ES2330522T3 - Compuestos de 3-heterocicli-azetidina utiles como antagonistas de los receptores nk1/nk2. - Google Patents

Compuestos de 3-heterocicli-azetidina utiles como antagonistas de los receptores nk1/nk2. Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula general (I):**(Ver fórmula)** en la que: Het es piperidino sustituido con hidroxi, hidroxialquilo, oxo, metiltío, metilsulfinilo, metilsulfonilo, ciano, 1,3- dioxolán-2-ilo, alcoxi C1-C4, amino opcionalmente mono- o disustituido con alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, acilamino opcionalmente N-sustituido con alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, (alquil-C1-C4-sulfonil)amino opcionalmente N-sustituido por alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, uno o dos átomos de flúor o disustituido por alquilo C1-C4 e hidroxilo; o Het es morfolino o tiomorfolino opcionalmente sustituido en su átomo de azufre por uno o dos oxígenos; o Het es piperazino opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno 4 por alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C4, alquil-C1-C4-sulfonilo o acilo C1-C4, R4 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4; Ar es fenilo sustituido en su posición 3 y 5 por grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano y nitro; en la que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo pueden sustituirse por un átomo de flúor; o un enantiómero del mismo o cualquier sal del mismo.

Description

Compuestos de 3-Heterociclil-azetidina útiles como antagonistas de los receptores NK_{1}/NK_{2}.
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Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que presentan la fórmula I, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a la utilización de dichos compuestos en terapia. Asimismo, la presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos que presentan la fórmula I y a nuevos productos intermedios utilizados en la preparación de los mismos.
Antecedentes de la invención
Las neuroquininas, también conocidas como taquiquininas, comprenden una clase de péptidos neurotransmisores que se encuentran en los sistemas nerviosos periférico y central. Las tres taquiquininas principales son la sustancia P (SP), la neuroquinina A (NKA) y la neuroquinina B (NKB). Se conocen por lo menos tres tipos de receptor para las tres taquiquininas principales. Basándose en su selectividades relativas, que favorecen a los agonistas SP, NKA y NKB, los receptores se clasifican como receptores neuroquinina 1 (NK_{1}), neuroquinina 2 (NK_{2}) y neuroquinina 3 (NK_{3}), respectivamente.
Existe una necesidad de un antagonista dual de los receptores NK_{1}/NK_{2} oralmente activo y que cruce la barrera hematocefálica, para el tratamiento de, por ejemplo, trastornos respiratorios, cardiovasculares, neurológicos, dolorosos, oncológicos, inflamatorios y/o gastrointestinales. Con el fin de incrementar el índice terapéutico de dicha terapia, resulta deseable obtener un compuesto que presente una toxicidad mínima o nula, y que resulte selectivo para dichos receptores NK. Además, se considera necesario que dicho medicamento presente propiedades farmacocinéticas y metabólicas favorables, proporcionando así un perfil terapéutico y de seguridad mejorado, por ejemplo propiedades de menor inhibición de los enzimas hepáticos.
Es bien conocido que pueden producirse problemas severos, tales como toxicidad, si los niveles plasmáticos de un medicamento resultan alterados por la coadministración con otro fármaco. Este fenómeno, que se denomina interacciones fármaco-fármaco, podría presentarse en el caso de que se produjera una modificación del metabolismo de un fármaco causada por la coadministración de otra sustancia que presenta propiedades inhibidoras de los enzimas hepáticos. La CYP (citocromo P450) 3A4 es el enzima más importante del hígado humano, debido a que la mayoría de los fármacos oxidados han sido biotransformados por este enzima. De acuerdo con lo expuesto anteriormente, no resulta deseable utilizar un medicamento que presente un grado significativo de dichas propiedades inhibidoras de los enzimas hepáticos. Se ha descubierto que muchos antagonistas de receptor NK conocidos en la técnica inhiben el enzima CYP3A4 hasta un nivel determinado y, en consecuencia, existe un riesgo potencial al utilizar terapéuticamente dichos compuestos a dosis elevadas. De esta manera, existe una necesidad de un nuevo antagonista dual de receptores NK_{1}/NK_{2} con propiedades farmacocinéticas mejoradas. La presente invención proporciona compuestos con un nivel reducido de propiedades inhibidoras del enzima CYP3A4, debido a que se obtienen niveles de IC_{50} comparativamente elevados en un ensayo de inhibición de CYP3A4. Dicho método para determinar la inhibición de CYP3A4 se describe en Bapiro et al., Drug Metab. Dispos. 29:30-35, 2001.
Los documentos nº 0625509 y nº EP 0630887, nº WO 95/05377, nº WO 95/12577, nº WO 95/15961, nº WO 96/24582, nº WO 00/02859, nº 00/20003, nº 00/20389, nº 00/25766, nº 00/34243, nº 02/51807 y nº WO 03/037889 dan a conocer derivados piperidinilbutilamida que son antagonistas de taquiquininas.
La referencia "4-Amino-2-(aryl)-butylbenzamides and Their Conformationally Constrained Analogues. Potent Antagonists of the Human Neurokinin-2 (NK_{2}) P receptor", Roderick MacKenzie, A. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, en prensa, disponible en internet desde el 15 de mayo de 2003, da a conocer el compuesto N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metilbenzamida, que se ha descubierto que presenta propiedades antagonistas funcionales del receptor NK_{2}.
Los documentos nº WO 96/05193, nº WO 97/27185 y nº EP 0962457 dan a conocer derivados azetidinilalquil-lactamo que presentan actividad antagonista de taquiquinina.
La patente nº EP 0790248 da a conocer azetidinilalquilpiperidonas y azetidinilalquiloxapiperidonas, que se indica que son antagonistas de taquiquinina.
Los documentos nº WO 99/01451 y nº 97/25322 dan a conocer derivados azetidinilalquilpiperidina que se reivindica que son antagonistas de taquiquinina.
La patente nº EP 0791592 da a conocer azetidinilaqluilglutarimidas que presentan propiedades antagonistas de taquiquinina.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos antagonistas de taquiquinina que resulten útiles en terapia. Otro objetivo consiste en proporcionar nuevos compuestos que presenten propiedades de penetración de la barrera hematocefálica, propiedades farmacocinéticas y metabólicas mejoradas y/o una selectividad mejorada para los receptores NK_{1}/NK_{2}.
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Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto que presenta la fórmula general (I),
1
en la que:
\quad
Het es piperidino sustituido con hidroxilo, hidroxialquilo, oxo, metiltío, metilsulfinilo, metilsulfonilo, ciano, 1,3-dioxolán-2-ilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, acilamino opcionalmente N-sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, (alquil-C_{1}-C_{4}-sulfonilo)amino opcionalmente N-sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, uno o dos átomos de flúor o disustituido con alquilo C_{1}-C_{4} e hidroxilo, o
\quad
Het es morfolino o tiomorfolino opcionalmente sustituido en el átomo de azufre del mismo con uno o dos oxígenos, o
\quad
Het es piperazino opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 4 con alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, alquil-C_{1}-C_{4}-sulfonilo o acilo C_{1}-C_{4},
\quad
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4},
\quad
Ar es fenilo sustituido en la posición 3 y 5 del mismo con grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, ciano y nitro,
en la que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo pueden sustituirse por un átomo de flúor,
o un enantiómero de los mismos o cualquier sal de los mismos.
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En una forma de realización de la presente invención, el anillo heterocíclico Het se encuentra conectado al resto de la molécula en uno de los átomos de nitrógeno del anillo. Son ejemplos de dichos anillos heterocíclicos, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano, piperidino opcionalmente sustituido, azepano opcionalmente sustituido, pirrolidino opcionalmente sustituido, morfolino opcionalmente sustituido, oxazepano opcionalmente sustituido, tiomorfolino opcionalmente sustituido, tiazepano opcionalmente sustituido y piperazino opcionalmente sustituido.
En otras formas de realización de la presente invención, Het es piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, hidroxialquilo, oxo, metiltío, metilsulfinilo, metilsulfonilo, ciano, 1,3-dioxolán-2-ilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, acilamino opcionalmente N-sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino opcionalmente N-sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, uno o dos átomos de flúor o disustituido con alquilo C_{1}-C_{4} e hidroxi, pirrolidino opcionalmente sustituido en la posición tres del mismo con flúor, hidroxi u oxo; morfolino o tiomorfolino opcionalmente sustituido en el átomo de azufre del mismo con uno o dos oxígenos, o piperazino opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno de la posición 4 con alquilo C_{1}-C_{4}.
En otra forma de realización de la presente invención, Ar es fenilo sustituido en las posiciones 3 y 5 del mismo con grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, ciano y nitro. Opcionalmente, Ar también puede sustituirse adicionalmente en la posición 2 y/o 4 del mismo con un grupo seleccionado independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4}.
En una forma de realización de la presente invención, R^{4} es metilo.
En una forma de realización de la presente invención, el compuesto que presenta la fórmula I es el enantiómero S o el racemato. En una forma de realización adicional de la invención, el compuesto que presenta la fórmula I es el enantiómero S.
En otro aspecto de la invención se proporcionan los compuestos siguientes:
3,5-Dibromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metilbenzamida,
N-[2-(4-fluorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida,
3-Fluoro-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida,
N-[4-[3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)azetidín-1-il]-2-(4-fluorofenil)butil]-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)
benzamida,
N-{(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-[3-(4-fluoropiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)ben-
zamida,
N-{(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-[3-(4-hidroxipiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benza-
mida,
3,5-Dicloro-N-[(2S)-2-(4-fluoxofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metilbenzamida,
3,5-Dibromo-N-{(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-[3-(4-hidroxipiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}-N-metilbenzamida,
3-Bromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-5-yodo-N-metilbenzamida,
N-{2-(4-fluorofenil)-4-[3-(1-oxidotiomorfolín-4-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benza-
mida,
N-{2-(4-fluorofenil)-4-[3-(4-oxopiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida,
o un enantiómero de los mismos o cualquier sal de los mismos.
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La presente invención se refiere a la utilización de compuestos que presentan la fórmula I tal como se ha definido anteriormente, así como a sales de los mismos. Las sales para la utilización en composiciones farmacéuticas son sales farmacéuticamente aceptables, aunque otras sales pueden resultar útiles en la producción de los compuestos que presentan la fórmula I.
Los compuestos de la presente invención pueden formar sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos, y dichas sales también se encuentran comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Entre los ejemplos de dichas sales de adición de ácido se incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclohexilsulfamato, etanosulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, palmoato, persulfato, acetato de fenilo, fosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluenosulfonato) y undecanoato. Las sales fisiológicamente aceptables no tóxicas resultan preferentes, aunque también resultan útiles otras sales, tal como durante el aislamiento o la purificación del producto.
Pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables a partir del ácido correspondiente de manera convencional. Las sales no farmacéuticamente aceptables pueden resultar útiles como productos intermedios, y como tales productos intermedios constituyen otro aspecto de la presente invención.
Las sales de adición de ácido también pueden encontrarse en forma de sales poliméricas, tales como sulfonatos poliméricos.
Las sales pueden formarse mediante medios convencionales, tales como haciendo reaccionar la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un solvente o medio en el que la sal resulte insoluble, o en un solvente, tal como agua, que se elimina in vacuo o mediante secado por congelación o mediante intercambio de los aniones de una sal existente por otro anión en una resina de intercambio iónico adecuada.
Los compuestos que presentan la fórmula I presentan uno o más centros quirales, y debe apreciarse que la invención comprende todos los isómeros ópticos, enantiómeros y diastereómeros. Los compuestos según la fórmula (I) pueden encontrarse en la forma de los estereoisómeros individuales, es decir, el enantiómero (el enantiómero R o el enantiómero S) y/o diastereómero individual. Los compuestos según la fórmula (I) también pueden encontrarse en la forma de una mezcla racémica, es decir, una mezcla equimolar de enantiómeros.
Debe apreciarse que la presente invención se refiere asimismo a cualquiera y a la totalidad de las formas tautoméricas de los compuestos que presentan la fórmula I.
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Algunos compuestos pueden existir en forma de una mezcla de isómeros conformacionales. Los compuestos de la presente invención comprenden tanto mezclas de isómeros conformacionales como isómeros conformacionales individuales.
Se presentan a continuación las definiciones de diversos términos utilizados en la memoria y en las reivindicaciones para la descripción de la presente invención.
Para evitar cualquier duda debe apreciarse que, en la presente memoria cuando se hace referencia a un grupo como "definido anteriormente en la presente memoria" o "anteriormente definido en la presente memoria", dicho grupo comprende la primera y más amplia definición aparecida, así como cada una y la totalidad de las definiciones preferidas de dicho grupo.
A menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" incluye grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineales, así como ramificados, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo o t-butilo. Uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo pueden sustituirse por un átomo de flúor, tal como en difluorometilo o trifluoro-
metilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, cicloalquilo C_{3}-C_{4} es un alquilo cíclico, tal como ciclopropilo o ciclobutilo. El cicloalquilo también puede ser insaturado. Uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo cicloalquilo pueden sustituirse por un átomo de flúor.
Tal como se utiliza en la presente memoria, alquenilo C_{2}-C_{4} es un grupo alquenilo lineal o ramificado, por ejemplo vinilo. Puede sustituirse uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo por un átomo de flúor.
Tal como se utiliza en la presente memoria, alquinilo C_{2}-C_{4} es un grupo alquinilo lineal o ramificado, por ejemplo etinilo. Puede sustituirse uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo por un átomo de flúor.
Tal como se utiliza en la presente memoria, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} es un grupo hidroxialquilo que comprende entre 1 y 4 átomos de carbono y un grupo hidroxilo. Uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo hidroxialquilo puede sustituirse por un átomo de flúor.
El término "alcoxi" tal como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi o t-butoxi. Uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi puede sustituirse por un átomo de flúor.
El término "alquiltio" tal como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos alquiltio C_{1}-C_{4}, por ejemplo metiltío, etiltio, n-propiltio, x-propiltio, n-butiltio, i-butiltio, s-butiltio o t-butiltio. Uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquiltio puede sustituirse por un átomo de flúor.
En la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "halógeno" incluye cloro, bromo, flúor y yodo.
En la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilsulfonilo" incluye los grupos alquil-C_{1}-C_{4}-sulfonilo, por ejemplo metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, i-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, i-butilsulfonilo, s-butilsulfonilo o t-butilsulfonilo.
En la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilsulfinilo" incluye los grupos alquisulfinilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, i-propilsulfinilo, n-butilsulfinilo, i-butilsulfinilo, s-butilsulfinilo o t-butilsulfinilo.
En la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "acilo" incluye los grupos acilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "base libre" se refiere al compuesto en su forma neutra, es decir, en el caso de que el compuesto no se encuentre presente en forma de una sal.
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Formulaciones farmacéuticas
Según un aspecto de la presente invención se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto que presenta la fórmula I, en forma de un enantiómero único, un racemato o una mezcla de los mismos en forma de una base libre o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos respiratorios, cardiovasculares, neurológicos, dolorosos, oncológicos, inflamatorios y/o gastrointestinales.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse de manera estándar para la condición de enfermedad que se desea tratar, por ejemplo mediante administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal o mediante inhalación o insuflado. Así, los compuestos de la presente invención pueden formularse por medios conocidos de la técnica en la forma de, por ejemplo, comprimidos, pellets, cápsulas, soluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, pomadas, geles, pulverizaciones nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles o nebulizadores para la inhalación, y para la utilización parenteral (incluyendo la utilización intravenosa, intramuscular o la infusión), soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas estériles o emulsiones
estériles.
Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de la presente invención también puede contener, o coadministrarse (simultánea o secuencialmente) con uno o más agentes farmacológicos valiosos para el tratamiento de una o más de las condiciones de enfermedad a las que se hace referencia en la presente memoria.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención normalmente se administran en seres humanos, de manera que, por ejemplo, se recibe una dosis diaria de entre 0,01 y 25 mg/kg de peso corporal (y preferentemente entre 0,1 y 5 mg/kg de peso corporal). Esta dosis diaria puede administrarse en dosis divididas según resulte necesario, dependiendo, tanto la cantidad exacta recibida del compuesto como la vía de administración, del peso, de la edad y del sexo del paciente bajo tratamiento, y de la condición de enfermedad particular bajo tratamiento según los principios conocidos de la técnica.
Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán entre aproximadamente 1 mg y 500 mg de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, un comprimido o cápsula para la administración oral puede contener convenientemente hasta 250 mg (y típicamente entre 5 y 100 mg) de un compuesto que presenta la fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro ejemplo, para la administración mediante inhalación, puede administrarse un compuesto que presente la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un intervalo de dosis diaria de entre 5 y 100 mg, en una única dosis o dividida en dos a cuatro dosis diarias. En un ejemplo adicional, para la administración mediante inyección intravenosa o intramuscular o la infusión, puede utilizarse una solución o suspensión estéril que contenga hasta 10% p/p (y típicamente 5% p/p) de un compuesto que presente la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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Utilización médica y farmacéutica
La presente invención proporciona la utilización de un compuesto que presenta la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para la utilización en una condición de enfermedad en la que resulta beneficioso el antagonismo de las taquiquininas que actúan sobre los receptores NK_{1} y NK_{2}.
Los compuestos que presentan la fórmula (I) o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse en la preparación de un medicamento para la utilización en la prevención o el tratamiento de trastornos respiratorios, cardiovasculares, neurológicos, dolorosos, oncológicos y/o gastrointestinales.
Son ejemplos de dichos trastornos: asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares, tos, resfriado, inflamación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, reactividad de las vías respiratorias, urticaria, hipertensión, artritis reumatoide, edema, angiogénesis, dolor, migraña, cefalea de tensión, psicosis, depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Huntington, hipermotilidad de la vejiga, incontinencia urinaria, trastorno de alimentación, síndrome maníaco-depresivo, dependencia de sustancias, trastorno del movimiento, trastorno cognitivo, obesidad, trastornos de estrés, trastornos de micturición, manía, hipomanía y agresión, trastorno bipolar, cáncer, carcinoma, fibromialgia, dolor pectoral no cardíaco, hipermotilidad gastrointestinal, asma gástrico, enfermedad de Crohn, trastornos del vaciado gástrico, colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), emesis, asma gástrico, trastornos de la motilidad gástrica o enfermedad del reflujo gastroesofágico (GERD).
