ES2626036T3 - Antagonista del receptor P2X4 - Google Patents

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ES2626036T3 ES13736295.0T ES13736295T ES2626036T3 ES 2626036 T3 ES2626036 T3 ES 2626036T3 ES 13736295 T ES13736295 T ES 13736295T ES 2626036 T3 ES2626036 T3 ES 2626036T3
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Masatoshi Ushioda
Kunio Kobayashi
Daisuke Saito
Shogo Sakuma
Toshiyasu Imai
Kazuhide Inoue
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I), o una sal farmacológicamente aceptable del mismo**Fórmula** (en la que, R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y representan átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo acilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, grupo carboxilo, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo (el resto alcoxi tiene de 1 a 8 átomos de carbono), un grupo fenilo que puede estar sustituido, un grupo piridilo que puede estar sustituido, o un grupo aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 8 átomos de carbono), o R1 y R2 se pueden unir entre sí para formar un anillo condensado seleccionado entre anillo de naftaleno, anillo de quinolina, anillo de isoquinolina, anillo de tetrahidronaftaleno, anillo de indano, anillo de tetrahidroquinolina, y anillo de tetrahidroisoquinolina junto con el anillo de benceno al que se unen, y el anillo constituido por R1 y R2, unidos entre sí, junto con los átomos de carbono a los que R1 y R2 se unen pueden estar sustituidos con 1 a 4 de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo acilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, grupo carboxilo, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo (el resto alcoxi tiene de 1 a 8 átomos de carbono), y un grupo aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 8 átomos de carbono), R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes, y representan átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo acilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, grupo carboxilo, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo (el resto alcoxi tiene de 1 a 8 átomos de carbono), o un grupo aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 8 átomos de carbono), R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con grupo hidroxilo, o un grupo aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 8 átomos de carbono), R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes, y representan átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, o grupo amino, X representa C, CH o N, Y representa N, NH o C(>=O), con la condición de que cuando X sea N, Y no sea N, o NH, y cuando X sea C o CH, Y no sea C(>=O), la línea doble que consiste en la línea continua y la línea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace, Z representa átomo de oxígeno, A representa anillo de benceno, anillo de piridina, anillo de tiofeno, anillo de pirimidina, anillo de naftaleno, anillo de quinolina, o anillo de indol, que puede tener de 1 a 4 de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 8 átomos de carbono), grupo fenilo, y grupo piridilo, como un sustituyente, o representa un enlace atómico, B representa N(R8)C(>=O), NHCONH, CON(R9), NHC(>=S)NH, N(R10)SO2, SO2N(R11), u OSO2, en los que R8, R9, R10 y R11 representan átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con grupo hidroxilo, o un grupo aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 8 átomos de carbono), D representa una cadena de alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede tener de 1 a 4 de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con grupo hidroxilo, y un grupo aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 8 átomos de carbono), como un sustituyente, y puede tener adicionalmente un doble enlace, o representa un enlace atómico, E representa O, S, NR12, o un enlace atómico, en el que R12 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con grupo hidroxilo, o un grupo aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 8 átomos de carbono), G representa piperazina, piperidina, morfolina, ciclohexano, benceno, naftaleno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, tiofeno, imidazol, tiazol, oxazol, indol, benzofurano, pirrol, piridina, o pirimidina, que puede tener de 1 a 4 de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, grupo metilendioxi, grupo carboxilo, grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 8 átomos de carbono), un grupo fenilo que puede estar sustituido, un grupo piridilo que puede estar sustituido, un grupo imidazolilo que puede estar sustituido, un grupo oxazolilo que puede estar sustituido, y un grupo tiazolilo que puede estar sustituido, y m representa un número entero de 0 a 5, con la condición de que esos compuestos, en los que R1 y R2 no se unen entre sí para formar un anillo, X es C, Y es N, la línea doble que consiste en la línea continua y la línea discontinua es un doble enlace, Z es átomo de oxígeno, A es anillo de benceno, m es 0, B es C(>=O)NH, E es un enlace atómico, y G es grupo fenilo, estén excluidos).

Description

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sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, y grupo amino, como un sustituyente.
(14)
El compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (11) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que A es un enlace atómico.
(15)
El compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (14) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que B es NHC(=O), NHCONH, CONH, NHC(=S)NH, NHSO2, SO2NH, u OSO2.
(16)
El compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (14) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que B es NHC(=O), NHCONH, o NHSO2.
(17)
El compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (y 6) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que D es una cadena de alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede tener de 1 a 4 de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, y un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, como un sustituyente, y puede tener adicionalmente un doble enlace.
(18)
El compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (16) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que D es un enlace atómico.
(19)
El compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (16) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que E es un enlace atómico.
(20)
El compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (19) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que G es piperazina, piperidina, morfolina, ciclohexano, benceno, naftaleno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, tiofeno, imidazol, tiazol, oxazol, indol, benzofurano, pirrol, piridina o pirimidina, que puede tener de 1 a 4 de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, grupo metilendioxi, grupo carboxilo, un grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, como un sustituyente.
(21)
El compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (19) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que G es benceno, que puede tener de 1 a 4 de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, grupo metilendioxi, grupo carboxilo, un grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, como un sustituyente.
(22)
El compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (21) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que m es 0.
Como los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (II) mencionada anteriormente, son preferentes los siguientes compuestos.
(23)
El compuesto representado por la fórmula general (II) mencionada anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que
[Fórmula 9]
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es anillo de naftaleno o anillo de tetrahidronaftaleno, que puede estar sustituido con 1 a 4 de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo acilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, grupo carboxilo, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo (el resto alcoxi tiene de 1 a 8 átomos de carbono), y un grupo aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 8 átomos de carbono), como un sustituyente.
(24) El compuesto representado por la fórmula general (II) mencionada anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que
[Fórmula 10]
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es anillo de naftaleno, que puede estar sustituido con 1 a 4 de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, and grupo amino, como un sustituyente.
(25)
El compuesto representados por la fórmula general (II) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con (23) o (24) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que R3a y R4a pueden ser iguales o diferentes, y son átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, o un grupo aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 8 átomos de carbono).
(26)
El compuesto representado por la fórmula general (II) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (23) a (25) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que R5a es átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 8 átomos de carbono).
(27)
El compuesto representado por la fórmula general (II) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (23) a (25) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que R5a es átomo de hidrógeno.
(28)
El compuesto representado por la fórmula general (II) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (23) a (27) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que R6a y R7a pueden ser iguales o diferentes, y son átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno.
(29)
El compuesto representado por la fórmula general (II) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (23) a (27) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que tanto R6a como R7a son átomos de hidrógeno.
(30)
El compuesto representado por la fórmula general (II) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (23) a (29) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que
[Fórmula 11]
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es grupo fenilo, o grupo piridilo, que puede tener de 1 a 4 de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 8 átomos de carbono), grupo fenilo, y grupo piridilo, como un sustituyente.
(31) El compuesto representado por la fórmula general (II) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (23) a (29) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que
[Fórmula 12]
imagen14
es grupo fenilo, que puede tener de 1 a 4 de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, and grupo amino, como un sustituyente.
(32) El compuesto representado por la fórmula general (II) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (23) a (29) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que
[Fórmula 13]
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es un enlace atómico.
(33)
El compuesto representado por la fórmula general (II) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (23) a (32) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que Ba es NHC(=O), NHCONH, CONH, NHC(=S)NH, NHSO2, SO2NH, u OSO2.
(34)
El compuesto representado por la fórmula general (II) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (23) a (32) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que Ba es NHC(=O), NHCONH, o NHSO2.
(35)
El compuesto representado por la fórmula general (II) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (23) a (34) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que Ea es un enlace atómico.
(36)
El compuesto representado por la fórmula general (II) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (23) a (35) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que Ga es piperazina, piperidina, morfolina, ciclohexano, benceno, naftaleno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, tiofeno, imidazol, tiazol, oxazol, indol, benzofurano, pirrol, piridina, o pirimidina, que puede tener de 1 a 4 de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, grupo metilendioxi, grupo carboxilo, un grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquiltio
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que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, como un sustituyente.
(37)
El compuesto representado por la fórmula general (II) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (23) a (35) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que Ga es benceno, que puede tener de 1 a 4 de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, grupo metilendioxi, grupo carboxilo, un grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, como un sustituyente.
(38)
El compuesto representado por la fórmula general (II) mencionada anteriormente o el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (23) a (37) mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que n es 0.
Los ejemplos de las sales farmacológicamente aceptables de los compuestos representados por las fórmulas generales (I) e (II) mencionadas anteriormente incluyen clorhidratos, y sales de metales alcalinos, tales como las de sodio, potasio, y litio.
Además, pueden existir isómeros ópticos de los compuestos de la presente invención tales como isómeros cis y trans, enantiómeros, y racematos, y todas estas sustancias entran dentro del alcance de la presente invención.
Los esquemas de síntesis de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I) o (II) mencionadas anteriormente se muestran a continuación.
La etapa desde un compuesto representado por la fórmula general (i) hasta un compuesto representado por la fórmula general (m), que es un compuesto de la presente invención, en los métodos de síntesis 1 y 2, la etapa desde un compuesto representado por la fórmula general (u) hasta un compuesto representado por la fórmula general (w), que es un compuesto de la presente invención, en el método de síntesis 3, la etapa desde un compuesto representado por la fórmula general (ab) hasta un compuesto representado por la fórmula general (ac), que es un compuesto de la presente invención, en el método de síntesis 4, la etapa desde un compuesto representado por la fórmula general (ae) hasta un compuesto representado por la fórmula general (af), que es un compuesto de la presente invención, en el método de síntesis 5, y la etapa de amidación desde un compuesto representado por la fórmula general (am) hasta un compuesto representado por la fórmula general (an), que es un compuesto de la presente invención, en el método de síntesis 7 se realizan usando una reacción de amidación habitual en la que un compuesto de amino se hace reaccionar con ácido carboxílico, haluro de ácido carboxílico, haluro de ácido sulfónico
o similares en presencia de piridina, etc.
La etapa desde un compuesto representado por la fórmula general (i) hasta un compuesto representado por la fórmula general (ai), que es un compuesto de la presente invención, en el método de síntesis 6 se realiza haciendo reaccionar un compuesto de amino con un compuesto de isocianato o isotiocianato.
La etapa desde un compuesto representado por la fórmula general (au) hasta un compuesto representado por la fórmula general (av) o (aw), que es un compuesto de la presente invención, en el método de síntesis 8 se realiza oxidando un compuesto representado por la fórmula general (au) con un agente oxidante tal como MCPBA.
