NO332109B1 - Nye azetidinforbindelser, fremgangsmate for fremstilling derav og mellomprodukter, anvendelse derav, samt farmasoytiske formuleringer med slike forbindelser - Google Patents
Nye azetidinforbindelser, fremgangsmate for fremstilling derav og mellomprodukter, anvendelse derav, samt farmasoytiske formuleringer med slike forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO332109B1 NO332109B1 NO20060206A NO20060206A NO332109B1 NO 332109 B1 NO332109 B1 NO 332109B1 NO 20060206 A NO20060206 A NO 20060206A NO 20060206 A NO20060206 A NO 20060206A NO 332109 B1 NO332109 B1 NO 332109B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- butyl
- compound
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 127
- -1 their use Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 10
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052402 Gastrointestinal hypermotility Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021030 Hypomania Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021891 Micturition disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 3
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 claims description 3
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 claims description 3
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- DXACPHMYDLQPGI-MRXNPFEDSA-N (2s)-2-(4-fluorophenyl)-n-methyl-4-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)butan-1-amine Chemical compound C([C@H](CNC)C=1C=CC(F)=CC=1)CN(C1)CC1N1CCOCC1 DXACPHMYDLQPGI-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- PKBBOUFAWOJQCG-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[3-(4-fluorophenyl)-4-(methylamino)butyl]azetidin-3-yl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(CNC)CCN(C1)CC1N1CCC(O)CC1 PKBBOUFAWOJQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NZBIBDUDNNLOOY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-n-methyl-4-(3-thiomorpholin-4-ylazetidin-1-yl)butan-1-amine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(CNC)CCN(C1)CC1N1CCSCC1 NZBIBDUDNNLOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims 2
- DVYSFOLDYKOTBZ-LJQANCHMSA-N 3-fluoro-n-[(2s)-2-(4-fluorophenyl)-4-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)butyl]-n-methyl-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=C(C=C(F)C=1)C(F)(F)F)C=1C=CC(F)=CC=1)CN(C1)CC1N1CCOCC1 DVYSFOLDYKOTBZ-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- FMGCDQLHQAIRGI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-fluorophenyl)-4-[3-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)azetidin-1-yl]butyl]-n-methyl-3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(=O)N(C)CC(C=1C=CC(F)=CC=1)CCN(C1)CC1N1CCS(=O)CC1 FMGCDQLHQAIRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLDUHAPPNLENCT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-fluorophenyl)-4-[3-(4-oxopiperidin-1-yl)azetidin-1-yl]butyl]-n-methyl-3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(=O)N(C)CC(C=1C=CC(F)=CC=1)CCN(C1)CC1N1CCC(=O)CC1 NLDUHAPPNLENCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004606 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2CCCCC12)* 0.000 abstract 1
- 125000004608 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC=2CCCCC12)* 0.000 abstract 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 19
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 11
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 4
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 4
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 4
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 4
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 4
- 108050006653 Neurokinin NK3 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000019299 Neurokinin NK3 receptors Human genes 0.000 description 4
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 101150022946 CYP3 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 3
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 3
- 101100137368 Dictyostelium discoideum cypD gene Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010040716 Neurokinin-3 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000002003 Neurokinin-3 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 101150009380 PPIF gene Proteins 0.000 description 3
- 102100034943 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase F, mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- 101100222691 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CPR3 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100276454 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYC7 gene Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- FLKUEVBWTUAUCK-GGMCWBHBSA-N (2s)-2-(4-fluorophenyl)-n-methyl-4-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)butan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H](CNC)C=1C=CC(F)=CC=1)CN(C1)CC1N1CCOCC1 FLKUEVBWTUAUCK-GGMCWBHBSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFTFNJZWZHASAQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1 SFTFNJZWZHASAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLHXYSFEVOAOSL-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidin-3-yl)morpholine Chemical compound C1NCC1N1CCOCC1 GLHXYSFEVOAOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSPZWQOUXTUHES-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidin-3-yl)thiomorpholine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1NCC1N1CCSCC1 JSPZWQOUXTUHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101001125071 Homo sapiens Neuromedin-K receptor Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N d-xylitol Chemical compound OC[C@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJVCPSYPSYXACU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-fluorophenyl)-4-(3-thiomorpholin-4-ylazetidin-1-yl)butyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(CN(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCN(C1)CC1N1CCSCC1 VJVCPSYPSYXACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKIZSWQLRLZGQO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-fluorophenyl)pent-4-enyl]-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CC(CC=C)C1=CC=C(F)C=C1 IKIZSWQLRLZGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFUDQWIWKDHCG-QCUBGVIVSA-N (2s)-2-(2-fluorophenyl)-n-methyl-4-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)butan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H](CNC)C=1C(=CC=CC=1)F)CN(C1)CC1N1CCOCC1 WCFUDQWIWKDHCG-QCUBGVIVSA-N 0.000 description 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical class O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCVWWIRXHQAAJ-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-3-yl)piperidin-4-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(O)CCN1C1CNC1 QVCVWWIRXHQAAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- YNOPIKHMZIOWHS-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 YNOPIKHMZIOWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVFQJWGYVXKLTE-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HVFQJWGYVXKLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADKZSURJEZITAS-CQSZACIVSA-N 3,5-dibromo-n-[(2s)-2-(4-fluorophenyl)pent-4-enyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C1([C@H](CC=C)CN(C)C(=O)C=2C=C(Br)C=C(Br)C=2)=CC=C(F)C=C1 ADKZSURJEZITAS-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- GGHLXLVPNZMBQR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GGHLXLVPNZMBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURASYMMNYLBQN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Br)=CC(I)=C1 CURASYMMNYLBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZJZOMOXXVGTBU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)azetidin-1-yl]-2-(4-fluorophenyl)-n-methylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(CNC)CCN(C1)CC1N(CC1)CCC21OCCO2 AZJZOMOXXVGTBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzenesulfonate Chemical compound NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- ACOXURKIHJSMAC-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylbutan-1-amine Chemical class NCCCCN1CCCCC1 ACOXURKIHJSMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N Fluo-3 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000600912 Homo sapiens Substance-K receptor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699684 Meriones unguiculatus Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100029409 Neuromedin-K receptor Human genes 0.000 description 1
- 101100281510 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) met-6 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 108010076089 accutase Proteins 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTKBIKPGFWWGIN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1-(azetidin-3-yl)piperidin-4-ol Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C1CC(O)CCN1C1CNC1 GTKBIKPGFWWGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- RPHFGEHBXPSYLK-UHFFFAOYSA-N methanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC RPHFGEHBXPSYLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUTIKEWYNIQCRX-UHFFFAOYSA-N methylazanium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [NH3+]C.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F RUTIKEWYNIQCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PAMCRRDMORMCSM-UHFFFAOYSA-N n-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)NC(=O)C1=CC=CC=C1 PAMCRRDMORMCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKUJNRSSZKHRU-LJQANCHMSA-N n-[(2s)-2-(4-fluorophenyl)-4-[3-(4-hydroxypiperidin-1-yl)azetidin-1-yl]butyl]-n-methyl-3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=1C=CC(F)=CC=1)CN(C1)CC1N1CCC(O)CC1 XRKUJNRSSZKHRU-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- RLGBPDWDLDPHML-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-fluorophenyl)-4-(3-thiomorpholin-4-ylazetidin-1-yl)butyl]-n-methyl-3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(=O)N(C)CC(C=1C=CC(F)=CC=1)CCN(C1)CC1N1CCSCC1 RLGBPDWDLDPHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006095 n-butyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006093 n-propyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 201000006152 substance dependence Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMMVWOXZWAMXJE-LJQANCHMSA-N tert-butyl n-[(2s)-2-(4-fluorophenyl)-4-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)butyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC(F)=CC=1)CN(C1)CC1N1CCOCC1 BMMVWOXZWAMXJE-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- XFHYWZSMLKSDAI-CYBMUJFWSA-N tert-butyl n-[(2s)-2-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl]-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C[C@@H](CC=O)C1=CC=C(F)C=C1 XFHYWZSMLKSDAI-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- XFHYWZSMLKSDAI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl]-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CC(CC=O)C1=CC=C(F)C=C1 XFHYWZSMLKSDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse med den generelle formel (I) hvor Het er en eventuelt substituert 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring som har minst et nitrogenatom; RI er hydrogen, hydroksy, C1-C4 alkyl, C3-C4 cykloalkyl, C2-C4 alkenyl eller C2-C4 alkynyl; R2 og R3 er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, C1-C4 alkyl, C3-C4 cykloalkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C4 alkoksy, halogen og cyano, forutsatt at R2 og R3 ikke begge er hydrogen; R4 er C1-C4 alkyl, C3-C4 cykloalkyl, C2-C4 alkenyl eller C2-C4 alkynyl; Ar er et eventuelt substituert, aromatisk ringsystem valgt frapyridinyl; 1-naftyl; 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl; quinolinyl; 2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl; 1,3-benzodioksolyl; 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl; 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl; 5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl; l-benzo[b]tiofen-7-yl; 1-benzo[b]tiofen-4-yl; l-benzo[b]tiofen-3-yl; isoquinolinyl; quinazolinyl; og indan-4-yl; eller Ar er substituert fenyl; eller en enantiomer derav eller hvilket som helst salt derav; et farmasøytisk preparat som inneholder de nevnte forbindelser eller anvendelsen av de nevnte forbindelser i terapi. Foreliggende oppfinnelse angår videre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I og nye mellomprodukter som anvendes ved fremstilling av disse.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser med formel I, farmasøytiske preparater som inneholder de nevnte forbindelser, og anvendelsen av de nevnte forbindelser i terapi. Foreliggende oppfinnelse angår videre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I, og nye mellomprodukter som anvendes ved fremstilling av disse.
Neurokininene, også kjent som takykininene, utgjør en klasse av peptid-neurotrans-
mittere som finnes i det perifere og sentrale nervesystem. De tre viktigste takykininer er substans P (SP), neurokinin A (NKA) og neurokinin B (NKB). Det er kjent minst tre reseptortyper for de tre viktigste takykininer. På bakgrunn av deres relative selektiviteter og favorisering av agonistene SP, NKA og NKB, er reseptorene klassifisert som hen-holdsvis neurokinin l-(NKj), neurokinin 2-(NK2) og neurokinin 3-reseptorer (NK3).
Det er behov for en oralt aktiv dobbel NKi/NK2-reseptorantagonist som krysser blod/--hjernebarrieren; -for-behandling-av-for eksempel respiratoriske,-kardiovaskulærernevro logiske, onkologiske, inflammatoriske og/eller gastrointestinale lidelser og/eller smertelidelser. I den hensikt å øke den terapeutiske indeks for slik terapi, er det ønskelig å
oppnå en slik forbindelse som har ingen eller minimalt toksisitet, og som er selektiv ovenfor de nevnte NK-reseptorer. Videre ansees det som nødvendig av det nevnte medikament har fordelaktige farmakokinetiske og metabolske egenskaper og derved tilveiebringer en forbedret terapeutisk profil og forbedret sikkerhetsprofil, så som svakere lever enzyminhiberende egenskaper.
Det er velkjent at alvorlige problemer, så som toksisitet, kan oppstå dersom plasma-
nivået av et medikament blir endret ved samtidig administrering av et annet legemiddel. Dette fenomenet - som kalles legemiddel/legemiddelinteraksjoner - kan opptre dersom
det skjer en endring i metabolismen av et legemiddel forårsaket av samtidig administrering av en annen substans som har lever enzyminhiberende egenskaper. CYP (cytokrom P450) 3A4 er det viktigste enzymet i menneskeleveren siden de fleste oksiderte lege-midler blir biotransformert av dette enzymet. Det er følgelig ikke ønskelig å anvende et medikament som har en betydelig grad av slike lever enzyminhiberende egenskaper.
Det er nå funnet at mange NK-reseptorantagonister som er tidligere kjent, inhiberer CYP3 A4-enzymet til en viss grad, og en mulig risiko er konsekvensen dersom høye
doser av disse forbindelsene blir anvendt i terapi. Det er derfor behov for en ny dobbel NKi/NK2-reseptorantagonist med forbedrede farmakokinetiske egenskaper. Foreligg-
ende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med liten grad av CYP3 A4-enzym-inhibe-rende egenskaper, siden sammenlignbare høye ICso-verdier blir oppnådd i et assay for
CYP3 A4-inhibering. Den nevnte metode for bestemmelse av CYP3 A4-inhibering, er beskrevet i Bapiro et al; Drug Metab. Dispos. 29, 30-35 (2001).
