RU2356888C2 - Новые азетидиновые соединения - Google Patents

Новые азетидиновые соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2356888C2
RU2356888C2 RU2005136535/04A RU2005136535A RU2356888C2 RU 2356888 C2 RU2356888 C2 RU 2356888C2 RU 2005136535/04 A RU2005136535/04 A RU 2005136535/04A RU 2005136535 A RU2005136535 A RU 2005136535A RU 2356888 C2 RU2356888 C2 RU 2356888C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fluorophenyl
butyl
formula
compounds
het
Prior art date
Application number
RU2005136535/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005136535A (ru
Inventor
Андерс ЙОХАНССОН (SE)
Андерс Йоханссон
Иоахим ПЕРССОН (SE)
Иоахим ПЕРССОН
Original Assignee
Альбирео Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0301744A external-priority patent/SE0301744D0/xx
Priority claimed from SE0303493A external-priority patent/SE0303493D0/xx
Application filed by Альбирео Аб filed Critical Альбирео Аб
Publication of RU2005136535A publication Critical patent/RU2005136535A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2356888C2 publication Critical patent/RU2356888C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Abstract

Изобретение относится к новым азетидиновым соединениям общей формулы (I):
Figure 00000087
где
Het представляет собой пиперидино, замещенный гидрокси, оксо, циано, 1,3-диоксолан-2-илом, атомом фтора; или
Het представляет собой морфолино или тиоморфолино, возможно замещенный по его атому серы одним или двумя атомами кислорода; или
Het представляет собой пиперазино, замещенный по атому азота в положении 4 С1-С4алкилом, С3-С4циклоалкилом или С1-С4ацилом;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой фторо, присоединенный в положении четыре;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой С1-С4алкил или С3-С4циклоалкил;
Ar представляет собой фенил, замещенный в его положениях 3 и 5 группами, независимо выбранными из галогена и С1-С4алкила, где один или более атомов водорода алкильной группы могут быть заменены атомом фтора;
или его энантиомер или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединения I проявляют антагонистическую активность в отношении NK1 и NK2, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях для изготовления лекарства для использования при лечении респираторных, сердечно-сосудистых, невротических, болевых, онкологических, воспалительных и/или желудочно-кишечных расстройств. 6 н. и 14 з.п. ф-лы, 6 ил.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086

Claims (20)

1. Соединение общей формулы (I)
Figure 00000087

где Het представляет собой пиперидино, замещенный гидрокси, оксо, циано, 1,3-диоксолан-2-илом, атомом фтора; или
Het представляет собой морфолино или тиоморфолино, возможно замещенный по его атому серы одним или двумя атомами кислорода; или
Het представляет собой пиперазино, замещенный по атому азота в положении 4
С1-С4алкилом, С3-С4циклоалкилом или С1-С4ацилом;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой фтор, присоединенный в положении четыре;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой C1-C4алкил или С3-С4циклоалкил;
Ar представляет собой фенил, замещенный в его положениях 3 и 5 группами, независимо выбранными из галогена и С1-С4алкила, где один или более атомов водорода алкильной группы могут быть заменены атомом фтора;
или его энантиомер или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где R4 представляет собой С1-С4алкил;
или его энантиомер или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, где гетероциклическое кольцо Het связано с остальной частью молекулы по одному из атомов азота этого кольца.
4. Соединение по п,1, где R4 представляет собой метил.
5. Соединение по п.1, которое представляет собой S-энантиомер.
6. Соединение по п.1, выбранное из
3,5-дибром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-(3-морфолин-4-илазетидин-1-ил)бутил]-N-метилбензамида,
N-[2-(4-фторфенил)-4-(3-тиоморфолин-4-илазетидин-1-ил)бутил]-N-метил-3,5-бис(трифторметил)бензамида,
3-фтор-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-(3-морфолин-4-илазетидин-1-ил)бутил]-N-метил-5-(трифторметил)бензамида,
N-[4-[3-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)азетидин-1-ил]-2-(4-фторфенил)бутил]-N-метил-3,5-бис(трифторметил)бензамида,
N-{(2S)-2-(4-фторфенил)-4-[3-(4-фторпиперидин-1-ил)азетидин-1-ил]бутил}-N-метил-3,5-бис(трифторметил)бензамида,
N-{(2S)-2-(4-фторфенил)-4-[3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)азетидин-1-ил]бутил}-N-метил-3,5-бис(трифторметил)бензамида,
3,5-дихлор-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-(3-морфолин-4-илазетидин-1-ил)бутил]-N-метилбензамида,
3,5-дибром-N-{(2S)-2-(4-фторфенил)-4-[3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)азетидин-1-ил]бутил}-N-метилбензамида,
3-бром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-(3-морфолин-4-илазетидин-1-ил)бутил]-5-йод-N-метилбензамида,
N-{2-(4-фторфенил)-4-[3-(1-оксидотиоморфолин-4-ил)азетидин-1-ил]бутил}-N-метил-3,5-бис(трифторметил)бензамида,
N-{2-(4-фторфенил)-4-[3-(4-оксопиперидин-1-ил)азетидин-1-ил]бутил}-N-метил-3,5-бис(трифторметил)бензамида,
или его энантиомер, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Способ получения соединения по любому из пп.1-6, включающий
а) взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV):
Figure 00000088

Figure 00000089
,
где R1-R4, Het и Ar такие, как определено выше, при этом условия таковы, что в результате восстановительного алкилирования соединений формулы (III) образуется N-C связь между атомом азота азетидиновой группы соединений формулы (III) и атомом углерода альдегидной группы соединений формулы (IV); или
б) взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (V):
Figure 00000090
,
где R1-R4, Het и Ar такие, как определено выше, a L является такой группой, что в результате алкилирования соединений формулы (III) образуется N-C связь между атомом азота азетидиновой группы соединений формулы (III) и атомом углерода соединений формулы (V), смежным с группой L; или
в) взаимодействие соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII):
Figure 00000091

Figure 00000092
,
где R1-R4, Het и Ar такие, как определено выше, а L' является уходящей группой; при этом любая другая функциональная группа защищена, если это необходимо, и:
1) удаление любых защитных групп;
2) возможно окисление любых окисляемых атомов;
3) возможно образование фармацевтически приемлемой соли.
8. Соединение, выбранное из
[2-(4-фторфенил)-4-(3-тиоморфолин-4-илазетидин-1-ил)бутил]метиламина,
[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-(3-морфолин-4-илазетидин-1-ил)бутил]метиламина,
1-{1-[3-(4-фторфенил)-4-(метиламино)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-ола,
[4-[3-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)азетидин-1-ил]-2-(4-фторфенил)бутил]метиламина,
3,5-дихлор-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-N-метилбензамида,
3,5-дибром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-N-метилбензамида,
3-бром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-5-йод-N-метилбензамида,
или его энантиомер, или любая его соль.
9. Фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении NK1 и NK2 рецепторов, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения общей формулы I по любому из пп.1-6 в виде индивидуального энантиомера, рацемата, или их смеси в форме свободного основания, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата вместе с разбавителями, эксципиентами или инертными носителями.
10. Применение соединения по любому из пп.1-6 в виде индивидуального энантиомера, рацемата, или их смеси в форме свободного основания, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата в изготовлении лекарства для использования в предупреждении или лечении респираторных, сердечно-сосудистых, невротических, болевых, онкологических, воспалительных и/или желудочно-кишечных расстройств.
11. Применение по п.10 в изготовлении лекарства для использования в предупреждении или лечении астмы, аллергического ринита, легочных заболеваний, кашля, простуды, воспаления, хронической обструктивной болезни легких, реактивности дыхательных путей, крапивницы, гипертензии, ревматоидного артрита, отека, ангиогенеза, боли, мигрени, головной боли напряжения, психозов, депрессии, тревоги, болезни Альцгеймера, шизофрении, хореи Гентингтона, гипермоторики мочевого пузыря, недержания мочи, расстройства приема пищи, маниакальной депрессии, зависимости от веществ, двигательного расстройства, когнитивного расстройства, ожирения, стрессовых расстройств, расстройств мочеиспускания, мании, гипомании и агрессии, биполярного расстройства, рака, карциномы, гипермоторики желудочно-кишечного тракта, желудочной астмы, болезни Крона, расстройств опорожнения желудка, неспецифического язвенного колита, синдрома раздраженного кишечника, воспалительного заболевания кишечника, рвоты, расстройств желудочной моторики или заболевания гастро-эзофагеальный рефлюкс (GERD).
12. Применение по п.11 в изготовлении лекарства для использования в предупреждении или лечении синдрома раздраженного кишечника.
13. Применение по п.11 в изготовлении лекарства для использования в предупреждении или лечении воспалительного заболевания кишечника.
14. Применение по п.11 в изготовлении лекарства для использования в предупреждении или лечении недержания мочи.
15. Способ предупреждения или лечения респираторных, сердечно-сосудистых, невротических, болевых, онкологических, воспалительных и/или желудочно-кишечных расстройств, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-6 в виде индивидуального энантиомера, рацемата, или их смеси в форме свободного основания, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата.
16. Способ по п.15, при котором предупреждают или лечат гипермоторику желудочно-кишечного тракта, желудочную астму, болезнь Крона, расстройства опорожнения желудка, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, воспалительное заболевание кишечника, рвоту, расстройства желудочной моторики или заболевание гастро-эзофагеальный рефлюкс (GERD).
17. Способ по п.16, при котором предупреждают или лечат синдром раздраженного кишечника.
18. Способ по п.16, при котором предупреждают или лечат воспалительное заболевание кишечника.
19. Способ по п.16, при котором предупреждают или лечат недержание мочи.
20. Соединение общей формулы I по любому из пп.1-6 для применения в изготовлении лекарства, обладающего антагонистической активностью в отношении NK1 и NK2 рецепторов.
RU2005136535/04A 2003-06-13 2004-06-09 Новые азетидиновые соединения RU2356888C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0301744A SE0301744D0 (sv) 2003-06-13 2003-06-13 New compounds
SE0301744-9 2003-06-13
SE0303493-1 2003-12-19
SE0303493A SE0303493D0 (sv) 2003-12-19 2003-12-19 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005136535A RU2005136535A (ru) 2006-07-27
RU2356888C2 true RU2356888C2 (ru) 2009-05-27

Family

ID=33554614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005136535/04A RU2356888C2 (ru) 2003-06-13 2004-06-09 Новые азетидиновые соединения

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7402581B2 (ru)
EP (1) EP1636221B1 (ru)
JP (1) JP4982886B2 (ru)
KR (1) KR20060021373A (ru)
AR (1) AR044662A1 (ru)
AT (1) ATE439358T1 (ru)
AU (1) AU2004246983B2 (ru)
BR (1) BRPI0411285A (ru)
CA (1) CA2529126C (ru)
CO (1) CO5640122A2 (ru)
DE (1) DE602004022546D1 (ru)
DK (1) DK1636221T3 (ru)
ES (1) ES2330522T3 (ru)
HK (1) HK1088004A1 (ru)
IL (1) IL171894A (ru)
IS (1) IS8228A (ru)
MX (1) MXPA05013276A (ru)
MY (1) MY146599A (ru)
NO (1) NO332109B1 (ru)
PL (1) PL1636221T3 (ru)
PT (1) PT1636221E (ru)
RU (1) RU2356888C2 (ru)
TW (1) TW200508221A (ru)
WO (1) WO2004110344A2 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0403005D0 (sv) * 2004-12-09 2004-12-09 Astrazeneca Ab New use
JP2008546768A (ja) * 2005-06-23 2008-12-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 胃腸疾患を治療するためのニューロキニン受容体アンタゴニストとしての新規なアゼチジン誘導体
WO2006137790A1 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Astrazeneca Ab New azetidine derivatives as neurokinin receptor antagonists for the treatment of gastrointestinal diseases
AR056087A1 (es) * 2005-09-29 2007-09-19 Astrazeneca Ab Derivados de azetidina como antagonistas de receptores de neuroquina nk
AR057828A1 (es) * 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
WO2007043938A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Astrazeneca Ab NOVEL CRYSTALLINE FORM OF 3,5-DIBROMO-N- [ (2S) -2- (-4- FLUOROPHENYL) -4- (3-MORPHOLIN-4-YLAZTIDIN-l-YL) BUTYL] -N METHYLBENZAMIDE, MODIFICATION B
WO2007043939A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Astrazeneca Ab Novel crystalline form of 3,5-dibromo-n- [(2s)-2-(-4-fluorophenyl)-4-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)butyl] -n-methylbenzamide, modification a
WO2007136326A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Astrazeneca Ab ) t e text as een esta s e y t s ut o ty to rea as o ows: 1- [ (4- [benzoyl (methyl) amino] -3- (phenyl) butyl] azetidine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders 3
US8106208B2 (en) * 2006-05-18 2012-01-31 Albireo Ab Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists
WO2007136325A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Astrazeneca Ab 1- [ (4- [benzoyl (methyl) amino] -3- (phenyl) butyl] azetidine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders 2
CL2007002097A1 (es) * 2006-07-20 2008-01-18 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de pirrolidina o morfolina antagonistas de urotensina ii; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca isquemica, angina, isquemia del miocardio, vejiga hiperactiva, asma y/o copd, entre otras.
US7994336B2 (en) * 2006-08-15 2011-08-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Azetidine compounds as orexin receptor antagonists
WO2008076042A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Astrazeneca Ab Azetidinpiperazine derivatives that are neurokinin (nk) receptor antagonists and their use.
WO2008076041A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Albireo Ab Azetidinazabicyclo [3.2.1] octan derivatives that are neurokinin (nk) receptor antagonists and their use.
RU2480453C2 (ru) 2007-03-08 2013-04-27 Альбирео Аб Новые соединения
WO2008118092A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Albireo Ab Maleate salt of 3-bromo-n-{ (2s) -2- (4-f luorophenyl) -4- [3- (4-acetylpiperazin-1-yl) azetidin-1-yl] butyl} -methyl-5- (trifluoromethyl)benzamide for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2008118091A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Albireo Ab A fumarate salt of 3-bromo-n-{ (2s) -2- (4 -fluorophenyl) -4- [3- (4-acetylpiperazin-l-yl) azetidin-1-yl] butyl} -n-methyl-5- (trifluoromethyl)benzamide for the treatment of gastrointestinal disorders
CN102105483A (zh) 2008-07-22 2011-06-22 纽约哥伦比亚大学理事会 甲基化分析的通用方法
US10337049B2 (en) 2013-06-17 2019-07-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Universal methylation profiling methods
CN113603670B (zh) * 2021-07-23 2022-07-29 阜阳欣奕华制药科技有限公司 一种制备1-(7-溴苯并并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
GB9310066D0 (en) 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325284D0 (en) 1993-12-10 1994-02-16 Rhone Poulenc Agriculture Herbicidal compositions
TW432061B (en) 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
GB9502644D0 (en) 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9600235D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601202D0 (en) * 1996-01-22 1996-03-20 Pfizer Ltd Piperidones
GB9601680D0 (en) 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601697D0 (en) 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9714129D0 (en) 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
GB9812037D0 (en) 1998-06-04 1998-07-29 Pfizer Ltd Piperidones
BR9912013A (pt) * 1998-07-10 2001-04-10 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, método de tratar uma condição de doença, e, processo para preparar um composto
GB9922519D0 (en) 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922521D0 (en) 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9924141D0 (en) 1998-10-30 1999-12-15 Zeneca Ltd Treatment of gastric asthma
GB9826941D0 (en) * 1998-12-09 1999-02-03 Zeneca Pharmaceuticals Compounds
SE0004827D0 (sv) 2000-12-22 2000-12-22 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
SE0103795D0 (sv) 2001-11-02 2001-11-02 Astrazeneca Ab Compounds and method for the treatment of överactive bladder

Also Published As

Publication number Publication date
MY146599A (en) 2012-08-30
CA2529126A1 (en) 2004-12-23
EP1636221A2 (en) 2006-03-22
MXPA05013276A (es) 2006-03-09
ATE439358T1 (de) 2009-08-15
PL1636221T3 (pl) 2010-01-29
AU2004246983A1 (en) 2004-12-23
CA2529126C (en) 2011-11-08
US20060172988A1 (en) 2006-08-03
BRPI0411285A (pt) 2006-08-01
HK1088004A1 (en) 2006-10-27
DE602004022546D1 (de) 2009-09-24
EP1636221B1 (en) 2009-08-12
NO332109B1 (no) 2012-06-25
CO5640122A2 (es) 2006-05-31
JP2006527267A (ja) 2006-11-30
AR044662A1 (es) 2005-09-21
JP4982886B2 (ja) 2012-07-25
RU2005136535A (ru) 2006-07-27
NO20060206L (no) 2006-03-13
KR20060021373A (ko) 2006-03-07
AU2004246983B2 (en) 2008-06-12
IS8228A (is) 2006-01-11
ES2330522T3 (es) 2009-12-11
WO2004110344A2 (en) 2004-12-23
TW200508221A (en) 2005-03-01
PT1636221E (pt) 2009-11-05
DK1636221T3 (da) 2009-10-12
IL171894A0 (en) 2006-04-10
WO2004110344A3 (en) 2005-02-17
US7402581B2 (en) 2008-07-22
IL171894A (en) 2012-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2356888C2 (ru) Новые азетидиновые соединения
KR100659007B1 (ko) 아미드 화합물 및 그 의약으로서의 용도
JP4573133B2 (ja) ピロリジン誘導体またはその塩
RU2595902C2 (ru) Замещенные бензамидные производные
JP2019077725A5 (ru)
RU2386620C2 (ru) Производные пиридазин-3(2н)-она и их применение в качестве ингибиторов фдэ4
RU2388750C2 (ru) Ингибиторы фосфодиэстеразы 4, включая аналоги n-замещенного диариламина
JP2006527267A5 (ru)
US20040171639A1 (en) Heterocyclic ureas, their preparation and their use as vanilloid receptor antagonists
NZ573832A (en) N-(4-{ 2-[4-aryl-piperazin-1-yl]ethyl} cyclohexyl)-acetamide derivatives for the treatment of neuropsychiatric disorders
JP5203449B2 (ja) 二重ｎｋ１／ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体
WO2007063385A3 (en) Spirocyclic amine histamine-3 receptor antagonists
HRP20170357T1 (hr) Sastavi i postupci za liječenje poremećaja zbog konzumacije alkohola, bolova i ostalih bolesti
JP2008513516A5 (ru)
JP2009502788A5 (ru)
WO2007063925A1 (ja) ２－アミノベンズアミド誘導体
JP2005527593A5 (ru)
RU2004130426A (ru) Циклические амиды
RU2427575C2 (ru) Амидные производные
JP2004507527A5 (ru)
EA201001645A1 (ru) Хинуклидиновые производные в качестве антагонистов мускаринового м3 рецептора
KR101304802B1 (ko) 3-(벤질아미노)-피롤리딘 유도체 및 이의 ｎｋ-3 수용체 길항제로서의 용도
US8642770B2 (en) Indole derivative
JP2011524397A (ja) Ｎｋ受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体
WO2008101195A4 (en) Drug resistance reversal in neoplastic disease

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170610