NO332109B1 - Nye azetidinforbindelser, fremgangsmate for fremstilling derav og mellomprodukter, anvendelse derav, samt farmasoytiske formuleringer med slike forbindelser - Google Patents

Nye azetidinforbindelser, fremgangsmate for fremstilling derav og mellomprodukter, anvendelse derav, samt farmasoytiske formuleringer med slike forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO332109B1
NO332109B1 NO20060206A NO20060206A NO332109B1 NO 332109 B1 NO332109 B1 NO 332109B1 NO 20060206 A NO20060206 A NO 20060206A NO 20060206 A NO20060206 A NO 20060206A NO 332109 B1 NO332109 B1 NO 332109B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
fluorophenyl
butyl
compound
formula
compounds
Prior art date
Application number
NO20060206A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20060206L (no
Inventor
Anders Johansson
Joachim Persson
Original Assignee
Albireo Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0301744A external-priority patent/SE0301744D0/xx
Priority claimed from SE0303493A external-priority patent/SE0303493D0/xx
Application filed by Albireo Ab filed Critical Albireo Ab
Publication of NO20060206L publication Critical patent/NO20060206L/no
Publication of NO332109B1 publication Critical patent/NO332109B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse med den generelle formel (I) hvor Het er en eventuelt substituert 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring som har minst et nitrogenatom; RI er hydrogen, hydroksy, C1-C4 alkyl, C3-C4 cykloalkyl, C2-C4 alkenyl eller C2-C4 alkynyl; R2 og R3 er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, C1-C4 alkyl, C3-C4 cykloalkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C4 alkoksy, halogen og cyano, forutsatt at R2 og R3 ikke begge er hydrogen; R4 er C1-C4 alkyl, C3-C4 cykloalkyl, C2-C4 alkenyl eller C2-C4 alkynyl; Ar er et eventuelt substituert, aromatisk ringsystem valgt frapyridinyl; 1-naftyl; 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl; quinolinyl; 2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl; 1,3-benzodioksolyl; 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl; 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl; 5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl; l-benzo[b]tiofen-7-yl; 1-benzo[b]tiofen-4-yl; l-benzo[b]tiofen-3-yl; isoquinolinyl; quinazolinyl; og indan-4-yl; eller Ar er substituert fenyl; eller en enantiomer derav eller hvilket som helst salt derav; et farmasøytisk preparat som inneholder de nevnte forbindelser eller anvendelsen av de nevnte forbindelser i terapi. Foreliggende oppfinnelse angår videre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I og nye mellomprodukter som anvendes ved fremstilling av disse.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser med formel I, farmasøytiske preparater som inneholder de nevnte forbindelser, og anvendelsen av de nevnte forbindelser i terapi. Foreliggende oppfinnelse angår videre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I, og nye mellomprodukter som anvendes ved fremstilling av disse.
Neurokininene, også kjent som takykininene, utgjør en klasse av peptid-neurotrans-
mittere som finnes i det perifere og sentrale nervesystem. De tre viktigste takykininer er substans P (SP), neurokinin A (NKA) og neurokinin B (NKB). Det er kjent minst tre reseptortyper for de tre viktigste takykininer. På bakgrunn av deres relative selektiviteter og favorisering av agonistene SP, NKA og NKB, er reseptorene klassifisert som hen-holdsvis neurokinin l-(NKj), neurokinin 2-(NK2) og neurokinin 3-reseptorer (NK3).
Det er behov for en oralt aktiv dobbel NKi/NK2-reseptorantagonist som krysser blod/--hjernebarrieren; -for-behandling-av-for eksempel respiratoriske,-kardiovaskulærernevro logiske, onkologiske, inflammatoriske og/eller gastrointestinale lidelser og/eller smertelidelser. I den hensikt å øke den terapeutiske indeks for slik terapi, er det ønskelig å
oppnå en slik forbindelse som har ingen eller minimalt toksisitet, og som er selektiv ovenfor de nevnte NK-reseptorer. Videre ansees det som nødvendig av det nevnte medikament har fordelaktige farmakokinetiske og metabolske egenskaper og derved tilveiebringer en forbedret terapeutisk profil og forbedret sikkerhetsprofil, så som svakere lever enzyminhiberende egenskaper.
Det er velkjent at alvorlige problemer, så som toksisitet, kan oppstå dersom plasma-
nivået av et medikament blir endret ved samtidig administrering av et annet legemiddel. Dette fenomenet - som kalles legemiddel/legemiddelinteraksjoner - kan opptre dersom
det skjer en endring i metabolismen av et legemiddel forårsaket av samtidig administrering av en annen substans som har lever enzyminhiberende egenskaper. CYP (cytokrom P450) 3A4 er det viktigste enzymet i menneskeleveren siden de fleste oksiderte lege-midler blir biotransformert av dette enzymet. Det er følgelig ikke ønskelig å anvende et medikament som har en betydelig grad av slike lever enzyminhiberende egenskaper.
Det er nå funnet at mange NK-reseptorantagonister som er tidligere kjent, inhiberer CYP3 A4-enzymet til en viss grad, og en mulig risiko er konsekvensen dersom høye
doser av disse forbindelsene blir anvendt i terapi. Det er derfor behov for en ny dobbel NKi/NK2-reseptorantagonist med forbedrede farmakokinetiske egenskaper. Foreligg-
ende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med liten grad av CYP3 A4-enzym-inhibe-rende egenskaper, siden sammenlignbare høye ICso-verdier blir oppnådd i et assay for
CYP3 A4-inhibering. Den nevnte metode for bestemmelse av CYP3 A4-inhibering, er beskrevet i Bapiro et al; Drug Metab. Dispos. 29, 30-35 (2001).
EP 0625509, EP 0630887, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/15961, WO 96/24582, WO 00/02859, WO 00/20003, WO 00/20389, WO 00/25766, WO 00/34243, WO 02/51807 og WO 03/037889 beskriver piperidinylbutylamidderivater som er takykininantagonister.
"4-amino-2-(aryl)-butylbenzamides and Their Conformationally Constrained Analogues. Potent Antagonists of the Human Neurokinin-2 (NK2) Receptor", Roderick MacKenzie, A-, et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, In Press, tilgjengelig online 15. mai 2003, beskriver forbindelsen iV-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]-JV-metylbenzamid, som ble funnet å ha funksjonelle NK2resep-torantagonistiske egenskaper.
WO 96/05193, WO 97/27185 og EP 0962457 beskriver azetidinylalkyllaktamderivater med takykininantagonistisk virkning.
EP 0790248 beskriver azetidinylalkylazapiperidoner og azetidinylalkyloksapiperidoner, som hevdes å være takykininantagonister.
WO 99/01451 og WO 97/25322 beskriver azetidinylalkylpiperidinderivater som hevdes å være takykininantagonister.
EP 0791592 beskriver azetidinylalkylglutarimider med takykininantagonistiske egenskaper.
Et formål ved foreliggende oppfinnelse var å tilveiebringe nye takykininantagonister som er anvendelige i terapi. Et ytterligere formål var å tilveiebringe nye forbindelser som krysser blod/hjernebarrieren, ved forbedrede farmakokinetiske og metabolske egenskaper og/eller forbedret selektivitet for NKi/NK2-reseptorene.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse med den generelle formel (I)
hvor
Het er piperidino substituert med hydroksy, hydroksy(Ci-C4)alkyl, okso, metyltio, metylsulfmyl, metylsulfonyl, cyano, l,3-dioksolan-2-yl, C1-C4alkoksy, amino som eventuelt er mono eller disubstiruert med C1-C4alkyl, C3-C4cykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, (Ci-C4)acylamino, C3-C4cykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, (Cr
C4alkylsulfonyl)amino som eventuelt er N-substituert med C1-C4alkyl, C3-C4cyklo-~aIkylrC2-C4^1kehyr,"C2rC4^1k3rhyl^ et éllerl;o_lfuoratomer eireTdisubstituert med_Ci-C4 alkyl og hydroksyl; eller
Het er morfolino eller tiomorfolino som eventuelt er substituert på svovelatomet med et eller to oksygen; eller
Het er piperazino som eventuelt er substituert på 4-nitrogenatomet med C1-C4alkyl, C2-
C4alkenyl, C2-C4alkynyl, C3-C4cykloalkyl, C1-C4alkylsulfonyl eller C1-C4acyl;
R4 er C1-C4alkyl, C3-C4cykloalkyl, C2-C4alkenyl eller C2-C4alkynyl;
Ar er fenyl som er substituert i 3- og 5-stilling med grupper som er uavhengig valgt fra halogen, C1-C4alkyl, C1-C4alkoksy, cyano og nitro;
der ett eller flere av hydrogenatomene i alkylgruppene eventuelt kan være substituert med et fluoratom;
eller en enantiomer derav eller hvilket som helst salt derav.
I en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er den heterocykliske ringen Het bundet
til resten av molekylet ved et av nitrogenatomene i ringen. Eksempler på slike heterocykliske ringer er eventuelt substituert l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekano; eventuelt substituert piperidino; eventuelt substituert azepano; eventuelt substituert pyrrolidino;
eventuelt substituert morfolino; eventuelt substituert oksazepano; eventuelt substituert tiomorfolino; eventuelt substituert tiazepano; og eventuelt substituert piperazino.
I ytterligere utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse er Het piperidino som er eventuelt substituert med hydroksy, hydroksy(Ci-C4)alkyl, okso, metyltio, metylsulfi-
nyl, metylsulfonyl, cyano, l,3-dioksolan-2-yl, C[-C4alkoksy, amino som eventuelt er
mono eller disubstituert med C1-C4alkyl, C3-C4cykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, Ci-C4acylamino, C3-C4cykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, (C1-C4alkylsulfonyl)amino som eventuelt er N-substituert med C1-C4alkyl, C3-C4cykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, et eller to fluoratomer eller disubstituert med C1-C4alkyl og hydroksy; pyrrolidino som eventuelt er substituert i 3-stilling med fluor, hydroksy eller okso; morfolino eller tiomorfolino som eventuelt er substituert på svovelatomet med et eller to oksygen; eller piperazino som eventuelt er substituert på 4-nitrogenatomet med Cl-C4alkyl.
I en ytterligere utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er Ar fenyl som er substituert i 3- og 5-stilling med grupper uavhengig valgt fra halogen, C1-C4alkyl, C1-C4alkoksy, cyano og nitro. Eventuelt kan Ar i tillegg også være substituert i 2- og/eller 4-stilling med en gruppe uavhengig valgt fra halogen, C1-C4alkyl og C1-C4alkoksy.
I en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er R4 metyl.
I en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er forbindelsen med formel I S-enantiomeren eller rasematet. I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsen med formel I S-enantiomeren.