EP 0625509, EP 0630887, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/15961, WO 96/24582, WO 00/02859, WO 00/20003, WO 00/20389, WO 00/25766, WO 00/34243, WO 02/51807 og WO 03/037889 beskriver piperidinylbutylamidderivater som er takykininantagonister.
"4-amino-2-(aryl)-butylbenzamides and Their Conformationally Constrained Analogues. Potent Antagonists of the Human Neurokinin-2 (NK2) Receptor", Roderick MacKenzie, A-, et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, In Press, tilgjengelig online 15. mai 2003, beskriver forbindelsen iV-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]-JV-metylbenzamid, som ble funnet å ha funksjonelle NK2resep-torantagonistiske egenskaper.
WO 96/05193, WO 97/27185 og EP 0962457 beskriver azetidinylalkyllaktamderivater med takykininantagonistisk virkning.
EP 0790248 beskriver azetidinylalkylazapiperidoner og azetidinylalkyloksapiperidoner, som hevdes å være takykininantagonister.
WO 99/01451 og WO 97/25322 beskriver azetidinylalkylpiperidinderivater som hevdes å være takykininantagonister.
EP 0791592 beskriver azetidinylalkylglutarimider med takykininantagonistiske egenskaper.
Et formål ved foreliggende oppfinnelse var å tilveiebringe nye takykininantagonister som er anvendelige i terapi. Et ytterligere formål var å tilveiebringe nye forbindelser som krysser blod/hjernebarrieren, ved forbedrede farmakokinetiske og metabolske egenskaper og/eller forbedret selektivitet for NKi/NK2-reseptorene.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse med den generelle formel (I)
hvor
Het er piperidino substituert med hydroksy, hydroksy(Ci-C4)alkyl, okso, metyltio, metylsulfmyl, metylsulfonyl, cyano, l,3-dioksolan-2-yl, C1-C4alkoksy, amino som eventuelt er mono eller disubstiruert med C1-C4alkyl, C3-C4cykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, (Ci-C4)acylamino, C3-C4cykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, (Cr
C4alkylsulfonyl)amino som eventuelt er N-substituert med C1-C4alkyl, C3-C4cyklo-~aIkylrC2-C4^1kehyr,"C2rC4^1k3rhyl^ et éllerl;o_lfuoratomer eireTdisubstituert med_Ci-C4 alkyl og hydroksyl; eller
Het er morfolino eller tiomorfolino som eventuelt er substituert på svovelatomet med et eller to oksygen; eller
Het er piperazino som eventuelt er substituert på 4-nitrogenatomet med C1-C4alkyl, C2-
C4alkenyl, C2-C4alkynyl, C3-C4cykloalkyl, C1-C4alkylsulfonyl eller C1-C4acyl;
R4 er C1-C4alkyl, C3-C4cykloalkyl, C2-C4alkenyl eller C2-C4alkynyl;
Ar er fenyl som er substituert i 3- og 5-stilling med grupper som er uavhengig valgt fra halogen, C1-C4alkyl, C1-C4alkoksy, cyano og nitro;
der ett eller flere av hydrogenatomene i alkylgruppene eventuelt kan være substituert med et fluoratom;
eller en enantiomer derav eller hvilket som helst salt derav.
I en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er den heterocykliske ringen Het bundet
til resten av molekylet ved et av nitrogenatomene i ringen. Eksempler på slike heterocykliske ringer er eventuelt substituert l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekano; eventuelt substituert piperidino; eventuelt substituert azepano; eventuelt substituert pyrrolidino;
eventuelt substituert morfolino; eventuelt substituert oksazepano; eventuelt substituert tiomorfolino; eventuelt substituert tiazepano; og eventuelt substituert piperazino.
I ytterligere utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse er Het piperidino som er eventuelt substituert med hydroksy, hydroksy(Ci-C4)alkyl, okso, metyltio, metylsulfi-
nyl, metylsulfonyl, cyano, l,3-dioksolan-2-yl, C[-C4alkoksy, amino som eventuelt er
mono eller disubstituert med C1-C4alkyl, C3-C4cykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, Ci-C4acylamino, C3-C4cykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, (C1-C4alkylsulfonyl)amino som eventuelt er N-substituert med C1-C4alkyl, C3-C4cykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, et eller to fluoratomer eller disubstituert med C1-C4alkyl og hydroksy; pyrrolidino som eventuelt er substituert i 3-stilling med fluor, hydroksy eller okso; morfolino eller tiomorfolino som eventuelt er substituert på svovelatomet med et eller to oksygen; eller piperazino som eventuelt er substituert på 4-nitrogenatomet med Cl-C4alkyl.
I en ytterligere utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er Ar fenyl som er substituert i 3- og 5-stilling med grupper uavhengig valgt fra halogen, C1-C4alkyl, C1-C4alkoksy, cyano og nitro. Eventuelt kan Ar i tillegg også være substituert i 2- og/eller 4-stilling med en gruppe uavhengig valgt fra halogen, C1-C4alkyl og C1-C4alkoksy.
I en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er R4 metyl.
I en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er forbindelsen med formel I S-enantiomeren eller rasematet. I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsen med formel I S-enantiomeren.
I et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes de følgende forbindelser: 3,5-dibrom-A^-[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]-AT-metylbenzamid; A/^-[2-(4-lfuorfenyl)-4-(3-tiomorfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]-Ar-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid;
3-fluor-^[(25)-2-(4-lfuorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]-iv'-metyl-5-(trifluormetyl)benzamid;
^-[4-[3-(l,4-dioksa-8-azas<p>iro[4.5]dec-8-yl)azetidin-l-yl]-2-(4-lfuorfen<y>l)but<y>l]-iv"-metyl-3,5-bis(trilfuormetyl)benzamid;
N- {(2S)-2-(4-fluorfenyl)-4-[3 -(4-hydroksypiperidin-1 -yl)azetidin-1 -yl]butyl} -N-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid;
3,5-diklor-jv"-[(2S)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3^ metylbenzamid;
3,5-dibrom-AT- {(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-[3-(4-hydroksypiperidin-1 -yl)azetidin-1 - ylJbutyty-N-metylbenzamid;
3-brom-iV-[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin4-yl)butyl]-5^ metylbenzamid;
iV-{2-(4-lfuorfenyl)-4-[3-(l-oksidotiomorfolin-4-yl)azetidin-l-yl]butyl}-Ar<->metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid;
N- {2-(4-fluorfenyl)-4-[3 -(4-oksopiperidin-1 -yl)azetidin-1 -yljbutyl} -iV-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid;
eller en enantiomer derav eller et hvilket som helst salt derav.
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelsen av forbindelser med formel I som definert ovenfor, "såvel som salter derav. Salter for anvendelse ifarmasøytiske preparater, vil være farmasøytisk akseptable salter, men andre salter kan være anvendelige ved fremstilling av forbindelsene med formel I.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er i stand til å danne salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer, og slike salter er også innenfor oppfinnelsens om-fang.
Eksempler på slike syreaddisjonssalter omfatter acetat, adipat, askorbat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, cykloheksylsulfamat, etansulfonat, fumarat, glutamat, glykolat, hemisulfat, 2-hydroksyetylsulfonat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, hydroksymaleat, laktat, malat, maleat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nitrat, oksalat, palmoat, persulfat, fenylacetat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, quinat, salicylat, stearat, suksinat, sulfamat, sulfanilat, sulfat, tartrat, tosylat (p-toluensulfonat), og undekanoat. Ikke-toksiske, fysiologisk akseptable salter er foretrukket, selv om andre salter også er anvendelige, så som ved isolering eller rensing av produktet.
Farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles fra den korresponderende syre på konvensjonell måte. Salter som ikke er farmasøytisk akseptable, kan være anvendelige som mellomprodukter og er som sådan et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Syreaddisjonssalter kan også være i form av polymere salter så som polymere sulfo-nater.
Saltene kan fremstilles på konvensjonell måte, så som ved omsetning av den frie base-formen av produktet med en eller flere ekvivalenter av en passende syre, i et løsnings-middel eller medium hvor saltet er uløselig, eller i et løsningsmiddel så som vann, som blir fjernet under vakuum eller ved frysetørking eller ved utbytting av anionene i et eksi-sterende salt med et annet anion på en passende ione-bytter harpiks.
Forbindelser med formel I har et eller flere kirale sentere, og det er underforstått at oppfinnelsen omfatter alle optiske isomerer, enantiomerer og diastereomerer. Forbindelsene ifølge formel (I) kan foreligge som enkle stereoisomerer, det vil si den enkelte enantiomer (R-enantiomeren eller S-enantiomeren) og/eller diastereomer. Forbindelser ifølge formel (I) kan også foreligge som en rasemisk blanding, det vil si en ekvimolar blanding av enantiomerer.
Det er underforstått at foreliggende oppfinnelse også angår hvilke som helst og alle tautomere former av forbindelsene med formel I.
Noen forbindelser kan foreligge som en blanding av konformasjonsisomerer. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen omfatter både blandinger av konformasjonsisomerer og individuelle konformasjonsisomerer.
Nedenfor oppgis definisjoner for forskjellige betegnelser som anvendes i beskrivelsen og krav som beskriver foreliggende oppfinnelse.
For å unngå tvil er det underforstått at når en gruppe i denne beskrivelsen er betegnet som "ovenfor definert" eller "definert ovenfor", omfatter nevnte gruppe den først fore-kommende og bredeste definisjon, såvel som hver og en av de foretrukne definisjoner av denne gruppen.
Såfremt ikke annet er angitt, omfatter betegnelsen "alkyl" rettkjedede såvel som for-grenede Ci_4alkylgrupper, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl eller t-butyl. Et eller flere av hydrogenatomene i alkylgruppen kan være erstattet av et fluoratom, så som i difluormetyl eller trifluormetyl.
Slik det er brukt her, er C3-C4cykloalkyl et cyklisk alkyl så som cyklopropyl eller cyklobutyl. Cykloalkylgruppen kan også være umettet. Ett eller flere av hydrogenatomene i cykloalkylgruppen kan være erstattet av et fluoratom.
Slik det er brukt her, er C2-C4alkenyl en rettkjedet eller forgrenet alkenylgruppe, for eksempel vinyl. Et eller flere av hydrogenatomene i alkenylgruppen kan være erstattet av et fluoratom.
Slik det er brukt her, er C2-C4alkynyl en rettkjedet eller forgrenet alkynylgruppe, for eksempel etynyl. Et eller flere hydrogenatomer i alkynylgruppen kan være erstattet av et fluoratom.
Slik det er brukt her, er C1-C4hydroksyalkyl en hydroksyalkylgruppe som omfatter 1-4 karbonatomer og en hydroksylgruppe. Ett eller flere av hydrogenatomene i hydroksy-alkylgruppen kan være erstattet av et fluoratom.
Betegnelsen "alkoksy" slik den er brukt her, omfatter, såfremt ikke annet er angitt, Ci-C4alkoksygrupper, for eksempel metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, i-butoksy, s-butoksy eller t-butoksy. Ett eller flere av hydrogenatomene i alkoksygruppen kan være erstattet av et fluoratom.
Betegnelsen "alkyltio" slik den er brukt her, omfatter, såfremt ikke annet er angitt, Cp C4alkyltiogrupper, for eksempel metyltio, etyltio, n-propyltio, i-propyltio, n-butyltio, i-butyltio, s-butyltio eller t-butyltio. Ett eller flere av hydrogenatomene i alkyltiogruppen kan være erstattet av et fluoratom.
I denne beskrivelsen omfatter betegnelsen "halogen", såfremt ikke annet er angitt, klor, brom, fluor og jod.
I denne beskrivelsen omfatter betegnelsen "alkylsulfonyl", såfremt ikke annet er angitt, C1-C4alkylsulfonylgrupper, for eksempel metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl, i-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl, i-butylsulfonyl, s-butylsulfonyl eller t-butylsulfonyl.