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Farmacología Transfección y cultivo de células utilizadas en ensayos FLIPR y de unión
Se transfectaron establemente células K_{1} de ovario de hámster chino (CHO) (obtenidas de la ATCC) con el receptor NK_{2} humano (ADNc de hNK_{2}r en pRc/CMV, Invitrogen) o el receptor NK_{3} humano (hNK_{3}R en pcDNA 3.1/Hygro(+)/IRES/CD8, vector de Invitrogen modificado en AstraZeneca EST-Bio UK, Alderley Park). Las células se transfectaron con el reactivo lipídico catiónico LIPOFECTAMINE^{TM} (Invitrogen) y se llevó a cabo la selección con geneticina (G418, Invitrogen) a una concentración de 1 mg/ml para las células transfectadas por hNK_{2}R y con higromicina (Invitrogen) a una concentración de 500 \mug/ml para las células transfectadas por hNK_{3}R. Se recogieron clones de células individuales mediante la ayuda de un separador celular activado por fluorescencia (FACS), se sometieron a ensayo para su funcionalidad en un ensayo FLIPR (ver a continuación), se expandieron en cultivo y se criopreservaron para su utilización posterior. Las células CHO establemente transfectadas con receptores NK_{1} humanos se obtuvieron de AstraZeneca R&D, Wilmington, USA. El ADNc de receptor NK_{1} humano (obtenido a partir de la PCR de ARN originado en tejido pulmonar) se subclonó en pRcCMV (Invitrogen). La transfección se llevó a cabo con fosfato de calcio y la selección, con 1 mg/ml de G418.
Las células CHO establemente transfectadas por hNK_{1}R, hNK_{2}R y hNK_{3}R se cultivaron en un incubador humidificado bajo 5% de CO_{2}, en Nut mix F12 con Glutamax I, suero de feto bovino (FBS) al 10%, penicilina/estreptomicina (PEST) al 1% suplementadas con 200 \mug/ml de geneticina para las células que expresaban hNK_{1}R y hNK_{2}R y 500 \mug/ml de higromicina para las células que expresaban hNK_{3}R. Las células se cultivaron en matraces T175 y se realizaron pases rutinarios, como máximo 20 a 25, tras alcanzar una confluencia de 70% a 80%.
Evaluación de la actividad de compuestos de ensayo seleccionados en la inhibición de la activación de los receptores NK_{1}/NK_{2}/NK_{3} humanos (ensayo FLIPR)
Se evaluó la actividad de un compuesto de la invención para inhibir la activación de los receptores NK_{1}/NK_{2}/NK_{3}, medida como incremento mediado por los receptores NK_{1}/NK_{2}/NK_{3} del Ca^{2+} intracelular, utilizando el procedimiento siguiente:
se sembraron células CHO establemente transfectadas con receptores NK_{1}, NK_{2} o NK_{3} humanos en placas
de 96 pocillos de paredes negras/fondo transparente (Costar 3904) a una densidad de 3,5x10^{4} células por pocillo y se cultivaron durante aproximadamente 24 horas en medio de crecimiento normal en un incubador de CO_{2} a
37ºC.
Antes del ensayo FLIPR, las células de cada pocillo de 96 pocillos se cargaron con un pigmento Fluo-3 sensible al Ca^{2+} (TEFLABS 0116) a una concentración de 4 \muM en un medio de carga que consistía de Nut Mix F12 (HAM) con Glutamax I, HEPES 22 mM, probenicida 2,5 mM (Sigma P-8761) y Pluronic F-127 al 0,04% (Sigma P-2443) durante 1 hora en la oscuridad en un incubador de CO_{2} a 37ºC. A continuación, las células se lavaron tres veces en tampón de ensayo (solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) que contenía HEPES 20 mM, probenicida 2,5 mM y BSA al 0,1%) utilizando una pipeta multicanal, dejándolas en 150 \mul al finalizar el último lavado. Se pipetearon automáticamente diluciones en serie de un compuesto de ensayo en tampón de ensayo (la concentración final de DMSO se mantuvo inferior a 1%) mediante FLIPR (lector de placas de imágenes fluorescentes) en cada pocillo de ensayo y se registró la intensidad de la fluorescencia (excitación a 488 nm y emisión a 530 nm) mediante la cámara CCD del FLIPR durante un periodo de preincubación de 2 minutos. A continuación, mediante el FLIPR se añadieron 50 \mul de solución agonista de sustancia P (específica para NK_{1}), de NKA (específica de NK_{2}) o de Pro-7-NKB (específica de NK_{3}) (concentraciones finales equivalentes a una concentración de aproximadamente EC_{60}) en cada pocillo, que ya contenía 200 \mul de tampón de ensayo (que contenía el compuesto de ensayo o vehículo) y se realizó un seguimiento continuo de la fluorescencia durante 2 minutos adicionales. Se midió la respuesta como fluorescencia relativa máxima tras la adición de agonista y se calcularon las IC_{50} a partir de curvas de 10 puntos de concentración-respuesta para cada compuesto. A continuación, las IC_{50} se convirtieron en valores de pK_{B} utilizando la fórmula
siguiente:
K_{B} = IC_{50}/1+(Concentración EC_{60} de agonista utilizada en el ensayo/EC_{50} de agonista)
pK_{B} = -log K_{B}
Determinación de la constante de disociación (K_{i}) de los compuestos para los receptores NK_{1}/NK_{2}/NK_{3} humanos (ensayo de unión)
Se prepararon membranas a partir de células CHO establemente transfectadas con receptores NK_{1}, NK_{2} o NK_{3} humanos siguiendo el método siguiente.
Se desengancharon las células con solución Accutase®, se recogieron en PBS que contenía FBS al 5% mediante centrifugación, se lavaron dos veces en PBS y se resuspendieron hasta una concentración de 1x10^{8} células/ml en Tris-HCl 50 mM, KCl 300 mM, EDTA-N_{2} 10 mM, pH 7,4 (4ºC). Las suspensiones celulares se homogeneizaron con una centrífuga UltraTurrax durante 30 segundos a 12.000 rpm. El homogenado se centrifugó a 38.000 xg (4ºC) y el pellet se resuspendió en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Se repitió la homogeneización una vez y los homogenados se incubaron sobre hielo durante 45 minutos. Se centrifugaron nuevamente los homogenados tal como se ha indicado anteriormente y se resuspendieron en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Se repitió esta etapa de centrifugación tres veces en total. Tras la última etapa de centrifugación, el pellet se resuspendió en Tris-HCl 50 mM y se homogeneizó con un homogeneizador Dual Potter, 10 pulsos hasta conseguir una solución homogénea, se extrajo una alícuota para la determinación de las proteínas. Las membranas se dividieron en alícuotas y se congelaron a -80ºC hasta la utilización.
El ensayo de unión de ligandos radioactivos se llevó a cabo a temperatura ambiente en placas de microtitulación de 96 pocillos (placas de superficie de no unión, Corning 3600) con un volumen final de ensayo de 200 \mul/pocillo en tampón de incubación (tampón Tris 50 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente) que contenía BSA al 0,1%, 40 mg/l de bacitracina, comprimidos de cóctel inhibidor de proteasa completo libre de EDTA, 20 píldoras/l (Roche) y MnCl_{2} 3 mM). Se prepararon las curvas de unión competitiva mediante la adición de cantidades crecientes del compuesto de ensayo. Los compuestos de ensayo se disolvieron y se diluyeron en serie en DMSO, concentración final de DMSO en el ensayo: 1,5%. Se añadieron 50 \mul de ZD 6021 no marcado (un antagonista de NK no selectivo, concentración final: 10 \muM) para la medición de la unión no específica. Para la unión total, se utilizaron 50 \mul de DMSO al 1,5% (concentración final) en tampón de incubación. En los experimentos de unión se utilizó [^{3}H-Sar, Met(O_{2})-sustancia P] (concentración final: 4 nM) con hNK_{1}r, [^{3}H-SR48968] (conc. final: 3 nM) para hNK_{2}r y [^{3}H-SR142801] (conc. final: 3 nM) para los experimentos de unión con hNK_{3}r. Se mezclaron 50 \mul de ligando radioactivo, 3 \mul de compuesto de ensayo diluidos en DMSO y 47 \mul de tampón de incubación, con 5 a 10 \mug de membranas celulares en 100 \mul de tampón de incubación, y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente en un agitador de
microplacas.
A continuación, se recogieron las membranas mediante filtración rápida en Filtermat B (Wallac), se preenjuagaron en BSA al 0,1% y polietilenimina al 0,3% (Sigma P-3143) utilizando un aparato recolector Micro96 (Skatron Instruments, Noruega). Los filtros se lavaron con el recolector utilizando tampón de lavado helado (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 a 4ºC que contenía MnCl_{2} 3 mM) y se secaron a 50ºC durante 30 a 60 minutos. Se fundieron láminas de centelleo Meltilex sobre los filtros utilizando una microselladora (Wallac, Finlandia) y los filtros se analizaron en un contador de centelleo líquido \beta (1450 Microbeta, Wallac, Finlandia).
El valor de K_{i} para el ligando no marcado se calculó utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973), en la que L es la concentración utilizada del ligando radioactivo y K_{d} es la afinidad del ligando radioactivo para el receptor, determinada a partir de la saturación de la unión.
Los datos se ajustaron a una ecuación de cuatro parámetros utilizando Excel Fit.
K_{i} = IC_{50}/(1+(L/K_{d}))
Resultados
En general, los compuestos de la invención, que se sometieron a ensayo, demostraron una actividad antagonista estadísticamente significativa sobre el receptor NK_{1} dentro del intervalo de pK_{B} de entre 7 y 9. Para el receptor NK_{2}, el intervalo de pK_{B} era de entre 7 y 9. En general, la actividad antagonista sobre el receptor NK_{3} fue inferior a 7,5 (pK_{B}).
En general, los compuestos de la invención, que se sometieron a ensayo, demostraron una inhibición de CYP3A4 estadísticamente significativa de nivel reducido. Los valores de IC_{50} sometidos a ensayo según Bapiro et al., Drug Metab. Dispos. 29:30-35, 2001, generalmente fueron superiores a 2 \muM.
De esta manera, los compuestos sometidos a ensayo según la invención se ha demostrado que resultan selectivos y que son antagonistas duales de los receptores NK_{1}/NK_{2}, y que muestran niveles reducidos de inhibición de CYP3A4.
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Evaluación biológica Golpes de patas de gerbillo (modelo de ensayo específico de NK_{1})
Se obtuvieron gerbillos mongoles macho (de 60 a 80 g) de Charles River, Alemania. Se alojaron inmediatamente en grupos de diez, con alimento y agua ad libitum en salas de temperatura y humedad controladas. Se dejó que los animales se aclimatasen durante por lo menos 7 días a las condiciones de alojamiento antes de iniciar los experimentos. Cada animal se utilizó únicamente una vez y se sacrificó inmediatamente después del experimento mediante perforación cardiaca o una sobredosis letal de pentobarbital sódico.
Los gerbillos se anestesiaron con isoflurano. Se administraron antagonistas potenciales del receptor NK_{1} permeables en el SNC por vía intraperitoneal, intravenosa o subcutánea. Los compuestos se administraron en diversos puntos temporales (típicamente entre los 30 y 120 minutos) previamente a la estimulación con agonista.
Los gerbillos se anestesiaron ligeramente con isoflurano y se realizó una pequeña incisión en la piel sobre la bregma. Se administraron 10 pmoles de ASMSP, un agonista selectivo del receptor NK_{1} por vía icv en un volumen de 5 \mul utilizando una jeringa de Hamilton con una aguja de 4 mm de longitud. La herida se cerró con grapas y el animal se introdujo en una jaula de plástico pequeña y se dejó que se despertase. La jaula se colocó sobre un trozo de tubo de plástico lleno de agua y se conectó a un ordenador mediante un transductor de presión. Se registró el número de golpes realizados por las patas traseras.
Producción de pellets fecales (modelo de ensayo específico de NK_{2})
El efecto in vivo (NK2) de los compuestos que presentan la fórmula I puede determinarse mediante la medición de la producción de pellets fecales inducida por agonista de receptor de NK_{2}, utilizando gerbillos tal como se describe, por ejemplo, en The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2001, páginas 559 a 564.
\newpage
Métodos de preparación
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto que presenta la fórmula (I) o sales del mismo, comprendiendo el procedimiento:
a)
hacer reaccionar un compuesto que presenta la fórmula (III) con un compuesto que presenta la fórmula (IV):
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2 
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\quad
en las que R4, Het y Ar se han definido anteriormente en la presente invención, y las condiciones son tales que la alquilación reductiva de los compuestos que presentan la fórmula (III) forman un enlace N-C entre el átomo de nitrógeno del grupo azetidina de los compuestos que presentan la fórmula (III) y el átomo de carbono del grupo aldehído de los compuestos que presentan la fórmula (IV), o
b)
hacer reaccionar un compuesto que presenta la fórmula (III) con un compuesto que presenta la fórmula (V):
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3 
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\quad
en la que R4, Het y Ar se han definido anteriormente en la presente memoria, y L es un grupo que permite que la alquilación de los compuestos que presentan la fórmula (III) formen un enlace N-C entre el átomo de nitrógeno del grupo azetidina de los compuestos que presentan la fórmula (III) y el átomo de carbono de los compuestos que presentan la fórmula (V) que es contiguo al grupo L, o
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c)
hacer reaccionar un compuesto que presenta la fórmula (VI) con un compuesto que presenta la fórmula (VII):
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4 
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\quad
en la que R^{4}, Het y Ar se han definido anteriormente en la presente memoria, y L' es un grupo saliente,
en la que cualquier otro grupo funcional se encuentra protegido, en caso necesario, y:
i)
eliminar cualquier grupo protector,
ii)
opcionalmente oxidar cualquier átomo oxidable,
iii)
opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable.
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Los grupos protectores en general pueden seleccionarse de entre cualesquiera de los grupos indicados en la literatura o conocidos por el experto en la materia según resulte apropiado para la protección del grupo en cuestión, y puede introducirse y eliminarse mediante métodos convencionales; ver, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene. Los métodos de eliminación se seleccionan de manera que se lleve a cabo la eliminación del grupo protector con perturbación mínima de grupos en otros sitios de la molécula.
También se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes opcionales en los compuestos que presentan la fórmula (I) pueden introducirse mediante reacciones de sustitución aromática estándares o generarse mediante modificaciones convencionales de grupos funcionales antes o inmediatamente después de los procedimientos indicados anteriormente en la presente memoria. Los reactivos y condiciones de reacción de dichos procedimientos son bien conocidos de la técnica química.
Los compuestos que presentan las fórmulas (III) y (IV) se hacen reaccionar bajo condiciones de alquilación reductiva. La reacción típicamente se lleva a cabo a una temperatura no extrema, por ejemplo de entre 0ºC y 100ºC, en un solvente sustancialmente inerte, por ejemplo diclorometano. Entre los agentes reductores típicos se incluyen los borohidruros, tales como cianoborohidruro sódico.
Los compuestos que presentan las fórmulas (III) y (V) se hacen reaccionar bajo condiciones de alquilación. Típicamente en los compuestos que presentan la fórmula (V), L es un grupo saliente, tal como halógeno o alquilsulfoniloxi. La reacción típicamente se lleva a cabo a una temperatura elevada, por ejemplo de entre 30ºC y 130ºC, en un solvente sustancialmente inerte, por ejemplo DMF.
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Los compuestos que presentan la fórmula (III) son conocidos o pueden prepararse de manera convencional. Los compuestos que presentan la fórmula (IV) pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto que presenta la fórmula (VII) con un compuesto que presenta la fórmula (VIII):
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5 
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en la que R^{4} se ha definido anteriormente en la presente invención bajo condiciones de acilación convencional.
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Los compuestos que presentan la fórmula (V) pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto que presenta la fórmula (VII) con un compueto que presenta la fórmula (IX):
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6 
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en la que R^{4} y L se han definido anteriormente en la presente memoria bajo condiciones de acilación convencional.
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Los compuestos que presentan las fórmulas (VI) y (VII) pueden hacerse reaccionar bajo condiciones de acilación convencional, en las que:
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7 
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es un ácido o un derivado ácido activado. Dichos derivados de ácido activado son bien conocidos en la literatura. Pueden formarse in situ a partir del ácido o pueden prepararse, aislarse y posteriormente hacerse reaccionar. Típicamente L' es cloro, formando de esta manera el ácido clorhídrico. Típicamente, la reacción de acilación se lleva a cabo en presencia de una base no nucleofílica, por ejemplo N,N-diisopropiletilamina, en un solvente sustancialmente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura no extrema.
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Los compuestos que presentan las fórmulas (VIII) y (IX) son conocidos y pueden prepararse de manera convencional.
Determinados compuestos que presentan las fórmulas (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) y (IX) son nuevos y forman parte de la presente invención.
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De esta manera, otro aspecto de la invención son los productos intermedios siguientes:
[2-(4-fluorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilamina,
[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilamina,
1-{1-[3-(4-fluorofenil)-4-(metilamino)butil]azetidín-3-il}piperidín-4-ol,
[4-[3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)azetidín-1-il]-2-(4-fluorofenil)butil]metilamina,
3,5-dicloro-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metilbenzamida,
3,5-dibromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metilbenzamida,
3-bromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-5-yodo-N-metilbenzamida,
o un enantiómero de los mismos o cualquier sal de los mismos.
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Ejemplos
Debe subrayarse que los compuestos de la presente invención con frecuencia muestran espectros de RMN altamente complejos debido a la existencia de isómeros conformacionales. Se cree que lo expuesto anteriormente es el resultado de la lenta rotación en torno al enlace amida y/o arilo. Las abreviaturas siguientes se utilizan en la presentación de los datos de RMN de los compuestos: s-singulete, d-doblete, t-triplete, qt-cuarteto, qn-quinteto, m-multiplete, b-ancho, cm-multiplete complejo, que puede incluir picos anchos.
Los ejemplos siguientes describen la invención.