I et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes de følgende forbindelser: 3,5-dibrom-A^-[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]-AT-metylbenzamid; A/^-[2-(4-lfuorfenyl)-4-(3-tiomorfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]-Ar-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid;
3-fluor-^[(25)-2-(4-lfuorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]-iv'-metyl-5-(trifluormetyl)benzamid;
^-[4-[3-(l,4-dioksa-8-azas<p>iro[4.5]dec-8-yl)azetidin-l-yl]-2-(4-lfuorfen<y>l)but<y>l]-iv"-metyl-3,5-bis(trilfuormetyl)benzamid;
N- {(2S)-2-(4-fluorfenyl)-4-[3 -(4-hydroksypiperidin-1 -yl)azetidin-1 -yl]butyl} -N-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid;
3,5-diklor-jv"-[(2S)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3^ metylbenzamid;
3,5-dibrom-AT- {(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-[3-(4-hydroksypiperidin-1 -yl)azetidin-1 - ylJbutyty-N-metylbenzamid;
3-brom-iV-[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin4-yl)butyl]-5^ metylbenzamid;
iV-{2-(4-lfuorfenyl)-4-[3-(l-oksidotiomorfolin-4-yl)azetidin-l-yl]butyl}-Ar<->metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid;
N- {2-(4-fluorfenyl)-4-[3 -(4-oksopiperidin-1 -yl)azetidin-1 -yljbutyl} -iV-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid;
eller en enantiomer derav eller et hvilket som helst salt derav.
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelsen av forbindelser med formel I som definert ovenfor, "såvel som salter derav. Salter for anvendelse ifarmasøytiske preparater, vil være farmasøytisk akseptable salter, men andre salter kan være anvendelige ved fremstilling av forbindelsene med formel I.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er i stand til å danne salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer, og slike salter er også innenfor oppfinnelsens om-fang.
Eksempler på slike syreaddisjonssalter omfatter acetat, adipat, askorbat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, cykloheksylsulfamat, etansulfonat, fumarat, glutamat, glykolat, hemisulfat, 2-hydroksyetylsulfonat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, hydroksymaleat, laktat, malat, maleat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nitrat, oksalat, palmoat, persulfat, fenylacetat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, quinat, salicylat, stearat, suksinat, sulfamat, sulfanilat, sulfat, tartrat, tosylat (p-toluensulfonat), og undekanoat. Ikke-toksiske, fysiologisk akseptable salter er foretrukket, selv om andre salter også er anvendelige, så som ved isolering eller rensing av produktet.
Farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles fra den korresponderende syre på konvensjonell måte. Salter som ikke er farmasøytisk akseptable, kan være anvendelige som mellomprodukter og er som sådan et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Syreaddisjonssalter kan også være i form av polymere salter så som polymere sulfo-nater.
Saltene kan fremstilles på konvensjonell måte, så som ved omsetning av den frie base-formen av produktet med en eller flere ekvivalenter av en passende syre, i et løsnings-middel eller medium hvor saltet er uløselig, eller i et løsningsmiddel så som vann, som blir fjernet under vakuum eller ved frysetørking eller ved utbytting av anionene i et eksi-sterende salt med et annet anion på en passende ione-bytter harpiks.
Forbindelser med formel I har et eller flere kirale sentere, og det er underforstått at oppfinnelsen omfatter alle optiske isomerer, enantiomerer og diastereomerer. Forbindelsene ifølge formel (I) kan foreligge som enkle stereoisomerer, det vil si den enkelte enantiomer (R-enantiomeren eller S-enantiomeren) og/eller diastereomer. Forbindelser ifølge formel (I) kan også foreligge som en rasemisk blanding, det vil si en ekvimolar blanding av enantiomerer.
Det er underforstått at foreliggende oppfinnelse også angår hvilke som helst og alle tautomere former av forbindelsene med formel I.
Noen forbindelser kan foreligge som en blanding av konformasjonsisomerer. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen omfatter både blandinger av konformasjonsisomerer og individuelle konformasjonsisomerer.
Nedenfor oppgis definisjoner for forskjellige betegnelser som anvendes i beskrivelsen og krav som beskriver foreliggende oppfinnelse.
For å unngå tvil er det underforstått at når en gruppe i denne beskrivelsen er betegnet som "ovenfor definert" eller "definert ovenfor", omfatter nevnte gruppe den først fore-kommende og bredeste definisjon, såvel som hver og en av de foretrukne definisjoner av denne gruppen.
Såfremt ikke annet er angitt, omfatter betegnelsen "alkyl" rettkjedede såvel som for-grenede Ci_4alkylgrupper, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl eller t-butyl. Et eller flere av hydrogenatomene i alkylgruppen kan være erstattet av et fluoratom, så som i difluormetyl eller trifluormetyl.
Slik det er brukt her, er C3-C4cykloalkyl et cyklisk alkyl så som cyklopropyl eller cyklobutyl. Cykloalkylgruppen kan også være umettet. Ett eller flere av hydrogenatomene i cykloalkylgruppen kan være erstattet av et fluoratom.
Slik det er brukt her, er C2-C4alkenyl en rettkjedet eller forgrenet alkenylgruppe, for eksempel vinyl. Et eller flere av hydrogenatomene i alkenylgruppen kan være erstattet av et fluoratom.
Slik det er brukt her, er C2-C4alkynyl en rettkjedet eller forgrenet alkynylgruppe, for eksempel etynyl. Et eller flere hydrogenatomer i alkynylgruppen kan være erstattet av et fluoratom.
Slik det er brukt her, er C1-C4hydroksyalkyl en hydroksyalkylgruppe som omfatter 1-4 karbonatomer og en hydroksylgruppe. Ett eller flere av hydrogenatomene i hydroksy-alkylgruppen kan være erstattet av et fluoratom.
Betegnelsen "alkoksy" slik den er brukt her, omfatter, såfremt ikke annet er angitt, Ci-C4alkoksygrupper, for eksempel metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, i-butoksy, s-butoksy eller t-butoksy. Ett eller flere av hydrogenatomene i alkoksygruppen kan være erstattet av et fluoratom.
Betegnelsen "alkyltio" slik den er brukt her, omfatter, såfremt ikke annet er angitt, Cp C4alkyltiogrupper, for eksempel metyltio, etyltio, n-propyltio, i-propyltio, n-butyltio, i-butyltio, s-butyltio eller t-butyltio. Ett eller flere av hydrogenatomene i alkyltiogruppen kan være erstattet av et fluoratom.
I denne beskrivelsen omfatter betegnelsen "halogen", såfremt ikke annet er angitt, klor, brom, fluor og jod.
I denne beskrivelsen omfatter betegnelsen "alkylsulfonyl", såfremt ikke annet er angitt, C1-C4alkylsulfonylgrupper, for eksempel metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl, i-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl, i-butylsulfonyl, s-butylsulfonyl eller t-butylsulfonyl.
I denne beskrivelsen omfatter betegnelsen "alkylsulfinyl", såfremt ikke annet er angitt, C1-C4alkylsulfinylgrupper, for eksempel metylsulfinyl, etylsulfinyl, n-propylsulfinyl, i-propylsulfinyl, n-butylsulfinyl, i-butylsulfinyl, s-butylsulfinyl eller t-butylsulfinyl.
I denne betegnelsen omfatter betegnelsen "acyl", såfremt ikke annet er angitt, C1-C4acylgrupper, for eksempel formyl, acetyl, propionyl, butyryl og isobutyryl.
Slik det er brukt her, betyr "fri base" forbindelsen i sin nøytrale form, det vil si når forbindelsen ikke foreligger som et salt.
Farmasøytiske formuleringer
I henhold til et aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en farmasøytisk formulering som omfatter en forbindelse med formel I, som en enkelt enantiomer, et rasemat eller en blanding derav, som en fri base eller farmasøytisk akseptable salter derav, for anvendelse ved forebygging og/eller behandling av respiratoriske, kardiovaskulære, nevrologiske, onkologiske, inflammatoriske og/eller gastrointestinale lidelser og smertelidelser.
De farmasøytiske preparater ifølge denne oppfinnelsen kan administreres på standard måte for sykdomstilstanden som det er ønskelig å behandle, for eksempel ved oral,
topisk, parenteral, bukkal, nasal, vaginal eller rektal administrering eller ved inhalasjon eller insufflasjon. For disse formål kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres på måter som er kjente innen faget, til for eksempel tabletter, pellets, kapsler, vandige eller oljebaserte løsninger, suspensjoner, emulsjoner, kremer, salver, geler, nesesprayer,
suppositorier, findelte pulvere eller aerosoler eller nebulisatorer for inhalering, og for parenteral bruk (inkludert intravenøs, intramuskulaer eller infusjon) som sterile, vandige eller oljebaserte løsninger eller suspensjoner eller sterile emulsjoner.
I tillegg til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan det farmasøytiske prepar-atet ifølge denne oppfinnelsen også inneholde eller ko-administreres (samtidig eller sekvensielt) med ett eller flere farmakologiske midler som er nyttige ved behandling av én eller flere sykdomstilstander som det vises til her.
De farmasøytiske preparatene ifølge denne oppfinnelsen vil vanligvis administreres til mennesker slik at for eksempel en daglig dose på 0,01 til 25 mg/kg kroppsvekt (og for-trinnsvis 0,1 til 5 mg/kg kroppsvekt) mottas. Den daglige dosen kan om nødvendig gis i oppdelte doser, hvor den nøyaktige mengde av mottatt forbindelse og administrerings-måten som avhenger av pasientens vekt, alder og kjønn, tas i betraktning og hvor den bestemte sykdomstilstand tas i betraktning i henhold til prinsippene som er kjent i faget.
Typiske enhetsdoseformer vil inneholde omtrent 1 mg til 500 mg av en forbindelse
ifølge denne oppfinnelsen. Det er for eksempel hensiktsmessig at en tablett eller kapsel for oral administrering inneholder opptil 250 mg (og typisk 5 til 100 mg) av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. I et annet eksempel kan en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for administrering ved inhalasjon, administreres i et daglig doseområde på 5 til 100 mg, i en enkelt dose eller oppdelt i to til fire daglige doser. I et annet eksempel kan det for administrering ved intravenøs eller intramuskulær injeksjon eller infusjon, anvendes en steril løs-ning eller suspensjon som inneholder opptil 10% vekt/vekt (og typisk 5% vekt/vekt) av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Medisinsk og farmasøytisk anvendelse
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelsen av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament for anvendelse mot en sykdomstilstand hvor antagonisme av takykininer som virker ved NKi-og NK2-resepforene, er fordelaktig.
Forbindelsene med formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav, kan anvendes ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved forebygging eller behandling av respiratoriske, kardiovaskulære, nevrologiske, onkologiske og/eller gastrointestinale lidelser og/eller smertelidelser. Eksempler på slike lidelser er astma, allergisk rinitt, lungelidelser, hoste, forkjølelse, inflammasjon, kronisk obstruktiv lungesykdom, luftveisreaksjoner, urtikaria, hypertensjon, reumatoid artritt, ødem, angiogenese, smerte, migrene, spenningshodepine, psykoser, depresjon, angst, Alzheimers sykdom, schizofreni, Huntingtons sykdom, blære hypermotilitet, urin inkontinens, spiseforstyrrelse, manisk depresjon, stoffavhengjghet, bevegelsesforstyrrelse, kognitiv lidelse, fedme, stresslidelser, miksjonsforstyrrelser, mani, hypomani og aggresjon, bipolar lidelse, kreft, karsinom, fibromyalgi, ikke-kardial brystsmerte, gastrointestinal hypermotilitet, gastrisk astma, Crohns sykdom, magetømmingsforstyrr-elser, ulcerøs kolitt, irritabelt tarmsyndrom (IBS), inflammatorisk tarmsykdom (IBD), emese, gastrisk astma, forstyrrelser av gastrisk motilitet eller gastro-øsofagal reflukssykdom (GERD).