I denne beskrivelsen omfatter betegnelsen "alkylsulfinyl", såfremt ikke annet er angitt, C1-C4alkylsulfinylgrupper, for eksempel metylsulfinyl, etylsulfinyl, n-propylsulfinyl, i-propylsulfinyl, n-butylsulfinyl, i-butylsulfinyl, s-butylsulfinyl eller t-butylsulfinyl.
I denne betegnelsen omfatter betegnelsen "acyl", såfremt ikke annet er angitt, C1-C4acylgrupper, for eksempel formyl, acetyl, propionyl, butyryl og isobutyryl.
Slik det er brukt her, betyr "fri base" forbindelsen i sin nøytrale form, det vil si når forbindelsen ikke foreligger som et salt.
Farmasøytiske formuleringer
I henhold til et aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en farmasøytisk formulering som omfatter en forbindelse med formel I, som en enkelt enantiomer, et rasemat eller en blanding derav, som en fri base eller farmasøytisk akseptable salter derav, for anvendelse ved forebygging og/eller behandling av respiratoriske, kardiovaskulære, nevrologiske, onkologiske, inflammatoriske og/eller gastrointestinale lidelser og smertelidelser.
De farmasøytiske preparater ifølge denne oppfinnelsen kan administreres på standard måte for sykdomstilstanden som det er ønskelig å behandle, for eksempel ved oral,
topisk, parenteral, bukkal, nasal, vaginal eller rektal administrering eller ved inhalasjon eller insufflasjon. For disse formål kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres på måter som er kjente innen faget, til for eksempel tabletter, pellets, kapsler, vandige eller oljebaserte løsninger, suspensjoner, emulsjoner, kremer, salver, geler, nesesprayer,
suppositorier, findelte pulvere eller aerosoler eller nebulisatorer for inhalering, og for parenteral bruk (inkludert intravenøs, intramuskulaer eller infusjon) som sterile, vandige eller oljebaserte løsninger eller suspensjoner eller sterile emulsjoner.
I tillegg til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan det farmasøytiske prepar-atet ifølge denne oppfinnelsen også inneholde eller ko-administreres (samtidig eller sekvensielt) med ett eller flere farmakologiske midler som er nyttige ved behandling av én eller flere sykdomstilstander som det vises til her.
De farmasøytiske preparatene ifølge denne oppfinnelsen vil vanligvis administreres til mennesker slik at for eksempel en daglig dose på 0,01 til 25 mg/kg kroppsvekt (og for-trinnsvis 0,1 til 5 mg/kg kroppsvekt) mottas. Den daglige dosen kan om nødvendig gis i oppdelte doser, hvor den nøyaktige mengde av mottatt forbindelse og administrerings-måten som avhenger av pasientens vekt, alder og kjønn, tas i betraktning og hvor den bestemte sykdomstilstand tas i betraktning i henhold til prinsippene som er kjent i faget.
Typiske enhetsdoseformer vil inneholde omtrent 1 mg til 500 mg av en forbindelse
ifølge denne oppfinnelsen. Det er for eksempel hensiktsmessig at en tablett eller kapsel for oral administrering inneholder opptil 250 mg (og typisk 5 til 100 mg) av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. I et annet eksempel kan en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for administrering ved inhalasjon, administreres i et daglig doseområde på 5 til 100 mg, i en enkelt dose eller oppdelt i to til fire daglige doser. I et annet eksempel kan det for administrering ved intravenøs eller intramuskulær injeksjon eller infusjon, anvendes en steril løs-ning eller suspensjon som inneholder opptil 10% vekt/vekt (og typisk 5% vekt/vekt) av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Medisinsk og farmasøytisk anvendelse
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelsen av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament for anvendelse mot en sykdomstilstand hvor antagonisme av takykininer som virker ved NKi-og NK2-resepforene, er fordelaktig.
Forbindelsene med formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav, kan anvendes ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved forebygging eller behandling av respiratoriske, kardiovaskulære, nevrologiske, onkologiske og/eller gastrointestinale lidelser og/eller smertelidelser. Eksempler på slike lidelser er astma, allergisk rinitt, lungelidelser, hoste, forkjølelse, inflammasjon, kronisk obstruktiv lungesykdom, luftveisreaksjoner, urtikaria, hypertensjon, reumatoid artritt, ødem, angiogenese, smerte, migrene, spenningshodepine, psykoser, depresjon, angst, Alzheimers sykdom, schizofreni, Huntingtons sykdom, blære hypermotilitet, urin inkontinens, spiseforstyrrelse, manisk depresjon, stoffavhengjghet, bevegelsesforstyrrelse, kognitiv lidelse, fedme, stresslidelser, miksjonsforstyrrelser, mani, hypomani og aggresjon, bipolar lidelse, kreft, karsinom, fibromyalgi, ikke-kardial brystsmerte, gastrointestinal hypermotilitet, gastrisk astma, Crohns sykdom, magetømmingsforstyrr-elser, ulcerøs kolitt, irritabelt tarmsyndrom (IBS), inflammatorisk tarmsykdom (IBD), emese, gastrisk astma, forstyrrelser av gastrisk motilitet eller gastro-øsofagal reflukssykdom (GERD).
Farmakologi
Transfeksjon og dyrking av celler som blir benyttet i FLIPR og bindingsassay
Kl celler fra eggstokken til kinesisk hamster (CHO)(anskaffet fra ATCC) ble stabilt transfektert med den humane NK2-reseptor (hNK?R cDNA i pRc/CMV, Invitrogen) eller den humane NK3-reseptor (hNK3R i pcDNA 3. l/Hygro (+)/IRES/CD8, Invitrogen-vektor modifisert hos AstraZeneca EST-Bio UK, Alderley Park). Cellene ble transfektert med det kationiske lipid reagenset LIPOFECTAMINE™ (Invitrogen) og utvelgelse ble utført med Geneticin (G418, Invitrogen) ved 1 mg/ml for de hNK2R-transfekterte cellene og med Hygromycin (Invitrogen) ved 500ug/ml for de hNKsR-transfekterte cellene. Enkle cellekloner ble oppsamlet ved hjelp av fluorescens aktivert celle sortering (FACS), ble testet med hensyn til funksjonalitet i et FLIPR assay (se nedenfor), ble dyrket i kultur og kryopreservert for fremtidig bruk. CHO-celler som var stabilt transfektert med humane NKi-reseptorer ble anskaffet fra AstraZeneca R&D, Wilmington USA. Humane NKi-reseptor-cDNA (anskaffet ved RNA-PCR fra lungevev) ble sub-klonet inn i pRcCMV (Invitrogen). Transfeksjon ble utført med kalsium fosfat og utvelgelse ble utført med 1 mg/ml G418.
CHO-cellene som var stabilt transfektert med hNKiR, hNK2R og hNKjR ble dyrket i en fuktet inkubator under 5% C02, i Nut Mix F12 (HAM) med glutamax 1,10% føtalt bovint serun (FBS), 1% penicillin/streptomycin (PEST) supplert med 200 ja,g/ml geneticin for de hNK[R- og hNK2R-uttrykkende celler og 500 ug/ml hygromycin for de hNK3R-uttrykkende celler. Cellene ble dyrket i Tl 75 flasker og rutinemessig flyttet opptil 20-25 ganger ved 70-80% konfluens.
Bestemmelse av utvalgte testforbindelsers aktivitet ved inhibering av human NKi/ NKj/ NKj- reseptor- aktivering ( FLIPR assay)
Den aktivitet en forbindelse i følge oppfinnelsen viser ved inhibering av NK1/NK2/NK3-reseptor-aktivering, målt som NKi/NK2/NK3-reseptor-mediert økning i intracellulær Ca<2+>, ble bestemt ved følgende prosedyre: CHO-celler som var stabilt transfektert med humane NKp, NK2- eller NK3-reseptorer, ble platet i sort veggede/klar bunnede, 96-brønners plater (Costar 3904) ved 3.5xl0<4>celler per brønn, og ble dyrket i omtrent 24 timer i normalt vekstmedium i en 37°C COa-inkubator.
Før FLIPR assayet ble cellene i hver 96-brønners plate lastet ("loaded") med den Ca<9+>sensitive fargen Fluo-3 (TEFLABS 0116) ved 4uM i et lastemedium ("loading media")
som besto av Nut Mix F12 (HAM) med glutamax I, 22 mM HEPES, 2.5 mM probenicid (Sigma P-8761) og 0.04% pluronic F-127 (Sigma P-2443), i 1 time i mørket i en 37°C COo-inkubator. Cellene ble deretter vasket tre ganger med assay buffer (Hanks balanced
salt solution (HBSS) som inneholdt 20 mM HEPES, 2.5 mM probenicid og 0,1% BSA),
ved bruk av en flerkanals pipette som etterlot 150 ul etter siste vask. Seriefortynninger av en testforbindelse i assay buffer (endelig DMSO-konsentrasjon holdt under 1 %) ble automat pipettert ved FLIPR (Fluormetric Imaging Plate Reader) over i hver testbrønn,
og fluorescens-intensiteten ble registrert (eksitasjon 488 nm og emisjon 530 nm) med FLIPR CCD-kameraet i en 2 minutters for-inkubasjonsperiode. 50 ul substans P- (NKp spesifikk), NKA- (NK2-spesifikk) eller Pro-7-NKB-agonistløsning (NK3-spesifikk)-(endelig konsentrasjon tilsvarte en omtrentlig EC6o-konsentrasjon) ble deretter tilsatt med FLIPR til hver brønn som allerede inneholdt 200 ul assay buffer (som inneholdt -testforbindelsen-eller-vehikkel),-og-fluoreseensen-ble overvåket kont-inuerlig-i-ytterligere 2 minutter. Responsen ble målt som den relative fluorescenstopp etter agonisttilsetting,
og IC50-verdier ble beregnet ut fra ti-punkters konsentrasjon/responskurver for hver forbindelse. ICso-verdiene ble deretter omdannet til pKs-verdier ved hjelp av følgende formel:
Kb = IC50/1+ (EC60kons. av agonist som blir benyttet i assay / EC50agonist)
pKs = - log Kb
Bestemmelse av dissosiasjonskonstanten ( Ki) for forbindelser for humane NKj/ NK^ NKr- reseptorer ( bindingsassay)
Membraner ble fremstilt fra CHO celler som var stabilt transfektert med humane NKp, NK2- eller NK3-reseptorer i henhold til følgende metode.
Cellene ble løsnet med Accutase®-løsning, høstet i PBS som inneholdt 5% FBS ved sentrifugering, ble vasket to ganger i PBS og oppslammet til en konsentrasjon på 1x10 celler/ml i Tris-HCl 50 mM, KC1300 mM, EDTA-N210 mM pH 7.4 (4°C). Cellesus-pensjonene ble homogenisert med en UltraTurrax 30 s 12.000 rpm. Homogenisatene ble sentrifugert ved 38.000 x g (4°C) og pelleten ble oppslammet i Tris-HCl 50 mM pH 7.4. Homogeniseringen ble gjentatt en gang og homogenisatene ble inkubert på is i 45 min. Homogenisatene ble igjen sentrifugert som beskrevet ovenfor, og ble oppslammet i Tris-HCl 50 mM pH 7.4. Dette sentrifugeirngstrinnet ble gjentatt totalt 3 ganger. Etter
siste sentrifugeirngstrinn ble pelleten oppslammet i Tris-HCl 50 mM og homogenisert
med Dual Potter, 10 slag til en homogen løsning, en alikvot ble fjernet for proteinbe-stemmelse. Membraner ble oppdelt og nedfrosset ved -80°C inntil bruk.
Radioligand-bindingsassayet blir utført ved romtemperatur i 96-brønners mikrotiter plater (No-binding Surface Plates, Corning 3600) med et endelig assayvolum på 200 ul/brønn i inkubasjonsbuffer (50 mM Tris buffer (pH 7.4 RT) som inneholder 0,1% BSA, 40 mg/L bacitracin, fullstendig EDTA-frie protease inhibitor-blanding-tabletter 20 piller/L (Roche) og 3 mM MnCtø) Kurver for kompetitiv binding ble laget ved å tilsette økende mengder av testforbindelsen. Testforbindelsene ble oppløst og seriefor-tynnet i DMSO, endelig DMSO-konsentrasjon 1,5% i assayet. 50 ul non labelled ZD 6021 (en ikke-selektiv NK-antagonist, 10 uM endelig kons.) ble tilsatt for måling av ikke- spesifikk binding. For total binding ble 50 ul 1,5% DMSO (endelig kons.) i inkubasjonsbuffer, benyttet. [<3>H-Sar, met(02)-substance P] (4 nM endelig kons.) ble benyttet i bindingseksperimenter med hNKir. [<3>H-SR48968] (3 nM endelig kons.) for hNKir og [<3>H-SR142801] (3 nM endelig kons.) for bindingseksperimenter med hNK3r. 50 ul radioligand, 3 ul testforbindelse fortynnet i DMSO og 47 ul inkubasjonsbuffer ble blandet med 5-10 ug cellemembraner i 100 ul inkubasjonsbuffer og ble inkubert i 30 min ved romtemperatur på en mikroplate rister.