Se utilizan las abreviaturas siguientes en la parte experimental: DCC (1,3-diciclohexilcarbodiimida), DIPEA (N,N-diisopropiletilamina), DMF (N,N-dimetilformamida), TBTU (tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzo-
triazol-1-il)uronio), NMO (N-óxido de 4-metilmorfolina) y THF (tetrahidrofurano).
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Ejemplo 1
(Ejemplo de referencia)
Acetato de 3,5-dicloro-N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metilbenzamida 
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8 
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Se disolvió hidrocloruro de [(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilamina (ver el método 1: 89 mg, 0,21 mmoles) en DMF (2 ml) y a la solución resultante se añadió ácido 3,5-diclorobenzoico (44 mg, 0,23 mmoles), TBTU (80 mg, 0,25 mmoles) y DIPEA (108 mg, 0,84 mmoles) en orden dado. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se diluyó con agua y después se neutralizó con la adición de NaHCO_{3}. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y las soluciones orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO_{4}. El solvente se eliminó mediante evaporación, rindiendo 79 mg de producto crudo. El producto se purificó mediante cromatografía de fase reversa utilizando una mezcla de acetonitrilo y acetato amónico acuoso 0,1 M. Se obtuvieron 43 mg (37%) del compuesto del título, en forma de sólido blanco. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}CN): 1,3-1,8 (cm, 3H), 2,0-4,6 (cm, 23H), 6,8-7,7 (cm, 5H), 8,0 (d, 1H); LCMS: m/z 560 (M+1)^{+}.
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Ejemplo 2 Dihidrocloruro de 3,5-dibromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metilbenzamida
9
Se disolvió dihidrocloruro de [(2S)-2-(fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilamina (ver el método 4; 292 mg, 0,68 mmoles), ácido 3,5-dibromobenzoico (215 mg, 0,77 mmoles) y DIPEA (350 mg, 2,71 mmoles) en DMF (20 ml) y a la solución resultante se añadió TBTU (250 mg, 0,78 mmoles) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se eliminó el solvente mediante evaporación. El residuo se diluyó con acetato de etilo y después se lavó tres veces con una solución acuosa de NaHCO_{3}. La solución orgánica se agrupó con otra preparación del compuesto del título (en forma de base libre) preparada mediante un método similar (68 mg). Las soluciones orgánicas agrupadas seguidamente se secaron sobre MgSO_{4} y el solvente se eliminó mediante evaporación, rindiendo 344 mg. El producto se purificó mediante cromatografía de fase reversa utilizando una mezcla de acetonitrilo y acetato amónico acuoso 0,1 M. Las fracciones recogidas se secaron por congelación y después el residuo se disolvió en una mezcla de agua y acetonitrilo. La solución se acidificó con ácido hidroclórico (2 M) y nuevamente se secó por congelación. Se obtuvieron 267 mg (55%) del compuesto del título en forma de un sólido gris. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): 1,8-2,1 (cm, 2H), 2,7-4,8 (cm, 21H), 6,9-7,8 (cm, 7H); LCMS: m/z 584 (M+1)^{+}.
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Ejemplos 3 a 18
Los compuestos siguientes, que se proporcionan en una tabla a continuación, se sintetizaron de una manera análoga a la de los Ejemplos 1 y 2, utilizando los productos intermedios amina y ácido apropiados (ver posteriormente): acetato de N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-3,5-difluoro-N-metilbenzamida (Ej. 3, ejemplo de referencia), acetato de N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (Ej. 4, ejemplo de referencia), acetato de 5-ciano-N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-1-benzotiofén-7-carboxamida (Ej. 5, ejemplo de referencia), acetato de 3-ciano-N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metilbenzamida (Ej. 6, ejemplo de referencia), acetato de 3-ciano-N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida (Ej. 7, ejemplo de referencia), acetato de 2-ciano-N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metilquinolín-4-carboxamida (Ej. 8, ejemplo de referencia), diacetato de 3-ciano-N-[2-(4-fluorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxamida (Ej. 9, ejemplo de referencia), diacetato de N-[2-(4-fluorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (Ej. 10), acetato de 7-cloro-N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxín-5-carboxamida (Ej. 11, ejemplo de referencia), N-{(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(1-oxidotiomorfolín-4-il)azetidín-1-il]butil}-2-metoxi-N-metilquinolín-4-caboxamida (Ej. 12, ejemplo de referencia), 3-fluoro-N-[(2S)-2-(4-fluozofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida (Ej. 13), acetato de 3-ciano-N-{2-(4-florofenil)-4-[3-(4-hidroxipiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxamida (Ej. 14, ejemplo de referencia), N-[4-[3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)azetidín-1-il]-2-(4-fluorofenil)butil]-N-metil-3,5-bis(trifluorometil) benzamida (Ej. 15), N-{(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(4-fluoropiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (Ej. 16, ejemplo de referencia), diacetato de N-{(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(4-hidroxipiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (Ej. 17, ejemplo de referencia).
Los productos intermedios amina y ácidos utilizados en los ejemplos, posteriormente, con frecuencia se encuentran disponibles comercialmente y, en caso contrario, las síntesis de los mismos se encuentran descritas en los métodos de referencia (Met.) siguientes o en los documentos citados siguientes: Ej. 3 (ver Met. 1), Ej. 4 (ver Met. 1), Ej. 5 (ver Met. 1 y Met. 9), Ej. 6 (ver Met. 1), Ej. 7 (ver Met. 1 y patente WO nº 00/34243), Ej. 8 (ver Met. 1 y J. Prakt. Chem. 1902:264), Ej. 9 (ver Met. 3 y el documento WO nº 00/34243), Ej. 10 (ver Met. 3), Ej. 11 (ver Met. 1 y Met. 10), Ej. 12 (ver Met. 2 y J. Med. Chem. 1992:4893), Ej. 13 (ver Met. 4), Ej. 14 (ver Met. 5 y el documento WO nº 00/34243), Ej. 15 (ver Met. 6), Ej. 16 (ver Met. 7) y Ej. 17 (ver Met. 8).
10 
\newpage
(Continuación)
11 
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(Continuación)
12 
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Ejemplo 18
(Ejemplo de referencia)
Acetato de 3-ciano-N-{(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(3-hidroxipirrolidín-1-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-1-naftamida 
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Se disolvió 3-ciano-N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-1-naftamida (ver el documento WO nº
00/02859; 38 mg, 0,089 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y a la solución resultante se añadió dihidrocloruro de 1-azetidín-3-ilpirrolidín-3-ol (ver el método 12; 20 mg, 0,093 mmoles) disuelto en unas cuantas gotas de metanol. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (25 mg, 0,118 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución hipersalina y después se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se cromatografió en una columna de fase reversa utilizando una mezcla de acetonitrilo y acetato amónico acuoso 0,1 M. Se obtuvieron 19 mg (35%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 0,8-4,9 (cm, 25H), 6,4-7,9 (cm, 7H), 7,9-8,1 (m, 1H), 8,4 (s, 1H); LCMS: m/z 551 (M+1)^{+}.
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Ejemplo 19 N-{(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-[3-(4-fluoropiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida 
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14 
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Se disolvieron N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-3,5-bis(trifluorometil) benzamida (ver el método 20; 189 mg, 0,43 mmoles), dihidrocloruro de 1-azetidín-3-il-4-fluoropiperidina (ver el documento WO nº 97/27185; 139 mg, 0,56 mmoles) y trietilamina (154 mg, 1,52 mmoles) en metanol (10 ml). Se añadió una solución en metanol (5 ml) de cianoborohidruro sódico (191 mg, 3,04 mmoles) y cloruro de zinc (178 mg, 1,30 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso (1 M) y después solución hipersalina. La solución se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después el solvente se eliminó mediante evaporación. El producto se cromatografió sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol y CH_{2}Cl_{2} (0% de MeOH hasta 20% de MeOH). Se obtuvieron 120 mg (48%) del compuesto del título en forma de una goma. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 1,4-1,9 (cm, 6H), 2,1-2,4 (cm, 6H), 2,6-3,5 (cm, 10H), 3,6-3,8 (m, 1H), 4,6-4,8 (bd, 1H), 6,8-7,5 (m, 6H), 7,8 (s, 1H); LCMS: m/z 578 (M+1)^{+}.
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Ejemplo 20
(Ejemplo de referencia)
3-Ciano-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-car- boxamida 
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15 
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Se mezclaron 3-ciano-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida
(ver el método 19; 2,38 g, 6,3 mmoles) y dihidrocloruro de 4-azetidín-3-ilmorfolina (ver el documento WO nº 00/63168; 1,49 g, 6,9 mmoles) con CH_{2}Cl_{2} (120 ml) y DIPEA (1,63 g, 12,6 mmoles). La mezcla se agitó hasta la disolución de todos los compuestos químicos. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,87 g, 8,8 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Las fases se separaron y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO_{4} y el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se diluyó con una cantidad reducida de acetonitrilo y la solución se mantuvo en un congelador durante la noche. Se recogieron los cristales mediante filtración y seguidamente se obtuvo más material a partir del licor madre mediante una cristalización adicional a partir de acetonitrilo. Se obtuvieron 1,43 g (45%) en total del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): 1,4-4,2 (cm, 31H), 7,0-7,6 (cm, 6H); LCMS: m/z 505 (M+1)^{+}.
Se demostró que el material era 99,6% ópticamente puro (exceso enantiomérico) mediante HPLC quiral analítica (Chiralpak AD, 250x4,6 mm) utilizando una mezcla de heptano, alcohol isopropílico, trietilamina y ácido fórmico (70/30/0,1/0,05) a modo de fase móvil.
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Ejemplo 21 N-{(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-[3-(4-hidroxipiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida 
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Se disolvió N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (ver el método 20; 0,40 g, 0,91 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), y a la solución resultante se añadió diacetato de 1-azetidín-3-ilpiperidín-4-ol (ver el método 15, con la excepción de que se utilizó el diacetato y no el dihidrocloruro correspondiente; 0,28 g, 1,0 mmoles) y DIPEA (0,76 g, 5,8 mmoles). La mezcla se agitó durante unos cuantos minutos a temperatura ambiente y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,43 g, 2,0 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se eliminó el solvente mediante evaporación. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Las fases se separaron y la solución acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas agrupadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y después el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía flash utilizando una mezcla de metanol y CH_{2}Cl_{2} como eluyente. El producto se disolvió en una mezcla de agua y acetonitrilo, y después la solución se secó por congelación. Se obtuvieron 0,32 g (60%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 1,4-3,8 (cm, 24H), 6,8-7,5 (cm, 6H), 7,9 (s, 1H); LCMS: m/z 576 (M+1)^{+}.
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Ejemplo 22 3,5-dicloro-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metilbenzamida
17
Se disolvió 3,5-dicloro-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metilbenzamida (ver el método 21; 146 mg, 0,40 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) y a la solución resultante se añadió dihidrocloruro de 4-azetidín-3-ilmorfolina (ver el documento WO nº 00/63168; 62 mg, 0,44 mmoles) y DIPEA (179 mg, 1,39 mmoles) conjuntamente con 5 gotas de ácido acético. La mezcla se agitó durante 25 minutos y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (118 mg, 0,55 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso saturado. Las fases se separaron y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO_{4} y el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se cromatografió en gel de sílice utilizando una mezcla de metanol y CH_{2}Cl_{2} como eluyente (gradiente de metanol de 0% a 20%). Se obtuvieron 124 mg (63%) del compuesto del título en forma de un aceite. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 1,4-1,8 (cm, 2H), 2,2-3,8 (cm, 21H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,2 (m, 5H), 7,3 (s, 1H); LCMS: m/z 494 (M+1)^{+}.
Se demostró que el material era 95% ópticamente puro (exceso enantiomérico) mediante HPLC quiral analítica (Chirobiotic V, 250x4,6 mm) utilizando una mezcla de metanol, trietilamina y ácido acético (100/0,1/0,5) a modo de fase móvil.
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Ejemplos 23 a 39
Los compuestos siguientes, que se proporcionan en la tabla a continuación, se sintetizaron de una manera análoga a la de los Ejemplos 18, 19, 20, 21 y 22 utilizando los productos intermedios amina y aldehído apropiados (ver posteriormente): acetato de 3-ciano-N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-1-naftamida (Ej. 23, ejemplo de referencia), acetato de 3-ciano-N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-1-naftamida (Ej. 24, ejemplo de referencia), diacetato de 3-ciano-N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-1-naftamida (Ej. 25, ejemplo de referencia), diacetato de 3-ciano-N-{(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(4-hidroxipiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-1-naftamida (Ej. 26, ejemplo de referencia), 3-ciano-N-[2-(4-fluorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-1-naftamida (Ej. 27, ejemplo de referencia), acetato de 3-ciano-N-[2-(4-cianofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-1-naftamida (Ej. 28, ejemplo de referencia), acetato de 3-ciano-N-{(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(1,1-dioxidotiomorfolín-4-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-1-naftamida (Ej. 29, ejemplo de referencia), 3-ciano-N-{(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-[3-(4-hidroxipiperidín-1-il)azetidín-2-il]butil}-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida (Ej. 30, ejemplo de referencia), 3-ciano-N-etil-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida (Ej. 31, ejemplo de referencia), 3-ciano-N-[(2S)-4-[3-(1,4-dioxa-8-azaspio[4.5]dec-8-il)azetidín-1-il]-2-(4-fluorofenil)butil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida (Ej. 32, ejemplo de referencia), 3-ciano-N-[(2S)-2-(4-fluorofeniL)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-1-naftamida (Ej. 33, ejemplo de referencia), 3-ciano-N-{(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-[3-(1,4-oxazepán-4-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida (Ej. 34, ejemplo de referencia), acetato de 3-fluoro-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida (Ej. 35, ejemplo de referencia), 3,5-dibromo-N-{(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-[3-(4-hidroxipiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}-N-metilbenzamida (Ej. 36), dihidrocloruro de 3-bromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-5-yodo-N-metilbenzamida (Ej. 37), dihidrocloruro de 3-ciano-N-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida (Ej. 38, ejemplo de referencia), 6-ciano-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metilindano-4-carboxamida (Ej. 39, ejemplo de referencia).
Las síntesis de los productos intermedios amina y aldehído utilizados en los ejemplos, posteriormente, se describen en los métodos (Met.) de referencia siguientes o en los documentos citados siguientes: Ej. 23 (ver las patentes WO nº 00/63168 y nº 00/02859), Ej. 24 (ver las patentes WO nº 96/05193 y nº 00/02859), Ej. 25 (ver Met. 13 y patente WO nº 00/02859), Ej. 26 (ver Met. 15 y patente WO nº 00/02859), Ej. 27 (ver el documento WO nº 96/105X93 y Met. 17), Ej. 28 (ver el documento WO nº 96/05193 y Met. 18), Ej. 29 (ver Met. 14 y patente WO nº 00/02859), Ej. 30 (ver Met. 15 y Met. 19), Ej. 31 (ver el documento WO nº 00/63168 y Met. 22), Ej. 32 (ver Met. 13 y Met. 19), Ej. 33 (ver el documento WO nº 00/63168 y Met. 23), Ej. 34 (ver el documento WO nº 96/05193 y Met. 19), Ej. 35 (ver el documento WO nº 00/63168 y Met. 28), Ej. 36 (ver Met. 15 y Met. 24), Ej. 37 (ver el documento WO nº 00/63168 y Met. 25), Ej. 38 (ver el documento WO nº 00/63168 y Met. 26) y Ej. 39 (ver el documento WO nº 00/63168 y Met. 27).
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18 
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(Continuación)
19 
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(Continuación)
20 
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(Continuación)
21 
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Ejemplo 40
(Ejemplo de referencia)
Diacetato de 3-ciano-N-{(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(1-oxidotiomorfolín-4-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-1-naftamida 
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22 
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El diacetato de 3-ciano-N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(1-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-1-naftamida (ver ejemplo 24; 127 mg, 0,20 mmoles) se disolvió en ácido acético (10 ml) y se añadió a la solución resultante peróxido de hidrógeno (0,04 ml de solución acuosa al 30%, 0,35 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y se diluyó a continuación con agua. El disolvente se extrajo liofilizando la mezcla para proporcionar un residuo, que se purificó mediante cromatografía de fase inversa utilizando una mezcla de acetonitrilo y 0,1 M de acetato amónico acuoso. Se obtuvieron 52 mg (35%) del compuesto del título como sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1,2-2.2 (m. 3H), 1,9 (s, 3H), 2,3-3,6 (m, 20H), 4,4 (cm, 1H), 6,4-7,6 (m, 2H), 7,4 (dd, 1H), 7,6-8,2 (5H), 8,6 (d, 1H); LCMS: m/z 583 (M+1)+.
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Ejemplo 41
(Ejemplo de referencia)
Acetato de 3-ciano-N-{2-(4-cianofenil)-4-[3-(1-oxidotiomorfolín-4-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-1-naftamida 
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23 
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El diacetato de 3-ciano-N-[2-(cianofenil)-4-[3-(1-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-1-naftamida (ver
ejemplo 28; 60 mg, 0,10 mmoles) se disolvió en una mezcla de acetonitrilo (3 ml) y CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y a la solución resultante se le añadió una cantidad catalítica de FeCl3 con refrigeración. La mezcla se agitó durante 5 min y se añadió a continuación el ácido periódico (26 mg, 0,11 mmoles) prolongándose la agitación durante la noche a 0ºC. Se añadió otra cantidad catalítica de FeCl3 así como una parte adicional del ácido periódico (26 mg, 0,11 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0ºC y se enfrió a continuación mediante la adición Na_{2}S_{2}O_{3}. La mezcla se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2} y se lavaron con agua y a continuación se secaron bajo Na_{2}SO_{4}. El disolvente se extrajo por evaporación y el producto se purificó mediante cromatografía de fase inversa utilizando una mezcla de acetonitrilo y 0,1 M de acetato amónico acuoso. Se obtuvieron 25 mg (41%) del compuesto del título como sólido amarillo pálido. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 1,4-2.0 (cm. 3H), 2,0 (s, 3H), 2,1-4,3 (m, 20H), 6,4-8,0 (cm, 9H), 8,2 (s, 1H); LCMS: m/z 540 (M+1)+.