[Fórmula 14]
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[Fórmula 16]
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Ejemplos de compuestos habituales (1) [Fórmula 22]
imagen24
(En la fórmula, Ba (posición de sustitución), n, Ea, y Ga son como se muestran en las Tablas 1 a 10). [Tabla 1]
Ba (posición de sustitución)
n Ea Ga
NHCO (4)
0 Enlace atómico Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-CF3)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (3-Br)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (4-CF3)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-Me)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2,6-Me)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2,6-Cl)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (3-Cl)Fenilo
NHCO (4)
1 Enlace atómico Fenilo
NHC(=S)NH (4)
0 Enlace atómico Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2,3-OMe)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-OMe)Fenilo
NHCO (4)
1 Enlace atómico (2-Cl)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2,3-Me)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2,5-Me)Fenilo
Ba (posición de sustitución)
n Ea Ga
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-Cl,5-Br)Fenilo
[Tabla 2]
Ba (posición de sustitución)
n Ea Ga
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2,4-Cl)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-OH)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2,3-OH)Fenilo
NHC(=O)NH (4)
0 Enlace atómico Fenilo
NHCO (4)
1 Enlace atómico (2;6-Cl)Fenilo
NHCO (4)
1 Enlace atómico (2-OMe)Fenilo
NHCO (4)
1 Enlace atómico (2-OH)Fenilo
NHC(=S)NH (4)
0 Enlace atómico (2-Cl)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (3-CF3)Fenilo
NHCO (4)
1 Enlace atómico (2-CF3)Fenilo
NHC(=O)NH (4)
0 Enlace atómico (2-Cl)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-Cl,3-OMe)Fenilo
NHCO (4)
2 Enlace atómico Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico 3-Indolilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-Cl,3-OH)Fenilo
NHCO (4)
1 O Fenilo
[Tabla 3]
Ba (posición de sustitución)
n Ea Ga
NHCO (4)
1 Enlace atómico (2-Cl,4-OMe)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (1-Me)lmidazol-2-ilo
NHCO (4)
1 Enlace atómico (2,4-Cl)Fenilo
NHCO (4)
1 Enlace atómico (2-Cl,4-OH)Fenilo
NHCO (4)
1 Enlace atómico Piridin-3-ilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico Bencimidazol-2-ilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-Cl)Fenilo
Ba (posición de sustitución)
n Ea Ga
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-Br)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-l)Fenilo
NHCO (4)
1 Enlace atómico (2-Me)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico Quinoxalin-2-ilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (5-Me)Tiofen-2-ilo
NHCO (3)
1 Enlace atómico (2-Cl)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2,4,6-Me)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-Et)Fenilo
NHC(=S)NH (4)
0 Enlace atómico (2-Me)Fenilo
[Tabla 4]
Ba (posición de sustitución)
n Ea Ga
NHCO (4)
0 Enlace atómico (4-NMe2)Fenilo
NHCO (4)
1 0 (2,4-Cl)Fenilo
NHCO (4)
1 0 (2-Me)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-Ac)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-tBu)Fenilo
NHCO (3)
0 Enlace atómico (2-l)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (1-Me)Piperidin-4-ilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico Benzofuran-2-ilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (1-Me)lndol-3-ilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-alil)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-nPr)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-iPrO)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (3-Me)Tiofen-2-ilo
NHCO (4)
1 0 (2-Me,3-Cl)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-CF3,4-F)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-OMe,4-F)Fenilo
[Tabla 5]
Ba (posición de sustitución)
n Ea Ga
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-OH,4-F)Fenilo
NHCO (3)
1 Enlace atómico (2-l)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (3-NMe2)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-OMe,4-I)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-OMe,6-F)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-OH,4-I)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-OH,6-F)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-F)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-NMe2)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-OMe,6-Me)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-OH,6-Me)Fenilo
NHCO (4)
2 Enlace atómico (2-Me)Fenilo
CONH (4)
0 Enlace atómico Fenilo
CONH (4)
1 Enlace atómico Fenilo
NHCO (4)
2 Enlace atómico (2-Cl)Fenilo
CONH (4)
1 Enlace atómico (2-Cl)Fenilo
[Tabla 6]
Ba (posición de sustitución)
n Ea Ga
CONH (4)
0 Enlace atómico (2-Cl)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (5-Br,2,3metilendioxi)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-OMe,6-Br)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-OH,6-Br)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-OMe,6-Cl)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-OH,6-Cl)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-OH,6-OMe)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-OMe,6-CF3)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-OH,6-CF3)Fenilo
Ba (posición de sustitución)
n Ea Ga
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-Cl,5-SMe)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-SMe)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (3-SMe)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-OMe,6-Et)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (3-SO2Me)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-OH,6-Et)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (3-S(=O)Me)Fenilo
[Tabla 7]
Ba (posición de sustitución)
n Ea Ga
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-Cl,5-S(=O)Me)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-S(=O)Me)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (3-Cl)Piridin-2-ilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-OMe,3-Cl)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (3-Me)Piridin-2-ilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-OH,3-Cl)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (3-OH)Piridin-2-ilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (3-Vinil)Piridin-2-ilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-Et)Piridin-2-ilo
NHSO2 (4)
0 Enlace atómico (2-NO2)Fenilo
NHSO2 (4)
0 Enlace atómico Fenilo
NHSO2 (4)
0 Enlace atómico (3-Br)Fenilo
NHSO2 (4)
0 Enlace atómico (3-OMe)Fenilo
NHSO2 (3)
0 Enlace atómico (2-NO2)Fenilo
NMeSO2 (3)
0 Enlace atómico (2-NO2)Fenilo
NHSO2 (3)
0 Enlace atómico Naftalen-2-ilo
[Tabla 8]
Ba (posición de sustitución)
n Ea Ga
NHSO2 (3)
0 Enlace atómico Naftalen-1-ilo
Ba (posición de sustitución)
n Ea Ga
NHSO2 (4)
0 Enlace atómico Ciclohexilo
NHSO2 (4)
0 Enlace atómico Piridin-3-ilo
NHSO2 (4)
0 Enlace atómico (4-iPr)Fenilo
NHSO2 (4)
1 Enlace atómico Fenilo
NHSO2 (4)
0 Enlace atómico Tiofen-2-ilo
NHSO2 (4)
0 Enlace atómico Naftalen-2-ilo
NBnSO2 (4)
0 Enlace atómico (2-NO2)Fenilo
NMeSO2 (4)
0 Enlace atómico (3-Br)Fenilo
NMeSO2 (4)
0 Enlace atómico (2-NO2)Fenilo
N(CH2CH2OH)SO2 (4)
0 Enlace atómico (2-NO2)Fenilo
NHSO2 (4)
1 Enlace atómico (2-Cl)Fenilo
NHSO2 (4)
1 Enlace atómico (3-Br)Fenilo
NHSO2 (4)
0 Enlace atómico (2-CF3)Fenilo
NHSO2 (4)
1 Enlace atómico (2-Br)Fenilo
NHSO2 (4)
1 Enlace atómico (2-Me)Fenilo
[Tabla 9]
Ba (posición de sustitución)
n Ea Ga
NHSO2 (4)
1 Enlace atómico (2-NO2)Fenilo
NHSO2 (4)
2 Enlace atómico Fenilo
NHSO2 (4)
1 Enlace atómico (4-Cl)Fenilo
NMeSO2 (4)
1 Enlace atómico (2-CF3)Fenilo
NMeSO2 (4)
1 Enlace atómico (2-Et)Fenilo
NMeSO2 (4)
1 Enlace atómico (2,3-Me)Fenilo
NMeSO2 (4)
2 Enlace atómico (2-Cl)Fenilo
NMeSO2 (4)
1 Enlace atómico (2-NO2)Fenilo
NMeSO2 (4)
1 Enlace atómico (2-NH2)Fenilo
NMeSO2 (4)
1 Enlace atómico (2-NMe2)Fenilo
imagen25
Ba (posición de sustitución)
n Ea Ga
NHCO (4)
1 Enlace atómico (1-Me)Pirrol-2-ilo
NHCO (4)
1 Enlace atómico (2-tBu)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-Isopropenil)Fenilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-iPr)Fenilo
NHCO (4)
1 Enlace atómico Morfolin-2-ilo
NHCO (4)
0 Enlace atómico (2-Cl)Piridin-2-ilo
[Tabla 12]
Ba (posición de sustitución)
n Ea Ga
NHSO2 (4)
0 Enlace atómico (2-NO2)Fenilo
NMeSO2 (4)
0 Enlace atómico (2-NO2)Fenilo
SO2NH (4)
0 Enlace atómico Fenilo
OSO2 (4)
0 Enlace atómico (3-Br)Fenilo
NHSO2 (4)
1 Enlace atómico (2-Cl)Fenilo
NHSO2 (4)
0 Enlace atómico (3-Br)Fenilo
NHSO2 (4)
0 Enlace atómico (3-OMe)Fenilo
NHSO2 (4)
1 Enlace atómico (2,3-Cl)Fenilo
NHSO2 (4)
1 Enlace atómico (2,6-Cl)Fenilo
NHSO2 (4)
1 Enlace atómico (2-I)Fenilo
NMeSO2 (4)
1 Enlace atómico (2-Cl)Fenilo
Ejemplos de compuestos habituales (3) [Fórmula 24]
imagen26
(En la fórmula, R1, Ba (posición de sustitución), n, Ea, y Ga son como se muestran en la Tabla 13). [Tabla 13]
R1
Ba (posición de sustitución) n Ea Ga
7-OMe
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2,3-Me)Fenilo
7-OH
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2,3-Me)Fenilo
6-Me
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2,3-Me)Fenilo
6,7-Me
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-l)Fenilo
6-Et
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-l)Fenilo
7-Ph
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-Isopropil)Fenilo
7-(Piridin-3ilo)
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-Isopropil)Fenilo
7-(Piridin-2ilo)
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-Isopropil)Fenilo
7-Cl
NHSO2 (4) 0 Enlace atómico (2-Isopropil)Fenilo
7-Br
NHSO2 (4) 0 Enlace atómico (2-Isopropil)Fenilo
7-CF3
NHSO2 (4) 0 Enlace atómico (2-Isopropil)Fenilo
H
NHSO2 (4) 0 Enlace atómico (2-Isopropil)Fenilo
6-Me,7-Br
NHSO2 (4) 0 Enlace atómico (2-Isopropil)Fenilo
7-OMe
NHSO2 (4) 1 Enlace atómico (2-Cl)Fenilo
7-OH
NHSO2 (4) 1 Enlace atómico (2-Cl)Fenilo
6-Me
NHSO2 (4) 1 Enlace atómico (2-Cl)Fenilo
Ejemplos de compuestos habituales (4)
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[Tabla 18]
Xa
Ya Ba (posición de sustitución) n Ea Ga
CH
C-F NHCO (4) 0 Enlace atómico (2,3-Me)Fenilo
CH
C-OH NHCO (4) 0 Enlace atómico (2,3-Me)Fenilo
CH
C-F NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-l)Fenilo
CH
N NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-l)Fenilo
CH
N NHCO (4) 0 Enlace atómico Fenilo
N
CH NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-DFenilo
CH
N NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-Cl)Fenilo
CH
N NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-OH)Fenilo
CH
N NHC(=O)NH (4) 0 Enlace atómico (2-OH)Fenilo
CH
N NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-OH,6-Me)Fenilo
CH
N NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-OH;6-Cl)Fenilo
CH
N NHCO (3) 0 Enlace atómico (2-OH,6-Cl)Fenilo
CH
N NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-Cl)Piridin-2-ilo
CH
N NHCO (4) 1 Enlace atómico (2-Cl)Piridin-2-ilo
CH
N NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-Me)Piridin-2-ilo
CH
C-OMe NHSO2 (4) 1 Enlace atómico (2-Cl)Fenilo
CH
C-OH NHSO2 (4) 1 Enlace atómico (2-Cl)Fenilo
Ejemplos de compuestos habituales (9) [Fórmula 30]
imagen30
(En la fórmula, I=II-III=IV, Ba (posición de sustitución), n, Ea, y Ga son como se muestran Tabla 19). [Tabla 19]
I=II-III=IV
Ba (posición de sustitución) n Ea Ga
N=CH-CH=CH
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-l)Fenilo
CH=N-CH=CH
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-l)Fenilo
CH=CH-N=CH
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-I)Fenilo
CH=CH-CH=N
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-l)Fenilo
N=CH-CH=CH
NHCO (4) 1 O Fenilo
N=CH-CH=CH
NHCO (3) 0 Enlace atómico (2-I)Fenilo
N=CH-CH=CH
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-Cl)Fenilo
N=CH-CH=CH
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-OH)Fenilo
N=CH-CH=CH
NHC(=O)NH (4) 0 Enlace atómico (2-OH)Fenilo
N=CH-CH=CH
NHCO (4) 1 O (2-OH,6-Me)Fenilo
N=CH-CH=CH
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-OH,6-Cl)Fenilo
N=CH-CH=CH
NHCO (3) 0 Enlace atómico (2-OH,6-Cl)Fenilo
N=CH-CH=CH
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-Cl)Piridin-2-ilo
N=CH-CH=CH
NHCO (4) 1 Enlace atómico (2-Cl)Piridin-2-ilo
N=CH-CH=CH
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-Me)Piridin-2-ilo
CH=CH-N=CH
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-Cl)Piridin-3-ilo
Ejemplos de compuestos habituales (10)
[Fórmula 31]
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(En la fórmula, I=II-III=IV; Ba (posición de sustitución), n, Ea, y Ga son como se muestran en la Tabla 20). [Tabla 20]
I=II-III=IV
Ba (posición de sustitución) n Ea Ga
NH-CH2-CH2-CH2
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-l)Fenilo
CH2-NH-CH2-CH2
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-l)Fenilo
CH2-CH2-NH-CH2
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-l)Fenilo
CH2-CH2-CH2-NH
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-l)Fenilo
CH2-CH2-NH-CH2
NHCO (4) 1 O Fenilo
CH2-CH2-NH-CH2
NHCO (3) 0 Enlace atómico (2-l)Fenilo
CH2-CH2-NH-CH2
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-Cl)Fenilo
CH2-CH2-NH-CH2
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-Cl)Piridin-3-il
CH2-CH2-NH-CH2
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-OH)Fenilo
CH2-CH2-NH-CH2
NHC(=O)NH (4) 0 Enlace atómico (2-OH)Fenilo
CH2-CH2-NH-CH2
NHCO (4) 1 O (2-OH,6-Me)Fenilo
CH2-CH2-NH-CH2
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-OH,6-Cl)Fenilo
CH2-CH2-NH-CH2
NHCO (3) 0 Enlace atómico (2-OH,6-Cl)Fenilo
CH2-CH2-NH-CH2
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-Cl)Piridin-2-ilo
CH2-CH2-NH-CH2
NHCO (4) 1 Enlace atómico (2-Cl)Piridin-2-ilo
CH2-CH2-NH-CH2
NHCO (4) 0 Enlace atómico (2-Me)Piridin-2-ilo
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durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración, a continuación el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con metanol para dar el compuesto del título (15,67 g, rendimiento de un 91 %) en forma de cristales de color blanquecino.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,45 (9H, s), 5,25 (2H, s a), 6,62 (2H, d, J = 9 Hz), 7,0-7,3 (5H, m), 7,3-7,4 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8 Hz), 8,90 (1H, s a).
(3) 5-(4-Aminofenil-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
El 4-(1-amino-2-naftilamino)fenilcarbamato de terc-butilo (3,00 g, 8,58 mmol) e hidrogenocarbonato sódico (2,16 g, 25,7 mmol) se suspendieron en cloroformo (60 ml), y la suspensión se añadió gota a gota con cloruro de etil malonilo (1,22 ml 9,5 mmol) durante 1 minuto con agitación bajo enfriamiento con hielo. Esta mezcla de reacción se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo, y a continuación se añadió con agua, la mezcla se agitó durante 10 minutos, y la fase de cloroformo se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto de 3-[[2-[[4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil]amino]-1-naftil]amino]-3-oxopropionato de etilo (4 g) en forma de cristales de color marrón.
Este producto en bruto (4 g) se disolvió en tetrahidrofurano seco (172 ml), la solución se añadió con hidruro sódico al 60 % (1,72 g, 42,9 mmol) durante 1 minuto con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos, y a continuación a temperatura ambiente durante 3 horas. Esta mezcla de reacción se añadió con cloruro de amonio acuoso saturado con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener un producto en bruto de 5-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (4 g) en forma de cristales de color marrón pálido.