Membranene ble deretter oppsamlet ved rask filtrering på Filtermat B (Wallac), på for-hånd gjennomtrukket av 0,1% BSA og 0,3% polyetylenimin (Sigma P-3143), ved bruk av en Micro 96 Harvester (Skatron Instruments, Norge). Filtrene ble vasket med høsteren med iskald vaskebuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 ved 4°C, inneholdt 3 mM MnCh) og ble tørket ved 50°C i 30-60 min. Meltilex scintillator ark ble smeltet på filteret ved bruk av en Microsealer (Wallac, Finland), og filtrene ble telt i en P-liquid Scintillation Counter (1450 Microbeta, Wallac, Finland).
Ki-verdien for den umerkede ligand ble beregnet ved bruk av Cheng-Prusoff-ligningen (Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973): hvor L er konsentrasjonen av den benytt-ede radioaktive ligand og IQ er den radioaktive ligands affinitet for reseptoren, bestemt ved metningsbinding.
Data ble tilpasset en fire-parameters ligning ved bruk av Excel Fit. K^ICso/O+tL/Kd)).
Resultater
Generelt oppviste forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som ble testet, statisktisk signifikant antagonistisk aktivitet ved NK[-reseptoren innenfor intervallet 7-9 for pKs. For NK2-reseptoren var intervallet for pKs7-9. Generelt var den antagonistiske aktivitet ved NK3-reseptoren lavere enn 7,5 for pKs.
Generelt oppviste forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som ble testet, statistisk signifikant CYP3A4-inhibering i liten grad. ICso-verdiene som ble testet i henhold til Bapiro et al;
Drug Metab. Dispos. 29, 30-35 (2001) var vanligvis høyere enn 2 uM.
De testede forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er følgelig vist å være selektive og doble NKi/NK.2-reseptorantagonister, og oppviser liten grad av CYP3A4-inhibering. - Biologisk- evaluering— —
" Foot Tap " med ørkenrotte ( NK1- spesifikk testmodell)
Mongolske ørkenrotter (hanner, 60-80 g) blir anskaffet fra Charles River, Tyskland. Ved ankomst blir de anbrakt i grupper på ti, med for og vann ad libitum i temperatur- og fuktighetskontrollerte oppbevaringsrom. Dyrene far avklimatiseres til oppbevaringsfor-holdene i minst 7 dager før eksperimentene. Hvert dyr blir brukt bare én gang og blir avlivet umiddelbart etter eksperimentet, ved hjertepunktering eller en dødelig overdose av pentobarbital natrium
Ørkenrotter blir anestesert med isofluran. Potensielle CNS-permeable NKl-reseptorantagonister blir administrert intrapeirtonealt, intravenøst eller subkutant. Forbindelsene blir gitt ved forskjellige tidspunkt (typisk 30-120 minutter) før stimulering med agonist.
Ørkenrottene blir lett anestesert ved bruk av isofluoran og et lite snitt blir gjort i huden over bregma. 10 pmol ASMSP, en selektiv NKl-reseptoragonist, blir administrert icv i et volum på 5 ul ved bruk av en Hamilton-sprøyte med en 4 mm lang kanyle. Såret blir lukket ved klammer og dyret blir plassert i et lite plastbur og far våkne. Buret blir
plassert på et stykke plastrør som er fylt med vann og koblet til en datamaskin via en trykkomformer. Antall tramp med bakføttene blir registrert.
Output for feces- pellet ( NK2- spesifikk testmodell)
In vivo-effekten (NK2) av forbindelsene med formel I kan bestemmes ved å måle den NK2-reseptoragonist-induserte feces-pellet-output ved bruk av ørkenrotte som beskrevet i for eksempel The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2001) 559-564.
Metoder for fremstilling
I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller salter derav, hvor fremgangsmåten omfatter: a) omsetning av en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (IV):
hvor R4, Het og Ar er som definert tidligere; og betingelsene er slik at reduktiv alkylering av forbindelsene med formel (III) danner en N-C-binding mellom nitrogenatomet i azetidingruppen i forbindelsene med formel (III) og karbonatomet i aldehydgruppen i forbindelsene med formel (IV); eller b) omsetning av en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (V):
hvor R4, Het og Ar er som definert tidligere; og L er en slik gruppe at alkylering av forbindelsene med formel (III) danner en N-C-binding mellom nitrogenatomet i azetidingruppen i forbindelsene med formel (III) og karbonatomet i forbindelsene med formel (V) som er i nabostilling til L-gruppen; eller c) omsetning av en forbindelse med formel (VI) med en forbindelse med formel (VII):
hvor R4, Het og Ar er som definert ovenfor; og L' er en utgående gruppe;
hvor eventuell annen funksjonell gruppe er beskyttet om nødvendig, og:
i) fjerne eventuelle beskyttelsesgrupper;
ii) eventuelt oksidering av eventuelle oksiderbare atomer;
iii) eventuelt fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt.
Beskyttelsesgrupper kan generelt velges fra hvilke som helst av gruppene som er beskrevet i litteraturen eller kjent for den fagkyndige kjemiker som hensiktsmessig for beskyttelse av den aktuelle gruppe, og kan introduseres og fjernes ved konvensjonelle metoder; se for eksempel Protecting Gruppes in Organic Chemistry; Theodora W. Greene. Metoder for fjerning blir valgt slik at det gir fjerning av beskyttelsesgruppen med minimal forstyrrelse av gruppene ellers i molekylet.
Det er også på det rene at visse av de forskjellige valgfrie substituenter i forbindelsene i formel (I), kan introduseres ved standard aromatiske substitusjonsreaksjoner eller dannes ved konvensjonelle modifiseringer av funksjonelle grupper, enten før eller umiddelbart etter fremgangsmåtene som er beskrevet ovenfor. Reagensene og reak-sjonsbetingelsene for slike prosedyrer, er velkjente innen kjemifaget.
Forbindelsene med formel (III) og (IV) blir omsatt under betingelser for reduktiv alkylering. Reaksjonen blir typisk utført ved ikke-ekstrem temperatur, for eksempel 0-100°C, i et hovedsakelig inert løsningsmiddel, for eksempel diklormetan. Typiske reduksjonsmidler omfatter borhydrider så som natriumcyanoborhydrid.
Forbindelsene med formel (III) og (V) blir omsatt under alkyleringsbetingelser. I forbindelsene med formel (V) er det typisk at L er en utgående gruppe som halogen eller alkylsulfonyloksy. Reaksjonen blir typisk utført ved øket temperatur, for eksempel 30-130°C, i et hovedsakelig inert løsningsmiddel, for eksempel DMF.
Forbindelsene med formel (III) er kjente eller kan fremstilles på konvensjonell måte. Forbindelsene med formel (IV) kan fremstilles for eksempel ved å omsette en forbindelse med formel (VII) med en forbindelse med formel (VIII):
hvor R4 er som definert tidligere under konvensjonelle acyleringsbetingelser.
Forbindelsene med formel (V) kan fremstilles for eksempel ved å omsette en forbindelse med formel (VII) med en forbindelse med formel (LX):
hvor R4 og L er som tidligere definert under konvensjonelle acyleringsbetingelser. Forbindelsene med formel (VI) og (VII) kan omsettes under konvensjonelle acyleringsbetingelser, hvor
er en syre eller et aktivert syrederivat. Slike aktiverte syrederivater er velkjente fra litteraturen. De kan dannes in situ fra syren eller kan fremstilles, isoleres og deretter omsettes. Det er typisk at L' er klor, hvilket gir syrekloridet. Det er typisk at acylerings-reaksjonen blir utført i nærvær av en ikke-nukleofil base, for eksempel N,N-diisopropyl-etylamin, i et hovedsakelig inert løsningsmiddel så som diklormetan, ved en ikke-ekstrem temperatur.
Forbindelsene med formel (VIII) og (DC) er kjente eller kan fremstilles på konvensjonell måte.
Visse forbindelser med formlene (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) og (IX) er nye og utgjør en del av foreliggende oppfinnelse.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen er følgelig mellomproduktene
[2-(4-fluorfenyl)-4-(3 -tiomorfolin-4-ylazetidin-1 -yl)butyl]metylamin;
[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]metylamin; 1 - {1 -[3-(4-fluorfenyl)-4-(metylamino)butyl]azetidin-3-yl}piperidin-4-ol;
[4-[3-( 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)azetidin-1 -yl]-2-(4-fluorfenyl)butyl]metylamin;
3,5-di]dor-A/-[(2iS)-2-(4-fluorfen<y>l)-4-oksobut<y>l]-A^metylbenzamid;
3,5-dibrom-A/'-[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-A/-metylben2arnid;
3-brom-iV-[(2S)-2-(4-fluorfenyl)-4-oksobuty^^
eller en enantiomer derav eller hvilket som helst salt derav.
Eksempler
Det understrekes at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som oftest oppviser svært komplekse NMR-spektra på grunn av konformasjonsisomerer. Dette antas å være et resultat av langsom rotasjon omkring amid- og/eller arylbindingen. De følgende forkortelser blir benyttet ved presentasjon av NMR-dataene for forbindelsene: s-singlett; d-dublett; t-triplett; qt-kvartett; qn-kvintett; m-multiplett; b-bred; km-kompleks multiplett, som kan omfatte brede topper.
De følgende eksempler vil beskrive, men ikke begrense, oppfinnelsen.
De følgende forkortelser blir brukt i den eksperimentelle del: DCC (1,3-dicykloheksyl-karbodiimid), DIPEA (iV, jV-diisopropyletylarnin), DMF (iV.jV-dimetylformarnid), TBTU ( N, N, N',iV-tetrametyl-O-Cbenzotriazol-l-ylJuronium tetrafluorborat), NMO (4-metylmorfolin N-oksid) og THF (tetrahydrofuran).
Eksempel 2
3, 5- dibrom- Ar- rr2^- 2-( 4- fluorfenvn- 4- r3- morfolin- 4- vlazetidin- l- vnbutvll- jV-metvlbenzamiddihvdroklorid
[(2S)-2-(fluorfenyl)-4-(3 -morfolin-4-ylazetidin-1 -yl)butyl]metylamindihydroklorid (se Metode 4; 292 mg, 0,68 mmol), 3,5-dibrombenzosyre (215 mg, 0,77 mmol) og DIPEA
(350 mg, 2,71 mmol) ble oppløst i DMF (20 mL), og den resulterende løsning ble tilsatt TBTU (250 mg, 0,78 mmol) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved RT i 2 timer og der-
etter ble løsningsmiddelet fjernet ved avdamping. Residuet ble fortynnet med etylacetat og deretter vasket tre ganger med en vandig løsning av NaHC03. Den organiske løs-_ningeab.le.kombinert_med et annet preparat av tittelforb indelsen ( som fri base), som ble fremstilt ved en lignende metode (68 mg). De kombinerte organiske løsninger ble der-
etter tørket med MgSOvt, og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping, hvilket ga 344
mg. Produktet ble renset ved omvendt fase kromatografi ved bruk av en blanding av acetonitril og 0,1 M vandig ammoniumacetat. De oppsamlede fraksjoner ble frysetørket,
og residuet ble deretter oppløst i en blanding av vann og acetonitril. Løsningen ble sur-
gjort med saltsyre (2 M) og igjen frysetørket. Det ble oppnådd 267 mg (55%) av tittelforbindelsen som et grått, fast stoff.
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 1.8-2.1 (km, 2H), 2.7-4.8 (km, 21H), 6.9-7.8 (km, 7H);
LCMS:m/z584(M+l)<+>.