Farmakologi
Transfeksjon og dyrking av celler som blir benyttet i FLIPR og bindingsassay
Kl celler fra eggstokken til kinesisk hamster (CHO)(anskaffet fra ATCC) ble stabilt transfektert med den humane NK2-reseptor (hNK?R cDNA i pRc/CMV, Invitrogen) eller den humane NK3-reseptor (hNK3R i pcDNA 3. l/Hygro (+)/IRES/CD8, Invitrogen-vektor modifisert hos AstraZeneca EST-Bio UK, Alderley Park). Cellene ble transfektert med det kationiske lipid reagenset LIPOFECTAMINE™ (Invitrogen) og utvelgelse ble utført med Geneticin (G418, Invitrogen) ved 1 mg/ml for de hNK2R-transfekterte cellene og med Hygromycin (Invitrogen) ved 500ug/ml for de hNKsR-transfekterte cellene. Enkle cellekloner ble oppsamlet ved hjelp av fluorescens aktivert celle sortering (FACS), ble testet med hensyn til funksjonalitet i et FLIPR assay (se nedenfor), ble dyrket i kultur og kryopreservert for fremtidig bruk. CHO-celler som var stabilt transfektert med humane NKi-reseptorer ble anskaffet fra AstraZeneca R&D, Wilmington USA. Humane NKi-reseptor-cDNA (anskaffet ved RNA-PCR fra lungevev) ble sub-klonet inn i pRcCMV (Invitrogen). Transfeksjon ble utført med kalsium fosfat og utvelgelse ble utført med 1 mg/ml G418.
CHO-cellene som var stabilt transfektert med hNKiR, hNK2R og hNKjR ble dyrket i en fuktet inkubator under 5% C02, i Nut Mix F12 (HAM) med glutamax 1,10% føtalt bovint serun (FBS), 1% penicillin/streptomycin (PEST) supplert med 200 ja,g/ml geneticin for de hNK[R- og hNK2R-uttrykkende celler og 500 ug/ml hygromycin for de hNK3R-uttrykkende celler. Cellene ble dyrket i Tl 75 flasker og rutinemessig flyttet opptil 20-25 ganger ved 70-80% konfluens.
Bestemmelse av utvalgte testforbindelsers aktivitet ved inhibering av human NKi/ NKj/ NKj- reseptor- aktivering ( FLIPR assay)
Den aktivitet en forbindelse i følge oppfinnelsen viser ved inhibering av NK1/NK2/NK3-reseptor-aktivering, målt som NKi/NK2/NK3-reseptor-mediert økning i intracellulær Ca<2+>, ble bestemt ved følgende prosedyre: CHO-celler som var stabilt transfektert med humane NKp, NK2- eller NK3-reseptorer, ble platet i sort veggede/klar bunnede, 96-brønners plater (Costar 3904) ved 3.5xl0<4>celler per brønn, og ble dyrket i omtrent 24 timer i normalt vekstmedium i en 37°C COa-inkubator.
Før FLIPR assayet ble cellene i hver 96-brønners plate lastet ("loaded") med den Ca<9+>sensitive fargen Fluo-3 (TEFLABS 0116) ved 4uM i et lastemedium ("loading media")
som besto av Nut Mix F12 (HAM) med glutamax I, 22 mM HEPES, 2.5 mM probenicid (Sigma P-8761) og 0.04% pluronic F-127 (Sigma P-2443), i 1 time i mørket i en 37°C COo-inkubator. Cellene ble deretter vasket tre ganger med assay buffer (Hanks balanced
salt solution (HBSS) som inneholdt 20 mM HEPES, 2.5 mM probenicid og 0,1% BSA),
ved bruk av en flerkanals pipette som etterlot 150 ul etter siste vask. Seriefortynninger av en testforbindelse i assay buffer (endelig DMSO-konsentrasjon holdt under 1 %) ble automat pipettert ved FLIPR (Fluormetric Imaging Plate Reader) over i hver testbrønn,
og fluorescens-intensiteten ble registrert (eksitasjon 488 nm og emisjon 530 nm) med FLIPR CCD-kameraet i en 2 minutters for-inkubasjonsperiode. 50 ul substans P- (NKp spesifikk), NKA- (NK2-spesifikk) eller Pro-7-NKB-agonistløsning (NK3-spesifikk)-(endelig konsentrasjon tilsvarte en omtrentlig EC6o-konsentrasjon) ble deretter tilsatt med FLIPR til hver brønn som allerede inneholdt 200 ul assay buffer (som inneholdt -testforbindelsen-eller-vehikkel),-og-fluoreseensen-ble overvåket kont-inuerlig-i-ytterligere 2 minutter. Responsen ble målt som den relative fluorescenstopp etter agonisttilsetting,
og IC50-verdier ble beregnet ut fra ti-punkters konsentrasjon/responskurver for hver forbindelse. ICso-verdiene ble deretter omdannet til pKs-verdier ved hjelp av følgende formel:
Kb = IC50/1+ (EC60kons. av agonist som blir benyttet i assay / EC50agonist)
pKs = - log Kb
Bestemmelse av dissosiasjonskonstanten ( Ki) for forbindelser for humane NKj/ NK^ NKr- reseptorer ( bindingsassay)
Membraner ble fremstilt fra CHO celler som var stabilt transfektert med humane NKp, NK2- eller NK3-reseptorer i henhold til følgende metode.
Cellene ble løsnet med Accutase®-løsning, høstet i PBS som inneholdt 5% FBS ved sentrifugering, ble vasket to ganger i PBS og oppslammet til en konsentrasjon på 1x10 celler/ml i Tris-HCl 50 mM, KC1300 mM, EDTA-N210 mM pH 7.4 (4°C). Cellesus-pensjonene ble homogenisert med en UltraTurrax 30 s 12.000 rpm. Homogenisatene ble sentrifugert ved 38.000 x g (4°C) og pelleten ble oppslammet i Tris-HCl 50 mM pH 7.4. Homogeniseringen ble gjentatt en gang og homogenisatene ble inkubert på is i 45 min. Homogenisatene ble igjen sentrifugert som beskrevet ovenfor, og ble oppslammet i Tris-HCl 50 mM pH 7.4. Dette sentrifugeirngstrinnet ble gjentatt totalt 3 ganger. Etter
siste sentrifugeirngstrinn ble pelleten oppslammet i Tris-HCl 50 mM og homogenisert
med Dual Potter, 10 slag til en homogen løsning, en alikvot ble fjernet for proteinbe-stemmelse. Membraner ble oppdelt og nedfrosset ved -80°C inntil bruk.
Radioligand-bindingsassayet blir utført ved romtemperatur i 96-brønners mikrotiter plater (No-binding Surface Plates, Corning 3600) med et endelig assayvolum på 200 ul/brønn i inkubasjonsbuffer (50 mM Tris buffer (pH 7.4 RT) som inneholder 0,1% BSA, 40 mg/L bacitracin, fullstendig EDTA-frie protease inhibitor-blanding-tabletter 20 piller/L (Roche) og 3 mM MnCtø) Kurver for kompetitiv binding ble laget ved å tilsette økende mengder av testforbindelsen. Testforbindelsene ble oppløst og seriefor-tynnet i DMSO, endelig DMSO-konsentrasjon 1,5% i assayet. 50 ul non labelled ZD 6021 (en ikke-selektiv NK-antagonist, 10 uM endelig kons.) ble tilsatt for måling av ikke- spesifikk binding. For total binding ble 50 ul 1,5% DMSO (endelig kons.) i inkubasjonsbuffer, benyttet. [<3>H-Sar, met(02)-substance P] (4 nM endelig kons.) ble benyttet i bindingseksperimenter med hNKir. [<3>H-SR48968] (3 nM endelig kons.) for hNKir og [<3>H-SR142801] (3 nM endelig kons.) for bindingseksperimenter med hNK3r. 50 ul radioligand, 3 ul testforbindelse fortynnet i DMSO og 47 ul inkubasjonsbuffer ble blandet med 5-10 ug cellemembraner i 100 ul inkubasjonsbuffer og ble inkubert i 30 min ved romtemperatur på en mikroplate rister.
Membranene ble deretter oppsamlet ved rask filtrering på Filtermat B (Wallac), på for-hånd gjennomtrukket av 0,1% BSA og 0,3% polyetylenimin (Sigma P-3143), ved bruk av en Micro 96 Harvester (Skatron Instruments, Norge). Filtrene ble vasket med høsteren med iskald vaskebuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 ved 4°C, inneholdt 3 mM MnCh) og ble tørket ved 50°C i 30-60 min. Meltilex scintillator ark ble smeltet på filteret ved bruk av en Microsealer (Wallac, Finland), og filtrene ble telt i en P-liquid Scintillation Counter (1450 Microbeta, Wallac, Finland).
Ki-verdien for den umerkede ligand ble beregnet ved bruk av Cheng-Prusoff-ligningen (Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973): hvor L er konsentrasjonen av den benytt-ede radioaktive ligand og IQ er den radioaktive ligands affinitet for reseptoren, bestemt ved metningsbinding.
Data ble tilpasset en fire-parameters ligning ved bruk av Excel Fit. K^ICso/O+tL/Kd)).
Resultater
Generelt oppviste forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som ble testet, statisktisk signifikant antagonistisk aktivitet ved NK[-reseptoren innenfor intervallet 7-9 for pKs. For NK2-reseptoren var intervallet for pKs7-9. Generelt var den antagonistiske aktivitet ved NK3-reseptoren lavere enn 7,5 for pKs.
Generelt oppviste forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som ble testet, statistisk signifikant CYP3A4-inhibering i liten grad. ICso-verdiene som ble testet i henhold til Bapiro et al;
Drug Metab. Dispos. 29, 30-35 (2001) var vanligvis høyere enn 2 uM.
De testede forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er følgelig vist å være selektive og doble NKi/NK.2-reseptorantagonister, og oppviser liten grad av CYP3A4-inhibering. - Biologisk- evaluering— —
" Foot Tap " med ørkenrotte ( NK1- spesifikk testmodell)
Mongolske ørkenrotter (hanner, 60-80 g) blir anskaffet fra Charles River, Tyskland. Ved ankomst blir de anbrakt i grupper på ti, med for og vann ad libitum i temperatur- og fuktighetskontrollerte oppbevaringsrom. Dyrene far avklimatiseres til oppbevaringsfor-holdene i minst 7 dager før eksperimentene. Hvert dyr blir brukt bare én gang og blir avlivet umiddelbart etter eksperimentet, ved hjertepunktering eller en dødelig overdose av pentobarbital natrium
Ørkenrotter blir anestesert med isofluran. Potensielle CNS-permeable NKl-reseptorantagonister blir administrert intrapeirtonealt, intravenøst eller subkutant. Forbindelsene blir gitt ved forskjellige tidspunkt (typisk 30-120 minutter) før stimulering med agonist.