Este producto en bruto (4 g) se suspendió en diclorometano (176 ml), la suspensión se añadió gota a gota con ácido trifluoroacético (13,1 ml 176 ml) durante 10 minutos con agitación bajo enfriamiento con hielo, y a continuación la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora, y a continuación a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó a temperatura ambiente, el residuo se añadió con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado and acetato de etilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los cristales precipitados se retiraron por filtración, y se lavaron con agua y a continuación con acetato de etilo para dar el compuesto del título (1,23 g, rendimiento de un 45 %) en forma de cristales de color marrón. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,10 (1H, d, J = 12 Hz), 3,61 (1H, d, J = 12 Hz), 5,26 (2H, s), 6,58 (2H, d, J = 9 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7 Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8 Hz), 10,80 (1H, s).
(4) 5-(4-Benzoilaminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1, 4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Se mezclaron 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (30 mg, 0,095 mmol), piridina seca (3 ml), y cloruro de benzoílo (35 µl, 0,3 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, la mezcla se extrajo con cloroformo, y la fase orgánica se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol/cloroformo = 1/10) para dar el compuesto del título (36 mg, rendimiento de un 91 %) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,70 (1H, d, J = 12 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 9 Hz), 7,5-7,7 (6H, m), 7,85 (2H, d, J = 9 Hz), 7,9-8,0 (3H, m), 8,25 (1H, d, J = 9 Hz), 10,38 (1H, s), 10,90 (1H, s).
Ejemplo 2
5-[4-[(2-(Trifluorometil)benzoil]aminofenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (16 mg, 0,050 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), y cloruro de 2-(trifluorometil)benzoílo (16 mg, 0,077 mmol), el compuesto del título (20 mg, rendimiento de un 81 %) se obtuvo en forma de cristales de color blanquecino de la misma manera que los del Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,57 (1H, d, J = 11 Hz), 3,60 (1H, d, J = 11 Hz), 7,06 (1H, d, J = 9 Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,5-7,8 (10H, m), 7,87 (1H, d, J = 9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8 Hz), 8,61 (1H, s).
Ejemplo 3
5-[4-(3-Bromobenzoil)aminofenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (16 mg, 0,050 mmol) obtenida en el
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RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,71 (1H, d, J = 12 Hz), 3,90 (3H, s), 7,01 (1H, d, J = 9 Hz), 7,12 (1H, d, J =8Hz), 7,20 (2H, d, J =7Hz), 7,26 (1H, d, J =9 Hz), 7,42 (1H, t, J =7Hz), 7,59 (1H, t, J= 8Hz), 7,67,7 (2H, m), 7,76 (2H, d, J = 7 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8 Hz), 10,61 (1H, s), 10,89 (1H, s).
Ejemplo 30
5-[4-(3-Fenilpropionilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (50 mg, 0,16 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), y cloruro de 3-fenilpropionilo (28 µl, 0,19 mmol), el compuesto del título (21 mg, rendimiento de un 29 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,64 (2H, t, J = 7 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7 Hz), 3,57 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 9 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8 Hz), 7,1-7,3 (5H, m), 7,38 (2H, d, J = 8 Hz), 7,5-7,6 (3H, m), 7,68 (1H, t, J = 8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8 Hz), 9,14 (1H, s a).
Ejemplo 31
5-[4-[(1H-Indol-3-carbonil)amino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4-(3H,5H)-diona
El ácido indol-3-carboxílico (51 mg, 0,316 mmol) se preparó en cloruro de ácido de manera convencional. Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (50 mg, 0,158 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), y el cloruro de ácido indol-3-carboxílico mencionado anteriormente, el compuesto del título (40 mg, rendimiento de un 55 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,16 (1H, d, J = 12 Hz), 3,70 (1H, d, J = 12 Hz), 7,05 (1H, d, J = 9 Hz), 7,1-7,2 (4H, m), 7,47 (1H, d, J = 7 Hz), 7,59 (1H, t, J = 8 Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 7,85 (2H, d, J = 9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8 Hz), 8,2-8,3 (2H, m), 9,84 (1H, s), 10,89 (1H, s a), 11,73 (1H, s a).
Ejemplo 32
5-[4-(2-Cloro-3-hidroxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-[4-(2-cloro-3-metoxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona obtenida en el Ejemplo 29, el compuesto del título (53 mg, rendimiento de un 56 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 18.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,70 (1H, d, J = 12 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,1-7-3 (3H, m), 7,59 (1H, t, J = 8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 9 Hz), 10,42 (1H, s), 10,56 (1H, s), 10,88 (1H, s).
Ejemplo 33
5-[4-[(2-Metil-2-fenilpropionil)amino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
El ácido 2-metil-2-fenilpropiónico (33 mg, 0,2 mmol) se trató con cloruro de tionilo de la misma manera que para el Ejemplo 13, y a continuación, usando el compuesto resultante junto con la 5-(4-aminofenil])-1H-nafto[1,2b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (32 mg, 0,1 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), el compuesto del título (23 mg, rendimiento de un 50 %) se obtuvo en forma de un polvo de color ligeramente marrón de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,57 (6H, s), 3,14 (1H, d, J = 12 Hz), 3,68 (1H, d, J = 12 Hz), 6,98 (1H, d, J = 9 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8 Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,3-7,4 (4H, m), 7,5-7,7 (5H, m), 7,91 (1H, d, J = 7 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8 Hz), 9,23 (1H, s), 10,86 (1H, s).
Ejemplo 34
5-[4-(2-Fenoxiacetilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (50 mg, 0,157 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), y cloruro de 2-fenoxiacetilo (27 mg, 0,315 mmol), el compuesto del título (13 mg, rendimiento de un 18 %) se obtuvo en forma de cristales de color marrón pálido de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,60 (2H, s), 4,62 (2H, s), 6,9-7,1 (4H, m), 7,2-7,3 (2H, m), 7,3-7,4 (2H, m), 7,5-7,7 (5H, m), 7,86 (1H, d, J = 8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8 Hz), 8,25 (1H, s a), 8,33 (1H, s).
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6,7 (2H, m), 6,74 (2H, d, J = 9 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 10,4 (1H, s).
(3) 1-[4-(2,3-Dimetilbenzoilamino)fenil]-7-metoxi-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 1-(4-aminofenil)-7-metoxi-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-diona (60 mg, 0,4 mmol) obtenida anteriormente, y cloruro de 2,3-dimetilbenzoílo (0,6 mmol), el compuesto del título (23 mg, rendimiento de un 13 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,31 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,53 (2H, s), 3,81 (3H, s), 6,62 (1H, d, J = 3 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 2 Hz, 9 Hz), 6,88 (1H, d, J = 9 Hz), 7,1-7,3 (5H, m), 7,55 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 9 Hz), 8,17 (1H, s).
Ejemplo 43 5-[4-[(Benzoilamino)metil]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
(1) 4-(1-aminonaftaIen-2-ilamino)bencilcarbamato de terc-butilo
Usando el 4-(1-nitronaftalen-2-ilamino)bencilcarbamato de terc-butilo, el compuesto del título se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (2).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,45 (9H, s), 4,20 (2H, s), 6,74 (2H, d, J = 9 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8 Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8 Hz).
(2) 4-[2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-nafto[2,1-b][1,4]diazepin-5(2H)-il]bencilcarbamato de terc-butilo
Usando el 4-(1-aminonaftalen-2-ilamino)bencilcarbamato de terc-butilo, el compuesto del título se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 42, (l).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,46 (9H, s), 3,60 (2H, s), 4,34 (2H, s), 4,89 (1H, s a), 7,01 (1H, d, J = 9 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,5-7,7 (2H, m), 7,69 (1H, t, J = 8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 9 Hz), 8,70 (1H, s a).
(3) 5-[4-(Aminometil)fenil]-1H-nafto[2,1-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando el 4-[2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-nafto[2,1-b][1,4]diazepin-5(2H)-il]bencilcarbamato de terc-butilo, el compuesto del título se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (3).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,61 (2H, s), 3,91 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 9 Hz), 7,2-7,3 (2H, m), 7,38 (2H, d, J = 8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9 Hz), 8,32 (1H, s a).
(4) 5-[4-[(Benzoilamino)metil]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-[4-(aminometil)fenil]-1H-nafto[2,1-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, el compuesto del título se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,14 (1H, d, J = 12 Hz), 3,70 (1H, d, J = 12 Hz), 4,51 (2H, d, J = 6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8 Hz), 7,4-7,7 (6H, m), 7,89 (3H, d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8 Hz), 9,07 (1H, t, J = 6 Hz), 10,87 (1H, s).
Ejemplo 44 5-[4-[(2-Clorobenzoilamino)metil]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-[4-(aminometil)fenil]-1H-nafto[2,1-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona obtenida en el Ejemplo 43, (3), y cloruro de 2-clorobenzoílo, el compuesto del título se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 43, (5).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,14 (1H, d, J = 12 Hz), 3,70 (1H, d, J = 12 Hz), 4,48 (2H, d, J = 6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,3-7,7 (9H, m), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 9 Hz), 9,00 (1H, t, J = 6 Hz), 10,89 (1H, s).
Ejemplo 45 1-[4-(2,3-Dimetilbenzoilamino)fenil]-7-hidroxi-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 1-[4-(2,3-dimetilbenzoilamino)fenil]-7-metoxi-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-diona (20 mg, 0,047 mmol)
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5-[4-[2-(2-Metilfenil)acetilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando cloruro de o-tolilacetilo, el compuesto del título se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,29 (3H, s), 3,13 (1H, d, J = 12 Hz), 3,68 (2H, s), 3,68 (1H, d, J = 12 Hz), 6,98 (1H, d, J = 9 Hz), 7,1-7,3 (6H, m), 7,5-7,7 (5H, m), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 9 Hz), 10,28 (1H, s), 10,87 (1H, s).
Ejemplo 51
5-[4-[(Quinoxalin-2-il)carbonilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
La 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (32 mg, 0,101 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), ácido quinoxalina-2-carboxílico (35 mg, 0,202 mmol) y hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'tetrametiluronio (42 mg, 0,111 mmol) se disolvieron en DMF (2,0 ml), a continuación la solución se añadió con trietilamina (20 mg, 0,202 mmol), y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se trató de manera convencional para obtener el compuesto del título (10 mg, rendimiento de un 21 %) en forma de cristales de color amarillo.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,63 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8 Hz), 7,71 (1H, t, J = 8 Hz), 7,8-8,0 (5H, m), 8,09 (1H, d, J = 8 Hz), 8,1-8,3 (2H, m), 8,50 (1H, s), 9,75 (1H, s), 9,91 (1H, s).
Ejemplo 52
5-[4-[(5-Metiltiofen-2-il)carbonilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
La 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (16 mg, 0,050 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico (14 mg, 0,101 mmol) y hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-l])-N,N,N',N'tetrametiluronio (21 mg, 0,055 mmol) se disolvieron en DMF (2,0 ml), a continuación la solución se añadió con trietilamina (10 mg, 0,101 mmol), y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se trató de manera convencional para dar el compuesto del título (10 mg, rendimiento de un 45 %) en forma de cristales de color blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,54 (3H, s), 3,60 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 2 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9 Hz), 7,25 (1H, d, J = 9 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2 Hz), 7,5-7,8 (7H, m), 7,86 (1H, d, J = 8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8 Hz), 8,26 (1H, s).
Ejemplo 53
5-[3-[(2-Clorofenilacetil)amino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
(1) 5-(3-Aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando el trifluorometanosulfonato de 1-nitro-2-naftilo (5,94 g, 18,5 mmol) y (3-aminofenil)carbamato de terc-butilo, el compuesto del título (1,02 g, rendimiento de un 17 %) se obtuvo en forma de cristales de color marrón de la misma manera que para el Ejemplo 1, (1), (2) y (3).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,11 (1H, d, J = 12 Hz), 3,66 (1H, d, J = 12 Hz), 5,23 (2H, s), 6,35 (1H, s), 6,39 (1H, d, J = 8 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8 Hz), 7,0-7,1 (2H, m), 7,58 (1H, t, J = 8 Hz), 7,65 (1H, t, J = 8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8 Hz), 10,86 (1H, s).
(2) 5-[3-[(2-Clorofenilacetil)amino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
El ácido 2-clorofenilacético (31 mg, 0,18 mmol) se trató con cloruro de tionilo de la misma manera que para el Ejemplo 13, y a continuación, usando el compuesto resultante junto con la 5-(3-aminofenil)-1H-nafto[1,2b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (28 mg, 0,088 mmol), el compuesto del título (10 mg, rendimiento de un 24 %) se obtuvo en forma de cristales de color amarillo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,14 (1H, d, J = 12 Hz), 3,72 (1H, d, J = 12 Hz), 3,79 (2H, s), 7,0-7,1 (2H, m), 7,27,3 (2H, m), 7,3-7,5 (3H, m), 7,47 (1H, s), 7,5-7,7 (4H, m), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8 Hz), 10,33 (1H, s), 10,90 (1H, s).
Ejemplo 54
5-[4-[(2,4,6-Trimetilbenzoil)amino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
El ácido 2,4,6-trimetilbenzoico (25 mg, 0,15 mmol) se trató con cloruro de tionilo de la misma manera que para el Ejemplo 13, y a continuación, usando el compuesto resultante junto con la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2
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b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (32 mg, 0,1 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), el compuesto del título (6 mg, rendimiento de un 13 %) se obtuvo a en forma de cristales de color ligeramente marrón de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,25 (6H, s), 2,27 (3H, s), 3,16 (1H, d, J = 12 Hz), 3,70 (1H, d, J = 12 Hz), 6,93 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,5-7,7 (3H, m), 7,79 (2H, d, J = 9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 7 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8 Hz), 10,45 (1H, s), 10,87 (1H, s).
Ejemplo 55
5-[4-(Ciclohexilcarbonilamino)fenil]-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
(1) Trifluorometanosulfonato de 1-nitro-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo
El 1-nitro-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftol (6,95 g, 36 mmol) se disolvió en diclorometano (70 ml), y la solución se añadió con trietilamina (5,52 ml 39,6 mmol). Esta mezcla se añadió gota a gota con anhídrido trifluorometanometanosulfónico (6,2 ml 38 mmol) durante 15 minutos con agitación bajo enfriamiento con hielo, y a continuación la mezcla se agitó durante 1 horas y 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. Esta mezcla de reacción se añadió con agua fría, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La fase de diclorometano se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar el compuesto del título (10,15 g, rendimiento de un 87 %) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,8-1,9 (4H, m), 2,7-2,9 (4H, m), 7,21 (1H, d, J = 9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 9 Hz).
(2) [4-[(1-Nitro-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)amino]fenil]carbamato de terc-butilo
Usando el trifluorometanosulfonato de 1-nitro-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo (2,23 g, 6,86 mmol) y (4aminofenil)carbamato de terc-butilo (1,43 g, 6,86 mmol), el compuesto del título (2,30 g, rendimiento de un 87 %) se obtuvo en forma de cristales de color rojo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (1).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,52 (9H, s), 1,7-1,9 (4H, m), 2,6-2,9 (4H, m), 6,41 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 9 Hz), 7,01 (1H, d, J=9 Hz), 7,04 (2H, d, J=9 Hz), 7,31 (2H, d, J= 9Hz).
(3)
[4-[(1-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)amino]fenil]carbamato de terc-butilo
El [4-[(1-nitro-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)amino]fenil]carbamato de terc-butilo (7,66 g, 20 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (77 ml) y metanol (77 ml), la solución se añadió con paladio al 10 % sobre carbono (0,77 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración, a continuación el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con hexano para obtener el compuesto del título (6,71 g, rendimiento de un 95 %) en forma de cristales de color marrón pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,50 (9H, s), 1,7-1,9 (4H, m), 2,4-2,6 (2H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 6,24 (1H, s), 6,52 (1H, d, J =8 Hz), 6,63 (2H, d, J= 8Hz), 6,87 (1H, d, J= 9Hz), 7,14 (2H, d, J=8 Hz).
(4)
3-[[2-[[4-[(terc-Butoxicarbonil)amino]fenil]amino]-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil]amino]-3-oxopropionato de terc-butilo
Usando el [4-[(1-amino-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)amino]fenil]carbamato de terc-butilo (6,01 g, 174 mmol), un producto en bruto (9,7 g) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (3). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto del título (3,48 g, rendimiento de un 44 %) en forma de cristales de color marrón pálido.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,50 (9H, s), 1,7-1,9 (4H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 3,51 (2H, s), 4,25 (2H, c, J = 7 Hz), 6,08 (1H, s), 6,31 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 9 Hz), 6,92 (1H, d, J = 9 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9 Hz), 8,66 (1H, s).
(5)
5-[4-(terc-Butoxicarbonil)aminofenil]-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando el 3-[[2-[[4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil]amino]-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil]amino]-3-oxopropionato de etilo (3,48 g, 7,44 mmol), un producto en bruto (4,6 g) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (3). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/2) para dar el compuesto del título (2,07 g, rendimiento de un 66 %) en forma de una sustancia amorfa de color marrón pálido.
(6)
5-(4-Aminofenil)-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-[4-(terc-butoxicarbonil)aminofenil]-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
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(2,07 g, 4,91 mmol), el compuesto del título (1,21 g, rendimiento de un 77 %) se obtuvo en forma de cristales de color marrón pálido de la misma manera que para el Ejemplo 1, (3).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,6-1,9 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,5-2,8 (3H, m), 2,9-3,0 (1H, m), 2,98 (1H, d, J = 12 Hz), 3,47 (1H, d, J = 12 Hz), 5,20 (2H, s), 6,54 (2H, d, J = 9 Hz), 6,66 (1H, d, J = 9 Hz), 6,76 (2H, d, J = 9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 9 Hz), 9,79 (1H, s).
(7) 5-[4-(Ciclohexilcarbonilamino)fenil]-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-(4-aminofenil)-8,9,10,11-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, y cloruro de ciclohexanocarbonilo, el compuesto del título se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,2-1,4 (4H, m), 1,4-2,0 (10H, m), 2,2-2,3 (1H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 3,46 (1H, d, J = 12 Hz), 3,51 (1H, d, J = 12 Hz), 6,67 (1H, d, J = 9 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,08 (2H, d, J = 9 Hz), 7,49 (2H, d, J = 9 Hz), 7,59 (1H, s), 8,25 (1H, s).
Ejemplo 56
1-[4-(2,3-Dimetilbenzoil)aminofenil]-6-metil-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-diona
(1) 4-(2-Amino-3-metilfenilamino)fenilcarbamato de terc-butilo
Usando 2-metil-6-hidroxinitrobenceno, el compuesto del título se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,50 (9H, s), 2,22 (3H, s), 3,75 (2H, s a), 5,04 (1H, s a), 6,27 (1H, s a), 6,6-6,7 (3H, m), 6,8-7,0 (2H, m), 7,17 (2H, d, J = 8 Hz).
(2) 1-(4-terc-Butoxicarbonilaminofenil)-6-metil-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-diona
El 4-(2-amino-3-metilfenilamino)fenilcarbamato de terc-butilo (294 mg, 0, 938 m mmol) se disolvió en THF (30 ml), y a continuación la solución se añadió gota a gota con malonilo cloruro (91 µl, 0, 938 mmol) bajo enfriamiento con hielo. Después de confirmar la desaparición de los materiales de partida, la mezcla de reacción se añadió con hidrogenocarbonato sódico acuoso, y acetato de etilo, y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con solución salina saturada y agua, y a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (de cloroformo a cloroformo/metanol = 100/1) para obtener el compuesto del título (119 mg, rendimiento de un 33 %).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,51 (9H, s), 2,41 (3H, s), 3,50 (2H, s), 6,53 (1H, s a), 6,80 (1H, d, J = 7 Hz), 6,99 (1H, t, J = 8 Hz), 7,0-7,2 (3H, m), 7,38 (2H, d, J = 9 Hz), 7,63 (1H, s a).
(3) 1-(4-Aminofenil)-6-metil-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-diona
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (3).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,40 (3H, s), 3,48 (2H, s), 3,74 (2H, s a), 6,67 (2H, d, J = 9 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8 Hz), 6,9-7,1 (4H, m), 7,74 (1H, s a).
(4) 1-[4-(2,3-Dimetilbenzoil)aminofenil]-6-metil-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-diona
El ácido 2,3-dimetilbenzoico (21 mg, 0,140 mmol) se preparó en cloruro de ácido de manera convencional. Usando la 1-(4-aminofenil])-6-metil-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-diona (20 mg, 0,071 mmol) mencionada anteriormente, y el cloruro de 2,3-dimetilbenzoílo mencionado anteriormente, el compuesto del título (27 mg, rendimiento de un 92 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,26 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,06 (1H, d, J = 12 Hz), 3,57 (1H, d, J = 12 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8 Hz), 7,0-7,3 (7H, m), 7,78 (2H, d, J = 8 Hz), 10,01 (1H, s), 10,40 (1H, s).
Ejemplo 57
5-[4-[(2-Etilbenzoil)amino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1, 4diazepin-2,4(3H,5H)-diona
El ácido 2-etilbenzoico (23 mg, 0,15 mmol) se trató con cloruro de tionilo de la misma manera que para el Ejemplo 13, y a continuación, usando el compuesto resultante junto con la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin2,4(3H,5H)-diona (32 mg, 0,1 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), el compuesto del título (26 mg, rendimiento de un 58 %) se obtuvo en forma de cristales de color ligeramente marrón de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
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RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 2,75 (2H, c, J = 7 Hz), 3,16 (1H, d, J = l1 Hz), 3,71 (1H, d, J = 11 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,3-7,5 (4H, m), 7,6-7,7 (3H, m), 7,81 (2H, d, J = 8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 7 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8 Hz), 10,49 (1H, s), 10,89 (1H, s).
Ejemplo 58
5-[4-[(6-Metilpiridin-2-il)carbonilamino]fenil]-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)diona
El ácido 6-metilpiridina-2-carboxílico (17 mg, 0,124 mmol) se preparó en cloruro de ácido de manera convencional. Usando la 5-(4-aminofenil)-1,5,8,9,10,11-hexahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4-diona (20 mg, 0,062 mmol) obtenida en el Ejemplo 55, el cloruro de ácido 6-metilpiridina-2-carboxílico mencionado anteriormente, el compuesto del título (9 mg, rendimiento de un 33 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,7-2,1 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,6-2,8 (4H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 6,73 (1H, d, J = 8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 9 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7 Hz), 7,7-7,9 (4H, m), 8,08 (1H, d, J = 8 Hz), 10,11 (1H, s).
Ejemplo 59
5-[4-[(2-Metilpiridin-3-il)carbonilamino]fenil]-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)diona
El ácido 2-metilpiridina-3-carboxílico (17 mg, 0,124 mmol) se preparó en cloruro de ácido de manera convencional. Usando la 5-(4-aminofenil)-1,5,8,9,10,11-hexahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4-diona (20 mg, 0,062 mmol) obtenida en el Ejemplo 55, y el cloruro de ácido 2-metilpiridina-3-carboxílico mencionado anteriormente, el compuesto del título (20 mg, rendimiento de un 73 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,6-1,9 (4H, m), 2,57 (3H, s), 2,5-2,8 (3H, m), 2,8-3,0 (1H, m), 3,03 (1H, d, J = 12 Hz), 3,55 (1H, d, J = 12 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 9 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9 Hz), 7,3-7,4 (1H, m), 7,76 (2H, d, J = 8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8 Hz), 8,55 (1H, d, J = 5 Hz), 9,87 (1H, s), 10,54 (1H, s).
Ejemplo 60
1-[4-(2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]-3-(2-metilfenil)tiourea
Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (150 mg, 0,473 mmol) e isotiocianato de otolilo (159 µl, 1,183 mmol), el compuesto del título (66 mg, rendimiento de un 30 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 24.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,25 (3H, s), 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,69 (1H, d, J = 12 Hz), 7,00 (1H, d, J = 9 Hz), 7,1-7,3 (6H, m), 7,5-7,8 (5H, m), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8 Hz), 9,42 (1H, s), 9,76 (1H, s), 10,89 (1H, s).
Ejemplo 61
5-[4-(2-Metoxi-3-metilbenzoil)aminofenil]-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
El ácido 2-metoxi-3-metilbenzoico (25 mg, 0,15 mmol) se trató con cloruro de tionilo de la misma manera que para el Ejemplo 13, y a continuación, usando el compuesto resultante junto con la 5-(4-aminofenil)-1,2,3,4,8,9,10,11octahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (39 mg, 0,12 mmol) obtenida en el Ejemplo 55, el compuesto del título (52 mg, rendimiento de un 92 %) se obtuvo en forma de cristales de color ligeramente marrón de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,6-1,9 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,5-2,8 (3H, m), 2,9-3,0 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 12 Hz), 3,56 (1H, d, J = 12 Hz), 3,75 (3H, s), 6,66 (1H, d, J = 9 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,1-7,2 (3H, m), 7,37,4 (2H, m), 7,77 (2H, d, J = 9 Hz), 9,86 (1H, s), 10,36 (1H, s).
Ejemplo 62
5-[4-(2,3-Diclorobenzoil)aminofenil]-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-(4-aminofenil)-1,5,8,9,10,11-hexahidronafto-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4-diona (40 mg, 0,124 mmol) obtenida en el Ejemplo 55, (6), y 2 cloruro de,3-diclorobenzoílo (40 mg, 0,187 mmol), el compuesto del título (50 mg, rendimiento de un 81 %) se obtuvo en forma de cristales de color blanco de la misma manera que los del Ejemplo 1, (4).
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5
15
25
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55
65
para el Ejemplo 1, (4).
(2) Clorhidrato de 5-[4-[(1-metilpiperidin-4-il)carbonilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando 5-[4-[(1-metilpiperidin-4-il)carbonilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, el compuesto del título se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 40, (2).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,8-2,1 (4H, m), 2,5-2,7 (1H, m), 2,75 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 11 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 1 Hz, 12 Hz), 3,4-3,5 (2H, m), 3,70 (1H; d, J = 12 Hz), 6,97 (1H, d, J = 9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9 Hz), 7,5-7,8 (5H, m), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8 Hz), 10,31 (1H, s a), 10,91 (1H, s a).
Ejemplo 76
5-[4-[(Benzofuran-2-il)carbonilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
El ácido benzofuran-2-carboxílico (31 mg, 0,189 mmol) se preparó en cloruro de ácido de manera convencional. Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (40 mg, 0,126 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, y el cloruro de ácido benzofuran-2-carboxílico mencionado anteriormente, el compuesto del título (59 mg, rendimiento de un 100 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,16 (1H, d, J = 12 Hz), 3,72 (1H, d, J = 12 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9 Hz), 7,36 (1H, t, J = 8 Hz), 7,50 (1H, t, J = 8 Hz), 7,5-7,8 (4H, m), 7,8-8,0 (5H, m), 8,25 (1H, d, J = 8 Hz), 10,69 (1H, s), 10,93 (1H, s).
Ejemplo 77
5-[4-[(1-Metil-1H-indol-3-il)carbonilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
El ácido 1-metil-1H-indolo-3-carboxílico (55 mg, 0,314 mmol) se preparó en cloruro de ácido de manera convencional. Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (50 mg, 0,158 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, y el cloruro de ácido 1-metil-1H-indolo-3-carboxílico mencionado anteriormente, el compuesto del título (11 mg, rendimiento de un 15 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,16 (1H, d, J = 12 Hz), 3,71 (1H, d, J = 12 Hz), 3,89 (3H, s), 7,04 (1H, d, J = 9 Hz), 7,1-7,3 (4H, m), 7,5-7,8 (4H, m), 7,8-7,9 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7 Hz), 8,2-8,3 (2H, m), 9,90 (1H, s), 10,93 (1H, s).
Ejemplo 78
5-[4-(2-Propenilbenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
5-[4-(2-Yodobenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (70 mg, 0,128 mmol), aliltributilestaño (98 mg, 0,32 mmol) y tetraquistrifenilfosfina paladio(0) (15 mg, 12,8 µmol) se disolvieron en tolueno anhidro (0,6 ml), y la solución se agitó a 110 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y a continuación se añadió con acetonitrilo, la mezcla se lavó con éter de petróleo, y el disolvente de la fase de acetonitrilo se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/1) para obtener el compuesto del título (40 mg, rendimiento de un 68 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,54 (2H, d, J = 6 Hz), 3,70 (1H, d, J = 12 Hz), 4,9-5,1 (2H, m), 5,8-6,0 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9 Hz), 7,3-7,4 (2H, m), 7,4-7,5 (2H, m), 7,59 (1H, t, J = 8 Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 7,79 (2H, d, J = 9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 7 Hz), 8,25 (1H, d, J = 9 Hz), 10,47 (1H, s), 10,86 (1H, s a).
Ejemplo 79
5-[4-(2-Propilbenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
La 5-[4-(2-propenilbenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (30 mg, 0,065 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol (0,3 ml) y tetrahidrofurano (0,3 ml), la atmósfera se sustituyó con argón, a continuación la solución se añadió con paladio al 10 % sobre carbono (3 mg), y la mezcla se agitó durante 16 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/1) para dar el compuesto del título (14 mg, rendimiento de un 46 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0,86 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58 (2H, c, J = 7 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7 Hz), 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,70 (1H, d, J = 12 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8 Hz); 7,3-7,5 (2H,
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El ácido 2-metil-2-fenoxipropiónico (34 mg, 0,189 mmol) se preparó en cloruro de ácido de manera convencional. Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (30 mg, 0,095 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), y el cloruro de ácido 2-metil-2-fenoxipropiónico mencionado anteriormente, el compuesto del título (46 mg, rendimiento de un 100 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,54 (6H, s), 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,69 (1H, d, J = 12 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9 Hz), 6,9-7,1 (2H, m), 7,16 (2H, d, J = 9 Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,59 (1H, t, J = 8 Hz), 7,5-7,7 (3H, m), 7,76 (2H, d, J = 9 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8 Hz), 10,16 (1H, s), 10,88 (1H, s a).
Ejemplo 91
5-[4-(2-terc-Butilbenzoilamino)fenil]-1,3-dihidronafto[1,2-e]-1,4-diazepin-2-ona
El ácido 2-terc-butilbenzoico (24 mg, 0,135 mmol) se preparó en cloruro de ácido de manera convencional. Usando la 5-(4-aminofenil)-1,3-dihidronafto[1,2-e]-1,4-diazepin-2-ona (20 mg, 0,066 mmol) obtenida en el Ejemplo 64, y el cloruro de terc-butilbenzoílo (24 mg, 0,135 mmol) mencionado anteriormente, el compuesto del título (30 mg, rendimiento de un 99 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,39 (9H, s), 3,78 (1H, d, J = 10 Hz), 4,56 (1H, d, J = 10 Hz), 7,2-7,4 (3H, m), 7,37,5 (1H, m), 7,54 (3H, d, J = 9 Hz), 7,6-7,8 (5H, m), 8,0-8,1 (1H, m), 8,3-8,4 (1H, m), 10,61 (1H, s), 10,81 (1H, s).
Ejemplo 92
5-[4-[(3-Dimetilaminobenzoil)amino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
El ácido 3-dimetilaminobenzoico (50 mg, 0,3 mmol) se trató cloruro de oxalilo con de la misma manera que para el Ejemplo 40, y a continuación, usando el compuesto resultante junto con la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (32 mg, 0,1 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), el compuesto del título (17 mg, rendimiento de un 37 %) se obtuvo en forma de cristales de color marrón pálido de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,97 (6H, s), 3,16 (1H, d, J = 12 Hz), 3,70 (1H, d, J = 12 Hz), 6,93 (1H, d, J = 9 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,1-7,3 (4H, m), 7,32 (1H, t, J = 8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7 Hz), 7,70 (1H, d, J = 9 Hz), 7,84 (2H, d, J = 9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8 Hz), 10,25 (1H, s), 10,89 (1H, s).
Ejemplo 93
5-[4-(4-Yodo-2-metoxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona obtenida en el Ejemplo 1, (3), and 4-yodo2-metoxicloruro de benzoílo, el compuesto del título (rendimiento de un 93 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,69 (1H, d, J = 12 Hz), 3,89 (3H, s), 7,00 (1H, d, J = 9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8 Hz), 7,51 (1H, s), 7,58 (1H, t, J = 7 Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 7,76 (2H, d, J = 9 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8 Hz), 10,22 (1H, s a), 10,88 (1H, s a).
Ejemplo 94
5-[4-(6-Fluoro-2-metoxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona obtenida en el Ejemplo 1, (3), y cloruro de 2-fluoro-6-metoxibenzoílo, el compuesto del título (rendimiento de un 78 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,70 (1H, d, J = 12 Hz), 3,82 (3H, s), 6,90 (1H, t, J = 8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9 Hz), 7,4-7,5 (1H, m), 7,59 (1H, t, J = 7 Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 7,75 (2H, d, J = 9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8 Hz), 10,64 (1H, s), 10,88 (1H, s a).
Ejemplo 95
5-[4-(2-Hidroxi-4-yodobenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-[4-(4-yodo-2-metoxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona obtenida en el Ejemplo 93, el compuesto del título (rendimiento de un 26 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 18.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,70 (1H, d, J = 12 Hz), 7,00 (1H, d, J = 9 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2 Hz), 7,5-7,7 (4H, m), 7,76 (2H, d, J = 9 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8 Hz), 10,43 (1H, s), 10,89 (1H, s), 11,82 (1H, s a).
Ejemplo 96
5-[4-(6-Fluoro-2-hidroxiamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-[4-(6-fluoro-2-metoxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona obtenida en el Ejemplo 94, el compuesto del título (rendimiento de un 98 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 18.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,70 (1H, d, J = 12 Hz), 6,70 (1H, t, J = 9 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9 Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,58 (1H, t, J = 7 Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 7,76 (2H, d, J = 9 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 9 Hz), 10,34 (1H, s a), 10,57 (1H, s), 10,88 (1H, s).
Ejemplo 97
5-[4-(2-Fluorobenzoil)aminofenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (32 mg, 0,101 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), y cloruro de 2-fluorobenzoílo (32 mg, 0,202 mmol), el compuesto del título (30 mg, rendimiento de un 67 %) se obtuvo en forma de cristales de color blanco de la misma manera que los del Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,72 (1H, d, J = 12 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9 Hz), 7,2-7,4 (4H, m), 7,5-7,7 (5H, m), 7,79 (2H, d, J = 9 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8 Hz), 10,59 (1H, s), 10,93 (1H, s).
Ejemplo 98
5-[4-[(2-Dimetilaminobenzoil)amino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
El ácido 2-dimetilaminobenzoico (50 mg, 0,3 mmol) se trató con cloruro de oxalilo de la misma manera que para el Ejemplo 40, y a continuación, usando el compuesto resultante junto con la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (32 mg, 0,1 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), el compuesto del título (38 mg, rendimiento de un 82 %) se obtuvo en forma de cristales de color amarillo pálido de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,79 (6H, s), 3,16 (1H, d, J = 12 Hz), 3,71 (1H, d, J = 12 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9 Hz), 7,09 (1H, t, J = 8 Hz), 7,2-7,3 (3H, m), 7,46 (1H, dt, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7 Hz), 7,6-7,8 (3H, m), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 9 Hz), 10,89 (1H, s), 11,37 (1H, s).
Ejemplo 99
5-[4-(2-Metoxi-6-metilbenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona obtenida en el Ejemplo 1, (3), y cloruro de 2-metoxi-6-metilbenzoílo, el compuesto del título (rendimiento de un 61 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,23 (3H, s), 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,70 (1H, d, J = 12 Hz), 3,76 (3H, s), 6,87 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 8 Hz), 7,5-7,7 (3H, m), 7,78 (2H, d, J = 8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 9 Hz), 10,43 (1H, s a), 10,87 (1H, s a).
Ejemplo 100
5-[4-(2-Hidroxi-6-metilbenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-[4-(2-metoxi-6-metilbenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, el compuesto del título (rendimiento de un 67 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 18.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,22 (3H, s), 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,69 (1H, d, J = 12 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7 Hz), 6,73 (1H, d, J= 8Hz), 7,02 (1H, d, J =9Hz), 7,10 (1H, t, J =8 Hz), 7,17 (2H, d, J=9 Hz), 7,58 (1H, t, J=8 Hz), 7,66 (1H, t, J=7Hz), 7,69 (1H, d, J=9Hz), 7,79 (2H, d, J=9Hz), 7,91 (1H, d, J=8Hz), 8,25 (1H, d, J=9Hz), 9,65 (1H, br B), 10,37 (1H, s a), 10,87 (1H, s a).
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El benzoato de 2-terc-butilo (43 mg, 0,24 mmol) se trató con cloruro de tionilo de la misma manera que para el Ejemplo 13, y a continuación, usando el compuesto resultante junto con la 5-(4-aminofenil)-1,2,3,4,8,9,10,11octahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (64 mg, 0,2 mmol) obtenida en el Ejemplo 55, (6), el compuesto del título (81 mg, rendimiento de un 85 %) se obtuvo en forma de cristales de color ligeramente marrón de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,39 (9H, s), 1,6-1,9 (4H, m), 2,5-2,8 (3H, m), 2,8-3,0 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 12 Hz), 3,55 (1H, d, J = 12 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 9 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9 Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,40 (1H, dt, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 9 Hz), 9,85 (1H, s), 10,50 (1H, s).
Ejemplo 114
5-[2-(2-Yodobenzoil)aminopiridin-5-il]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
(1) 5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-5(2H)-il)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
Usando la 2-amino-5-nitropiridina como el material de partida, el compuesto del título se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 42, (1).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,49 (9H, s), 3,62 (2H, s), 6,99 (1H, d, J = 9 Hz), 7,5-7,8 (4H, m), 7,8-8,0 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 9 Hz), 8,1-8,2 (2H, m), 9,06 (1H, s a).
(2) 5-[2-(2-Yodobenzoil)aminopiridin-5-il]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando el 5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-nafto[2,1-b][1,4]diazepin-5(2H)-il)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo obtenido anteriormente, la 5-(6-aminopiridin-3-il)-1H-nafto[2,1-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (15 mg, 0,047 mmol) obtenida de la misma manera que para el Ejemplo 42, (2), y 2-yodocloruro de benzoílo (0,07 mmol), el compuesto del título (3 mg, rendimiento de un 38 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,63 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 9 Hz), 7,13 (1H, t, J = 8 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8 Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 7,7-7,8 (2H, m), 7,8-8,0 (2H, m), 8,10 (2H, d, J = 8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 9 Hz), 8,58,7 (2H, m).
Ejemplo 115
5-[4-(6-Bromo-2-hidroxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-[4-(6-bromo-2-metoxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H;5H)-diona obtenida en el Ejemplo 112, el compuesto del título (rendimiento de un 32 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo
18.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,69 (1H, d, J = 12 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8 Hz), 7,1-7,2 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8 Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 9 Hz), 8,25 (1H, d, J = 9 Hz), 10,24 (1H, s a), 10,60 (1H, s a), 10,86 (1H, s a).
Ejemplo 116
5-[4-(6-Cloro-2-metoxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona obtenida en el Ejemplo 1, (3), y cloruro de 2-cloro-6-metoxibenzoílo, el compuesto del título (rendimiento de un 76 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,70 (1H, d, J = 12 Hz), 3,81 (3H, s), 7,03 (1H, d, J = 9 Hz), 7,11 (1H, d, J= 8Hz), 7,12 (1H, d, J =8Hz), 7,20 (2H, d, J=9 Hz), 7,43 (1H, t, J=8 Hz), 7,59 (1H, t, J=7 Hz), 7,66 (1H, t, J=8Hz), 7,69 (1H, d, J=9Hz), 7,69 (1H, d, J=9Hz), 7,75 (2H, d, J=9Hz), 7,92 (1H, d, J=8Hz), 8,25 (1H, d, J = 8 Hz), 10,61 (1H, s a), 10,86 (1H, s a).
Ejemplo 117
5-[4-(2-Yodobenzoilamino)fenil]-1H-[1,4]diazepino[2,3-h]quinolin-2,4(3H,5H)-diona
(1) 5-(4-Aminofenil)-1H-[1,4]diazepino[2,3-h]quinolin-2,4(3H,5H)-diona
Usando 7-hidroxi-8-nitroquinolina como el material de partida, el compuesto del título se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 42, (1) y (2).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,61 (2H, s), 3,81 (2H, s a), 6,69 (2H, d, J = 9 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9 Hz), 7,13 (1H, d, J =9 Hz), 7,45 (2H, d, J =9Hz), 7,50 (1H, dd, J=4 Hz, 8Hz), 8,12 (1H, dd, J =1Hz, 8 Hz), 8,91 (1H, dd, J =1Hz, 4 Hz), 9,51 (1H, s a).
(2) 5-[4-(2-Yodobenzoilamino)fenil]-1H-[1,4]diazepino[2,3-h]quinolin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-[1,4]diazepino[2,3-h]quinolon-2,4(3H,5H)-diona (30 mg, 0,097 mmol) obtenida anteriormente, y cloruro de 2-yodobenzoílo (0,14 mmol), el compuesto del título (10 mg, rendimiento de un 19 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,2-3,5 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 9 Hz), 7,2-7,4 (3H, m), 7,4-7,6 (2H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,71 (1H, d, J = 9 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 8,39 (1H, d, J = 8 Hz), 9,00 (1H, d, J = 5 Hz), 10,25 (1H, s), 10,56 (1H, s).
Ejemplo 118
5-[4-(6-Cloro-2-hidroxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-[4-(6-cloro-2-metoxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona obtenida en el Ejemplo 116, el compuesto del título (rendimiento de un 80 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo
18.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,69 (1H, d, J = 12 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7 Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 7,76 (2H, d, J = 9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 9 Hz), 10,25 (1H, s a), 10,62 (1H, s a), 10,87 (1H, s a).
Ejemplo 119
5-[4-(2-Hidroxi-6-metoxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
(1) 5-[4-(2,6-Dimetoxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona obtenida en el Ejemplo 1, (3), y cloruro de 2,6-dimetoxibenzoílo, el compuesto del título (rendimiento de un 71 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,69 (1H, d, J = 12 Hz), 3,76 (3H, s), 3,76 (3H, s), 6,73 (2H, d, J = 8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9 Hz), 7,35 (1H, t, J = 8 Hz), 7,5-7,7 (3H, m), 7,76 (2H, d, J = 9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8 Hz), 10,34 (1H, s a), 10,86 (1H, s a).
(2) 5-[4-(2-Hidroxi-6-metoxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-[4-(2,6-dimetoxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, el compuesto del título se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 18.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,69 (1H, d, J = 12 Hz), 3,80 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 8 Hz), 6,55 (1H, d, J= 9Hz), 7,01 (1H, d, J =9Hz), 7,18 (2H, d, J=9 Hz), 7,22 (1H, t, J=8 Hz), 7,59 (1H, t, J=7 Hz), 7,66 (1H, t, J =7Hz), 7,69 (1H, d, J=9 Hz), 7,76 (2H, d, J =9Hz), 7,91 (1H, d, J =8Hz), 8,25 (1H, d, J=8 Hz), 10,36 (1H, s a), 10,65 (1H, s a), 10,87 (1H, s a).
Ejemplo 120
5-[4-[2-Metoxi-6-(trifluorometil)benzoilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-(4-'aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona obtenida en el Ejemplo 1, (3), y cloruro de 2-metoxi-6-(trifluorometil)benzoílo, el compuesto del título (rendimiento de un 74 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,69 (1H, d, J = 12 Hz), 3,86 (3H, s), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 9 Hz), 7,5-7,8 (6H, m), 7,91 (1H, d, J = 9 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8 Hz), 10,61 (1H, s a), 10,87 (1H, s a).
Ejemplo 121
5-[4-[2-Hidroxi-6-(trifluorometil)benzoilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
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5-[4-(2-Cloro-6-hidroxibenzoilamino)fenil]-l,3-dihidronafto[1,2-e]-1,4-diazepin-2-ona
Usando la 5-[4-(2-cloro-6-metoxibenzoilamino)fenil]-1,3-dihidronafto[1,2-e]-1,4-diazepin-2-ona (46 mg, 0,098 mmol) obtenida en el Ejemplo 135, el compuesto del título (36 mg, rendimiento de un 81 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 18.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,78 (1H, d, J = 10 Hz), 4,55 (1H, d, J = 10 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 9 Hz), 7,52 (2H, d, J = 9 Hz), 7,6-7,8 (5H, m), 8,0-8,1 (1H, m), 8,36 (1H, d, J = 10 Hz), 10,27 (1H, s), 10,60 (1H, s), 10,80 (1H, s).
Ejemplo 138
5-[4-(3-Cloro-2-metoxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona obtenida en el Ejemplo 1, (3), y cloruro de 3-cloro-2-metoxi benzoílo, el compuesto del título (rendimiento de un 9 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,70 (1H, d, J = 12 Hz), 3,84 (3H, s), 7,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz); 7,26 (1H, t, J = 8 Hz), 7,4-7,7 (5H, m), 7,78 (2H, d, J = 9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8 Hz), 10,54 (1H, s), 10,88 (1H, s a).
Ejemplo 139
5-[4-[(3-Metilpiridin-2-il)carbonilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona obtenida en el Ejemplo 1, (3), y cloruro de ácido 3-metilpicolínico, el compuesto del título (rendimiento de un 87 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,57 (3H, s), 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,70 (1H, d, J = 12 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 9 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 4 Hz, 7 Hz), 7,59 (1H, t, J = 8 Hz), 7,6-7,7 (3H, m), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,8-8,0 (3H, m), 8,25 (1H, d, J = 8 Hz), 8,54 (1H, d, J = 4 Hz), 10,68 (1H, s), 10,89 (1H, s).
Ejemplo 140
5-[4-[[(3-Cloropiridin-2-il)carbonil]amino]fenil]-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)diona
El ácido 3-cloropiridin-2-carboxílico (47 mg, 0,3 mmol) se trató con cloruro de tionilo en dicloroetano, y a continuación, usando el compuesto resultante junto con la 5-(4-aminofenil)-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (64 mg, 0,2 mmol) obtenida en el Ejemplo 55, (6), el compuesto del título (72 mg, rendimiento de un 53 %) se obtuvo en forma de un polvo de color marrón pálido de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,6-1,9 (4H, m), 2,5-2,8 (3H, m), 2,8-3,0 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 12 Hz), 3,57 (1H, d, J= 12 Hz), 6,66 (1H, d, J= 8Hz), 6,89 (1H, d, J =9Hz), 7,16 (2H, d, J=9 Hz), 7,61 (1H, dd, J= 4Hz, 8Hz), 7,78 (2H, d, J = 9 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 1 Hz, 8 Hz), 8,63 (1H, dd, J = 1 Hz, 4 Hz), 9,89 (1H, s), 10,78 (1H, s).
Ejemplo 141
5-[4-(3-Cloro-2-hidroxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-[4-(3-cloro-2-metoxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona obtenida en el Ejemplo 138, el compuesto del título (rendimiento de un 77 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo
18.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,16 (1H, d, J = 12 Hz), 3,72 (1H, d, J = 12 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9 Hz), 7,26 (2H, d, J = 9 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7 Hz), 7,6-7,7 (3H, m), 7,77 (2H, d, J = 9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 7 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 1 Hz, 8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8 Hz), 10,68 (1H, s a), 10,90 (1H, s).
Ejemplo 142
5-[4-[[(3-Hidroxipiridin-2-il)carbonil]amino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
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de color ligeramente marrón.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,60 (2H, s), 4,29 (2H, s), 6,32 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 9 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9 Hz), 7,2-7,3 (4H, m), 7,3-7,4 (3H, m), 7,6-7,8 (3H, m), 7,87 (1H, d, J = 9 Hz), 8,04 (1H, d, J = 9 Hz), 8,11 (1H, s a).
Ejemplo 161 N-[4-(2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4)diazepin-5-il)fenil]-3-piridinsulfonamida
La 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (30 mg, 0,095 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), y cloruro de 2-tiofenosulfonilo (26 mg, 0,14 mmol) se trataron mediante calentamiento en piridina (3 ml). Un tratamiento posterior se realizó de manera convencional para obtener el compuesto del título (27 mg, rendimiento de un 61 %) en forma de una sustancia amorfa de color blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,59 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 9 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 1 Hz, 5 Hz), 7,16 (4H, s), 7,38 (1H, s), 7,5-7,6 (4H, m), 7,69 (1H, t, J = 7 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8 Hz), 9,03 (1H, s).
Ejemplo 162 N-[4-(2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]-2-naftalensulfonamida
La 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (30 mg, 0,095 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), y cloruro de 2-naftalenosulfonilo (32 mg, 0,14 mmol) se trataron mediante calentamiento en piridina (3 ml). Un tratamiento posterior se realizó de manera convencional para dar el compuesto del título (31 mg, rendimiento de un 64 %) en forma de una sustancia amorfa de color blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,56 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 9 Hz), 7,0-7,2 (4H, m), 7,24 (1H, s), 7,5-7,7 (5H, m), 7,78,0 (5H, m), 8,08 (1H, d, J = 9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 1 Hz), 8,76 (1H, s).
Ejemplo 163 3-Bromobenceno-sulfonato de 4-(2,4-dioxo-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto-[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenilo
(1) N2-(4-Metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,2-diamina
Usando N-(4-metoxifenil)-1-nitro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina, el compuesto del título se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 55, (3).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,7-1,8 (2H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,51 (2H, t, J = 6 Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,7-3,8 (2H, m), 4,86 (1H, s a), 6,51 (1H, d, J = 8 Hz); 6,66 (2H, d, J = 9 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 8 Hz).
(2) 5-(4-Metoxifenil)-8,9,10,11-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando N2-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,2-diamina, el compuesto del título se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 42, (1).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,7-2,1 (4H, m), 2,5-2,8 (4H, m), 3,49 (2H, s), 3,81 (3H, s), 6,72 (1H, d, J = 8 Hz), 6,84 (1H, d, J=8 Hz), 6,90 (2H, dt, J =2Hz, 9Hz), 7,12 (2H, dt, J= 2Hz, 9Hz), 7,44 (1H, s a).
(3) 5-(4-Hidroxifenil)-8,9,10,11-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando 5-(4-metoxifenil)-8,9,10,11-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, el compuesto del título se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 18.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,6-1,9 (4H, m), 2,5-3,0 (4H, m), 3,00 (1H, d, J = 12 Hz), 3,50 (1H, d, J = 12 Hz), 6,63 (1H, d, J = 9 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 9 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9 Hz), 9,60 (1H, s a), 9,82 (1H, s a).
(4) 3-Bromobenceno-sulfonato de 4-(2,4-dioxo-1,2,3,4,8,9,10,11 -octahidronafto-[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenilo
Usando 5-(4-hidroxifenil)-8,9,10,11-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, el compuesto del título se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 145.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,7-2,1 (4H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 3,46 (1H, d, J = 12 Hz), 3,51 (1H, d, J = 12 Hz), 6,63 (1H, d, J=8Hz), 6,87 (1H, d, J=8Hz), 7,02 (1H, dt, J=2Hz, 5Hz), 7,17 (1H, dt, J=2Hz, 5Hz), 7,42 (1H, t, J = 8 Hz), 7,62 (1H, s a), 7,7-7,9 (1H, m), 7,99 (1H, t, J = 2 Hz).
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fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/1) para obtener el compuesto del título (19 mg, rendimiento de un 77 %).
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 3,2-3,7 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 7 Hz), 7,0-7,3 (7H, m), 7,4-7,6 (3H, m), 7,79 (2H, dd, J = 2 Hz, 7 Hz), 7,8-79 (1H, m).
Ejemplo 173 1-(2-Clorofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]metanosulfonamida
Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona obtenida en el Ejemplo 1, (3), y cloruro de (2-clorofenil)metanosulfonilo, el compuesto del título (rendimiento de un 72 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 145.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,56 (2H, s), 4,63 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 9 Hz), 7,1-7,3 (6H, m), 7,42 (1H, t, J = 4 Hz), 7,5-7,7 (4H, m), 7,83 (1H, d, J = 8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 9 Hz), 9,39 (1H,s a).
Ejemplo 174 1-(3-Bromofenil-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]metanosulfonamida
Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona obtenida en el Ejemplo 1, (3), y cloruro de (3-bromofenil)metanosulfonilo, el compuesto del título (rendimiento de un 92 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 145.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,57 (2H, s), 4,30 (2H, s), 6,99 (1H, d, J = 9 Hz), 7,1-7,2 (5H, m), 7,42 (2H, s), 7,52 (1H, s), 7,5-7,7 (2H, m), 7,70 (1H, t, J = 8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8 Hz), 9,33 (1H, s a).
Ejemplo 175 N-[4-(2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]-2-trifluorometilbencenosulfonamida
Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona obtenida en el Ejemplo 1, (3), y cloruro de 2-(trifluorometil)benceno-1-sulfonilo, el compuesto del título (rendimiento de un 94 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 145.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,56 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 9 Hz), 7,1-7,2 (4H, m), 7,29 (1H, s a), 7,5-7,7 (5H, m), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8 Hz), 9,15 (1H,s a).
Ejemplo 176 N-[4-(7-Bromo-6-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-1-il)fenil]bencenosulfonamida
La N-[4-(2-amino-4-bromo-3-metilfenilamino)fenil]bencenosulfonamida (100 mg, 0,231 mmol) sintetizada usando 4bromo-3-metil-2-nitrofenol se trató con cloruro de malonilo (22 µl, 0,226 mmol) en THF para dar el compuesto del título (12 mg, rendimiento de un 10 %).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,52 (3H, s), 3,48 (2H, s), 6,60 (1H, d, J = 9 Hz), 6,95 (1H, s), 7,0-7,1 (4H, m), 7,30 (1H, d, J = 9 Hz), 7,46 (2H, t, J = 8 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz), 7,96 (1H, s).
Ejemplo 177
1-(2-Clorofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5il)fenil]metanosulfonamida
La 5-(4-aminofenil)-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (64 mg, 0,2 mmol) obtenida en el Ejemplo 55, (6), y cloruro de 2-clorofenilmetanosulfonilo (50 mg, 0,22 mmol) se trataron mediante calentamiento en piridina (0,4 ml). Un tratamiento posterior se realizó de manera convencional para dar el compuesto del título (80 mg, rendimiento de un 80 %) en forma de un polvo de color marrón pálido.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,6-1,9 (4H, m), 2,5-2,8 (3H, m), 2,8-3,0 (1H, m), 3,02 (1H, d, J = 12 Hz), 3,54 (1H, d, J = 12 Hz), 4,65 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 9 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8 Hz), 7,3-7,4 (2H, m), 7,4-7,5 (2H, m), 9,99 (1H, s), 10,17 (1H, s a).
Ejemplo 178
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J = 12 Hz), 4,59 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 9 Hz), 7,0-7,1 (1H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,2-7,3 (2H, m), 7,3-7,4 (2H, m), 7,60 (1H, t, J=7Hz), 7,67 (1H, t, J=7Hz), 7,72 (1H, d, J=9Hz), 7,92 (1H, t, J=8Hz), 8,25 (1H, d, J=8Hz), 10,93 (1H, s a).
Ejemplo 201
2-(2-Clorofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]fenil-Nmetiletanosulfonamida
La 5-[4-(metilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (40 mg, 0,121 mmol) obtenida en el Ejemplo 198, (1), y cloruro de (2-clorofenil)etanosulfonilo (132 mg, 0,605 mmol) se trataron mediante calentamiento en piridina (1,0 ml). Después de la confirmación de la desaparición de los materiales de partida, se realizó el mismo tratamiento que para el Ejemplo 145 para dar el compuesto del título (13 mg, rendimiento de un 20 %) en forma de cristales de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,3-3,5 (2H, m), 3,71 (1H, d, J = 12 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9 Hz), 7,2-7,3 (4H, m), 7,4-7,5 (2H, m), 7,51 (2H, d, J = 9 Hz), 7,5-7,6 (1H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 7 Hz), 8,24 (1H, d, J = 9 Hz), 10,92 (1H, s a).
Ejemplo 202
1-(2-Nitrofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]fenil-Nmetilmetanosulfonamida
La 5-[4-(metilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (80 mg, 0,240 mmol) obtenida en el Ejemplo 198, (1), y cloruro de 2-nitrobencilsulfonilo (112 mg, 0,480 mmol) se trataron mediante calentamiento en piridina (3,0 ml). Después de la confirmación de la desaparición de los materiales de partida, se realizó el mismo tratamiento que para el Ejemplo 145 para obtener el compuesto del título (40 mg, rendimiento de un 31 %) en forma de cristales de color blanco.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 3,33 (3H, s), 3,36 (1H, d, J = 12 Hz), 3,72 (1H, d, J = 12 Hz), 5,00 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 9 Hz), 7,41 (2H, d, J = 9 Hz), 7,5-7,6 (3H, m), 7,6-7,7 (3H, m), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz), 8,02 (1H, d, J=8 Hz), 8,21 (1H, d, J=8 Hz).
Ejemplo 203
1-(2-Aminofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]fenil-Nmetilmetanosulfonamida
La 1-(2-nitrofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]fenil-N-metilmetanosulfonamida (33 mg, 0,062 mmol) mencionada anteriormente se disolvió en un disolvente mixto de diclorometano (0,5 ml) y acetato de etilo (1,5 ml), a continuación la solución se añadió con dihidrato de cloruro de estaño(Il) (70 mg, 0,310 mmol), y la mezcla se agitó a 30 ºC durante 16 horas. Después de la confirmación de la desaparición de los materiales de partida, la mezcla de reacción se trató de manera convencional para dar el compuesto del título (26 mg, rendimiento de un 31 %) en forma de cristales de color blanco.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 3,27 (3H, s), 3,29 (1H, d, J = 12 Hz), 3,65 (1H, d, J = 12 Hz), 4,39 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 7 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7 Hz), 6,97 (1H, d, J = 9 Hz), 7,0-7,1 (2H, m), 7,17 (2H, dd, J = 2 Hz, 7 Hz), 7,35 (2H, dd, J = 2 Hz, 7 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7 Hz), 7,5-7,7 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 204
1-(2-Dimetilaminofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]fenil-Nmetilmetanosulfonamida
La 1-(2-aminofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]fenil-Nmetilmetanosulfonamida (18 mg, 0,036 mmol) mencionada anteriormente, cloruro de cinc (12 mg, 0,090 mmol), formalina (2,7 mg, 0,090 mmol), y cianoborohidruro sódico (5,7 mg, 0,090 mmol) se disolvieron en metanol, y la solución se calentó a reflujo mediante calentamiento durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de la confirmación de la desaparición de los materiales de partida, la mezcla de reacción se trató de manera convencional para dar el compuesto del título (8 mg, rendimiento de un 42 %) en forma de cristales de color blanco.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 2,54 (6H, s), 3,20 (3H, s), 3,28 (1H, d, J = 12 Hz), 3,65 (1H, d, J = 12 Hz), 4,61 (2H, s), 6,9-7,0 (2H, m), 7,1-7,2 (3H, m), 7,2-7,3 (3H, m), 7,45 (1H, dd, J = 1 Hz, 8 Hz), 7,5-7,6 (1H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 7,84 (1H, d, J= 8Hz), 8,15 (1H, d, J =8Hz).
Ejemplo 205
Clorhidrato de 5-[4-[(piridin-4-il)carbonilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (63 mg, 0,2 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), y clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo (71 mg, 0,4 mmol), se obtuvo 5-[4-[(piridin-4-il)carbonilamino]fenil]-1Hnafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (43 mg, rendimiento de un 50 %) en forma de cristales de color verde pálido de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
Este compuesto se disolvió en cloroformo (3 ml) y metanol (1 ml), la solución se añadió con cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo (0,05 ml), y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (43 mg, rendimiento de un 94 %) en forma de cristales de color amarillo.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,17 (1H, d, J = 12 Hz), 3,72 (1H, d, J = 12 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,26 (2H, d, J = 9 Hz), 7,60 (1H, t, J = 8 Hz), 7,68 (1H, t, J = 8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 9 Hz), 7,86 (2H, d, J = 9 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 7,97 (2H, d, J = 6 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8 Hz), 8,85 (2H, d, J = 6 Hz), 10,72 (1H, s), 10,91 (1H, s).
Ejemplo 206
Clorhidrato de 5-[4-[2-[(piridin-3-il)oxi]acetilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b] [1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
La 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (32 mg, 0,1 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), clorhidrato de ácido piridin-3-iloxiacético (23 mg, 0,12 mmol), WSC-HCl (23 mg, 0,12 mmol) y piridina seca (1 ml) se mezclaron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Esta mezcla de reacción se añadió con agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo y hexano para dar 5-[4-[2-[(piridin-3-il)oxi]acetilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (41 mg, rendimiento de un 91 %) en forma de cristales de color amarillo.
Este compuesto se disolvió en cloroformo (3 ml) y metanol (1 ml), y la solución se añadió con cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo (0,05 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (30 mg, rendimiento de un 67 %) en forma de cristales de color rojo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,70 (1H, d, J = 12 Hz), 4,98 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,6-7,8 (6H, m), 7,92 (2H, d, J = 8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 5 Hz), 8,63 (1H, s), 10,43 (1H, s), 10,89 (1H, s).
Ejemplo 207
Clorhidrato de 5-[4-[(piridin-3-il)carbonilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (95 mg, 0,3 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), y clorhidrato de cloruro de nicotinoílo (64 mg, 0,36 mmol), se obtuvo 5-[4-[(piridin-3-il)carbonilamino]fenil]-1Hnafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (116 mg, rendimiento de un 92 %) en forma de cristales de color blanco de la misma manera que los del Ejemplo 1, (4).
Este compuesto se disolvió en cloroformo (6 ml) y metanol (6 ml), la solución se añadió con cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo (0,1 ml), y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título (129 mg) en forma de un polvo de color amarillo pálido.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,17 (1H, d, J = 12 Hz), 3,72 (1H, d, J = 12 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,26 (2H, d, J = 9 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7 Hz), 7,6-7,8 (3H, m), 7,87 (2H, d, J = 9 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 8 Hz), 8,85 (1H, d, J = 4 Hz), 9,21 (1H, d, J = 1 Hz), 10,72 (1H, s), 10,91 (1H, s).
Ejemplo 208
Clorhidrato de 5-[4-[(2-metilpiridin-3-il)carbonilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Se suspendió ácido 2-metilnicotínico (55 mg, 0,4 mmol) en diclorometano seco (4 ml), la suspensión se añadió con DMF (0,08 ml) y dicloruro de oxalilo (0,05 ml 0,6 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se concentró dos veces a partir de diclorometano seco (1 ml) a presión reducida. La sustancia resultante se añadió con la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (63 mg, 0,2 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), tetrahidrofurano seco (4 ml), y trietilamina (0,11 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Esta mezcla de reacción se añadió con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol/cloroformo = 1/20) para dar 5-[4-[(2-metilpiridin-3-il)carbonilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin2,4(3H,5H)-diona (68 mg, rendimiento de un 80 %) en forma de cristales de color blanco.
Este compuesto se disolvió en cloroformo (7 ml) y metanol (7 ml), la solución se añadió con cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo (0,08 ml), y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (60 mg, rendimiento de un 81 %) en forma de cristales de color marrón pálido.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,69 (3H, s), 3,16 (1H, d, J = 12 Hz), 3,72 (1H, d, J = 12 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,25 (2H, d, J = 9 Hz), 7,5-7,7 (3H, m), 7,71 (1H, d, J = 9 Hz), 7,80 (2H, d, J = 9 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 8,2-8,3 (2H, m), 8,71 (1H, d, J = 5 Hz), 10,77 (1H, s), 10,90 (1H, s).
Ejemplo 209
5-[4-[(2-Cloropiridin-3-il)carbonilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Se suspendió ácido 2-cloronicotínico (63 mg, 0,4 mmol) en diclorometano seco (2 ml), la suspensión se añadió con DMF (0,08 ml) y dicloruro de oxalilo (0,05 ml 0,6 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se concentró dos veces a partir de diclorometano seco (1 ml) a presión reducida. La sustancia resultante se añadió con la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (63 mg, 0,2 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), tetrahidrofurano seco (4 ml) y trietilamina (0,11 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas, y a continuación se calentó a reflujo mediante calentamiento durante 4 horas. Esta mezcla de reacción se añadió con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se recristalizó en cloroformo para obtener el compuesto del título (56 mg, rendimiento de un 60 %) en forma de cristales de color amarillo pálido.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,16 (1H, d, J = 12 Hz), 3,72 (1H, d, J = 12 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,24 (2H, d, J = 9 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7 Hz), 7,71 (1H, d, J = 9 Hz), 7,77 (2H, d, J=9Hz), 7,93 (1H, d, J=7Hz), 8,09 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8,26 (1H, d, J=8Hz), 8,54 (1H, dd, J=2Hz, 5 Hz), 10,80 (1H, s), 10,90 (1H, s).
Ejemplo 210
5-[4-[2-[(Piridin-2-il)oxi]acetilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
La 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (32 mg, 0,1 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), ácido 2-(piridin-2-iloxi)acético (23 mg, 0,15 mmol), HATU (23 mg, 0,15 mmol), trietilamina (0,04 ml), y dimetilformamida seca (1 ml) se mezclaron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Esta mezcla de reacción se añadió con agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol/cloroformo = 1/50) para dar el compuesto del título (22 mg, rendimiento de un 49 %) en forma de cristales de color amarillo pálido.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,14 (1H, d, J = 12 Hz), 3,69 (1H, d, J = 12 Hz), 4,92 (2H, s), 6,9-7,1 (3H, m), 7,17 (2H, d, J = 9 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7 Hz), 7,6-7,8 (5H, m), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 2 Hz, 5 Hz), 8,25 (1H, d, J = 9 Hz), 10,24 (1H, s), 10,88 (1H, s).
Ejemplo 211
5-[4-[[4-(Trifluorometil)piridin-3-iI]carbonilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Usando ácido 4-(trifluorometil)nicotínico (76 mg, 0,4 mmol) y la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin2,4(3H,5H)-diona (63 mg, 0,2 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), el compuesto del título se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 149 (59 mg, rendimiento de un 60 %) en forma de cristales de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,17 (1H, d, J = 12 Hz), 3,72 (1H, d, J = 12 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9 Hz), 7,25 (2H, d, J = 9 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7 Hz), 7,71 (1H, d, J = 9 Hz), 7,76 (2H, d, J-9 Hz), 7,91 (1H, d, J = 5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8 Hz), 8,99 (1H, d, J = 5 Hz), 9,03 (1H, s), 10,91 (1H, s), 10,92 (1H, s).
Ejemplo 212
5-[4-[(2-Cloropiridin-3-il)carbonilamino]fenil]-1H-[1,4]diazepino[2,3-f]isoquinolin-2,4(3H,5H)-diona
(1) Trifluorometanosulfonato de 5-nitroisoquinolin-6-ilo
imagen66
(64 mg, 0,11 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Esta mezcla de reacción se añadió con agua, se hizo básica con carbonato sódico, y se extrajo tres veces con cloroformo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (7 mg, rendimiento de un 68 %) en forma de cristales de color marrón pálido.
5 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,8-3,0 (2H, m), 3,0-3,1 (2H, m), 3,05 (1H, d, J = l1 Hz), 3,56 (1H, d, J = l1 Hz), 3,79 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 7,73 (2H, d, J=9Hz), 7,78 (2H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8,54 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 8,64 (1H, d, J = 6 Hz), 9,93 (1H, s), 10,75 (1H, s).
10
Ejemplo 214
5-[4-[(2-Isopropilbenzoil)amino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
15 Usando la 5-(4-aminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (32 mg, 0,10 mmol) obtenida en el Ejemplo 1, (3), y cloruro de 2-isopropilbenzoílo (0,20 mmol), el compuesto del título (16 mg, rendimiento de un 35 %) se obtuvo de la misma manera que para el Ejemplo 1, (4).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,23 (6H, d, J = 6 Hz), 3,16 (1H, d, J = 12 Hz), 3,2-3,3 (1H, m), 3,70 (1H, d, J = 12 Hz),
20 7,03 (1H, d, J = 9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9 Hz), 7,2-7,5 (4H, m), 7,5-7,8 (3H, m), 7,81 (2H, d, J = 8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8 Hz), 10,51 (1H, s), 10,88 (1H, s).
Ejemplo 215
25 (Actividad antagonista del receptor P2X4)
(Método de ensayo)
La actividad antagonista del receptor P2X4 de los compuestos de la presente invención se midió como sigue a
30 continuación. Las células 1321N1 que expresan de forma estable el receptor P2X4 humano se inocularon en una placa de 96 pocillos, se cultivaron en las condiciones de 37 ºC y CO2 al 5 % durante 24 horas, y a continuación se usaron para la medición del calcio intracelular. Fura-2 AM, que es un indicador fluorescente de calcio, se usó para la medición del calcio intracelular. El Fura-2 AM disuelto en un tampón de ensayo se añadió a las células, se dejó que las células sedimentaran a temperatura ambiente durante 45 minutos de modo que el Fura-2 AM se incorporara en
35 las células, y a continuación la placa se sometió a la medición de fluorescencia. El tratamiento de las células con cada sustancia de ensayo se realizó 15 minutos antes de la adición de ATP, y se midió el influjo de calcio en las células como una respuesta inducida mediante la adición de ATP en el tiempo usando un lector de microplacas. La proporción de valores de fluorescencia obtenidos con luces de excitación de 340 nm y 380 nm se usó como un índice del cambio del nivel de calcio intracelular, y la actividad de inhibición de la sustancia de ensayo se calculó
40 basándose en la comparación con el valor obtenido en ausencia de la sustancia de ensayo (control).
(Resultados del ensayo)
[Tabla 22]
Compuesto de ensayo
Actividad inhibitoria CI50 (µM)
Ejemplo 13
0,54
Ejemplo 20
1,2
Ejemplo 48
0,43
Ejemplo 106
1,8
Ejemplo 173
0,064
Ejemplo 196
0,97
Ejemplo 197
0,44
Paroxetine
4,0
45 Como se observa claramente a partir de los resultados mostrados en la Tabla 22, se encontró que los compuestos de la presente invención tienen una actividad antagonista del receptor P2X4 superior.
Ejemplo 216
50 De la misma manera que para el Ejemplo 215, los compuestos de los Ejemplos 118, y 208 a 210 se sometieron a
ensayo para la actividad antagonista del receptor P2X4, y se otorgan los resultados que se muestran en la Tabla 23. [Tabla 23]
Compuesto de ensayo
Actividad inhibitoria CI50 (µM)
Ejemplo 118
1,1
Ejemplo 208
1,3
Ejemplo 209
0,94
Ejemplo 210
1,4
5 Como se observa claramente a partir de los resultados mostrados en la Tabla 23, se encontró que los compuestos de la presente invención que se describen en los ejemplos tienen una actividad antagonista del receptor P2X4 superior.
Ejemplo 217
10 (Actividad analgésica)
La actividad analgésica de los compuestos de la presente invención se midió con el método que sigue a continuación.
15 Preparación de modelo de dolor neurogénico (modelo de Chung modificado)
El modelo de dolor neurogénico (modelo de Chung modificado) se preparó de acuerdo con la descripción del documento de no patente 9. De forma más específica, con anestesia de isoflurano, el pelo del lomo de las ratas fue 20 rasurado ampliamente, las partes rasuradas se limpiaron con alcohol de frotamiento, las ratas fijaron en una incubadora en la posición abdominal, y las pieles se cortaron y se abrieron a lo largo de la línea mediana dorsal en los lados superior e inferior del hueso sacroilíaco. El músculo paravertebral lateral izquierdo se separó en la región sacra, y a continuación el ligamento se separó. El borde sacroilíaco y la parte superior del mismo se cortaron y se abrieron a lo largo de la pirámide, se ligó el nervio L5 y se cortó el nervio en el lado periférico. La herida quirúrgica se
25 suturó y se previno la infección por inyección intraperitoneal de Luinesina después de la operación.
El valor de umbral de dolor (umbral de retirada de la pata (g)) se calculó de acuerdo con el método de ascenso y descenso estimulando la planta de la pata con un filamento de von Frey (Stoelting Co., EVALUADOR SENSORIAL CON ENSAYO DE TACTO) y determinando la presencia o ausencia de respuesta de retirada. Se determinó que las
30 ratas que presentaban un valor umbral del dolor de un 50 % de 5 g o menor en la prueba del filamento de von Frey presentaban alodinia.
Método de ascenso y descenso y método de cálculo del valor de umbral de un 50 %
35 Con respecto a los filamentos de von Frey, se usaron siete filamentos quedaban diferentes fuerzas de estimulación. El valor del umbral de un 50 % se calculó de acuerdo con el método de ascenso y descenso haciendo referencia al método de Chaplan et al. (Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW, Chung JM, Yaksh TL.: Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods, 53: 55-63 (1994).
40 Método de evaluación y resultados
La eficacia se evaluó mediante la administración de los compuestos de los Ejemplos 48 y 118 por vía oral usando una aguja de alimentación oral para ratas el día 9 después de la operación de Chung modificada, y observando la influencia en el valor del umbral de dolor determinado con el ensayo de filamento de von Frey. Como resultado, la
45 administración oral de 50 mg/kg de los compuestos de los Ejemplos 48 y 118 elevaba el valor del umbral de dolor de la extremidad dañada, y se observó que había una diferencia significativa en comparación con el resultado para el grupo de vehículo.

Claims (5)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    piperidina, morfolina, ciclohexano, benceno, naftaleno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, tiofeno, imidazol, tiazol, oxazol, indol, benzofurano, pirrol, piridina o pirimidina, que puede tener de 1 a 4 de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, grupo metilendioxi, grupo carboxilo, un grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, como un sustituyente.
  2. 12.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que m mencionado en la fórmula (I) es 0 o n mencionado en la fórmula (II) es 0.
  3. 13.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes (1) a (214):
    (1)
    5-(4-benzoilaminofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (2)
    5-[4-[2-(trifluorometil)benzoil]aminofenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (3)
    5-[4-(3-bromobenzoil)aminofenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
    (4)
    5-[4-[4-(trifluorometil)benzoil]aminofenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (5)
    5-[4-(2-metilbenzoil)aminofenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (6)
    5-[4-(2,6-dDimetilbenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (7)
    5-[4-(2,6-diclorobenzoil)aminofenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (8)
    5-[4-(3-clorobenzoil)aminofenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (9)
    5-[4-(2-fenilacetilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (10)
    1-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]-3-feniltiourea;
    (11)
    5-[4-(2,3-dimetoxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (12)
    5-[4-(2-metoxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (13)
    5-[4-[(2-clorofenilacetil)amino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (14)
    5-[4-(2,3-dimetilbenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (15)
    5-[4-(2,5-dimetilbenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (16)
    5-[4-(5-bromo-2-clorobenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (17)
    5-[4-(2,4-diclorobenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (18)
    5-[4-(2-hidroxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (19)
    5-[4-(2,3-hidroxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (20)
    1-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]-3-fenilurea;
    (21)
    5-[4-[(2,6-diclorofenilacetil)amino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (22)
    5-[4-[(2-metoxifenilacetil)amino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (23)
    5-[4-[(2-hidroxifenilacetil)amino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (24)
    1-(2-clorofenil)-3-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]tiourea;
    (25)
    5-[4-[3-(trifluorometil)benzoilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (26)
    5-[4-[2-[(2-trifluorometil)fenil]acetilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (27)
    1-(2-clorofenil)-3-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]urea;
    (28)
    5-[4-[(2-fenilpropionil)amino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (29)
    5-[4-(2-cloro-3-metoxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (30)
    5-[4-(3-fenilpropionilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (31)
    5-[4-[(1H-indol-3-carbonil)amino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (32)
    5-[4-(2-cloro-3-hidroxibenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (33)
    5-[4-[(2-metil-2-fenilpropionil)amino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (34)
    5-[4-(2-fenoxiacetilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (35)
    5-[4-[2-(2-cloro-4-metoxifenil)acetilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona,
    (36)
    5-[4-[(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)amino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (37)
    5-[4-[2-(2,4-diclorofenil)acetilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (38)
    5-[4-[2-(2-cloro-4-hidroxifenil)acetilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (39)
    5-[4-(3-fenilpropenilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (40)
    clorhidrato de 5-[4-[(3-piridilacetil)amino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
    (41)
    5-[4-(1H-bencimidazol-2-carbonilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (42)
    1-[4-(2,3-dimetilbenzoilamino)fenil]-7-metoxi-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (43)
    5-[4-[(benzoilamino)metil]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (44)
    5-[4-[(2-clorobenzoilamino)metil]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (45)
    1-[4-(2,3-dimetilbenzoilamino)fenil]-7-hidroxi-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (46)
    5-[4-(2-clorobenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (47)
    5-[4-(2-bromobenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (48)
    5-[4-(2-yodobenzoilamino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (49)
    5-[4-(2,3-dimetilbenzoilamino)-3-fluorofenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    99
    imagen6
    imagen7
    (175) N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]-2-trifluorometilbencenosulfonamida;
    (176) N-[4-(7-bromo-6-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-1-il)fenil]bencenosulfonamida;
    (177) 1-(2-clorofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil] metanosulfonamida;
    (178) 3-bromo-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]bencenosulfonamida;
    (179) N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]-3-metoxibencenosulfonamida;
    (180) 1-(2-bromofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]metanosulfonamida;
    (181) N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]-1-(2-metilfenil)metanosulfonamida;
    (182) N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]-1-(2-nitrofenil)metanosulfonamida;
    (183) N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]-2-feniletanosulfonamida;
    (184) 1-(2,3-diclorofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5il)fenil]metanosulfonamida;
    (185) 1-(2-clorofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-7-metoxi-1H-benzo[1,2-b][1,4]diazepin-1-il)fenil]metanosulfonamida;
    (186) 1-(2-clorofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-7-hidroxi-1H-benzo[1,2-b][1,4]diazepin-1-il)fenil]metanosulfonamida;
    (187) 1-(4-clorofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]metanosulfonamida;
    (188) 1-(2-clorofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)bencil]metanosulfonamida;
    (189) 1-(2-clorofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)-2metoxifenil]metanosulfonamida;
    (190) 1-(2-clorofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)-2hidroxifenil]metanosulfonamida;
    (191) 1-(2,6-diclorofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5il)fenil]metanosulfonamida;
    (192) 1-(2-clorofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-6-metil-1H-benzo[1,2-b][1,4]diazepin-1-il)fenil]metanosulfonamida;
    (193) 1-(2-clorofenil)-N-[4-(2,4-dioxi-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)propil]metanosulfonamida;
    (194) 1-(2-clorofenil)-N-[2-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)etil]metanosulfonamida;
    (195) N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]-1-(2yodofenil)metanosulfonamida;
    (196) 1-(2-clorofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida;
    (197) 1-(2-clorofenil)-N-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-nafto[1,2-e][1,4]diazepin-5-il)fenil]metanosulfonamida;
    (198) 1-[(2-trifluorometil)fenil]-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]fenil-Nmetilmetanosulfonamida;
    (199) 1-(2-etilfenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]fenil-Nmetilmetanosulfonamida;
    (200) 1-(2,3-dimetilfenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]fenil-Nmetilmetanosulfonamida;
    (201) 2-(2-clorofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]fenil-Nmetiletanosulfonamida;
    (202) 1-(2-nitrofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]fenil-Nmetilmetanosulfonamida;
    (203) 1-(2-aminofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]fenil-Nmetilmetanosulfonamida;
    (204) 1-(2-dimetilaminofenil)-N-[4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-b[1,2-b][1,4]diazepin-5-il)fenil]fenil-Nmetilmetanosulfonamida;
    (205) clorhidrato de 5-[4-[(piridin-4-il)carbonilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (206) clorhidrato de 5-[4-[2-[(piridin-3-il)oxi]acetilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (207) clorhidrato de 5-[4-[(piridin-3-il)carbonilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (208) clorhidrato de 5-[4-[(2-metilpiridin-3-il)carbonilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (209) 5-[4-[(2-cloropiridin-3-il)carbonilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (210) 5-[4-[2-[(piridin-2-il)oxi]acetilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (211) 5-[4-[[4-(trifluorometil)piridin-3-il]carbonilamino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona;
    (212) 5-[4-[(2-cloropiridin-3-il)carbonilamino]fenil]-1H-[1,4]diazepino[2,3-f]isoquinolin-2,4(3H,5H)-diona;
    (213) 5-[4-[(2-cloropiridin-3-il)carbonilamino]fenil]-8,9,10,11-tetrahidro-1H-[1,4]diazepino[2,3-f]isoquinolin-2,4(3H,5H)diona; y
    (214) 5-[4-[(2-isopropilbenzoil)amino]fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona.
  4. 14.
    Un antagonista del receptor P2X4 que, como un principio activo, contiene el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  5. 15.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o profilaxis de dolor neurogénico.
    102
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