Eksempel 10, 13 og 15
De følgende forbindelser, som er tabularisert nedenfor, ble syntetisert analogt med
måten i Eksempel 2, ved bruk av det hensiktsmessige amin og syremellomprodukter (se nedenfor): iV-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-tiomorfolin-4-ylazetidin-1 -yl)butyl]-iV-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid diacetat (Eks 10), 3-fluor-//-[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]-A/'-metyl-5-(trifluormetyl)benzamid (Eks 13), A^-[4-[3-(l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)azetidin-l-yl]-2-(4-fluorfenyl)butyl]-^-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid (Eks 15).
Aminet og syremellomproduktene som blir benyttet i eksemplene nedenfor, er ofte kommersielt tilgjengelige, og hvis ikke er syntesene for disse beskrevet i de følgende
Metoder (Met) eller i de følgende omtalte dokumenter: Eks 10 (se Met 3), Eks 13 (se Met 4), Eks 15 (se Met 6).
Eksempel 19
N - U2S )- 2 -( 4- fluorfenvl)- 4- r3 - f 4- fluorpiperidin- 1 - vDazetidin- 1 - vllbutvl 1 - iV- metvl- 3. 5-bis( trifluormetvnbenzamid
JV-[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-A/-metyl-3,5-bis(trilfuorm (se
Metode 20; 189 mg, 0,43 mmol), l-azetidin-3-yl-4-fluorpiperidindihydrdklorid (se WO 97/27185; 139 mg, 0,56 mmol) og trietylamin (154 mg, 1,52 mmol) ble oppløst i metanol (10 mL). En metanolløsning (5 mL) av natriumcyanoborhydrid (191 mg, 3,04 mmol) og sinkklorid (178 mg, 1,30 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping og residuet ble
-fordelt mellomj/ann_og_etylacetat._Denj)rganiskeiøsnm^ NaHC03(IM) og deretter saltløsning. Løsningen ble tørket med Na2S04og deretter ble løsningsmiddelet fjernet ved avdamping. Produktet ble kromatografert på silikagel ved bruk av en gradient av metanol og CH2C12(0% MeOH-20% MeOH). Det ble oppnådd 120 mg (48%) av tittelforbindelsen som en gummi.
<l>H NMR (500 MHz, CDC13): 1.4-1.9 (km, 6H), 2.1-2.4 (km, 6H), 2.6-3.5 (km, 10H), 3.6-3.8 (m, 1H), 4.6-4.8 (bd, 1H), 6.8-7.5 (m, 6H), 7.8 (s, 1H); LCMS: m/z 578 (M+l)<+>. Eksempel 21 i\/-(( 2. SV2-( 4- fluorfenviy4- r3-( 4- hydrote^ 3, 5- bis( trifluormetvl) benzamid
Ar-[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-Ar-metyl-3,5-bis(trilfuormetyl)benzamid (se Metode 20; 0,40 g, 0,91 mmol) ble oppløst i CH2CI2(10 mL) og den resulterende løsning ble tilsatt l-azetidin-3-ylpiperidin-4-oldiacetat (se Metode 15, bortsett fra at diacetatet ble benyttet istedenfor det korresponderende dihydroklorid; 0,28 g, 1,0 mmol) og DIPEA (0,76 g, 5,8 mmol). Blandingen ble omrørt i noen få minutter ved RT og deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (0,43 g, 2,0 mmol) tilsatt. Løsningen ble om-rørt ved RT natten over og deretter ble løsningsmiddelet fjernet ved avdamping. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og mettet vandig NaHC03. Fasene ble separert og den vandige løsningen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske løsninger ble vasket med vann, og tørket med Na2S04og deretter ble løs-ningsmiddelet fjernet ved avdamping. Residuet ble renset ved flash kromatografi ved bruk av en blanding av metanol og CH2CI2som elueringsmiddel. Produktet ble oppløst i en blanding av vann og acetonitril og løsningen ble deretter frysetørket. Det ble oppnådd 0,32 g (60%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 1.4-3.8 (km, 24H), 6.8-7.5 (km, 6H), 7.9 (s, 1H); LCMS: m/z576(M+l)<+.>
Eksempel 22
3, 5- diklor- A^- r( 2^- 2-( 4- fluorfenvn- 4- G- morfolin- 4- vlazetidin- l- vnbutvl1- A/- metvlbenzamid
3,5-diklor-Ar-[(2S)-2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-Ar<->metylbenzamid (se Metode 21; 146 mg, 0,40 mmol) ble oppløst i CH2CI2(8 mL) og den resulterende løsning ble tilsatt 4-azetidin-3-ylmorfolindihydroklorid (se WO 00/63168; 62 mg, 0,44 mmol) og DIPEA (179 mg, 1,39 mmol) sammen med 5 dråper eddiksyre. Blandingen ble omrørt i 25 minutter og deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (118 mg, 0,55 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningsmiddelet ble avdampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og mettet vandig NaHCC«3. Fasene ble separert og den vandige løsningen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske løs-ninger ble tørket med MgS04og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av en blanding av metanol og CH2CI2som elueringsmiddel (gradient 0 til 20% metanol). Det ble oppnådd 124 mg (63%) av tittelforbindelsen som en olje.
'H NMR (500 MHz, CDCU): 1.4-1.8 (km, 2H), 2.2-3.8 (km, 21H), 6.7 (s, 1H), 6.8-7.2 (m, 5H), 7.3 (s, 1H); LCMS: m/z 494 (M+l)<+>.
Materialet ble vist å være 95% optisk rent (enantiomert overskudd) ved analytisk kiral HPLC (Chirobiotic V, 250 x 4,6 mm) ved bruk av en blanding av metanol, trietylamin og eddiksyre (100/0,1/0,05) som mobilfase.
Eksempel 36- 37
De følgende forbindelser, som er tabularisert nedenfor, ble syntetisert analogt med måten i Eksempel 19, Eksempel 21 og Eksempel 22 ved bruk av det hensiktsmessige amin og aldehyd-mellomproduktet (se nedenfor: 3,5-dibrom-A/-{(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-[3-(4-hydroksypiperidin-l-yl)azetidin-l-yl]butyl}-A^metylbenzamid (Eks 36), 3-brom-A/-[(2iS)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3 -morfolin-4-ylazetidin-1 -ytybuty^-S-jodo-N-metylbenz-amiddihydroklorid (Eks 37).
Syntesene av aminet og aldehyd-mellomproduktene som blir brukt i eksemplene nedenfor, er beskrevet i de følgende Metoder (Met) eller i de følgende omtalte dokumenter: Eks 36 (se Met 15 og Met 24), Eks 37 (se WO 00/63168 og Met 25).
Eksempel 40 (referanseeksempel) 3- cvano- Af- (( 2SV2-( 3<4- diklorfenvl')- 4- r3-( 1 - oksidotiomorfolin- 4- vOazetidin- l - vllbutyl I - iV- metyl- 1 - naftamiddiacetat
3-cyano-iV-[(2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-(3-tiomorfo^^ 1-naftamidacetat (se Eksempel 24; 127 mg, 0,20 mmol) ble oppløst i eddiksyre (10 mL) og den resulterende løsning ble tilsatt hydrogenperoksid (0,04 mL av en 30% vandig løsning, 0,35 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager og deretter fortynnet med vann. Løsningsmiddelet ble fjernet ved lyofilisering av blandingen, hvilket ga en rest som ble renset ved omvendt fasekromatografi ved bruk av en blanding av acetonitril og 0,1 M vandig ammoniumacetat. Det ble oppnådd 52 mg (35%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.2-2.2 (m, 3H), 1.9 (s, 3H), 2.3-3.6 (m, 20H), 4.4 (km, 1H), 6.4-7.6 (m, 2H), 7.4 (dd, 1H), 7.6-8.2 (5H), 8.6 (d, 1H); LCMS: m/z 583 (M+l)<+>.
Eksempel 41 (referanseeksempel)
3-cyano-A^- ( 2-( 4- cvanofenvl)- 4- r3-( 1 - oksidotiomorfolin- 4- vDazetidin- l - vllbutvU - N - metyl- 1 - naftamidacetat
3-c yano-A^ [2-(4-cyanofenyl)-^ naftamidacetat (se Eksempel 28; 60 mg, 0,10 mmol) ble oppløst i en blanding av
acetonitril (3 mL) og CH2CI2(1 mL) og den resulterende løsning ble tilsatt en katalytisk mengde FeCb under avkjøling. Blandingen ble omrørt i 5 min og deretter ble perjodsyre (26 mg, 0,11 mmol) tilsatt mens omrøringen ble fortsatt natten over ved 0°C. Ytterligere en katalytisk mengde FeCl3samt en ytterligere porsjon perjodsyre (26 mg, 0,11 mmol)
ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og ble deretter behandlet ved tilsetning av Na2S203. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med CH2CI2og de organiske ekstrakter ble vasket to ganger med vann og deretter tørket med Na2SC>4. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping og produktet ble renset med omvendt fasekromatografi ved bruk av en blanding av acetonitril og 0,1 M vandig ammoniumacetat. Det ble oppnådd 25 mg (41%) av tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff.
{ E NMR: (400 MHz, CDCI3): 1.4-2.0 (km, 3H), 2.0 (s, 3H), 2.1-4.3 (km, 20H), 6.4-8.0 (km, 9H), 8.2 (s, 1H); LCMS: m/z 540 (M+l)<+>.
Eksempel 47
De følgende forbindelser, som er tabularisert nedenfor, ble syntetisert analogt med måten i Eksempel 40 og Eksempel 41 ved bruk av de hensiktsmessige tiomorfolin-mellomprodukter (se nedenfor): A</->{2-(4-fluorfenyI)-4-[3-(l-oksidotiomorfolin-4-yl)azetidin-1 -yljbutyl} -iV-metyI-3,5-bis(trifluormetyl)benzamidacetat (Eks 47).
Syntesene av tiomorfolin-mellomproduktene som blir brukt i eksemplene nedenfor, er beskrevet i de følgende Eksempler: Eks 47 (se Eks 10).
Eksempel 48 (referanseeksempel) 3 - cvano- N- (( 2S)- 2- f 3. 4- diklorfenvl V4- f3 -( 4- oksopiperidin- 1 - vDazetidin- 1 - vllbutvl \ - N-metyl- 1 - naftamiddiacetat
3-cyano-A7- {(2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-[3-( l ,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)azetidin-l-yi]butyl}-jV-metyl-l-naftamiddiacetat (se Eksempel 25; 35 mg, 0,058 mmol) ble opp-løst i noen få dråper aceton-vann (1:1), og den resulterende løsning ble tilsatt pyridin-ium /?-toluensulfonat (43 mg, 0,17 mmol). Blandingen ble underkastet mikrobølgeopp-varming (enkelt node) i 10 min, og deretter ble løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Residuet ble oppløst i CH2CI2og løsningen ble vasket med vandig NaHCC>3og deretter tørket med MgSC*4. Fjerning av løsningsmiddelet ved avdamping ga en olje, som ble renset ved omvendt fasekromatografi ved bruk av en blanding av acetonitril og 0,1M vandig ammoniumacetat. Det ble oppnådd 35 mg (89%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. ;<l>H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.4-2.2 (km, 3H), 1.9 (s, 6H), 2.3-4.0 (km, 20H), 6.4-7.8 (km, 7H), 8.0-8.2 (km, 1H), 8.6 (d, 1H); LCMS: m/z 563 (M+l)<+>. ;Eksempel 49 ;Følgende forbindelse, som er tabularisert nedenfor, ble syntetisert analogt med måten i Eksempel 48, ved bruk av det hensiktsmessige ketal-derivat (se Eks 15): A</->{2-(4-fluorfenyl)-4-[3 -(4-oksopiperidin-1 -yl)azetidin-1 -yljbutyl} -Af-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)-benzamid. ;
Fremstilling av utgangsmaterialer ;Utgangsmaterialene for eksemplene nedenfor er enten kommersielt tilgjengelige eller kan enkelt fremstilles fra kjente materialer ved standardmetoder. De følgende reaksjoner er for eksempel en illustrasjon, men ikke en begrensning, av noen av utgangsmaterialene. ;Metode 3 ;2- r4- fluorfenvl)- 4-( 3- tiomorfolin- 4- ylazetidin- l- vnbutvllmetylaminhvdroklorid ; (a) tert- butyl [ 2-( 4- fluorfenyl) pent- 4- en- l- yl] metylkarbamat [2-(4-fluorfenyl)pent-4-en-l-yl]metylamin (se Metode 17b; 11,2 g, 190 mmol) ble opp-løst i THF (350 mL) og løsningen ble tilsatt trietylamin (8,7 ml, 100 mmol). Blandingen ble avkjølt med et eksternt isbad, og di-terf-butyldikarbonat (15 g, 218 mmol) ble tilsatt. Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur og ble deretter omrørt natten over. Eter ble tilsatt og blandingen ble vasket med vann. Det organiske laget ble tørket (MgSC>4) og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Det ble oppnådd 16,5g (29%) ter/-butyl [2-(4-fluorfenyl)pent-4-en-l-yl]m"etylkarbamat som et gult, fast stoff.<l>H NMR (400 MHz, CDC13): 1.4 (s, 9H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.5-2.7 (km, 3H), 2.8-3.8 (km, 3H), 4.8-5.0 (km, 2H), 5.5-5.7 (m, 1H), 6.9 (t, 2H), 7.1 (b, 2H). (b) l-[( tert- butoksykarbonyl)( metyl) amino]- l, 2, 3- trideoksy ter/-butyl [2-(4-fluorfenyl)pent-4-en-l-yl]metylkarbamat (17,0 g, 57,9 mmol) ble opp-løst i en blanding av aceton, f-butanol og vann (190 mL, 2:1:1). OSO4(3ml, 2,5% t-butanolløsning) ble tilsatt ved romtemperatur og etter omrøring i 10 min ble NMO (27,1 g, 231 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt natten over og deretter ble reaksjonsblandingen behandlet ved tilsetning av en vandig løsning av 20% natriumbisulfitt. Blandingen ble omrørt i 15 min og deretter fortynnet med vann. Løsningen ble ekstrahert med CH2CI2og det organiske ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert på en rotavapor. Det ble oppnådd 19,4 g (100%) rå l-[(ter/-butoksykarbonyl)(metyl)-amino]-l,2,3-trideoksy-2-(4-fluorfenyl)pentitol som en olje.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 1.3 (s, 9H), 1.4-1.8 (km, 2H), 2.0-3.6 (km, 11H), 6.9 (t, 2H), 7.1 (b, 2H). (c) tert- butyl [ 2-( 4- fluofrenyl)- 4- oksobutyl] metylkarbamat l-[(^rf-butoksykarbonyl)(metyl)amino]-l,2,3-trideoksy-2-(4-fiuorfenyl)pentitol (19,4 g, 59,2 mmo) ble oppløst i en blanding av THF og vann (3:1), og løsningen ble tilsatt NalCU (17,7 g, 82,9 mmol). Etter omrøring i 6 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert på en rotavapor. Det ble oppnådd tert-butyl [2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]metylkarbamat som en gul olje.
<13>C NMR (100 MHz, CDCI3): 28.4 (s), 35.1 (d), 38 (m), 47.3 (d), 54.6 (d), 79.8 (s), 115.7 (d), 129.4 (d), 137.2 (s), 155.8 (m), 160.7 (s), 163.2 (s), 200.6 (d).
(d) tert- butyl [ 2-( 4- fluorfenyl) - 4-( 3- tiomorfolin- 4- ylazetidin- 1 - yl) butyl] metylkarbamat
tørf-butyl [2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]metylkarbamat (0,50 g, 1,7 mmol) og 4-azetidin-3-yltiomorfolindihydroklorid (0,45 g, 2,0 mmol) ble oppløst i metanol (30 mL). En metanolisk løsning (15 mL) av natriumcyanoborhydrid (0,71 g, 11,2 mmol) og sinkklorid (0,77 g, 5,6 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping og residuet ble fordelt mellom en mettet løsning av vandig NaHCC<3 og etylacetat. Den organiske løsningen ble separert og løsningsmiddelet ble avdampet. Produktet ble renset ved omvendt fasekromatografi ved bruk av en blanding av acetonitril og 0,1 M vandig ammoniumacetat. Det ble opp-
nådd 350 mg (41%) tert-butyl [2-(4-fluorfenyl)-4-(3-tiomorfolin-4-ylazetidin-l-yl)-butyljmetylkarbamat som en blekgul olje.
<l>H NMR (500 MHz, CDC13): 1.3 (s, 9H), 1.6-1.7 (m, 2H), 2.0 (s, 1H), 2.3-2.7 (m, 12H), 2.8-3.6 (m, 6H), 3.6-3.7 (m, 2H), 6.9-7.1 (m, 4H), 10.2-10.4 (b,lH); LCMS: m/z 438 (M+l)<+>.
(e) 2-( 4- fluorfenyl)- 4-( 3- tiomorfolin- 4- ylazetidin- l- y\) bu hydroklorid tert-butyl [2-(4-fluorfenyl)-4-(3-tiomorfolin-4-ylazetidin-1 -yl)butyl]metylkarbamat (0,27 g, 0,62 mmol) ble oppløst i en blanding av HC1 og dioksan (4M HC1 i dioksan). Løsningen ble omrørt natten over ved romtemperatur og deretter ble de flyktige stoffene fjernet ved avdamping. Det ble oppnådd 0,26 g (100%) 2-(4-fluorfenyl)-4-(3-tiomorfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]metylaminhydroklorid som et fast stoff.
<l>H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.8-2.1 (2H), 2.7 (s, 3H), 2.9-4.6 (m, 18H), 7.2 (t, 2H), 7.4 (m, 2H); LCMS: m/z 338 (M+l)<+>. Metode 4 r( 25l)- 2-( 4- fluorfenvl')- 4-( 3 - morfolin- 4- vlazetidin- 1 - vl) butyl] metylamindihydroklorid (a) tert- butyl [( 2S)- 2-( 4- fluorfertyl) pent- 4- en- l- yl] metylkarbamat [(25)-2-(4-fluorfenyl)pent-4-en-l-yl]metylamin (se Bioorg. Med. Chem. Lett; 2001; 265 - 270; 1,19 g, 6,16 mmol) ble oppløst i THF (50 mL) og løsningen ble tilsatt trietylamin (0,69 g, 6,7 mmol). Blandingen ble avkjølt med et eksternt isbad og deretter ble åx- tert-butyldikarbonat (1,6 g, 7,4 mmol) tilsatt. Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur og ble deretter omrørt i 5 timer. Eter ble tilsatt og blandingen ble vasket to ganger med vann. Det organiske laget ble tørket (MgSOiOog løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Det ble oppnådd 2 g (100%) tert-butyl [(25)-2-(4-fluorfenyl)pent-4-en-l-yl]metylkarbamat som et fast stoff. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 1.4 (s, 9H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.8-3.6 (km, 6H), 4.9-5.0 (km, 2H), 5.6-5.7 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (b, 2H). (b) tert- butyl [( 2S)- 2-( 4- fliiorfenyl)- 4- oksobutyl] metylkarbamat terf-butyl [(25)-2-(4-fluorfenyl)pent-4-en-l-yl]metylkarbamat (1,8 g, 6,1 mmol) ble oppløst i en blanding av aceton (32 mL), terf-butanol (16 mL) og vann (8 mL). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur under tilsetning av OsC<4 (0,64 mL 2,5% i terf-butanol, 0,06 mmol) og 4-metylmorfolin Af-oksid (3,2 g, 27 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. En mettet vandig løsning av natriumbisulfitt (60 mL) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 20 min og deretter fortynnet med vann (100 mL). Løsningen ble ekstrahert to ganger med CH2CI2og de kombinerte organiske løsninger ble vasket med saltløsning. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping og residuet (2,4 g) ble oppløst i en blanding av THF (28 mL) og vann (12 mL), og deretter ble natriumperjodat (1,44 g, 6,7 mmol) tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer og ble deretter fortynnet med vann og saltløsning. Blandingen ble ekstrahert to ganger med CH2CI2og de kombinerte organiske løsninger ble tørket med MgSC<4. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping og det ble oppnådd 1,58 g (87%) terf-butyl [(2S)-2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]metylkarbamat.
<l>H NMR (500 MHz, CDCI3): 1.4 (s, 9H), 2.6-2.8 (m, 5H), 3.2-3.6 (km, 3H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (b, 2H), 9.7 (s, 1H).
(c) tert- butyl [( 2S)- 2-( 4- fluorfenyl)- 4-( 3- morfolin- 4- ylazetidin- l- yl) butyl] metylkarbamat
ferr-butyl [(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]metylkarbamat (1,57 g, 5,3 mmol) og 4-azetidin-3-ylmorfolin (0,83 g, 5,8 mmol) ble oppløst i CH2CI2(60 mL) sammen med DIPEA (1,4 g, 10,6 mmol). Blandingen ble omrørt i 20 min og deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (1,6 g, 7,4 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og deretter ble løsningsmiddelet fjernet ved avdamping. Residuet ble fordelt mellom en vandig løsning av NaHC03og etylacetat. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat og den organiske løsningen ble tørket over MgSCU og deretter fjernet ved avdamping. Produktet ble kromatografert på en silikagel ved bruk av en blanding av metanol og CH2C12(5%-20% metanol) og det ble oppnådd 440 mg (20%) terf-butyl [(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]metylkarbamat som en olje.<l>H NMR (400 MHz, CDCI3): 1.3 (s, 9H), 1.4-1.6 (m, 2H), 2.1-2.3 (b, 5H), 2.5-3.8 (km, 16H), 6.9 (t, 2H), 7.0-7.1 (b, 2H); LCMS: m/z 422 (M+l)<+>.
(d) [( 2S)- 2-( 4- fluorfenyl)- 4-( 3- morfolin- 4- ylazetidin- l - yl) butylJmetylamindihydro-klorid
terr-butyl[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]-metylkarbamat (0,44 g, 1,04 mmol) ble oppløst i en HCl-mettet løsning av etylacetat. Blandingen ble
omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ble løsningsmiddelet fjernet ved avdamping. Det ble oppnådd 450 mg [(2S)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)-butyl]metylamindihydroklorid som et skum.
<l>H NMR (500 MHz, CD3OD): 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.0-5.0 (km, 18H), 7.2 (t, 2H), 7.5 (t, 2H); LCMS: m/z 322 (M+l)<+>.
Metode 6
f4- f 3-( 1, 4- dioksa- 8- azaspiror4. 51dec- 8- yl) azetidin- 1 - vl]- 2-( 4- lfuorfenvObutvHmetvl-amintriflat
(a) tert- butyl [ 4-[ 3-( l, 4- dioksa- 8- azaspiro[ 4 5] dec- 8- yl) azetidin- l- yl]- 2-( 4-fluorfenyl) butylJmetylkarbamat
Forbindelsen ble syntetisert analogt med Metode 3d, men ved bruk av 8-azetidin-3-yl-l,4-djoks_a-8-azaspiro[4.5]dekanhydroklorid (se Met 13) istedenfor 4-azetidin-3-yltio-morfolindihydroklorid (utbytte, 70%).
<l>H NMR (400 MHz, CDC13): 1.4 (s, 9H), 1.4-3.6 (km, 25H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.9-7.0 (t, 2H), 7.1-7.2 (b, 2H), LCMS: m/z 478 (M+l)<+>.
(b) [ 4-[ 3-( lJ- diofca- 8- azaspiro[ 4. 5] dec- 8- yl) azetidin- l- yl]- 2-( 4- fluo
metylamintriflat
Forbindelsen ble syntetisert analogt med Metode 3e, men ved bruk av tert-butyl {2-(4-fluorfenyl)-4- [3 -(4-hydroksypiperidin-1 -yl)azetidin-1 -yl]butyl} metylkarbamat og tri-fluoreddiksyre istedenfor tert-butyl [2-(4-fluorfenyl)-4-(3-tiomorfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]metylkarbamat og HC1 (utbytte, 100%). LCMS: m/z 378 (M+l)<+.>
Metode 15
1- azetidin- 3- vlpiperidin- 4- ol dihydroklorid
(a) l-[ l-( difenylmetyl) azetidin- 3- yl] piperidin- 4- ol
Forbindelsen ble syntetisert analogt med Metode 12a, men ved bruk av piperidin-4-ol istedenfor pyrrolidin-3 -ol (utbytte, 73%).
'H NMR (400 MHz, CDC13): 1.5-1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 1H), 4.4 (s, 1H), 7.1-7.5 (m, 10H); LCMS: m/z323 (M+l)+.