Ørkenrottene blir lett anestesert ved bruk av isofluoran og et lite snitt blir gjort i huden over bregma. 10 pmol ASMSP, en selektiv NKl-reseptoragonist, blir administrert icv i et volum på 5 ul ved bruk av en Hamilton-sprøyte med en 4 mm lang kanyle. Såret blir lukket ved klammer og dyret blir plassert i et lite plastbur og far våkne. Buret blir
plassert på et stykke plastrør som er fylt med vann og koblet til en datamaskin via en trykkomformer. Antall tramp med bakføttene blir registrert.
Output for feces- pellet ( NK2- spesifikk testmodell)
In vivo-effekten (NK2) av forbindelsene med formel I kan bestemmes ved å måle den NK2-reseptoragonist-induserte feces-pellet-output ved bruk av ørkenrotte som beskrevet i for eksempel The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2001) 559-564.
Metoder for fremstilling
I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller salter derav, hvor fremgangsmåten omfatter: a) omsetning av en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (IV):
hvor R4, Het og Ar er som definert tidligere; og betingelsene er slik at reduktiv alkylering av forbindelsene med formel (III) danner en N-C-binding mellom nitrogenatomet i azetidingruppen i forbindelsene med formel (III) og karbonatomet i aldehydgruppen i forbindelsene med formel (IV); eller b) omsetning av en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (V):
hvor R4, Het og Ar er som definert tidligere; og L er en slik gruppe at alkylering av forbindelsene med formel (III) danner en N-C-binding mellom nitrogenatomet i azetidingruppen i forbindelsene med formel (III) og karbonatomet i forbindelsene med formel (V) som er i nabostilling til L-gruppen; eller c) omsetning av en forbindelse med formel (VI) med en forbindelse med formel (VII):
hvor R4, Het og Ar er som definert ovenfor; og L' er en utgående gruppe;
hvor eventuell annen funksjonell gruppe er beskyttet om nødvendig, og:
i) fjerne eventuelle beskyttelsesgrupper;
ii) eventuelt oksidering av eventuelle oksiderbare atomer;
iii) eventuelt fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt.
Beskyttelsesgrupper kan generelt velges fra hvilke som helst av gruppene som er beskrevet i litteraturen eller kjent for den fagkyndige kjemiker som hensiktsmessig for beskyttelse av den aktuelle gruppe, og kan introduseres og fjernes ved konvensjonelle metoder; se for eksempel Protecting Gruppes in Organic Chemistry; Theodora W. Greene. Metoder for fjerning blir valgt slik at det gir fjerning av beskyttelsesgruppen med minimal forstyrrelse av gruppene ellers i molekylet.
Det er også på det rene at visse av de forskjellige valgfrie substituenter i forbindelsene i formel (I), kan introduseres ved standard aromatiske substitusjonsreaksjoner eller dannes ved konvensjonelle modifiseringer av funksjonelle grupper, enten før eller umiddelbart etter fremgangsmåtene som er beskrevet ovenfor. Reagensene og reak-sjonsbetingelsene for slike prosedyrer, er velkjente innen kjemifaget.
Forbindelsene med formel (III) og (IV) blir omsatt under betingelser for reduktiv alkylering. Reaksjonen blir typisk utført ved ikke-ekstrem temperatur, for eksempel 0-100°C, i et hovedsakelig inert løsningsmiddel, for eksempel diklormetan. Typiske reduksjonsmidler omfatter borhydrider så som natriumcyanoborhydrid.
Forbindelsene med formel (III) og (V) blir omsatt under alkyleringsbetingelser. I forbindelsene med formel (V) er det typisk at L er en utgående gruppe som halogen eller alkylsulfonyloksy. Reaksjonen blir typisk utført ved øket temperatur, for eksempel 30-130°C, i et hovedsakelig inert løsningsmiddel, for eksempel DMF.
Forbindelsene med formel (III) er kjente eller kan fremstilles på konvensjonell måte. Forbindelsene med formel (IV) kan fremstilles for eksempel ved å omsette en forbindelse med formel (VII) med en forbindelse med formel (VIII):
hvor R4 er som definert tidligere under konvensjonelle acyleringsbetingelser.
Forbindelsene med formel (V) kan fremstilles for eksempel ved å omsette en forbindelse med formel (VII) med en forbindelse med formel (LX):
hvor R4 og L er som tidligere definert under konvensjonelle acyleringsbetingelser. Forbindelsene med formel (VI) og (VII) kan omsettes under konvensjonelle acyleringsbetingelser, hvor
er en syre eller et aktivert syrederivat. Slike aktiverte syrederivater er velkjente fra litteraturen. De kan dannes in situ fra syren eller kan fremstilles, isoleres og deretter omsettes. Det er typisk at L' er klor, hvilket gir syrekloridet. Det er typisk at acylerings-reaksjonen blir utført i nærvær av en ikke-nukleofil base, for eksempel N,N-diisopropyl-etylamin, i et hovedsakelig inert løsningsmiddel så som diklormetan, ved en ikke-ekstrem temperatur.
Forbindelsene med formel (VIII) og (DC) er kjente eller kan fremstilles på konvensjonell måte.
Visse forbindelser med formlene (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) og (IX) er nye og utgjør en del av foreliggende oppfinnelse.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen er følgelig mellomproduktene
[2-(4-fluorfenyl)-4-(3 -tiomorfolin-4-ylazetidin-1 -yl)butyl]metylamin;
[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]metylamin; 1 - {1 -[3-(4-fluorfenyl)-4-(metylamino)butyl]azetidin-3-yl}piperidin-4-ol;
[4-[3-( 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)azetidin-1 -yl]-2-(4-fluorfenyl)butyl]metylamin;
3,5-di]dor-A/-[(2iS)-2-(4-fluorfen<y>l)-4-oksobut<y>l]-A^metylbenzamid;
3,5-dibrom-A/'-[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-A/-metylben2arnid;
3-brom-iV-[(2S)-2-(4-fluorfenyl)-4-oksobuty^^
eller en enantiomer derav eller hvilket som helst salt derav.
Eksempler
Det understrekes at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som oftest oppviser svært komplekse NMR-spektra på grunn av konformasjonsisomerer. Dette antas å være et resultat av langsom rotasjon omkring amid- og/eller arylbindingen. De følgende forkortelser blir benyttet ved presentasjon av NMR-dataene for forbindelsene: s-singlett; d-dublett; t-triplett; qt-kvartett; qn-kvintett; m-multiplett; b-bred; km-kompleks multiplett, som kan omfatte brede topper.
De følgende eksempler vil beskrive, men ikke begrense, oppfinnelsen.
De følgende forkortelser blir brukt i den eksperimentelle del: DCC (1,3-dicykloheksyl-karbodiimid), DIPEA (iV, jV-diisopropyletylarnin), DMF (iV.jV-dimetylformarnid), TBTU ( N, N, N',iV-tetrametyl-O-Cbenzotriazol-l-ylJuronium tetrafluorborat), NMO (4-metylmorfolin N-oksid) og THF (tetrahydrofuran).
Eksempel 2
3, 5- dibrom- Ar- rr2^- 2-( 4- fluorfenvn- 4- r3- morfolin- 4- vlazetidin- l- vnbutvll- jV-metvlbenzamiddihvdroklorid
[(2S)-2-(fluorfenyl)-4-(3 -morfolin-4-ylazetidin-1 -yl)butyl]metylamindihydroklorid (se Metode 4; 292 mg, 0,68 mmol), 3,5-dibrombenzosyre (215 mg, 0,77 mmol) og DIPEA
(350 mg, 2,71 mmol) ble oppløst i DMF (20 mL), og den resulterende løsning ble tilsatt TBTU (250 mg, 0,78 mmol) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved RT i 2 timer og der-
etter ble løsningsmiddelet fjernet ved avdamping. Residuet ble fortynnet med etylacetat og deretter vasket tre ganger med en vandig løsning av NaHC03. Den organiske løs-_ningeab.le.kombinert_med et annet preparat av tittelforb indelsen ( som fri base), som ble fremstilt ved en lignende metode (68 mg). De kombinerte organiske løsninger ble der-
etter tørket med MgSOvt, og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping, hvilket ga 344
mg. Produktet ble renset ved omvendt fase kromatografi ved bruk av en blanding av acetonitril og 0,1 M vandig ammoniumacetat. De oppsamlede fraksjoner ble frysetørket,
og residuet ble deretter oppløst i en blanding av vann og acetonitril. Løsningen ble sur-
gjort med saltsyre (2 M) og igjen frysetørket. Det ble oppnådd 267 mg (55%) av tittelforbindelsen som et grått, fast stoff.
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 1.8-2.1 (km, 2H), 2.7-4.8 (km, 21H), 6.9-7.8 (km, 7H);
LCMS:m/z584(M+l)<+>.
Eksempel 10, 13 og 15
De følgende forbindelser, som er tabularisert nedenfor, ble syntetisert analogt med
måten i Eksempel 2, ved bruk av det hensiktsmessige amin og syremellomprodukter (se nedenfor): iV-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-tiomorfolin-4-ylazetidin-1 -yl)butyl]-iV-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid diacetat (Eks 10), 3-fluor-//-[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]-A/'-metyl-5-(trifluormetyl)benzamid (Eks 13), A^-[4-[3-(l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)azetidin-l-yl]-2-(4-fluorfenyl)butyl]-^-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid (Eks 15).
Aminet og syremellomproduktene som blir benyttet i eksemplene nedenfor, er ofte kommersielt tilgjengelige, og hvis ikke er syntesene for disse beskrevet i de følgende
Metoder (Met) eller i de følgende omtalte dokumenter: Eks 10 (se Met 3), Eks 13 (se Met 4), Eks 15 (se Met 6).