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Ejemplos 42 a 47
Los compuestos siguientes, que se proporcionan en la tabla, posteriormente, se sintetizan de manera análoga a la de los Ejemplos 40 y 41, utilizando los productos intermedios tiomorfolina apropiados (ver posteriormente): acetato de 3,5-dicloro-N-{(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(1-oxidotiomorfolín-4-il)azetidín-1-il]butil}-N-metilbenzamida (Ej. 42, ejemplo de referencia), acetato de N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-oxidotiomorfolin-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (Ej. 43, ejemplo de referencia), acetato de 3-ciano-N-{(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(1-oxidotiomorfolín-4-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida (Ej. 44, ejemplo de referencia), 3-ciano-N-{2-(4-fluorofenil)-4-[3-(1-oxidotiomorfolín-4-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-1-naftamida (Ej. 45, ejemplo de referencia), acetato de 3-ciano-N-{2-(4-fluorofenil)-4-[3-(1-oxidotiomorfolín-4-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida (Ej. 46, ejemplo de referencia), acetato de N-{2-(4-fluorofenil)-4-[3-(1-oxidotiomorfolín-4-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (Ej. 47).
Las síntesis de los productos intermedios tiomorfolina utilizados en los ejemplos, posteriormente, se describen en los Ejemplos de referencia siguientes: Ej. 42 (ver Ej. 1), Ej. 43 (ver Ej. 4), Ej. 44 (ver Ej. 7), Ej. 45 (ver Ej. 27), Ej. 46 (ver Ej. 9) y Ej. 47 (ver Ej. 10).
24
Ejemplo 48
(Ejemplo de referencia)
Diacetato de 3-ciano-N-{(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(4-oxopiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-1-naftamida 
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25 
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Se disolvió diacetato de 3-ciano-N-{(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-1-naftamida (ver el Ejemplo 25; 35 mg, 0,058 mmoles) en unas cuantas gotas de acetona-agua (1:1) y a la solución resultante se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (43 mg, 0,17 mmoles). La mezcla se sometió a calentamiento por microondas de un nodo durante 10 minutos y después se eliminó el solvente mediante evaporación. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y la solución se lavó con NaHCO_{3} acuoso y después se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente mediante evaporación rindió un aceite, que se purificó mediante cromatografía de fase reversa utilizando una mezcla de acetonitrilo y acetato amónico acuoso 0,1 M. Se obtuvieron 35 mg (89%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 1,4-2,2 (cm, 3H), 1,9 (s, 6H), 2,3-4,0 (cm, 20H), 6,4-7,8 (cm, 7H), 8,0-8,2 (cm, 1H), 8,6 (d, 1H); LCMS: m/z 563 (M+1)^{+}.
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Ejemplo 49
El compuesto siguiente, que se proporciona en la tabla, posteriormente, se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 48, utilizando el derivado cetal apropiado (ver Ej. 15): N-{2-(4-fluorofenil)-4-[3-(4-oxopiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida.
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26 
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Ejemplo 50
(Ejemplo de referencia)
3-Ciano-N-{(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(4-fluoropiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-1-naftamida 
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27 
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Se disolvió trifluoruro de dietilaminosulfuro (7 mg, 0,044 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco y se enfrió bajo agitación con argón hasta -65ºC. A continuación, se añadió 3-ciano-N-{(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(4-oxopiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-1-naftamida (Ejemplo 26; 40 mg, 0,071 mmoles), que se había disuelto en CH_{2}Cl_{2} seco (0,5 ml). Se retiró el enfriamiento externo y la solución se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se refrescó vertiéndola en una solución saturada de NaHCO_{3} acuoso (6 ml). La solución orgánica se lavó con agua y después se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se eliminó mediante evaporación y se obtuvieron 5 mg (12%) del compuesto del título en forma de un aceite. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): 1,8-2,6 (cm, 7H), 2,6-3,3 (cm, 7H), 3,4-4,4 (cm, 9H), 5,0-5,3 (cm, 1H), 7,0-8,4 (cm, 7H), 8,4-8,6 (m, 1H), 8,9-9,0 (d, 1H); LCMS: m/z 567 (M+1)^{+}.
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Ejemplo 51
(Ejemplo de referencia)
El compuesto siguiente, que es tabulado a continuación, se sintetizó de una forma análoga a la del ejemplo 50 utilizando el derivado de alcohol apropiado (ver el ejemplo 14): 3-ciano-N-{2-(4-fluorofenil)-4-[3-(4-fluoropipefidín-1-il)lazetidín-1-il]butil}-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxamida
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28 
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Ejemplo 52
(Ejemplo de referencia)
3-Ciano-N-{(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(4-metilpiperazín-1-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-1-naftamida 
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29 
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Se disolvieron el metanosulfonato de 1-[(3S)-4-[(3-ciano-1-naftoil)(metil)amino]-3-(3,4-diclorofenil)butil]azetidín-3-il (método 16; 87 mg, 0,16 mmoles) y 1-metilpiperazina (1 ml, 9,0 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) y la mezcla resultante se sometió a un calentamiento de nodo único de microondas durante 5 minutos. El disolvente se extrajo por evaporación y el producto se purificó mediante cromatografía de fase inversa utilizando una mezcla de acetonitrilo y 0,1 M de acetato amónico acuoso. Se obtuvieron 5 mg (5%) el compuesto del título como un sólido blanco. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): 1,2-4,0 (cm. 29H), 6,5-8,0 (cm, 8H), 8,4 (d, 1H); LCMS: m/z 564 (M+1)+.
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Ejemplos 53 y 54
(Ejemplos de referencia)
Los compuestos siguientes, que se proporcionan en la tabla, posteriormente, se sintetizaron de una manera análoga a la del Ejemplo 52, utilizando los productos intermedios amina y mesilato apropiados (ver posteriormente): acetato de N-{(2S)-4-[3-(4-acetilpiperazín-1-il)azetidín-1-il]-2-(3,4-diclorofenil)butil]-3-ciano-N-metil-1-naftamida (Ej. 53) y acetato de 3-ciano-N-[(2S)-4-[3-(4-cianopiperidín-1-il)azetidín-1-il]-2-(3,4-diclorofenil)butil]-N-metil-1-naftamida (Ej. 54).
Las síntesis de los productos intermedios amina y metanosulfonato utilizados en los ejemplos, posteriormente, se describen en los métodos (met.) de referencia siguientes o en los documentos citados siguientes: Ej. 53 (ver el documento WO nº 96/05193 y Met. 16, y Ej. 54 (ver Synth. Commun., 1990, páginas 1757 a 1767 y Met. 16).
30
Preparación de los materiales de partida
Los materiales de partida para los ejemplos anteriores se encuentran disponibles comercialmente o se preparan fácilmente mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las reacciones siguientes son una ilustración, aunque no una limitación, de algunos de los materiales de partida.
Método 1
Dihidrocloruro de [(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-llazetidín-1-il)butil]metilamina
32
(a) 4-[1-(Difenilmetil)azetidín-3-il]tiomorfolina
Una mezcla de 1-(difenilmetil)azetidín-3-ilmetanosulfonato (ver J. Org. Chem. 56:6729, 1991; 10 g, 31,5 mmoles), tiomorfolina (3,9 g, 38 mmoles) y DIPEA (4,9 g, 38 mmoles) se sometió a reflujo durante la noche. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación y el residuo se dividió entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} acuoso. La capa orgánica se lavó dos veces con NaHCO_{3} acuoso y después se extrajo con una solución acuosa de ácido cítrico (3x70 ml, 1 M). La capa acuosa se enfrió y después se ajustó el pH con NaHCO_{3} acuoso y después con NaOH acuoso 2 M. La mezcla se extrajo con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}\cdotEtOAc-etanol y la solución orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después se separó mediante evaporación. Se obtuvieron 9,3 g (91%) de 4-[1-(difenilmetil)azetidín-3-il]tiomorfolina en forma de un sólido amarillo pálido. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 2,5 (m, 4H), 2,7 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,0 (qn, 1H), 3,4 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H); LCMS: m/z 325 (M+1)^{+}.
(b) Dihidrocloruro de 4-azetidín-3-iltiomorfolina
Se disolvió 4-[1-(difenilmetil)azetidín-3-il]tiomorfolina (1,0 g, 3,1 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} bajo nitrógeno y se agitó a 0ºC durante la adición de cloroformato de 1-cloroetilo (1,3 g, 9,2 mmoles). La mezcla se agitó durante 90 minutos y después se añadió metanol (1 ml). La solución se sometió a reflujo durante 20 minutos y se eliminó el solvente mediante evaporación. Al residuo se añadió acetona (10 ml), seguido de isopropanol (10 ml) y la mezcla seguidamente se sometió a reflujo durante 30 minutos y después se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió y el precipitado se recogió mediante filtración. Se obtuvieron 250 mg (51%) de dihidrocloruro de 4-azetidín-3-iltiomorfolina en forma de un sólido marrón pálido. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 2,4-3,8 (cm, 8H), 4,0 (b, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,5 (b, 2H), 9,2 (b, 1H), 10,4 (b, 1H).
(c) terc-butil[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilcarbamato
Se disolvió terc-butil[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-oxobutil]metilcarbamato (ver el documento WO nº 95/05377; 610 mg, 1,8 mmoles) en 1,2-dicloroetano (20 ml) y a la solución resultante se añadió hidrocloruro de 4-azetidín-3-iltiomorfolina (430 mg, 1,9 mmoles) seguido de la adición de triacetoxiborohidruro sódico (480 mg, 2,2 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se añadió trietilamina (0,73 ml, 5,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y después se dividió entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} acuoso. La capa orgánica se lavó con agua y las soluciones orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO_{4}. El solvente se eliminó mediante evaporación, rindiendo un aceite, que se cromatografió en una columna de fase reversa utilizando una mezcla de acetonitrilo y acetato amónico acuoso 0,1 M. Las fracciones apropiadas se extrajeron con éter. La solución orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después el solvente se eliminó mediante evaporación. Se obtuvieron 266 mg (31%) de terc-butil[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilcarbamato en forma de un aceite. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 1,4 (s, 9H), 1,5-3,5 (cm, 23H), 7,0 (dd, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (d, 1H); LCMS: m/z 488 (M+1)^{+}.
(d) Dihidrocloruro de [(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilamina
Se disolvió terc-butil[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilcarbamato (260 mg, 0,53 mmoles) en éter (15 ml) y se agitó durante la adición gota a gota de HCl (15 ml de solución de dioxano 4 M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se eliminó el solvente mediante evaporación. Se obtuvieron 270 mg (100%) de dihidrocloruro de [(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilamina en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD): 1,9-2,2 (b, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,0-4,8 (cm, 19H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (m, 2H); LCMS: m/z 388 (M+1)^{+}.
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Método 2
Diacetato de {(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(1-oxidotiomorfolín-4-il)azetidín-1-il]butil}metilamina 
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33 
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Se disolvió hidrocloruro de [(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilamina (ver Método 1; 270 mg, 0,54 mmoles) en ácido acético y a la solución resultante se añadió peróxido de hidrógeno (0,05 ml de solución acuosa al 35%, 0,54 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se disolvió en etanol (50 ml) y a la solución resultante se añadió resina de carbonato-MP (0,86 g de resina unida a polímero 3,18 mmoles/g). La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se filtró, eliminando después el solvente mediante evaporación. El producto se purificó mediante cromatografía de fase reversa utilizando una mezcla de acetonitrilo y acetato amónico acuoso 0,1 M. Se obtuvieron 140 mg (49%) de diacetato de {(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(1-oxidotiomorfolín-4-il)azetidín-1-il]butil}metilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 1,6-1,8 (m, 2H), 1,9 (2, 6H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 7H), 2,7-3,0 (m, 10H), 3,1 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 7,0 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,2 (s, 2H); LCMS: m/z 404 (M+1)^{+}.
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Método 3
Hidrocloruro de 2-(4-fluorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilamina 
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34 
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(a) terc-butil[2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]metilcarbamato
Se disolvió [2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]metilamina (ver Método 17b; 11,2 g, 190 mmoles) en THF (350 ml) y a la solución se añadió trietilamina (8,7 ml, 100 mmoles). La mezcla se enfrió con un baño externo de hielo y se añadió di-terc-butildicarbonato (15 g, 218 mmoles). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó que alcanzase la temperatura ambiente y después se agitó durante la noche. Se añadió éter y la mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el solvente se eliminó mediante evaporación. Se obtuvieron 16,5 g (29%) de terc-butil[2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]metilcarbamato en forma de un sólido amarillo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 1,4 (s, 9H), 2,2-2,4 (m, 2H), 2,5-2,7 (cm, 3H), 2,8-3,8 (cm, 3H), 4,8-5,0 (cm, 2H), 5,5-5,7 (m, 1H), 6,9 (t, 2H), 7,1 (b, 2H).
(b) 1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-1,2,3-trideoxi-2-(4-fluorofenil)pentitol
Se disolvió terc-butil[2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]metilcarbamato (17,0 g, 57,9 mmoles) en una mezcla de acetona, t-butanol y agua (190 ml, 2:1:1). Se añadió OsO_{4} (3 ml, solución de t-butanol al 2,5%) a temperatura ambiente y tras agitar durante 10 minutos, se añadió NMO (27,1 g, 231 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche y después se refrescó la mezcla de reacción mediante la adición de una solución acuosa de bisulfito sódico al 20%. La mezcla se agitó durante 15 minutos y después se diluyó con agua. La solución se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y el extracto orgánico se lavó con solución hipersalina, se secó y se concentró en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 19,4 g (100%) de 1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-1,2,3-trideoxi-2-(4-fluorofenil)pentitol crudo en forma de un aceite. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 1,3 (s, 9H), 1,4-1,8 (cm, 2H), 2,0-3,6 (cm, 11H), 6,9 (t, 2H), 7,1 (b, 2H).
(c) terc-butil[2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]metilcarbamato
Se disolvió 1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-1,2,3-trideoxi-2-(4-fluorofenil) pentitol (19,4 g, 59,2 mmoles) en una mezcla de THF y agua (3:1) y a la solución se añadió NaIO_{4} (17,7 g, 82,9 mmoles). Tras agitar durante 6 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con solución hipersalina y se concentró en un evaporador rotatorio. Se obtuvo terc-butil[2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]metilcarbamato en forma de un aceite amarillo. RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): 28,4 (s), 35,1 (d), 38 (m), 47,3 (d), 54,6 (d), 79,8 (s), 115,7 (d), 129,4 (d), 137,2 (s), 155,8 (m), 160,7 (s), 163,2 (s), 200,6 (d).
(d) terc-butil[2-(4-fluorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilcarbamato
Se disolvieron terc-butil[2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]metilcarbamato (0,50 g, 1,7 mmoles) y dihidrocloruro de 4-azetidín-3-iltiomorfolina (0,45 g, 2,0 mmoles) en metanol (30 ml). Se añadió una solución metanólica (15 ml) de cianoborohidruro sódico (0,71 g, 11,2 mmoles) y cloruro de zinc (0,77 g, 5,6 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se dividió entre una solución saturada de NaHCO_{3} acuoso y acetato de etilo. La solución orgánica se separó y se evaporó el solvente. El producto se purificó mediante cromatografía de fase reversa utilizando una mezcla de acetonitrilo y acetato amónico acuoso 0,1 M. Se obtuvieron 350 mg (41%) de terc-butil[2-(4-fluorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-azetidín-1-il)butil]metilcarbamato en forma de un aceite amarillo pálido. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 1,3 (s, 9H), 1,6-1,7 (m, 2H), 2,0 (s, 1H), 2,3-2,7 (m, 12H), 2,8-3,6 (m, 6H), 3,6-3,7 (m, 2H), 6,9-7,1 (m, 4H), 10,2-10,4 (b, 1H); LCMS: m/z 438 (M+1)^{+}.
(e) Hidrocloruro de 2-(4-fluorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilamina
Se disolvió terc-butil[2-(4-fluorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilcarbamato (0,27 g, 0,62 mmoles) en una mezcla de HCl y dioxano (HCl 4 M en dioxano). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se eliminaron los volátiles mediante evaporación. Se obtuvieron 0,26 g (100%) de hidrocloruro de 2-(4-fluorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilamina en forma de un sólido. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 1,8-2,1 (2H), 2,7 (s, 3H), 2,9-4,6 (m, 18H), 7,2 (t, 2H), 7,4 (m, 2H); LCMS: m/z 338 (M+1)^{+}.
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Método 4
Dihidrocloruro de [(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilamina 
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35 
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(a) terc-butil[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]metilcarbamato
Se disolvió [(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]metilamina (ver Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 265-270; 1,19 g, 6,16 mmoles) en THF (50 ml) y a la solución se añadió trietilamina (0,69 g, 6,7 mmoles). La mezcla se enfrió con un baño externo de hielo y después se añadió di-terc-butildicarbonato (1,6 g, 7,4 mmoles). Se retiró del baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó que alcanzase la temperatura ambiente, agitando posteriormente durante 5 horas. Se añadió éter y la mezcla se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el solvente se eliminó mediante evaporación. Se obtuvieron 2 g (100%) de terc-butil[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]metilcarbamato en forma de un sólido. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 1,4 (s, 9H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,8-3,6 (cm, 6H), 4,9-5,0 (cm, 2H), 5,6-5,7 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (b, 2H).
(b) terc-butil[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]metilcarbamato
Se disolvió terc-butil[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]metilcarbamato (1,8 g, 6,1 mmoles) en una mezcla de acetona (32 ml), terc-butanol (16 ml) y agua (8 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la adición de OsO_{4} (0,64 ml en terc-butanol al 2,5%, 0,06 mmoles) y N-óxido de 4-metilmorfolina (3,2 g, 27 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bisulfito sódico (60 ml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos y después se diluyó con agua (100 ml). La solución se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} y las soluciones orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo (2,4 g) se disolvió en una mezcla de THF (28 ml) y agua (12 ml), añadiendo posteriormente peryodato sódico (1,44 g, 6,7 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas y después se diluyó con agua y solución hipersalina. La mezcla se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. El solvente se eliminó mediante evaporación y se obtuvieron 1,58 g (87%) de terc-butil[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]metilcarbamato. RMN 1H (500 MHz, CDCl_{3}): 1,4 (s, 9H), 2,6-2,8 (m, 5H), 3,2-3,6 (cm, 3H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (b, 2H), 9,7 (s, 1H).
(c) terc-butil[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilcarbamato
Se disolvió terc-butil[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]metilcarbamato (1,57 g, 5,3 mmoles) y 4-azetidín-3-ilmorfolina (0,83 g, 5,8 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) conjuntamente con DIPEA (1,4 g, 10,6 mmoles). La mezcla se agitó durante 20 minutos y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,6 g, 7,4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y después se eliminó el solvente mediante evaporación. El residuo se dividió entre una solución acuosa de NaHCO_{3} y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la solución orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después se separó mediante evaporación. El producto se cromatografió en gel de sílice utilizando una mezcla de metanol y CH_{2}Cl_{2} (metanol al 5% hasta metanol al 20%) y se obtuvieron 440 mg (20%) de terc-butil[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilcarbamato en forma de un aceite. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 1,3 (s, 9H), 1,4-1,6 (m, 2H), 2,1-2,3 (b, 5H), 2,5-3,8 (cm, 16H), 6,9 (t, 2H), 7,0-7,1 (b, 2H); LCMS: m/z 422 (M+1)^{+}.
(d) Dihidrocloruro de [(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilamina
Se disolvió terc-butil[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilcarbamato (0,44 g, 1,04
mmoles) en una solución saturada en HCl de acetato de etilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se eliminó el solvente mediante evaporación. Se obtuvieron 450 mg de dihidrocloruro de [(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilamina en forma de una espuma. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 3,0-5,0 (cm, 18H), 7,2 (t, 2H), 7,5 (t, 2H); LCMS: m/z 322 (M+1)^{+}.
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Método 5
Dihidrocloruro de 1-{1-[3-(4-fluorofenil)-4-(metilamino)butil]azetidín-3-il}piperidín-4-ol 
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36 
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(a) terc-butil{2-(4-fluorofenil)-4-[3-(4-hidroxipiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}metilcarbamato
El compuesto se sintetizó de una manera análoga a la del Método 3d, aunque utilizando dihidrocloruro de 1-azetidín-3-ilpiperidín-4-ol (ver Met. 15) y no dihidrocloruro de 4-azetidín-3-iltiomorfolina (rendimiento: 69%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 1,4 (s, 9H), 1,4-3,8 (cm, 25H), 7,0 (t, 2H), 7,0-7,2 (b, 2H), LCMS: m/z 436 (M+1)^{+}.
(b) Dihidrocloruro de 1-{1-[3-(4-fluorofenil)-4-(metilamino)butil]azetidín-3-il}piperidín-4-ol
El compuesto se sintetizó de una manera análoga a la del Método 3e, aunque utilizando 1-terc-butil {2-(4-fluorofenil)-4-[3-(4-hidroxipiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}-meticarbamato y no terc-butil[2-(4-fluorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilcarbamato (rendimiento: 98%). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 1,8-2,2 (b, 6H), 2,7 (s, 3H), 3,0-4,8 (m, 15H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H). LCMS: m/z 336 (M+1)^{+}.
\newpage
Método 6
Triflato de [4-[3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)azetidín-1-il]-2-(4-fluorofenil)butil]metilamina
37
(a) terc-butil[4-[3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)azetidín-1-il]-2-(4-fluorofenil)butil]metilcarbamato
El compuesto se sintetizó de una manera análoga a la del Método 3d, aunque utilizando hidrocloruro de 8-azetidín-3-il-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (ver Met. 13) y no dihidrocloruro de 4-azetidín-3-iltiomorfolina (rendimiento: 70%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 1,4 (s, 9H), 1,4 (s, 9H), 1,4-3,6 (cm, 25H), 3,9-4,0 (m, 2H), 6,9-7,0 (t, 2H), 7,1-7,2 (b, 2H), LCMS: m/z 478 (M+1)^{+}.
(b) Triflato de [4-[3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)azetidín-1-il]-2-(4-fluorofenil)butil]metilamina
El compuesto se sintetizó de una manera análoga a la del Método 3e, aunque utilizando terc-butil{2-(4-fluorofenil)-4-[3-(4-hidroxipiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}metilcarbamato y ácido trifluoroacético, y no terc-butil[2-(4-fluorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilcarbamato y HCl (rendimiento: 100%). LCMS: m/z 378 (M+1)^{+}.
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Método 7
Dihidrocloruro de {(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(4-fluoropiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}metilamina
38
(a) terc-butil{(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(4-fluoropiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}metilcarbamato
El compuesto se sintetizó de una manera análoga a la del Método 3d, aunque utilizando dihidrocloruro de 1-azetidín-3-il-4-fluoropiperidín (ver el documento WO nº 97/27185) y terc-butil[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-oxobutil]metilcarbamato (ver el documento WO nº 95/05377), y no dihidrocloruro de 4-azetidín-3-iltiomorfolina y terc-butil[2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]metilcarbamato (rendimiento: 13%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 1,3 (s, 9H), 1,5-3,6 (cm, 23H), 4,6-4,8 (bd, 1H), 6,9-7,1 (dd, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), LCMS: m/z 489 (M+1)^{+}.
(b) Dihidrocloruro de {(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(4-fluoropiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}metilamina
El compuesto se sintetizó de una manera análoga a la del Método 3e, aunque utilizando terc-butil{(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(4-fluoropiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}metilcarbamato, y no terc-butil[2-(4-fluorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilcarbamato (rendimiento: 100%). RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): 1,9-2,4 (m, 6H), 2,7 (s, 3H), 3,1-5,1 (cm, 15H), 7,4 (d, 1H), 7,7 (m, 2H), LCMS: m/z 389 (M+1)^{+}.
\newpage
Método 8
Dihidrocloruro de 1-{1-[(3S)-3-(3,4-diclorofenil)-4-(metilamino)butil]azetidín-3-il}piperidín-4-ol 
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39 
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(a) terc-butil{(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(4-hidroxipiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}metilcarbamato
El compuesto se sintetizó de una manera análoga a la del Método 3d, aunque utilizando dihidrocloruro de 1-azetidín-3-ilpiperidín-4-ol (ver Met. 15) y terc-butil[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-oxobutil]metilcarbamato (ver el documento WO nº 95/05377) y no dihidrocloruro de 4-azetidín-3-iltiomorfolina y terc-butil[2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]metilcarbamato (rendimiento: 35%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,5-3,8 (cm, 23H), 7,0 (dd, 1H), 7,2-7,4 (m, 2H), LCSM: m/z 487 (M+1)^{+}.
(b) Dihidrocloruro de 1-{1-[(3S)-3-(3,4-diclorofenil)-4-(metilamino)butil]azetidín-3-il}piperidín-4-ol
El compuesto se sintetizó de una manera análoga a la del Método 3e, aunque utilizando terc-butil{(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(4-hidroxipiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}metilcarbamato, y no terc-butil[2-(4-fluorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilcarbamato (rendimiento: 100%). RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): 1,8-2,2 (m, 6H), 2,7 (s, 3H), 3,2-4,8 (cm, 17H), 7,4 (dd, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), LCMS: m/z 387 (M+1)^{+}.
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Método 9
Ácido 5-ciano-1-benzotiofén-7-carboxílico 
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40 
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(a) Etil-5-ciano-1-benzotiofén-7-carboxilato
Se mezclaron perclorato de N-[2-ciano-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ilideno]-N-metilmetanaminio (ver Collect. Czech. Chem. Commun. 32(5):1704, 1967; 5,84 g, 23,2 mmoles) y 2-tienilacetato de etilo (3,95 g, 23,2 mmoles) con quinolina (117 ml) a 0ºC. Se añadió etóxido sódico (1,97 g, 27,9 mmoles) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 5 horas y después se enfrió a 0ºC. Se añadió ácido hidroclórico (200 ml de solución acuosa 2 M) y la mezcla se extrajo tres veces con cloroformo. La solución orgánica se lavó con solución hipersalina y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se sometió a cromatografía flash en gel de sílice (hexano-acetato de etilo, 8:1). Se obtuvieron 2,3 g (43%) de 5-ciano-1-benzotiofén-7-carboxilato de etilo, en forma de un sólido amarillo pálido. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 1,5 (t, 3H), 4,5 (qt, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H),
8,3 (m, 2H).
\newpage
(b) Ácido 5-ciano-1-benzotiofén-7-carboxílico
Se disolvió 5-ciano-1-benzotiofén-7-carboxilato de etilo (5,6 g, 24,3 mmoles) en THF (96 ml) y a la solución resultante se añadió una solución acuosa de NaOH (1,07 g de NaOH en 14 ml de agua, 26,7 mmoles) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se eliminó la mayor parte del solvente mediante evaporación. El residuo se disolvió en una solución acuosa de NaOH (0,1 M). La solución se lavó tres veces con cloroformo, se acidificó con HCl 2 M y después se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se separó y se evaporó el solvente. El residuo se sometió a cromatografía flash en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH, 8:2:0,5). Se obtuvieron 4,3 g (85%) de ácido 5-ciano-1-benzotiofén-7-carboxílico en forma de un sólido pardo. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}): 7,7 (d, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 14 (b, 1H); LCMS: m/z 202 (M-1)^{-}.
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Método 10
Ácido 7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxín-5-carboxílico 
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41 
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(a) 5-cloro-2,3-dihidroxibenzaldehído
Se suspendió 5-cloro-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (ver J. Org. Chem. 56:5451, 1991; 20,0 g, 107 mmoles) en ácido hidrobrómico (100 ml de solución al 47% en agua). La mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente antes de diluir con agua (300 ml). El precipitado formado se recogió mediante filtración y después se lavó con agua. Tras el secado al aire, el material sólido se purificó mediante inmersión en CH_{2}Cl_{2} (4x150 ml). Se obtuvieron 6,0 g (32%) de 5-cloro-2,3-dihidroxibenzaldehído en forma de un sólido. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 5,7 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 9,8 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
(b) 7-Cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxín-5-carbaldehído
Se disolvió 5-cloro-2,3-dihidroxibenzaldehído (6,0 g, 34,7 mmoles) en DMF (100 ml) y a la solución se añadió 1,2-dibromoetano (8,0 g, 42,5 mmoles) y carbonato de potasio (10,0 g, 70 mmoles). La mezcla se agitó a 100ºC durante una hora, se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se diluyó con agua (200 ml). Tras extraer dos veces con acetato de etilo (200 ml), las soluciones orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo sólido se trató con metanol. Tras filtrar y secar se obtuvieron 6,5 g (94%) de 7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxín-5-carbaldehído. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 4,3-4,4 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 10,3 (s, 1H).
(c) Ácido 7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxín-5-carboxílico
Se disolvió 7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxín-5-carbaldehído (6,25 g, 31,4 mmoles) en acetona (150 ml) y después la solución se enfrió a 5ºC. Se añadió gota a gota durante 2 minutos una solución de CrO_{3} en ácido sulfúrico (4 M en H_{2}SO_{4} 4 M; 12,5 ml, 50 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos. Se añadió agua (150 ml) y después se eliminó la mayor parte de la acetona mediante evaporación. La mezcla se extrajo con éter (150 ml) y después la solución orgánica se extrajo con una solución de NaOH (0,5 M, 150 ml). La solución acuosa se acidificó con ácido hidroclórico 2 M y después se extrajo con éter (150 ml). La solución orgánica se lavó con solución hipersalina y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se trató con CH_{2}Cl_{2}. Tras filtrar y secar se obtuvieron 5,2 g (77%) de ácido 7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxín-5-carboxílico. RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}): 4,3-4,4 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 11-12 (b, 1H).
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Método 11
Cloruro de 3-ciano-1-naftoilo 
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Se mezcló en suspensión ácido 3-ciano-1-naftoico (ver Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 2769; 1,1 g, 5,6 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y después se añadió cloruro de oxalilo bajo agitación. Se añadió una gota de FM y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo nitrógeno. El solvente se eliminó mediante evaporación y se obtuvieron 1,2 g (100%) de cloruro de 3-ciano-1-naftoilo en forma de un sólido amarillo pálido. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,7-7,8 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 1H), 8,0-8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,8 (d, 1H).
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Método 12
Dihidrocloruro de 1-azetidín-3-ilpirrolidín-3-ol 
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(a) 1-[1-(Difenilmetil)azetidín-3-il]pirrolidín-3-ol
Se disolvió metanosulfonato de 1-(difenilmetil)azetidín-3-ilo (ver J. Org. Chem. 56:6729, 1991; 310 mg, 0,98 mmoles) en acetonitrilo (3,5 ml). Se añadió pirrolidín-3-ol (104 mg, 1,2 mmoles) y trietilamina (124 mg, 1,2 mmoles) y la mezcla se sometió a calentamiento por microondas de un solo nodo durante 10 minutos. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y después se evaporó el solvente. Se obtuvieron 280 mg (93%) de 1-[1-(difenilmetil)azetidín-3-il]pirrolidín-3-ol en forma de un aceite. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 1,6-1,8 (m, 1H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 1H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,4 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 10H); LCMS: m/z 309
(M+1)^{+}.
(b) 1-Azetidín-3-ilpirrolidín-3-ol
Se disolvió 1-[1-(difenilmetil)azetidín-3-il]pirrolidín-3-ol (310 mg, 0,98 mmoles) en etanol (20 ml). Se añadió una mezcla de hidróxido de paladio sobre carbono y paladio sobre carbono activado y a la mezcla resultante se añadió seguidamente HCl concentrado (0,1 ml) gota a gota. La mezcla se agitó bajo hidrógeno (5 atm.) a temperatura ambiente durante la noche y después se separó el catalizador mediante filtración utilizando Celite®. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se trituró con CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvieron 154 mg (79%) de dihidrocloruro de 1-azetidín-3-ilpirrolidín-3-ol en forma de un sólido. RMN ^{13}C (75 MHz, D_{2}O): 48,8 (s), 65,1 (s), 67,7 (s), 70,9 (s),
76,2 (s), 85,7 (s); LCMS: m/z 143 (M+1)^{+}.
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Método 13
Hidrocloruro de 8-azetidín-3-il-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano 
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(a) 8-[1-(Difenilmetil)azetidín-3-il]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano
El compuesto se sintetizó de una manera análoga a la del Método 12a, aunque utilizando 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano como material de partida y no pirrolidín-3-ol (rendimiento: 72%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 1,6-1,8 (m, 4H), 2,3-2,3 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,0 (qn, 1H), 3,4 (t, 2H), 3,9 (s, 4H), 4,4 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 10H); LCMS: m/z 365 (M+1)^{+}.
(b) Hidrocloruro de 8-azetidín-3-il-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano
Se disolvió 8-[1-(difenilmetil)azetidín-3-il]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (0,5 g, 1,4 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco bajo nitrógeno y a la solución resultante se añadió cloroformato de 1-cloroetilo (0,45 ml, 4,1 mmoles) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 1,5 horas y después se añadió metanol. La solución se calentó a reflujo durante 20 minutos y después se eliminó el solvente mediante evaporación. El residuo se trituró con acetona y el precipitado seguidamente se recristalizó a partir de alcohol isopropílico. Se obtuvieron 235 mg (73%) de hidrocloruro de 8-azetidín-3-il-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano en forma de un sólido. LCMS: m/z 199 (M+1)^{+}.
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Método 14
Dihidrocloruro de tiomorfolín-1,1-dióxido 
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(a) 1,1-Dióxido de 4-[1-(difenilmetil)azetidín-3-il]tiomorfolina
El compuesto se sintetizó de una manera análoga a la del Método 12 a, aunque utilizando 1,1-dióxido de tiomorfolina (ver J. Chem. Soc., 1949, 3433) y no pirrolidín-3-ol (rendimiento: 19%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 2,7-2,8 (m, 4H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 4H), 3,2 (qn, 1H), 3,4 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H); LCMS: m/z 357 (M+1)^{+}.
(b) 1,1-Dióxido dihidrocloruro de tiomorfolina
El compuesto se sintetizó de una manera análoga a la del Método 12b, aunque utilizando 1,1-dióxido de 4-[1-(difenilmetil)azetidín-3-il]tiomorfolina y no 1-[1-(difenilmetil)azetidín-3-il]pirrolidín-3-ol (rendimiento: 89%). RMN ^{1}H (400 MHz, D_{2}O): 3,2-3,4 (b, 4H), 3,4-3,5 (m, 4H), 4,2 (m, 1H), 4,2-4,4 (4H).
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Método 15
Dihidrocloruro de 1-azetidín-3-ilpiperidín-4-ol
46
(a) 1-[1-Difenilmetil)azetidín-3-il]piperidín-4-ol
El compuesto se sintetizó de una manera análoga a la del Método 12a, aunque utilizando piperidín-4-ol y no pirrolidín-3-ol (rendimiento: 73%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 1,5-1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,8-3,0 (m, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 1H), 4,4 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 10H); LCMS: m/z 323 (M+1)^{+}.
(b) Dihidrocloruro de 1-azetidín-3-ilpiperidín-4-ol
El compuesto se sintetizó de una manera análoga a la del Método 12b, aunque utilizando 1-[1-(difenilmetil)azetidín-3-il]piperidín-4-ol y no 1-[1-(difenilmetil)azetidín-3-il]pirrolidín-3-ol (rendimiento: 89%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1,6-5,0 (cm, 13H), 9,0-9,4 (b, 1H), 9,8-10,2 (b, 1H), 12,0-12,8 (b, 1H).
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Método 16
Metanosulfonato de 1-[(3S)-4-[(3-ciano-1-naftoil)(metil)amino]-3-(3,4-diclorofenil)butil]azetidín-3-ilo
47
(a) 3-ciano-N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-hidroxiazetidín-1-il)butil]-N-Metil-1-naftamida
Se disolvió 3-ciano-N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-1-naftamida (ver el documento WO nº
00/02859; 1,0 g, 2,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y a la solución resultante se añadió hidrocloruro de azetidín-3-ol (0,24 g, 2,2 mmoles) y trietilamina (0,30 ml, 2,2 mmoles). Tras agitar durante 40 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,65 g, 3,1 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó el solvente mediante evaporación y el residuo se dividió entre solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y acetato de etilo. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se disolvió en ácido hidroclórico (1 M). La solución se lavó con CH_{2}Cl_{2}, se basificó con NaOH acuoso (2 M) y después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El solvente se eliminó mediante evaporación y se obtuvieron 0,85 g (80%) de 3-ciano-N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-hidroxiazetidín-1-il)butil]-N-metil-1-naftamida en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,8-4,4 (cm, 16H), 6,4-8,2 (cm, 8H), 8,6 (d, 1H); LCMS: m/z 482 (M+1)^{+}.
(b) Metanosulfonato de 1-[(3S)-4-[(3-ciano-1-naftoil)(metil)amino]-3-(3,4-diclorofenil)butil]azetidín-3-ilo
Se disolvió 3-ciano-N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-hidoxiazetidín-1-il)butil]-N-metil-1-naftamida (0,20 g, 0,41 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} y a la solución resultante se añadió trietilamina (0,17 ml, 0,41 mmoles). La mezcla se enfrió a 0ºC antes de añadir cuidadosamente cloruro de metanosulfanoilo (0,03 ml, 0,41 mmoles). La mezcla se agitó bajo enfriamiento durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y después se lavó con ácido hidroclórico (1 M), NaHCO_{3} saturado y después con solución hipersalina. La solución orgánica se secó sobre MgSO_{4} y el solvente se eliminó mediante evaporación. Se obtuvieron 0,21 g (92%) de metanosulfonato de 1-[(3S)-4-[(3-ciano-1-naftoil)(metil)amino]-3-(3,4-diclorofenil)butil]azetidín-3-ilo en forma de un sólido. LCMS: m/z 560 (M+1)^{+}.
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Método 17
3-Ciano-N-[2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-1-naftamida
48
(a) 2-(4-Fluorofenil)-N-metilpent-4-enamida
Se disolvió ácido 2-(4-fluorofenil)pent-4-enoico (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 1893; 4,20 g, 21,6 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y a la solución resultante se añadió TBTU (7,29 g, 22,7 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se añadió metilamina (11,9 ml de solución de THF 2 M, 23,8 mmoles) y DIPEA (11,2 g, 86,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y después se lavó varias veces con agua. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se sometió a cromatografía flash en gel de sílice (heptano-acetato de etilo, 1:1). Se obtuvieron 3,5 g (78%) de 2-(4-fluorofenil)-N-metilpent-4-enamida en forma de un aceite, que poco después cristalizó. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 2,5 (qn, 1H), 2,7 (d, 3H), 2,9 (qn, 1H), 3,4 (t, 1H), 4,9-5,1 (m, 2H), 5,6-5,8 (m, 1H), 6,0-6,2 (b, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,3 (m, 2H).
(b) [2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]metilamina
Se mezcló en suspensión hidruro de litio-aluminio (0,11 g, 2,9 mmoles) en éter (15 ml) bajo nitrógeno bajo agitación. Se añadió cuidadosamente una solución de 2-(4-fluorofenil)-N-metilpent-4-enamida (0,20 g en 5 ml de éter, 0,97 mmoles) y la mezcla seguidamente se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (0,11 ml) gota a gota, seguido de una solución de NaOH (0,11 ml de una solución acuosa al 15%) y después agua (0,33 ml) nuevamente. La mezcla se agitó durante 10 minutos y después se filtró. La torta de filtración se lavó con éter y las soluciones agrupadas se lavaron varias veces con agua. La solución orgánica se secó sobre MgSO_{4} y el solvente se eliminó mediante evaporación. Se obtuvieron 0,16 g (86%) de [2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]metilamina en forma de un aceite. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 2,4-2,6 (m, 5H), 2,7-2,9 (m, 3H), 4,9-5,0 (m, 2H), 5,6-5,8 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (m, 2H); LCMS: m/z 194 (M+1)^{+}.
(c) 3-Ciano-N-[2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metil-1-naftamida
Se disolvió [2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]metilamina (1,0 g, 5,2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} y se agitó a 0ºC durante la adición de DIPEA (1,5 g, 11,4 mmoles) y cloruro de 3-ciano-1-naftoilo (método 11; 1,1 g, 5,17 mmoles). La mezcla se agitó bajo enfriamiento durante un periodo corto y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó dos veces con agua, una vez con una solución acuosa de KHSO_{4} y después con solución hipersalina. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se sometió a cromatografía flash en gel de sílice (metanol-GH_{2}Cl_{2}, 5:95). Se obtuvieron 1,55 g (80%) de 3-ciano-N-[2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metil-1-naftamida en forma de un aceite. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 2,1-4,9 (cm, 8H), 5,0-5,1 (m, 2H), 5,6-5,8 (m, 1H), 6,4-8,0 (cm, 9H), 8,2 (s, 1H).
(d) 3-Ciano-N-[2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-1-naftamida
Se disolvió 3-ciano-N-[2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metil-1-naftamida (1,5 g, 4,03 mmoles) en una mezcla de acetona (30 ml), terc-butanol (15 ml) y agua (7,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la adición de OsO_{4} (0,40 ml de solución al 2,5% en terc-butanol, 0,04 mmoles). Se añadió N-óxido de 4-metilmorfolina (2,08 g, 17,8 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una solución acuosa saturada de bisulfito sódico (15 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos y después se concentró. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y después se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las soluciones orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina y el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se disolvió en una mezcla de THF (21 ml) y agua (7 ml), añadiendo posteriormente peryodato sódico (0,95 g, 4,43 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se diluyó con agua (150 ml) y solución hipersalina (75 ml). La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y se lavaron las soluciones orgánicas agrupadas con agua y después con solución hipersalina. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se sometió a cromatografía flash en gel de sílice (acetato de etilo-heptano, 7:3). Se obtuvieron 1,43 g (95%) de 3-ciano-N-[2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-1-naftamida en forma de un aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 2,4-4,4 (cm, 8H), 6,8-8,0 (cm, 9H), 8,2 (s, 1H), 9,8 (s, 1H).
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Método 18
3-Ciano-N-[2-(4-cianofenil)-4-oxobutil]-N-metil-1-naftamida 
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(a) {2-(4-Bromofenil)-4-[(triisopropilsilil)oxi]butil}metilamina
Se disolvió 3-(4-bromofenil)-4-(metilamino)bután-1-ol (ver Chem. Pharm. Bull 46:242, 1998; 1,77 g, 6,86 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC bajo argón. Se añadió imidazol (1,22 g, 17,9 mmoles), la mezcla se agitó durante 10 minutos y después se añadió triisopropilclorosilano (3,16 g, 16,4 mmoles) bajo enfriamiento. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y después se lavó dos veces con agua (100 ml) y solución hipersalina. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se sometió a cromatografía flash en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}-metanol-NH_{4}OH, 15:1:0,1). Se obtuvieron 2,17 g (75%) de {2-(4-bromofenil)-4-[(triisopropilsilil)oxi]butil}metilamina en forma de un aceite. RMN 1H (300 MHz, CDCl_{3}): 0,9-1,1 (m, 21H), 1,6-1,9 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
(b) Terc-butil{2-(4-bromofenil)-4-[(triisopropilsilil)oxi]butil}metilcarbamato
Se disolvió {2-(4-bromofenil-4-[(triisopropilsilil)oxi]butil}metilamina (0,95 g, 2,3 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0,34 g, 2,8 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) bajo nitrógeno. Se añadió boc-anhídrido (1,1 g, 5,1 mmoles) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y después se lavó dos veces con solución hipersalina. La solución se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se sometió a cromatografía flash en gel de sílice (hexano-éter, 40:1 a 8:1). Se obtuvieron 1,66 g (73%) de terc-butil{2-(4-bromofenil)-4-[(triisopropilsilil)oxi]butil}metilcarbamato en forma de un aceite. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 0,9-1,1 (m, 21H), 1,4 (s, 9H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,7 (m, 3H), 3,2-3,6 (m, 5H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H).
(c) Terc-butil{2-(4-cianofenil)-4-[(triisopropilsilil)oxi]butil}metilcarbamato
Se mezclaron terc-butil{2-(4-bromofenil)-4-[(triisopropilsilil)oxi]butil}metilcarbamato (1,16 g, 2,25 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,62 g, 0,68 mmoles) y tri-o-tolilfosfina (1,03 g, 3,38 mmoles) con acetonitrilo (3 ml) y DMF (3 ml) bajo argón. Se añadió cianuro de zinc (0,16 g, 1,35 mmoles) y la mezcla se agitó a 81ºC durante 24 horas y después se concentró. Se añadió acetato de etilo al residuo y la suspensión se filtró a través de un microfiltro. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (hexano-éter, 10:1). Se obtuvieron 0,43 g (41%) de terc-butil{2-(4-cianofenil)-4-[(triisopropilsilil)oxi]butil}-metilcarbamato en forma de un sólido. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 0,9-1,1 (m, 21H), 1,4 (s, 9H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,7 (m, 3H), 3,2-3,6 (m, 5H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H); MS: m/z 361 (M+1)^{+}.
(d) 4-{3-Hidroxi-1-[(metilamino)metil]propil}benzonitrilo
Se disolvió terc-butil{2-(4-cianofenil)-4-[(triisopropilsilil)oxi]butil}metilcarbamato (0,37 g) en THF (8 ml) a 0ºC. Se añadió ácido hidroclórico (8 ml de solución 6 M) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se eliminaron los volátiles mediante evaporación y después se eliminaron azeotrópicamente tras la adición de metanol (5x50 ml). El residuo se disolvió en agua y la solución se basificó hasta pH 8 a 9 mediante la adición de Na_{2}CO_{3}(s) y después se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml). La solución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se evaporó el solvente. El producto se purificó mediante cromatografía flash (CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH, 9:1:0,1). Se obtuvieron 0,10 g (60%) de 4-{3-hidroxi-1-[(metilamino)metil]propil}benzonitrilo en forma de un sólido. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 1,9-2,0 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,8-2,9 (m, 3H), 3,4-3,7 (m, 3H), 3,7 (m, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (d, 2H); LCMS: m/z 205 (M+1)^{+}.
(e) 3-Ciano-N-[2-(4-cianofenil)-4-hidroxibutil]-N-metil-1-naftamida
Se disolvió 4-{3-hidroxi-1-[(metilamino)metil]propil}benzonitrilo (0,55 g, 2,69 mmoles) y DIPEA (0,77 g, 5,9 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se añadió cloruro de 3-ciano-1-naftoilo (ver el método 11; 0,58 g, 2,69 mmoles) en partes bajo agitación y enfriamiento (baño de hielo externo). La mezcla se agitó durante 2 horas bajo enfriamiento y después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La solución se lavó dos veces con agua, dos veces con una solución acuosa saturada de KHSO_{4} y después con solución hipersalina. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se sometió a cromatografía flash en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}-MeOH, 9:1). Se obtuvieron 0,70 g (67%) de 3-ciano-N-[2-(4-cianofenil)-4-hidroxibutil]-N-metil-1-naftamida en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 1,4-2,5 (cm, 2H), 2,6 (s, 3H), 3,1-4,6 (cm, 6H), 6,4-7,8 (cm, 8H), 7,9 (d, 1H), 8,2 (s, 1H); LCMS: m/z 384 (M+1)^{+}.
(f) 3-Ciano-N-[2-(4-cianofenil)-4-oxobutil]-N-metil-1-naftamida
Se disolvió 3-ciano-N-[2-(4-cianofenil)-4-hidroxibutil]-N-metil-1-naftamida (0,70 g, 1,8 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y a la solución resultante se añadió peryodinano Dess Martin (0,85 g, 2,0 mmoles) en partes. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se añadió tiosulfato sódico (1,9 g, 12 mmoles) disuelto en solución saturada de NaHCO_{3} (30 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 2 horas y después la solución orgánica se lavó con solución hipersalina y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (acetato de etilo-heptano, 4:1). Se obtuvieron 0,50 g (43%) de 3-ciano-N-[2-(4-cianofenil)-4-oxobutil]-N-metil-1-naftamida en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 2,7 (s, 3H), 2,9-4,4 (cm, 5H), 6,4-7,8 (cm, 8H), 7,9 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); LCMS: m/z 382 (M+1)^{+}.
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Método 19
3-Ciano-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida 
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50 
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(a) 3-Ciano-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida
Se disolvió [(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-il]metilamina (ver Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001; 265-270; 300 mg, 1,55 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y a la solución resultante se añadió DIPEA (400 mg, 3,40 mmoles), conjuntamente con cloruro de 3-ciano-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carbonilo (ver el documento WO nº 00/34243; 341 mg, 1,55 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y después se lavó con agua, solución acuosa de KHSO_{4} y finalmente con solución hipersalina. La solución se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se evaporó el solvente. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de heptano y acetato de etilo como eluyente (7:3) y se obtuvieron 460 mg (78%) de 3-ciano-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida en forma de un aceite. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,8-4,2 (cm, 16H), 4,8-5,1 (m, 2H), 5,6-5,8 (m, 1H), 6,7-7,4 (cm, 6H); LCSM: m/z 377
(M+1)^{+}.
(b) 3-ciano-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida
Se disolvió 3-ciano-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida
(460 mg, 1,22 mmoles) en una mezcla de acetona (8 ml), alcohol t-butílico (4 ml) y agua (2 ml) bajo nitrógeno. Se añadió OsO_{4} (al 2,5% en alcohol t-butílico, 0,165 ml, 0,01 mmoles) conjuntamente con 4-óxido de 4-metilmorfolina (630 mg, 5,4 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se añadió una solución acuosa de NaHSO_{3} (al 39%, 12 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos, se diluyó con agua (50 ml) y después se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se evaporó el solvente. El residuo (570 mg) se disolvió en una mezcla de THF (7 ml) y agua (3 ml) y a la solución resultante se añadió peryodato sódico (287 mg, 1,34 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con agua (50 ml) y solución hipersalina (30 ml) y después se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se evaporó el solvente. Se obtuvieron 415 mg (89%) de 3-ciano-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida en forma de un aceite. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 1,4-4,2 (cm, 16H), 6,6-7,4 (cm, 6H), 9,7 (s, 1H); LEMS: m/z 379 (M+1)^{+}.
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Método 20
N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida
51
(a) N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida
Se disolvió [(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]metilamina (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001; páginas 265 a 270; 300 mg, 1,55 mmoles) en DMF (3 ml) y a la solución resultante se añadió ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico (440 mg, 1,71 mmoles), TBTU (548 mg, 1,71 mmoles) y DIPEA (803 mg, 6,21 mmoles) en el orden dado. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluyó con solución acuosa de NaHCO_{3} (saturada, 25 ml) y después se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas agrupadas se lavaron tres veces con agua y después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de heptano y acetato de etilo como eluyente (4:1). Se obtuvieron 576 mg (85%) de N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida en forma de un aceite. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 2,2-2,4 (cm, 2H), 2,7 (s, 2H), 2,9-3,9 (cm, 4H), 4,9-5,1 (m, 2H), 5,4-5,8 (m, 1H), 6,8-7,1 (cm, 3H), 7,2-7,5 (3H), 7,9 (s, 1H); LCMS: m/z 434 (M+1)^{+}.
(b) N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida
Se disolvió N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (570 mg, 1,32 mmoles) en una mezcla de acetona (10 ml), alcohol t-butílico (5 ml) y agua (2,5 ml). Se añadió OsO_{4} (al 2,5% en alcohol t-butílico, 0,190 ml, 0,013 mmoles) conjuntamente con 4-óxido de 4-metilmorfolina (680 mg, 5,8 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se añadió solución acuosa saturada de NaHSO_{3} (10 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos, se diluyó con agua (50 ml) y después se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con solución hipersalina y después se evaporó el solvente. El residuo (643 mg) se disolvió en una mezcla de THF (7 ml) y agua (3 ml) y a la solución resultante se añadió peryodato sódico (309 mg, 1,45 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con agua (75 ml) y solución hipersalina (40 ml) y después se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas agrupadas se lavaron tres veces con agua, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y después se evaporó el solvente. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de heptano y acetato de etilo como eluyente (1:1). Se obtuvieron 398 mg (69%) de N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida en forma de un aceite. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 2,6-3,9 (cm, 8H), 6,8-7,6 (cm, 6H), 7,9 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); LCMS: m/z 436 (M+1)^{+}.
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Método 21
3,5-Dicloro-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metilbenzamida
52
(a) 3,5-Dicloro-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metilbenzamida
Se disolvió [(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]metilamina (ver Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, páginas 265 a 270; 150 mg, 0,78 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y a la solución resultante se añadió DIPEA (221 mg, 1,71 mmoles) y cloruro de 3,5-diclorobenzoilo (178 mg, 0,85 mmoles) en el orden dado. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y después se lavó con agua (10 ml), KHSO_{4} acuoso (1 M, 10 ml) y solución hipersalina (10 ml). La solución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se eliminó mediante evaporación y se obtuvieron 214 mg (75%) de 3,5-dicloro-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metilbenzamida en forma de un aceite. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 2,2-2,4 (cm, 2H), 2,6 (s, 2H), 2,9-3,9 (cm, 4H), 4,9-5,1 (m, 2H), 5,5-5,8 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,9-7,4 (cm, 6H); LCMS: m/z 367 (M+1)^{+}.
(b) 3,5-Dicloro-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metilbenzamida
Se disolvió 3,5-dicloro-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metilbenzamida (210 mg, 0,57 mmoles) en una mezcla de acetona (4 ml), alcohol t-butílico (2 ml) y agua (1 ml). Se añadió OsO_{4} (al 2,5% en alcohol t-butílico, 0,080 ml, 0,006 mmoles) conjuntamente con 4-óxido de 4-metilmorfolina (296 mg, 2,52 mmoles). La solución se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche y después se añadió una solución acuosa de NaHSO_{3} (al 39%, 6 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se diluyó con agua (25 ml) y después se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se evaporó el solvente. El residuo (256 mg) se disolvió en una mezcla de THF (3 ml) y agua (1 ml), y a la solución resultante se añadió peryodato sódico (135 mg, 0,63 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con agua (25 ml) y después se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las soluciones orgánicas agrupadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y después se evaporó el solvente. Se obtuvieron 146 mg (69%) de 3,5-dicloro-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metilbenzamida en forma de un aceite. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 2,6-3,9 (cm, 8H), 6,4-7,4 (cm, 7H), 9,8 (s, 1H); LCMS: m/z 369 (M+1)^{+}.
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Método 22
3-Ciano-N-etil-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-5,6,7,8-ttrahidronaftalén-1-carboxamida
53
(a) Cloruro de (2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-enoilo
Se disolvió el ácido (2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-enoico (ver Tetrahedron Letters, 2002, páginas 6617 a 6620; 1,2 g, 6,0 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y a la solución resultante se añadió cloruro de oxalilo (1,1 g, 9,0 mmoles) seguido de una gota de DMF. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó mediante evaporación y se obtuvieron 1,2 g (98%) de cloruro de (2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-enoilo en forma de una aceite. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 2,6 (q, 1H), 2,9 (q, 1H), 4,1 (t, 1H), 5,0-5,2 (m, 2H), 5,6-5,8 (m, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,3 (m, 2H).
(b) (2S)-N-etil-2-(4-fluorofenil)pent-4-enamida
Se introdujo un flujo de etilamina en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) enfriado con hielo hasta haber consumido 350 mg de gas. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de (2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-enoilo (0,24 g en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, 1,1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La solución se lavó con soluciones acuosas de KHSO_{4} (8 ml, 1 M), NaOH (8 ml, 1 M) y después solución hipersalina. La solución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se evaporó el solvente. Se obtuvieron 0,15 g (59%) de (2S)-N-etil-2-(4-fluorofenil)pent-4-enamida. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 1,1 (t, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 3H), 5,0-5,1 (m, 2H), 5,6-5,8 (m, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,3 (m, 2H).
(c) (2S)-N-etil-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-amina
Se añadió LiAIH_{4} (36 mg, 0,95 mmols) a éter (5 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se añadió (2S)-N-etil-2-(4-fluorofenil)pent-4-enamida (140 mg, 0,63 mmoles), disuelto en éter (2 ml), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (0,04 ml) seguido de una solución acuosa de NaOH (0,16 ml, 1 M) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió Celite®, MgSO_{4} y CH_{2}Cl_{2} y el material sólido se separó mediante filtración. El solvente se eliminó mediante evaporación y se obtuvieron 0,13 g (100%) de (2S)-N-etil-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-amina. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 1,0 (m, 3H), 2,2-2,9 (m, 5H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,9-5,1 (m, 2H), 5,6-5,7 (m, 1H), 7,0-7,4 (m, 4H). LCMS: m/z 208 (M+1)^{+}.
(d) 3-Ciano-N-etil-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida
Se disolvió (2S)-N-etil-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-amina (0,13 g, 0,63 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} y a la solución se añadió DIPEA (0,18 g, 1,4 mmoles) y después cloruro de 3-ciano-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carbonilo (ver el documento WO nº 00/34243; 0,15 g, 0,66 mmoles) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. La solución se lavó con agua, KHSO_{4} acuoso (10 ml, 1 M) y solución hipersalina. El solvente se eliminó mediante evaporación tras el secado de la solución. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de metanol-CH_{2}Cl_{2} (0% metanol-5% de metanol). Se obtuvieron 0,13 g (53%) de 3-ciano-N-etil-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 0,8-1,3 (m, 3H), 1,5-4,2 (cm, 15H), 5,0 (m, 2H), 5,6-5,8 (m, 1H), 6,9-7,4 (m, 6H); LCMS: m/z 391 (M+1)^{+}.
(e) 3-Ciano-N-etil-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida
Se sintetizó el compuesto de una manera análoga a la del método 21b, aunque utilizando 3-ciano-N-etil-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida, y no 3,5-dicloro-N-[(2S)-2-(4fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metilbenzamida (rendimiento: 70%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 0,9-4,2 (cm, 18H), 5,9 (s, <1H), 6,9-7,5 (cm, 6H), 8,0 (s, <1H), 9,7 (m, 1H). LCMS: m/z 393 (M+1)^{+}.
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Método 23
3-Ciano-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-1-naftamida
54
(a) 3-Ciano-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metil-1-naftamida
El compuesto se sintetizó de una manera análoga a la del método 20a, aunque utilizando ácido 3-ciano-1-naftoico (ver Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 2769) y no ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico (rendimiento: 87%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 1,4-4,9 (cm, 8H), 5,0-5,1 (m, 2H), 5,7-5,8 (m, 1H), 6,4 (s, <1H), 6,8-8,0 (cm, 9H), 8,2 (s, 1H).
(b) 3-Ciano-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-1-naftamida
El compuesto se sintetizó de una manera análoga a la del método 20b, aunque utilizando 3-ciano-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metil-1-naftamida, y no N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (rendimiento: 78%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 2,4-2,6 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,8-4,4 (cm, 4H), 6,2 (s, <1H), 6,8-7,8 (cm, 9H), 8,2 (s, 1H), 9,8 (s, 1H).
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Método 24
3,5-Dibromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metilbenzamida
55
(a) 3,5-Dibromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metilbenzamida
El compuesto se sintetizó de una manera análoga a la del método 20a, aunque utilizando ácido 3,5-dibromobenzoico, y no ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico (rendimiento: 100%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 2,2-3,2 (cm, 6H), 3,4 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 1H), 5,0 (m, 2H), 5,5-5,8 (m, 1H), 6,8-8,4 (cm, 7H).
(b) 3,5-Dibromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metilbenzamida
El compuesto se sintetizó de una manera análoga a la del método 20b, aunque utilizando 3,5-dibromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-il]-N-metilbenzamida, y no N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (rendimiento: 96%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 2,6-3,9 (cm, 8H), 6,8-8,2 (cm, 7H), 9,8 (s, 1H).
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Método 25
3-Bromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-5-yodo-N-metilbenzamida 
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56 
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(a) 3,5-Dibromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metilbenzamida
El compuesto se sintetizó de una manera análoga a la del método 21a, aunque utilizando cloruro de 3-bromo-5-yodobenzoilo (que se preparó de una manera similar a la del método 11), y no cloruro de 3,5-diclorobenzoilo (rendimiento: 84%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 2,2-3,8 (cm, 8H), 5,0 (m, 2H), 5,5-5,8 (m, 1H), 6,8-7,4 (cm, 6H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (s, <1H).
(b) 3-Bromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-5-yodo-N-metilbenzamida
El compuesto se sintetizó de una manera análoga a la del método 21b, aunque utilizando 3-bromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-5-yodo-N-metilbenzamida, y no 3,5-dicloro-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metilbenzamida (rendimiento: 100%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 2,6-3,2 (cm, 4H), 3,4-3,9 (cm, 2H), 4,0-4,2 (cm, 2H), 6,8-8,2 (cm, 7H), 9,8 (s, 1H).
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Método 26
3-Ciano-N-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxobutil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida 
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57 
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(a) Ácido 4-fluoro-2-metilbenzoico
Se calentó una mezcla de 4-fluoro-2-metilbenzonitrilo (19,8 mg, 150 mmoles), KOH (24,3 g, 380 mmoles) y agua (300 ml) a reflujo durante dos días. A continuación, la mezcla se acidificó con HCl concentrado bajo enfriamiento. El producto se recogió mediante filtración y la torta de filtración se lavó con agua. El material sólido se secó dejándola dentro de la campana durante varios días. Se obtuvieron 20,8 g (92%) de ácido 4-fluoro-2-metilbenzoico en forma de un material sólido. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,5 (s, 3H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,9 (t, 1H), 12,8 (b, 1H).
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(b) Metil-4-fluoro-2-metilbenzoato
Se calentó una mezcla de ácido 4-fluoro-2-metilbenzoico (19,8 g, 128 mmoles) y solución de metanol saturada en HCl (500 ml) a reflujo durante 2 horas. Se eliminó el solvente mediante evaporación y el residuo se dividió entre una solución acuosa de NaHCO_{3} y CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se evaporó el solvente. Se obtuvieron 15,3 g (71%) de 4-fluoro-2-metilbenzoato de metilo en forma de un aceite rosa pálido. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 2,6 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,9 (t, 1H).
(c) (4-Fluoro-2-metilfenil)metanol
Se disolvió 4-fluoro-2-metilbenzoato (15,3 g, 91 mmoles) en THF bajo un flujo de nitrógeno. La mezcla se enfrió a 0ºC añadiendo simultáneamente LiAIH_{4} (4,4 g, 110 mmoles) en partes pequeñas y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió gota a gota agua (4,4 ml), solución acuosa de NaOH al 15% (4,4 ml) y después más agua (13,2 ml) en el orden dado, enfriando simultáneamente a 0ºC. La mezcla se agitó durante 2 horas y después el material sólido se separó mediante filtración. El solvente se eliminó mediante evaporación y se obtuvieron 11,5 g (90%) de (4-fluoro-2-metilfenil)metanol en forma de un aceite. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 2,4 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,3 (t, 1H).
(d) 1-(Clorometil)-4-fluoro-2-metilbenceno
Se disolvió (4-fluoro-2-metilfenil)metanol (11,5 g, 82 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC antes de añadir SOCl_{2} (10,7 g, 90 mmoles), después se agitó durante 30 minutos a 0ºC y después a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El solvente y el exceso de SOCl_{2} se eliminaron mediante evaporación, seguido de la adición de CH_{2}Cl_{2}. El solvente y las trazas restantes de SOCl_{2} se evaporaron una vez más. Se obtuvieron 13,0 g (100% de 1-(clorometil)-4-fluoro-2-metilbenceno en forma de un aceite. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 2,4 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 6,8-7,0 (m, 2H), 7,3 (m, 1H).
(e) (4-Fluoro-2-metilfenil)acetonitrilo
Se disolvió 1-(clorometil)-4-fluoro-2-metilbenceno (12,8 g, 81 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y a la solución resultante se añadió una mezcla de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (1,4 g, 4,0 mmoles), NaOH (0,32 g, 8,1 mmoles) y agua (50 ml), seguido de una solución acuosa de cianuro potásico (5,0 g, 77 mmoles). La mezcla se agitó durante 5 minutos y después se realizó el seguimiento del pH de la capa acuosa y se ajustó hasta alcanzar un valor básico mediante la adición gota a gota de hidróxido sódico acuoso (5 M). La mezcla se sometió a reflujo durante una hora, se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se lavó tres veces con agua y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se eliminó mediante evaporación y el producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvieron 11,1 g (92%) de (4-fluoro-2-metilfenil)acetonitrilo en forma de un aceite. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 2,3 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 6,8-7,0 (m, 2H), 7,3 (m, 1H).
(f) 2-(4-Fluoro-2-metilfenil)-4-(tetrahidro-2H-pirán-2-iloxi)butanonitrilo
Se añadió (4-fluoro-2-metilfenil)acetonitrilo (6,0 g, 40 mmoles), disuelto en THF (25 ml), a una suspensión de NaH (2,1 g, al 60% en aceite mineral, 52 mmoles) en THF (25 ml) bajo un flujo de nitrógeno. A continuación, la mezcla se calentó hasta el reflujo, que inició la reacción. La reacción transcurrió sin calentamiento externo durante 1 hora, después de lo cual cesó la generación de gas según inspección visual. La mezcla se enfrió y después se añadió 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (10,9 g, 52 mmoles) disuelto en THF (25 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió sobre una solución acuosa de NH_{4}Cl, que se extrajo dos veces con éter. Las soluciones orgánicas agrupadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y después se evaporó el solvente. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2} y se obtuvieron 8,1 g (72%) de 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(tetrahidro-2H-pirán-2-iloxi)butanonitrilo en forma de una aceite. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 1,4-2,2 (m, 8H), 2,4 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 6,8-7,0 (m, 2H), 7,4 (m, 1H).
(g) [2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(tetrahidro-2H-pirán-2-iloxi)butil]amina
Se disolvió 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(tetrahidro-2H-pirán-2-iloxi)butanonitrilo (4,5 g, 16 mmoles) en etanol (40 ml) y NH_{4}OH acuoso concentrado (20 ml). Se añadió níquel Raney® suspendido en agua (una cucharada) y la mezcla se vació y llenó alternativamente con H_{2}. A continuación, la mezcla se agitó bajo H_{2} a temperatura ambiente hasta cesar el consumo de gas. Se eliminó el catalizador con un imán y seguidamente la mezcla se filtró y se evaporó el solvente. Se obtuvieron 4,1 g (90%) de [2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(tetrahidro-2H-pirán-2-iloxi)butil]amina en forma de un aceite azul pálido. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 1,4-2,0 (m, 8H), 2,4 (d, 3H), 3,2-3,8 (m, 6H), 4,4-4,6 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,1-7,2 (b, 1H).
(h) 3-Ciano-N-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(tetrahidro-2H-pirán-2-iloxi)butil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida
Se mezclaron [2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(tetrahidro-2H-pirán-2-iloxi)butil]amina (0,40 g, 1,4 mmoles), ácido 3-ciano-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxílico (ver el documento WO nº 00/34243; 0,32 g, 1,6 mmoles) y DCC (0,35 g, 1,7 mmoles) con CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se filtró y el solvente se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando metanol y CH2Cl2 (metanol de 0% a 2%). Se obtuvieron 600 mg (91%) de 3-ciano-N-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(tetrahidro-2H-pirán-2-iloxi)butil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida en forma de una espuma. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 1,0-1,9 (m, 9H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,4 (d, 3H), 2,6-2,8 (m, 4H), 3,2-3,8 (m, 7H), 4,4-4,5 (d, 1H), 6,0-6,2 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7,4 (s, 1H). LCMS: m/z 463 (M-1)^{-}.
(i) 3-Ciano-N-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(tetrahidro-2H-pirán-2-iloxi)butil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida
Se mezclaron [2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(tetrahidro-2H-pirán-2-iloxi)butil]amina (0,60 g, 1,3 mmoles), Ag_{2}O (1,5 g, 6,5 mmoles) y yodometano (1,8 g, 12,9 mmoles) con DMF (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, después se filtró y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). La solución se lavó tres veces con una solución acuosa de KCN (10 ml, al 5%) y después tres veces con agua. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de acetato de etilo y éter. La solución se lavó tres veces con agua, se secó sobre MgSO_{4} y después se evaporó el solvente. Se obtuvieron 460 mg (74%) de 3-ciano-N-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(tetrahidro-2H-pirán-2-iloxi)butil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida en forma de un aceite. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 1,0-4,5 (cm, 30H), 6,4-7,4 (cm, 5H).
(j) 3-Ciano-N-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxibutil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida
Se disolvió 3-ciano-N-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(tetrahidro-2H-pirán-2-iloxi)butil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida (460 mg, 0,96 mmoles) en metanol (10 ml) conjuntamente con ácido 4-toluenosulfónico (37 mg, 0,2 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una solución acuosa de NaHCO_{3} conjuntamente con CH_{2}Cl_{2}, y la solución orgánica seguidamente se lavó con solución hipersalina, se secó y se eliminó el solvente mediante evaporación. Se obtuvieron 350 mg (92%) de 3-ciano-N-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxibutil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida en forma de un aceite. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 1,0-2,3 (cm, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,7-4,5 (cm, 10H), 6,4-7,4 (cm, 5H).
(k) 3-Ciano-N-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxobutil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida
Se disolvió 3-ciano-N-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hdiroxibutil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida (350 mg, 0,89 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) conjuntamente con peryodinano Dess-Martin (410 mg, 0,98 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió tiosulfato sódico (0,84 g, 5,2 mmoles) en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y la mezcla seguidamente se agitó vigorosamente durante 1 hora. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de NaHCO_{3} y después con solución hipersalina. La solución se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se eliminó mediante evaporación. Se obtuvieron 310 mg (89%) de 3-ciano-N-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxobutil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida en forma de un aceite. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 1,0-4,5 (cm, 19H), 6,6-7,4 (cm, 5H), 9,8 (s, 1H). LCMS: m/z 391 (M-1)^{-}.
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Método 27
6-Ciano-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metilindán-4-carboxamida
58
(a) 1-(7-Bromo-2,3-dihidro-1H-indén-5-il)etanona
Se disolvió 5-acetilindano (6,3 g, 39 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml), añadiendo posteriormente cloruro de aluminio (13,0 g, 97 mmoles) durante un minuto, y observando una generación vigorosa de gas HCl, que se alejó con un tubo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se añadió bromo (9,0 g, 56 mmoles), disuelto en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), durante 2 minutos. Tras la agitación adicional a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió la mezcla de reacción sobre hielo (200 g). El matraz se lavó con CH_{2}Cl_{2} adicional (100 ml). La solución orgánica se lavó dos veces con solución hipersalina, se secó y después se evaporó el solvente. Se obtuvieron 8,8 g (93%) de 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-indén-5-il)etanona en forma de un material sólido. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 2,1-2,2 (q, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,1 (t, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).
(b) Ácido 7-bromoindán-5-carboxílico
Se disolvió 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-indén-5-il)etanona (8,6 g, 36 mmoles) en dimetoxietano (100 ml) y a la solución se añadió solución acuosa de NaClO (200 ml de solución 1 M, 200 mmoles) y solución acuosa de NaOH (20 ml de solución 10 M, 200 mmoles). La mezcla se calentó a 50ºC durante 1 hora y después se diluyó con agua (200 ml). Se añadió pirosulfito sódico (5,7 g, 30 mmoles). La mezcla se lavó con éter, se acidificó con HCl concentrado y después se extrajo dos veces con éter (150 ml). La solución orgánica se lavó con solución hipersalina, se secó y después se evaporó el solvente. El residuo sólido se trató con CH_{2}Cl_{2} frío (-40ºC), después se separó por filtración y se secó. Se obtuvieron 7,1 g (82%) de ácido 7-bromoindán-5-carboxílico en forma de un material sólido. RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD): 2,0-2,2 (q, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,1 (t, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).
(c) 7-Bromoindán-5-carboxamida
Se mezclaron ácido 7-bromoindán-5-carboxílico (2,9 g, 12 mmoles) y cloruro de oxalilo (2,0 g, 16 mmoles) con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), añadiendo posteriormente DMF (100 mg). Tras 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una mezcla de NH_{4}OH acuoso concentrado (20 ml) y etanol (100 ml). Se eliminaron los volátiles mediante evaporación y el residuo se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con solución hipersalina y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo sólido se trató con CH_{2}Cl_{2} frío, después se separó mediante filtración y se secó. Se obtuvieron 2,0 g (68%) de 7-bromoindán-5-carboxamida en forma de un material sólido. RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}ODCD_{3}): 2,0-2,2 (m, 2H), 2,8-2,9 (d, 2H), 2,9-3,0 (t, 1H), 3,0-3,1 (t, 1H), 6,5 (b, 1H), 7,4 (b, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).
(d) 7-Bromoindán-5-carbonitrilo
Se suspendió 7-bromoindán-5-carboxamida (1,94 g, 8,1 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), añadiendo seguidamente POCl_{3} (1,5 g, 9,8 mmoles). Se añadió trietilamina (3,5 g, 34,6 mmoles) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) durante un minuto y se observó una reacción exotérmica. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se vertió sobre hielo (50 g). El material restante en el matraz se hizo salir utilizando CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y agua (25 ml). La capa orgánica se lavó dos veces con solución hipersalina, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se evaporó el solvente. El residuo sólido se trató con metanol frío y después se separó por filtración. El material se lavó con metanol frío y después se secó. Se obtuvieron 1,2 g (66%) de 7-bromoindán-5-carbonitrilo en forma de un material sólido. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 2,1-2,2 (q, 2H), 2,9-3,1 (m, 4H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).
(e) Ácido 6-cianoindán-4-carboxílico
En un matraz diseñado para la alta presión (máximo 12 barias), se mezcló 7-bromoindán-5-carbonitrilo (1,18 g, 5,3 mmoles) con DMF (50 ml), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,1 g, 0,14 mmoles), trifenilfosfina (0,1 g, 0,38 mmoles), trietilamina (1,0 g, 9,9 mmoles) y agua (5 ml). Durante la agitación del matraz, éste se vació y cargó alternativamente con monóxido de carbono. Se repitió el procedimiento 4 veces y después se introdujo monóxido de carbono hasta alcanzar una presión de 6 barias. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 60 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se transfirió el contenido a un vaso utilizando éter (100 ml) y agua (200 ml). Se separó la capa orgánica y el Pd precipitado se retiró mediante decantación. La capa acuosa se acidificó con HCl conc. y después se extrajo tres veces con éter (50 ml). Las soluciones orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se evaporó. El residuo sólido se trató con CH_{2}Cl_{2} frío, después se separó mediante filtración y después se secó. Se obtuvieron 0,6 g (60%) de ácido 6-cianoindán-4-carboxílico en forma de un material sólido. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 2,1-2,2 (q, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 7,7 (s, 1H), 8,2 (s, 1H).
(f) 6-Ciano-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metilindán-4-carboxamida
Se mezclaron ácido 6-cianoindán-4-carboxílico (150 mg, 0,8 mmoles) y cloruro de oxalilo (130 mg, 1,0 mmol) con CH_{2}Cl_{2} (20 ml), añadiendo seguidamente DMF (100 mg). Tras 1 hora a temperatura ambiente se añadieron [(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]metilamina (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, páginas 265 a 270; 200 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (200 mg, 2,0 mmoles) a la mezcla en el orden dado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se evaporó el solvente. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando hexano y acetato de etilo (1:1). Se obtuvieron 180 mg (62%) de 6-ciano-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metilindano-4-carboxamida en forma de un aceite. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 2,0-2,1 (m, 2H), 2,2 (t, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,6 (s, 4H), 2,8-3,4 (m, 4H), 3,7 (dd, 1H), 3,8-3,9 (dd, 1H), 4,9-5,1 (m, 2H), 5,4-5,8 (m, 1H), 6,8-7,1 (m, 4H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (s, 1H).
(g) 6-Ciano-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metilindán-4-carboxamida
El compuesto se sintetizó de una manera análoga a la del método 21b, aunque utilizando 6-ciano-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metilindano-4-carboxamida y no 3,5-dicloro-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metilbenzamida (rendimiento: 89%). RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 0,9-4,2 (cm, 14H), 5,9 (s, <1H), 6,6-8,2 (cm, 6H), 8,0 (s, <1H), 9,8 (s, 1H).
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Método 28
3-Fluoro-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida
59
(a) Metil-3-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxilato
Se disolvió en metanol (50 ml) metil-3-nitro-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxilato (ver Zh. Obshch. Khim., 1948, páginas 877 a 884; 1,4 g, 3 mmoles) que se encontraba contaminado con su regioisómero 4-nitro-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxilato de metilo (1:1). La solución se enjuagó con nitrógeno, añadiendo seguidamente catalizador Pd/C (al 5%) (0,19 g). La mezcla se agitó bajo H_{2} a temperatura ambiente hasta cesar el consumo de gas. El catalizador se eliminó mediante filtración y después se evaporó el solvente. El producto se separó del regioisómero 4-amino del mismo y de los productos secundarios mediante cromatografía en gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2} y trietilamina (98:2). Se obtuvieron 0,24 g (39%) de 3-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxilato de metilo en forma de un aceite. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 1,7-1,8 (m, 4H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,6 (d, 1H), 7,0 (d, 1H).
(b) 3-Fluoro-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxilato de metilo
Se disolvió 3-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxilato de metilo (0,34 g, 1,7 mmoles) en ácido tetrafluorobórico acuoso al 48% (10 ml) y la solución resultante seguidamente se diluyó con agua (10 ml). Se añadió nitrito sódico (0,13 g, 1,9 mmoles) disuelto en agua (1 ml) bajo enfriamiento con un baño externo de hielo-agua. El precipitado formado se aisló mediante filtración y después se lavó con ácido tetrafluorobórico diluido. El material sólido se secó en un desecador sobre P_{2}SO_{5} y se obtuvieron 0,27 g de unos polvos de color marrón pálido. Una parte de este producto intermedio sal diazonio (93 mg) se calentó a 130ºC hasta generar un gas. Tras calentar adicionalmente a 130ºC durante 5 minutos y enfriar hasta la temperatura ambiente, el residuo se dividió entre éter y solución saturada de NaHCO_{3}. La capa acuosa se extrajo con éter y las soluciones orgánicas agrupadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se evaporó y se obtuvieron 27 mg (23%) de 3-fluoro-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxilato de metilo en forma de un aceite. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 1,8 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,9 (m, 1H), 7,4 (m, 1H).
(c) Ácido 3-fluoro-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxílico
Una mezcla de 3-fluoro-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxilato de metilo (37 mg, 0,18 mmoles), LiOH (27 mg, 1,1 mmoles), agua (2 ml) y THF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se dividió entre éter y agua. La capa acuosa se extrajo tres veces con éter y después repetidamente con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO_{4} y el solvente se eliminó mediante evaporación. Se obtuvieron 15 mg (43%) de ácido 3-fluoro-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxílico en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}COCD_{3}): 1,8 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,6 (m, 1H).
(d) 3-Fluoro-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida
Los compuestos se sintetizaron de una manera análoga a la del método 20a, aunque utilizando ácido 3-fluoro-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxílico y no ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico (rendimiento: 77%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 1,4-4,2 (cm, 16H), 4,8-5,0 (m, 2H), 5,6-5,7 (m, 1H), 6,2-8,2 (cm, 6H).
(e) 3-Fluoro-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida
El compuesto se sintetizó de una manera análoga a la del método 20b, aunque utilizando 3-fluoro-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-1-carboxamida, y no N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1-il]-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (rendimiento: 68%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 1,6-4,2 (cm, 16H), 6,2-7,8 (cm, 6H), 9,8 (s, 1H).

Claims (13)

1. Compuesto de fórmula general (I):
60
en la que:
\quad
Het es piperidino sustituido con hidroxi, hidroxialquilo, oxo, metiltío, metilsulfinilo, metilsulfonilo, ciano, 1,3-dioxolán-2-ilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino opcionalmente mono- o disustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, acilamino opcionalmente N-sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, (alquil-C_{1}-C_{4}-sulfonil)amino opcionalmente N-sustituido por alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, uno o dos átomos de flúor o disustituido por alquilo C_{1}-C_{4} e hidroxilo; o
\quad
Het es morfolino o tiomorfolino opcionalmente sustituido en su átomo de azufre por uno o dos oxígenos; o
\quad
Het es piperazino opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno 4 por alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, alquil-C_{1}-C_{4}-sulfonilo o acilo C_{1}-C_{4},
\quad
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4};
\quad
Ar es fenilo sustituido en su posición 3 y 5 por grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, ciano y nitro;
en la que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo pueden sustituirse por un átomo de flúor;
o un enantiómero del mismo o cualquier sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo heterocíclico Het está conectado al resto de la molécula en uno de los átomos de nitrógeno del anillo.
3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R^{4} es metilo.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto es el enantiómero S.
5. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre:
3,5-Dibromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metilbenzamida,
N-[2-(4-Fluorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida;
3-Fluoro-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida;
N-[4-[3-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)azetidín-1-il]-2-(4-fluorofenil)butil]-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)
benzamida;
N-{(2S)-2-(4-Fluorofenil)-4-[3-(4-fluoropiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida;
N-{(2S)-2-(4-Fluorofenil)-4-[3-(4-hidroxipiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benza-
mida;
3,5-Dicloro-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-N-metilbenzamida;
3,5-Dibromo-N-{(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-[3-(4-hidroxipiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil]-N-metilbenzamida;
3-Bromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]-5-yodo-N-metilbenzamida;
N-{2-(4-Fluorofenil)-4-[3-(1-oxidotiomorfolín-4-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida;
N-{2-(4-Fluorofenil)-4-[3-(4-oxopiperidín-1-il)azetidín-1-il]butil}-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida;
o un enantiómero de los mismos o cualquier sal de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Procedimiento para la preparación de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo dicho procedimiento (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV):
61
en las que R^{4}, Het y Ar son tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria, y las condiciones son tales que la alquilación reductiva de los compuestos de fórmula (III) forma un enlace N-C entre el átomo de nitrógeno del grupo azetidina de los compuestos de fórmula (III) y el átomo de carbono del grupo aldehído de los compuestos de fórmula (IV); o
b)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (V):
62
en las que R^{4}, Het y Ar son tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria, y L es un grupo tal que la alquilación de los compuestos de fórmula (III) forma un enlace N-C entre el átomo de nitrógeno del grupo azetidina de los compuestos de fórmula (III) y el átomo de carbono de los compuestos de fórmula (V) que es adyacente al grupo L; o
c)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII):
63
en las que R^{4}, Het y Ar son tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria, y L' es un grupo saliente;
en las que cualquier otro grupo funcional se encuentra protegido, en caso necesario, y:
i)
eliminar cualquier grupo protector;
ii)
oxidar opcionalmente cualquier átomo oxidable,
iii)
formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto seleccionado de entre:
[2-(4-Fluorofenil)-4-(3-tiomorfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilamina;
[(2S)-2-(4-Fluorofenil)-4-(3-morfolín-4-ilazetidín-1-il)butil]metilamina;
1-{1-[3-(4-Fluorofenil)-4-(metilamino)butil]azetidín-3-il}piperidín-4-ol;
[4-[3-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)azetidín-1-il]-2-(4-fluorofenil)butil]metilamina;
3,5-Dicloro-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metilbenzamida;
3,5-Dibromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metilbenzamida;
3-Bromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-5-yodo-N-metilbenzamida;
o un enantiómero de los mismos o cualquier sal de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Formulación farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como un enantiómero único, un racemato o una mezcla de los mismos en forma de una base libre o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, opcionalmente en asociación con diluyentes, excipientes o portadores inertes.
9. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como un enantiómero único, un racemato o una mezcla de los mismos en forma de una base libre o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la preparación de un medicamento destinado a la utilización en la prevención o el tratamiento de trastornos respiratorios, cardiovasculares, neurológicos, dolorosos, oncológicos, inflamatorios y/o gastrointestinales.
10. Utilización según la reivindicación 9 en la preparación de un medicamento destinado a la utilización en la prevención o el tratamiento de asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares, tos, resfriado, inflamación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, reactividad de las vías respiratorias, urticaria, hipertensión, artritis reumatoide, edema, angiogénesis, dolor, migraña, cefalea de tensión, psicosis, depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Huntington, hipermotilidad de la vejiga, incontinencia urinaria, trastorno de alimentación, síndrome maníaco-depresivo, dependencia de sustancias, trastorno del movimiento, trastorno cognitivo, obesidad, trastornos de estrés, trastornos de la micturición, manía, hipomanía y agresión, trastorno bipolar, cáncer, carcinoma, hipermotilidad gastrointestinal, asma gástrico, enfermedad de Crohn, trastornos de vaciado gástrico, colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, trastorno intestinal inflamatorio, emesis, trastornos de la motilidad gástrica o enfermedad del reflujo gastroesofágico (GERD).
11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la utilización en terapia.
12. Compuesto según la reivindicación 11, para la utilización en la prevención o el tratamiento de trastornos respiratorios, cardiovasculares, neurológicos, dolorosos, oncológicos, inflamatorios y/o gastrointestinales.
13. Compuesto según la reivindicación 11, para la utilización en la prevención o el tratamiento de asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar, tos, resfriado, inflamación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, reactividad de las vías respiratorias, urticaria, hipertensión, artritis reumatoide, edema, angiogénesis, dolor, migraña, cefalea de tensión, psicosis, depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Huntington, hipermotilidad de la vejiga, incontinencia urinaria, trastorno de alimentación, síndrome maníaco-depresivo, dependencia de sustancias, trastorno del movimiento, trastorno cognitivo, obesidad, trastornos de estrés, trastornos de micturición, manía, hipomanía y agresión, trastorno bipolar, cáncer, carcinoma, fibromialgia, dolor pectoral no cardíaco, hipermotilidad gastrointestinal, asma gástrico, enfermedad de Crohn, trastornos del vaciado gástrico, colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, enfermedad intestinal inflamatoria, emesis, trastornos de motilidad gástrica o enfermedad del reflujo gastroesofágico (GERD).
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0403005D0 (sv) * 2004-12-09 2004-12-09 Astrazeneca Ab New use
MX2007015606A (es) * 2005-06-23 2008-02-25 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de azetidina como antagonistas del receptor de neuroquinina para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.
JP2008546768A (ja) * 2005-06-23 2008-12-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 胃腸疾患を治療するためのニューロキニン受容体アンタゴニストとしての新規なアゼチジン誘導体
AR057828A1 (es) * 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
AR056087A1 (es) * 2005-09-29 2007-09-19 Astrazeneca Ab Derivados de azetidina como antagonistas de receptores de neuroquina nk
WO2007043939A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Astrazeneca Ab Novel crystalline form of 3,5-dibromo-n- [(2s)-2-(-4-fluorophenyl)-4-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)butyl] -n-methylbenzamide, modification a
WO2007043938A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Astrazeneca Ab NOVEL CRYSTALLINE FORM OF 3,5-DIBROMO-N- [ (2S) -2- (-4- FLUOROPHENYL) -4- (3-MORPHOLIN-4-YLAZTIDIN-l-YL) BUTYL] -N METHYLBENZAMIDE, MODIFICATION B
WO2007136325A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Astrazeneca Ab 1- [ (4- [benzoyl (methyl) amino] -3- (phenyl) butyl] azetidine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders 2
US8106208B2 (en) * 2006-05-18 2012-01-31 Albireo Ab Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists
WO2007136326A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Astrazeneca Ab ) t e text as een esta s e y t s ut o ty to rea as o ows: 1- [ (4- [benzoyl (methyl) amino] -3- (phenyl) butyl] azetidine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders 3
CL2007002097A1 (es) * 2006-07-20 2008-01-18 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de pirrolidina o morfolina antagonistas de urotensina ii; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca isquemica, angina, isquemia del miocardio, vejiga hiperactiva, asma y/o copd, entre otras.
ES2360376T3 (es) * 2006-08-15 2011-06-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Compuestos de azetidina como antagonistas del receptor de orexina.
WO2008076041A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Albireo Ab Azetidinazabicyclo [3.2.1] octan derivatives that are neurokinin (nk) receptor antagonists and their use.
WO2008076042A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Astrazeneca Ab Azetidinpiperazine derivatives that are neurokinin (nk) receptor antagonists and their use.
US20110021534A1 (en) * 2007-03-08 2011-01-27 Albireo Ab 2 -substituted- 3 -phenylpropionic acid derivatives and their use in the treatment of inflammatory bowel disease
WO2008118092A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Albireo Ab Maleate salt of 3-bromo-n-{ (2s) -2- (4-f luorophenyl) -4- [3- (4-acetylpiperazin-1-yl) azetidin-1-yl] butyl} -methyl-5- (trifluoromethyl)benzamide for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2008118091A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Albireo Ab A fumarate salt of 3-bromo-n-{ (2s) -2- (4 -fluorophenyl) -4- [3- (4-acetylpiperazin-l-yl) azetidin-1-yl] butyl} -n-methyl-5- (trifluoromethyl)benzamide for the treatment of gastrointestinal disorders
US20110177508A1 (en) 2008-07-22 2011-07-21 Bestor Timothy H Universal methylation profiling methods
US10337049B2 (en) 2013-06-17 2019-07-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Universal methylation profiling methods
CN113603670B (zh) * 2021-07-23 2022-07-29 阜阳欣奕华制药科技有限公司 一种制备1-(7-溴苯并并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325284D0 (en) 1993-12-10 1994-02-16 Rhone Poulenc Agriculture Herbicidal compositions
TW432061B (en) 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
US5607936A (en) 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
GB9502644D0 (en) 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9600235D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601202D0 (en) 1996-01-22 1996-03-20 Pfizer Ltd Piperidones
GB9601680D0 (en) 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601697D0 (en) 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9714129D0 (en) 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
GB9812037D0 (en) 1998-06-04 1998-07-29 Pfizer Ltd Piperidones
CA2336806A1 (en) * 1998-07-10 2000-01-20 Keith Russell N-substituted naphthalene carboxamides as neurokinin-receptor antagonists
GB9922519D0 (en) 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922521D0 (en) 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9924141D0 (en) 1998-10-30 1999-12-15 Zeneca Ltd Treatment of gastric asthma
GB9826941D0 (en) * 1998-12-09 1999-02-03 Zeneca Pharmaceuticals Compounds
SE0004827D0 (sv) 2000-12-22 2000-12-22 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
SE0103795D0 (sv) 2001-11-02 2001-11-02 Astrazeneca Ab Compounds and method for the treatment of överactive bladder

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