(b) l- azetidin- 3- ylpiperidin- 4- ol dihydroklorid
Forbindelsen ble syntetisert analogt med Metode 12b, men ved bruk av l-[l-(difenylmetyl)azetidin-3-yl]pipeirdin-4-ol istedenfor 1 - [ 1 -(difenylmetyl)azetidin-3-yl]pyrrolidin-3-ol (utbytte, 89%).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.6-5.0 (cm, 13H), 9.0-9.4 (b, 1H), 9.8-10.2 (b, 1H), 12.0-12.8 (b, 1H).
Metode 24
3. 5- dibrom- A7- r( 2^- 2-( 4- fluorfenvl')- 4- oksobutyn- A/- metvlbenzamid
(a) 3, 5- dibrom- N-[( 2S)- 2-( 4- fluorfenyl) pent- 4- en- l- yl]- N- metylbenzamid Forbindelsen ble syntetisert analogt med Metode 20a, men ved bruk av 3,5-dibrombenzosyre istedenfor 3,5-bis(trifluormetyl)benzosyre (utbytte, 100%).
'H NMR (500 MHz, CDCI3): 2.2-3.2 (km, 6H), 3.4 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 1H), 5.0 (m, 2H), 5.5-5.8 (m, 1H), 6.8-8.4 (km, 7H).
(b) 3, 5- dibrom- N-[( 2S)- 2-( 4- lfuorferiyl)- 4- oksobiityl]- N- metylbenzamid Forbindelsen ble syntetisert analogt med Metode 20b, men ved bruk av 3,5-dibrom-A/-
[(2S)-2-(4-fluorfenyl)pent-4-en-1 -yl]-iV-metylbenzamid istedenfor iV-[(25)-2-(4-fluorfenyl)pent-4-en-l-yl]-iV-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid (utbytte, 96%).
<l>H NMR (400 MHz, CDC13): 2.6-3.9 (km, 8H), 6.8-8.2 (km, 7H), 9.8 (s, 1H).
Metode 25
3- brom- A/- r( 25)- 2-( 4- fluorfenyl')- 4- oksobutvn- 5- iod- A/- metvlbenzamid
(a) 3, 5- dibrom- N-[( 2S)- 2-( 4- lfuorfenyl) pent- 4- en- l- ylJ- N- metylbenzamid Forbindelsen ble syntetisert analogt med Metode 21a, men ved bruk av 3-brom-5-jod-benzoylklorid (som ble fremstilt på lignende måte som ved Metode 11) istedenfor 3,5-diklorbenzoylklorid (utbytte, 84%). 'H NMR (500 MHz, CDC13): 2.2-3.8 (km, 8H), 5.0 (m, 2H), 5.5-5.8 (m, 1H), 6.8-7.4 (km, 6H), 7.8 (s, 1H), 8.0 (s, <1H). (b) 3- brom- N-[( 2S)- 2-( 4- fluorfenyl)- 4- ohobutyl]- 5- jod- N- metylbenzamid Forbindelsen ble syntetisert analogt med Metode-21b-, men ved bruk av S-brom-N-t^S)- - 2-(4-fluorfenyl)pent-4-en-l -yl]-5-jod-N-metylbenzamid istedenfor 3,5-diklor-A'-[(25)-2-(4-fluorfenyl)pent-4-en-l-yl]-A</>'-metylbenzamid (utbytte, 100%).
'H NMR (500 MHz, CDC13): 2.6-3.2 (km, 4H), 3.4-3.9 (km, 2H), 4.0-4.2 (km, 2H), 6.8-8.2 (km, 7H), 9.8 (s, 1H).
Claims (16)
1.
Forbindelse med den generelle formel (I)
hvor
Het er piperidino substituert med hydroksy, hydroksy(Ci-C4)alkyl, okso, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl, cyano, l,3-dioksolan-2-yl, C1-C4alkoksy, amino som eventuelt er mono eller disubstituert med C1-C4alkyl, C3-C4cykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, (Ci-C4)acylamino, C3-C4cykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, (CV C4alkylsulfonyl)amino som eventuelt er N-substituert med C1-C4alkyl, C3-C4cykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, et eller to fluoratomer eller disubstituert med C1-C4alkyl og hydroksyl; eller
Het er morfolino eller tiomorfolino som eventuelt er substituert på svovelatomet med et eller to oksygen; eller
Het er piperazino som eventuelt er substituert på 4-nitrogenatomet med C1-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, C3-C4cykloalkyl, C1-C4alkyl sulfonyl eller C1-C4acyl;
R4 er d-C4alkyl, C3-C4cykloalkyl, C2-C4alkenyl eller C2-C4alkynyl;
Ar er fenyl som er substituert i 3- og 5-stilling med grupper som er uavhengig valgt fra halogen, C1-C4alkyl, C1-C4alkoksy, cyano og nitro;
der ett eller flere av hydrogenatomene i alkylgruppene eventuelt kan være substituert med et fluoratom;
eller en enantiomer derav eller hvilket som helst salt derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, hvor R4 er C1-C4alkyl;
eller en enantiomer derav eller hvilket som helst salt derav.
3.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-2, hvor R4 er metyl.
4.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-2, hvor forbindelsen er S-enantiomeren.
5.
Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra 3,5-dibrom-Ar<->[(2S)-2-(4-fluorfenyI)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yI)butyI]-Ar<->tnetylbenzamid; A<7->[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-tiomorfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]-A^-metyl-3,5-bis-(trifluormetyl)benzamid; 3-fluor-^-[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]-A^-metyl-5-~(trifluormetyl)benzamid;
A/'-[4-[3-(l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)azetidin-l-yl]-2-(4-fluorfenyl)butyl]-iV-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid;
N- {(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-[3-(4-lfuorpiperidin-l -yl)azetidin-1 -yl]butyl}-A^-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid; Ar-{(2S)-2-(4-fluorfenyl)-4-[3-(4-hydroksypiperidin-l-yl)azetidin-l-yl]butyl}-A/-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid; 3,5-diklor-A^-[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]-iv"-metylbenzamid;
3,5-dibrom-Af- {(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-[3-(4-hydroksypiperidin-1 -yl)azetidin-1 -yl]-butyl} -Af-metylbenzamid; 3-brom-AT-[(2S)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]-5-jodo-AA-metylbenzamid; A^-{2-(4-fluorfenyl)-4-[3-(l-oksidotiomorfolin-4-yl)azetidin-l-yl]butyl}-A/-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid; N- {2-(4-fluorfenyI)-4-[3-(4-oksopiperidin-1 -yl)azetidin-1 -yl]butyl}-iV-metyl-3,5-bis-(trifluormetyl)benzamid;
eller en enantiomer derav eller hvilket som helst salt derav.
6.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, hvor fremgangsmåten omfatter a) omsetning av en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (IV):
hvor R4, Het og Ar er som definert tidligere; og betingelsene er slik at reduktiv alkylering av forbindelsene med formel (III) danner en N-C-binding mellom nitrogenatomet i azetidin gruppen i forbindelsene med formel (III) og karbonatomet i aldehyd gruppen i forbindelsene med formel (IV); eller b) omsetning av en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (V):
hvor R4, Het og Ar er som tidligere definert; og L er en slik gruppe at alkylering av forbindelsene med formel (III) danner en N-C-binding mellom nitrogenatomet i azetidin gruppen i forbindelsene med formel (III) og karbonatomet i forbindelsene med formel (V) som er i nabostilling til L-gruppen; eller c) omsetning av en forbindelse med formel (VI) med en forbindelse med formel (VII):
hvor R4, Het og Ar er som tidligere definert; og L' er en utgående gruppe; hvor eventuell annen funksjonell gruppe er beskyttet om nødvendig, og: i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; ii) eventuelt oksidering av eventuelle oksiderbare atomer; iii) eventuelt fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt.
7.
Forbindelse valgt fra [2-(4-fluorfenyl)-4-(3-tiomorfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]metylamin; [(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]metylamin; l-{l-[3-(4-fluorfenyl)-4-(metylamino)butyl]azetidin-3-yl}piperidin-4-ol; [4-[3-(l ,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8.-yl)azetidin-1 -yl]-2-(4-fiuorfenyl)butyl]-metylamin;
3,5-diklor-//-[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-Ar-metylbenzamid; 3,5-dibrom-A/-[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-A/-metylbenzamid; 3-brom-A</->[(2iS)-2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-5-jodo-A</->metylbenzamid;
eller en enantiomer derav eller hvilket som helst salt derav.
8.
Farmasøytisk formulering som omfatter som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, som en enkelt enantiomer, et rasemat eller en blanding derav, i form av en fri base eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt eller solvat derav, eventuelt sammen med fortynningsmidler, hjelpestoffer eller inerte bærere.
9.
Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, som en enkelt enantiomer, et rasemat eller en blanding derav, i form av en fri base eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt eller solvat derav, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved forebygging eller behandling av respiratoriske, kardiovaskulære, nevrologiske, onkologiske, inflammatoriske og/eller gastrointestinale lidelser og/eller smertelidelser.
10.
Anvendelse ifølge krav 9, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved forebygging eller behandling av astma, allergisk rinitt, lungesykdommer, hoste, forkjølelse, inflammasjon, kronisk obstruktiv lungesykdom, lufrveisreaksjoner, urtikaria, hypertensjon, reumatoid artritt, ødem, angiogenese, smerte, migrene, spenningshodepine, psykoser, depresjon, angst, Alzheimers sykdom, schizofreni, Huntingtons sykdom, blærehypermotilitet, urininkontinens, spiseforstyrrelse, manisk depresjon, stoffavhengighet, bevegelsesforstyrrelse, kognitiv lidelse, fedme, stresslidelser, miksjonsforstyrrelser, mani, hypomani og aggresjon, bipolar lidelse, kreft, karsinom, gastrointestinal hypermotilitet, gastrisk astma, Crohns sykdom, forstyrrelse av magetømming, ulcerøs kolitt, irritabelt tarmsyndrom, inflammatorisk tarmsykdom, emese, forstyrrelser av gastrisk motilitet eller gastro-øsofagal reflukssykdom (GERD).
11.
Anvendelse ifølge krav 10, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved forebygging eller behandling av irritabelt tarmsyndrom.
12.
Anvendelse ifølge krav 10, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved forebygging eller behandling av inflammatorisk tarmsykdom.
13.
Anvendelse ifølge krav 10, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved forebygging eller behandling av urininkontinens.
14.
Forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-5, for anvendelse i terapi.
15.
Forbindelse som definert i krav 14, for anvendelse ved forebygging eller behandling av respiratoriske, kardiovaskulære, nevrologiske, onkologiske, inflammatoriske og/eller gastrointestinale lidelser og/eller smertelidelser.
16.
Forbindelse som definert i krav 15, for anvendelse ved forebygging eller behandling av astma, allergisk rinitt, lungesykdommer, hoste, forkjølelse, inflammasjon, kronisk obstruktiv lungesykdom, luftveisreaksjoner, urtikaria, hypertensjon, reumatoid artritt, ødem, angiogenese, smerte, migrene, spenningshodepine, psykoser, depresjon, angst, Alzheimers sykdom, schizofreni, Huntingtons sykdom, blærehypermotilitet, urininkontinens, spiseforstyrrelse, manisk depresjon, stoffavhengighet, bevegelsesforstyrrelse, kognitiv lidelse, fedme, stresslidelser, miksjonsforstyrrelser, mani, hypomani og aggresjon, bipolar lidelse, kreft, karsinom, fibromyalgi, ikke-kardial brystsmerte, -gastrointestinal-hypermot-ilitetrgastrisk-astmar Grohns-sykdom,- forstyrrelse av- mage tømming, ulcerøs kolitt, irritabelt tarmsyndrom, inflammatorisk tarmsykdom, emese, forstyrrelser av gastrisk motilitet eller gastro-øsofagal reflukssykdom (GERD).