Eksempel 19
N - U2S )- 2 -( 4- fluorfenvl)- 4- r3 - f 4- fluorpiperidin- 1 - vDazetidin- 1 - vllbutvl 1 - iV- metvl- 3. 5-bis( trifluormetvnbenzamid
JV-[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-A/-metyl-3,5-bis(trilfuorm (se
Metode 20; 189 mg, 0,43 mmol), l-azetidin-3-yl-4-fluorpiperidindihydrdklorid (se WO 97/27185; 139 mg, 0,56 mmol) og trietylamin (154 mg, 1,52 mmol) ble oppløst i metanol (10 mL). En metanolløsning (5 mL) av natriumcyanoborhydrid (191 mg, 3,04 mmol) og sinkklorid (178 mg, 1,30 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping og residuet ble
-fordelt mellomj/ann_og_etylacetat._Denj)rganiskeiøsnm^ NaHC03(IM) og deretter saltløsning. Løsningen ble tørket med Na2S04og deretter ble løsningsmiddelet fjernet ved avdamping. Produktet ble kromatografert på silikagel ved bruk av en gradient av metanol og CH2C12(0% MeOH-20% MeOH). Det ble oppnådd 120 mg (48%) av tittelforbindelsen som en gummi. <l>H NMR (500 MHz, CDC13): 1.4-1.9 (km, 6H), 2.1-2.4 (km, 6H), 2.6-3.5 (km, 10H), 3.6-3.8 (m, 1H), 4.6-4.8 (bd, 1H), 6.8-7.5 (m, 6H), 7.8 (s, 1H); LCMS: m/z 578 (M+l)<+>. Eksempel 21 i\/-(( 2. SV2-( 4- fluorfenviy4- r3-( 4- hydrote^ 3, 5- bis( trifluormetvl) benzamid
Ar-[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-Ar-metyl-3,5-bis(trilfuormetyl)benzamid (se Metode 20; 0,40 g, 0,91 mmol) ble oppløst i CH2CI2(10 mL) og den resulterende løsning ble tilsatt l-azetidin-3-ylpiperidin-4-oldiacetat (se Metode 15, bortsett fra at diacetatet ble benyttet istedenfor det korresponderende dihydroklorid; 0,28 g, 1,0 mmol) og DIPEA (0,76 g, 5,8 mmol). Blandingen ble omrørt i noen få minutter ved RT og deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (0,43 g, 2,0 mmol) tilsatt. Løsningen ble om-rørt ved RT natten over og deretter ble løsningsmiddelet fjernet ved avdamping. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og mettet vandig NaHC03. Fasene ble separert og den vandige løsningen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske løsninger ble vasket med vann, og tørket med Na2S04og deretter ble løs-ningsmiddelet fjernet ved avdamping. Residuet ble renset ved flash kromatografi ved bruk av en blanding av metanol og CH2CI2som elueringsmiddel. Produktet ble oppløst i en blanding av vann og acetonitril og løsningen ble deretter frysetørket. Det ble oppnådd 0,32 g (60%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 1.4-3.8 (km, 24H), 6.8-7.5 (km, 6H), 7.9 (s, 1H); LCMS: m/z576(M+l)<+.>
Eksempel 22
3, 5- diklor- A^- r( 2^- 2-( 4- fluorfenvn- 4- G- morfolin- 4- vlazetidin- l- vnbutvl1- A/- metvlbenzamid
3,5-diklor-Ar-[(2S)-2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-Ar<->metylbenzamid (se Metode 21; 146 mg, 0,40 mmol) ble oppløst i CH2CI2(8 mL) og den resulterende løsning ble tilsatt 4-azetidin-3-ylmorfolindihydroklorid (se WO 00/63168; 62 mg, 0,44 mmol) og DIPEA (179 mg, 1,39 mmol) sammen med 5 dråper eddiksyre. Blandingen ble omrørt i 25 minutter og deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (118 mg, 0,55 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningsmiddelet ble avdampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og mettet vandig NaHCC«3. Fasene ble separert og den vandige løsningen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske løs-ninger ble tørket med MgS04og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av en blanding av metanol og CH2CI2som elueringsmiddel (gradient 0 til 20% metanol). Det ble oppnådd 124 mg (63%) av tittelforbindelsen som en olje.
'H NMR (500 MHz, CDCU): 1.4-1.8 (km, 2H), 2.2-3.8 (km, 21H), 6.7 (s, 1H), 6.8-7.2 (m, 5H), 7.3 (s, 1H); LCMS: m/z 494 (M+l)<+>.
Materialet ble vist å være 95% optisk rent (enantiomert overskudd) ved analytisk kiral HPLC (Chirobiotic V, 250 x 4,6 mm) ved bruk av en blanding av metanol, trietylamin og eddiksyre (100/0,1/0,05) som mobilfase.
Eksempel 36- 37
De følgende forbindelser, som er tabularisert nedenfor, ble syntetisert analogt med måten i Eksempel 19, Eksempel 21 og Eksempel 22 ved bruk av det hensiktsmessige amin og aldehyd-mellomproduktet (se nedenfor: 3,5-dibrom-A/-{(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-[3-(4-hydroksypiperidin-l-yl)azetidin-l-yl]butyl}-A^metylbenzamid (Eks 36), 3-brom-A/-[(2iS)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3 -morfolin-4-ylazetidin-1 -ytybuty^-S-jodo-N-metylbenz-amiddihydroklorid (Eks 37).
Syntesene av aminet og aldehyd-mellomproduktene som blir brukt i eksemplene nedenfor, er beskrevet i de følgende Metoder (Met) eller i de følgende omtalte dokumenter: Eks 36 (se Met 15 og Met 24), Eks 37 (se WO 00/63168 og Met 25).
Eksempel 40 (referanseeksempel) 3- cvano- Af- (( 2SV2-( 3<4- diklorfenvl')- 4- r3-( 1 - oksidotiomorfolin- 4- vOazetidin- l - vllbutyl I - iV- metyl- 1 - naftamiddiacetat
3-cyano-iV-[(2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-(3-tiomorfo^^ 1-naftamidacetat (se Eksempel 24; 127 mg, 0,20 mmol) ble oppløst i eddiksyre (10 mL) og den resulterende løsning ble tilsatt hydrogenperoksid (0,04 mL av en 30% vandig løsning, 0,35 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager og deretter fortynnet med vann. Løsningsmiddelet ble fjernet ved lyofilisering av blandingen, hvilket ga en rest som ble renset ved omvendt fasekromatografi ved bruk av en blanding av acetonitril og 0,1 M vandig ammoniumacetat. Det ble oppnådd 52 mg (35%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.2-2.2 (m, 3H), 1.9 (s, 3H), 2.3-3.6 (m, 20H), 4.4 (km, 1H), 6.4-7.6 (m, 2H), 7.4 (dd, 1H), 7.6-8.2 (5H), 8.6 (d, 1H); LCMS: m/z 583 (M+l)<+>.
Eksempel 41 (referanseeksempel)
3-cyano-A^- ( 2-( 4- cvanofenvl)- 4- r3-( 1 - oksidotiomorfolin- 4- vDazetidin- l - vllbutvU - N - metyl- 1 - naftamidacetat
3-c yano-A^ [2-(4-cyanofenyl)-^ naftamidacetat (se Eksempel 28; 60 mg, 0,10 mmol) ble oppløst i en blanding av
acetonitril (3 mL) og CH2CI2(1 mL) og den resulterende løsning ble tilsatt en katalytisk mengde FeCb under avkjøling. Blandingen ble omrørt i 5 min og deretter ble perjodsyre (26 mg, 0,11 mmol) tilsatt mens omrøringen ble fortsatt natten over ved 0°C. Ytterligere en katalytisk mengde FeCl3samt en ytterligere porsjon perjodsyre (26 mg, 0,11 mmol)
ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og ble deretter behandlet ved tilsetning av Na2S203. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med CH2CI2og de organiske ekstrakter ble vasket to ganger med vann og deretter tørket med Na2SC>4. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping og produktet ble renset med omvendt fasekromatografi ved bruk av en blanding av acetonitril og 0,1 M vandig ammoniumacetat. Det ble oppnådd 25 mg (41%) av tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff.
{ E NMR: (400 MHz, CDCI3): 1.4-2.0 (km, 3H), 2.0 (s, 3H), 2.1-4.3 (km, 20H), 6.4-8.0 (km, 9H), 8.2 (s, 1H); LCMS: m/z 540 (M+l)<+>.
Eksempel 47
De følgende forbindelser, som er tabularisert nedenfor, ble syntetisert analogt med måten i Eksempel 40 og Eksempel 41 ved bruk av de hensiktsmessige tiomorfolin-mellomprodukter (se nedenfor): A</->{2-(4-fluorfenyI)-4-[3-(l-oksidotiomorfolin-4-yl)azetidin-1 -yljbutyl} -iV-metyI-3,5-bis(trifluormetyl)benzamidacetat (Eks 47).
Syntesene av tiomorfolin-mellomproduktene som blir brukt i eksemplene nedenfor, er beskrevet i de følgende Eksempler: Eks 47 (se Eks 10).
Eksempel 48 (referanseeksempel) 3 - cvano- N- (( 2S)- 2- f 3. 4- diklorfenvl V4- f3 -( 4- oksopiperidin- 1 - vDazetidin- 1 - vllbutvl \ - N-metyl- 1 - naftamiddiacetat
3-cyano-A7- {(2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-[3-( l ,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)azetidin-l-yi]butyl}-jV-metyl-l-naftamiddiacetat (se Eksempel 25; 35 mg, 0,058 mmol) ble opp-løst i noen få dråper aceton-vann (1:1), og den resulterende løsning ble tilsatt pyridin-ium /?-toluensulfonat (43 mg, 0,17 mmol). Blandingen ble underkastet mikrobølgeopp-varming (enkelt node) i 10 min, og deretter ble løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Residuet ble oppløst i CH2CI2og løsningen ble vasket med vandig NaHCC>3og deretter tørket med MgSC*4. Fjerning av løsningsmiddelet ved avdamping ga en olje, som ble renset ved omvendt fasekromatografi ved bruk av en blanding av acetonitril og 0,1M vandig ammoniumacetat. Det ble oppnådd 35 mg (89%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. ;<l>H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.4-2.2 (km, 3H), 1.9 (s, 6H), 2.3-4.0 (km, 20H), 6.4-7.8 (km, 7H), 8.0-8.2 (km, 1H), 8.6 (d, 1H); LCMS: m/z 563 (M+l)<+>. ;Eksempel 49 ;Følgende forbindelse, som er tabularisert nedenfor, ble syntetisert analogt med måten i Eksempel 48, ved bruk av det hensiktsmessige ketal-derivat (se Eks 15): A</->{2-(4-fluorfenyl)-4-[3 -(4-oksopiperidin-1 -yl)azetidin-1 -yljbutyl} -Af-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)-benzamid. ; Fremstilling av utgangsmaterialer ;Utgangsmaterialene for eksemplene nedenfor er enten kommersielt tilgjengelige eller kan enkelt fremstilles fra kjente materialer ved standardmetoder. De følgende reaksjoner er for eksempel en illustrasjon, men ikke en begrensning, av noen av utgangsmaterialene. ;Metode 3 ;2- r4- fluorfenvl)- 4-( 3- tiomorfolin- 4- ylazetidin- l- vnbutvllmetylaminhvdroklorid ; (a) tert- butyl [ 2-( 4- fluorfenyl) pent- 4- en- l- yl] metylkarbamat [2-(4-fluorfenyl)pent-4-en-l-yl]metylamin (se Metode 17b; 11,2 g, 190 mmol) ble opp-løst i THF (350 mL) og løsningen ble tilsatt trietylamin (8,7 ml, 100 mmol). Blandingen ble avkjølt med et eksternt isbad, og di-terf-butyldikarbonat (15 g, 218 mmol) ble tilsatt. Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur og ble deretter omrørt natten over. Eter ble tilsatt og blandingen ble vasket med vann. Det organiske laget ble tørket (MgSC>4) og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Det ble oppnådd 16,5g (29%) ter/-butyl [2-(4-fluorfenyl)pent-4-en-l-yl]m"etylkarbamat som et gult, fast stoff.<l>H NMR (400 MHz, CDC13): 1.4 (s, 9H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.5-2.7 (km, 3H), 2.8-3.8 (km, 3H), 4.8-5.0 (km, 2H), 5.5-5.7 (m, 1H), 6.9 (t, 2H), 7.1 (b, 2H). (b) l-[( tert- butoksykarbonyl)( metyl) amino]- l, 2, 3- trideoksy ter/-butyl [2-(4-fluorfenyl)pent-4-en-l-yl]metylkarbamat (17,0 g, 57,9 mmol) ble opp-løst i en blanding av aceton, f-butanol og vann (190 mL, 2:1:1). OSO4(3ml, 2,5% t-butanolløsning) ble tilsatt ved romtemperatur og etter omrøring i 10 min ble NMO (27,1 g, 231 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt natten over og deretter ble reaksjonsblandingen behandlet ved tilsetning av en vandig løsning av 20% natriumbisulfitt. Blandingen ble omrørt i 15 min og deretter fortynnet med vann. Løsningen ble ekstrahert med CH2CI2og det organiske ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert på en rotavapor. Det ble oppnådd 19,4 g (100%) rå l-[(ter/-butoksykarbonyl)(metyl)-amino]-l,2,3-trideoksy-2-(4-fluorfenyl)pentitol som en olje. <*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 1.3 (s, 9H), 1.4-1.8 (km, 2H), 2.0-3.6 (km, 11H), 6.9 (t, 2H), 7.1 (b, 2H). (c) tert- butyl [ 2-( 4- fluofrenyl)- 4- oksobutyl] metylkarbamat l-[(^rf-butoksykarbonyl)(metyl)amino]-l,2,3-trideoksy-2-(4-fiuorfenyl)pentitol (19,4 g, 59,2 mmo) ble oppløst i en blanding av THF og vann (3:1), og løsningen ble tilsatt NalCU (17,7 g, 82,9 mmol). Etter omrøring i 6 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert på en rotavapor. Det ble oppnådd tert-butyl [2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]metylkarbamat som en gul olje.
<13>C NMR (100 MHz, CDCI3): 28.4 (s), 35.1 (d), 38 (m), 47.3 (d), 54.6 (d), 79.8 (s), 115.7 (d), 129.4 (d), 137.2 (s), 155.8 (m), 160.7 (s), 163.2 (s), 200.6 (d).
(d) tert- butyl [ 2-( 4- fluorfenyl) - 4-( 3- tiomorfolin- 4- ylazetidin- 1 - yl) butyl] metylkarbamat
tørf-butyl [2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]metylkarbamat (0,50 g, 1,7 mmol) og 4-azetidin-3-yltiomorfolindihydroklorid (0,45 g, 2,0 mmol) ble oppløst i metanol (30 mL). En metanolisk løsning (15 mL) av natriumcyanoborhydrid (0,71 g, 11,2 mmol) og sinkklorid (0,77 g, 5,6 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping og residuet ble fordelt mellom en mettet løsning av vandig NaHCC<3 og etylacetat. Den organiske løsningen ble separert og løsningsmiddelet ble avdampet. Produktet ble renset ved omvendt fasekromatografi ved bruk av en blanding av acetonitril og 0,1 M vandig ammoniumacetat. Det ble opp-
nådd 350 mg (41%) tert-butyl [2-(4-fluorfenyl)-4-(3-tiomorfolin-4-ylazetidin-l-yl)-butyljmetylkarbamat som en blekgul olje.
<l>H NMR (500 MHz, CDC13): 1.3 (s, 9H), 1.6-1.7 (m, 2H), 2.0 (s, 1H), 2.3-2.7 (m, 12H), 2.8-3.6 (m, 6H), 3.6-3.7 (m, 2H), 6.9-7.1 (m, 4H), 10.2-10.4 (b,lH); LCMS: m/z 438 (M+l)<+>.
(e) 2-( 4- fluorfenyl)- 4-( 3- tiomorfolin- 4- ylazetidin- l- y\) bu hydroklorid tert-butyl [2-(4-fluorfenyl)-4-(3-tiomorfolin-4-ylazetidin-1 -yl)butyl]metylkarbamat (0,27 g, 0,62 mmol) ble oppløst i en blanding av HC1 og dioksan (4M HC1 i dioksan). Løsningen ble omrørt natten over ved romtemperatur og deretter ble de flyktige stoffene fjernet ved avdamping. Det ble oppnådd 0,26 g (100%) 2-(4-fluorfenyl)-4-(3-tiomorfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]metylaminhydroklorid som et fast stoff. <l>H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.8-2.1 (2H), 2.7 (s, 3H), 2.9-4.6 (m, 18H), 7.2 (t, 2H), 7.4 (m, 2H); LCMS: m/z 338 (M+l)<+>. Metode 4 r( 25l)- 2-( 4- fluorfenvl')- 4-( 3 - morfolin- 4- vlazetidin- 1 - vl) butyl] metylamindihydroklorid (a) tert- butyl [( 2S)- 2-( 4- fluorfertyl) pent- 4- en- l- yl] metylkarbamat [(25)-2-(4-fluorfenyl)pent-4-en-l-yl]metylamin (se Bioorg. Med. Chem. Lett; 2001; 265 - 270; 1,19 g, 6,16 mmol) ble oppløst i THF (50 mL) og løsningen ble tilsatt trietylamin (0,69 g, 6,7 mmol). Blandingen ble avkjølt med et eksternt isbad og deretter ble åx- tert-butyldikarbonat (1,6 g, 7,4 mmol) tilsatt. Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur og ble deretter omrørt i 5 timer. Eter ble tilsatt og blandingen ble vasket to ganger med vann. Det organiske laget ble tørket (MgSOiOog løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Det ble oppnådd 2 g (100%) tert-butyl [(25)-2-(4-fluorfenyl)pent-4-en-l-yl]metylkarbamat som et fast stoff. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 1.4 (s, 9H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.8-3.6 (km, 6H), 4.9-5.0 (km, 2H), 5.6-5.7 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (b, 2H). (b) tert- butyl [( 2S)- 2-( 4- fliiorfenyl)- 4- oksobutyl] metylkarbamat terf-butyl [(25)-2-(4-fluorfenyl)pent-4-en-l-yl]metylkarbamat (1,8 g, 6,1 mmol) ble oppløst i en blanding av aceton (32 mL), terf-butanol (16 mL) og vann (8 mL). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur under tilsetning av OsC<4 (0,64 mL 2,5% i terf-butanol, 0,06 mmol) og 4-metylmorfolin Af-oksid (3,2 g, 27 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. En mettet vandig løsning av natriumbisulfitt (60 mL) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 20 min og deretter fortynnet med vann (100 mL). Løsningen ble ekstrahert to ganger med CH2CI2og de kombinerte organiske løsninger ble vasket med saltløsning. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping og residuet (2,4 g) ble oppløst i en blanding av THF (28 mL) og vann (12 mL), og deretter ble natriumperjodat (1,44 g, 6,7 mmol) tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer og ble deretter fortynnet med vann og saltløsning. Blandingen ble ekstrahert to ganger med CH2CI2og de kombinerte organiske løsninger ble tørket med MgSC<4. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping og det ble oppnådd 1,58 g (87%) terf-butyl [(2S)-2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]metylkarbamat.
<l>H NMR (500 MHz, CDCI3): 1.4 (s, 9H), 2.6-2.8 (m, 5H), 3.2-3.6 (km, 3H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (b, 2H), 9.7 (s, 1H).
(c) tert- butyl [( 2S)- 2-( 4- fluorfenyl)- 4-( 3- morfolin- 4- ylazetidin- l- yl) butyl] metylkarbamat
ferr-butyl [(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]metylkarbamat (1,57 g, 5,3 mmol) og 4-azetidin-3-ylmorfolin (0,83 g, 5,8 mmol) ble oppløst i CH2CI2(60 mL) sammen med DIPEA (1,4 g, 10,6 mmol). Blandingen ble omrørt i 20 min og deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (1,6 g, 7,4 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og deretter ble løsningsmiddelet fjernet ved avdamping. Residuet ble fordelt mellom en vandig løsning av NaHC03og etylacetat. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat og den organiske løsningen ble tørket over MgSCU og deretter fjernet ved avdamping. Produktet ble kromatografert på en silikagel ved bruk av en blanding av metanol og CH2C12(5%-20% metanol) og det ble oppnådd 440 mg (20%) terf-butyl [(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]metylkarbamat som en olje.<l>H NMR (400 MHz, CDCI3): 1.3 (s, 9H), 1.4-1.6 (m, 2H), 2.1-2.3 (b, 5H), 2.5-3.8 (km, 16H), 6.9 (t, 2H), 7.0-7.1 (b, 2H); LCMS: m/z 422 (M+l)<+>.
(d) [( 2S)- 2-( 4- fluorfenyl)- 4-( 3- morfolin- 4- ylazetidin- l - yl) butylJmetylamindihydro-klorid
terr-butyl[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]-metylkarbamat (0,44 g, 1,04 mmol) ble oppløst i en HCl-mettet løsning av etylacetat. Blandingen ble
omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ble løsningsmiddelet fjernet ved avdamping. Det ble oppnådd 450 mg [(2S)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)-butyl]metylamindihydroklorid som et skum.
<l>H NMR (500 MHz, CD3OD): 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.0-5.0 (km, 18H), 7.2 (t, 2H), 7.5 (t, 2H); LCMS: m/z 322 (M+l)<+>.
Metode 6
f4- f 3-( 1, 4- dioksa- 8- azaspiror4. 51dec- 8- yl) azetidin- 1 - vl]- 2-( 4- lfuorfenvObutvHmetvl-amintriflat
(a) tert- butyl [ 4-[ 3-( l, 4- dioksa- 8- azaspiro[ 4 5] dec- 8- yl) azetidin- l- yl]- 2-( 4-fluorfenyl) butylJmetylkarbamat
Forbindelsen ble syntetisert analogt med Metode 3d, men ved bruk av 8-azetidin-3-yl-l,4-djoks_a-8-azaspiro[4.5]dekanhydroklorid (se Met 13) istedenfor 4-azetidin-3-yltio-morfolindihydroklorid (utbytte, 70%).
<l>H NMR (400 MHz, CDC13): 1.4 (s, 9H), 1.4-3.6 (km, 25H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.9-7.0 (t, 2H), 7.1-7.2 (b, 2H), LCMS: m/z 478 (M+l)<+>.
(b) [ 4-[ 3-( lJ- diofca- 8- azaspiro[ 4. 5] dec- 8- yl) azetidin- l- yl]- 2-( 4- fluo
metylamintriflat
Forbindelsen ble syntetisert analogt med Metode 3e, men ved bruk av tert-butyl {2-(4-fluorfenyl)-4- [3 -(4-hydroksypiperidin-1 -yl)azetidin-1 -yl]butyl} metylkarbamat og tri-fluoreddiksyre istedenfor tert-butyl [2-(4-fluorfenyl)-4-(3-tiomorfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]metylkarbamat og HC1 (utbytte, 100%). LCMS: m/z 378 (M+l)<+.>
Metode 15
1- azetidin- 3- vlpiperidin- 4- ol dihydroklorid
(a) l-[ l-( difenylmetyl) azetidin- 3- yl] piperidin- 4- ol
Forbindelsen ble syntetisert analogt med Metode 12a, men ved bruk av piperidin-4-ol istedenfor pyrrolidin-3 -ol (utbytte, 73%).
'H NMR (400 MHz, CDC13): 1.5-1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 1H), 4.4 (s, 1H), 7.1-7.5 (m, 10H); LCMS: m/z323 (M+l)+.
(b) l- azetidin- 3- ylpiperidin- 4- ol dihydroklorid
Forbindelsen ble syntetisert analogt med Metode 12b, men ved bruk av l-[l-(difenylmetyl)azetidin-3-yl]pipeirdin-4-ol istedenfor 1 - [ 1 -(difenylmetyl)azetidin-3-yl]pyrrolidin-3-ol (utbytte, 89%).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.6-5.0 (cm, 13H), 9.0-9.4 (b, 1H), 9.8-10.2 (b, 1H), 12.0-12.8 (b, 1H).
Metode 24
3. 5- dibrom- A7- r( 2^- 2-( 4- fluorfenvl')- 4- oksobutyn- A/- metvlbenzamid
(a) 3, 5- dibrom- N-[( 2S)- 2-( 4- fluorfenyl) pent- 4- en- l- yl]- N- metylbenzamid Forbindelsen ble syntetisert analogt med Metode 20a, men ved bruk av 3,5-dibrombenzosyre istedenfor 3,5-bis(trifluormetyl)benzosyre (utbytte, 100%).
'H NMR (500 MHz, CDCI3): 2.2-3.2 (km, 6H), 3.4 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 1H), 5.0 (m, 2H), 5.5-5.8 (m, 1H), 6.8-8.4 (km, 7H).
(b) 3, 5- dibrom- N-[( 2S)- 2-( 4- lfuorferiyl)- 4- oksobiityl]- N- metylbenzamid Forbindelsen ble syntetisert analogt med Metode 20b, men ved bruk av 3,5-dibrom-A/-
[(2S)-2-(4-fluorfenyl)pent-4-en-1 -yl]-iV-metylbenzamid istedenfor iV-[(25)-2-(4-fluorfenyl)pent-4-en-l-yl]-iV-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid (utbytte, 96%).
<l>H NMR (400 MHz, CDC13): 2.6-3.9 (km, 8H), 6.8-8.2 (km, 7H), 9.8 (s, 1H).
Metode 25
3- brom- A/- r( 25)- 2-( 4- fluorfenyl')- 4- oksobutvn- 5- iod- A/- metvlbenzamid
(a) 3, 5- dibrom- N-[( 2S)- 2-( 4- lfuorfenyl) pent- 4- en- l- ylJ- N- metylbenzamid Forbindelsen ble syntetisert analogt med Metode 21a, men ved bruk av 3-brom-5-jod-benzoylklorid (som ble fremstilt på lignende måte som ved Metode 11) istedenfor 3,5-diklorbenzoylklorid (utbytte, 84%). 'H NMR (500 MHz, CDC13): 2.2-3.8 (km, 8H), 5.0 (m, 2H), 5.5-5.8 (m, 1H), 6.8-7.4 (km, 6H), 7.8 (s, 1H), 8.0 (s, <1H). (b) 3- brom- N-[( 2S)- 2-( 4- fluorfenyl)- 4- ohobutyl]- 5- jod- N- metylbenzamid Forbindelsen ble syntetisert analogt med Metode-21b-, men ved bruk av S-brom-N-t^S)- - 2-(4-fluorfenyl)pent-4-en-l -yl]-5-jod-N-metylbenzamid istedenfor 3,5-diklor-A'-[(25)-2-(4-fluorfenyl)pent-4-en-l-yl]-A</>'-metylbenzamid (utbytte, 100%).
'H NMR (500 MHz, CDC13): 2.6-3.2 (km, 4H), 3.4-3.9 (km, 2H), 4.0-4.2 (km, 2H), 6.8-8.2 (km, 7H), 9.8 (s, 1H).

Claims (16)

1. Forbindelse med den generelle formel (I)
hvor Het er piperidino substituert med hydroksy, hydroksy(Ci-C4)alkyl, okso, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl, cyano, l,3-dioksolan-2-yl, C1-C4alkoksy, amino som eventuelt er mono eller disubstituert med C1-C4alkyl, C3-C4cykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, (Ci-C4)acylamino, C3-C4cykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, (CV C4alkylsulfonyl)amino som eventuelt er N-substituert med C1-C4alkyl, C3-C4cykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, et eller to fluoratomer eller disubstituert med C1-C4alkyl og hydroksyl; eller Het er morfolino eller tiomorfolino som eventuelt er substituert på svovelatomet med et eller to oksygen; eller Het er piperazino som eventuelt er substituert på 4-nitrogenatomet med C1-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, C3-C4cykloalkyl, C1-C4alkyl sulfonyl eller C1-C4acyl; R4 er d-C4alkyl, C3-C4cykloalkyl, C2-C4alkenyl eller C2-C4alkynyl; Ar er fenyl som er substituert i 3- og 5-stilling med grupper som er uavhengig valgt fra halogen, C1-C4alkyl, C1-C4alkoksy, cyano og nitro; der ett eller flere av hydrogenatomene i alkylgruppene eventuelt kan være substituert med et fluoratom; eller en enantiomer derav eller hvilket som helst salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R4 er C1-C4alkyl; eller en enantiomer derav eller hvilket som helst salt derav.
3. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-2, hvor R4 er metyl.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-2, hvor forbindelsen er S-enantiomeren.
5. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra 3,5-dibrom-Ar<->[(2S)-2-(4-fluorfenyI)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yI)butyI]-Ar<->tnetylbenzamid; A<7->[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-tiomorfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]-A^-metyl-3,5-bis-(trifluormetyl)benzamid; 3-fluor-^-[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]-A^-metyl-5-~(trifluormetyl)benzamid; A/'-[4-[3-(l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)azetidin-l-yl]-2-(4-fluorfenyl)butyl]-iV-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid; N- {(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-[3-(4-lfuorpiperidin-l -yl)azetidin-1 -yl]butyl}-A^-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid; Ar-{(2S)-2-(4-fluorfenyl)-4-[3-(4-hydroksypiperidin-l-yl)azetidin-l-yl]butyl}-A/-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid; 3,5-diklor-A^-[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]-iv"-metylbenzamid; 3,5-dibrom-Af- {(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-[3-(4-hydroksypiperidin-1 -yl)azetidin-1 -yl]-butyl} -Af-metylbenzamid; 3-brom-AT-[(2S)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]-5-jodo-AA-metylbenzamid; A^-{2-(4-fluorfenyl)-4-[3-(l-oksidotiomorfolin-4-yl)azetidin-l-yl]butyl}-A/-metyl-3,5-bis(trifluormetyl)benzamid; N- {2-(4-fluorfenyI)-4-[3-(4-oksopiperidin-1 -yl)azetidin-1 -yl]butyl}-iV-metyl-3,5-bis-(trifluormetyl)benzamid; eller en enantiomer derav eller hvilket som helst salt derav.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, hvor fremgangsmåten omfatter a) omsetning av en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (IV):
hvor R4, Het og Ar er som definert tidligere; og betingelsene er slik at reduktiv alkylering av forbindelsene med formel (III) danner en N-C-binding mellom nitrogenatomet i azetidin gruppen i forbindelsene med formel (III) og karbonatomet i aldehyd gruppen i forbindelsene med formel (IV); eller b) omsetning av en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (V):
hvor R4, Het og Ar er som tidligere definert; og L er en slik gruppe at alkylering av forbindelsene med formel (III) danner en N-C-binding mellom nitrogenatomet i azetidin gruppen i forbindelsene med formel (III) og karbonatomet i forbindelsene med formel (V) som er i nabostilling til L-gruppen; eller c) omsetning av en forbindelse med formel (VI) med en forbindelse med formel (VII):
hvor R4, Het og Ar er som tidligere definert; og L' er en utgående gruppe; hvor eventuell annen funksjonell gruppe er beskyttet om nødvendig, og: i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; ii) eventuelt oksidering av eventuelle oksiderbare atomer; iii) eventuelt fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt.
7. Forbindelse valgt fra [2-(4-fluorfenyl)-4-(3-tiomorfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]metylamin; [(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-(3-morfolin-4-ylazetidin-l-yl)butyl]metylamin; l-{l-[3-(4-fluorfenyl)-4-(metylamino)butyl]azetidin-3-yl}piperidin-4-ol; [4-[3-(l ,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8.-yl)azetidin-1 -yl]-2-(4-fiuorfenyl)butyl]-metylamin; 3,5-diklor-//-[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-Ar-metylbenzamid; 3,5-dibrom-A/-[(25)-2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-A/-metylbenzamid; 3-brom-A</->[(2iS)-2-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-5-jodo-A</->metylbenzamid; eller en enantiomer derav eller hvilket som helst salt derav.
8. Farmasøytisk formulering som omfatter som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, som en enkelt enantiomer, et rasemat eller en blanding derav, i form av en fri base eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt eller solvat derav, eventuelt sammen med fortynningsmidler, hjelpestoffer eller inerte bærere.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, som en enkelt enantiomer, et rasemat eller en blanding derav, i form av en fri base eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt eller solvat derav, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved forebygging eller behandling av respiratoriske, kardiovaskulære, nevrologiske, onkologiske, inflammatoriske og/eller gastrointestinale lidelser og/eller smertelidelser.
10. Anvendelse ifølge krav 9, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved forebygging eller behandling av astma, allergisk rinitt, lungesykdommer, hoste, forkjølelse, inflammasjon, kronisk obstruktiv lungesykdom, lufrveisreaksjoner, urtikaria, hypertensjon, reumatoid artritt, ødem, angiogenese, smerte, migrene, spenningshodepine, psykoser, depresjon, angst, Alzheimers sykdom, schizofreni, Huntingtons sykdom, blærehypermotilitet, urininkontinens, spiseforstyrrelse, manisk depresjon, stoffavhengighet, bevegelsesforstyrrelse, kognitiv lidelse, fedme, stresslidelser, miksjonsforstyrrelser, mani, hypomani og aggresjon, bipolar lidelse, kreft, karsinom, gastrointestinal hypermotilitet, gastrisk astma, Crohns sykdom, forstyrrelse av magetømming, ulcerøs kolitt, irritabelt tarmsyndrom, inflammatorisk tarmsykdom, emese, forstyrrelser av gastrisk motilitet eller gastro-øsofagal reflukssykdom (GERD).
11. Anvendelse ifølge krav 10, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved forebygging eller behandling av irritabelt tarmsyndrom.
12. Anvendelse ifølge krav 10, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved forebygging eller behandling av inflammatorisk tarmsykdom.
13. Anvendelse ifølge krav 10, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved forebygging eller behandling av urininkontinens.
14. Forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-5, for anvendelse i terapi.
15. Forbindelse som definert i krav 14, for anvendelse ved forebygging eller behandling av respiratoriske, kardiovaskulære, nevrologiske, onkologiske, inflammatoriske og/eller gastrointestinale lidelser og/eller smertelidelser.
16. Forbindelse som definert i krav 15, for anvendelse ved forebygging eller behandling av astma, allergisk rinitt, lungesykdommer, hoste, forkjølelse, inflammasjon, kronisk obstruktiv lungesykdom, luftveisreaksjoner, urtikaria, hypertensjon, reumatoid artritt, ødem, angiogenese, smerte, migrene, spenningshodepine, psykoser, depresjon, angst, Alzheimers sykdom, schizofreni, Huntingtons sykdom, blærehypermotilitet, urininkontinens, spiseforstyrrelse, manisk depresjon, stoffavhengighet, bevegelsesforstyrrelse, kognitiv lidelse, fedme, stresslidelser, miksjonsforstyrrelser, mani, hypomani og aggresjon, bipolar lidelse, kreft, karsinom, fibromyalgi, ikke-kardial brystsmerte, -gastrointestinal-hypermot-ilitetrgastrisk-astmar Grohns-sykdom,- forstyrrelse av- mage tømming, ulcerøs kolitt, irritabelt tarmsyndrom, inflammatorisk tarmsykdom, emese, forstyrrelser av gastrisk motilitet eller gastro-øsofagal reflukssykdom (GERD).
NO20060206A 2003-06-13 2006-01-13 Nye azetidinforbindelser, fremgangsmate for fremstilling derav og mellomprodukter, anvendelse derav, samt farmasoytiske formuleringer med slike forbindelser NO332109B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0301744A SE0301744D0 (sv) 2003-06-13 2003-06-13 New compounds
SE0303493A SE0303493D0 (sv) 2003-12-19 2003-12-19 New compounds
PCT/SE2004/000901 WO2004110344A2 (en) 2003-06-13 2004-06-09 New azetidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20060206L NO20060206L (no) 2006-03-13
NO332109B1 true NO332109B1 (no) 2012-06-25

Family

ID=33554614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20060206A NO332109B1 (no) 2003-06-13 2006-01-13 Nye azetidinforbindelser, fremgangsmate for fremstilling derav og mellomprodukter, anvendelse derav, samt farmasoytiske formuleringer med slike forbindelser

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7402581B2 (no)
EP (1) EP1636221B1 (no)
JP (1) JP4982886B2 (no)
KR (1) KR20060021373A (no)
AR (1) AR044662A1 (no)
AT (1) ATE439358T1 (no)
AU (1) AU2004246983B2 (no)
BR (1) BRPI0411285A (no)
CA (1) CA2529126C (no)
CO (1) CO5640122A2 (no)
DE (1) DE602004022546D1 (no)
DK (1) DK1636221T3 (no)
ES (1) ES2330522T3 (no)
HK (1) HK1088004A1 (no)
IL (1) IL171894A (no)
IS (1) IS8228A (no)
MX (1) MXPA05013276A (no)
MY (1) MY146599A (no)
NO (1) NO332109B1 (no)
PL (1) PL1636221T3 (no)
PT (1) PT1636221E (no)
RU (1) RU2356888C2 (no)
TW (1) TW200508221A (no)
WO (1) WO2004110344A2 (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0403005D0 (sv) * 2004-12-09 2004-12-09 Astrazeneca Ab New use
MX2007015606A (es) * 2005-06-23 2008-02-25 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de azetidina como antagonistas del receptor de neuroquinina para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.
JP2008546768A (ja) * 2005-06-23 2008-12-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 胃腸疾患を治療するためのニューロキニン受容体アンタゴニストとしての新規なアゼチジン誘導体
AR057828A1 (es) * 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
AR056087A1 (es) * 2005-09-29 2007-09-19 Astrazeneca Ab Derivados de azetidina como antagonistas de receptores de neuroquina nk
WO2007043939A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Astrazeneca Ab Novel crystalline form of 3,5-dibromo-n- [(2s)-2-(-4-fluorophenyl)-4-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)butyl] -n-methylbenzamide, modification a
WO2007043938A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Astrazeneca Ab NOVEL CRYSTALLINE FORM OF 3,5-DIBROMO-N- [ (2S) -2- (-4- FLUOROPHENYL) -4- (3-MORPHOLIN-4-YLAZTIDIN-l-YL) BUTYL] -N METHYLBENZAMIDE, MODIFICATION B
WO2007136325A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Astrazeneca Ab 1- [ (4- [benzoyl (methyl) amino] -3- (phenyl) butyl] azetidine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders 2
US8106208B2 (en) * 2006-05-18 2012-01-31 Albireo Ab Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists
WO2007136326A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Astrazeneca Ab ) t e text as een esta s e y t s ut o ty to rea as o ows: 1- [ (4- [benzoyl (methyl) amino] -3- (phenyl) butyl] azetidine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders 3
CL2007002097A1 (es) * 2006-07-20 2008-01-18 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de pirrolidina o morfolina antagonistas de urotensina ii; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca isquemica, angina, isquemia del miocardio, vejiga hiperactiva, asma y/o copd, entre otras.
ES2360376T3 (es) * 2006-08-15 2011-06-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Compuestos de azetidina como antagonistas del receptor de orexina.
WO2008076041A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Albireo Ab Azetidinazabicyclo [3.2.1] octan derivatives that are neurokinin (nk) receptor antagonists and their use.
WO2008076042A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Astrazeneca Ab Azetidinpiperazine derivatives that are neurokinin (nk) receptor antagonists and their use.
US20110021534A1 (en) * 2007-03-08 2011-01-27 Albireo Ab 2 -substituted- 3 -phenylpropionic acid derivatives and their use in the treatment of inflammatory bowel disease
WO2008118092A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Albireo Ab Maleate salt of 3-bromo-n-{ (2s) -2- (4-f luorophenyl) -4- [3- (4-acetylpiperazin-1-yl) azetidin-1-yl] butyl} -methyl-5- (trifluoromethyl)benzamide for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2008118091A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Albireo Ab A fumarate salt of 3-bromo-n-{ (2s) -2- (4 -fluorophenyl) -4- [3- (4-acetylpiperazin-l-yl) azetidin-1-yl] butyl} -n-methyl-5- (trifluoromethyl)benzamide for the treatment of gastrointestinal disorders
US20110177508A1 (en) 2008-07-22 2011-07-21 Bestor Timothy H Universal methylation profiling methods
US10337049B2 (en) 2013-06-17 2019-07-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Universal methylation profiling methods
CN113603670B (zh) * 2021-07-23 2022-07-29 阜阳欣奕华制药科技有限公司 一种制备1-(7-溴苯并并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325284D0 (en) 1993-12-10 1994-02-16 Rhone Poulenc Agriculture Herbicidal compositions
TW432061B (en) 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
US5607936A (en) 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
GB9502644D0 (en) 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9600235D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601202D0 (en) 1996-01-22 1996-03-20 Pfizer Ltd Piperidones
GB9601680D0 (en) 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601697D0 (en) 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9714129D0 (en) 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
GB9812037D0 (en) 1998-06-04 1998-07-29 Pfizer Ltd Piperidones
CA2336806A1 (en) * 1998-07-10 2000-01-20 Keith Russell N-substituted naphthalene carboxamides as neurokinin-receptor antagonists
GB9922519D0 (en) 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922521D0 (en) 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9924141D0 (en) 1998-10-30 1999-12-15 Zeneca Ltd Treatment of gastric asthma
GB9826941D0 (en) * 1998-12-09 1999-02-03 Zeneca Pharmaceuticals Compounds
SE0004827D0 (sv) 2000-12-22 2000-12-22 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
SE0103795D0 (sv) 2001-11-02 2001-11-02 Astrazeneca Ab Compounds and method for the treatment of överactive bladder

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004246983A1 (en) 2004-12-23
RU2356888C2 (ru) 2009-05-27
PL1636221T3 (pl) 2010-01-29
DK1636221T3 (da) 2009-10-12
AU2004246983B2 (en) 2008-06-12
CO5640122A2 (es) 2006-05-31
IL171894A (en) 2012-05-31
EP1636221B1 (en) 2009-08-12
NO20060206L (no) 2006-03-13
WO2004110344A3 (en) 2005-02-17
JP4982886B2 (ja) 2012-07-25
IS8228A (is) 2006-01-11
US20060172988A1 (en) 2006-08-03
EP1636221A2 (en) 2006-03-22
IL171894A0 (en) 2006-04-10
MXPA05013276A (es) 2006-03-09
KR20060021373A (ko) 2006-03-07
AR044662A1 (es) 2005-09-21
RU2005136535A (ru) 2006-07-27
CA2529126A1 (en) 2004-12-23
MY146599A (en) 2012-08-30
PT1636221E (pt) 2009-11-05
BRPI0411285A (pt) 2006-08-01
US7402581B2 (en) 2008-07-22
ES2330522T3 (es) 2009-12-11
CA2529126C (en) 2011-11-08
HK1088004A1 (en) 2006-10-27
TW200508221A (en) 2005-03-01
ATE439358T1 (de) 2009-08-15
DE602004022546D1 (de) 2009-09-24
WO2004110344A2 (en) 2004-12-23
JP2006527267A (ja) 2006-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332109B1 (no) Nye azetidinforbindelser, fremgangsmate for fremstilling derav og mellomprodukter, anvendelse derav, samt farmasoytiske formuleringer med slike forbindelser
AU2006295473B2 (en) Novel azetidine compounds useful in the treatment of functional gastrointestinal disorders, IBS and functional dyspepsia
MX2007015606A (es) Nuevos derivados de azetidina como antagonistas del receptor de neuroquinina para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.
RU2439067C2 (ru) Производные 1-[4-[бензоил(метил)амино]-3-(фенил)бутил]азетидина для лечения желудочно-кишечных расстройств
WO2007037742A1 (en) Novel azetidine compounds useful in the treatment of functional gastrointestinal disorders, ibs and functional dyspepsia
ZA200509947B (en) New azetidine compounds
US20080146538A1 (en) Compounds 614
US20070270400A1 (en) New compounds 303
WO2008076042A1 (en) Azetidinpiperazine derivatives that are neurokinin (nk) receptor antagonists and their use.
MX2008004263A (en) Novel azetidine compounds useful in the treatment of functional gastrointestinal disorders, ibs and functional dyspepsia

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees