3、R4及びAは表4〜6記載の通り)
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のP2X4受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
ヒトP2X4受容体を安定発現させた1321N1細胞を96ウェルプレートに播種し、37℃、5%CO2条件下で24時間培養して細胞内カルシウム測定に使用した。細胞内カルシウムの測定にはカルシウム蛍光指示薬であるFura−2 AMを用いた。アッセイバッファーに溶解させたFura−2 AMをプレートに添加し、室温で45分間静置して細胞内に取り込ませた後、細胞表層をアッセイバッファーで洗浄した。被験物質を細胞に処置し、1μM ATP添加によって誘発される細胞内カルシウム流入応答をマイクロプレートリーダーであるFluostar optima (BMG Labtech)を用いて経時的に測定した。励起光340nmと380nmでのそれぞれの蛍光値の比を細胞内カルシウム変化の指標とし、被験物質非存在下(コントロール)との比較により阻害活性を算出した。
本発明化合物のP2X4受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
ヒトP2X4受容体を安定発現させた1321N1細胞を96ウェルプレートに播種し、37℃、5%CO2条件下で24時間培養して細胞内カルシウム測定に使用した。細胞内カルシウムの測定にはカルシウム蛍光指示薬であるFura−2 AMを用いた。アッセイバッファーに溶解させたFura−2 AMをプレートに添加し、室温で45分間静置して細胞内に取り込ませた後、細胞表層をアッセイバッファーで洗浄した。被験物質を細胞に処置し、1μM ATP添加によって誘発される細胞内カルシウム流入応答をマイクロプレートリーダーであるFluostar optima (BMG Labtech)を用いて経時的に測定した。励起光340nmと380nmでのそれぞれの蛍光値の比を細胞内カルシウム変化の指標とし、被験物質非存在下(コントロール)との比較により阻害活性を算出した。
実施例15から明らかなように本発明化合物は優れたP2X4受容体拮抗作用を示した。
従って、上記一般式(I)又は(II)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、P2X4受容体拮抗作用を有することから侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防又は治療剤として有用であると考えられる。即ち各種癌による痛み、糖尿病の神経障害に伴う痛み、ヘルペスなどのウイルス性疾患に伴う痛み、変形性関節症等の予防又は治療剤として有用である。また、本発明の予防又は治療剤は必要に応じて他の薬剤と併用されても良く、例えばオピオイド鎮痛薬(モルヒネ、フェンタニル)、ナトリウムチャネル遮断剤(ノボカイン、リドカイン)、NSAIDs (アスピリン、イブプロフェン)等との併用が挙げられる。また、癌性疼痛に使用するときは、化学療法剤等の抗ガン剤との併用が挙げられる。
従って、上記一般式(I)又は(II)で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、P2X4受容体拮抗作用を有することから侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防又は治療剤として有用であると考えられる。即ち各種癌による痛み、糖尿病の神経障害に伴う痛み、ヘルペスなどのウイルス性疾患に伴う痛み、変形性関節症等の予防又は治療剤として有用である。また、本発明の予防又は治療剤は必要に応じて他の薬剤と併用されても良く、例えばオピオイド鎮痛薬(モルヒネ、フェンタニル)、ナトリウムチャネル遮断剤(ノボカイン、リドカイン)、NSAIDs (アスピリン、イブプロフェン)等との併用が挙げられる。また、癌性疼痛に使用するときは、化学療法剤等の抗ガン剤との併用が挙げられる。
本発明化合物は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、D−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC−Ca)などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、D−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC−Ca)などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を1日約0.01mg〜100mg,経口投与で1日1mg〜2000mgであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
5−(1H−インダゾール−4−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
(1)4−ニトロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール
4−ニトロ−1H−インダゾール(1.41g,8.64mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(86mL)に溶解し、氷冷攪拌下60%水素化ナトリウム(0.38g,9.50mmol)を加えた。続いて2−(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン(1.62mL,9.50mmol)を滴下後、氷冷下で1時間さらに室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/5)に処し、橙色結晶として表題化合物(1.30g、収率51%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.06(9H,s),0.88(2H,t,J=8Hz),3.56(2H,t,J=8Hz),5.82(2H,s),7.56(1H,t,J=8Hz),7.96(1H,d,J=8Hz),8.19(1H,d,J=8Hz),8.64(1H,s).
(2)4−アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール
4−ニトロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール(1.77g,5.19mmol)をエタノール(18mL)に溶解し、酸化白金(9mg)を加え、水素雰囲気下、室温で8時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/2)に処し、褐色油状物として表題化合物を得た(1.29g、収率94%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.07(9H,s),0.89(2H,t,J=8Hz),3.55(2H,t,J=8Hz),4.12(2H,br s),5.68(2H,s),6.39(1H,d,J=7Hz),6.96(1H,d,J=8Hz),7.20(1H,dd,J=7Hz,8Hz),7.95(1H,s).
(3)4−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール
4−アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール(0.85g,3.23mmol)、1−ニトロ−2−ナフチルトリフラート(1.56g,4.85mmol)、炭酸カリウム(0.45g,3.23mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.37g,0.32mmol)、トリフェニルホスフィン(0.17g,0.65mmol)、及び乾燥トルエン(26mL)を混合し、窒素雰囲気下23時間加熱還流した。放冷後、水及び酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)に処し、褐色油状物として表題化合物を得た(1.20g、収率85%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.05(9H,s),0.91(2H,t,J=8Hz),3.59(2H,t,J=8Hz),5.77(2H,s),7.12(1H,dd,J=1Hz,7Hz),7.35(1H,d,J=9Hz),7.4−7.5(3H,m,),7.66(1H,ddd,J=1Hz,7Hz,8Hz),7.7−7.8(2H,m),7.93(1H,s),8.55(1H,d,J=9Hz),9.67(1H,s).
(4)4−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール
4−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール(1.69g,3.89mmol)をテトラヒドロフラン(8.5mL)−メタノール(8.5mL)に溶解し、酸化白金(17mg)を加え、水素雰囲気下、室温で55時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3)に処し、褐色油状物として表題化合物を得た(1.15g、収率73%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.05(9H,s),0.91(2H,t,J=8Hz),3.58(2H,t,J=8Hz),4.44(2H,br s),5.70(2H,s),5.75(1H,s),6.26(1H,d,J=8Hz),7.01(1H,d,J=8Hz),7.20(1H,t,J=8Hz),7.3−7.4(2H,m),7.4−7.6(2H,m,),7.8−7.9(3H,m).
(5)5−[1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール−4−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
4−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール(1.15g,2.84mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(75mL)に溶解し、氷冷攪拌下マロニルクロリド(0.33mL,3.4mmol)を加え、室温で30分間、40℃で30分間、続いて60℃で1時間半撹拌した。この反応混合物に氷冷攪拌下氷片および飽和の炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム=1/50および酢酸エチル/ヘキサン=2/1)に処し、黄褐色油状物として表題化合物を得た(0.36g、収率27%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.07(9H,s),0.88(2H,t,J=8Hz),3.56(2H,t,J=8Hz),3.70(1H,d,J=12Hz),3.75(1H,d,J=12Hz),5.72(2H,s),6.97(1H,d,J=9Hz),7.18(1H,br s),7.46(1H,t,J=8Hz),7.51(1H,d,J=9Hz),7.5−7.6(2H,m,),7.68(1H,t,J=7Hz),7.81(1H,d,J=8Hz),8.19(1H,d,J=9Hz),9.34(1H,br s).
(6)5−(1H−インダゾール−4−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
5−[1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール−4−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン(360mg,0.76mmol)を乾燥ジクロロメタン(11mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5.5mL)を加え、室温で16時間攪拌した。この反応混合物に氷片および飽和の炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去して5−(1−ヒドロキシメチル−1H−インダゾール−4−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオンの粗体を得た。得られた粗体(260mg)を乾燥テトラヒドロフラン(11mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.51mL,7.6mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=4/1)に処し、淡褐色結晶を得、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して微紅色結晶として表題化合物を得た(110mg、収率42%)。
FAB−MS(m/z):343( M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.22(1H,d,J=12Hz),3.85(1H,d,J=12Hz),6.97(1H,d,J=9Hz),7.11(1H,br s),7.44(1H,t,J=8Hz),7.54(1H,br s),7.5−7.7(4H,m),7.69(1H,t,J=8Hz),7.90(1H,d,J=8Hz),8.28(1H,d,J=8Hz),10.98(1H,s),13.28(1H,s).
(1)4−ニトロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール
4−ニトロ−1H−インダゾール(1.41g,8.64mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(86mL)に溶解し、氷冷攪拌下60%水素化ナトリウム(0.38g,9.50mmol)を加えた。続いて2−(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン(1.62mL,9.50mmol)を滴下後、氷冷下で1時間さらに室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/5)に処し、橙色結晶として表題化合物(1.30g、収率51%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.06(9H,s),0.88(2H,t,J=8Hz),3.56(2H,t,J=8Hz),5.82(2H,s),7.56(1H,t,J=8Hz),7.96(1H,d,J=8Hz),8.19(1H,d,J=8Hz),8.64(1H,s).
(2)4−アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール
4−ニトロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール(1.77g,5.19mmol)をエタノール(18mL)に溶解し、酸化白金(9mg)を加え、水素雰囲気下、室温で8時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/2)に処し、褐色油状物として表題化合物を得た(1.29g、収率94%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.07(9H,s),0.89(2H,t,J=8Hz),3.55(2H,t,J=8Hz),4.12(2H,br s),5.68(2H,s),6.39(1H,d,J=7Hz),6.96(1H,d,J=8Hz),7.20(1H,dd,J=7Hz,8Hz),7.95(1H,s).
(3)4−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール
4−アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール(0.85g,3.23mmol)、1−ニトロ−2−ナフチルトリフラート(1.56g,4.85mmol)、炭酸カリウム(0.45g,3.23mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.37g,0.32mmol)、トリフェニルホスフィン(0.17g,0.65mmol)、及び乾燥トルエン(26mL)を混合し、窒素雰囲気下23時間加熱還流した。放冷後、水及び酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)に処し、褐色油状物として表題化合物を得た(1.20g、収率85%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.05(9H,s),0.91(2H,t,J=8Hz),3.59(2H,t,J=8Hz),5.77(2H,s),7.12(1H,dd,J=1Hz,7Hz),7.35(1H,d,J=9Hz),7.4−7.5(3H,m,),7.66(1H,ddd,J=1Hz,7Hz,8Hz),7.7−7.8(2H,m),7.93(1H,s),8.55(1H,d,J=9Hz),9.67(1H,s).
(4)4−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール
4−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール(1.69g,3.89mmol)をテトラヒドロフラン(8.5mL)−メタノール(8.5mL)に溶解し、酸化白金(17mg)を加え、水素雰囲気下、室温で55時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3)に処し、褐色油状物として表題化合物を得た(1.15g、収率73%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.05(9H,s),0.91(2H,t,J=8Hz),3.58(2H,t,J=8Hz),4.44(2H,br s),5.70(2H,s),5.75(1H,s),6.26(1H,d,J=8Hz),7.01(1H,d,J=8Hz),7.20(1H,t,J=8Hz),7.3−7.4(2H,m),7.4−7.6(2H,m,),7.8−7.9(3H,m).
(5)5−[1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール−4−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
4−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール(1.15g,2.84mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(75mL)に溶解し、氷冷攪拌下マロニルクロリド(0.33mL,3.4mmol)を加え、室温で30分間、40℃で30分間、続いて60℃で1時間半撹拌した。この反応混合物に氷冷攪拌下氷片および飽和の炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム=1/50および酢酸エチル/ヘキサン=2/1)に処し、黄褐色油状物として表題化合物を得た(0.36g、収率27%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.07(9H,s),0.88(2H,t,J=8Hz),3.56(2H,t,J=8Hz),3.70(1H,d,J=12Hz),3.75(1H,d,J=12Hz),5.72(2H,s),6.97(1H,d,J=9Hz),7.18(1H,br s),7.46(1H,t,J=8Hz),7.51(1H,d,J=9Hz),7.5−7.6(2H,m,),7.68(1H,t,J=7Hz),7.81(1H,d,J=8Hz),8.19(1H,d,J=9Hz),9.34(1H,br s).
(6)5−(1H−インダゾール−4−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
5−[1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール−4−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン(360mg,0.76mmol)を乾燥ジクロロメタン(11mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5.5mL)を加え、室温で16時間攪拌した。この反応混合物に氷片および飽和の炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去して5−(1−ヒドロキシメチル−1H−インダゾール−4−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオンの粗体を得た。得られた粗体(260mg)を乾燥テトラヒドロフラン(11mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.51mL,7.6mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=4/1)に処し、淡褐色結晶を得、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して微紅色結晶として表題化合物を得た(110mg、収率42%)。
FAB−MS(m/z):343( M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.22(1H,d,J=12Hz),3.85(1H,d,J=12Hz),6.97(1H,d,J=9Hz),7.11(1H,br s),7.44(1H,t,J=8Hz),7.54(1H,br s),7.5−7.7(4H,m),7.69(1H,t,J=8Hz),7.90(1H,d,J=8Hz),8.28(1H,d,J=8Hz),10.98(1H,s),13.28(1H,s).
5−(1H−インダゾール−6−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
(1)6−ニトロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール
6−ニトロ−1H−インダゾールを用い、実施例1(1)と同様の方法で表題化合物を淡黄色油状物として得た(収率53%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.06(9H,s),0.90(2H,t,J=8Hz),3.57(2H,t,J=8Hz),5.82(2H,s),7.87(1H,d,J=9Hz),8.08(1H,dd,J=1Hz,9Hz),8.14(1H,s),8.55(1H,s).
(2)6−アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール
6−ニトロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール(1.92g,6.54mmol)に、エタノール(30mL)、酢酸(30mL)、水(10ml)、鉄粉(2.1g)を加え、60℃で2時間40分攪拌した。室温に戻し、シリカゲル(10g)を加え、減圧乾固した。酢酸エチル、飽和の炭酸水素ナトリウム水を加え、不溶物をろ過し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3)に処し、微赤色油状物として表題化合物を得た(1.65g、収率95%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.06(9H,s),0.89(2H,t,J=8Hz),3.54(2H,t,J=8Hz),3.89(2H,br s),5.62(2H,s),6.60(1H,dd,J=1Hz,9Hz),6.72(1H,d,J=1Hz),7.49(1H,d,J=8Hz),7.82(1H,s).
(3)6−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール
6−アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾールを用い、実施例1(3)と同様の方法で表題化合物を黄色粉末として得た(収率88%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.06(9H,s),0.90(2H,t,J=8Hz),3.57(2H,t,J=8Hz),5.71(2H,s),7.11(1H,d,J=7Hz),7.4−7.5(3H,m),7.65(1H,t,J=7Hz),7.7−7.8(3H,m),8.01(1H,s),8.53(1H,d,J=9Hz),9.55(1H,s).
(4)6−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール
6−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾールを用い、実施例1(4)と同様の方法で表題化合物を淡褐色粉末として得た(収率96%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.10(9H,s),0.84(2H,t,J=8Hz),3.51(2H,t,J=8Hz),4.41(2H,br s),5.48(1H,s),5.53(2H,s),6.62(1H,s),6.71(1H,dd,J=2Hz,9Hz),7.32(2H,s),7.4−7.6(3H,m),7.8−7.9(3H,m).
(5)5−[1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール−6−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
6−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾールを用い、実施例1(5)と同様の方法で表題化合物を微褐色粉末として得た(収率 25%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.10(9H,s),0.85(2H,dd,J=7Hz,J=9Hz),3.54(2H,dd,J=7Hz,J=9Hz),3.65(2H,s),5.64(1H,d,J=11Hz),5.70(1H,d,J=11Hz),7.04(1H,d,J=9Hz),7.09(1H,dd,J=2Hz,9Hz),7.51(1H,s),7.5−7.7(2H,m),7.71(1H,t,J=7Hz),7.77(1H,d,J=8Hz),7.85(1H,d,J=8Hz),8.03(1H,s),8.08(1H,d,J=9Hz),8.28(1H,br s).
(6)5−(1H−インダゾール−6−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
5−[1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール−6−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオンを用い、実施例1(6)と同様の方法で表題化合物を白色粉末として得た(収率73%)。
FAB−MS(m/z): 343(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.18(1H,d,J=12Hz),3.75(1H,d,J=12Hz),6.86(1H,dd,J=2Hz,9Hz),7.02(1H,d,J=9Hz),7.49(1H,s),7.60(1H,t,J=7Hz),7.6−7.7(2H,m),7.79(1H,d,J=8Hz),7.91(1H,d,J=8Hz),8.12(1H,s),8.28(1H,d,J=9Hz),10.92(1H,s),13.15(1H,s).
(1)6−ニトロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール
6−ニトロ−1H−インダゾールを用い、実施例1(1)と同様の方法で表題化合物を淡黄色油状物として得た(収率53%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.06(9H,s),0.90(2H,t,J=8Hz),3.57(2H,t,J=8Hz),5.82(2H,s),7.87(1H,d,J=9Hz),8.08(1H,dd,J=1Hz,9Hz),8.14(1H,s),8.55(1H,s).
(2)6−アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール
6−ニトロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール(1.92g,6.54mmol)に、エタノール(30mL)、酢酸(30mL)、水(10ml)、鉄粉(2.1g)を加え、60℃で2時間40分攪拌した。室温に戻し、シリカゲル(10g)を加え、減圧乾固した。酢酸エチル、飽和の炭酸水素ナトリウム水を加え、不溶物をろ過し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3)に処し、微赤色油状物として表題化合物を得た(1.65g、収率95%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.06(9H,s),0.89(2H,t,J=8Hz),3.54(2H,t,J=8Hz),3.89(2H,br s),5.62(2H,s),6.60(1H,dd,J=1Hz,9Hz),6.72(1H,d,J=1Hz),7.49(1H,d,J=8Hz),7.82(1H,s).
(3)6−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール
6−アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾールを用い、実施例1(3)と同様の方法で表題化合物を黄色粉末として得た(収率88%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.06(9H,s),0.90(2H,t,J=8Hz),3.57(2H,t,J=8Hz),5.71(2H,s),7.11(1H,d,J=7Hz),7.4−7.5(3H,m),7.65(1H,t,J=7Hz),7.7−7.8(3H,m),8.01(1H,s),8.53(1H,d,J=9Hz),9.55(1H,s).
(4)6−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール
6−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾールを用い、実施例1(4)と同様の方法で表題化合物を淡褐色粉末として得た(収率96%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.10(9H,s),0.84(2H,t,J=8Hz),3.51(2H,t,J=8Hz),4.41(2H,br s),5.48(1H,s),5.53(2H,s),6.62(1H,s),6.71(1H,dd,J=2Hz,9Hz),7.32(2H,s),7.4−7.6(3H,m),7.8−7.9(3H,m).
(5)5−[1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール−6−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
6−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾールを用い、実施例1(5)と同様の方法で表題化合物を微褐色粉末として得た(収率 25%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.10(9H,s),0.85(2H,dd,J=7Hz,J=9Hz),3.54(2H,dd,J=7Hz,J=9Hz),3.65(2H,s),5.64(1H,d,J=11Hz),5.70(1H,d,J=11Hz),7.04(1H,d,J=9Hz),7.09(1H,dd,J=2Hz,9Hz),7.51(1H,s),7.5−7.7(2H,m),7.71(1H,t,J=7Hz),7.77(1H,d,J=8Hz),7.85(1H,d,J=8Hz),8.03(1H,s),8.08(1H,d,J=9Hz),8.28(1H,br s).
(6)5−(1H−インダゾール−6−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
5−[1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インダゾール−6−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオンを用い、実施例1(6)と同様の方法で表題化合物を白色粉末として得た(収率73%)。
FAB−MS(m/z): 343(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.18(1H,d,J=12Hz),3.75(1H,d,J=12Hz),6.86(1H,dd,J=2Hz,9Hz),7.02(1H,d,J=9Hz),7.49(1H,s),7.60(1H,t,J=7Hz),7.6−7.7(2H,m),7.79(1H,d,J=8Hz),7.91(1H,d,J=8Hz),8.12(1H,s),8.28(1H,d,J=9Hz),10.92(1H,s),13.15(1H,s).
5−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
(1)5−ニトロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンズイミダゾール
5−ニトロ−1H−ベンズイミダゾールを用い、実施例1(1)と同様の方法で表題化合物を黄色粉末として得た(収率42%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.04(9H,s),0.92(2H,t,J=8Hz),3.54(2H,t,J=8Hz),5.59(2H,s),7.62(1H,d,J=9Hz),8.15(1H,s),8.29(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.74(1H,d,J=2Hz).
(2)5−アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンズイミダゾール
5−ニトロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンズイミダゾールを用い、実施例1(2)と同様の方法で表題化合物を褐色油状物として得た(収率88%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.05(9H,s),0.89(2H,t,J=8Hz),3.49(2H,t,J=8Hz),5.46(2H,s),6.75(1H,dd,J=2Hz、9Hz),7.10(1H,d,J=2Hz),7.31(1H,d,J=9Hz),7.84(1H,s).
(3)5−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンズイミダゾール
5−アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンズイミダゾールを用い、実施例1(3)と同様の方法で表題化合物を橙色粉末として得た(収率88%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.02(9H,s),0.94(2H,t,J=8Hz),3.56(2H,t,J=8Hz),5.57(2H,s),7.2−7.3(2H,m),7.37(1H,t,J=7Hz),7.5−7.7(4H,m,),7.76(1H,d,J=1Hz),8.04(1H,s),8.66(1H,d,J=9Hz),9.91(1H,s).
(4)5−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンズイミダゾール
5−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンズイミダゾールを用い、実施例1(4)と同様の方法で表題化合物を紫色粉末として得た(収率76%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.04(9H,s),0.90(2H,t,J=8Hz),3.50(2H,t,J=8Hz),5.31(1H,s),5.47(2H,s),6.83(1H,dd,J=2Hz,9Hz),7.12(1H,d,J=2Hz),7.31(2H,s),7.36(1H,d,J=9Hz),7.4−7.5(2H,m),7.86(1H,s),7.7−7.9(2H,m).
(5)5−[1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
5−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンズイミダゾールを用い、実施例1(5)と同様の方法で表題化合物を褐色粉末として得た(収率9%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.03(9H,s),0.92(2H,t,J=8Hz),3.53(2H,t,J=8Hz),3.65(2H,s),5.54(2H,s),7.05(1H,d,J=9Hz),7.23(1H,dd,J=1Hz,9Hz),7.5−7.6(3H,m),7.68(1H,t,J=8Hz),7.72(1H,d,J=1Hz),7.83(1H,d,J=8Hz),8.03(1H,s),8.12(1H,d,J=8Hz),8.72(1H,br s).
(6)5−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
5−[1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]ベンズイミダゾール−5−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオンを用い、実施例1(6)と同様の方法で表題化合物を微褐色粉末として得た(収率81%)。
FAB−MS(m/z):343(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.17(1H,d,J=12Hz),3.72(1H,d,J=12Hz),6.9−7.1(1H,m),7.03(1H,d,J=9Hz),7.4−7.7(5H,m,),7.90(1H,d,J=7Hz),8.2−8.3(2H,m),10.90(1H,s),12.54(1H,br s).
(1)5−ニトロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンズイミダゾール
5−ニトロ−1H−ベンズイミダゾールを用い、実施例1(1)と同様の方法で表題化合物を黄色粉末として得た(収率42%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.04(9H,s),0.92(2H,t,J=8Hz),3.54(2H,t,J=8Hz),5.59(2H,s),7.62(1H,d,J=9Hz),8.15(1H,s),8.29(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.74(1H,d,J=2Hz).
(2)5−アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンズイミダゾール
5−ニトロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンズイミダゾールを用い、実施例1(2)と同様の方法で表題化合物を褐色油状物として得た(収率88%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.05(9H,s),0.89(2H,t,J=8Hz),3.49(2H,t,J=8Hz),5.46(2H,s),6.75(1H,dd,J=2Hz、9Hz),7.10(1H,d,J=2Hz),7.31(1H,d,J=9Hz),7.84(1H,s).
(3)5−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンズイミダゾール
5−アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンズイミダゾールを用い、実施例1(3)と同様の方法で表題化合物を橙色粉末として得た(収率88%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.02(9H,s),0.94(2H,t,J=8Hz),3.56(2H,t,J=8Hz),5.57(2H,s),7.2−7.3(2H,m),7.37(1H,t,J=7Hz),7.5−7.7(4H,m,),7.76(1H,d,J=1Hz),8.04(1H,s),8.66(1H,d,J=9Hz),9.91(1H,s).
(4)5−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンズイミダゾール
5−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンズイミダゾールを用い、実施例1(4)と同様の方法で表題化合物を紫色粉末として得た(収率76%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.04(9H,s),0.90(2H,t,J=8Hz),3.50(2H,t,J=8Hz),5.31(1H,s),5.47(2H,s),6.83(1H,dd,J=2Hz,9Hz),7.12(1H,d,J=2Hz),7.31(2H,s),7.36(1H,d,J=9Hz),7.4−7.5(2H,m),7.86(1H,s),7.7−7.9(2H,m).
(5)5−[1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
5−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンズイミダゾールを用い、実施例1(5)と同様の方法で表題化合物を褐色粉末として得た(収率9%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.03(9H,s),0.92(2H,t,J=8Hz),3.53(2H,t,J=8Hz),3.65(2H,s),5.54(2H,s),7.05(1H,d,J=9Hz),7.23(1H,dd,J=1Hz,9Hz),7.5−7.6(3H,m),7.68(1H,t,J=8Hz),7.72(1H,d,J=1Hz),7.83(1H,d,J=8Hz),8.03(1H,s),8.12(1H,d,J=8Hz),8.72(1H,br s).
(6)5−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
5−[1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]ベンズイミダゾール−5−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオンを用い、実施例1(6)と同様の方法で表題化合物を微褐色粉末として得た(収率81%)。
FAB−MS(m/z):343(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.17(1H,d,J=12Hz),3.72(1H,d,J=12Hz),6.9−7.1(1H,m),7.03(1H,d,J=9Hz),7.4−7.7(5H,m,),7.90(1H,d,J=7Hz),8.2−8.3(2H,m),10.90(1H,s),12.54(1H,br s).
5−(1H−インドール−6−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
(1)6−ニトロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インドール
6−ニトロ−1H−インドールを用い、実施例1(1)と同様の方法で表題化合物を褐色粉末として得た(収率95%)。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:−0.12(9H,s),0.81(2H,t,J=8Hz),3.46(2H,t,J=8Hz),5.71(2H,s),6.70(1H,d,J=3Hz),7.77(1H,d,J=9Hz),7.90(1H,d,J=3Hz),7.96(1H,dd,J=2Hz,9Hz)8.55(1H,d,J=2Hz).
(2)6−アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インドール
6−ニトロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インドール(5.51g,18.8mmol)を酢酸エチル(200mL)に溶解し、10%パラジウム−炭素(1.25g)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3)に処し、褐色粉末として表題化合物を得た(4.35g、収率88%)。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:−0.07(9H,s),0.81(2H,t,J=8Hz),3.42(2H,t,J=8Hz),4.80(2H,br s),5.33(2H,s),6.22(1H,d,J=3Hz),6.44(1H,dd,J=2Hz,8Hz),6.64(1H,d,J=2Hz),7.07(1H,d,J=3Hz),7.18(1H,d,J=8Hz).
(3)6−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インドール
6−アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インドールを用い、実施例1(3)と同様の方法で表題化合物を橙色粉末として得た(収率88%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.06(9H,s),0.89(2H,t,J=8Hz),3.49(2H,t,J=8Hz),5.45(2H,s),6.56(1H,d,J=3Hz),7.07(1H,dd,J=1Hz,8Hz),7.2−7.3(2H,m),7.36(1H,t,J=8Hz),7.41(1H,s),7.6−7.7(4H,m,),8.69(1H,d,J=9Hz),10.02(1H,br s).
(4)6−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インドール
6−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インドール(3.30g,7.61mmol)を酢酸エチル(81mL)に溶解し、10%パラジウム−炭素(507mg)を加え、水素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3)に処し、褐色粉末として表題化合物を得た(2.29g、収率74%)。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:−0.11(9H,s),0.78(2H,dd,J=7Hz,J=9Hz),3.39(2H,dd,J=7Hz,J=9Hz),5.28(2H,s),5.31(2H,s),6.31(1H,s),6.66(1H,d,J=8Hz),6.79(1H,s),7.1−7.2(3H,m),7.3−7.4(4H,m,),7.72(1H,d,J=8Hz),8.08(1H,d,J=8Hz).
(5)5−[1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インドール−6−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
6−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インドールを用い、実施例1(5)と同様の方法で表題化合物を褐色粉末として得た(収率25%)。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:−0.16(9H,s),0.75(2H,t,J=8Hz),3.17(1H,d,J=12Hz),3.41(2H,t,J=8Hz),3.72(1H,d,J=12Hz),5.48(1H,d,J=11Hz),5.52(1H,d,J=11Hz),6.54(1H,d,J=3Hz),6.92(1H,d,J=8Hz),7.02(1H,d,J=9Hz),7.43(1H,s),7.5−7.7(5H,m),7.89(1H,d,J=8Hz),8.27(1H,d,J=9Hz),10.88(1H,br s).
(6)5−(1H−インドール−6−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
5−[1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インドール−6−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン(455mg,0.96mmol)を1.0M テトラブチルアンモニウムフルオリド―テトラヒドロフラン溶液(8.6mL)に溶解し、エチレンジアミン(549μL)を加え、16時間加熱還流した。この反応混合物を放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/2)に処し、褐色アモルファスとして表題化合物を得た(362mg、定量的収率)。
FAB−MS(m/z):342(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.17(1H,d,J=12Hz),3.71(1H,d,J=12Hz),6.47(1H,s),6.78(1H,d,J=8Hz),7.04(1H,d,J=9Hz),7.29(1H,s),7.43(1H,t,J=3Hz),7.5−7.7(4H,m),7.90(1H,d,J=8Hz),8.26(1H,d,J=8Hz),10.89(1H,br s),11.18(1H,br s).
(1)6−ニトロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インドール
6−ニトロ−1H−インドールを用い、実施例1(1)と同様の方法で表題化合物を褐色粉末として得た(収率95%)。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:−0.12(9H,s),0.81(2H,t,J=8Hz),3.46(2H,t,J=8Hz),5.71(2H,s),6.70(1H,d,J=3Hz),7.77(1H,d,J=9Hz),7.90(1H,d,J=3Hz),7.96(1H,dd,J=2Hz,9Hz)8.55(1H,d,J=2Hz).
(2)6−アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インドール
6−ニトロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インドール(5.51g,18.8mmol)を酢酸エチル(200mL)に溶解し、10%パラジウム−炭素(1.25g)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3)に処し、褐色粉末として表題化合物を得た(4.35g、収率88%)。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:−0.07(9H,s),0.81(2H,t,J=8Hz),3.42(2H,t,J=8Hz),4.80(2H,br s),5.33(2H,s),6.22(1H,d,J=3Hz),6.44(1H,dd,J=2Hz,8Hz),6.64(1H,d,J=2Hz),7.07(1H,d,J=3Hz),7.18(1H,d,J=8Hz).
(3)6−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インドール
6−アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インドールを用い、実施例1(3)と同様の方法で表題化合物を橙色粉末として得た(収率88%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.06(9H,s),0.89(2H,t,J=8Hz),3.49(2H,t,J=8Hz),5.45(2H,s),6.56(1H,d,J=3Hz),7.07(1H,dd,J=1Hz,8Hz),7.2−7.3(2H,m),7.36(1H,t,J=8Hz),7.41(1H,s),7.6−7.7(4H,m,),8.69(1H,d,J=9Hz),10.02(1H,br s).
(4)6−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インドール
6−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インドール(3.30g,7.61mmol)を酢酸エチル(81mL)に溶解し、10%パラジウム−炭素(507mg)を加え、水素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3)に処し、褐色粉末として表題化合物を得た(2.29g、収率74%)。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:−0.11(9H,s),0.78(2H,dd,J=7Hz,J=9Hz),3.39(2H,dd,J=7Hz,J=9Hz),5.28(2H,s),5.31(2H,s),6.31(1H,s),6.66(1H,d,J=8Hz),6.79(1H,s),7.1−7.2(3H,m),7.3−7.4(4H,m,),7.72(1H,d,J=8Hz),8.08(1H,d,J=8Hz).
(5)5−[1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インドール−6−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
6−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インドールを用い、実施例1(5)と同様の方法で表題化合物を褐色粉末として得た(収率25%)。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:−0.16(9H,s),0.75(2H,t,J=8Hz),3.17(1H,d,J=12Hz),3.41(2H,t,J=8Hz),3.72(1H,d,J=12Hz),5.48(1H,d,J=11Hz),5.52(1H,d,J=11Hz),6.54(1H,d,J=3Hz),6.92(1H,d,J=8Hz),7.02(1H,d,J=9Hz),7.43(1H,s),7.5−7.7(5H,m),7.89(1H,d,J=8Hz),8.27(1H,d,J=9Hz),10.88(1H,br s).
(6)5−(1H−インドール−6−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
5−[1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−インドール−6−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン(455mg,0.96mmol)を1.0M テトラブチルアンモニウムフルオリド―テトラヒドロフラン溶液(8.6mL)に溶解し、エチレンジアミン(549μL)を加え、16時間加熱還流した。この反応混合物を放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/2)に処し、褐色アモルファスとして表題化合物を得た(362mg、定量的収率)。
FAB−MS(m/z):342(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.17(1H,d,J=12Hz),3.71(1H,d,J=12Hz),6.47(1H,s),6.78(1H,d,J=8Hz),7.04(1H,d,J=9Hz),7.29(1H,s),7.43(1H,t,J=3Hz),7.5−7.7(4H,m),7.90(1H,d,J=8Hz),8.26(1H,d,J=8Hz),10.89(1H,br s),11.18(1H,br s).
5−(1H−インドリン−6−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン 塩酸塩
(1)5−(1H−インドリン−6−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
5−(1H−インドール−6−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン(150mg,0.44mmol)を酢酸(2.0mL)に懸濁し、氷冷後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(83mg,1.32mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、1M 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)に処し、褐色アモルファスとして表題化合物を得た(123mg、収率81%)。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:2.91(2H,t,J=8Hz),3.10(1H,d,J=12Hz),3.45(2H,t,J=8Hz),3.63(1H,d,J=12Hz),5.63(1H,s),6.3−6.4(2H,m),7.0−7.1(2H,m),7.5−7.7(3H,m),7.89(1H,d,J=8Hz),8.21(1H,d,J=8Hz),10.83(1H,br s).
(2)5−(1H−インドリン−6−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン 塩酸塩
5−(1H−インドリン−6−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン(122mg,0.36mmol)をクロロホルム(3.0mL)/メタノール(3.0mL)に溶解し、氷冷後、2M 塩化水素−メタノール溶液(2.0mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応液を減圧下に乾燥し、微褐色アモルファスとして表題化合物を得た(61mg、収率45%)。
FAB−MS(m/z):344(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.0−3.8(6H,m),6.9−7.1(3H,m),7.37(1H,d,J=8Hz),7.5−7.8(3H,m),7.92(1H,d,J=8Hz),8.26(1H,d,J=9Hz),10.91(1H,br s).
(1)5−(1H−インドリン−6−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
5−(1H−インドール−6−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン(150mg,0.44mmol)を酢酸(2.0mL)に懸濁し、氷冷後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(83mg,1.32mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、1M 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)に処し、褐色アモルファスとして表題化合物を得た(123mg、収率81%)。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:2.91(2H,t,J=8Hz),3.10(1H,d,J=12Hz),3.45(2H,t,J=8Hz),3.63(1H,d,J=12Hz),5.63(1H,s),6.3−6.4(2H,m),7.0−7.1(2H,m),7.5−7.7(3H,m),7.89(1H,d,J=8Hz),8.21(1H,d,J=8Hz),10.83(1H,br s).
(2)5−(1H−インドリン−6−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン 塩酸塩
5−(1H−インドリン−6−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン(122mg,0.36mmol)をクロロホルム(3.0mL)/メタノール(3.0mL)に溶解し、氷冷後、2M 塩化水素−メタノール溶液(2.0mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応液を減圧下に乾燥し、微褐色アモルファスとして表題化合物を得た(61mg、収率45%)。
FAB−MS(m/z):344(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.0−3.8(6H,m),6.9−7.1(3H,m),7.37(1H,d,J=8Hz),7.5−7.8(3H,m),7.92(1H,d,J=8Hz),8.26(1H,d,J=9Hz),10.91(1H,br s).
5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
(1)5−ニトロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンゾトリアゾール
5−ニトロ−1H−ベンゾトリアゾールを用い、実施例1(1)と同様の方法で表題化合物を淡黄色油状物として得た(収率36%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.02(9H,s),0.98(2H,t,J=8Hz),3.78(2H,t,J=8Hz),6.03(2H,s),8.05(1H,d,J=9Hz),8.27(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.92(1H,d,J=2Hz).
(2)5−アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンゾトリアゾール
5−ニトロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンゾトリアゾールを用い、実施例1(2)と同様の方法で表題化合物を緑色油状物として得た(収率84%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.04(9H,s),0.95(2H,t,J=8Hz),3.69(2H,t,J=8Hz),3.89(2H,br s),5.86(2H,s),6.8−7.0(2H,m),7.70(1H,d,J=9Hz).
(3)5−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンゾトリアゾール
5−アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンゾトリアゾールを用い、実施例1(3)と同様の方法で表題化合物を褐色油状物として得た(収率88%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.01(9H,s),0.99(2H,t,J=8Hz),3.76(2H,t,J=8Hz),5.97(2H,s),7.31(1H,dd,J=1Hz,9Hz),7.4−7.5(2H,m),7.65(1H,t,J=8Hz),7.7−7.9(3H,m),7.95(1H,d,J=9Hz),8.50(1H,d,J=9Hz),9.45(1H,s).
(4)5−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンゾトリアゾール
5−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンゾトリアゾールを用い、実施例1(4)と同様の方法で表題化合物を褐色粉末として得た(収率86%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.04(9H,s),0.94(2H,t,J=8Hz),3.68(2H,t,J=8Hz),4.41(2H,br s),5.51(1H,s),5.84(2H,s),6.78(1H,d,J=2Hz),7.03(1H,dd,J=2Hz,J=9Hz),7.2−7.4(2H,m),7.4−7.6(2H,m),7.75(1H,d,J=9Hz),7.8−7.9(2H,m).
(5)5−[1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
5−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンゾトリアゾールを用い、実施例1(5)と同様の方法で表題化合物を褐色粉末として得た(収率55%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.01(9H,s),0.97(2H,t,J=8Hz),3.66(2H,s),3.73(2H,t,J=8Hz),5.97(2H,s),7.05(1H,d,J=9Hz),7.25(1H,dd,J=2Hz,9Hz),7.5−7.7(2H,m,),7.71(1H,dt,J=1Hz,J=8Hz),7.8−7.9(2H,m),7.92(1H,d,J=10Hz),8.11(1H,d,J=8Hz),8.61(1H,br s).
(6)5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
5−[1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオンを用い、実施例1(6)と同様の方法で表題化合物を白色粉末として得た(収率49%)。
FAB−MS(m/z):344(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.20(1H,d,J=11Hz),3.76(1H,d,J=11Hz),7.01(1H,d,J=9Hz),7.19(1H,d,J=8Hz),7.60(1H,t,J=7Hz),7.6−7.7(2H,m),7.8−8.0(3H,m),8.29(1H,d,J=9Hz),10.94(1H,s).
(1)5−ニトロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンゾトリアゾール
5−ニトロ−1H−ベンゾトリアゾールを用い、実施例1(1)と同様の方法で表題化合物を淡黄色油状物として得た(収率36%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.02(9H,s),0.98(2H,t,J=8Hz),3.78(2H,t,J=8Hz),6.03(2H,s),8.05(1H,d,J=9Hz),8.27(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.92(1H,d,J=2Hz).
(2)5−アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンゾトリアゾール
5−ニトロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンゾトリアゾールを用い、実施例1(2)と同様の方法で表題化合物を緑色油状物として得た(収率84%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.04(9H,s),0.95(2H,t,J=8Hz),3.69(2H,t,J=8Hz),3.89(2H,br s),5.86(2H,s),6.8−7.0(2H,m),7.70(1H,d,J=9Hz).
(3)5−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンゾトリアゾール
5−アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンゾトリアゾールを用い、実施例1(3)と同様の方法で表題化合物を褐色油状物として得た(収率88%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.01(9H,s),0.99(2H,t,J=8Hz),3.76(2H,t,J=8Hz),5.97(2H,s),7.31(1H,dd,J=1Hz,9Hz),7.4−7.5(2H,m),7.65(1H,t,J=8Hz),7.7−7.9(3H,m),7.95(1H,d,J=9Hz),8.50(1H,d,J=9Hz),9.45(1H,s).
(4)5−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンゾトリアゾール
5−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンゾトリアゾールを用い、実施例1(4)と同様の方法で表題化合物を褐色粉末として得た(収率86%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.04(9H,s),0.94(2H,t,J=8Hz),3.68(2H,t,J=8Hz),4.41(2H,br s),5.51(1H,s),5.84(2H,s),6.78(1H,d,J=2Hz),7.03(1H,dd,J=2Hz,J=9Hz),7.2−7.4(2H,m),7.4−7.6(2H,m),7.75(1H,d,J=9Hz),7.8−7.9(2H,m).
(5)5−[1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
5−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンゾトリアゾールを用い、実施例1(5)と同様の方法で表題化合物を褐色粉末として得た(収率55%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:−0.01(9H,s),0.97(2H,t,J=8Hz),3.66(2H,s),3.73(2H,t,J=8Hz),5.97(2H,s),7.05(1H,d,J=9Hz),7.25(1H,dd,J=2Hz,9Hz),7.5−7.7(2H,m,),7.71(1H,dt,J=1Hz,J=8Hz),7.8−7.9(2H,m),7.92(1H,d,J=10Hz),8.11(1H,d,J=8Hz),8.61(1H,br s).
(6)5−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
5−[1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオンを用い、実施例1(6)と同様の方法で表題化合物を白色粉末として得た(収率49%)。
FAB−MS(m/z):344(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.20(1H,d,J=11Hz),3.76(1H,d,J=11Hz),7.01(1H,d,J=9Hz),7.19(1H,d,J=8Hz),7.60(1H,t,J=7Hz),7.6−7.7(2H,m),7.8−8.0(3H,m),8.29(1H,d,J=9Hz),10.94(1H,s).
5−(7−ヒドロキシキノリン−3−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
(1)7−ベンジルオキシ−3−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノキノリン
3−アミノ−7−(ベンジルオキシ)キノリンを用い、実施例1(3)と同様の手法で黄色結晶である表題化合物を得た(収率60%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:5.24(2H,s),7.2−7.7(9H,m),7.70(1H,d,J=9Hz),7.74(1H,d,J=9Hz),7.74(1H,d,J=9Hz),7.79(1H,d,J=9Hz),7.96(1H,d,J=2Hz),8.56(1H,d,J=9Hz),8.81(1H,d,J=2Hz),9.56(1H,s).
(2)5−(7−ベンジルオキシキノリン−3−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
7−ベンジルオキシ−3−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノキノリン(750mg、1.78mmol)をエタノール(15mL)に溶解した後、氷冷下で濃塩酸(1.95mL)を加えた。続いて塩化スズ・二水和物(1.80g,8.00mmol)のエタノール溶液(2mL)を滴下した後、室温に戻し一晩攪拌した。反応液を氷水に注いだ後、2M 水酸化ナトリウム水溶液を加え強塩基性とし更に酢酸エチルを加え一晩攪拌した。不溶物をろ別後、酢酸エチル層を分取した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に処し、3−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−7−ベンジルオキシキノリンを淡黄色結晶(490mg)として得た。得られた3−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−7−ベンジルオキシキノリンは実施例1(5)と同様の手法を用いる事で微褐色結晶である表題化合物へと変換した(2工程収率14%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.68(2H,s),5.22(2H,s),7.00(1H,d,J=8Hz),7.2−7.7(10H,m),7.86(1H,d,J=8Hz),8.04(1H,d,J=2Hz),8.08(1H,d,J=2Hz),8.25(1H,s),8.56(1H,d,J=9Hz),8.66(1H,d,J=2Hz).
(4)5−(7−ヒドロキシキノリン−3−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
5−(7−ベンジルオキシキノリン−3−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン(90mg、0.196mmol)をエタノール(9mL)に溶解し10%パラジウム−炭素(19mg)を加えた。水素雰囲気下、室温で72時間攪拌した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/1)に処し、微黄白色結晶である表題化合物を得た(25mg、収率35%)。
FAB−MS(m/z):370(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.22(1H,d,J=12Hz),3.80(1H,d,J=12Hz),7.04(1H,d,J=9Hz),7.19(1H,dd,J=2Hz,J=9Hz),7.29(1H,d,J=2Hz),7.5−7.7(3H,m,),7.83(1H,d,J=9Hz),7.93(1H,d,J=8Hz),8.07(1H,d,J=2Hz),8.30(1H,d,J=8Hz),8.67(1H,d,J=2Hz),10.30(1H,br s),10.90(1H,s).
(1)7−ベンジルオキシ−3−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノキノリン
3−アミノ−7−(ベンジルオキシ)キノリンを用い、実施例1(3)と同様の手法で黄色結晶である表題化合物を得た(収率60%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:5.24(2H,s),7.2−7.7(9H,m),7.70(1H,d,J=9Hz),7.74(1H,d,J=9Hz),7.74(1H,d,J=9Hz),7.79(1H,d,J=9Hz),7.96(1H,d,J=2Hz),8.56(1H,d,J=9Hz),8.81(1H,d,J=2Hz),9.56(1H,s).
(2)5−(7−ベンジルオキシキノリン−3−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
7−ベンジルオキシ−3−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノキノリン(750mg、1.78mmol)をエタノール(15mL)に溶解した後、氷冷下で濃塩酸(1.95mL)を加えた。続いて塩化スズ・二水和物(1.80g,8.00mmol)のエタノール溶液(2mL)を滴下した後、室温に戻し一晩攪拌した。反応液を氷水に注いだ後、2M 水酸化ナトリウム水溶液を加え強塩基性とし更に酢酸エチルを加え一晩攪拌した。不溶物をろ別後、酢酸エチル層を分取した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に処し、3−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−7−ベンジルオキシキノリンを淡黄色結晶(490mg)として得た。得られた3−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−7−ベンジルオキシキノリンは実施例1(5)と同様の手法を用いる事で微褐色結晶である表題化合物へと変換した(2工程収率14%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.68(2H,s),5.22(2H,s),7.00(1H,d,J=8Hz),7.2−7.7(10H,m),7.86(1H,d,J=8Hz),8.04(1H,d,J=2Hz),8.08(1H,d,J=2Hz),8.25(1H,s),8.56(1H,d,J=9Hz),8.66(1H,d,J=2Hz).
(4)5−(7−ヒドロキシキノリン−3−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
5−(7−ベンジルオキシキノリン−3−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン(90mg、0.196mmol)をエタノール(9mL)に溶解し10%パラジウム−炭素(19mg)を加えた。水素雰囲気下、室温で72時間攪拌した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/1)に処し、微黄白色結晶である表題化合物を得た(25mg、収率35%)。
FAB−MS(m/z):370(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.22(1H,d,J=12Hz),3.80(1H,d,J=12Hz),7.04(1H,d,J=9Hz),7.19(1H,dd,J=2Hz,J=9Hz),7.29(1H,d,J=2Hz),7.5−7.7(3H,m,),7.83(1H,d,J=9Hz),7.93(1H,d,J=8Hz),8.07(1H,d,J=2Hz),8.30(1H,d,J=8Hz),8.67(1H,d,J=2Hz),10.30(1H,br s),10.90(1H,s).
5−[2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
(1)5−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
5−アミノ−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールを用い、実施例1(3)と同様の手法で黄色結晶である表題化合物を得た(収率19%)。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:7.29(1H,d,J=9Hz),7.37(1H,d,J=9Hz),7.46(1H,dd,J=7Hz,8Hz),7.53(1H,br s),7.66(1H,dd、J=7Hz,9Hz),7.74(1H,d,J=9Hz),7.92(1H,d,J=8Hz),7.98(1H,d,J=9Hz),8.03(1H,d,J=9Hz),9.29(1H,s).
(2)5−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
5−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール(0.36g,0.97mmol)をテトラヒドロフラン(9mL)−メタノール(9mL)に溶解し、含水5%パラジウム−炭素(0.04g)を加え、水素雰囲気下、室温で15時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮して、褐色アモルファスとして表題化合物を得た(0.33g、収率100%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:4.41(2H,br s),5.50(1H,s),6.54(1H,d,J=2Hz),6.92(1H,dd,J=2Hz,7Hz),7.2−7.4(2H,m,),7.4−7.6(2H,m),7.71(1H,d,J=8Hz),7.8−7.9(2H,m),9.23(1H,s).
(3)5−[2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
5−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール)を用い実施例1(5)と同様の手法で微褐色アモルファスとして表題化合物を得た(収率12%)。
FAB−MS(m/z):411(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.20(1H,d,J=12Hz),3.75(1H,d,J=12Hz),7.02(1H,d,J=9Hz),7.13(1H,d,J=9Hz),7.60(1H,t,J=7Hz),7.6−7.7(3H,m),7.77(1H,d,J=8Hz),7.92(1H,d,J=8Hz),8.28(1H,d,J=8Hz),10.93(1H,s),14.16(1H,s).
(1)5−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
5−アミノ−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールを用い、実施例1(3)と同様の手法で黄色結晶である表題化合物を得た(収率19%)。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:7.29(1H,d,J=9Hz),7.37(1H,d,J=9Hz),7.46(1H,dd,J=7Hz,8Hz),7.53(1H,br s),7.66(1H,dd、J=7Hz,9Hz),7.74(1H,d,J=9Hz),7.92(1H,d,J=8Hz),7.98(1H,d,J=9Hz),8.03(1H,d,J=9Hz),9.29(1H,s).
(2)5−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
5−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール(0.36g,0.97mmol)をテトラヒドロフラン(9mL)−メタノール(9mL)に溶解し、含水5%パラジウム−炭素(0.04g)を加え、水素雰囲気下、室温で15時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮して、褐色アモルファスとして表題化合物を得た(0.33g、収率100%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:4.41(2H,br s),5.50(1H,s),6.54(1H,d,J=2Hz),6.92(1H,dd,J=2Hz,7Hz),7.2−7.4(2H,m,),7.4−7.6(2H,m),7.71(1H,d,J=8Hz),7.8−7.9(2H,m),9.23(1H,s).
(3)5−[2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
5−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール)を用い実施例1(5)と同様の手法で微褐色アモルファスとして表題化合物を得た(収率12%)。
FAB−MS(m/z):411(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.20(1H,d,J=12Hz),3.75(1H,d,J=12Hz),7.02(1H,d,J=9Hz),7.13(1H,d,J=9Hz),7.60(1H,t,J=7Hz),7.6−7.7(3H,m),7.77(1H,d,J=8Hz),7.92(1H,d,J=8Hz),8.28(1H,d,J=8Hz),10.93(1H,s),14.16(1H,s).
5−(3−メチルベンズイソキサゾール−6−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
(1)3−メチル−6−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノベンズイソキサゾール
6−アミノ−3−メチルベンズイソキサゾールを用い、実施例1(3)と同様の手法で表題化合物を得た(収率60%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.58(3H,s),7.16(1H,dd,J=2Hz,J=9Hz),7.18(1H,d,J=2Hz),7.4−7.7(5H,m),7.77(1H,d,J=9Hz),7.85(1H,d,J=9Hz),8.40(1H,d,J=9Hz),9.17(1H,s).
(2)3−メチル−6−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノベンズイソキサゾール
3−メチル−6−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノベンズイソキサゾールを用い、実施例4(2)と同様の手法で、表題化合物を微褐色結晶として得た(収率72%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.48(3H,s),4.40(2H,brs),5.63(1H,brs),6.63(1H,d,J=2Hz),6.73(1H,dd,J=2Hz,J=9Hz),7.27(1H,d,J=9Hz),7.33(1H,d,J=9Hz),7.39(1H,d,J=8Hz),7.4−7.6(2H,m),7.8−7.9(2H,m).
(3)5−(3−メチルベンズイソキサゾール−6−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
3−メチル−6−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−3−メチルベンズイソキサゾールを用い、実施例1(5)と同様の手法で表題化合物を白色結晶として得た(収率22%)。
FAB−MS(m/z):358(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.12(1H,d,J=12Hz),3.69(1H,d,J=12Hz),6.90(1H,d,J=9Hz),7.04(1H,dd,J=1Hz,J=9Hz),7.52(1H,t,J=8Hz),7.5−7.6(2H,m,),7.67(1H,d,J=1Hz),7.80(1H,d,J=8Hz),7.84(1H,d,J=8Hz),8.21(1H,d,J=8Hz),10.86(1H,s).
(1)3−メチル−6−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノベンズイソキサゾール
6−アミノ−3−メチルベンズイソキサゾールを用い、実施例1(3)と同様の手法で表題化合物を得た(収率60%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.58(3H,s),7.16(1H,dd,J=2Hz,J=9Hz),7.18(1H,d,J=2Hz),7.4−7.7(5H,m),7.77(1H,d,J=9Hz),7.85(1H,d,J=9Hz),8.40(1H,d,J=9Hz),9.17(1H,s).
(2)3−メチル−6−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノベンズイソキサゾール
3−メチル−6−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノベンズイソキサゾールを用い、実施例4(2)と同様の手法で、表題化合物を微褐色結晶として得た(収率72%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.48(3H,s),4.40(2H,brs),5.63(1H,brs),6.63(1H,d,J=2Hz),6.73(1H,dd,J=2Hz,J=9Hz),7.27(1H,d,J=9Hz),7.33(1H,d,J=9Hz),7.39(1H,d,J=8Hz),7.4−7.6(2H,m),7.8−7.9(2H,m).
(3)5−(3−メチルベンズイソキサゾール−6−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
3−メチル−6−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−3−メチルベンズイソキサゾールを用い、実施例1(5)と同様の手法で表題化合物を白色結晶として得た(収率22%)。
FAB−MS(m/z):358(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.12(1H,d,J=12Hz),3.69(1H,d,J=12Hz),6.90(1H,d,J=9Hz),7.04(1H,dd,J=1Hz,J=9Hz),7.52(1H,t,J=8Hz),7.5−7.6(2H,m,),7.67(1H,d,J=1Hz),7.80(1H,d,J=8Hz),7.84(1H,d,J=8Hz),8.21(1H,d,J=8Hz),10.86(1H,s).
5−(ピリジン−3−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
(1)3−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノピリジン
3−アミノピリジンを用い、実施例1(3)と同様の手法により、黄色結晶として表題化合物を得た(収率12%)。
(2)3−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノピリジン
3−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノピリジンを用い、実施例7(2)と同様の手法により淡黄色結晶として表題化合物を得た(収率96%)。
(3)3−[2−(ピリジン−3−イルアミノ)ナフタレン−1−イルアミノ]−3−オキソプロピオン酸 エチルエステル
3−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノピリジン(0.17g,0.72mmol)及び炭酸水素ナトリウム(0.18g,2.16mmol)をクロロホルム(7.2mL)に溶解した後、氷冷した。窒素雰囲気下でエチルマロニルクロライド(0.11mL,0.86mmol)を滴下した後、室温に戻し3時間攪拌した。反応溶液に飽和の炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/1)に処し、黄色アモルファス(0.04g,収率18%)として表題化合物を得た。
(4)5−(ピリジン−3−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
3−[2−(ピリジン−3−イルアミノ)ナフタレン−1−イルアミノ]−3−オキソプロピオン酸 エチルエステル(0.04g,0.11mmol)を無水テトラヒドロフラン(2.2mL)に溶解した後、氷冷した。60%水素化ナトリウム(0.02g,0.36mmol)を加えた後、室温で3時間攪拌した。飽和の炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/1)に処し、黄色結晶(0.02g,収率66%)として表題化合物を得た。
FAB−MS(m/z):304(M+1).
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.65(2H,s),6.95(1H,d,J=9Hz),7.36(1H,dd,J=5Hz,8Hz),7.5−7.8(4H,m),7.85(1H,d,J=8Hz),8.24(1H,d,J=9Hz),8.53(1H,d,J=2Hz),8.56(1H,d,J=5Hz),9.7−10.0(1H,br s).
IR(KBr,cm−1):3301,1695,1660,1575,1473,1417,1369,1313,1282,1110,975,873,842,804,748,707,514.
(1)3−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノピリジン
3−アミノピリジンを用い、実施例1(3)と同様の手法により、黄色結晶として表題化合物を得た(収率12%)。
(2)3−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノピリジン
3−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノピリジンを用い、実施例7(2)と同様の手法により淡黄色結晶として表題化合物を得た(収率96%)。
(3)3−[2−(ピリジン−3−イルアミノ)ナフタレン−1−イルアミノ]−3−オキソプロピオン酸 エチルエステル
3−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノピリジン(0.17g,0.72mmol)及び炭酸水素ナトリウム(0.18g,2.16mmol)をクロロホルム(7.2mL)に溶解した後、氷冷した。窒素雰囲気下でエチルマロニルクロライド(0.11mL,0.86mmol)を滴下した後、室温に戻し3時間攪拌した。反応溶液に飽和の炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/1)に処し、黄色アモルファス(0.04g,収率18%)として表題化合物を得た。
(4)5−(ピリジン−3−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
3−[2−(ピリジン−3−イルアミノ)ナフタレン−1−イルアミノ]−3−オキソプロピオン酸 エチルエステル(0.04g,0.11mmol)を無水テトラヒドロフラン(2.2mL)に溶解した後、氷冷した。60%水素化ナトリウム(0.02g,0.36mmol)を加えた後、室温で3時間攪拌した。飽和の炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/1)に処し、黄色結晶(0.02g,収率66%)として表題化合物を得た。
FAB−MS(m/z):304(M+1).
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.65(2H,s),6.95(1H,d,J=9Hz),7.36(1H,dd,J=5Hz,8Hz),7.5−7.8(4H,m),7.85(1H,d,J=8Hz),8.24(1H,d,J=9Hz),8.53(1H,d,J=2Hz),8.56(1H,d,J=5Hz),9.7−10.0(1H,br s).
IR(KBr,cm−1):3301,1695,1660,1575,1473,1417,1369,1313,1282,1110,975,873,842,804,748,707,514.
5−(ピリミジン−2−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
(1)2−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノピリミジン
2−アミノピリミジンを用い、実施例1(3)と同様の手法により、黄色結晶として表題化合物を得た(収率81%)。
(2)2−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノピリミジン
2−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノピリミジンを用い、実施例4(2)と同様の手法により褐色油状物として表題化合物を得た(定量的収率)。
(3)5−(ピリミジン−2−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
2−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノピリミジンを用い、実施例1(5)と同様の手法により、微褐色結晶として表題化合物を得た(収率12%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.5−3.8(2H,m),6.95(1H,d,J=9Hz),7.33(1H,t,J=5Hz),7.5−7.8(3H,m),7.86(1H,d,J=8Hz),8.04(1H,d,J=8Hz),8.1−8.2(1H,br s),8.81(2H,d,J=5Hz).
FAB−MS(m/z):305(M+1)
IR(KBr,cm−1):3442,3207,2979,2931,1697,1664,1567,1475,1407,1376,1313,1241,1043,821,754,673,520,430.
(1)2−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノピリミジン
2−アミノピリミジンを用い、実施例1(3)と同様の手法により、黄色結晶として表題化合物を得た(収率81%)。
(2)2−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノピリミジン
2−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノピリミジンを用い、実施例4(2)と同様の手法により褐色油状物として表題化合物を得た(定量的収率)。
(3)5−(ピリミジン−2−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
2−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノピリミジンを用い、実施例1(5)と同様の手法により、微褐色結晶として表題化合物を得た(収率12%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.5−3.8(2H,m),6.95(1H,d,J=9Hz),7.33(1H,t,J=5Hz),7.5−7.8(3H,m),7.86(1H,d,J=8Hz),8.04(1H,d,J=8Hz),8.1−8.2(1H,br s),8.81(2H,d,J=5Hz).
FAB−MS(m/z):305(M+1)
IR(KBr,cm−1):3442,3207,2979,2931,1697,1664,1567,1475,1407,1376,1313,1241,1043,821,754,673,520,430.
5−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
(1)3−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−5−メトキシピリジン
2−アミノ−1−ニトロナフタレン(0.50g,2.66mmol)、炭酸セシウム(1.30g,4mmol)、酢酸パラジウム(0.06g,0.27mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.31g,0.53mmol)および乾燥トルエン(13mL)を混合し、窒素雰囲気下で48時間加熱還流した。放冷後、水及び酢酸エチルを加え、不溶物を濾別した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/2)に処し、黄色結晶として表題化合物を得た(0.48g、収率61%)。
(2)3−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−5−メトキシピリジン
3−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−5−メトキシピリジンを用い、実施例4(2)と同様の手法により、微褐色油状物として表題化合物を得た(収率12%)。
(3)3−[2−(5−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ナフタレン−1−イルアミノ]−3−オキソプロピオン酸 エチルエステル
3−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−5−メトキシピリジンを用い、実施例10(3)と同様の手法により、淡黄色油状物として表題化合物を得た(収率29%)。
(4)5−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
3−[2−(5−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ナフタレン−1−イルアミノ]−3−オキソプロピオン酸 エチルエステルを用い、実施例10(4)と同様の手法により、褐色油状物として表題化合物を得た(収率56%)。
FAB−MS(m/z):334(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.64(2H,s),3.84(3H,s),6.99(1H,d,J=9Hz),7.2−7.3(1H,m),7.55−7.65(2H,m),7.71(1H,t,J=7Hz),7.86(1H,d,J=8Hz),8.1−8.2(1H,m),8.22(1H,d,J=9Hz),8.28(1H,d,J=2Hz),9.78(1H,s).
(1)3−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−5−メトキシピリジン
2−アミノ−1−ニトロナフタレン(0.50g,2.66mmol)、炭酸セシウム(1.30g,4mmol)、酢酸パラジウム(0.06g,0.27mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.31g,0.53mmol)および乾燥トルエン(13mL)を混合し、窒素雰囲気下で48時間加熱還流した。放冷後、水及び酢酸エチルを加え、不溶物を濾別した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/2)に処し、黄色結晶として表題化合物を得た(0.48g、収率61%)。
(2)3−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−5−メトキシピリジン
3−(1−ニトロ−2−ナフチル)アミノ−5−メトキシピリジンを用い、実施例4(2)と同様の手法により、微褐色油状物として表題化合物を得た(収率12%)。
(3)3−[2−(5−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ナフタレン−1−イルアミノ]−3−オキソプロピオン酸 エチルエステル
3−(1−アミノ−2−ナフチル)アミノ−5−メトキシピリジンを用い、実施例10(3)と同様の手法により、淡黄色油状物として表題化合物を得た(収率29%)。
(4)5−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
3−[2−(5−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ナフタレン−1−イルアミノ]−3−オキソプロピオン酸 エチルエステルを用い、実施例10(4)と同様の手法により、褐色油状物として表題化合物を得た(収率56%)。
FAB−MS(m/z):334(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.64(2H,s),3.84(3H,s),6.99(1H,d,J=9Hz),7.2−7.3(1H,m),7.55−7.65(2H,m),7.71(1H,t,J=7Hz),7.86(1H,d,J=8Hz),8.1−8.2(1H,m),8.22(1H,d,J=9Hz),8.28(1H,d,J=2Hz),9.78(1H,s).
5−(5−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン
5−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン(0.15g,0.44mmol)を乾燥ジクロロメタン(4.4mL)に溶解し氷冷した。窒素雰囲気下、1.0M 三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液(1.32mL,1.32mmol)を滴下し、室温で16時間攪拌した。反応溶液に25%アンモニア水溶液を加えた後、飽和の塩化アンモニウム水溶液を加えpHを6とし水層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=4/1)に処し、淡黄色結晶として表題化合物を得た(0.03g、収率23%)。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.16(1H,d,J=12Hz),3.73(1H,d,J=12Hz),7.01(1H,d,J=9Hz),7.05−7.15(1H,m),7.5−7.8(3H,m),7.86(1H,s),7.93(1H,d,J=7Hz),8.0−8.1(1H,m),8.25(1H,d,J=8Hz),10.23(1H,s),10.91(1H,s).
FAB−MS(m/z):320(M+1)
IR(KBr,cm−1):3149,2929,2360,1698,1644,1594,1419,1384,1319,1292,1247,1180,1157,970,871,806,748,702,566.
5−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ナフト[1,2−b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン(0.15g,0.44mmol)を乾燥ジクロロメタン(4.4mL)に溶解し氷冷した。窒素雰囲気下、1.0M 三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液(1.32mL,1.32mmol)を滴下し、室温で16時間攪拌した。反応溶液に25%アンモニア水溶液を加えた後、飽和の塩化アンモニウム水溶液を加えpHを6とし水層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=4/1)に処し、淡黄色結晶として表題化合物を得た(0.03g、収率23%)。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.16(1H,d,J=12Hz),3.73(1H,d,J=12Hz),7.01(1H,d,J=9Hz),7.05−7.15(1H,m),7.5−7.8(3H,m),7.86(1H,s),7.93(1H,d,J=7Hz),8.0−8.1(1H,m),8.25(1H,d,J=8Hz),10.23(1H,s),10.91(1H,s).
FAB−MS(m/z):320(M+1)
IR(KBr,cm−1):3149,2929,2360,1698,1644,1594,1419,1384,1319,1292,1247,1180,1157,970,871,806,748,702,566.
5−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル]−1,3−ジヒドロナフト[1,2−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン ナトリウム塩
(1)5−[ヒドロキシ(1−ニトロ−2−ナフチル)メチル]チオフェン−2−カルボニトリル
ビス(2−ジメチルアミノエチル)エーテル(1.20mL,6.38mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(25mL)溶液に窒素雰囲気下、2M イソプロピルマグネシウムクロリド/テトラヒドロフラン溶液を室温で滴下し、20分間撹拌した。続いて5−ブロモチオフェン−2−カルボニトリル(1.00g,5.32mmol)を加え30分間撹拌した。さらに氷冷下1−ニトロ−2−ナフトアルデヒドを加え室温で1時間撹拌した。この反応混合物に1M 塩酸を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)に処し、橙緑色結晶として表題化合物(1.06g,収率65%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.92(1H,d,J=4Hz),6.29(1H,d,J=4Hz),6.90(1H,d,J=4Hz),7.46(1H,d,J=4Hz),7.6−7.7(3H,m),7.80(1H,d,J=8Hz),7.92(1H,d,J=7Hz),8.02(1H,d,J=9Hz).
(2)5−(1−ニトロ−2−ナフトイル)チオフェン−2−カルボニトリル
5−[ヒドロキシ(1−ニトロ−2−ナフチル)メチル]チオフェン−2−カルボニトリル(1.06g,3.41mmol)を乾燥ジクロロメタン(10mL)に溶解し、シリカゲル(5g)を加えた。さらにジクロム酸ピリジ二ウム(1.92g,5.12mmol)を加え18時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、ろ物をクロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧下に溶媒留去し、得られた粗体を酢酸エチルで再結晶しヘキサンで洗浄後、乾燥して淡黄色結晶として表題化合物(825mg,収率78%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.42(1H,d,J=4Hz),7.60(1H,d,J=4Hz),7.63(1H,d,J=9Hz),7.7−7.9(2H,m),8.04(1H,dd,J=2Hz,8Hz),8.18(2H,d,J=8Hz).
(3)5−(1−アミノ−2−ナフトイル)チオフェン−2−カルボニトリル
5−(1−ニトロ−2−ナフトイル)チオフェン−2−カルボニトリル(825mg,2.68mmol)を酢酸(15mL)、エタノール(15mL)および水(1.5mL)に65℃で加熱溶解した。室温まで放冷後、鉄粉(867mg,15.5mmol)を加え、再度65℃で1時間撹拌した。放冷後、シリカゲル(5g)を加えセライトろ過し、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を減圧下に溶媒留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し飽和の炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、橙色粉末として表題化合物(745mg,収率100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.08(1H,d,J=9Hz),7.42(2H,br s),7.5−7.6(2H,m),7.6−7.7(2H,m),7.72(1H,d,J=9Hz),7.77(1H,d,J=8Hz),7.96(1H,d,J=8Hz).
(4)5−(5−シアノチオフェン−2−イル)−1,3−ジヒドロナフト[1,2−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン
5−(1−アミノ−2−ナフトイル)チオフェン−2−カルボニトリル(695mg,2.50mmol)をピリジン(30mL)に溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩(523mg,3.75mmol)を加え、窒素雰囲気下、42時間加熱還流した。放冷後、減圧下に溶媒を留去し残渣をクロロホルムに溶解した。不溶物をろ別したのち、ろ液を飽和の炭酸水素ナトリウム水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/3)に処し、粗体として褐色油状物を得た。酢酸エチル(10mL)−メタノール(3mL)より結晶化させ、表題化合物(293mg,収率37%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.86(1H,d,J=10Hz),4.53(1H,d,J=10Hz),7.28(1H,d,J=4Hz),7.6−7.8(3H,m),7.83(1H,d,J=9Hz),7.95(1H,d,J=4Hz),8.05(1H,d,J=7Hz),8.36(1H,d,J=9Hz),10.93(1H,s).
(5)5−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル]−1,3−ジヒドロナフト[1,2−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン
5−(5−シアノチオフェン−2−イル)−1,3−ジヒドロナフト[1,2−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(150mg,0.473mmol)の無水トルエン(2mL)−無水DMF(0.7mL)溶液に、トリ−n−ブチルスズアジド(261μL,0.946mmol)を加え、110℃で6時間撹拌した。放冷後、反応混合物を飽和の炭酸水素ナトリウム水に注いでクロロホルムで洗浄した。水層に2M塩酸を加え中和後、クロロホルムで抽出し、精製水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)に処し、酢酸エチル−メタノールより再結晶し、微褐色結晶として表題化合物(62mg,収率36%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.84(1H,d,J=10Hz),4.50(1H,d,J=10Hz),7.21(1H,d,J=4Hz),7.61(1H,d,J=4Hz),7.6−7.8(3H,m,),7.84(1H,d,J=8Hz),8.0−8.1(1H,m),8.36(1H,d,J=9Hz),10.84(1H,br s).
(6)5−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル]−1,3−ジヒドロナフト[1,2−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン ナトリウム塩
5−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル]−1,3−ジヒドロナフト[1,2−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(62mg,0.172mmol)のエタノール(2mL)および水(1mL)溶液に、炭酸水素ナトリウム(14.5mg,0.172mmol)を加え、室温で20分間撹拌した。減圧下に濃縮後、残留物を減圧乾固し、微褐色粉末として表題化合物(64mg、収率97%)を得た。
FAB−MS(m/z):383(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.77(1H,d,J=10Hz),4.46(1H,d,J=10Hz),7.07(1H,d,J=3Hz),7.37(1H,d,J=3Hz),7.6−7.9(4H,m),8.03(1H,d,J=8Hz),8.36(1H,d,J=8Hz),10.78(1H,s).
(1)5−[ヒドロキシ(1−ニトロ−2−ナフチル)メチル]チオフェン−2−カルボニトリル
ビス(2−ジメチルアミノエチル)エーテル(1.20mL,6.38mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(25mL)溶液に窒素雰囲気下、2M イソプロピルマグネシウムクロリド/テトラヒドロフラン溶液を室温で滴下し、20分間撹拌した。続いて5−ブロモチオフェン−2−カルボニトリル(1.00g,5.32mmol)を加え30分間撹拌した。さらに氷冷下1−ニトロ−2−ナフトアルデヒドを加え室温で1時間撹拌した。この反応混合物に1M 塩酸を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)に処し、橙緑色結晶として表題化合物(1.06g,収率65%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.92(1H,d,J=4Hz),6.29(1H,d,J=4Hz),6.90(1H,d,J=4Hz),7.46(1H,d,J=4Hz),7.6−7.7(3H,m),7.80(1H,d,J=8Hz),7.92(1H,d,J=7Hz),8.02(1H,d,J=9Hz).
(2)5−(1−ニトロ−2−ナフトイル)チオフェン−2−カルボニトリル
5−[ヒドロキシ(1−ニトロ−2−ナフチル)メチル]チオフェン−2−カルボニトリル(1.06g,3.41mmol)を乾燥ジクロロメタン(10mL)に溶解し、シリカゲル(5g)を加えた。さらにジクロム酸ピリジ二ウム(1.92g,5.12mmol)を加え18時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、ろ物をクロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧下に溶媒留去し、得られた粗体を酢酸エチルで再結晶しヘキサンで洗浄後、乾燥して淡黄色結晶として表題化合物(825mg,収率78%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.42(1H,d,J=4Hz),7.60(1H,d,J=4Hz),7.63(1H,d,J=9Hz),7.7−7.9(2H,m),8.04(1H,dd,J=2Hz,8Hz),8.18(2H,d,J=8Hz).
(3)5−(1−アミノ−2−ナフトイル)チオフェン−2−カルボニトリル
5−(1−ニトロ−2−ナフトイル)チオフェン−2−カルボニトリル(825mg,2.68mmol)を酢酸(15mL)、エタノール(15mL)および水(1.5mL)に65℃で加熱溶解した。室温まで放冷後、鉄粉(867mg,15.5mmol)を加え、再度65℃で1時間撹拌した。放冷後、シリカゲル(5g)を加えセライトろ過し、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を減圧下に溶媒留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し飽和の炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、橙色粉末として表題化合物(745mg,収率100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.08(1H,d,J=9Hz),7.42(2H,br s),7.5−7.6(2H,m),7.6−7.7(2H,m),7.72(1H,d,J=9Hz),7.77(1H,d,J=8Hz),7.96(1H,d,J=8Hz).
(4)5−(5−シアノチオフェン−2−イル)−1,3−ジヒドロナフト[1,2−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン
5−(1−アミノ−2−ナフトイル)チオフェン−2−カルボニトリル(695mg,2.50mmol)をピリジン(30mL)に溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩(523mg,3.75mmol)を加え、窒素雰囲気下、42時間加熱還流した。放冷後、減圧下に溶媒を留去し残渣をクロロホルムに溶解した。不溶物をろ別したのち、ろ液を飽和の炭酸水素ナトリウム水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/3)に処し、粗体として褐色油状物を得た。酢酸エチル(10mL)−メタノール(3mL)より結晶化させ、表題化合物(293mg,収率37%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.86(1H,d,J=10Hz),4.53(1H,d,J=10Hz),7.28(1H,d,J=4Hz),7.6−7.8(3H,m),7.83(1H,d,J=9Hz),7.95(1H,d,J=4Hz),8.05(1H,d,J=7Hz),8.36(1H,d,J=9Hz),10.93(1H,s).
(5)5−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル]−1,3−ジヒドロナフト[1,2−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン
5−(5−シアノチオフェン−2−イル)−1,3−ジヒドロナフト[1,2−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(150mg,0.473mmol)の無水トルエン(2mL)−無水DMF(0.7mL)溶液に、トリ−n−ブチルスズアジド(261μL,0.946mmol)を加え、110℃で6時間撹拌した。放冷後、反応混合物を飽和の炭酸水素ナトリウム水に注いでクロロホルムで洗浄した。水層に2M塩酸を加え中和後、クロロホルムで抽出し、精製水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)に処し、酢酸エチル−メタノールより再結晶し、微褐色結晶として表題化合物(62mg,収率36%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.84(1H,d,J=10Hz),4.50(1H,d,J=10Hz),7.21(1H,d,J=4Hz),7.61(1H,d,J=4Hz),7.6−7.8(3H,m,),7.84(1H,d,J=8Hz),8.0−8.1(1H,m),8.36(1H,d,J=9Hz),10.84(1H,br s).
(6)5−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル]−1,3−ジヒドロナフト[1,2−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン ナトリウム塩
5−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル]−1,3−ジヒドロナフト[1,2−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(62mg,0.172mmol)のエタノール(2mL)および水(1mL)溶液に、炭酸水素ナトリウム(14.5mg,0.172mmol)を加え、室温で20分間撹拌した。減圧下に濃縮後、残留物を減圧乾固し、微褐色粉末として表題化合物(64mg、収率97%)を得た。
FAB−MS(m/z):383(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:3.77(1H,d,J=10Hz),4.46(1H,d,J=10Hz),7.07(1H,d,J=3Hz),7.37(1H,d,J=3Hz),7.6−7.9(4H,m),8.03(1H,d,J=8Hz),8.36(1H,d,J=8Hz),10.78(1H,s).
(試験方法)
本発明化合物のP2X4受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
ヒトP2X4受容体を安定発現させた1321N1細胞を96ウェルプレートに播種し、37℃、5%CO2条件下で24時間培養して細胞内カルシウム測定に使用した。細胞内カルシウムの測定にはカルシウム蛍光指示薬であるFura−2 AMを用いた。アッセイバッファーに溶解させたFura−2 AMをプレートに添加し、室温で45分間静置して細胞内に取り込ませた後、細胞表層をアッセイバッファーで洗浄した。被験物質を細胞に処置し、1μM ATP添加によって誘発される細胞内カルシウム流入応答をマイクロプレートリーダーであるFluostar optima (BMG Labtech)を用いて経時的に測定した。励起光340nmと380nmでのそれぞれの蛍光値の比を細胞内カルシウム変化の指標とし、被験物質非存在下(コントロール)との比較により阻害活性を算出した。
本発明化合物のP2X4受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
(試験結果)
本発明化合物のP2X4受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
ヒトP2X4受容体を安定発現させた1321N1細胞を96ウェルプレートに播種し、37℃、5%CO2条件下で24時間培養して細胞内カルシウム測定に使用した。細胞内カルシウムの測定にはカルシウム蛍光指示薬であるFura−2 AMを用いた。アッセイバッファーに溶解させたFura−2 AMをプレートに添加し、室温で45分間静置して細胞内に取り込ませた後、細胞表層をアッセイバッファーで洗浄した。被験物質を細胞に処置し、1μM ATP添加によって誘発される細胞内カルシウム流入応答をマイクロプレートリーダーであるFluostar optima (BMG Labtech)を用いて経時的に測定した。励起光340nmと380nmでのそれぞれの蛍光値の比を細胞内カルシウム変化の指標とし、被験物質非存在下(コントロール)との比較により阻害活性を算出した。
本発明化合物のP2X4受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
(試験結果)
表7記載のとおり実施例 記載の本発明化合物は、優れたP2X4受容体拮抗作用を有することが判明した。
Claims (17)
- 次の一般式(I)、
(式中、R1は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基、炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1〜8。)、カルバモイル基、炭素数1〜8のアルキルチオ基、炭素数1〜8のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜8のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
R2は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基又はフェニル基で置換された炭素数1〜3のアルキル基を表し、
R3及びR4は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、又はフェニル基で置換された炭素数1〜3のアルキル基を表し、
R5は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜5のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基、炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1〜8。)、カルバモイル基、炭素数1〜8のアルキルチオ基、炭素数1〜8のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜8のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、XはCまたはNを表し
は、チオフェン環、ピリジン環、ピリミジン環、キノリン環、インドール環、インドリン環、ベンズイミダゾール環、インダゾール環、ベンズイソキサゾール環及びベンズトリアゾール環から選択される複素環を表し、そして、複素環の環を構成する炭素原子を介してXと結合している。
ZはO又はSを表し、
そして、XがNの時、YはC=O又はC=Sで、かつ実線と波線からなる二重線は単結合を表し
XがCの時、YはNで、かつ実線と波線からなる二重線は二重結合を表す。)
で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - R1が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基又は 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基である請求項1記載のジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R2が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、又は 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である請求項1又は2の何れかの項に記載のジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R3及びR4が同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である請求項1〜3の何れかの項に記載のジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R5が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、又は置換基を有していても良い複素環基である請求項1〜4の何れかの項に記載のジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R5が炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基及び炭素数2〜8のジアルキルアミノ基から選択される置換基を有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である請求項1〜4の何れかの項に記載のジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R5が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基又はヒドロキシル基である請求項1〜4の何れかの項に記載のジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- ZがOである請求項1〜7記載のジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- 次の一般式(II)、
(式中、R11は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基、炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1〜8。)、カルバモイル基、炭素数1〜8のアルキルチオ基、炭素数1〜8のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜8のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
R13及びR14は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、又はフェニル基で置換された炭素数1〜3のアルキル基を表し、
R15は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜5のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基、炭素数1〜8のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1〜8。)、カルバモイル基、炭素数1〜8のアルキルチオ基、炭素数1〜8のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜8のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、
そして、
は、チオフェン環、ピリジン環、ピリミジン環、キノリン環、インドール環、インドリン環、ベンズイミダゾール環、インダゾール環、ベンズイソキサゾール環及びベンズトリアゾール環から選択される複素環を表し、そして、複素環の環を構成する炭素原子を介してXと結合している。)
で表されるジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - R11が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基又は 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数2〜8のアシルアミノ基である請求項9記載のジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R11が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基又はハロゲン原子である請求項9記載のジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R13及びR14が同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である請求項9〜11の何れかの項に記載のジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R15が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、又は置換基を有していても良い複素環基である請求項9〜12の何れかの項に記載のジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R15が炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基及び炭素数2〜8のジアルキルアミノ基から選択される置換基を有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である請求項9〜12の何れかの項に記載のジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R15が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基又はヒドロキシル基である請求項9〜12の何れかの項に記載のジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1〜15の何れかの項に記載のジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するP2X4受容体拮抗剤。
- 請求項1〜15の何れかの項に記載のジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤。
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