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0301744A SE0301744D0 (sv) | 2003-06-13 | 2003-06-13 | New compounds |
SE0303493A SE0303493D0 (sv) | 2003-12-19 | 2003-12-19 | New compounds |
PCT/SE2004/000901 WO2004110344A2 (en) | 2003-06-13 | 2004-06-09 | New azetidine compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20060206L NO20060206L (no) | 2006-03-13 |
NO332109B1 true NO332109B1 (no) | 2012-06-25 |
Family
ID=33554614
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20060206A NO332109B1 (no) | 2003-06-13 | 2006-01-13 | Nye azetidinforbindelser, fremgangsmate for fremstilling derav og mellomprodukter, anvendelse derav, samt farmasoytiske formuleringer med slike forbindelser |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7402581B2 (no) |
EP (1) | EP1636221B1 (no) |
JP (1) | JP4982886B2 (no) |
KR (1) | KR20060021373A (no) |
AR (1) | AR044662A1 (no) |
AT (1) | ATE439358T1 (no) |
AU (1) | AU2004246983B2 (no) |
BR (1) | BRPI0411285A (no) |
CA (1) | CA2529126C (no) |
CO (1) | CO5640122A2 (no) |
DE (1) | DE602004022546D1 (no) |
DK (1) | DK1636221T3 (no) |
ES (1) | ES2330522T3 (no) |
HK (1) | HK1088004A1 (no) |
IL (1) | IL171894A (no) |
IS (1) | IS8228A (no) |
MX (1) | MXPA05013276A (no) |
MY (1) | MY146599A (no) |
NO (1) | NO332109B1 (no) |
PL (1) | PL1636221T3 (no) |
PT (1) | PT1636221E (no) |
RU (1) | RU2356888C2 (no) |
TW (1) | TW200508221A (no) |
WO (1) | WO2004110344A2 (no) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0403005D0 (sv) * | 2004-12-09 | 2004-12-09 | Astrazeneca Ab | New use |
AU2006259891A1 (en) * | 2005-06-23 | 2006-12-28 | Albireo Ab | New azetidine derivatives as neurokinin receptor antagonists for the treatment of gastrointestinal diseases |
JP2008546768A (ja) * | 2005-06-23 | 2008-12-25 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 胃腸疾患を治療するためのニューロキニン受容体アンタゴニストとしての新規なアゼチジン誘導体 |
AR056087A1 (es) * | 2005-09-29 | 2007-09-19 | Astrazeneca Ab | Derivados de azetidina como antagonistas de receptores de neuroquina nk |
AR057828A1 (es) * | 2005-09-29 | 2007-12-19 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica |
WO2007043938A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Astrazeneca Ab | NOVEL CRYSTALLINE FORM OF 3,5-DIBROMO-N- [ (2S) -2- (-4- FLUOROPHENYL) -4- (3-MORPHOLIN-4-YLAZTIDIN-l-YL) BUTYL] -N METHYLBENZAMIDE, MODIFICATION B |
WO2007043939A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Astrazeneca Ab | Novel crystalline form of 3,5-dibromo-n- [(2s)-2-(-4-fluorophenyl)-4-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)butyl] -n-methylbenzamide, modification a |
US8106208B2 (en) | 2006-05-18 | 2012-01-31 | Albireo Ab | Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists |
WO2007136325A1 (en) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Astrazeneca Ab | 1- [ (4- [benzoyl (methyl) amino] -3- (phenyl) butyl] azetidine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders 2 |
WO2007136326A2 (en) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Astrazeneca Ab | ) t e text as een esta s e y t s ut o ty to rea as o ows: 1- [ (4- [benzoyl (methyl) amino] -3- (phenyl) butyl] azetidine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders 3 |
CL2007002097A1 (es) * | 2006-07-20 | 2008-01-18 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos derivados de pirrolidina o morfolina antagonistas de urotensina ii; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca isquemica, angina, isquemia del miocardio, vejiga hiperactiva, asma y/o copd, entre otras. |
PL2069332T3 (pl) * | 2006-08-15 | 2011-07-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Związki azetydynowe jako antagoniści receptorów oreksynowych |
WO2008076041A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Albireo Ab | Azetidinazabicyclo [3.2.1] octan derivatives that are neurokinin (nk) receptor antagonists and their use. |
WO2008076042A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Astrazeneca Ab | Azetidinpiperazine derivatives that are neurokinin (nk) receptor antagonists and their use. |
PL2125711T3 (pl) * | 2007-03-08 | 2014-05-30 | Albireo Ab | Pochodne kwasy 3-fenylopropionowego oraz ich zastosowanie w leczeniu nieswoistego zapalenia jelit |
WO2008118091A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Albireo Ab | A fumarate salt of 3-bromo-n-{ (2s) -2- (4 -fluorophenyl) -4- [3- (4-acetylpiperazin-l-yl) azetidin-1-yl] butyl} -n-methyl-5- (trifluoromethyl)benzamide for the treatment of gastrointestinal disorders |
WO2008118092A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Albireo Ab | Maleate salt of 3-bromo-n-{ (2s) -2- (4-f luorophenyl) -4- [3- (4-acetylpiperazin-1-yl) azetidin-1-yl] butyl} -methyl-5- (trifluoromethyl)benzamide for the treatment of gastrointestinal disorders |
CN102105483A (zh) | 2008-07-22 | 2011-06-22 | 纽约哥伦比亚大学理事会 | 甲基化分析的通用方法 |
US10337049B2 (en) | 2013-06-17 | 2019-07-02 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Universal methylation profiling methods |
CN113603670B (zh) * | 2021-07-23 | 2022-07-29 | 阜阳欣奕华制药科技有限公司 | 一种制备1-(7-溴苯并并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的方法 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI97540C (fi) * | 1989-11-06 | 1997-01-10 | Sanofi Sa | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
GB9310066D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Zeneca Ltd | Alkyl substituted heterocycles |
GB9310713D0 (en) | 1993-05-24 | 1993-07-07 | Zeneca Ltd | Aryl substituted heterocycles |
GB9317104D0 (en) | 1993-08-17 | 1993-09-29 | Zeneca Ltd | Therapeutic heterocycles |
GB9322643D0 (en) | 1993-11-03 | 1993-12-22 | Zeneca Ltd | Lactam derivatives |
GB9325284D0 (en) | 1993-12-10 | 1994-02-16 | Rhone Poulenc Agriculture | Herbicidal compositions |
TW432061B (en) | 1994-08-09 | 2001-05-01 | Pfizer Res & Dev | Lactams |
US5607936A (en) | 1994-09-30 | 1997-03-04 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists |
GB9502644D0 (en) | 1995-02-10 | 1995-03-29 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
GB9600235D0 (en) | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9601202D0 (en) * | 1996-01-22 | 1996-03-20 | Pfizer Ltd | Piperidones |
GB9601697D0 (en) | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9601680D0 (en) | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9714129D0 (en) | 1997-07-04 | 1997-09-10 | Pfizer Ltd | Azetidines |
US6013652A (en) * | 1997-12-04 | 2000-01-11 | Merck & Co., Inc. | Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists |
GB9812037D0 (en) | 1998-06-04 | 1998-07-29 | Pfizer Ltd | Piperidones |
JP2002520316A (ja) * | 1998-07-10 | 2002-07-09 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ニューロキニン受容体アンタゴニストとしてのn−置換ナフタレンカルボキサミド |
GB9922519D0 (en) | 1998-10-07 | 1999-11-24 | Zeneca Ltd | Compounds |
GB9922521D0 (en) | 1998-10-07 | 1999-11-24 | Zeneca Ltd | Compounds |
GB9924141D0 (en) | 1998-10-30 | 1999-12-15 | Zeneca Ltd | Treatment of gastric asthma |
GB9826941D0 (en) | 1998-12-09 | 1999-02-03 | Zeneca Pharmaceuticals | Compounds |
SE0004827D0 (sv) | 2000-12-22 | 2000-12-22 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds |
SE0103795D0 (sv) | 2001-11-02 | 2001-11-02 | Astrazeneca Ab | Compounds and method for the treatment of överactive bladder |
-
2004
- 2004-06-08 TW TW093116449A patent/TW200508221A/zh unknown
- 2004-06-09 DK DK04736475T patent/DK1636221T3/da active
- 2004-06-09 JP JP2006517025A patent/JP4982886B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-09 AT AT04736475T patent/ATE439358T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-06-09 RU RU2005136535/04A patent/RU2356888C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-09 MX MXPA05013276A patent/MXPA05013276A/es active IP Right Grant
- 2004-06-09 PL PL04736475T patent/PL1636221T3/pl unknown
- 2004-06-09 PT PT04736475T patent/PT1636221E/pt unknown
- 2004-06-09 KR KR1020057023907A patent/KR20060021373A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-06-09 AU AU2004246983A patent/AU2004246983B2/en not_active Ceased
- 2004-06-09 ES ES04736475T patent/ES2330522T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-09 WO PCT/SE2004/000901 patent/WO2004110344A2/en active Application Filing
- 2004-06-09 CA CA2529126A patent/CA2529126C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-09 BR BRPI0411285-7A patent/BRPI0411285A/pt active Search and Examination
- 2004-06-09 EP EP04736475A patent/EP1636221B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-09 DE DE602004022546T patent/DE602004022546D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-09 US US10/560,319 patent/US7402581B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-10 AR ARP040102012A patent/AR044662A1/es unknown
- 2004-06-11 MY MYPI20042250A patent/MY146599A/en unknown
-
2005
- 2005-11-10 IL IL171894A patent/IL171894A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-07 CO CO05124364A patent/CO5640122A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-11 IS IS8228A patent/IS8228A/is unknown
- 2006-01-13 NO NO20060206A patent/NO332109B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-07-25 HK HK06108253.9A patent/HK1088004A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA05013276A (es) | 2006-03-09 |
AU2004246983B2 (en) | 2008-06-12 |
IL171894A (en) | 2012-05-31 |
BRPI0411285A (pt) | 2006-08-01 |
CA2529126C (en) | 2011-11-08 |
DE602004022546D1 (de) | 2009-09-24 |
TW200508221A (en) | 2005-03-01 |
PL1636221T3 (pl) | 2010-01-29 |
KR20060021373A (ko) | 2006-03-07 |
IS8228A (is) | 2006-01-11 |
ATE439358T1 (de) | 2009-08-15 |
EP1636221B1 (en) | 2009-08-12 |
RU2005136535A (ru) | 2006-07-27 |
RU2356888C2 (ru) | 2009-05-27 |
CA2529126A1 (en) | 2004-12-23 |
JP4982886B2 (ja) | 2012-07-25 |
PT1636221E (pt) | 2009-11-05 |
WO2004110344A2 (en) | 2004-12-23 |
AU2004246983A1 (en) | 2004-12-23 |
JP2006527267A (ja) | 2006-11-30 |
US20060172988A1 (en) | 2006-08-03 |
IL171894A0 (en) | 2006-04-10 |
DK1636221T3 (da) | 2009-10-12 |
US7402581B2 (en) | 2008-07-22 |
WO2004110344A3 (en) | 2005-02-17 |
HK1088004A1 (en) | 2006-10-27 |
ES2330522T3 (es) | 2009-12-11 |
NO20060206L (no) | 2006-03-13 |
CO5640122A2 (es) | 2006-05-31 |
EP1636221A2 (en) | 2006-03-22 |
AR044662A1 (es) | 2005-09-21 |
MY146599A (en) | 2012-08-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO332109B1 (no) | Nye azetidinforbindelser, fremgangsmate for fremstilling derav og mellomprodukter, anvendelse derav, samt farmasoytiske formuleringer med slike forbindelser | |
AU2006295473B2 (en) | Novel azetidine compounds useful in the treatment of functional gastrointestinal disorders, IBS and functional dyspepsia | |
MX2007015606A (es) | Nuevos derivados de azetidina como antagonistas del receptor de neuroquinina para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales. | |
RU2439067C2 (ru) | Производные 1-[4-[бензоил(метил)амино]-3-(фенил)бутил]азетидина для лечения желудочно-кишечных расстройств | |
WO2007037742A1 (en) | Novel azetidine compounds useful in the treatment of functional gastrointestinal disorders, ibs and functional dyspepsia | |
ZA200509947B (en) | New azetidine compounds | |
US20080146538A1 (en) | Compounds 614 | |
US20070270400A1 (en) | New compounds 303 | |
WO2008076042A1 (en) | Azetidinpiperazine derivatives that are neurokinin (nk) receptor antagonists and their use. | |
MX2008004263A (en) | Novel azetidine compounds useful in the treatment of functional gastrointestinal disorders, ibs and functional dyspepsia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |