KR102140746B1 - P2x4 수용체 길항제 - Google Patents

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쿠니오 고바야시
다이스케 사이토
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카즈히데 이노우에
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닛뽕 케미파 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 (I),
Figure 112020027896794-pat00034

(상기 식에서, R1 및 R2는 수소 원자이거나 R1 및 R2가 함께, 이들이 결합한 벤젠 고리와 함께 나프탈렌 고리를 형성할 수 있고,
R3 및 R4는 수소 원자이고,
R5는 수소 원자를 이고,
R6 및 R7은 수소 원자이고,
X는 C, CH, 또는 N이고,
Y는 N, NH, 또는 C(=O)이고,
이때, X가 N일 때, Y는 N, NH가 아니고,
또한, X가 C, CH일 때, Y는 C(=O)가 아니고,
Z는 산소 원자 또는 유황 원자이고,
A는 벤젠 고리 등이고,
B는 NHC(=O) 등이고,
D는 결합손(Atomic Bond) 등이고,
E는 결합손(Atomic Bond) 등이고,
G는 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠 등이고,
그리고, m은 0-5의 정수 나타낸다.)
로 표시되는 디아제핀 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 P2X4수용체의 길항제에 관한 것이다.

Description

P2X4 수용체 길항제{P2X4 receptor antagonist}
본 발명은 P2X4수용체에 대하여 길항작용을 갖는 디아제핀 유도체에 관한 것이다.
ATP수용체는 이온 채널형 수용체의 P2X 패밀리와 G단백질 공역형 수용체의 P2Y 패밀리로 크게 나뉘며, 현재까지 각각 7종류(P2X1-7), 8종류(P2Y1,2,4,6,11-14)의 서브 타입이 보고되고 있다.
P2X 패밀리의 서브 타입인 P2X4수용체(Genebank No.X87763)는 중추 신경계 등으로 넓게 발현하고 있는 것이 보고되고 있다.(비특허문헌 1, 비특허문헌 2, 비특허문헌 3, 비특허문헌 4, 비특허문헌 5)
신경병증성 통증을 비롯한 난치성 통증은 발병의 메커니즘이 정확히 알려져 있지 않고, 비스테로이드계 항염증제(NSAIDs)와 모르핀이 듣지 않을 경우는 치료법이 없다. 따라서 환자나 주변 사람들의 심신에 대한 부담이 매우 크다. 신경병증성 통증은 말초신경 또는 중추신경의 손상에 의한 것이 많고, 예를 들면, 수술 후유증, 암, 척수 손상, 대상 포진, 당뇨병성 신경염, 삼차 신경통 등에 의해 발생한다.
최근, 이노우에(Inoue)는 상기 통증(이질통)을 검출하여 척수 신경이 손상된 동물모델을 통해 신경병증성 통증과 P2X수용체와의 연관성을 검증하였다. 그리고, 척수의 마이크로 글리어 세포에서 발현되는 P2X4수용체를 통해 신경 독성의 이상 통증(특히 이질통)이 유발된 사실을 기재하고 있다(비특허문헌 6, 비특허문헌7, 특허 문헌 1).
따라서, P2X4수용체의 기능을 저해하는 물질은 침해 수용성 통증, 염증성 통증 및 신경병증성 통증의 통증예방제 또는 치료제로서 기대된다.
특허 문헌 2에는 하기 화학식 (A),
[화학식 1]
Figure 112020027896794-pat00001
(상기 식에서, R1이 할로겐일 때, R2는 수소, 할로겐, 나이트로, 시아노, C(O)-OR3, C(O)-NR4R5, SO2-OR3, SO2-NR4R5이고, 또는 R1이 수소일때, R2는 할로겐, 나이트로, 시아노, C(O)-OR3, C(O)-NR4R5, SO2-OR3, SO2-NR4R5이다.)
으로 표시되는 벤조푸로-1,4-디아제핀-2- 온 유도체가, P2X4수용체 길항작용을 갖는다는 사실이 보고되고 있다.
또한, 항우울제인 파록세틴도 P2X4수용체 길항작용을 갖는다는 사실이 보고되고 있다. (비특허문헌 8)
또한, 하기 화학식 (B),
[화학식 2]
Figure 112020027896794-pat00002
으로 표시되는 나프토 [1,2-e]-1,4-디아제핀-2-온 유도체 및 이와 관련된 화합물이, P2X4수용체에 대하여 길항작용을 갖는 사실을 발견하고, 특허를 출원한 바 있다.(특허문헌 3, 특허문헌 4, 특허문헌 5)
상기 특허 문헌 3-5에 기재된 화합물과 후기 화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물에서, 전자의 경우 페닐기의 5번 위치의 치환기가, 하이드록시기, 할로겐 원자, 탄소 수 1-8의 알킬기, 테트라졸릴기인 것에 반하여, 후자의 경우, G로 표시되는 페닐기나 헤테로고리가 B로 표시되는 NHC(=O), NHC(=O)NH, NHS(O)2를 통해 결합하고 있는 것이 상이하다. 또한, 특허문헌 4 및 특허문헌 5에는 전술한 페닐기의 치환기로서 탄소 수 2-8의 아실아미노기 및 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 2-8의 아실아미노기가 기재되어 있지만, 그 예시로는, 아세틸 아미노나 트리플루오로메틸카보닐아미노기 등의 저급 알킬카보닐아미노기만이 있을 뿐, 후기 화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물, 예를 들면, G가 페닐기이고, B가 NHC(=O)인 벤조일 아미노기 등은 기재하지 않는다.
또한, 특허 문헌 6에는 하기 화학식 (C),
[화학식 3]
Figure 112020027896794-pat00003
로 표시되는 나프토[1,2-b]-1,4-디아제핀-4-온 유도체가 기재되어 있다.
단, 특허 문헌 6에는, 상기 화학식 C로 표시되는 화합물이 사진용 커플러(Coupler for photographs)로 사용된다는 취지의 기재는 되어 있지만, 약물 및 P2X4수용체에 대한 길항작용의 연관성이 기재되어 있지 않다.
나아가, 특허 문헌 7에는 포스포디아스테라아제 2 저해작용을 갖는 하기 화학식 (D),
[화학식 4]
Figure 112020027896794-pat00004
로 표시되는 1,4-벤조디아제핀 유도체가 기재되어 있지만, 상기 문헌에는 화학식 D로 표시되는 화합물이 P2X4에 대하여 저해작용을 갖는다는 내용은 기재되어 있지 않다.
1. 미국공개특허 20050074819 2. WO 2004/085440 3. WO 2008/023847 4. WO 2010/093061 5. WO 2010/090300 6. 일본특허 2-304437 7. WO 2004/041258
1. Buell et al. (1996) EMBO J. 15:55-62 2. Seguela et al. (1996) J. Neurosci. 16:448-455 3. Bo et al. (1995) FEBS Lett. 375:129-133 4. Soto et al. (1996) Proc Natl. Acad. Sci. USA 93:3684-3788 5. Wang et al. (1996) Biochem. Res. Commun. 220:196-202 6. M. Tsuda et al. (2003) Nature, 424, 778-783 7. Jeffrey A. M. Coull et al. (2005) Nature, 438, 1017-1021 8. 제 49 회 일본 신경 화학대회 (2006년) 프로그램 강연 초록 P3-N-114
본 발명의 목적은 P2X4수용체에 대하여 길항작용을 갖는 하기 화학식 (I)로 표시되는 디아제핀 유도체를 제공하는 것이다.
상기 목적을 해결하기 위하여 본 발명은, 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 5]
Figure 112020027896794-pat00005
(상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 3-8의 싸이클로 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소 수 1-8의 알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 디알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 아실아미노기, 카복시기, 탄소 수 2-8의 아실기, 알콕시카보닐기(알콕시 부분의 탄소 수는 1-8), 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 피리딜기, 또는 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8)이고,
또는
R1 및 R2가 이들이 결합한 벤젠 고리와 함께 나프탈렌 고리, 퀴놀린 고리, 이소퀴놀린 고리, 테트라하이드로나프탈렌 고리, 인덴 고리, 테트라하이드로퀴놀린 고리, 또는 테트라하이드로이소퀴놀린고리에서 선택되는 축합(condensation) 고리를 형성할 수 있고, R1과 R2는 함께, R1과 R2가 각각 결합한 탄소 원자의 고리에는 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 3-8의 싸이클로알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소 수 1-8의 알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 디알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 아실아미노기, 카복시기, 탄소 수 2-8의 아실기, 알콕시카보닐기(알콕시 부분의 탄소 수는 1-8) 및 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6~10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기가 치환될 수 있고,
R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1~8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소 수 1-8의 알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 디알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 아실아미노기, 카복시기, 탄소 수 2-8의 아실기, 알콕시카보닐기(알콕시 부분의 탄소 수는 1-8), 또는 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8)이고,
R5는 수소 원자, 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 하이드록시기가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 또는 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8)이고,
R6 및 R7은 독립적으로 수소 원자, 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 또는 아미노기이고,
X는 C, CH, 또는 N이고,
Y는 N, NH, 또는 C(=O)이고,
이때, X가 N일 때, Y는 N, NH가 아니고,
또한, X가 C, CH일 때, Y는 C(=O)가 아니고,
실선과 점선으로 표시되는 이중선은, 단일 결합 또는 이중 결합이고,
Z는 산소 원자 또는 유황 원자이고,
A는 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소 수 1-8의 알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 디알킬아미노기, 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8), 페닐기 및 피리딜기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 동일하거나 또는 상이한 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠 고리, 피리딘 고리, 싸이오펜 고리, 피리미딘 고리, 나프탈렌 고리, 퀴놀린 고리, 또는 인돌 고리이거나, 또는 결합손(Atomic Bond)이고,
B는 N(R8)C(=O), NHCONH, CON(R9), NHC(=S)NH, N(R10)SO2, SO2N(R11) 또는 OSO2이고,
여기서 R8, R9, R10 및 R11은 독립적으로 수소 원자, 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 하이드록시기가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 또는 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8)이고,
D는 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 하이드록시기가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기 및 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 동일하거나 또는 상이한 치환기를 가지고 있어도 좋고, 또한 이중결합을 갖는 탄소 수 1-6의 알킬렌 사슬, 또는 결합손(Atomic Bond)이고,
E는 O, S, NR12, 또는 결합손(Atomic Bond)이고,
여기서 R12는 수소 원자, 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 하이드록시기가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 또는 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8)이고,
G는 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소 수 1-8의 알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 디알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 아실기, 메틸렌디옥시기, 카복시기, 탄소 수 1-6의 알킬술피닐기, 탄소 수 1-6의 알킬싸이오기, 탄소 수 1-6의 알킬설포닐기, 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1-8), 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 피리딜기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 이미다졸릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 옥사졸릴기 및 치환기를 가지고 있어도 좋은 티아졸릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 동일하거나 또는 상이한 치환기를 가지고 있어도 좋은 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 시클로헥산, 벤젠, 나프탈렌, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 싸이오펜, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 인돌, 벤조퓨란, 피롤, 피리딘 또는 피리미딘이고,
그리고, m은 0-5의 정수이다.
단, R1 및 R2가 함께 고리를 형성하지 않는 경우, X가 C이고, Y가 N이고, 실선과 점선으로 표시되는 이중선은 이중결합이고, Z가 산소 원자이고, A가 벤젠 고리이고, m은 0이고, B가 C(=O)NH이고, E가 결합손(Atomic Bond)이고, G가 페닐기인 경우를 제외한다.)
또한, 본 발명을 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 6]
Figure 112020027896794-pat00006
(상기 식에서,
[화학식 7]
Figure 112020027896794-pat00007
은 나프탈렌 고리, 퀴놀린 고리, 이소퀴놀린 고리, 테트라하이드로나프탈렌 고리, 인덴 고리, 테트라하이드로퀴놀린 고리, 또는 테트라하이드로이소퀴놀린 고리이다.
이때, 상기 고리들은 독립적으로 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소 수 1-8의 알킬아미노기, 탄소 수 2~8의 디알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 아실아미노기, 카복시기, 탄소 수 2-8의 아실기, 알콕시카보닐기(알콕시 부분의 탄소 수는 1~8.) 및 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 동일하거나 또는 상이한 치환기를 가지고 있어도 좋고,
R3a 및 R4a는 독립적으로 수소 원자, 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소 수 1-8의 알킬 아미노기, 탄소 수 2-8의 디알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 아실아미노기, 카복시기, 탄소 수 2-8의 아실기, 알콕시카보닐기(알콕시 부분의 탄소 수는 1-8), 또는 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8)이고,
R5a는 수소 원자, 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 하이드록시기가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 또는 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8)이고,
R6a 및 R7a은 독립적으로 수소 원자, 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 또는 아미노기이고,
[화학식 8]
Figure 112020027896794-pat00008
는 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소 수 1-8의 알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 디알킬아미노기, 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8), 페닐기 및 피리딜기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 동일하거나 또는 상이한 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠 고리, 피리딘 고리, 싸이오펜 고리, 피리미딘 고리, 나프탈렌 고리, 퀴놀린 고리, 또는 인돌 고리이고,
Ba는 N(R8a)C(=O), NHCONH, CON(R9a), NHC(=S)NH, N(R10a)SO2, SO2N(R11a), 또는 OSO2이고,
여기서 R8a, R9a, R10a 및 R11a는 독립적으로 수소 원자, 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 하이드록시기가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 또는 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8)이고,
Ea는 O, S, NR12a, 또는 결합손(Atomic Bond)이고,
여기서 R12a는 수소 원자, 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 하이드록시기가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 또는 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6~10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1~8)이고,
Ga는 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소 수 1-8의 알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 디알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 아실기, 메틸렌디옥시기, 카복시기, 탄소 수 1-6의 알킬술피닐기, 탄소 수 1-6의 알킬싸이오기, 탄소 수 1-6의 알킬설포닐기, 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8), 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 피리딜기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 이미다졸릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 옥사졸릴기 및 치환기를 가지고 있어도 좋은 티아졸릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 동일하거나 또는 상이한 치환기를 가지고 있어도 좋은 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 시클로헥산, 벤젠, 나프탈렌, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 싸이오펜, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 인돌, 벤조퓨란, 피롤, 피리딘, 또는 피리미딘이고,
그리고, n은 0-5의 정수이다.)
나아가, 본 발명은 상기 화학식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 P2X4수용체 길항제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경병증성 통증의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에서, 탄소 수 1-8의 알킬기는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 또는 헥실기 등으로부터 선택된다.
탄소 수 3-8의 싸이클로 알킬기는 싸이클로프로필기, 또는 싸이클로헥실기 등으로부터 선택된다.
탄소 수 2-8의 알케닐기는 알릴기 등으로부터 선택된다.
탄소 수 1-8의 알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기, 또는 헥실옥시기 등으로부터 선택된다.
1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기는 1-3개의 플루오로, 클로로, 또는 브로모 등의 할로겐 원자가 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 t-부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 또는 2-플루오로에틸기 등으로부터 선택된다.
1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기는 1-3개의 플루오로, 클로로, 또는 브로모 등의 할로겐 원자가 치환된 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기 또는 t-부톡시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메톡시기, 클로로메톡시기, 2-클로로에톡시기, 2-브로모에톡시기, 또는 2-플루오로에톡시기 등으로부터 선택된다.
할로겐 원자는, 플루오로, 클로로, 또는 브로모 등으로부터 선택된다.
탄소 수 1-8의 알킬아미노기는, 메틸 아미노기, 에틸 아미노기 등으로부터 선택된다.
탄소 수 2-8의 디알킬아미노기는, 디메틸아미노기, 또는 디에틸아미노기 등으로부터 선택된다.
탄소 수 2-8의 아실아미노기는, 아세틸 아미노기 등으로부터 선택된다.
탄소 수 2-8의 아실기는, 아세틸기 등으로부터 선택된다.
알콕시카보닐기(알콕시 부분의 탄소 수는 1-8)로는, 메톡시 카보닐기 등으로부터 선택된다.
아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8)는 벤질기 등으로부터 선택된다.
하이드록시기가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기는, 2-하이드록시에틸기 등으로부터 선택된다.
탄소 수 1-6의 알킬술피닐기는 메탄술피닐기 등으로부터 선택된다.
탄소 수 1-6의 알킬싸이오기는, 메틸티오기 등으로부터 선택된다.
탄소 수 1-6의 알킬설포닐기는, 메탄설포닐기 등으로부터 선택된다.
치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 피리딜기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 이미다졸릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 옥사졸릴기 및 치환기를 가지고 있어도 좋은 티아졸릴기가 갖는 바람직한 치환기는 할로겐 원자, 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기 등으로부터 선택된다.
상기 화학식 (I)로 표시되는 본 발명에 따른 화합물은, 하기의 화합물이 바람직하다.
(1)
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기, 아미노기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 피리딜기, 또는 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8)인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(2)
R1 및 R2는 이들이 함께 결합한 벤젠 고리와 함께 나프탈렌 고리, 또는 테트라하이드로나프탈렌 고리를 형성할 수 있고, R1 및 R2가 함께, R1 및 R2가 각각 결합한 탄소 원자에서 형성되는 벤젠 고리 또는 싸이클로헥센 고리는 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8개의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소 수 1-8의 알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 디알킬아미노기, 탄소 수 2-8개의 아실아미노기, 카복시기, 탄소 수 2-8의 아실기, 알콕시카보닐기(알콕시 부분의 탄소 수는 1-8) 및 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 동일하거나 또는 상이한 치환기를 가지고 있어도 좋은 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
(3)
R1 및 R2는 이들이 결합한 벤젠 고리와 함께 나프탈렌 고리를 형성할 수 있고, R1 및 R2가 함께, R1 및 R2가 각각 결합한 탄소 원자에서 형성되는 벤젠 고리는 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1~8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기 및 아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 동일하거나 또는 상이한 치환기를 가지고 있어도 좋은 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(4)
R3 및 R4은 독립적으로 수소 원자, 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기, 아미노기, 또는 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8)인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (1)-(3)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(5)
R5는 수소 원자, 탄소 수 1-8의 알킬기, 또는 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8)인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (1)-(4)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(6)
R5는 수소 원자인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (1)-(4)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(7)
R6 및 R7은 독립적으로 수소 원자, 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 또는 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (1)-(6)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(8)
R6 및 R7이 동시에 수소 원자인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (1)-(6)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(9)
X가 N이고, Y가 C(=O)일때, 실선과 점선으로 표시되는 이중선은 단일결합인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (1)-(8)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(10)
X가 C이고, Y가 N일때, 실선과 점선으로 표시되는 이중선은 이중결합인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (1)-(8)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(11)
Z는 산소 원자인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (1)-(10)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(12)
A는 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소 수 1-8의 알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 디알킬아미노기, 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8), 페닐기 및 피리딜기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 동일하거나 또는 상이한 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐기, 또는 피리딜기인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (1)-(11)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(13)
A는 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기 및 아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 동일하거나 또는 상이한 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐기인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (1)-(11)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(14)
A는 결합손(Atomic Bond)인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (1)-(11)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(15)
B는 NHC(=O), NHCONH, CONH, NHC(=S)NH, NHSO2, SO2NH, 또는 OSO2인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (1)-(14)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(16)
B는 NHC(=O), NHCONH, 또는 NHSO2인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (1)-(14)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(17)
D는 탄소 수 1-8의 알킬기 및 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 동일하거나 또는 상이한 치환기를 가지고 있어도 좋고, 또한 이중결합을 갖는 탄소 수 1-6의 알킬렌 사슬인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (1)-(16)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(18)
D는 결합손(Atomic Bond)인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (1)-(16)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(19)
E는 결합손(Atomic Bond)인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (1)-(16)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(20)
G는 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소 수 1-8의 알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 디알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 아실기, 메틸렌디옥시기, 카복시기, 탄소 수 1-6의 알킬술피닐기, 탄소 수 1-6의 알킬싸이오기 및 탄소 수 1-6의 알킬설포닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 동일하거나 또는 상이한 치환기를 가지고 있어도 좋은 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 시클로헥산, 벤젠, 나프탈렌, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 싸이오펜, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 인돌, 벤조퓨란, 피롤, 피리딘, 또는 피리미딘인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (1)-(19)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(21)
G는 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소 수 1-8의 알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 디알킬아미노기, 탄소 수 2~8의 아실기, 메틸렌디옥시기, 카복시기, 탄소 수 1-6의 알킬술피닐기, 탄소 수 1-6의 알킬싸이오기 및 탄소 수 1-6의 알킬설포닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 동일하거나 또는 상이한 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (1)-(19)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(22)
m은 0인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (1)-(21)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
상기 화학식 (II)로 표시되는 본 발명에 따른 화합물은, 하기의 화합물이 바람직하다.
(23)
[화학식 9]
Figure 112020027896794-pat00009
는 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소 수 1-8의 알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 디알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 아실아미노기, 카복시기, 탄소 수 2-8의 아실기, 알콕시카보닐기(알콕시 부분의 탄소 수는 1-8) 및 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 동일하거나 또는 상이한 치환기를 가지고 있어도 좋은 나프탈렌 고리, 또는 테트라하이드로나프탈렌 고리인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(24)
[화학식 10]
*
Figure 112020027896794-pat00010
는 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기 및 아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 동일하거나 또는 상이한 치환기를 가지고 있어도 좋은 나프탈렌 고리인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(25)
R3a 및 R4a는 독립적으로 수소 원자, 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기, 아미노기, 또는 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8)인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (23) 또는 (24)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(26)
R5a는 수소 원자, 탄소 수 1-8의 알킬기, 또는 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8)인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (23)-(25)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(27)
R5a가 수소 원자인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (23)-(25)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(28)
R6a 및 R7a는 독립적으로 수소 원자, 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 또는 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (23)-(27)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(29)
R6a 및 R7a는 독립적으로 수소 원자인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (23)-(27)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(30)
[화학식 11]
Figure 112020027896794-pat00011
는 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소 수 1-8의 알킬아미노기, 탄소 수 2-8 디알킬아미노기, 아르알킬기(아릴 부분의 탄소 수는 6-10이고, 알킬렌 부분의 탄소 수는 1-8), 페닐기 및 피리딜기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 동일하거나 또는 상이한 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐기, 또는 피리딜기인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (23)-(29)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(31)
[화학식 12]
Figure 112020027896794-pat00012
는 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기 및 아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 동일하거나 또는 상이한 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐기인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (23)-(29)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(32)
[화학식 13]
Figure 112020027896794-pat00013
는 결합손(Atomic Bond)인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (23)-(29)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(33)
Ba는 NHC(=O), NHCONH, CONH, NHC(=S)NH, NHSO2, SO2NH, 또는 OSO2인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (23)-(32)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(34)
Ba는 NHC(=O), NHCONH, 또는 NHSO2인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (23)-(32)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(35)
Ea는 결합손(Atomic Bond)인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (23)-(34)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(36)
Ga는 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소 수 1-8의 알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 디알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 아실기, 메틸렌디옥시기, 카복시기, 탄소 수 1-6의 알킬술피닐기, 탄소 수 1-6의 알킬싸이오기 및 탄소 수 1-6의 알킬설포닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 동일하거나 또는 상이한 치환기를 가지고 있어도 좋은 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 시클로헥산, 벤젠, 나프탈렌, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 싸이오펜, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 인돌, 벤조퓨란, 피롤, 피리딘, 또는 피리미딘인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (23)-(35)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(37)
Ga는 탄소 수 1-8의 알킬기, 탄소 수 2-8의 알케닐기, 탄소 수 1-8의 알콕시기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 수 1-8의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기, 나이트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소 수 1-8의 알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 디알킬아미노기, 탄소 수 2-8의 아실기, 메틸렌디옥시기, 카복시기, 탄소 수 1-6의 알킬술피닐기, 탄소 수 1-6의 알킬싸이오기 및 탄소 수 1-6의 알킬설포닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-4개의 동일하거나 또는 상이한 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (23)-(35)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(38)
n은 0인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 상기 (23)-(37)에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
상기 화학식 (I) 및 (II)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염에는 하이드로클로라이드, 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속염이 포함된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물에는 시스-트랜스 이성질체나 광학 활성체, 라세미형 등의 광학 이성질체가 포함된다.
이하, 상기 화학식 (I) 및 (II)로 표시되는 본 발명에 따른 화합물의 합성 스킴(Scheme)을 설명한다.
합성법 1 및 2의 화학식 (i)로 표시되는 화합물에서 본 발명의 화합물인 화학식 (m)으로 표시되는 화합물에 대한 공정, 합성법 3의 화학식 (u)로 표시되는 화합물에서 본 발명의 화합물인 화학식 (w)로 표시되는 화합물에 대한 공정, 합성법 4의 화학식 (ab)으로 표시되는 화합물에서 본 발명의 화합물인 화학식 (ac)으로 표시되는 화합물에 대한 공정, 합성법 5의 화학식 (ae)로 표시되는 화합물에서 본 발명 화합물인 화학식 (af)로 표시되는 화합물에 대한 공정 및 합성법 7의 화학식 (am)으로 표시되는 화합물에서 본 발명 화합물인 화학식 (an)으로 표시되는 화합물에 대한 아미드화 공정은 피리딘 등의 존재 하에서, 아미노 화합물과 카복실산, 카복실산의 할로겐화물, 설폰산 염의 할로겐 등을 반응시키는 통상의 아미드화 반응을 사용하는 것으로 수행된다.
또한, 합성법 6의 화학식 (i)로 표시되는 화합물에서 본 발명 화합물인 화학식 (ai)로 표시되는 화합물에 대한 공정은 아미노 화합물과 이소시아네이트 화합물 또는 이소싸이이오시아네이트를 반응시킴으로써 수행된다.
나아가, 합성법 8의 일반식 (au)로 표시되는 화합물에서 본 발명의 화합물인 화학식 (av) 또는 (aw)로 표시되는 화합물에 대한 공정은 화학식 (au)로 표시되는 화합물을 MCPBA등의 산화제로 산화하는 것으로 수행된다.
[화학식 14]
합성법 1
Figure 112020027896794-pat00014
Figure 112020027896794-pat00015
[화학식 15]
합성법 2
Figure 112020027896794-pat00016
[화학식 16]
합성법 3
Figure 112020027896794-pat00017
[화학식 17]
합성법 4
Figure 112020027896794-pat00018
[화학식 18]
합성법 5
Figure 112020027896794-pat00019
[화학식 19]
합성법 6
Figure 112020027896794-pat00020
[화학식 20]
합성법 7
Figure 112020027896794-pat00021
[화학식 21]
합성법 8
Figure 112020027896794-pat00022
상기 화학식 (I) 및 (II)로 표시되는 본 발명에 따른 화합물은 상기 합성법, 후기 실시예 이외에, 전기 특허문헌 및 공지된 문헌 등을 참조하여 제조할 수 있다.
상기 방법으로 얻어진 본 발명에 따른 대표 화합물의 예시는 하기와 같다.
(대표 화합물 예시 1)
[화학식 22]
Figure 112020027896794-pat00023
(상기 식에서, Ba(치환 위치), n, Ea 및 Ga는 표 1-10에 기재된 바와 같다)
Ba (치환 위치) n Ea Ga
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) 페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-CF3)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (3-Br)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (4-CF3)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Me)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2,6-Me)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2,6-Cl)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (3-Cl)페닐
NHCO(4) 1 결합손(Atomic Bond) 페닐
NHC(=S)NH(4) 0 결합손(Atomic Bond) 페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2,3-OMe)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OMe)페닐
NHCO(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2,3-Me)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2,5-Me)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl, 5-Br)페닐
Ba (치환 위치) n Ea Ga
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2,4-Cl)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2,3-OH)페닐
NHC(=O)NH(4) 0 결합손(Atomic Bond) 페닐
NHCO(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2,6-Cl)페닐
NHCO(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-OMe)페닐
NHCO(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-OH)페닐
NHC(=S)NH(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (3-CF3)페닐
NHCO(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-CF3)페닐
NHC(=O)NH(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl, 3-OMe)페닐
NHCO(4) 2 결합손(Atomic Bond) 페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) 3-인돌일
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl, 3-OH)페닐
NHCO(4) 1 O 페닐
Ba (치환 위치) n Ea Ga
NHCO(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-Cl, 4-OMe)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (1-Me)이미다졸 2-yl
NHCO(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2,4-Cl)페닐
NHCO(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-Cl, 4-OH)페닐
NHCO(4) 1 결합손(Atomic Bond) 피리딘-3-yl
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) 벤즈이미다졸 2-yl
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Br)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-I)페닐
NHCO(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-Me)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) 퀴녹살린 2-yl
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (5-Me) 싸이오펜 2-yl
NHCO(3) 1 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2,4,6-Me)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Et)페닐
NHC(=S)NH(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Me)페닐
Ba (치환 위치) n Ea Ga
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (4-NMe2)페닐
NHCO(4) 1 O (2,4-Cl)페닐
NHCO(4) 1 O (2-Me)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Ac)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-tBu)페닐
NHCO(3) 0 결합손(Atomic Bond) (2-I)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (1-Me)피페리딘 4-yl
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) 벤조퓨란 2-yl
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (1-Me) 인돌 3-yl
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-알릴)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-nPr)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-iPrO)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) 3-메틸 싸이오펜 2-일
NHCO(4) 1 O (2-Me, 3-Cl)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-CF3, 4-F)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OMe, 4-F)페닐
Ba (치환 위치) n Ea Ga
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH, 4-F)페닐
NHCO(3) 1 결합손(Atomic Bond) (2-I)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (3-NMe2)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OMe, 4-I)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OMe, 6-F)페닐
NHCO(3) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH, 4-I)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH, 6-F)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-F)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-NMe2)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OMe, 6-Me)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH, 6-Me)페닐
NHCO(4) 2 결합손(Atomic Bond) (2-Me)페닐
CONH(4) 0 결합손(Atomic Bond) 페닐
CONH(4) 1 결합손(Atomic Bond) 페닐
NHCO(4) 2 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
CONH(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
Ba (치환 위치) n Ea Ga
CONH(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
NHCO(3) 0 결합손(Atomic Bond) (5-Br, 2,3-
메틸렌디옥시)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OMe, 6-Br)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH, 6-Br)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OMe, 6-Cl)페닐
NHCO(3) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH, 6-Cl)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH, 6-OMe)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OMe, 6-CF3)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH, 6-CF3)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl, 5-SMe)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-SMe)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (3-SMe)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OMe, 6-Et)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (3-SO2Me)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH, 6-Et)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (3-S(=O)Me)페닐
Ba (치환 위치) n Ea Ga
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl, 5-S(=O)Me)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-S(=O)Me)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (3-Cl)피리딘 2-일
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OMe, 3-Cl)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (3-Me)피리딘 2-일
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH, 3-Cl)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (3-OH)피리딘 2-일
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (3-바이닐)피리딘 2-일
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Et)피리딘 2-일
NHSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-NO2)페닐
NHSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) 페닐
NHSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (3-Br)페닐
NHSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (3-OMe)페닐
NHSO2(3) 0 결합손(Atomic Bond) (2-NO2)페닐
NMeSO2(3) 0 결합손(Atomic Bond) (2-NO2)페닐
NHSO2(3) 0 결합손(Atomic Bond) 나프탈렌 2-일
Ba (치환 위치) n Ea Ga
NHSO2(3) 0 결합손(Atomic Bond) 나프탈렌 1-일
NHSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) 싸이클로헥실
NHSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) 피리딘 3-일
NHSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (4-iPr)페닐
NHSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) 페닐
NHSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) 싸이오펜 2-일
NHSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) 나프탈렌 2-일
NBnSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-NO2)페닐
NMeSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (3-Br)페닐
NMeSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-NO2)페닐
N(CH2CH2OH)SO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-NO2)페닐
NHSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
NHSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (3-Br)페닐
NHSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-CF3)페닐
NHSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-Br)페닐
NHSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-Me)페닐
Ba (치환 위치) n Ea Ga
NHSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-NO2)페닐
NHSO2(4) 2 결합손(Atomic Bond) 페닐
NHSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (4-Cl)페닐
NMeSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-CF3)페닐
NMeSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-Et)페닐
NMeSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2,3-Me)페닐
NMeSO2(4) 2 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
NMeSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-NO2)페닐
NMeSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-NH2)페닐
NMeSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-NMe2)페닐
Ba (치환 위치) n Ea Ga
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) 피리딘 4-일
NHCO(4) 1 O 피리딘 3-일
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) 피리딘 3-일
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Me)피리딘 3-일
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)피리딘 3-일
NHCO(4) 1 O 피리딘 2-일
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (4-CF3)피리딘 3-일
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-iPr)페닐
(대표 화합물 예시 2)[화학식 23]
Figure 112020027896794-pat00024
(상기 식에서, Ba(치환 위치), n, Ea 및 Ga는 표 11, 12에 기재된 바와 같다)
Ba (치환 위치) n Ea Ga
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) 싸이클로헥실
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (6-Me)피리딘-2-일
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Me)피리딘-3-일
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OMe, 3-Me)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2,3-Cl)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH, 3-Me)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-I)페닐
NHCO(4) 1 결합손(Atomic Bond) (1-Me)피롤 2-일
NHCO(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-tBu)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-이소프로페닐)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-iPr)페닐
NHCO(4) 1 결합손(Atomic Bond) 모르폴린 2-일
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)피리딘 2-일
Ba (치환 위치) n Ea Ga
NHSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-NO2)페닐
NMeSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-NO2)페닐
SO2NH(4) 0 결합손(Atomic Bond) 페닐
OSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (3-Br)페닐
NHSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
NHSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (3-Br)페닐
NHSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (3-OMe)페닐
NHSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2,3-Cl)페닐
NHSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2,6-Cl)페닐
NHSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-I)페닐
NMeSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
(대표 화합물 예시 3)[화학식 24]
Figure 112020027896794-pat00025
(상기 식에서, R1, Ba(치환 위치), n, Ea 및 Ga는 표 13에 기재된 바와 같다)
R1 Ba (치환 위치) n Ea Ga
7-OMe NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2,3-Me)페닐
7-OH NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2,3-Me)페닐
6-Me NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2,3-Me)페닐
6,7-Me NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-I)페닐
6-Et NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-I)페닐
7-Ph NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-이소프로필)페닐
7-(피리딘-3-일) NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-이소프로필)페닐
7-(피리딘-2-일) NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-이소프로필)페닐
7-Cl NHSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-이소프로필)페닐
7-Br NHSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-이소프로필)페닐
7-CF3 NHSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-이소프로필)페닐
H NHSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-이소프로필)페닐
6-Me, 7-Br NHSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-이소프로필)페닐
7-OMe NHSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
7-OH NHSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
6-Me NHSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
(대표 화합물 예시 4)[화학식 25]
Figure 112020027896794-pat00026
(상기 식에서, Ba(치환 위치), n, Ea 및 Ga는 표 14에 기재된 바와 같다)
Ba (치환 위치) n Ea Ga
NHCO 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl, 3-OMe)페닐
NHCO 0 결합손(Atomic Bond) (2-I)페닐
NHSO2 1 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
NHSO2 1 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
(대표 화합물 예시 5)[화학식 26]
Figure 112020027896794-pat00027
(상기 식에서, Ba(치환 위치), n, Ea 및 Ga는 표 15에 기재된 바와 같다)
Ba (치환 위치) n Ea Ga
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl, 3-OMe)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl, 3-OH)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-tBu)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl, 6-OMe)페닐
NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl, 6-OH)페닐
NHSO2(3) 0 결합손(Atomic Bond) 페닐
NHSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
(대표 화합물 예시 6)[화학식 27]
Figure 112020027896794-pat00028
(상기 식에서, B(치환 위치), D, E 및 G는 표 16에 기재된 바와 같다)
B(치환 위치) D E G
NHCO(4) C(Me)H 결합손(Atomic Bond) 페닐
NHCO(4) C(Me)2 결합손(Atomic Bond) 페닐
NHCO(4) CH=CH 결합손(Atomic Bond) 페닐
NHCO(4) C(Me)H O 페닐
NHCO(4) C(Me)2 O 페닐
NHCO(4) CH=CH 결합손(Atomic Bond) (2-Me)페닐
NHCO(4) CH=CH 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
(대표 화합물 예시 7)[화학식 28]
Figure 112020027896794-pat00029
(상기 식에서, m(치환 위치), B, D, E 및 G는 표 17에 기재된 바와 같다)
m(치환 위치) B D E G
1(4) NHCO 결합손(Atomic Bond) 결합손(Atomic Bond) 페닐
1(4) NHCO 결합손(Atomic Bond) 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
1(4) NHSO2 CH2 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
(대표 화합물 예시 8)[화학식 29]
Figure 112020027896794-pat00030
(상기 식에서, Xa, Ya, Ba(치환 위치), n, Ea 및 Ga는 표 18에 기재된 바와 같다)
Xa Ya Ba(치환 위치) n Ea Ga
CH C-F NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2,3-Me)페닐
CH C-OH NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2,3-Me)페닐
CH C-F NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-I)페닐
CH N NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-I)페닐
CH N NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) 페닐
N CH NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-I)페닐
CH N NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
CH N NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH)페닐
CH N NHC(=O)NH(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH)페닐
CH N NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH, 6-Me)페닐
CH N NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH, 6-Cl)페닐
CH N NHCO(3) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH, 6-Cl)페닐
CH N NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)피리딘 2-일
CH N NHCO(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)피리딘 2-일
CH N NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Me)피리딘 2-일
CH C-OMe NHSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
CH C-OH NHSO2(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
(대표 화합물 예시 9)[화학식 30]
Figure 112020027896794-pat00031
(상기 식에서, I=II-III=IV, Ba(치환 위치), n, Ea 및 Ga는 표 19에 기재된 바와 같다)
I=II-III=IV Ba(치환 위치) n Ea Ga
N=CH-CH=CH NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-I)페닐
CH=N-CH=CH NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-I)페닐
CH=CH=N=CH NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-I)페닐
CH=CH-CH=N NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-I)페닐
N=CH-CH=CH NHCO(4) 1 O 페닐
N=CH-CH=CH NHCO(3) 0 결합손(Atomic Bond) (2-I)페닐
N=CH-CH=CH NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
N=CH-CH=CH NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH)페닐
N=CH-CH=CH NHC(=O)NH(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH)페닐
N=CH-CH=CH NHCO(4) 1 O (2-OH, 6-Me)페닐
N=CH-CH=CH NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH, 6-Cl)페닐
N=CH-CH=CH NHCO(3) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH, 6-Cl)페닐
N=CH-CH=CH NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)피리딘 2-일
N=CH-CH=CH NHCO(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)피리딘 2-일
N=CH-CH=CH NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Me)피리딘 2-일
CH=CH-N=CH NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)피리딘 3-일
(대표 화합물 예시 10)[화학식 31]
Figure 112020027896794-pat00032
(상기 식에서, I=II-III=IV, Ba(치환 위치), n, Ea 및 Ga는 표 20에 기재된 바와 같다)
I=II-III=IV Ba(치환 위치) n Ea Ga
NH-CH2-CH2-CH2 NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-I)페닐
CH2-NH-CH2-CH2 NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-I)페닐
CH2-CH2-NH-CH2 NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-I)페닐
CH2-CH2-CH2-NH NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-I)페닐
CH2-CH2-NH-CH2 NHCO(4) 1 O 페닐
CH2-CH2-NH-CH2 NHCO(3) 0 결합손(Atomic Bond) (2-I)페닐
CH2-CH2-NH-CH2 NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)페닐
CH2-CH2-NH-CH2 NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)피리딘 3-일
CH2-CH2-NH-CH2 NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH)페닐
CH2-CH2-NH-CH2 NHC(=O)NH(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH)페닐
CH2-CH2-NH-CH2 NHCO(4) 1 O (2-OH, 6-Me)페닐
CH2-CH2-NH-CH2 NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH, 6-Cl)페닐
CH2-CH2-NH-CH2 NHCO(3) 0 결합손(Atomic Bond) (2-OH, 6-Cl)페닐
CH2-CH2-NH-CH2 NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)피리딘 2-일
CH2-CH2-NH-CH2 NHCO(4) 1 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)피리딘 2-일
CH2-CH2-NH-CH2 NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Me)피리딘 2-일
CH2-CH2-NH-CH2 NHCO(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-Cl)피리딘 3-일
(대표 화합물 예시 11)[화학식 32]
Figure 112020027896794-pat00033
(상기 식에서, R5a, Ba(치환 위치), n, Ea 및 Ga는 표 21에 기재된 바와 같다)
R5a Ba(치환 위치) n Ea Ga
Bn NBnSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-NO2)페닐
Me NBnSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-NO2)페닐
Et NBnSO2(4) 0 결합손(Atomic Bond) (2-NO2)페닐
이하, 본 발명의 약리 효과에 대하여 설명한다.본 발명에 따른 화합물의 P2X4수용체 길항작용을 하기와 같은 방법으로 측정하였다.
ATP수용체(인간 P2X4)를 1321N1세포에 도입하고 안정 ATP수용체 발현 계로서 사용하였다. P2X4발현 1321N1세포를 96 웰 플레이트에 파종하여, 37℃, 5% CO2조건 하에서 24시간 배양하여 칼슘 측정에 사용하였다. 칼슘 형광 지시약인 Fura-2 AM을 칼슘 이미징용 세포외액에 용해시켜, 파종한 세포에 처리하고, 실온에서 45분간 고정함으로써 세포 내에 fura-2 AM을 도입하였다. 측정에는 마이크로 판 리더인 Fluostar optima(BMG Labtech)를 사용하였다. 크세논 램프에서 조사되는 빛을 340nm 및 380nm의 필터에 각각 투과시키고 세포에 조사했을 때 발하는 510nm의 형광 F340 및 F380을 관측하고 배율 값 F340/F380의 변화를 세포 내 칼슘 변화의 지표로 하였다. 측정은 ATP 최종농도가 1μM이 되도록 각 웰에 첨가하고 ATP유발 Ca2+응답 시간을 경과적으로 관찰하였다. 피실험 물질의 저해 활성은 피실험 물질을 ATP첨가 15분 예비 처리함으로써 측정하고 피실험 물질이 존재하지 않을 경우와 비교하여 산출하였다.
실시예 215, 216에서 나타난 것처럼 본 발명에 따른 화합물은 우수한 P2X4수용체 길항작용을 나타냈다.(표 22,23)
실시예 217로부터 본 발명에 따른 화합물은 우수한 진통 작용을 갖는 것으로 나타났다.
따라서, 상기 화학식 (I) 및 (II)로 표시되는 디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, P2X4수용체에 대하여 길항작용을 나타내므로, 침해 수용성 통증, 염증성 통증 및 신경병증성 통증 등의 통증 예방 또는 치료제로서 유용하다. 즉, 각종 암으로 인한 통증, 당뇨 신경 장애에 따른 진통, 포진 등의 바이러스성 질환에 따른 진통, 변형성 관절증 예방 또는 치료제로서 유용하다. 또한, 본 발명에 따른 예방 또는 치료제는 필요에 따라 다른 약제와 병용되어도 좋은, 예를 들면 오피오이드 진통제(모르핀, 펜타닐), 나트륨 통로 차단제(노보카인, 리도카인), NSAIDs(아스피린, 이부프로펜)등과의 병용이 가능하다. 나아가, 암성 통증에 사용할 때에는, 화학 요법제 등의 항암제의 병용이 가능하다.
본 발명에 따른 화합물은 사람에 따라 경구 투여 또는 비경구 투여 등의 적당한 투여 방법에 의해 투여할 수 있다.
제제화하기 위해서는 제제의 기술 분야에서 통상적인 방법으로 정제, 과립제, 가루약, 캡슐제, 현탁제, 주사제, 좌약 등의 제형으로 제조할 수 있다.
이들의 조제로써, 예를 들면, 알약의 경우 보통의 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 색소 등이 사용된다. 여기서, 부형제로는, 유당, D-마니톨 결정 셀룰로스, 포도당 등이 있고, 붕괴제로는, 녹말, 카르복시 메틸 셀룰로스 칼슘(CMC-Ca)등이 있고, 활택제로는 스테아린산 마그네슘, 활석 등이 있고, 결합제로는, 하이드록시 프로필 셀룰로오스(HPC), 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈(PVP)등이 있다. 주사제의 조정에는 용제, 안정화제, 가용화제, 현탁제, 유화제, 무통화제 완충제, 보존제 등이 사용된다.
투여량은 보통 성인에게는, 주사제로 유효 성분인 본 발명에 따른 화합물을 하루 약 0.01 mg - 100 mg, 경구 투여로 1일 1 mg - 2000 mg이지만, 연령, 증상 등에 의해 증감할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1> ５-(４-벤조일아미노페닐)-１H-나프토[1,2-b][１,４]디아제핀-２,４(３H,５H)-디온
(1) tert-부틸　４-(１-나이트로-２-나프틸아미노)페닐카바메이트
1-나이트로-2-나프틸　트리플루오로메탄설포네이트 (20.26 g, 63.07 mmol), tert-부틸　4-아미노페닐카바메이트 (13.13 g, 63.07 mmol), 트리페닐포스핀 (1.65 g, 6.31 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (3.64 g, 3.15 mmol), 포타슘카보네이트(8.72 g, 63.07 mmol) 및 건조톨루엔(600 mL를 혼합하고, 질소 하에서 6시간동안 가열 환류하였다. 냉각한 후, 불용성분을 분리하고 아세트산 에틸로 세척하였다. 유기층을 포화 중층수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 진공 하에 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=4/1)를 통해 정제한 후, 아세트산 에틸-헥산으로 재결정하여, 목적 화합물(18.67g, 수율 78%)을 황색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ:1.54(9H,s), 　6.53(1H,s), 7.21(2H,D,J=9Hz), 7.21(1H,D,J=9Hz), 7.37(1H,t,J=7Hz), 7.44(2H,D,J=9Hz), 7.62(1H,Dt,J=1Hz,9Hz), 7.68(1H,D,J=7Hz), 7.70(1H,D,J=9Hz), 8.61(1H,D,J=9Hz), 9.67(1H,s).
(2) tert-부틸　4-(1-아미노-2-나프틸아미노)페닐카바메이트
tert-부틸　4-(1-나이트로-2-나프틸아미노)페닐카바메이트 (18.67 g, 49.21 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (180 mL) 및 메탄올 (180 mL)로 용해한 후, 플라티늄 산화물 (360 mg)를 첨가하고, 수소 하에 상온에서 2시간 동안 혼합하였다. 촉매를 분리한 후, 감압 하 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올로 세척한 후, 목적 화합물( 15.67 g, 수율 91％)을 회백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ:1.45(9H,s), 　5.25(2H,br　s), 6.62(2H,D,J=9Hz), 7.0-7.3(5H,M), 7.3-7.4(2H,M), 7.72(1H,D,J=8Hz), 8.06(1H,D,J=8Hz), 8.90(1H,br s).
(3) 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
tert-부틸 4-(1-아미노-2-나프틸아미노)페닐카바메이트 (3.00 g, 8.58 mmol) 및 탄산수소나트륨 (2.16 g, 25.7 mmol)을 클로로포름 (60 mL)에 현탁하고 냉각교반 하에 에틸말로닐클로라이드 (1.22 mL, 9.5 mmol)를 1분 동안 적하하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각 하에 1시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 10분 동안 혼합하고, 클로로포름 층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 진공 하에 용매를 증류하여, 3-[[2[[4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐]아미노]-1-나프틸]아미노]-3-옥소 프로피온산 에틸의 결정체(4g)를 갈색 결정으로 얻었다.
상기 결정체(4g)를 건조 테트라하이드로퓨란 (172 mL)에 용해시킨 후, 냉각 교반 하에 60% 소듐 하이드라이드 (1.72 g, 42.9 mmol)를 1분 동안 첨가하고, 냉각 하에 30분 동안 혼합한 후, 실온에서 3시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물에 냉각교반 하에 포화 염화암모늄수용액을 첨가하여 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 진공 하에 용매를 증류하고 5-(4-tert-부톡시카보닐 아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온의 결정체(4g)를 옅은 갈색 결정으로 얻었다.
상기 결정체 (4 g)를 디클로로메탄 (176 mL)에 현탁하고 냉각교반 하에 트리 플루오로아세트산 (13.1 mL, 176 mL)을 10분 동안 적하한 후, 냉각 하에 1시간 동안 혼합하고, 계속해서 실온에서 16시간 동안 혼합하였다. 용매를 실온 하에서 증류하고 잔류물에 포화중층수(Saturated multilayer water) 및 아세트산 에틸을 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 혼합하였다. 분석한 결정을 분리하고, 물과 아세트산 에틸로 세척하여, 목적 화합물(1.23g, 수율 45%)을 갈색결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.10(1H,D,J=12Hz), 3.61(1H,D,J=12Hz), 5.26(2H,s), 6.58(2H,D,J=9Hz), 6.84(2H,D,J=8Hz), 7.04(1H,D,J=9Hz), 7.57(1H,t,J=7Hz), 7.6-7.7(2H,M), 7.90(1H,D,J=8Hz), 8.22(1H,D,J=8Hz), 10.80(1H,s).
(4) 5-(4-벤조일아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol), 건조 피리딘 (3 mL) 및 염화벤조일 (35 μL, 0.3 mmol)을 혼합하고, 실온에서 4시간 반 교반하였다. 반응 혼합물에 포화중층수를 가하고, 클로로포름으로 추출한 후, 포화식염수(Saturated saline solution)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 진공 하에 용매를 증류하고, 실리카 겔크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/10)로 정제하여, 목적 화합물 (36 mg, 수율 91%)을 백색 분말로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 7.02(1H,D,J=9Hz), 7.21(2H,D,J=9Hz), 7.5-7.7(6H,M), 7.85(2H,D,J=9Hz), 7.9-8.0(3H,M), 8.2 5(1H,D,J=9Hz), 10.38(1H,s), 10.90(1H,s).
<실시예 2> 5-[4-[(2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (16 mg, 0.050 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)벤조일클로라이드 (16 mg, 0.077 mmol)를 사용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (20mg, 수율 81%)을 회백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.57(1H,D,J=11Hz), 3.60(1H,D,J=11Hz), 7.06(1H,D,J=9Hz), 7.2-7.4(2H,M), 7.5-7.8(10H,M), 7.87(1H,D,J=9Hz), 8.08(1H,D,J=8Hz), 8.61(1H,s).
<실시예 3> 5-[4-(3-브로모벤조일)아미노페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (16 mg, 0.050 mmol) 및 3-브로모벤조일클로라이드 (17 mg, 0.077 mmol)를 사용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (15mg, 수율 60%)을 회백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.61(2H,s), 7.04(1H,D,J=8Hz), 7.25(2H,D,J=8Hz), 7.38(1H,t,J=8Hz), 7.5-7.7(6H,M), 7.79(1H,D,J=8Hz), 7.86(1H,D,J=8Hz), 7.93(1H,s), 8.01(1H,br　t,J=1Hz), 8.06(1H,D,J=9Hz), 8.30(1H,br　s).
<실시예 4> 5-[4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (16 mg, 0.050 mmol), 4-(트리플루오로메틸)벤조일클로라이드 (16 mg, 0.077 mmol)를 사용하여 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(10mg, 수율 41%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.71(1H,D,J=12Hz), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.24(2H,D,J=9Hz), 7.59(1H,t,J=8Hz), 7.67(1H,D,J=8Hz), 7.70(1H,D,J=9Hz), 7.85(2H,D,J=9Hz), 7.91(2H,D,J=8Hz), 8.15(2H,D,J=9Hz), 8.26(1H,D,J=8Hz), 10.58(1H,s), 10.88(1H,br　s).
<실시예 5> 5-[4-(2-메틸벤조일)아미노페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (16 mg, 0.050 mmol) 및 2-메틸벤조일클로라이드 (16 mg, 0.100 mmol)를 사용하여 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(13mg, 수율 59%)을 회백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 2.94(3H,s), 3.60(2H,s), 7.06(1H,D,J=9Hz), 7.2-7.3(3H,M), 7.36(1H,t,J=7Hz), 7.47(1H,D,J=7Hz), 7.6-7.8(6H,M), 7.86(1H,D,J=8Hz), 8.09(1H,D,J=8Hz), 8.52(1H,s).
<실시예 6> 5-[4-(2,6-디메틸벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol) 및 2,6-디메틸벤조일클로라이드(0.143mmol)를 사용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (12 mg, 수율 18%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 2.34(6H,s), 3.55(1H,D,J=12Hz), 3.59(1H,D,J=12Hz), 7.01(2H,D,J=8Hz), 7.07(1H,D,J=9Hz), 7.16(1H,t,J=7Hz), 7.2-7.3(2H,M), 7.5-7.8(6H,M), 7.85(1H,D,J=8Hz), 8.16(1H,D,J=9Hz), 9.23(1H,s).
<실시예 7> 5-[4-(2,6-디클로로벤조일)아미노페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (20 mg, 0.063 mmol) 및 2,6-디클로로벤조일클로라이드 (20 mg, 0.095 mmol)를 사용하여 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (20 mg, 수율 64%)을 노란색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.56(1H,D,J=12Hz), 3.59(1H,D,J=12Hz), 5.9-6.1(1H,br), 7.06(1H,D,J=9Hz), 7.2-7.4(5H,M), 7.5-7.7(5H,M), 7.86(1H,D,J=8Hz), 8.08(1H,D,J=8Hz), 8.57(1H,s).
<실시예 8> 5-[4-(3-클로로벤조일)아미노페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (20 mg, 0.063 mmol) 및 3-클로로벤조일클로라이드(17 mg, 0.095 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (15 mg, 수율 52%)을 노란색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.71(1H,D,J=12Hz), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.22(2H,D,J=9Hz), 7.56(1H,D,J=8Hz), 7.5-7.7(4H,M), 7.84(2H,D,J=8Hz), 7.91(2H,D,J=9Hz), 8.00(1H,s), 8.25(1H,D,J=9Hz), 10.46(1H,s), 10.89(1H,br　s).
<실시예 9> 5[4-(2-페닐아세틸아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol) 및 페닐아세틸클로라이드 (40 μL, 0.303 mmol)를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (15 mg, 수율 36%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.14(1H,D,J=12Hz), 3.65(2H,s), 3.68(1H,D,J=12Hz), 6.97(1H,D,J=9Hz), 7.16(2H,D,J=9Hz), 7.2-7.4(6H,M), 7.5-7.7(4H,M), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.31(1H,s), 10.87(1H,s).
<실시예 10> 1-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-3-페닐싸이오우레아
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (190 mg, 0.6 mmol), 페닐이소싸이오시아네이트(243 mg, 1.8 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 (76 mL)을 혼합하고 24시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 불용성분을 분리하고 여액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/50)로 정제하여 목적 화합물 (114 mg, 수율 42%)을 흐릿한 황색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.78(1H,D,J=12Hz), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.2(3H,M), 7.3-7.4(2H,M), 7.4-7.5(2H,M), 7.5-7.7(5H,M), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.26(1H,D,J=8Hz), 9.89(2H,s), 10.90(1H,s).
<실시예 11> 5-[4-(2,3-디메톡시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (100 mg, 0.315 mmol) 및 2,3-디메톡시벤조일클로라이드 (0.473 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (83 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.62(2H,s), 3.93(3H,s), 3.99(3H,s), 7.0-7.2(2H,M), 7.21(1H,t,J=8Hz), 7.2-7.3(2H,M), 7.5-7.6(2H,M), 7.69(1H,t,J=7Hz), 7.7-7.8(3H,M), 7.84(1H,D,J=8Hz), 8.15(1H,D,J=8Hz), 9.17(1H,br　s), 10.10(1H,br　s).
<실시예 12> 5-[4-(2-메톡시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (100 mg, 0.315 mmol) 및 2-메톡시벤조일클로라이드 (63 μL, 0.473 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (65 mg, 수율 46%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.61(2H,s), 4.05(3H,s), 7.02(1H,D,J=8Hz), 7.05(1H,D,J=9Hz), 7.11(1H,t,J=7Hz), 7.24(2H,D,J=9Hz), 7.4-7.5(1H,M), 7.5-7.6(2H,M), 7.6-7.8(3H,M), 7.84(1H,D,J=8Hz), 8.15(1H,D,J=8Hz), 8.24(1H,DD,J=1Hz,8Hz), 9.1-9.3(1H,M), 9.85(1H,br　s).
<실시예 13> 5-[4-[(2-클로로페닐아세틸)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2-클로로페닐아세트산 (51 mg, 0.3 mmol)을 아세트산 에틸 (1.5 mL)로 용해한 후, 싸이오닐클로라이드 (26 μL, 0.36 mmol)를 첨가하고 4시간 동안 가열 환류하였다. 진공 하에 용매를 증류하고 2-클로로페닐아세틸클로라이드를 얻었다. 이와 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (190 mg, 0.6 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (10 mg, 수율 11%)을 노란색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.14(1H,D,J=12Hz), 3.69(1H,D,J=12Hz), 3.85(2H,s), 7.00(1H,D,J=9Hz), 7.17(2H,D,J=8Hz), 7.3-7.4(2H,M), 7.4-7.5(2H,M), 7.5-7.7(5H,M), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 10.36(1H,s), 10.88(1H,s).
<실시예 14> 5-[4-(2,3-디메틸벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol) 및 2,3-디메틸벤조일클로라이드 (0.143 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (4.5 mg, 수율 11%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 2.31(3H,s), 2.37(3H,s), 3.58(2H,s), 7.06(1H,D,J=9Hz), 7.14(1H,D,J=7Hz), 7.2-7.3(4H,M), 7.42(1H,br　s), 7.5-7.7(5H,M), 7.84(1H,D,J=8Hz), 8.05(1H,D,J=8Hz), 8.23(1H,br　s).
<실시예 15> 5-[4-(2,5-디메틸벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol) 및 2,5-디메틸벤조일클로라이드 (0.143 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (14 mg, 수율 33%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 2.33(3H,s), 2.42(3H,s), 3.59(2H,s), 7.05(1H,D,J=9Hz), 7.12(1H,D,J=8Hz), 7.15(1H,D,J=8Hz), 7.2-7.3(3H,M), 7.5-7.8(6H,M), 7.85(1H,D,J=8Hz), 8.13(1H,D,J=9Hz), 9.00(1H,br　s).
<실시예 16> 5-[4-(5-브로모-2-클로로벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (20 mg, 0.063 mmol), 5-브로모-2-클로로벤조일클로라이드 (0.0945 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (8 mg, 수율 24%)을 노란색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.61(2H,s), 7.05(1H,D,J=9Hz), 7.28(1H,D,J=9Hz), 7.33(1H,D,J=9Hz), 7.55(1H,DD,J=2Hz,9Hz), 7.6-7.8(6H,M), 7.8-7.9(3H,M), 8.04(1H,D,J=9Hz), 8.11(1H,s).
<실시예 17> 5-[4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (25 mg, 0.078 mmol), 2,4-디클로로벤조일클로라이드 (25 mg, 0.118 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (20 mg, 수율 52%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.60(2H,s), 7.00(1H,D,J=8Hz), 7.26(2H,D,J=8Hz), 7.37(1H,DD,J=2Hz,8Hz), 7.48(1H,D,J=2Hz), 7.5-7.8(6H,M), 7.87(1H,D,J=8Hz), 7.99(1H,s), 8.06(1H,D,J=8Hz), 8.31(1H,br　s).
<실시예 18> 5-[4-(2-하이드록시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 12에서 얻은 5-[4-(2-메톡시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (56 mg, 0.124 mmol)을 디클로로메탄 (1.2 mL)에 용해시킨 후, 얼음조 내에서 1M 보론 트리브로마이드-디클로로메탄 용액 (0.37 mL, 0.37 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 혼합하였다. 반응 종료 후, 반응물에 25% 암모니아수를 첨가하고, 클로로 포름알데하이드로 추출한 후, 황산 나트륨으로 건조하고, 유기층을 감압 하에서 용매를 증류하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/1)를 사용하여 정제하여 목적 화합물 (39 mg, 수율 72%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.16(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 6.89(1H,t,J=7Hz), 6.94(1H,D,J=8Hz), 7.02(1H,D,J=9Hz), 7.22(2H,D,J=9Hz), 7.39(1H,t,J=8Hz), 7.59(1H,t,J=8Hz), 7.65(1H,D,J=8Hz), 7.70(1H,D,J=9Hz), 7.78(2H,D,J=9Hz), 7.92(2H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 10.89(2H,br　s).
<실시예 19> 5-[4-(2,3-디하이드록시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 11에서 얻은 5-[4-(2,3-디메톡시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (71 mg, 0.147 mmol)을 사용하여, 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (4.9 mg, 수율 7%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.71(1H,D,J=12Hz), 6.6-6.8(1H,M), 6.9-7.0(1H,M), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.22(2H,D,J=9Hz), 7.39(1H,D,J=9Hz), 7.59(1H,t,J=8Hz), 7.65(1H,D,J=8Hz), 7.70(1H,D,J=9Hz), 7.76(2H,D,J=9Hz), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.89(1H,s).
<실시예 20> 1-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-3-페닐우레아
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (32 mg, 0.10 mmol)의 무수 테트라하이드로퓨란 (10 mL) 현탁액에 페닐이소시아네이트 (27 μL, 0.25 mmol)를 첨가하고 65℃에서 4시간 동안 가열 환류하였다. 진공 하에, 용매를 증류하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름알데하이드/메탄올:50/1)를 사용하여, 목적 화합물(9mg, 수율 21%)을 백색 분말의 형태로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.69(1H,D,J=12Hz), 6.97(1H,t,J=8Hz), 7.02(1H,D,J=9Hz), 7.14(2H,D,J=9Hz), 7.28(2H,t,J=8Hz), 7.45(2H,D,J=8Hz), 7.52(2H,D,J=9Hz), 7.59(1H,t,J=8Hz), 7.6-7.7(2H,M), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 8.68(1H,s), 8.81(1H,s), 10.86(1H,s).
<실시예 21> 5-[4-[(2,6-디클로로페닐아세틸)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2,6-디클로로페닐아세트산 (62 mg, 0.3 mmol)을 실시예 13과 동일한 방법으로 싸이오닐클로라이드로 처리한 후, 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (63 mg, 0.2 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(32mg, 수율 32%)을 옅은 갈색 결정으로 얻었다.
*1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.69(1H,D,J=12Hz), 4.07(2H,s), 7.00(1H,D,J=9Hz), 7.17(2H,D,J=8Hz), 7.34(1H,t,J=8Hz), 7.49(2H,D,J=8Hz), 7.5-7.7(5H,M), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 10.45(1H,s), 10.88(1H,s).
<실시예 22> 5-[4-[(2-메톡시페닐아세틸)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
*2-메톡시페닐아세트산 (75 mg, 0.45 mmol)을 실시예 13과 동일하게 싸이오닐클로라이드로 처리한 후, 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (95 mg, 0.3 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (83 mg, 수율 60%)을 노란색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.14(1H,D,J=12Hz), 3.64(2H,s), 3.69(1H,D,J=12Hz), 3.77(3H,s), 6.90(1H,t,J=7Hz), 6.9-7.0(2H,M), 7.15(2H,D,J=8Hz), 7.2-7.3(2H,M), 7.59(1H,t,J=8Hz), 7.6-7.7(4H,M), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.17(1H,s), 10.86(1H,s).
<실시예 23> 5-[4-[(2-하이드록시페닐아세틸)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 22에서 얻은 5-[4-[(2-메톡시페닐아세틸)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (50 mg, 0.11 mmol)을 건조 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, 1M 보론 트리브로마이드-디클로로메탄 용액 (0.22 mL)을 가한 후, 실온에서 24시간 동안 혼합하였다. 용매를 증류하고 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수(Sodium bicarbonate water)를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 진공 하에 용매를 증류하고 잔류물을 아세트산 에틸로 세척하여, 목적 화합물 (14 mg, 수율 28%)을 노란색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.14(1H,D,J=12Hz), 3.61(2H,s), 3.69(1H,D,J=12Hz), 6.7-6.9(2H,M), 6.9-7.2(3H,M), 7.16(2H,D,J=7Hz), 7.4-7.7(3H,M), 7.67(2H,D,J=7Hz), 7.91(1H,D,J=7Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 9.48(1H,s), 10.19(1H,s), 10.88(1H,s).
<실시예 24> 1-(2-클로로페닐)-3-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]싸이오우레아
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (190 mg, 0.60 mmol) 및 2-클로로페닐이소싸이오시아네이트 (196 μL, 1.50 mmol)를 사용하여, 실시예 20과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (127 mg, 수율 44%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.61(2H,s), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.19(1H,t,J=8Hz), 7.2-7.4(3H,M), 7.4-7.5(3H,M), 7.5-7.7(2H,M), 7.69(1H,t,J=8Hz), 7.86(1H,D,J=8Hz), 7.9-8.0(2H,M), 8.08(1H,br　s), 8.12(1H,D,J=9Hz), 8.89(1H,br　s).
<실시예 25> 5-[4-[3-(트리플루오로메틸)벤조일아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)벤조일클로라이드 (17 μL, 0.114 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (6 mg, 수율 13%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.58(1H,D,J=12Hz), 3.61(1H,D,J=12Hz), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.13(2H,D,J=8Hz), 7.5-7.7(6H,M), 7.79(1H,D,J=8Hz), 7.83(1H,D,J=8Hz), 8.10(2H,t,J=8Hz), 8.18(1H,s), 8.40(1H,br　s), 8.86(1H,br　s).
<실시예 26> 5-[4-[2-[(2-트리플루오로메틸)페닐]아세틸아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)페닐아세틸클로라이드 (29 μL, 0.143 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (6 mg, 수율 13%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.58(2H,s), 3.89(2H,s), 6.99(1H,D,J=9Hz), 7.16(2H,D,J=8Hz), 7.30(1H,br　s), 7.4-7.6(7H,M), 7.66(1H,D,J=8Hz), 7.71(1H,D,J=8Hz), 7.84(1H,D,J=8Hz), 8.06(1H,t,J=8Hz), 8.54(1H,br　s).
<실시예 27> 1-(2-클로로페닐)-3-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]우레아
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (32 mg, 0.10 mmol) 및 2-클로로페닐이소시아네이트 (30 μL, 0.25 mmol)를 사용하여, 실시예 20과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (19 mg, 수율 40%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=11Hz), 3.69(1H,D,J=12Hz), 7.0-7.1(2H,M), 7.16(2H,D,J=9Hz), 7.30(1H,t,J=8Hz), 7.4-7.8(6H,M), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.16(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 8.34(1H,s), 9.58(1H,s), 10.89(1H,s).
<실시예 28> 5-[4-[(2-페닐프로피오닐)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2-페닐프로피온산 (30 mg, 0.2 mmol)을 실시예 13과 동일하게 싸이오닐클로라이드로 처리한 후, 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (32 mg, 0.1 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (10mg, 수율 22%)을 옅은 갈색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.42(3H,D,J=7Hz), 3.13(1H,D,J=12Hz), 3.68(1H,D,J=12Hz), 3.84(1H,ｑ,J=7Hz), 6.96(1H,D,J=9Hz), 7.14(2H,D,J=9Hz), 7.2-7.4(5H,M), 7.5-7.7(5H,M), 7.90(1H,D,J=8Hz), 8.24(1H,D,J=8Hz), 10.19(1H,s), 10.87(1H,s).
<실시예 29> 5-[4-(2-클로로-3-메톡시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (150 mg, 0.47 mmol) 및 2-클로로-3-메톡시벤조일클로라이드 (0.71 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (119 mg, 수율 52%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.71(1H,D,J=12Hz), 3.90(3H,s), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.12(1H,D,J=8Hz), 7.20(2H,D,J=7Hz), 7.26(1H,D,J=9Hz), 7.42(1H,t,J=7Hz), 7.59(1H,t,J=8Hz), 7.6-7.7(2H,M), 7.76(2H,D,J=7Hz), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.61(1H,s), 10.89(1H,s).
<실시예 30> 5-[4-(3-페닐프로피오닐아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (50 mg, 0.16 mmol) 및 3-페닐프로피오닐클로라이드 (28 μL, 0.19 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (21 mg, 수율 29%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 2.64(2H,t,J=7Hz), 3.02(2H,t,J=7Hz), 3.57(2H,s), 6.98(1H,D,J=9Hz), 7.05(2H,D,J=8Hz), 7.1-7.3(5H,M), 7.38(2H,D,J=8Hz), 7.5-7.6(3H,M), 7.68(1H,t,J=8Hz), 7.83(1H,D,J=8Hz), 8.13(1H,D,J=8Hz), 9.14(1H,br　s).
<실시예 31> 5-[4-[(1H-인돌-3-카보닐)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
인돌-3-카복실산 (51 mg, 0.316 mmol)을 정법에 따라 산 염화물로 제조하였다. 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (50 mg, 0.158 mmol) 및 상기 인돌-3-카복실산 염화물을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (40mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.16(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 7.05(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.2(4H,M), 7.47(1H,D,J=7Hz), 7.59(1H,t,J=8Hz), 7.6-7.7(2H,M), 7.85(2H,D,J=9Hz), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.19(1H,D,J=8Hz), 8.2-8.3(2H,M), 9.84(1H,s), 10.89(1H,br　s), 11.73(1H,br　s).
<실시예 32> 5-[4-(2-클로로-3-하이드록시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
상기 실시예 29에서 얻은 5-[4-(2-클로로-3-메톡시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온을 사용하여, 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (53 mg, 수율 56%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 6.96(1H,D,J=8Hz), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.06(1H,D,J=8Hz), 7.1-7.3(3H,M), 7.59(1H,t,J=8Hz), 7.65(1H,D,J=8Hz), 7.69(1H,D,J=8Hz), 7.77(2H,D,J=8Hz), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.24(1H,D,J=9Hz), 10.42(1H,s), 10.56(1H,s), 10.88(1H,s).
<실시예 33> 5-[4-[(2-메틸-2-페닐프로피오닐)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2-메틸-2-페닐 프로피온산 (33 mg, 0.2 mmol)을 실시예 13과 동일하게 싸이오닐클로라이드로 처리한 후, 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (32 mg, 0.1 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (23 mg, 수율 50%)을 옅은 갈색 분말로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.57(6H,s), 3.14(1H,D,J=12Hz), 3.68(1H,D,J=12Hz), 6.98(1H,D,J=9Hz), 7.13(2H,D,J=8Hz), 7.2-7.3(1H,M), 7.3-7.4(4H,M), 7.5-7.7(5H,M), 7.91(1H,D,J=7Hz), 8.24(1H,D,J=8Hz), 9.23(1H,s), 10.86(1H,s).
<실시예 34> 5-[4-(2-페녹시아세틸아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (50 mg, 0.157 mmol), 2-페녹시아세틸클로라이드 (27 mg, 0.315mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (13 mg, 수율 18%)을 옅은 갈색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.60(2H,s), 4.62(2H,s), 6.9-7.1(4H,M), 7.2-7.3(2H,M), 7.3-7.4(2H,M), 7.5-7.7(5H,M), 7.86(1H,D,J=8Hz), 8.05(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,br　s), 8.33(1H,s).
<실시예 35> 5-[4-[2-(2-클로로-4-메톡시페닐)아세틸아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (50 mg, 0.158 mmol) 및 2-클로로-4-메톡시페닐아세틸클로라이드 (0.237 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (76 mg, 수율 48%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.58(2H,s), 3.78(2H,s), 3.81(3H,s), 6.84(1H,DD,J=2Hz,9Hz), 6.9-7.0(2H,M), 7.16(2H,D,J=8Hz), 7.29(1H,D,J=8Hz), 7.34(1H,br　s), 7.49(2H,D,J=8Hz), 7.5-7.6(2H,M), 7.68(1H,t,J=8Hz), 7.84(1H,D,J=8Hz), 8.08(1H,D,J=8Hz), 8.68(1H,br　s).
<실시예 36> 5-[4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-카보닐)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산 (40 mg, 0.317 mmol)을 정법에 따라 산 염화물로 제조하였다. 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (50 mg, 0.158 mmol) 및 상기 1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산 염화물을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (9 mg, 수율 13%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.60(2H,s), 4.11(3H,s), 7.0-7.1(3H,M), 7.2-7.3(2H,M), 7.5-7.7(2H,M), 7.6-7.8(3H,M), 7.86(1H,D,J=8Hz), 8.06(1H,D,J=9Hz), 8.38(1H,s), 9.33(1H,s).
*<실시예 37> 5-[4-[2-(2,4-디클로로페닐)아세틸아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2,4-디클로로페닐아세트산 (65 mg, 0.317mmol)을 정법에 따라 산 염화물로 제조하였다. 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (50 mg, 0.158 mmol) 및 상기 2,4-디클로로페닐아세트산클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (27 mg, 수율 34%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.14(1H,D,J=12Hz), 3.69(1H,D,J=12Hz), 3.85(2H,s), 6.99(1H,D,J=9Hz), 7.17(2H,D,J=9Hz), 7.3-7.5(2H,M), 7.5-7.7(6H,M), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.38(1H,s), 10.88(1H,s).
<실시예 38> 5-[4-[2-(2-클로로-4-하이드록시페닐)아세틸아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 35에서 얻은 5-[4-[2-(2-클로로-4-메톡시페닐)아세틸아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (40 mg, 0.08 mmol)을 사용하여, 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (10 mg, 수율 26%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.13(1H,D,J=12Hz), 3.6-3.7(3H,M), 6.70(1H,D,J=9Hz), 6.81(1H,s), 6.98(1H,D,J=9Hz), 7.15(2H,D,J=8Hz), 7.19(1H,D,J=8Hz), 7.5-7.7(5H,M), 7.90(1H,D,J=7Hz), 8.23(1H,D,J=9Hz), 9.75(1H,s), 10.26(1H,s), 10.87(1H,s).
<실시예 39> 5-[4-(3-페닐프로페닐아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (50 mg, 0.158 mmol) 및 신남산(cinnamic acid) 클로라이드 (32 mg, 0.19 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (622 mg, 수율 31%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 6.83(1H,D,J=16Hz), 7.00(1H,D,J=9Hz), 7.19(2H,D,J=9Hz), 7.3-7.5(3H,M), 7.5-7.7(6H,M), 7.76(2H,D,J=9Hz), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 10.35(1H,s), 10.89(1H,br　s).
<실시예 40> 5-[4-[(3-피리딜아세틸)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온　하이드로클로라이드
(1) 5-[4-[(3-피리딜아세틸)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
3-피리딜아세트산 (41 mg, 0.3 mmol)을 건조 디클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고, 디메틸포름알데하이드아미드 (1방울) 및 옥사릴클로라이드 (0.03 mL, 0.36 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 혼합하였다. 진공 하에 용매를 증류하고, 3-피리딜아세틸클로라이드 하이드로클로라이드를 얻었다. 이와 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (63 mg, 0.2 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (6.2 mg, 수율 7%)을 황색 무정질 형태(Amorphous)로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.5-3.7(4H,M), 6.9-7.1(3H,M), 7.2-7.3(1H,M), 7.38(2H,D,J=8Hz), 7.5-7.6(2H,M), 7.66(1H,t,J=7Hz), 7.73(1H,D,J=7Hz), 7.80(1H,D,J=8Hz), 8.17(1H,D,J=9Hz), 8.47(1H,s), 8.5-8.7(2H,M), 9.57(1H,s).
(2) 5-[4-[(3-피리딜아세틸)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온　하이드로클로라이드
5-[4-[(3-피리딜아세틸)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (6.2 mg, 0.014 mmol)을 클로로포름알데하이드 (6 mL)에 용해시키고, 4M 염화 수소-아세트산 에틸용액 (0.01 mL)를 첨가한 후, 진공 하에 용매를 증류하였다. 잔류물을 아세트산 에틸로 감압 하 농축한 후, 아세트산 에틸로 세척하여 목적 화합물 (4.8 mg, 수율 71%)을 옅은 갈색 분말로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.14(1H,D,J=12Hz), 3.69(1H,D,J=12Hz), 3.89(2H,s), 6.97(1H,D,J=9Hz), 7.18(2H,D,J=9Hz), 7.5-7.8(6H,M), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.18(1H,D,J=7Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 8.67(1H,D,J=5Hz), 8.73(1H,s), 10.47(1H,s), 10.88(1H,s).
<실시예 41> 5-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
1H-벤즈이미다졸-2-카복실산 모노 하이드레이트 (14 mg, 0.077 mmol), 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (23 mg, 0.072 mmol), 디메틸포름알데하이드 아미드 (1.4 mL) 및 1-하이드록시 벤조트리아졸 모노 하이드레이트 (11 mg, 0.08 mmol)를 혼합하고, 실온에서 3시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화 탄산수소나트륨 수(Sodium bicarbonate water) 다음으로 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 진공 하에 용매를 증류하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=4/1)로 정제한 후, 아세트산 에틸-헥산으로 재결정하여 목적 화합물 (15 mg,수율 43%)을 흐릿한 황색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.16(1H,D,J=12Hz), 3.71(1H,D,J=12Hz), 7.03(1H,D,J=9Hz), 7.24(2H,D,J=9Hz), 7.3-7.4(2H,M), 7.5-7.8(5H,M), 7.92(1H,D,J=8Hz), 7.98(2H,D,J=9Hz), 8.26(1H,D,J=8Hz), 10.90(1H,s), 11.04(1H,s), 13.42(1H,br　s).
*<실시예 42> 1-[4-(2,3-디메틸벤조일아미노)페닐]-7-메톡시-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
(1)tert-부틸　4-(7-메톡시-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)페닐카바메이트
4-메톡시-2-나이트로페놀을 반응물로서 사용하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 tert-부틸 4-(2-아미노-4-메톡시페닐아미노)페닐카바메이트 (500 mg, 1.52 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 (30 mL)에 용해시키고, 얼음조 내에서 말로닐클로라이드 (0.178 mL, 1.82 mmol)을 적하한 후, 실온에서 16시간 동안 혼합하였다. 반응 종료 후, 반응물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 물 층을 클로로포름알데하이드로 추출한 후, 황산 나트륨으로 건조하고, 유기층을 감압 하에서 용매를 증류하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름알데하이드/메탄올=100/1)로 정제하여, 목적 화합물 (230 mg, 수율 38%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.51(9H,s), 3.53(2H,s), 3.80(3H,s), 6.6-6.7(3H,M), 6.83(1H,D,J=9Hz), 7.11(2H,D,J=9Hz), 7.37(2H,D,J=9Hz), 9.24(1H,s).
(2)1-(4-아미노페닐)-7-메톡시-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
상기 단계에서 얻은 tert-부틸 4-(7-메톡시-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)페닐카바메이트 (230 mg, 0.58 mmol)를 반응물로서 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (125 mg, 수율 72%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.03(1H,br　s), 3.53(1H,br　s), 3.72(3H,s), 5.19(2H,s), 6.53(2H,D,J=9Hz), 6.6-6.7(2H,M), 6.74(2H,D,J=9Hz), 6.80(1H,D,J=8Hz), 10.4(1H,s).
(3)1-[4-(2,3-디메틸벤조일아미노)페닐]-7-메톡시-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
상기 단계에서 얻은 1-(4-아미노페닐)-7-메톡시-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (60 mg, 0.4 mmol) 및 2,3-디메틸벤조일클로라이드 (0.6 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (23 mg, 수율 13%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 2.31(3H,s), 2.36(3H,s), 3.53(2H,s), 3.81(3H,s), 6.62(1H,D,J=3Hz), 6.68(1H,DD,J=2Hz,9Hz), 6.88(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.3(5H,M), 7.55(1H,s), 7.65(2H,D,J=9Hz), 8.17(1H,s).
<실시예 43> 5-[4-[(벤조일아미노)메틸]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
(1) tert-부틸　4-(1-아미노나프탈렌-2-일아미노)벤질카바메이트
tert-부틸 4-(1-나이트로나프탈렌-2-일아미노)벤질카바메이트를 사용하여, 실시예 1(2)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.45(9H,s), 4.20(2H,s), 6.74(2H,D,J=9Hz), 7.12(2H,D,J=8Hz), 7.32(2H,D,J=8Hz), 7.4-7.6(3H,M), 7.81(1H,D,J=8Hz), 7.87(1H,D,J=8Hz).
(2)tert-부틸　4-[2,4-디옥소-3,4-디하이드로-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-5(2H)-일]벤질카바메이트
tert-부틸 4-(1-아미노나프탈렌-2-일아미노)벤질카바메이트를 사용하여, 실시예 42(1)과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.46(9H,s), 3.60(2H,s), 4.34(2H,s), 4.89(1H,br　s), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.22(2H,D,J=8Hz), 7.33(2H,D,J=8Hz), 7.5-7.7(2H,M), 7.69(1H,t,J=8Hz), 7.84(1H,D,J=8Hz), 8.09(1H,D,J=9Hz), 8.70(1H,br　s).
(3) 5-[4-(아미노메틸)페닐]-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
tert-부틸 4[2,4-디옥소-3,4-디하이드로-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-5(2H)-일]벤질카바메이트를 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.61(2H,s), 3.91(2H,s), 7.03(1H,D,J=9Hz), 7.2-7.3(2H,M), 7.38(2H,D,J=8Hz), 7.59(1H,D,J=9Hz), 7.60(1H,t,J=7Hz), 7.69(1H,t,J=7Hz), 7.85(1H,D,J=8Hz), 8.06(1H,D,J=9Hz), 8.32(1H,br　s).
(4)5-[4-[(벤조일아미노)메틸]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]-디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
5-[4-(아미노메틸)페닐]-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.14(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 4.51(2H,D,J=6Hz), 6.97(1H,D,J=9Hz), 7.18(2H,D,J=8Hz), 7.39(2H,D,J=8Hz), 7.4-7.7(6H,M), 7.89(3H,D,J=8Hz), 8.24(1H,D,J=8Hz), 9.07(1H,t,J=6Hz), 10.87(1H,s).
<실시예 44> 5-[4-[(2-클로로벤조일아미노)메틸]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 43(3)에서 얻은 5-[4-(아미노메틸)페닐]-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 2-클로로벤조일클로라이드를 사용하여, 실시예 43(5)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.14(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 4.48(2H,D,J=6Hz), 6.97(1H,D,J=9Hz), 7.21(2H,D,J=8Hz), 7.3-7.7(9H,M), 7.90(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 9.00(1H,t,J=6Hz), 10.89(1H,s).
<실시예 45> 1-[4-(2,3-디메틸벤조일아미노)페닐]-7-하이드록시-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 42에서 얻은 1-[4-(2,3-디메틸벤조일아미노)페닐]-7-메톡시-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (20 mg, 0.047 mmol)을 사용하여, 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (7 mg, 수율 36%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.24(3H,s), 2.28(3H,s), 3.0-3.1(1H,M), 3.5-3.7(1H,M), 6.52(1H,DD,J=3Hz,9Hz), 6.61(1H,D,J=2Hz), 6.68(1H,D,J=9Hz), 7.09(2H,D,J=8Hz), 7.1-7.3(3H,M), 7.74(2H,D,J=9Hz), 9.74(1H,s), 10.38(1H,s), 10.42(1H,s).
<실시예 46> 5-[4-(2-클로로벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol) 및 2-클로로벤조일클로라이드 (14 μL, 0.114 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (13 mg, 수율 30%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.59(2H,s), 7.06(1H,D,J=9Hz), 7.2-7.3(2H,M), 7.3-7.5(3H,M), 7.5-7.7(5H,M), 7.76(1H,DD,J=2Hz,7Hz), 7.85(1H,D,J=8Hz), 7.93(1H,br　s), 8.03(1H,D,J=8Hz), 8.07(1H,s).
<실시예 47> 5-[4-(2-브로모벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol) 및 2-브로모벤조일클로라이드 (0.143 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (10 mg, 수율 21%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 7.02(1H,D,J=9Hz), 7.21(2H,D,J=8Hz), 7.42(1H,t,J=7Hz), 7.50(1H,t,J=7Hz), 7.56(1H,D,J=8Hz), 7.60(1H,D,J=8Hz), 7.6-7.7(3H,M), 7.77(2H,D,J=8Hz), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 10.63(1H,s), 10.88(1H,br　s).
<실시예 48> 5-[4-(2-요오드벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol) 및 2-요오드벤조일클로라이드 (0.143 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (16 mg, 수율 31%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 7.02(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.3(3H,M), 7.4-7.5(2H,M), 7.59(1H,t,J=7Hz), 7.65(1H,D,J=8Hz), 7.70(1H,D,J=9Hz), 7.77(2H,D,J=9Hz), 7.92(2H,t,J=7Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.57(1H,s), 10.89(1H,s).
<실시예 49> 5-[4-(2,3-디메틸벤조일아미노)-3-플루오로페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
(1) Ｎ 2 -(4-아미노-3-플루오로페닐)나프탈렌-1,2-디아민
2-플루오로-4-나이트로아닐린을 반응물로서 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.51(9H,s), 4.36(2H,br　s), 5.22(1H,br　s), 6.37(2H,DD,J=2Hz,13Hz), 6.50(1H,D,J=9Hz), 7.23(1H,D,J=9Hz), 7.30(1H,D,J=9Hz), 7.4-7.5(2H,M), 7.73(1H,br　s), 7.81(2H,M).
(2) 5-[4-(2,3-디메틸벤조일아미노)-3-플루오로페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
상기 단계에서 얻은 N2-(4-아미노-3-플루오로페닐)나프탈렌-1,2-디아민을 사용하여 실시예 42(1)(2)와 동일한 방법으로 얻은 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (20 mg, 0.06 mmol) 및 2,3-디메틸벤조일클로라이드 (0.09 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (18 mg, 수율 64%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 2.33(3H,s), 2.38(3H,s), 3.61(2H,s), 7.06(2H,D,J=9Hz), 7.1-7.2(2H,M), 7.2-7.4(2H,M), 7.6-7.8(4H,M), 7.87(1H,D,J=8Hz), 8.16(1H,D,J=9Hz), 8.55(1H,t,J=8Hz), 9.17(1H,s).
<실시예 50> 5-[4-[2-(2-메틸페닐)아세틸아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
o-트릴 아세틸클로라이드를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.29(3H,s), 3.13(1H,D,J=12Hz), 3.68(2H,s), 3.68(1H,D,J=12Hz), 6.98(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.3(6H,M), 7.5-7.7(5H,M), 7.90(1H,D,J=8Hz), 8.24(1H,D,J=9Hz), 10.28(1H,s), 10.87(1H,s).
<실시예 51> 5-[4-[(퀴녹살린-2-일)카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (32 mg, 0.101 mmol), 퀴녹살린-2-카복실산 (35 mg, 0.202 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N, N, N', N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염 (42 mg, 0.111 mmol)을 DMF (2.0 mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (20 mg, 0.202 mmol)을 첨가하여 하루 혼합하였다. 반응 혼합물을 정법에 따라 처리하여 목적 화합물 (10 mg, 수율 21%)을 황색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.63(2H,s), 7.07(1H,D,J=9Hz), 7.33(2H,D,J=9Hz), 7.62(2H,D,J=8Hz), 7.71(1H,t,J=8Hz), 7.8-8.0(5H,M), 8.09(1H,D,J=8Hz), 8.1-8.3(2H,M), 8.50(1H,s), 9.75(1H,s), 9.91(1H,s).
<실시예 52> 5-[4-[(5-메틸싸이오펜-2-일)카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (16 mg, 0.050 mmol), 5-메틸싸이오펜-2-카복실산 (14 mg, 0.101 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N, N, N', N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로 인산염 (21 mg, 0.055 mmol)을 DMF (2.0 mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (10 mg, 0.101 mmol)을 첨가하여 하루 혼합하였다. 반응 혼합물을 정법에 따라 처리하여 목적 화합물 (10 mg, 수율 45%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 2.54(3H,s), 3.60(2H,s), 6.79(1H,D,J=2Hz), 7.04(1H,D,J=9Hz), 7.25(1H,D,J=9Hz), 7.45(1H,D,J=2Hz), 7.5-7.8(7H,M), 7.86(1H,D,J=8Hz), 8.05(1H,D,J=8Hz), 8.26(1H,s).
<실시예 53> 5-[3-[(2-클로로페닐아세틸)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
(1) 5-(3-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
1-나이트로-2-나프틸 트리플루오로메탄설포네이트 (5.94 g, 18.5 mmol) 및 tert-부틸(3-아미노페닐)카바메이트를 사용하여, 실시예 1(1)(2)(3)과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (1.02 g, 수율 17%)을 갈색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.11(1H,D,J=12Hz), 3.66(1H,D,J=12Hz), 5.23(2H,s), 6.35(1H,s), 6.39(1H,D,J=8Hz), 6.52(1H,D,J=8Hz), 7.0-7.1(2H,M), 7.58(1H,t,J=8Hz), 7.65(1H,t,J=8Hz), 7.70(1H,D,J=8Hz), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.23(1H,D,J=8Hz), 10.86(1H,s).
(2) 5-[3-[(2-클로로페닐아세틸)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2-클로로페닐아세트산 (31 mg, 0.18 mmol)을 실시예 13과 동일하게 싸이오닐클로라이드로 처리한 후, 5-(3-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (28 mg, 0.088 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (10 mg, 수율 24%)을 황색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.14(1H,D,J=12Hz), 3.72(1H,D,J=12Hz), 3.79(2H,s), 7.0-7.1(2H,M), 7.2-7.3(2H,M), 7.3-7.5(3H,M), 7.47(1H,s), 7.5-7.7(4H,M), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.24(1H,D,J=8Hz), 10.33(1H,s), 10.90(1H,s).
<실시예 54> 5-[4-[(2,4,6-트리메틸벤조일)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2,4,6-트리메틸벤조산 (25 mg, 0.15 mmol)을 실시예 13과 동일하게 싸이오닐클로라이드로 처리한 후, 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (32 mg, 0.1 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (6 mg, 수율 13%)을 옅은 갈색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.25(6H,s), 2.27(3H,s), 3.16(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 6.93(2H,s), 7.04(1H,D,J=9Hz), 7.20(2H,D,J=8Hz), 7.5-7.7(3H,M), 7.79(2H,D,J=9Hz), 7.92(1H,D,J=7Hz), 8.26(1H,D,J=8Hz), 10.45(1H,s), 10.87(1H,s).
<실시예 55> 5-[4-(싸이클로헥실카보닐아미노)페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
(1) 1-나이트로-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸　트리플루오로메탄설포네이트
1-나이트로-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톨 (6.95 g, 36 mmol)을 디클로로 메탄 (70 mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (5.52 mL, 39.6 mmol)을 첨가하였다. 냉각교반 하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (6.2 mL, 38 mmol)을 15분 동안 적하한 후, 냉각 하에 1시간 반 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물에 찬물을 가하여 10분 동안 혼합하였다. 디클로로메탄층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=5/1)를 통해 정제하여 목적 화합물 (10.15 g, 수율 87%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.8-1.9(4H,M), 2.7-2.9(4H,M), 7.21(1H,D,J=9Hz), 7.29(1H,D,J=9Hz).
(2)tert-부틸　[4-[(1-나이트로-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸)아미노]페닐]카바메이트
1-나이트로-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸 트리플루오로메탄설포네이트 (2.23 g, 6.86 mmol) 및 tert-부틸(4-아미노페닐)카바메이트 (1.43 g, 6.86 mmol)를 사용하여, 실시예 1(1)과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (2.30 g, 수율 87%)을 적색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.52(9H,s), 1.7-1.9(4H,M), 2.6-2.9(4H,M), 6.41(1H,s), 6.97(1H,D,J=9Hz), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.04(2H,D,J=9Hz), 7.31(2H,D,J=9Hz).
(3)tert-부틸　[4-[(1-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸)아미노]페닐]카바메이트
tert-부틸[4-[(1-나이트로-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸)아미노]페닐]카바메이트 (7.66 g, 20 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (77 mL) 및 메탄올 (77 mL)에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 (0.77 g)를 첨가한 후, 수소 하에 실온에서 42시간 동안 혼합하였다. 촉매를 분리한 후, 감압 하에 용매를 증류하고, 잔류물을 헥산으로 세척하여 목적 화합물 (6.71 g, 수율 95%)을 옅은 갈색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.50(9H,s), 1.7-1.9(4H,M), 2.4-2.6(2H,M), 2.7-2.8(2H,M), 6.24(1H,s), 6.52(1H,D,J=8Hz), 6.63(2H,D,J=8Hz), 6.87(1H,D,J=9Hz), 7.14(2H,D,J=8Hz).
(4) 3-[[2-[[4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸]아미노]-3-옥소프로피온산에틸
tert-부틸[4-[(1-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸)아미노]페닐]카바메이트 (6.01 g, 174 mmol)를 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 수행하여 결정체 (9.7 g)를 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/1)를 사용하여 정제하여 목적 화합물 (3.48 g, 수율 44%)을 옅은 갈색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.31(3H,t,J=7Hz), 1.50(9H,s), 1.7-1.9(4H,M), 2.6-2.8(4H,M), 3.51(2H,s), 4.25(2H,ｑ,J=7Hz), 6.08(1H,s), 6.31(1H,s), 6.89(2H,D,J=9Hz), 6.92(1H,D,J=9Hz), 7.07(1H,D,J=9Hz), 7.19(2H,D,J=9Hz), 8.66(1H,s).
(5) 5-[4-(tert-부톡시카보닐)아미노페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
3-[[2[[4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸]아미노]-3-옥소프로피온산에틸 (3.48 g, 7.44 mmol)을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 수행하여 결정체 (4.6 g)를 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/2)를 사용하여 정제하여 목적 화합물 (2.07 g, 수율 66%)을 옅은 갈색 무정질 형태(Amorphous)로 얻었다.
(6) 5-(4-아미노페닐)-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
5-[4-(tert-부톡시카보닐)아미노페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (2.07 g, 4.91 mmol)을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (1.21 g, 수율 77%)을 옅은 갈색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.6-1.9(4H,M), 2.29(3H,s), 2.5-2.8(3H,M), 2.9-3.0(1H,M), 2.98(1H,D,J=12Hz), 3.47(1H,D,J=12Hz), 5.20(2H,s), 6.54(2H,D,J=9Hz), 6.66(1H,D,J=9Hz), 6.76(2H,D,J=9Hz), 6.85(1H,D,J=9Hz), 9.79(1H,s).
(7) 5-[4-(싸이클로헥실카보닐아미노)페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
5-(4-아미노페닐)-8,9,10,11-테트라하이드로-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 시클로헥산 카보닐클로라이드를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.2-1.4(4H,M), 1.4-2.0(10H,M), 2.2-2.3(1H,M), 2.6-2.8(4H,M), 3.46(1H,D,J=12Hz), 3.51(1H,D,J=12Hz), 6.67(1H,D,J=9Hz), 6.81(1H,D,J=8Hz), 7.08(2H,D,J=9Hz), 7.49(2H,D,J=9Hz), 7.59(1H,s), 8.25(1H,s).
<실시예 56> 1-[4-(2,3-디메틸벤조일)아미노페닐]-6-메틸-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
(1) tert-부틸-4-(2-아미노-3-메틸페닐아미노)페닐카바메이트
2-메틸-6-하이드록시나이트로벤젠을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.50(9H,s), 2.22(3H,s), 3.75(2H,br　s), 5.04(1H,br　s), 6.27(1H,br　s), 6.6-6.7(3H,M), 6.8-7.0(2H,M), 7.17(2H,D,J=8Hz).
(2) 1-(4-tert-부톡시카보닐아미노페닐)-6-메틸-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
tert-부틸-4-(2-아미노-3-메틸페닐아미노)페닐카바메이트 (294 mg, 0.938 mmol)를 THF (30 mL)에 용해시킨 후, 냉각 하에 말로닐클로라이드 (91 μL, 0.938 mmol)를 적하하였다. 반응이 종료되면, 중층수(Multilayer water) 및 아세트산 에틸을 가한 유기층을 분리하였다. 유기층을 식염수 및 물로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 진공 하에 용매를 증류하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름알데하이드-클로로포름알데하이드/메탄올=100/1)를 통해 정제하여 목적 화합물 (119 mg, 수율 33%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.51(9H,s), 2.41(3H,s), 3.50(2H,s), 6.53(1H,br　s), 6.80(1H,D,J=7Hz), 6.99(1H,t,J=8Hz), 7.0-7.2(3H,M), 7.38(2H,D,J=9Hz), 7.63(1H,br　s).
(3) 1-(4-아미노페닐)-6-메틸-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 2.40(3H,s), 3.48(2H,s), 3.74(2H,br　s), 6.67(2H,D,J=9Hz), 6.86(1H,D,J=8Hz), 6.9-7.1(4H,M), 7.74(1H,br　s).
(4) 1-[4-(2,3-디메틸벤조일)아미노페닐]-6-메틸-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2,3-디메틸벤조산 (21 mg, 0.140 mmol)을 정법에 따라 산 염화물로 제조하였다. 상기 1-(4-아미노페닐)-6-메틸-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (20 mg, 0.071 mmol) 및 상기 2,3-디메틸벤조일클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (27 mg, 수율 92%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.26(3H,s), 2.29(3H,s), 2.38(3H,s), 3.06(1H,D,J=12Hz), 3.57(1H,D,J=12Hz), 6.75(1H,D,J=8Hz), 7.0-7.3(7H,M), 7.78(2H,D,J=8Hz), 10.01(1H,s), 10.40(1H,s).
<실시예 57> 5-[4-[(2-에틸벤조일)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2-에틸벤조산 (23 mg, 0.15 mmol)을 실시예 13과 동일하게 싸이오닐클로라이드에서 처리한 후, 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (32 mg, 0.1 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (26 mg, 수율 58%)을 옅은 갈색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.18(3H,t,J=7Hz), 2.75(2H,ｑ,J=7Hz), 3.16(1H,D,J=11Hz), 3.71(1H,D,J=11Hz), 7.03(1H,D,J=9Hz), 7.21(2H,D,J=8Hz), 7.3-7.5(4H,M), 7.6-7.7(3H,M), 7.81(2H,D,J=8Hz), 7.93(1H,D,J=7Hz), 8.26(1H,D,J=8Hz), 10.49(1H,s), 10.89(1H,s).
<실시예 58> 5-[4-[(6-메틸피리딘-2-일)카보닐아미노]페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
6-메틸피리딘-2-카복실산 (17 mg, 0.124 mmol)을 정법에 따라 산 염화물로 제조하였다. 실시예 55에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1,5,8,9,10,11-헥사 하이드로 나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4-디온 (20 mg, 0.062 mmol) 및 상기 6-메틸피리딘-2-카복실산 클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (9 mg, 수율 33%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.7-2.1(4H,M), 2.63(3H,s), 2.6-2.8(4H,M), 3.4-3.6(2H,M), 6.73(1H,D,J=8Hz), 6.85(1H,D,J=9Hz), 7.22(2H,D,J=9Hz), 7.33(1H,D,J=7Hz), 7.7-7.9(4H,M), 8.08(1H,D,J=8Hz), 10.11(1H,s).
<실시예 59> 5-[4-[(2-메틸피리딘-3-일)카보닐아미노]페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2-메틸피리딘-3-카복실산 (17 mg, 0.124 mmol)을 정법에 따라 산 염화물로 제조하였다. 실시예 55에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1,5,8,9,10,11-헥사하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4-디온 (20 mg, 0.062 mmol) 및 상기 2-메틸피리딘-3-카복실산 클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (20 mg, 수율 73%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.6-1.9(4H,M), 2.57(3H,s), 2.5-2.8(3H,M), 2.8-3.0(1H,M), 3.03(1H,D,J=12Hz), 3.55(1H,D,J=12Hz), 6.65(1H,D,J=8Hz), 6.88(1H,D,J=9Hz), 7.14(2H,D,J=9Hz), 7.3-7.4(1H,M), 7.76(2H,D,J=8Hz), 7.86(1H,D,J=8Hz), 8.55(1H,D,J=5Hz), 9.87(1H,s), 10.54(1H,s).
<실시예 60> 1-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-3-(2-메틸페닐)싸이오우레아
5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (150 mg, 0.473 mmol) 및 o-트릴 이소싸이오시아네이트 (159 μL, 1.183 mmol)를 사용하여, 실시예 24와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (66 mg, 수율 30%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.25(3H,s), 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.69(1H,D,J=12Hz), 7.00(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.3(6H,M), 7.5-7.8(5H,M), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 9.42(1H,s), 9.76(1H,s), 10.89(1H,s).
<실시예 61> 5-[4-(2-메톡시-3-메틸벤조일)아미노페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2-메톡시-3-메틸벤조산 (25 mg, 0.15 mmol)을 실시예 13과 동일하게 싸이오닐클로라이드로 처리한 후, 실시예 55에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (39 mg, 0.12 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (52 mg, 수율 92%)을 옅은 갈색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.6-1.9(4H,M), 2.29(3H,s), 2.5-2.8(3H,M), 2.9-3.0(1H,M), 3.04(1H,D,J=12Hz), 3.56(1H,D,J=12Hz), 3.75(3H,s), 6.66(1H,D,J=9Hz), 6.88(1H,D,J=8Hz), 7.1-7.2(3H,M), 7.3-7.4(2H,M), 7.77(2H,D,J=9Hz), 9.86(1H,s), 10.36(1H,s).
<실시예 62> 5-[4-(2,3-디클로로벤조일)아미노페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 55(6)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1,5,8,9,10,11-헥사 하이드로 나프토-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4-디온 (40 mg, 0.124 mmol), 2,3-디클로로벤조일클로라이드 (40 mg, 0.187 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (50 mg, 수율 81%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.6-1.9(4H,M), 2.5-2.9(4H,M), 3.01(1H,D,J=12Hz), 3.55(1H,D,J=12Hz), 6.64(1H,D,J=8Hz), 6.87(1H,D,J=8Hz), 7.14(2H,D,J=8Hz), 7.48(1H,t,J=8Hz), 7.56(1H,D,J=8Hz), 7.72(2H,D,J=9Hz), 7.76(1H,D,J=8Hz), 9.86(1H,s), 10.69(1H,s).
<실시예 63> 5-[4-(2,3-디메틸벤조일아미노)-3-하이드록시페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
(1) tert-부틸　4-(1-아미노나프탈렌-2-일아미노)-2-메톡시페닐카바메이트
tert-부틸 2-메톡시-4-(1-나이트로나프탈렌-2-일아미노)페닐카바메이트를 사용하여, 실시예 1(2)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.51(9H,s), 3.72(3H,s), 4.35(2H,br　s), 5.14(1H,br　s), 6.27(1H,D,J=2Hz), 6.34(1H,DD,J=2Hz,8Hz), 6.77(1H,br　s), 7.27(1H,D,J=8Hz), 7.30(1H,D,J=9Hz), 7.4-7.5(2H,M), 7.7-7.9(2H,M).
(2) tert-부틸　4-[2,4-디옥소-3,4-디하이드로-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-5(2H)-일]-2-메톡시페닐카바메이트
tert-부틸 4-(1-아미노나프탈렌-2-일아미노)-2-메톡시페닐카바메이트를 사용하여, 실시예 42(1)과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.52(9H,s), 3.5-3.7(2H,M), 3.83(3H,s), 6.7-6.8(2H,M), 7.07(1H,D,J=9Hz), 7.10(1H,br　s), 7.5-7.7(2H,M), 7.69(1H,t,J=8Hz), 7.85(1H,D,J=7Hz), 8.05(1H,D,J=9Hz), 8.11(1H,D,J=9Hz), 8.25(1H,br　s).
(3) 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
tert-부틸 4[2,4-디옥소-3,4-디하이드로-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-5(2H)-일]-2-메톡시페닐카바메이트를 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.56(1H,D,J=12Hz), 3.60(1H,D,J=12Hz), 3.79(3H,s), 3.90(2H,br　s), 6.6-6.8(3H,M), 7.12(1H,D,J=9Hz), 7.5-7.6(2H,M), 7.6-7.7(1H,M), 7.84(1H,D,J=8Hz), 8.09(1H,D,J=9Hz), 8.68(1H,br　s).
(4) 5-[4-(2,3-디메틸벤조일아미노)-3-메톡시페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 2,3-디메틸벤조일클로라이드를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 2.33(3H,s), 2.39(3H,s), 3.61(2H,s), 3.82(3H,s), 6.8-6.9(2H,M), 7.11(1H,D,J=9Hz), 7.18(1H,t,J=8Hz), 7.2-7.3(1H,M), 7.32(1H,D,J=7Hz), 7.5-7.7(2H,M), 7.70(1H,t,J=7Hz)), 7.86(1H,D,J=8Hz), 8.0-8.1(2H,M), 8.50(1H,br　s), 8.61(1H,D,J=9Hz).
(5) 5-[4-(2,3-디메틸벤조일아미노)-3-하이드록시페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
5-[4-(2,3-디메틸벤조일아미노)-3-메톡시페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온을 사용하여, 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.28(6H,s), 3.14(1H,D,J=12Hz), 3.69(1H,D,J=12Hz), 6.66(1H,D,J=8Hz), 6.77(1H,s), 7.07(1H,D,J=9Hz), 7.17(1H,t,J=7Hz), 7.27(1H,D,J=7Hz), 7.28(1H,D,J=7Hz), 7.59(1H,t,J=7Hz), 7.66(1H,t,J=7Hz), 7.71(1H,D,J=9Hz), 7.80(1H,D,J=9Hz), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.23(1H,D,J=8Hz), 9.34(1H,br　s), 10.88(1H,s).
<실시예 64> 5-[4-(2-클로로-3-메톡시벤조일아미노)페닐]-1,3-디하이드로나프토[1,2-ｅ]-1,4-디아제핀-2-온
(1)5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-ｅ][1,4]디아제핀-2(3H)-온
5-(4-브로모페닐)-1H-나프토[1,2-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온 (380 mg, 1.04 mmol), 벤조페논이민 (349 mg, 2.08 mmol), 소듐 tert-부톡사이드 (200 mg, 2.08 mmol), 아세트산팔라듐(II) (23 mg, 0.104 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (60 mg, 0.208 mmol)을 무수 다이옥산 (5 mL)에 용해시킨 후, 110℃에서 16시간 동안 혼합하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 클로로포름 알데하이드로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 진공 하에서 용매를 증류하고 잔류물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름알데하이드/메탄올=100/1)를 통해 정제하여 목적 화합물을 (154 mg, 수율 49%) 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.67(1H,D,J=10Hz), 4.42(1H,D,J=10Hz), 5.57(2H,s), 6.54(2H,D,J=8Hz), 7.24(2H,D,J=8Hz), 7.33(1H,D,J=9Hz), 7.6-7.8(3H,M), 7.9-8.1(1H,M), 8.3-8.4(1H,M), 10.67(1H,br　s).
(2) 5-[4-(2-클로로-3-메톡시벤조일아미노)페닐]-1,3-디하이드로나프토[1,2-ｅ]-1,4-디아제핀-2-온
*상기 단계에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온 (90 mg, 0.3 mmol) 및 2-클로로-3-메톡시벤조일클로라이드 (0.45 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (78 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,500MHz) δ : 3.79(1H,D,J=10Hz), 3.91(3H,s), 4.56(1H,D,J=10Hz), 7.15(1H,D,J=7Hz), 7.2-7.3(2H,M), 7.43(1H,t,J=8Hz), 7.55(2H,D,J=8Hz), 7.7-7.8(5H,M), 8.03(1H,D,J=9Hz), 8.37(1H,D,J=9Hz), 10.71(1H,s), 10.85(1H,s).
<실시예 65> 5-[4-[(4-디메틸아미노벤조일)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
4-디메틸아미노벤조산 (33 mg, 0.2 mmol)을 실시예 40과 동일하게 옥사릴클로라이드로 처리한 후, 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온(32mg, 0.1mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(12mg, 수율 26%)을 옅은 갈색 결정으로 얻었다. NMR, MS에 의한 구조를 확인했다.
MS(FAB)　M／z:465,929.
<실시예 66> 5-[4-[2-(2,4-디클로로페녹시)아세틸아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2,4-디클로로페녹시아세트산 (42 mg, 0.190 mmol)을 정법에 따라 산 염화물로 제조하였다. 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol) 및 상기 2,4-디클로로페녹시아세트산 클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (11 mg, 수율 22%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.71(1H,D,J=12Hz), 4.88(2H,s), 6.99(1H,D,J=9Hz), 7.11(1H,D,J=9Hz), 7.20(2H,D,J=9Hz), 7.38(1H,DD,J=2Hz,9Hz), 7.5-7.7(6H,M), 7.92(1H,D,J=9Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 10.36(1H,s), 10.92(1H,s).
<실시예 67> 5-[4-[2-(2-메틸페녹시)아세틸아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
(2-메틸페녹시)아세트산 (32 mg, 0.193 mmol)을 정법에 따라 산 염화물로 제조하였다. 실시예 1에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol) 및 상기 (2-메틸페녹시)아세트산클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (21 mg, 수율 48%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.25(3H,s), 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.71(1H,D,J=12Hz), 4.74(2H,s), 6.8-6.9(2H,M), 6.99(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.3(4H,M), 7.60(1H,t,J=9Hz), 7.6-7.8(5H,M), 7.92(1H,D,J=9Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 10.23(1H,s), 10.92(1H,s).
<실시예 68> Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)부틸]-2-클로로-3-메톡시벤즈아마이드
N-(tert-부톡시카보닐)-1,4-디아미노부탄을 반응물로서 사용하고, 실시예 42(1)(2)와 동일하게 수행하여 5-(4-아미노부틸)-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온을 얻었다. 5-(4-아미노부틸)-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.1 mmol) 및 2-클로로-3-메톡시벤조일클로라이드 (0.15 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (26 mg, 수율 56%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,500MHz) δ : 1.4-1.5(3H,M), 1.5-1.6(1H,M), 3.08(1H,D,J=12Hz), 3.1-3.2(2H,M), 3.53(1H,D,J=12Hz), 3.8-3.9(1H,M), 3.91(3H,s), 4.3-4.4(1H,M), 6.86(1H,D,J=8Hz), 7.21(1H,D,J=8Hz), 7.2-7.3(1H,M), 7.6-7.7(2H,M), 7.78(1H,D,J=9Hz), 7.94(1H,D,J=9Hz), 8.05(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 8.34(1H,t,J=6Hz), 10.78(1H,br　s).
<실시예 69> 5-[4-(2-클로로-3-하이드록시벤조일아미노)페닐]-1,3-디하이드로나프토[1,2-ｅ]-1,4-디아제핀-2-온
실시예 64에서 얻은 5-[4-(2-클로로-3-메톡시벤조일아미노)페닐]-1,3-디하이드로나프토[1,2-e]-1,4-디아제핀-2-온 (65 mg, 0.138 mmol)을 사용하여, 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (18 mg, 수율 29%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,500MHz) δ : 3.92(1H,D,J=10Hz), 4.69(1H,D,J=10Hz), 7.09(1H,D,J=7Hz), 7.19(1H,D,J=8Hz), 7.36(1H,t,J=8Hz), 7.44(1H,D,J=9Hz), 7.67(2H,D,J=9Hz), 7.8-7.9(5H,M), 8.16(1H,D,J=9Hz), 8.50(1H,D,J=9Hz), 10.77(1H,s), 10.96(1H,br　s).
<실시예 70> 5-[4-(2-아세틸벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 2-아세틸벤조일클로라이드를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (수율 27%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.65(3H,s), 3.25(1H,D,J=12Hz), 3.82(1H,D,J=12Hz), 6.94(1H,s), 7.1-7.2(1H,M), 7.40(2H,D,J=9Hz), 7.6-7.9(9H,M), 8.01(1H,D,J=8Hz), 8.35(1H,D,J=9Hz), 11.02(1H,br　s).
<실시예 71> 5-[4-(2-tert-부틸벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol) 및 2-tert-부틸벤조일클로라이드 (0.143 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (20mg, 수율 44%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,500MHz) δ : 1.52(9H,s), 3.28(1H,D,J=12Hz), 3.83(1H,D,J=12Hz), 7.16(1H,D,J=9Hz), 7.33(2H,D,J=8Hz), 7.42(2H,s), 7.54(1H,br　s), 7.66(1H,D,J=8Hz), 7.72(1H,t,J=8Hz), 7.7-7.8(2H,M), 7.91(2H,D,J=8Hz), 8.05(1H,D,J=8Hz), 8.38(1H,D,J=9Hz), 10.69(1H,s), 11.03(1H,s).
<실시예 72> 5-[2-(2-요오드벤조일)아미노에틸]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
(1) tert-부틸　[2-[(1-나이트로-2-나프틸)아미노]에틸]카바메이트
1-나이트로-2-나프틸 트리플루오로메탄설포네이트 (1.61 g, 5 mmol), N-(tert-부톡시카보닐)에틸렌디아민 (0.80 g, 5 mmol), 포타슘카보네이트 (0.69 g, 5 mmol) 및 톨루엔 (20 mL)을 혼합하고 16시간 동안 가열 환류하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 진공 하에 용매를 증류하고 황색 결정을 얻었다. 상기 황색 결정을 헥산 (20 mL)으로 2회 세척하여 목적 화합물(1.50g, 수율 91%)을 황색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.46(9H,s), 3.4-3.5(2H,M), 3.5-3.7(2H,M), 4.82(1H,br　s), 7.17(1H,D,J=9Hz), 7.34(1H,t,J=7Hz), 7.60(1H,DDD,J=1Hz,7Hz,8Hz), 7.68(1H,D,J=8Hz), 7.82(1H,D,J=9Hz), 8.69(1H,D,J=9Hz), 8.76(1H,br　s).
(2) tert-부틸　[2-[(1-아미노-2-나프틸)아미노]에틸]카바메이트
tert-부틸[2[(1-나이트로-2-나프틸)아미노]에틸]카바메이트 (746 mg, 2.25 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (7.5 mL) 및 메탄올 (7.5 mL)에 용해시킨 후, 플라티늄 산화물 (7.5 mg)를 가하고, 수소 하 실온에서 7시간 동안 혼합하였다. 촉매를 분리한 후, 진공 하에 용매를 증류하고 잔류물을 헥산으로 세척하여 목적 화합물 (646 mg, 수율 95%)을 갈색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.46(9H,s), 3.1-3.6(5H,M), 3.80(2H,br　s), 4.88(1H,br　s), 7.11(1H,D,J=9Hz), 7.2-7.3(1H,M), 7.41(2H,t,J=8Hz), 7.73(2H,D,J=8Hz).
(3) 5-[2-(tert-부톡시카보닐)아미노에틸]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
tert-부틸[2[(1-아미노-2-나프틸)아미노]에틸]카바메이트 (646 mg, 2.14 mmol)를 건조 테트라하이드로퓨란 (65 mL)에 용해시키고, 냉각교반 하에 말로닐클로라이드 (0.23 mL, 2.3 mmol)를 첨가한 후, 냉각 하에 1시간 동안 혼합하고, 계속해서 실온에서 2시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수 및 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 진공 하에 용매를 증류하여 갈색 유상물 (1.1 g)을 얻었고 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름알데하이드=1/20)에 의한 정제를 통해 갈색 유상물 (0.5 g)을 얻었다. 또한, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/1)를 통해 정제하여 목적 화합물 (16 mg, 수율 2%)을 백색 분말 형태로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.21(9H,s), 3.3-3.5(4H,M), 3.9-4.1(1H,M), 4.3-4.4(1H,M), 4.96(1H,br　s), 7.51(1H,D,J=9Hz), 7.59(1H,t,J=7Hz), 7.67(1H,t,J=7Hz), 7.79(1H,D,J=9Hz), 7.88(1H,D,J=8Hz), 8.07(1H,D,J=7Hz), 8.79(1H,br　s).
(4) 5-[2-(2-요오드벤조일)아미노에틸]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
5[2-(tert-부톡시카보닐)아미노에틸]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (16 mg, 0.043 mmol)을 디클로로 메탄 (4 mL)에 용해시키고, 트리 플루오로아세트산 (0.1 mL)를 첨가한 후, 실온에서 19시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각교반 하에서 포화 중탄산 소다 수 (8 mL)을 첨가하여 5분 동안 혼합하고, 2-요오드벤조일클로라이드 (0.22 mmol)를 디클로로 메탄 (4 mL)에 용해시켜, 냉각교반 하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각 하에 30분 동안 혼합한 후, 계속해서 실온에서 30분 동안 혼합하였다. 디클로로메탄층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름알데하이드=1/50)를 통해 정제한 후, 아세트산 에틸-헥산으로 재결정하여 목적 화합물 (9 mg, 수율 42%)을 백색 결정으로 얻었다. NMR, MS에 의한 구조를 확인했다.
MS(FAB)　M／z:500,999.
<실시예 73> 5-[3-[(2-요오드벤조일)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2-요오드 벤조산 (50 mg, 0.2 mmol)을 실시예 13과 동일하게 싸이오닐클로라이드로 처리한 후, 실시예 53(1)에서 얻은 5-(3-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (32 mg, 0.1 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (21 mg, 수율 38%)을 옅은 갈색 결정으로 얻었다. NMR, MS에 의한 구조를 확인했다.
MS(FAB)　M／z:548,1095.
<실시예 74> 6,7-디메틸-1-[4-(2-요오드벤조일)아미노페닐]-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2-요오드 벤조산 (34 mg, 0.137 mmol)을 정법에 따라 산 염화물로 제조하였다. 실시예 56에서 얻은 1-(4-아미노페닐)-6,7-디메틸-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (20 mg, 0.068 mmol) 및 상기 2-요오드벤조일클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (31 mg, 수율 87%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.24(3H,s), 2.25(3H,s), 3.03(1H,D,J=12Hz), 3.56(1H,D,J=12Hz), 6.66(1H,D,J=9Hz), 6.98(1H,D,J=9Hz), 7.13(2H,D,J=9Hz), 7.2-7.3(1H,M), 7.4-7.6(2H,M), 7.7-7.8(2H,M), 7.94(1H,D,J=9Hz), 10.07(1H,s), 10.56(1H,s).
<실시예 75> 5-[4-[(1-메틸피페리딘-4-일)카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온　하이드로클로라이드
(1) 5-[4-[(1-메틸피페리딘-4-일)카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 1-메틸피페리딘-4-카보닐클로라이드를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 100%)을 얻었다.
(2) 5-[4-[(1-메틸피페리딘-4-일)카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온　하이드로클로라이드
5-[4-[(1-메틸피페리딘-4-일)카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온을 사용하여, 실시예 40(2)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.8-2.1(4H,M), 2.5-2.7(1H,M), 2.75(3H,s), 2.95(2H,t,J=11Hz), 3.14(1H,DD,J=1Hz,12Hz), 3.4-3.5(2H,M), 3.70(1H,D,J=12Hz), ), 6.97(1H,D,J=9Hz), 7.17(2H,D,J=9Hz), 7.5-7.8(5H,M), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.24(1H,D,J=8Hz), 10.31(1H,br　s), 10.91(1H,br　s).
<실시예 76> 5[4-[(벤조퓨란-2-일)카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
*벤조퓨란-2-카복실산 (31 mg, 0.189 mmol)을 사용하여 정법에 따라 산 염화물로 제조하였다. 실시예 1에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (40 mg, 0.126 mmol) 및 상기 벤조퓨란-2-카복실산 클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (59 mg, 수율 100%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.16(1H,D,J=12Hz), 3.72(1H,D,J=12Hz), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.23(2H,D,J=9Hz), 7.36(1H,t,J=8Hz), 7.50(1H,t,J=8Hz), 7.5-7.8(4H,M), 7.8-8.0(5H,M), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.69(1H,s), 10.93(1H,s).
<실시예 77> 5-[4-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 (55 mg, 0.314 mmol)을 사용하여 정법에 따라 산 염화물로 제조하였다. 실시예 1에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (50 mg, 0.158 mmol) 및 상기 1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (11 mg, 수율 15%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.16(1H,D,J=12Hz), 3.71(1H,D,J=12Hz), 3.89(3H,s), 7.04(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.3(4H,M), 7.5-7.8(4H,M), 7.8-7.9(2H,M), 7.93(1H,D,J=8Hz), 8.20(1H,D,J=7Hz), 8.2-8.3(2H,M), 9.90(1H,s), 10.93(1H,s).
<실시예 78> 5-[4-(2-프로페닐벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
5-[4-(2-요오드벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (70 mg, 0.128 mmol), 알릴트리부틸틴(allyltributyltin) (98 mg, 0.32 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) (15 mg, 12.8μmol)을 무수 톨루엔 (0.6 mL)에 용해시켜 110℃에서 16시간 동안 혼합하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물에 아세토나이트릴을 가하고, 석유 에테르(Petroleum ether)로 세척한 후, 아세토나이트릴층 내 용매를 감압 하에서 증류하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름알데하이드/메탄올=100/1)를 통해 정제하여 목적 화합물 (40 mg, 수율 68%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.54(2H,D,J=6Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 4.9-5.1(2H,M), 5.8-6.0(1H,M), 7.02(1H,D,J=9Hz), 7.19(2H,D,J=9Hz), 7.3-7.4(2H,M), 7.4-7.5(2H,M), 7.59(1H,t,J=8Hz), 7.6-7.7(2H,M), 7.79(2H,D,J=9Hz), 7.92(1H,D,J=7Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 10.47(1H,s), 10.86(1H,br　s).
<실시예 79> 5-[4-(2-프로필벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
5-[4-(2-프로페닐벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.065 mmol)을 메탄올 (0.3 mL)과 테트라하이드로퓨란 (0.3 mL)의 혼합물에 용해시켜 아르곤 치환 후, 10% 팔라듐 탄소 (3 mg)를 가하고, 수소 하에서 16시간 동안 혼합하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 용매를 증류하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름알데하이드/메탄올=100/1)를 통해 정제하여 목적 화합물 (14 mg, 수율 46%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 0.86(3H,t,J=7Hz), 1.58(2H,ｑ,J=7Hz), 2.71(2H,t,J=7Hz), 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 7.02(1H,D,J=9Hz), 7.20(2H,D,J=9Hz), 7.31(2H,D,J=8Hz), 7.3-7.5(2H,M), 7.59(1H,t,J=8Hz), 7.6-7.7(2H,M), 7.79(2H,D,J=9Hz), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.46(1H,s), 10.88(1H,br　s).
<실시예 80> 5-[3-플루오로-4-(2-요오드벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)와 동일한 방법으로 합성한 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.09 mmol) 및 2-요오드벤조일클로라이드 (0.134 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (19 mg, 수율 38%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.17(1H,D,J=12Hz), 3.71(1H,D,J=12Hz), 7.00(1H,D,J=9Hz), 7.07(1H,D,J=9Hz), 7.2-7.3(1H,M), 7.37(1H,D,J=11Hz), 7.49(2H,s), 7.6-7.8(3H,M), 7.8-8.0(3H,M), 8.27(1H,D,J=8Hz), 10.40(1H,s), 10.90(1H,s).
<실시예 81> 5-[4-(2-하이드록시-3-메틸벤조일)아미노페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
상기 실시예 61에서 얻은 5-[4-(2-메톡시-3-메틸벤조일)아미노페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (24 mg, 0.051 mmol)을 실시예 23과 동일하게 1M 보론 트리브로마이드-디클로로메탄 용액에서 처리하여 목적 화합물 (10 mg, 수율 43%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.6-1.9(4H,M), 2.19(3H,s), 2.5-2.8(3H,M), 2.9-3.0(1H,M), 3.04(1H,D,J=12Hz), 3.57(1H,D,J=12Hz), 6.66(1H,D,J=8Hz), 6.8-6.9(2H,M), 7.17(2H,D,J=9Hz), 7.37(1H,D,J=7Hz), 7.74(2H,D,J=9Hz), 7.90(1H,D,J=8Hz), 9.89(1H,s), 10.53(1H,br　s), 12.44(1H,s).
<실시예 82> 5-[4-[(2-이소프로폭시벤조일)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2-이소프로폭시벤조산 (36 mg, 0.2 mmol)을 실시예 13과 동일하게 싸이오닐클로라이드로 처리한 후, 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (32 mg, 0.1 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (36 mg, 수율 75%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.37(6H,D,J=6Hz), 3.16(1H,D,J=12Hz), 3.71(1H,D,J=12Hz), 4.7-4.8(1H,M), 7.0-7.1(2H,M), 7.2-7.3(3H,M), 7.50(1H,t,J=7Hz), 7.60(1H,t,J=7Hz), 7.6-7.8(2H,M), 7.78(2H,D,J=9Hz), 7.93(1H,D,J=8Hz), 8.26(1H,D,J=8Hz), 10.27(1H,s), 10.91(1H,s).
<실시예 83> 5-[4-[(3-메틸싸이오펜-2-일)카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
3-메틸-2-싸이오펜 카복실산 (28 mg, 0.2 mmol)을 실시예 13과 동일하게 싸이오닐클로라이드로 처리한 후, 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (32 mg, 0.1 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (42 mg, 수율 95%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.46(3H,s), 3.16(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 7.0-7.1(2H,M), 7.20(2H,D,J=9Hz), 7.60(1H,t,J=7Hz), 7.6-7.8(3H,M), 7.75(2H,D,J=9Hz), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.26(1H,D,J=8Hz), 10.11(1H,s), 10.90(1H,s).
<실시예 84> 5-[4-(2-페녹시프로피오닐아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2-페녹시프로피온산 (32 mg, 0.193 mmol)을 정법에 따라 산 염화물로 제조하였다. 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol) 및 상기 2-페녹시프로피온산클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (39 mg, 수율 88%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.56(3H,D,J=7Hz), 3.14(1H,D,J=12Hz), 3.68(1H,D,J=12Hz), 4.87(1H,ｑ,J=7Hz), 6.9-7.0(4H,M), 7.17(2H,D,J=9Hz), 7.2-7.4(2H,M), 7.5-7.7(5H,M), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 10.27(1H,s), 10.88(1H,br　s).
<실시예 85> 5-[4-[2-(4-클로로-2-메틸페녹시)아세틸아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
(4-클로로-2-메틸페녹시)아세트산 (38 mg, 0.189 mmol)을 정법에 따라 산 염화물로 제조하였다. 실시예 1에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol) 및 상기 (4-클로로-2-메틸페녹시)아세트산클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (47 mg, 수율 99%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.24(3H,s), 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.69(1H,D,J=12Hz), 4.74(2H,s), 6.89(1H,D,J=9Hz), 6.99(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.3(4H,M), 7.59(1H,t,J=8Hz), 7.5-7.7(5H,M), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.22(1H,s), 10.88(1H,br　s).
<실시예 86> 5-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일)아미노페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일클로라이드를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 52%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.22(2H,D,J=9Hz), 7.5-7.9(8H,M), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.24(1H,D,J=8Hz), 10.72(1H,s), 10.88(1H,br　s).
<실시예 87> 5-[4-(4-플루오로-2-메톡시벤조일)아미노페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 4-플루오로-2-메톡시벤조일클로라이드를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 62%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.69(1H,D,J=12Hz), 3.90(3H,s), 6.89(1H,Dt,J=2Hz,9Hz), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.09(1H,DD,J=2Hz,9Hz), 7.19(2H,D,J=8Hz), 7.5-7.7(3H,M), 7.77(2H,D,J=9Hz), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.24(1H,D,J=9Hz), 10.18(1H,s), 10.88(1H,br　s).
<실시예 88> 5-[4-(4-플루오로-2-하이드록시벤조일)아미노페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
상기 실시예 87에서 얻은 5-[4-(4-플루오로-2-메톡시벤조일)아미노페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온을 사용하여, 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 49%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.71(1H,D,J=12Hz), 6.7-6.9(2H,M), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.23(2H,D,J=9Hz), 7.59(1H,t,J=7Hz), 7.65(1H,D,J=7Hz), 7.69(1H,D,J=9Hz), 7.76(1H,D,J=9Hz), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.01(1H,t,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 10.50(1H,br　s), 10.89(1H,s).
<실시예 89> 5-[3-[(2-요오드페닐아세틸)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2-요오드페닐아세트산 (39 mg, 0.15 mmol)을 실시예 13과 동일하게 싸이오닐클로라이드로 처리한 후, 실시예 53(1)에서 얻은 5-(3-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (32 mg, 0.1 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (13 mg, 수율 23%)을 옅은 갈색 분말로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.14(1H,D,J=12Hz), 3.72(1H,D,J=12Hz), 3.79(2H,s), 7.0-7.1(3H,M), 7.3-7.5(3H,M), 7.47(1H,s), 7.5-7.7(4H,M), 7.82(1H,D,J=8Hz), 7.92(1H,D,J=9Hz), 8.24(1H,D,J=9Hz), 10.33(1H,s), 10.90(1H,s).
<실시예 90> 5-[4-(2-메틸-2-페녹시프로피오닐아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2-메틸-2-페녹시프로피온산 (34 mg, 0.189 mmol)을 정법에 따라 산 염화물로 제조하였다. 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol) 및 상기 2-메틸-2-페녹시프로피온산클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (46 mg, 수율 100%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.54(6H,s), 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.69(1H,D,J=12Hz), 6.93(2H,D,J=9Hz), 6.9-7.1(2H,M), 7.16(2H,D,J=9Hz), 7.2-7.4(2H,M), 7.59(1H,t,J=8Hz), 7.5-7.7(3H,M), 7.76(2H,D,J=9Hz), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.16(1H,s), 10.88(1H,br　s).
<실시예 91> 5-[4-(2-tert-부틸벤조일아미노)페닐]-1,3-디하이드로나프토[1,2-ｅ]-1,4-디아제핀-2-온
2-tert-부틸벤조산 (24 mg, 0.135 mmol)을 정법에 따라 산 염화물로 제조하였다. 실시예 64에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1,3-디하이드로나프토[1,2-e]-1,4-디아제핀-2-온 (20 mg, 0.066 mmol) 및 상기 2-tert-부틸벤조일클로라이드 (24 mg, 0.135 mmol)를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (30 mg, 수율 99%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.39(9H,s), 3.78(1H,D,J=10Hz), 4.56(1H,D,J=10Hz), 7.2-7.4(3H,M), 7.3-7.5(1H,M), 7.54(3H,D,J=9Hz), 7.6-7.8(5H,M), 8.0-8.1(1H,M), 8.3-8.4(1H,M), 10.61(1H,s), 10.81(1H,s).
<실시예 92> 5-[4-[(3-디메틸아미노벤조일)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
3-디메틸아미노 벤조산(50 mg, 0.3 mmol)을 실시예 40과 동일하게 옥사릴클로라이드로 처리한 후, 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (32 mg, 0.1 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (17 mg, 수율 37%)을 옅은 갈색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.97(6H,s), 3.16(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 6.93(1H,D,J=9Hz), 7.02(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.3(4H,M), 7.32(1H,t,J=8Hz), 7.60(1H,t,J=7Hz), 7.66(1H,D,J=7Hz), 7.70(1H,D,J=9Hz), 7.84(2H,D,J=9Hz), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.26(1H,D,J=8Hz), 10.25(1H,s), 10.89(1H,s).
<실시예 93> 5-[4-(4-요오드-2-메톡시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 4-요오드-2-메톡시벤조일클로라이드를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 93%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.69(1H,D,J=12Hz), 3.89(3H,s), 7.00(1H,D,J=9Hz), 7.19(2H,D,J=9Hz), 7.35(1H,D,J=8Hz), 7.44(1H,D,J=8Hz), 7.51(1H,s), 7.58(1H,t,J=7Hz), 7.6-7.7(2H,M), 7.76(2H,D,J=9Hz), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.24(1H,D,J=8Hz), 10.22(1H,br　s), 10.88(1H,br　s).
<실시예 94> 5-[4-(6-플루오로-2-메톡시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 2-플루오로-6-메톡시벤조일클로라이드를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 78%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 3.82(3H,s), 6.90(1H,t,J=8Hz), 6.98(1H,D,J=8Hz), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.20(2H,D,J=9Hz), 7.4-7.5(1H,M), 7.59(1H,t,J=7Hz), 7.6-7.7(2H,M), 7.75(2H,D,J=9Hz), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.24(1H,D,J=8Hz), 10.64(1H,s), 10.88(1H,br　s).
<실시예 95> 5-[4-(2-하이드록시-4-요오드벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 93에서 얻은 5-[4-(4-요오드-2-메톡시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온을 사용하여, 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 26%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 7.00(1H,D,J=9Hz), 7.22(2H,D,J=9Hz), 7.33(1H,DD,J=2Hz,8Hz), 7.37(1H,D,J=2Hz), 7.5-7.7(4H,M), 7.76(2H,D,J=9Hz), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.43(1H,s), 10.89(1H,s), 11.82(1H,br　s).
<실시예 96> 5-[4-(6-플루오로-2-하이드록시아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 94에서 얻은 5-[4-(6-플루오로-2-메톡시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온을 사용하여, 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 98%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 6.70(1H,t,J=9Hz), 6.75(1H,D,J=8Hz), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.19(2H,D,J=9Hz), 7.2-7.3(1H,M), 7.58(1H,t,J=7Hz), 7.6-7.7(2H,M), 7.76(2H,D,J=9Hz), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 10.34(1H,br　s), 10.57(1H,s), 10.88(1H,s).
<실시예 97> 5-[4-(2-플루오로벤조일)아미노페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (32 mg, 0.101 mmol), 2-플루오로벤조일클로라이드 (32 mg, 0.202 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (30 mg, 수율 67%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.72(1H,D,J=12Hz), 7.03(1H,D,J=9Hz), 7.2-7.4(4H,M), 7.5-7.7(5H,M), 7.79(2H,D,J=9Hz), 7.93(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.59(1H,s), 10.93(1H,s).
<실시예 98> 5-[4-[(2-디메틸아미노벤조일)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2-디메틸아미노벤조산 (50 mg, 0.3mmol)을 실시예 40과 동일하게 옥사릴클로라이드로 처리한 후, 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (32 mg, 0.1 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (38 mg, 수율 82%)을 노란색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.79(6H,s), 3.16(1H,D,J=12Hz), 3.71(1H,D,J=12Hz), 7.04(1H,D,J=9Hz), 7.09(1H,t,J=8Hz), 7.2-7.3(3H,M), 7.46(1H,Dt,J=2Hz,8Hz), 7.60(1H,t,J=7Hz), 7.6-7.8(3H,M), 7.80(2H,D,J=8Hz), 7.93(1H,D,J=8Hz), 8.26(1H,D,J=9Hz), 10.89(1H,s), 11.37(1H,s).
<실시예 99> 5-[4-(2-메톡시-6-메틸벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 2-메톡시-6-메틸벤조일클로라이드를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 61%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.23(3H,s), 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 3.76(3H,s), 6.87(1H,D,J=8Hz), 6.94(1H,D,J=9Hz), 7.03(1H,D,J=9Hz), 7.18(2H,D,J=8Hz), 7.29(1H,t,J=8Hz), 7.5-7.7(3H,M), 7.78(2H,D,J=8Hz), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 10.43(1H,br　s), 10.87(1H,br　s).
<실시예 100> 5-[4-(2-하이드록시-6-메틸벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
5-[4-(2-메톡시-6-메틸벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온을 사용하여, 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 67%)을 얻었다.
*1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.22(3H,s), 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.69(1H,D,J=12Hz), 6.68(1H,D,J=7Hz), 6.73(1H,D,J=8Hz), 7.02(1H,D,J=9Hz), 7.10(1H,t,J=8Hz), 7.17(2H,D,J=9Hz), 7.58(1H,t,J=8Hz), 7.66(1H,t,J=7Hz), 7.69(1H,D,J=9Hz), 7.79(2H,D,J=9Hz), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 9.65(1H,br　s), 10.37(1H,br　s), 10.87(1H,br　s).
<실시예 101> 5-[4-[3-(2-메틸페닐)프로피오닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol), 3-(2-메틸페닐)프로피온산클로라이드 (0.114 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (28 mg, 수율 64%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.29(3H,s), 2.58(2H,t,J=8Hz), 2.88(2H,t,J=8Hz), 3.12(1H,D,J=12Hz), 3.67(1H,D,J=12Hz), 6.97(1H,D,J=9Hz), 7.0-7.2(6H,M), 7.5-7.7(5H,M), 7.90(1H,D,J=8Hz), 8.23(1H,D,J=8Hz), 10.07(1H,br　s), 10.89(1H,br　s).
<실시예 102> 5-(4-페닐카바모일페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
(1)4-(1-아미노나프탈렌-2-일아미노)벤조익산 에틸
4-(1-나이트로나프탈렌-2-일아미노)벤조익산 에틸을 사용하여, 실시예 1(2)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.35(3H,t,J=7Hz), 4.32(2H,ｑ,J=7Hz), 4.36(2H,br　s), 5.62(1H,br　s), 6.66(2H,D,J=9Hz), 7.2-7.4(2H,M), 7.4-7.6(2H,M), 7.8-7.9(4H,M).
(2) 4-[1-(3-에톡시-3-옥소프로판아미드)나프탈렌-2-일아미노]벤조익산 에틸
4-(1-아미노나프탈렌-2-일아미노)벤조익산 에틸을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.36(3H,t,J=7Hz), 1.37(3H,t,J=7Hz), 3.66(2H,s), 4.33(2H,ｑ,J=7Hz), 4.33(2H,ｑ,J=7Hz), 6.9-7.0(2H,M), 7.06(1H,s), 7.45(1H,t,J=7Hz), 7.56(1H,Dt,J=1Hz,8Hz), 7.63(1H,D,J=9Hz), 7.78(1H,D,J=9Hz), 7.84(1H,D,J=8Hz), 7.91(2H,D,J=8Hz), 7.96(1H,D,J=8Hz), 9.62(1H,s).
(3)4-[2,4-디옥소-3,4-디하이드로-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-5(2H)-일]벤조익 산 에틸
4[1-(3-에톡시-3-옥소프로판아미드)나프탈렌-2-일아미노]벤조익산 에틸을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.39(3H,t,J=7Hz), 3.63(2H,s), 4.39(2H,ｑ,J=7Hz), 6.96(1H,D,J=9Hz), 7.3-7.4(2H,M), 7.5-7.8(3H,M), 7.87(1H,D,J=8Hz), 8.0-8.2(3H,M), 8.68(1H,s).
(4) 4-[2,4-디옥소-3,4-디하이드로-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-5(2H)-일]벤조익 산
실시예 102(3)에서 얻은 4-[2,4-디옥소-3,4-디하이드로-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-5(2H)-일]벤조익 산 에틸 (1.19 g, 3.18 mmol) 및 8N 수산화 나트륨 수용액 (1.00 mL, 8.00 mmol)을 에탄올(10mL)-물(5mL) 중에서 상온 하 교반하였다. 원료의 상실을 확인한 후, 정법에 따른 후처리를 통해 목적 화합물 (905 mg, 수율 82%)를 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.17(1H,D,J=12Hz), 3.75(1H,D,J=12Hz), 6.95(1H,D,J=9Hz), 7.35(2H,D,J=9Hz), 7.5-7.8(3H,M), 7.93(1H,D,J=8Hz), 7.99(2H,D,J=9Hz), 8.27(1H,D,J=8Hz), 10.93(1H,s).
(5) 5-(4-페닐카바모일페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 102(4)에서 얻은 4-[2,4-디옥소-3,4-디하이드로-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-5(2H)-일]벤조익 산 (50 mg, 0.144 mmol), WSC·HCl (39 mg, 0.202 mmol), HOBt (31 mg, 0.202 mmol), N-메틸모르폴린 (47 μL, 0.432 mmol) 및 아닐린 (14 μL, 0.158 mmol)을 무수 DMF (1.5 mL) 내에, 실온 하에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 정법에 따른 후처리를 통해 목적 화합물 (30 mg, 수율 49%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.18(1H,D,J=12Hz), 3.75(1H,D,J=12Hz), 6.98(1H,D,J=9Hz), 7.10(1H,t,J=7Hz), 7.3-7.4(4H,M), 7.5-7.8(5H,M), 7.93(1H,D,J=8Hz), 8.01(2H,D,J=8Hz), 8.27(1H,D,J=8Hz), 10.30(1H,br　s), 10.93(1H,br　s).
<실시예 103> 5-(4-벤질카바모일페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 102(4)에서 얻은 4-[2,4-디옥소-3,4-디하이드로-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-5(2H)-일]벤조익 산 및 벤질아민을 사용하여, 실시예 102(5)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 56%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.16(1H,D,J=12Hz), 3.74(1H,D,J=12Hz), 4.48(2H,D,J=6Hz), 6.95(1H,D,J=9Hz), 7.2-7.4(7H,M), 7.5-7.7(3H,M), 7.9-8.0(3H,M), 8.27(1H,D,J=8Hz), 9.09(1H,t,J=6Hz), 10.91(1H,br　s).
<실시예 104> 5-[4-[3-(2-메틸페닐)프로페닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol), 2-메틸신남산클로라이드 (0.114 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (18 mg, 수율 41%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.42(3H,s), 3.17(1H,D,J=12Hz), 3.71(1H,D,J=12Hz), 6.80(1H,D,J=16Hz), 7.02(1H,D,J=9Hz), 7.20(2H,D,J=8Hz), 7.2-7.3(3H,M), 7.6-7.7(4H,M), 7.7-7.9(3H,M), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.26(1H,D,J=8Hz), 10.50(1H,br　s), 10.93(1H,br　s).
<실시예 105> 5-[4-[3-(2-클로로페닐)프로피오닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (35 mg, 0.110 mmol), 3-(2-클로로페닐)프로피온산클로라이드 (0.132 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (30 mg, 수율 56%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.67(2H,t,J=8Hz), 3.03(2H,t,J=8Hz), 3.14(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 6.98(1H,D,J=9Hz), 7.16(2H,D,J=9Hz), 7.2-7.3(2H,M), 7.3-7.4(1H,M), 7.4-7.5(1H,M), 7.5-7.7(5H,M), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.22(1H,D,J=8Hz), 10.16(1H,br　s), 10.92(1H,br　s).
<실시예 106> 5-[4-(2-요오드벤조일)아미노페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2-요오드벤조익 산 (74 mg, 0.3 mmol)을 실시예 13과 동일하게 싸이오닐클로라이드로 처리한 후, 실시예 55(6)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (64 mg, 0.2 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (45 mg, 수율 41%)을 회백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.6-1.9(4H,M), 2.5-2.8(3H,M), 2.8-3.0(1H,M), 3.04(1H,D,J=12Hz), 3.56(1H,D,J=12Hz), 6.66(1H,D,J=8Hz), 6.88(1H,D,J=8Hz), 7.14(2H,D,J=9Hz), 7.23(1H,DDD,J=2Hz,7Hz,8Hz), 7.4-7.6(2H,M), 7.54(2H,D,J=9Hz), 7.93(1H,D,J=8Hz), 9.86(1H,s), 10.52(1H,s).
<실시예 107> 5-[4-[(1-메틸-1H-피롤-2-일아세틸)아미노]페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
1-메틸피롤-2-아세트산 (14 mg, 0.1 mmol), 실시예 55(6)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (16 mg, 0.05 mmol), 디메틸포름알데하이드 아미드 (1 mL), 1-하이드록시벤조트리아졸 모노 하이드레이트 (14 mg, 0.1 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (19 mg, 0.1 mmol)를 혼합하고, 실온에서 24시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화 탄산수소나트륨 수 및 포화식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 진공 하에 용매를 증류하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름알데하이드=1/50)로 정제한 후, 아세트산 에틸로 세척하여 목적 화합물 (6 mg, 수율 28%)을 옅은 갈색 결정으로 얻었다.
H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.6-1.9(4H,M), 2.5-2.8(3H,M), 2.8-3.0(1H,M), 3.02(1H,D,J=12Hz), 3.54(1H,D,J=12Hz), 3.56(3H,s), 3.64(2H,s), 5.8-6.0(2H,M), 6.6-6.7(2H,M), 6.86(1H,D,J=8Hz), 7.08(2H,D,J=9Hz), 7.61(2H,D,J=9Hz), 9.85(1H,s), 10.16(1H,s).
<실시예 108> 5-[4-(2-클로로벤질)카바모일페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 102(4)에서 얻은 4-[2,4-디옥소-3,4-디하이드로-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-5(2H)-일]벤조익 산 및 2-클로로벤질 아민을 사용하여, 실시예 102(5)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 15%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.17(1H,D,J=12Hz), 3.74(1H,D,J=12Hz), 4.54(2H,D,J=6Hz), 6.96(1H,D,J=9Hz), 7.2-7.7(9H,M), 7.92(1H,D,J=7Hz), 7.97(2H,D,J=9Hz), 8.27(1H,D,J=8Hz), 9.09(1H,t,J=6Hz), 10.91(1H,br　s).
<실시예 109> 5-[4-[3-(2-클로로페닐)プロぺノイル아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (40 mg, 0.126 mmol), 2-클로로신남산클로라이드 (0.151 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (30 mg, 수율 50%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.17(1H,D,J=12Hz), 3.71(1H,D,J=12Hz), 6.9-7.1(2H,M), 7.21(2H,D,J=9Hz), 7.4-7.5(2H,M), 7.5-7.6(2H,M), 7.6-7.7(2H,M), 7.80(3H,t,J=9Hz), 7.8-7.9(2H,M), 8.26(1H,D,J=8Hz), 10.72(1H,br　s), 10.94(1H,br　s).
<실시예 110> 5-[4-(2-클로로페닐)카바모일페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 102(4)에서 얻은 4-[2,4-디옥소-3,4-디하이드로-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-5(2H)-일]벤조익 산 및 2-클로로아닐린을 사용하여, 실시예 102(5)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 15%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.18(1H,D,J=12Hz), 3.76(1H,D,J=12Hz), 6.99(1H,D,J=9Hz), 7.30(1H,t,J=8Hz), 7.3-7.8(8H,M), 7.93(1H,D,J=8Hz), 8.05(2H,D,J=8Hz), 8.28(1H,D,J=8Hz), 10.13(1H,br　s), 10.93(1H,br　s).
<실시예 111> 5-[4-(6-브로모-2,3-메틸렌디옥시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 5-브로모-1,3-벤조디옥솔-4-카보닐클로라이드를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (수율 64%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 6.13(2H,s), 6.98(1H,D,J=8Hz), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.16(1H,D,J=8Hz), 7.22(2H,D,J=9Hz), 7.5-7.8(5H,M), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 10.77(1H,br　s), 10.87(1H,br　s).
<실시예 112> 5-[4-(6-브로모-2-메톡시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 2-브로모-6-메톡시벤조일클로라이드를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 76%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 3.81(3H,s), 7.03(1H,D,J=9Hz), 7.15(1H,D,J=8Hz), 7.19(2H,D,J=8Hz), 7.25(1H,D,J=8Hz), 7.36(1H,t,J=9Hz), 7.59(1H,t,J=7Hz), 7.6-7.8(4H,M), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 10.60(1H,br　s), 10.88(1H,br　s).
<실시예 113> 5-[4-[(2-tert-부틸벤조일)아미노]페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2-tert-부틸벤조익 산 (43 mg, 0.24 mmol)을 실시예 13과 동일하게 싸이오닐클로라이드로 처리한 후, 실시예 55(6)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (64 mg, 0.2 mmol)을 사용하여,실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (81 mg, 수율 85%)을 옅은 갈색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.39(9H,s), 1.6-1.9(4H,M), 2.5-2.8(3H,M), 2.8-3.0(1H,M), 3.04(1H,D,J=12Hz), 3.55(1H,D,J=12Hz), 6.66(1H,D,J=8Hz), 6.88(1H,D,J=9Hz), 7.12(2H,D,J=9Hz), 7.2-7.4(2H,M), 7.40(1H,Dt,J=2Hz,8Hz), 7.53(1H,D,J=8Hz), 7.74(2H,D,J=9Hz), 9.85(1H,s), 10.50(1H,s).
<실시예 114> 5-[2-(2-요오드벤조일)아미노피리딘-5-일]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
(1)tert-부틸　5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-5(2H)-일)피리딘-2-일카바메이트
2-아미노-5-나이트로피리딘을 반응물로서 사용하여, 실시예 42(1)과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.49(9H,s), 3.62(2H,s), 6.99(1H,D,J=9Hz), 7.5-7.8(4H,M), 7.8-8.0(1H,M), 8.03(1H,D,J=9Hz), 8.1-8.2(2H,M), 9.06(1H,br　s).
(2)5-[2-(2-요오드벤조일)아미노피리딘-5-일]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
상기 단계에서 얻은 tert-부틸 5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-5(2H)-일)피리딘-2-일카바메이트를 사용하여, 실시예 42(2)와 동일하게 얻은 5-(6-아미노피리딘-3-일)-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (15 mg, 0.047 mmol) 및 2-요오드벤조일클로라이드 (0.07 mmol)를 사용하여, 실시예1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (3 mg, 수율 38%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.63(2H,s), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.13(1H,t,J=8Hz), 7.42(1H,t,J=8Hz), 7.52(1H,D,J=8Hz), 7.6-7.7(2H,M), 7.7-7.8(2H,M), 7.8-8.0(2H,M), 8.10(2H,D,J=8Hz), 8.46(1H,D,J=9Hz), 8.5-8.7(2H,M).
<실시예 115> 5-[4-(6-브로모-2-하이드록시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 112에서 얻은 5-[4-(6-브로모-2-메톡시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온을 사용하여, 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (수율 32%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.69(1H,D,J=12Hz), 6.91(1H,D,J=8Hz), 7.1-7.2(2H,M), 7.15(1H,D,J=8Hz), 7.19(2H,D,J=9Hz), 7.58(1H,t,J=8Hz), 7.6-7.7(2H,M), 7.91(1H,D,J=8Hz), 7.76(2H,D,J=9Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 10.24(1H,br　s), 10.60(1H,br　s), 10.86(1H,br　s).
<실시예 116> 5-[4-(6-클로로-2-메톡시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 2-클로로-6-메톡시벤조일클로라이드를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 76%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 3.81(3H,s), 7.03(1H,D,J=9Hz), 7.11(1H,D,J=8Hz), 7.12(1H,D,J=8Hz), 7.20(2H,D,J=9Hz), 7.43(1H,t,J=8Hz), 7.59(1H,t,J=7Hz), 7.66(1H,t,J=8Hz), 7.69(1H,D,J=9Hz), 7.69(1H,D,J=9Hz), 7.75(2H,D,J=9Hz), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.61(1H,br　s), 10.86(1H,br　s).
<실시예 117> 5-[4-(2-요오드벤조일아미노)페닐]-1H-[1,4]디아제피노[2,3-H]퀴놀린2,4(3H,5H)-디온
(1) 5-(4-아미노페닐)-1H-[1,4]디아제피노[2,3-H]퀴놀린-2,4(3H,5H)-디온
7-하이드록시-8-나이트로퀴놀린을 반응물로서 사용하여, 실시예 42(1)(2)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.61(2H,s), 3.81(2H,br　s), 6.69(2H,D,J=9Hz), 6.99(2H,D,J=9Hz), 7.13(1H,D,J=9Hz), 7.45(2H,D,J=9Hz), 7.50(1H,DD,J=4Hz,8Hz), 8.12(1H,DD,J=1Hz,8Hz), 8.91(1H,DD,J=1Hz,4Hz), 9.51(1H,br　s).
(2)5-[4-(2-요오드벤조일아미노)페닐]-1H-[1,4]디아제피노[2,3-H]퀴놀린2,4(3H,5H)-디온
상기 단계에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-[1,4]디아제피노[2,3-H]퀴놀린 2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.097 mmol) 및 2-요오드벤조일클로라이드 (0.14 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (10 mg, 수율 19%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.2-3.5(2H,M), 7.11(1H,D,J=9Hz), 7.2-7.4(3H,M), 7.4-7.6(2H,M), 7.6-7.7(1H,M), 7.71(1H,D,J=9Hz), 7.78(2H,D,J=8Hz), 7.93(1H,D,J=8Hz), 8.39(1H,D,J=8Hz), 9.00(1H,D,J=5Hz), 10.25(1H,s), 10.56(1H,s).
<실시예 118> 5-[4-(6-클로로-2-하이드록시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 116에서 얻은 5-[4-(6-클로로-2-메톡시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온을 사용하여, 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 80%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.69(1H,D,J=12Hz), 6.88(1H,D,J=8Hz), 6.92(1H,D,J=8Hz), 7.02(1H,D,J=9Hz), 7.19(2H,D,J=9Hz), 7.23(1H,t,J=8Hz), 7.59(1H,t,J=7Hz), 7.6-7.7(2H,M), 7.76(2H,D,J=9Hz), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 10.25(1H,br　s), 10.62(1H,br　s), 10.87(1H,br　s).
<실시예 119> 5-[4-(2-하이드록시-6-메톡시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
(1)5-[4-(2,6-디메톡시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 2,6-디메톡시벤조일클로라이드를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 71%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.69(1H,D,J=12Hz), 3.76(3H,s), 3.76(3H,s), 6.73(2H,D,J=8Hz), 7.02(1H,D,J=9Hz), 7.16(2H,D,J=9Hz), 7.35(1H,t,J=8Hz), 7.5-7.7(3H,M), 7.76(2H,D,J=9Hz), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.34(1H,br　s), 10.86(1H,br　s).
(2)5-[4-(2-하이드록시-6-메톡시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
5-[4-(2,6-디메톡시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온을 사용하여, 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.69(1H,D,J=12Hz), 3.80(3H,s), 6.53(1H,D,J=8Hz), 6.55(1H,D,J=9Hz), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.18(2H,D,J=9Hz), 7.22(1H,t,J=8Hz), 7.59(1H,t,J=7Hz), 7.66(1H,t,J=7Hz), 7.69(1H,D,J=9Hz), 7.76(2H,D,J=9Hz), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.36(1H,br　s), 10.65(1H,br　s), 10.87(1H,br　s).
<실시예 120> 5-[4-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)벤조일아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)벤조일클로라이드를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 74%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.69(1H,D,J=12Hz), 3.86(3H,s), 7.03(1H,D,J=8Hz), 7.19(2H,D,J=9Hz), 7.36(1H,D,J=8Hz), 7.47(1H,D,J=9Hz), 7.5-7.8(6H,M), 7.91(1H,D,J=9Hz), 8.24(1H,D,J=8Hz), 10.61(1H,br　s), 10.87(1H,br　s).
<실시에 121> 5-[4-[2-하이드록시-6-(트리플루오로메틸)벤조일아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
5-[4-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)벤조일아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온을 사용하여, 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 7.03(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.3(4H,M), 7.45(1H,t,J=8Hz), 7.59(1H,t,J=7Hz), 7.6-7.8(4H,M), 7.92(1H,D,J=7Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.43(1H,br　s), 10.56(1H,br　s), 10.87(1H,br　s).
<실시예 122> 5-[4-[(2-이소프로페닐벤조일)아미노]페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 106에서 얻은 5-[4-(2-요오드벤조일)아미노페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (55 mg, 0.1 mmol), 이소프로페닐 붕소산 피나콜 에스테르 (20 mg, 0.12 mmol), [1,1'-비스(디페닐 포스피노)페로센]팔라듐(II), 클로라이드 디클로로 메탄 복합체(1:1) (0.8 mg, 1 μmol), 탄산 세슘 (65 mg, 0.2 mmol) 및 건조 디메틸포름알데하이드 아미드 (1 mL)를 혼합하고, 질소 분위기 하 90℃에서 16시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가하여 아세트산 에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 진공 하에 용매 증류하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름알데하이드=1/50)로 정제한 후, 아세트산 에틸-헥산으로 재결정하여 목적 화합물 (5 mg, 수율 11%)을 노란색 분말로써 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.6-1.9(4H,M), 2.07(3H,s), 2.5-2.8(3H,M), 2.8-3.0(1H,M), 3.03(1H,D,J=12Hz), 3.55(1H,D,J=12Hz), 4.97(1H,s), 5.09(1H,s), 6.65(1H,D,J=9Hz), 6.88(1H,D,J=9Hz), 7.10(2H,D,J=9Hz), 7.3-7.5(4H,M), 7.70(2H,D,J=9Hz), 9.85(1H,s), 10.34(1H,s).
<실시예 123> 5-[4-[(2-이소프로필벤조일)아미노]페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 122에서 얻은 5-[4-[(2-이소프로페닐벤조일)아미노]페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (2.0 mg, 43 μmol)을 테트라하이드로퓨란 (1 mL)-메탄올 (0.5 mL)에 용해시킨 후, 플라티늄 산화물 (0.1 mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하 실온에서 24시간 동안 혼합하였다. 진공 하에서 용매를 증류하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름알데하이드=1/100)를 통해 정제하여, 목적 화합물 (1.5 mg, 수율 74%)을 옅은 갈색 분말로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.28(6H,D,J=7Hz), 1.7-2.1(4H,M), 2.5-2.9(4H,M), 3.39(1H,M), 3.50(2H,s), 6.73(1H,D,J=8Hz), 6.85(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.3(4H,M), 7.3-7.6(5H,M), 7.65(1H,D,J=8Hz).
<실시예 124> 5-[4-[2-클로로-5-(메틸싸이오)벤조일아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (50 mg, 0.16 mmol) 및 2-클로로-5-메틸싸이오벤조일클로라이드 (0.24 mmol)를 이용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (39 mg, 수율 49%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.52(3H,s), 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.21(2H,D,J=9Hz), 7.3-7.4(1H,M), 7.4-7.5(2H,M), 7.59(1H,t,J=8Hz), 7.6-7.7(2H,M), 7.77(2H,D,J=9Hz), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.64(1H,s), 10.87(1H,s).
<실시예 125> 5-[4-[2-(메틸싸이오)벤조일아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol) 및 2-메틸싸이오벤조일클로라이드 (0.24 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (22 mg, 수율 20%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.49(3H,s), 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 7.02(1H,D,J=9Hz), 7.20(2H,D,J=9Hz), 7.26(1H,t,J=7Hz), 7.42(1H,D,J=7Hz), 7.4-7.5(2H,M), 7.59(1H,t,J=7Hz), 7.6-7.7(2H,M), 7.78(2H,D,J=8Hz), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.45(1H,s), 10.87(1H,s).
<실시예 126> 5-[4-[3-(메틸싸이오)벤조일아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol) 및 3-메틸싸이오벤조일클로라이드 (0.24 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (69 mg, 수율 92%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.54(3H,s), 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.22(2H,D,J=9Hz), 7.4-7.5(2H,M), 7.59(1H,t,J=8Hz), 7.6-7.7(3H,M), 7.7-7.9(3H,M), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.39(1H,s), 10.88(1H,s).
<실시예 127> 5-[4-[2-에틸-6-메톡시벤조일아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (50 mg, 0.16 mmol) 및 2-에틸-5-메톡시벤조일클로라이드 (0.24 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (69 mg, 수율 90%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.16(3H,t,J=8Hz), 2.57(2H,ｑ,J=8Hz), 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 3.77(3H,s), 6.9-7.0(2H,M), 7.03(1H,D,J=9Hz), 7.18(2H,D,J=9Hz), 7.33(1H,t,J=8Hz), 7.59(1H,t,J=8Hz), 7.6-7.7(2H,M), 7.78(2H,D,J=9Hz), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 10.43(1H,s), 10.86(1H,s).
<실시예 128> 5-[4-(3-메탄설포닐벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 126에서 얻은 5-[4-[3-(메틸싸이오)벤조일아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (20 mg, 0.043 mmol)을 디메틸포름알데하이드 아미드 (0.4 mL)에 용해켜 M-클로로퍼벤조익 산 (16 mg, 0.065 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 혼합하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 가하고, 유기층을 포화중층수물 및 포화 식염수로 세척하였다. 유기층을 감압 하에서 용매를 증류하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름알데하이드/메탄올=100/1)를 통해 정제하여 목적 화합물 (13 mg, 수율 61%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.10(3H,s), 3.5-3.6(2H,M), 6.9-7.1(3H,M), 7.4-7.6(4H,M), 7.6-7.7(2H,M), 7.79(1H,D,J=8Hz), 8.06(1H,D,J=7Hz), 8.16(1H,D,J=8Hz), 8.21(1H,D,J=7Hz), 8.51(1H,s), 9.02(1H,br　s), 9.44(1H,br　s).
<실시예 129> 6-에틸-1-[4-(2-요오드벤조일)아미노페닐]-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
(1) tert-부틸　4-(2-아미노-3-에틸페닐아미노)페닐카바메이트
tert-부틸 4-(3-에틸-2-나이트로페닐아미노)페닐카바메이트를 사용하여, 실시예 1(2)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.28(3H,t,J=7Hz), 1.50(9H,s), 2.57(2H,ｑ,J=7Hz), 3.75(2H,br　s), 5.04(1H,br　s), 6.26(1H,br　s), 6.6-6.8(3H,M), 6.9-7.0(2H,M), 7.17(2H,D,J=8Hz).
(2) 3-[2-[4-(tert-부톡시카보닐아미노)페닐아미노]-6-에틸페닐아미노]-3-옥소프로피온산 에틸
tert-부틸 4-(2-아미노-3-에틸페닐아미노)페닐카바메이트를 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.22(3H,t,J=7Hz), 1.32(3H,t,J=7Hz), 1.51(9H,s), 2.64(2H,ｑ,J=7Hz), 3.53(2H,s), 4.26(2H,ｑ,J=7Hz), 6.21(1H,s), 6.33(1H,br　s), 6.8-6.9(1H,M), 6.96(2H,D,J=9Hz)7.0-7.3(4H,M), 8.73(1H,s).
(3) tert-부틸　4-(6-에틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)페닐카바메이트
3-[2[4-(tert-부톡시카보닐아미노)페닐아미노]-6-에틸페닐아미노]-3-옥소프로피온산에틸을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.30(3H,t,J=7Hz), 1.51(9H,s), 2.7-2.8(2H,M), 3.49(2H,s), 6.51(1H,s), 6.82(1H,D,J=7Hz), 7.0-7.2(4H,M), 7.38(2H,D,J=9Hz), 7.48(1H,s).
(4) 1-(4-아미노페닐)-6-에틸-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
tert-부틸 4-(6-에틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)페닐카바메이트를 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
*1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.14(3H,t,J=7Hz), 2.64(1H,Dｑ,J=8Hz,7Hz), 2.89(1H,Dｑ,J=8Hz,7Hz), 3.00(1H,D,J=12Hz), 3.46(1H,D,J=12Hz), 5.20(2H,br　s), 6.54(2H,D,J=8Hz), 6.77(3H,D,J=8Hz), 7.0-7.1(2H,M), 9.93(1H,s).
(5) 6-에틸-1-[4-(2-요오드벤조일)아미노페닐]-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
1-(4-아미노페닐)-6-에틸-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 2-요오드벤조일클로라이드를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.16(3H,t,J=7Hz), 2.6-3.0(2H,M), 3.06(1H,D,J=12Hz), 3.55(1H,D,J=12Hz), 6.77(1H,D,J=7Hz), 7.0-7.3(5H,M), 7.4-7.6(2H,M), 7.75(2H,D,J=9Hz), 7.93(1H,D,J=8Hz), 10.02(1H,s), 10.53(1H,s).
<실시예 130> 5-[4-[2-에틸-6-하이드록시벤조일아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 127에서 얻은 5-[4-[2-에틸-6-메톡시벤조일아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (20 mg, 0.042 mmol)을 사용하여, 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (12 mg, 수율 61%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.15(3H,t,J=8Hz), 2.55(2H,ｑ,J=8Hz), 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.69(1H,D,J=12Hz), 6.73(2H,t,J=8Hz), 7.03(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.2(3H,M), 7.59(1H,t,J=8Hz), 7.6-7.7(2H,M), 7.79(2H,D,J=9Hz), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.24(1H,D,J=9Hz), 9.58(1H,br　s), 10.37(1H,s), 10.86(1H,br　s).
<실시예 131> 5-[4-(3-메탄설피닐벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 126에서 얻은 5-[4-[3-(메틸싸이오)벤조일아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (20 mg, 0.043 mmol)을 디메틸포름알데하이드 아미드 (0.4 mL)에 용해시킨 후, -20℃ 하에, M-클로로퍼벤조익 산(11mg, 0.03mmol)을 첨가하고 30분 동안 혼합하였다. 반응 종료 후, -20℃에서 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 포화중층수물 및 포화식염수로 세척하였다. 유기층을 감압 하에서 용매를 증류하고 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름알데하이드/메탄올=100/1)를 통해 정제하여 목적 화합물 (8 mg, 수율 38%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 2.77(3H,s), 3.57(2H,s), 7.00(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.2(2H,M), 7.5-7.8(7H,M), 7.82(1H,D,J=8Hz), 8.06(1H,D,J=7Hz), 8.15(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,s), 8.92(1H,br　s), 9.27(1H,br　s).
<실시예 132> 5-[4-(2-클로로-5-메탄설피닐벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 124에서 얻은 5-[4-[2-클로로-5-(메틸싸이오)벤조일아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (20 mg, 0.04 mmol)을 사용하여, 실시예 131과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (7 mg, 수율 34%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 2.75(3H,s), 3.55(1H,D,J=11Hz), 3.59(1H,D,J=11Hz), 7.04(1H,D,J=9Hz), 7.23(2H,D,J=8Hz), 7.5-7.8(7H,M), 7.86(1H,D,J=8Hz), 7.89(1H,D,J=2Hz), 8.11(1H,D,J=8Hz), 8.46(1H,s), 8.69(1H,s).
<실시예 133> 5-[4-(2-메탄설피닐벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 125에서 얻은 5-[4-[2-(메틸싸이오)벤조일아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (20 mg, 0.043 mmol)을 사용하여, 실시예 131과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (9 mg, 수율 43%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 2.92(3H,s), 3.59(2H,s), 6.99(1H,DD,J=3,9Hz), 7.15(2H,t,J=8Hz), 7.5-7.7(5H,M), 7.71(2H,ｑ,J=8Hz), 7.84(2H,DD,J=8Hz), 8.12(1H,DD,J=4,9Hz), 8.22(1H,DD,J=4Hz,8Hz), 8.7-8.9(1H,M), 9.0-9.1(1H,M).
<실시예 134> 5-[4-[[2-(4-모르폴리닐)아세틸]아미노]페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온　하이드로클로라이드
(1) 5-[4-[(2-클로로아세틸)아미노]페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 55(6)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (64 mg, 0.2 mmol) 및 중탄산 소다 (50 mg, 0.6 mmol)를 클로로포름알데하이드 (6.4 mL)에 현탁하고, 염화 클로로아세틸 (38 μL, 0.48 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 7시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 클로로포름알데하이드층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 진공 하에 용매를 증류하고 잔류물을 아세트산 에틸, 계속해서 헥산으로 세척하여, 목적 화합물 (74 mg, 수율 41%)을 회백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.6-1.9(4H,M), 2.5-2.8(3H,M), 2.8-3.0(1H,M), 3.03(1H,D,J=12Hz), 3.55(1H,D,J=12Hz), 4.25(2H,s), 6.62(1H,D,J=8Hz), 6.87(1H,D,J=8Hz), 7.12(2H,D,J=8Hz), 7.62(2H,D,J=9Hz), 9.86(1H,s), 10.39(1H,s).
(2) 5-[4-[[2-(4-모르폴리닐)아세틸]아미노]페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온　하이드로클로라이드
5-[4-[(2-클로로아세틸)아미노]페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (27 mg, 0.068 mmol), 모르폴린 (30 mg, 0.34 mmol) 및 에탄올 (6.8 mL)을 혼합하고 8시간 동안 가열환류하였다. 진공 하에 용매를 증류하고 잔류물을 물로 여러 차례 세척한 후, 5-[4-[[2-(4-모르폴리닐)아세틸]아미노]페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (28 mg, 0.062 mmol)을 얻었다.
이를 클로로포름알데하이드 (3 mL)-메탄올 (1 mL)에 용해시킨 후, 4M 염화 수소-아세트산 에틸 용액 (0.03 mL)을 첨가하였다. 진공 하에서 용매를 증류하고 잔류물을 아세트산 에틸에서 2번 진공 속에서 농축한 후, 아세트산 에틸에서 세척하여 목적 화합물 (30 mg, 수율 91%)을 회색 무정질 형태(Amorphous)로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.6-1.9(4H,M), 2.5-2.8(3H,M), 2.8-3.0(1H,M), 3.03(1H,D,J=12Hz), 3.2-3.6(4H,M), 3.55(1H,D,J=12Hz), 3.7-4.1(4H,M), 4.21(2H,s), 6.61(1H,D,J=8Hz), 6.87(1H,D,J=8Hz), 7.15(2H,D,J=9Hz), 7.65(2H,D,J=9Hz), 9.88(1H,s), 10.67(1H,br　s), 11.01(1H,s).
<실시예 135> 5-[4-(2-클로로-6-메톡시벤조일아미노)페닐]-1,3-디하이드로나프토[1,2-ｅ]-1,4-디아제핀-2-온
실시예 64에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1,3-디하이드로나프토[1,2-e]-1,4-디아제핀-2-온 (40 mg, 0.13 mmol) 및 2-클로로-6-메톡시벤조일클로라이드 (0.2 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (51 mg, 수율 54%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.78(1H,D,J=10Hz), 3.81(3H,s), 4.55(1H,D,J=10Hz), 7.1-7.2(2H,M), 7.31(1H,D,J=9Hz), 7.43(1H,t,J=8Hz), 7.53(2H,D,J=8Hz), 7.6-7.8(5H,M), 8.0-8.1(1H,M), 8.36(1H,D,J=9Hz), 10.69(1H,s), 10.80(1H,s).
<실시예 136> 5-[4-[[(3-클로로피리딘-2-일)카보닐]아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
3-클로로피리딘-2-카복실산 (47 mg, 0.3 mmol)을 디클로로 에탄 중에서, 싸이오닐클로라이드로 처리한 후, 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (63 mg, 0.2 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (41 mg, 수율 45%)을 옅은 갈색 결정으로 구했다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.61(2H,s), 7.03(1H,D,J=9Hz), 7.25(2H,D,J=9Hz), 7.41(1H,DD,J=4Hz,8Hz), 7.5-7.6(2H,M), 7.68(1H,t,J=8Hz), 7.77(2H,D,J=9Hz), 7.8-7.9(2H,M), 8.24(1H,D,J=8Hz), 8.51(1H,DD,J=1Hz,4Hz), 9.94(1H,s), 9.99(1H,s).
<실시예 137> 5-[4-(2-클로로-6-하이드록시벤조일아미노)페닐]-1,3-디하이드로나프토[1,2-ｅ]-1,4-디아제핀-2-온
실시예 135에서 얻은 5-[4-(2-클로로-6-메톡시벤조일아미노)페닐]-1,3-디하이드로나프토[1,2-e]-1,4-디아제핀-2-온 (46 mg, 0.098 mmol)을 사용하여, 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (36 mg, 수율 81%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.78(1H,D,J=10Hz), 4.55(1H,D,J=10Hz), 6.89(1H,D,J=8Hz), 6.94(1H,D,J=8Hz), 7.24(1H,t,J=8Hz), 7.31(1H,D,J=9Hz), 7.52(2H,D,J=9Hz), 7.6-7.8(5H,M), 8.0-8.1(1H,M), 8.36(1H,D,J=10Hz), 10.27(1H,s), 10.60(1H,s), 10.80(1H,s).
<실시예 138> 5-[4-(3-클로로-2-메톡시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 3-클로로-2-메톡시벤조일클로라이드를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (수율 9%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 3.84(3H,s), 7.02(1H,D,J=9Hz), 7.21(2H,D,J=8Hz), 7.26(1H,t,J=8Hz), 7.4-7.7(5H,M), 7.78(2H,D,J=9Hz), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.54(1H,s), 10.88(1H,br　s).
<실시예 139> 5-[4-[(3-메틸피리딘-2-일)카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 3-메틸피코인산 클로라이드를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (수율 87%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.57(3H,s), 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 7.02(1H,D,J=9Hz), 7.21(2H,D,J=9Hz), 7.51(1H,DD,J=4Hz,7Hz), 7.59(1H,t,J=8Hz), 7.6-7.7(3H,M), 7.81(1H,D,J=8Hz), 7.8-8.0(3H,M), 8.25(1H,D,J=8Hz), 8.54(1H,D,J=4Hz), 10.68(1H,s), 10.89(1H,s).
<실시예 140> 5-[4-[[(3-클로로피리딘-2-일)카보닐]아미노]페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
3-클로로피리딘-2-카복실산 (47 mg, 0.3 mmol)을 디클로로 에탄 중에서, 싸이오닐클로라이드로 처리한 후, 실시예 55(6)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (64 mg, 0.2 mmol)을 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (72 mg, 수율 53%)을 옅은 갈색 분말로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.6-1.9(4H,M), 2.5-2.8(3H,M), 2.8-3.0(1H,M), 3.04(1H,D,J=12Hz), 3.57(1H,D,J=12Hz), 6.66(1H,D,J=8Hz), 6.89(1H,D,J=9Hz), 7.16(2H,D,J=9Hz), 7.61(1H,DD,J=4Hz,8Hz), 7.78(2H,D,J=9Hz), 8.11(1H,DD,J=1Hz,8Hz), 8.63(1H,DD,J=1Hz,4Hz), 9.89(1H,s), 10.78(1H,s).
<실시예 141> 5-[4-(3-클로로-2-하이드록시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 138에서 얻은 5-[4-(3-클로로-2-메톡시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온을 사용하여, 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (수율 77%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.16(1H,D,J=12Hz), 3.72(1H,D,J=12Hz), 7.01(2H,D,J=9Hz), 7.26(2H,D,J=9Hz), 7.59(1H,t,J=7Hz), 7.6-7.7(3H,M), 7.77(2H,D,J=9Hz), 7.92(1H,D,J=7Hz), 8.00(1H,DD,J=1Hz,8Hz), 8.26(1H,D,J=8Hz), 10.68(1H,br　s), 10.90(1H,s).
<실시예 142> 5-[4-[[(3-하이드록시피리딘-2-일)카보닐]아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (63 mg, 0.2 mmol), 3-하이드록시피리딘-2-카복실산 (33 mg, 0.24 mmol), 건조 디메틸 아세트아마이드 (6 mL), 트리에틸아민 (0.07 mL, 0.5 mmol) 및 O-(7-아자 벤조트리아졸-1-일)-N, N, N', N'-테트라메틸우로니움플루오로인산염 (95 mg, 0.25 mmol)을 혼합하고, 실온에서 24시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 진공 속에 용매를 증류하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름알데하이드=1/100)를 통해 정제한 후, 아세트산 에틸로 몇 차례 세척하여 목적 화합물 (37 mg, 수율 42%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.18(1H,D,J=12Hz), 3.72(1H,D,J=12Hz), 7.03(1H,D,J=9Hz), 7.26(2H,D,J=8Hz), 7.50(1H,D,J=8Hz), 7.5-7.7(2H,M), 7.67(1H,D,J=8Hz), 7.72(1H,D,J=9Hz), 7.9-8.0(3H,M), 8.2-8.3(2H,M), 10.91(1H,s), 11.03(1H,s), 12.03(1H,s).
<실시예 143> 5-[4-[(3-바이닐피리딘-2-일)카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 3-바이닐피코인산 클로라이드를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 35%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 5.46(1H,D,J=11Hz)　,5.91(1H,D,J=17Hz), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.22(2H,D,J=9Hz), 7.39(1H,DD,J=11Hz,17Hz), 7.5-7.8(4H,M), 7.87(2H,D,J=9Hz), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.20(1H,D,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 8.61(1H,DD,J=1Hz,5Hz), 10.74(1H,s), 10.89(1H,s).
*<실시예 144> 5-[4-[(3-에틸피리딘-2-일)카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (100 mg, 0.315 mmol), HATU(180 mg, 0.473 mmol), 트리에틸아민 (132 μL, 0.945 mmol) 및 3-에틸피코인산 (71 mg, 0.473 mmol)을 무수 디메틸 아세트아미드 (10 mL), 실온 하에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 정법에 따라 후처리하여 목적 화합물 (98 mg, 수율 69%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.20(3H,t,J=7Hz), 2.94(2H,ｑ,J=7Hz), 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 7.02(1H,D,J=9Hz), 7.21(2H,D,J=9Hz), 7.53(1H,DD,J=4Hz,8Hz), 7.59(1H,t,J=7Hz), 7.6-7.8(2H,M), 7.8-8.0(4H,M), 8.25(1H,D,J=8Hz), 8.53(1H,DD,J=1Hz,4Hz), 10.67(1H,s), 10.89(1H,br　s).
<실시예 145> Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토-[1,2-b][1,4]-디아제핀-5-일)페닐]-2-나이트로벤젠설폰아마이드
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (40 mg, 0.13 mmol) 및 2-나이트로벤젠설포닐 클로라이드 (42 mg, 0.19 mmol)를 무수 피리딘 (1 mL), 80℃에서 교반하였다. 원료의 상실을 확인 후, 정법에 따라 후처리하여 목적 화합물 (45 mg, 수율 71%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.57(2H,s), 6.93(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.2(4H,M), 7.45(1H,s), 7.5-7.8(5H,M), 7.86(1H,D,J=8Hz), 7.87(1H,DD,J=1Hz,8Hz), 7.93(1H,DD,J=1Hz,8Hz), 8.65(1H,br　s).
<실시예 146> Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]벤젠설폰아마이드
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (10 mg, 0.0315 mmol), 벤젠설포닐클로라이드 (8.3 mg, 0.0473 mmol)를 피리딘 (1.0 mL)중에서 가열 처리하였다. 원료의 상실을 확인 후, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (14 mg, 수율 97%)을 옅은 갈색 무정질 형태(Amorphous)로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.57(2H,s), 6.78(1H,br　s), 6.93(1H,D,J=9Hz), 7.09(2H,D,J=9Hz), 7.14(2H,D,J=9Hz), 7.47(2H,t,J=8Hz), 7.5-7.8(3H,M), 7.69(1H,t,J=8Hz), 7.81(2H,D,J=8Hz), 7.86(1H,D,J=8Hz), 8.05(1H,D,J=9Hz), 8.34(1H,br　s).
<실시예 147> 3-브로모-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]벤젠설폰아마이드
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (15 mg, 0.047 mmol), 3-브로모벤젠설포닐 클로라이드 (24 mg, 0.095 mmol)을 피리딘 (1.0 mL)중에서 가열 처리하였다. 원료의 상실을 확인 후, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (15 mg, 수율 60%)을 옅은 갈색 무정질 형태(Amorphous)로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.58(2H,s), 6.81(1H,br　s), 6.94(1H,D,J=9Hz), 7.10(2H,D,J=9Hz), 7.17(2H,D,J=9Hz), 7.35(1H,t,J=8Hz), 7.5-7.8(5H,M), 7.86(1H,D,J=8Hz), 7.92(1H,t,J=2Hz), 8.05(1H,D,J=8Hz), 8.32(1H,br　s).
<실시예 148> Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-3-메톡시벤젠설폰아마이드
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (10 mg, 0.032 mmol), 3-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 (13 mg, 0.063 mmol)을 피리딘 (1.0 mL)중에서 가열 처리하였다. 원료의 상실을 확인 후, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (9 mg, 수율 59%)을 옅은 갈색 무정질 형태(Amorphous)로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.57(2H,s), 3.77(3H,s), 6.59(1H,s), 6.94(1H,D,J=9Hz), 7.0-7.2(5H,M), 7.3-7.4(2H,M), 7.5-7.7(3H,M), 7.86(1H,D,J=8Hz), 8.03(1H,D,J=8Hz), 8.14(1H,s).
<실시예 149> Ｎ-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-나프토[1,2-ｅ][1,4]디아제핀-5-일)페닐]벤젠설폰아마이드
(1) 5-(3-브로모페닐)-1,3-디하이드로나프토[1,2-ｅ]-1,4-디아제핀-2-온
1-나이트로-2-나프토알데히드 및 1-브로모-3-요오드벤젠을 사용하여, 국제 공개 특허[WO2008023847]기재의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.2-5.6(2H,M), 7.2-7.4(2H,M), 7.49(1H,D,J=8Hz), 7.60(1H,D,J=8Hz), 7.6-7.8(3H,M), 7.78(1H,s), 7.95(1H,M), 8.13(1H,M), 8.44(1H,s).
(2) 5-(3-아미노페닐)-1,3-디하이드로나프토[1,2-ｅ]-1,4-디아제핀-2-온
5-(3-브로모페닐)-1,3-디하이드로나프토[1,2-e]-1,4-디아제핀-2-온 (50 mg, 0.14 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (5 mL)에 용해시킨 후, 소듐 tert-부톡사이드 (26 mg, 0.27 mmol), 벤조페논이민 (46 μL, 0.27 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (5 mg, 8 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤), 팔라듐 (8 mg, 8μmol)을 첨가하고, 질소 하에서 5시간 동안 가열 환류하였다. 진공 하에 용매를 증류하고 잔류물에 메탄올 (1 mL) 및 2M 염산 (3 mL)을 첨가한 후, 실온에서 10분 동안 혼합하였다. 포화중층수를 가하고, 클로로포름알데하이드로 추출한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 진공 하에서 용매를 증류하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세트산 에틸)를 통해 정제하여 목적 화합물 (30 mg, 수율 71%)을 황색 무정질 형태(Amorphous)로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.49(2H,s), 3.72(2H,s), 6.78(1H,DD,J=2Hz,8Hz), 6.85(1H,D,J=8Hz), 6.99(1H,t,J=2Hz), 7.16(1H,t,J=8Hz), 7.37(1H,D,J=9Hz), 7.62(1H,D,J=9Hz), 7.6-7.7(2H,M), 7.92(1H,M), 8.15(1H,M), 8.63(1H,s).
(3)Ｎ-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-나프토[1,2-ｅ]-1,4-디아제핀-5-일)-페닐]벤젠설폰아마이드
5-(3-아미노페닐)-1,3-디하이드로나프토[1,2-e]-1,4-디아제핀-2-온 (10 mg, 0.033 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (13 μL, 0.1 mmol)을 피리딘 (1.0 mL)중에서 가열 처리하였다. 정법에 따라 후처리하여 목적 화합물 (14 mg, 수율 95%)을 흰색 무정질 형태(Amorphous)로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 6.56(1H,s), 7.1-7.2(2H,M), 7.2-7.5(5H,M), 7.54(1H,t,J=7Hz), 7.60(1H,D,J=9Hz), 7.6-7.8(4H,M), 7.9-8.0(1H,M), 8.0-8.1(1H,M), 8.18(1H,s).
<실시예 150> Ｎ-[3-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토-[1,2-b][1,4]-디아제핀-5-일)페닐]-2-나이트로벤젠설폰아마이드
실시예 53(1)에서 얻은 5-(3-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 2-나이트로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.12(1H,D,J=12Hz), 3.69(1H,D,12Hz), 6.75(1H,D,J=9Hz), 6.94(1H,s), 6.98(1H,D,J=8Hz), 7.0-7.1(1H,M), 7.34(1H,t,J=8Hz), 7.6-7.7(4H,M), 7.77(1H,Dt,J=1Hz,8Hz), 7.8-8.0(3H,M), 8.24(1H,D,J=8Hz), 10.76(1H,br　s), 10.90(1H,s).
<실시예 151> Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로-나프토[1,2-b][1,4]-디아제핀-5-일)페닐]-2-나이트로-벤젠설폰아마이드
실시예 55(6)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온을 사용하여, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.7-2.1(4H,M), 2.6-2.8(4H,M), 3.44(1H,D,J=12Hz), 3.49(1H,D,J=12Hz), 6.60(1H,D,J=8Hz), 6.83(1H,D,J=8Hz), 7.12(2H,D,J=9H), 7.22(2H,D,J=9Hz), 7.47(1H,s), 7.62(1H,Dt,J=2Hz,8Hz), 7.71(1H,Dt,J=2Hz,8Hz), 7.80(1H,br　s), 7.86(1H,DD,J=2Hz,8Hz), 7.91(1H,DD,J=2Hz,8Hz).
<실시예 152> Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로-나프토[1,2-b][1,4]-디아제핀-5-일)페닐]-Ｎ-메틸-2-나이트로벤젠설폰아마이드
실시예 151에서 얻은 N-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로-나프토[1,2-b][1,4]-디아제핀-5-일)페닐]-2-나이트로-벤젠설폰아마이드 (150 mg, 0.30 mmol), 요오드메탄 (22 μL, 0.36 mmol) 및 포타슘카보네이트 (45 mg, 0.33 mmol)를 무수 DMF (3 mL)중에서 16시간 동안 교반하였다. 원료의 상실을 확인 후, 정법에 따라 후처리하여 목적 화합물 (112 mg, 수율 73%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.6-1.9(4H,M), 2.4-3.0(4H,M), 3.04(1H,D,J=12Hz), 3.2-3.4(3H,M), 3.57(1H,D,J=12Hz), 6.62(1H,D,J=8Hz), 6.90(1H,D,J=9Hz), 7.16(2H,D,J=9H), 7.27(2H,D,J=9Hz), 7.72(1H,DD,J=1Hz,8Hz), 7.80(1H,Dt,J=1Hz,8Hz), 7.91(1H,Dt,J=1Hz,8Hz), 7.97(1H,D,J=8Hz), 9.90(1H,br　s).
<실시예 153> Ｎ-[3-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토-[1,2-b][1,4]-디아제핀-5-일)페닐]-Ｎ-메틸-2-나이트로벤젠설폰아마이드
실시예 150에서 얻은 N-[3-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]-디아제핀-5-일)페닐]-2-나이트로벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 152와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.39(3H,s), 3.58(2H,s), 7.00(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.2(1H,M), 7.19(1H,D,J=2Hz), 7.2-7.3(2H,M), 7.38(1H,t,J=8Hz), 7.4-7.7(6H,M), 7.87(1H,D,J=8Hz), 8.0-8.1(1H,M), 8.61(1H,br　s).
<실시예 154> 4-(2,4-디옥소-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)-Ｎ-페닐벤젠설폰아마이드
4-아미노-N-페닐벤젠설폰아마이드를 사용하여, 실시예 42 및 실시예 55를 참조하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.6-1.9(4H,M), 2.6-3.0(4H,M), 3.03(1H,D,J=12Hz), 3.57(1H,D,J=12Hz), 6.32(1H,D,J=8Hz), 6.83(1H,D,J=8Hz), 6.9-7.1(3H,M), 7.1-7.2(2H,M), 7.41(1H,D,J=8Hz), 7.45(1H,s), 7.56(1H,t,J=8Hz), 7.64(1H,D,J=8Hz), 9.92(1H,s), 10.24(1H,br　s).
<실시예 155> Ｎ-[3-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b]-[1,4]디아제핀-5-일)페닐]-2-나프탈렌설폰아마이드
실시예 53(1)에서 얻은 5-(3-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 150과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 100%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.50(2H,s), 6.34(1H,s), 6.63(1H,D,J=9Hz), 7.09(1H,D,J=8Hz), 7.18(2H,D,J=9Hz), 7.30(1H,t,J=8Hz), 7.39(1H,br　s), 7.5-7.9(9H,M), 8.12(1H,D,J=8Hz), 8.26(1H,s), 9.20(1H,br　s).
<실시예 156> Ｎ-[3-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b]-[1,4]디아제핀-5-일)페닐]-1-나프탈렌설폰아마이드
실시예 53(1)에서 얻은 5-(3-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 나프탈렌-1-설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 150과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 100%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.48(2H,s), 5.82(1H,br　s), 6.47(1H,D,J=9Hz), 7.0-7.1(3H,M), 7.17(1H,t,J=8Hz), 7.29(1H,t,J=8Hz), 7.35(1H,D,J=9Hz), 7.48(2H,t,J=8Hz), 7.6-7.8(3H,M), 7.81(1H,D,J=8Hz), 7.89(1H,D,J=8Hz), 8.01(1H,DD,J=1Hz,8Hz), 8.15(1H,D,J=8Hz), 8.56(1H,D,J=9Hz), 9.45(1H,br　s).
<실시예 157> Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]싸이클로헥산설폰아마이드
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol), 싸이클로헥산설포닐 클로라이드 (69 μL, 0.47 mmol)을 피리딘 (3 mL)중에서 가열처리하였다. 정법에 따라 후처리하여 목적 화합물 (15 mg, 수율 34%)을 갈색 무정질 형태(Amorphous)로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.1-1.4(4H,M), 1.5-1.8(2H,M), 1.8-2.0(2H,M), 2.1-2.3(2H,M), 3.0-3.1(1H,M), 3.60(2H,s), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.2-7.4(5H,M), 7.5-7.7(2H,M), 7.70(1H,t,J=7Hz), 7.85(1H,D,J=8Hz), 8.17(1H,D,J=9Hz), 9.25(1H,br　s).
<실시예 158> Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-3-피리딘설폰아마이드　하이드로클로라이드
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol), 3-피리딘설포닐 클로라이드 (20 mg, 0.11 mmol)을 피리딘 (3 mL)중에서 가열처리하였다. 공법에 따라 후처리하여 N-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5편)페닐]-3-피리딘설폰아마이드 (40 mg)을 얻었다. 이를 클로로포름알데하이드 (1 mL)-메탄올 (1 mL)에 용해시킨 후, 4M 염화 수소-아세트산 에틸 용액 (1 mL)을 첨가하였다. 진공 하에 용매를 증류하여, 목적 화합물 (43 mg, 수율 87%)을 흰색 무정질 형태(Amorphous)로 얻었다.
1H　NMR (CD3OD,400MHz) δ : 3.3-3.4(1H,M), 3.68(1H,D,J=12Hz), 6.96(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.3(4H,M), 7.5-7.7(3H,M), 7.8-7.9(2H,M), 7.5-7.6(4H,M), 8.20(1H,D,J=8Hz), 8.49(1H,D,J=8Hz), 8.87(1H,DD,J=1Hz,5Hz), 9.04(1H,D,J=2Hz).
<실시예 159> Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-4-이소프로필벤젠설폰아마이드
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (32 mg, 0.102 mmol), 4-이소프로필벤젠설포닐 클로라이드 (33 mg, 0.150 mmol)를 피리딘 (2.0 mL)중에서 가열처리하였다. 반응을 종료시킨 후, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (29 mg, 수율 58%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.24(6H,D,J=7Hz), 2.95(1H,M), 3.57(2H,s), 6.75(1H,br　s), 6.94(1H,D,J=9Hz), 7.10(2H,D,J=9Hz), 7.14(2H,D,J=9Hz), 7.32(2H,D,J=8Hz), 7.5-7.7(3H,M), 7.74(2H,D,J=8Hz), 7.86(1H,D,J=8Hz), 8.05(1H,D,J=8Hz), 8.32(1H,br　s).
<실시예 160> Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]페닐메탄설폰아마이드
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (32 mg, 0.102 mmol), 페닐메탄설포닐클로라이드 (29 mg, 0.150 mmol)을 피리딘 (2.0 mL)중에서 가열처리하였다. 반응을 종료시킨 후, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (13 mg, 수율 27%)을 옅은 갈색 무정질 형태(Amorphous)로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.60(2H,s), 4.29(2H,s), 6.32(1H,s), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.14(2H,D,J=9Hz), 7.2-7.3(4H,M), 7.3-7.4(3H,M), 7.6-7.8(3H,M), 7.87(1H,D,J=9Hz), 8.04(1H,D,J=9Hz), 8.11(1H,br　s).
<실시예 161> Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-3-피리딘설폰아마이드
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol), 2-싸이오펜설포닐 클로라이드 (26 mg, 0.14 mmol)를 피리딘 (3 mL)중에서 가열처리하였다. 공법에 따라 후처리하여 목적 화합물 (27 mg, 수율 61%)을 흰색 무정질 형태(Amorphous)로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.59(2H,s), 6.95(1H,D,J=9Hz), 7.01(1H,DD,J=1Hz,5Hz), 7.16(4H,s), 7.38(1H,s), 7.5-7.6(4H,M), 7.69(1H,t,J=7Hz), 7.85(1H,D,J=8Hz), 8.14(1H,D,J=8Hz), 9.03(1H,s).
<실시예 162> Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-2-나프탈렌설폰아마이드
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.095 mmol), 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 (32 mg, 0.14 mmol)을 피리딘 (3 mL)중에서 가열처리하였다. 공법에 따라 후처리하여 목적 화합물 (31 mg, 수율 64%)을 흰색 무정질 형태(Amorphous)로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.56(2H,s), 6.86(1H,D,J=9Hz), 7.0-7.2(4H,M), 7.24(1H,s), 7.5-7.7(5H,M), 7.7-8.0(5H,M), 8.08(1H,D,J=9Hz), 8.38(1H,D,J=1Hz), 8.76(1H,s).
<실시예 163> 4-(2,4-디옥소-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토-[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐　　3-브로모벤젠-설포네이트
(1) Ｎ2-(4-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1,2-디아민
N-(4-메톡시페닐)-1-나이트로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-아민을 사용하여, 실시예 55(3)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.7-1.8(2H,M), 1.8-2.0(2H,M), 2.51(2H,t,J=6Hz), 2.7-2.8(2H,M), 3.75(3H,s), 3.7-3.8(2H,M), 4.86(1H,br　s), 6.51(1H,D,J=8Hz), 6.66(2H,D,J=9Hz), 6.7-6.8(2H,M), 6.85(1H,D,J=8Hz).
(2) 5-(4-메톡시페닐)-8,9,10,11-테트라하이드로-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
N2-(4-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 42(1)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.7-2.1(4H,M), 2.5-2.8(4H,M), 3.49(2H,s), 3.81(3H,s), 6.72(1H,D,J=8Hz), 6.84(1H,D,J=8Hz), 6.90(2H,Dt,J=2Hz,9Hz), 7.12(2H,Dt,J=2Hz,9Hz), 7.44(1H,br　s).
(3) 5-(4-하이드록시페닐)-8,9,10,11-테트라하이드로-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
5-(4-메톡시페닐)-8,9,10,11-테트라하이드로-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온을 사용하여, 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.6-1.9(4H,M), 2.5-3.0(4H,M), 3.00(1H,D,J=12Hz), 3.50(1H,D,J=12Hz), 6.63(1H,D,J=9Hz), 6.76(2H,D,J=8Hz), 6.85(1H,D,J=9Hz), 6.93(2H,D,J=9Hz), 9.60(1H,br　s), 9.82(1H,br　s).
(4) 4-(2,4-디옥소-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토-[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐　　3-브로모벤젠-설포네이트
5-(4-하이드록시페닐)-8,9,10,11-테트라하이드로-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온을 사용하여, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.7-2.1(4H,M), 2.6-2.8(4H,M), 3.46(1H,D,J=12Hz), 3.51(1H,D,J=12Hz), 6.63(1H,D,J=8Hz), 6.87(1H,D,J=8Hz), 7.02(1H,Dt,J=2Hz,5Hz), 7.17(1H,Dt,J=2Hz,5Hz), 7.42(1H,t,J=8Hz), 7.62(1H,br　s), 7.7-7.9(1H,M), 7.99(1H,t,J=2Hz).
<실시예 164> Ｎ-벤질-Ｎ-[4-(1-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-2-나이트로벤젠설폰아마이드
실시예 145에서 얻은 N-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5편)페닐]-2-나이트로벤젠설폰아마이드 (110 mg, 0.22 mmol), 디메틸포름알데하이드아미드 (1 mL), 포타슘카보네이트 (91 mg, 0.66 mmol) 및 벤질 브로마이드 (31 μL, 0.26 mmol)를 혼합하고, 실온에서 2시간 반 동안 혼합하였다. 성가 반응 혼합물에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 물, 이어서 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 진공 하에 용매를 증류하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=3/1-3/2)를 통해 정제한 후 N-벤질-N-[4-(1-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-2-나이트로벤젠설폰아마이드(47mg, 수율 31%)을 흰색 무정질 형태(Amorphous)로 얻었으며, N-벤질-N-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-2-나이트로벤젠설폰아마이드(54mg, 수율 41%)을 흰색 무정질 형태(Amorphous)로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.50(1H,D,J=12Hz), 3.58(1H,D,J=12Hz), 4.52(1H,D,J=14Hz), 4.82(1H,D,J=15Hz), 5.02(1H,D,J=15Hz), 6.10(1H,D,J=14Hz), 6.20(2H,D,J=9Hz), 6.66(1H,D,J=9Hz), 6.8-7.0(7H,M), 7.2-7.4(4H,M), 7.5-7.8(7H,M), 7.89(1H,D,J=8Hz), 8.05(1H,D,J=8Hz).
<실시예 165> Ｎ-벤질-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-2-나이트로벤젠설폰아마이드
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.56(2H,s), 4.96(2H,s), 6.85(1H,D,J=9Hz), 7.12(4H,s), 7.2-7.3(5H,M), 7.5-7.7(7H,M), 7.86(1H,D,J=8Hz), 8.07(1H,D,J=8Hz), 8.60(1H,s).
<실시예 166> 3-브로모-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-Ｎ-메틸벤젠설폰아마이드
실시예 147에서 얻은 3-브로모-N-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]벤젠설폰아마이드 (78 mg, 0.145 mmol), 포타슘카보네이트 (22 mg, 0.159 mmol) 및 요오드화 메틸 (11 μL, 0.177 mmol)을 사용하여, 실시예 152와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (58 mg, 수율 73%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.20(3H,s), 3.61(2H,s), 7.01(1H,D,J=9Hz), 7.15(2H,D,J=9Hz), 7.24(2H,D,J=9Hz), 7.36(1H,t,J=8Hz), 7.52(1H,D,J=8Hz), 7.6-7.8(5H,M), 7.88(1H,D,J=8Hz), 8.09(1H,D,J=8Hz), 8.58(1H,s).
<실시예 167> Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토-[1,2-b][1,4]-디아제핀-5-일)페닐]-Ｎ-메틸-2-나이트로벤젠설폰아마이드
실시예 145에서 얻은 N-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]-디아제핀-5-일)페닐]-2-나이트로벤젠설폰아마이드를 사용하여, 실시예 152와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.40(3H,s), 3.61(2H,s), 7.03(1H,D,J=9Hz), 7.2-7.3(4H,M), 7.5-7.8(7H,M), 7.88(1H,D,J=8Hz), 8.10(1H,D,J=8Hz), 8.65(1H,br　s).
<실시예 168> Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토-[1,2-b][1,4]-디아제핀-5-일)페닐]-Ｎ-(2-하이드록시에틸)-2-나이트로벤젠설폰아마이드
실시예 145에서 얻은 N-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]-디아제핀-5-일)페닐]-2-나이트로벤젠설폰아마이드 및 2-요오드에탄올을 사용하여, 실시예 152와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.4-3.5(2H,M), 3.70(1H,D,J=12Hz), 3.78(2H,t,J=6Hz), 4.8-4.9(1H,M), 6.93(1H,D,J=9Hz), 7.22(2H,D,J=9Hz), 7.27(2H,D,J=9Hz), 7.60(1H,t,J=7Hz), 7.66(1H,t,J=7Hz), 7.7-7.8(3H,M), 7.8-8.0(3H,M), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.90(1H,br　s).
<실시예 169> Ｎ-[4-(7-클로로-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)페닐]벤젠설폰아마이드
(1) Ｎ-[4-(2-아미노-4-클로로페닐아미노)페닐]벤젠설폰아마이드
4-클로로-2-나이트로 페놀 및 4-아미노-N-페닐벤젠설폰아마이드를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.81(2H,br　s), 5.06(1H,br　s), 6.14(1H,br　s), 6.56(2H,D,J=9Hz), 6.69(1H,DD,J=2Hz,8Hz), 6.77(1H,D,J=2Hz), 6.86(2H,D,J=9Hz), 6.96(1H,D,J=9Hz), 7.44(2H,D,J=8Hz), 7.55(1H,D,J=8Hz), 7.7-7.8(2H,M).
(2) Ｎ-[4-(7-클로로-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)페닐]벤젠설폰아마이드
상기 단계에서 얻은 N-[4-(2-아미노-4-클로로페닐아미노)페닐]벤젠설폰아마이드를 사용하여, 실시예 42와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 6.73(1H,D,J=9Hz), 7.02(2H,D,J=9Hz), 7.09(2H,D,J=9Hz), 7.13(1H,DD,J=2Hz,9Hz), 7.23(1H,D,J=2Hz), 7.5-7.7(3H,M), 7.77(2H,D,J=7Hz), 10.47(1H,br　s), 10.60(1H,br　s).
<실시예 170> Ｎ-[4-(7-브로모-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)페닐]벤젠설폰아마이드
(1) Ｎ-[4-(2-아미노-4-클로로페닐아미노)페닐]벤젠설폰아마이드
4-브로모-2-나이트로 페놀 및 4-아미노-N-페닐벤젠설폰아마이드를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.73(2H,br　s), 5.12(1H,br　s), 5.92(1H,br　s), 6.54(2H,D,J=9Hz), 6.7-7.0(5H,M), 7.3-7.5(2H,M), 7.5-7.6(1H,M), 7.6-7.8(2H,M).
(2) Ｎ-[4-(7-브로모-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)페닐]벤젠설폰아마이드
상기 단계에서 얻은 N-[4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)페닐]벤젠설폰아마이드를 사용하여, 실시예 42와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CD3OD,400MHz) δ : 3.2-3.7(2H,M), 6.76(1H,D,J=9Hz), 7.06(2H,D,J=9Hz), 7.17(2H,D,J=9Hz), 7.24(1H,DD,J=2Hz,9Hz), 7.41(1H,D,J=2Hz), 7.4-7.6(3H,M), 7.7-7.9(2H,M).
<실시예 171> Ｎ-[4-[(2,4-디옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)]페닐]벤젠설폰아마이드
(1) Ｎ-[4-[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노]페닐]벤젠설폰아마이드
2-나이트로-4-트리플루오로 페놀 및 4-아미노-N-페닐벤젠설폰아마이드를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.80(2H,br　s), 5.38(1H,br　s), 6.69(2H,D,J=9Hz), 6.9-7.0(4H,M), 7.09(1H,D,J=8Hz), 7.42(2H,t,J=8Hz), 7.53(1H,t,J=8Hz), 7.73(2H,D,J=8Hz).
(2) Ｎ-[4-[2,4-디옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]페닐]벤젠설폰아마이드
상기 단계에서 얻은 N-[4-[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노]페닐]벤젠설폰아마이드를 사용하여, 실시예 42와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 6.91(1H,D,J=8Hz), 7.08(2H,D,J=9Hz), 7.13(2H,D,J=9Hz), 7.42(1H,DD,J=2Hz,9Hz), 7.5-7.7(4H,M), 7.7-7.8(2H,M), 10.50(1H,br　s), 10.71(1H,s).
<실시예 172> Ｎ-[4-(2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)페닐]벤젠설폰아마이드
실시예 169에서 얻은 N-[4-(7-클로로-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)페닐]벤젠설폰아마이드 (28 mg, 0.06 mmol)를 메탄올 (0.6 mL) 및 테트라하이드로퓨란 (0.6 mL), 물 (0.6 mL)에 용해시키고, 포름산 암모늄 (38 mg, 0.6 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 16시간 동안 혼합하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 필터하고, 감압 하에서 용매를 증류하였다. 얻은 잔류물에 물을 가하여 클로로포름알데하이드로 추출한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 진공 하에서 용매를 증류하고 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름알데하이드/메탄올=100/1)를 통해 정제하여 목적 화합물 (19 mg, 수율 77%)을 얻었다.
1H　NMR (CD3OD,400MHz) δ : 3.2-3.7(2H,M), 6.84(1H,D,J=7Hz), 7.0-7.3(7H,M), 7.4-7.6(3H,M), 7.79(2H,DD,J=2Hz,7Hz), 7.8-79(1H,M).
<실시예 173> 1-(2-클로로페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]메탄설폰아마이드
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및(2-클로로페닐)메탄설포닐클로라이드를 사용하여, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (수율 72%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.56(2H,s), 4.63(2H,s), 6.96(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.3(6H,M), 7.42(1H,t,J=4Hz), 7.5-7.7(4H,M), 7.83(1H,D,J=8Hz), 8.17(1H,D,J=9Hz), 9.39(1H,br　s).
<실시예 174> 1-(3-브로모페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]메탄설폰아마이드
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 (3-브로모페닐)메탄설포닐클로라이드를 사용하여, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 92%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.57(2H,s), 4.30(2H,s), 6.99(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.2(5H,M), 7.42(2H,s), 7.52(1H,s), 7.5-7.7(2H,M), 7.70(1H,t,J=8Hz), 7.83(1H,D,J=8Hz), 8.17(1H,D,J=8Hz), 9.33(1H,br　s).
<실시예 175> Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토-[1,2-b][1,4]-디아제핀-5-일)페닐]-2-트리플루오로메틸벤젠설폰아마이드
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 94%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.56(2H,s), 6.89(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.2(4H,M), 7.29(1H,br　s), 7.5-7.7(5H,M), 7.84(1H,D,J=8Hz), 7.88(1H,D,J=8Hz), 8.11(1H,D,J=8Hz), 8.13(1H,D,J=8Hz), 9.15(1H,br　s).
<실시예 176> Ｎ-[4-(7-브로모-6-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)페닐]벤젠설폰아마이드
4-브로모-3-메틸-2-나이트로 페놀을 사용하여 합성한 N-[4-(2-아미노-4-브로모-3-메틸페닐아미노)페닐]벤젠설폰아마이드 (100 mg, 0.231 mmol)을 THF 중에서, 말로닐클로라이드(22 μL, 0.226 mmol)로 처리하여 목적 화합물 (12mg, 수율 10%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 2.52(3H,s), 3.48(2H,s), 6.60(1H,D,J=9Hz), 6.95(1H,s), 7.0-7.1(4H,M), 7.30(1H,D,J=9Hz), 7.46(2H,t,J=8Hz), 7.56(1H,t,J=7Hz), 7.80(2H,D,J=8Hz), 7.96(1H,s).
<실시예 177> 1-(2-클로로페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]메탄설폰아마이드
실시예 55(6)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (64 mg, 0.2 mmol), 2-클로로페닐메탄설포닐클로라이드 (50 mg, 0.22 mmol)을 피리딘 (0.4 mL)중에서 가열처리하였다. 공법에 따라 후처리하여 목적 화합물 (80 mg, 수율 80%)을 옅은 갈색 분말로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.6-1.9(4H,M), 2.5-2.8(3H,M), 2.8-3.0(1H,M), 3.02(1H,D,J=12Hz), 3.54(1H,D,J=12Hz), 4.65(2H,s), 6.59(1H,D,J=9Hz), 6.90(1H,D,J=8Hz), 7.06(2H,D,J=8Hz), 7.19(2H,D,J=8Hz), 7.3-7.4(2H,M), 7.4-7.5(2H,M), 9.99(1H,s), 10.17(1H,br　s).
<실시예 178> 3-브로모-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]벤젠설폰아마이드
실시예 55에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1,5,8,9,10,11-헥사하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4-디온 (65 mg, 202mmol), 3-브로모벤젠설포닐 클로라이드 (78 mg, 0.305 mmol)을 피리딘 (2.0 mL)중에서 가열처리하였다. 반응을 종료시킨 후, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (47 mg, 수율 43%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.6-2.1(4H,M), 2.5-2.9(4H,M), 3.4-3.5(2H,br), 6.61(1H,D,J=8Hz), 6.84(1H,D,J=8Hz), 7.01(2H,D,J=9Hz), 7.09(2H,D,J=9Hz), 7.33(1H,t,J=8Hz), 7.6-7.8(2H,M), 7.89(1H,s).
<실시예 179> Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-3-메톡시벤젠설폰아마이드
실시예 55에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1,5,8,9,10,11-헥사하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4-디온 (65 mg, 0.202 mmol), 3-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 (63 mg, 0.305 mmol)을 피리딘 (2.0 mL)중에서 가열처리하였다. 반응을 종료시킨 후, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (48 mg, 수율 48%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.8-2.1(4H,M), 2.5-2.8(4H,M), 3.47(1H,D,J=11Hz), 3.49(1H,D,J=11Hz), 3.76(3H,s), 6.60(1H,D,J=8Hz), 6.77(1H,s), 6.83(1H,D,J=8Hz), 7.0-7.2(5H,M), 7.22(1H,t,J=1Hz), 7.3-7.4(2H,M), 7.58(1H,s).
<실시예 180> 1-(2-브로모페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]메탄설폰아마이드
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 (2-브로모페닐)메탄설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 46%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.59(2H,s), 4.69(2H,s), 6.69(1H,s), 6.97(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.2(5H,M), 7.30(1H,t,J=8Hz), 7.49(1H,D,J=8Hz), 7.53(1H,D,J=8Hz), 7.5-7.8(3H,M), 7.87(1H,D,J=8Hz), 8.07(1H,D,J=8Hz), 8.43(1H,br　s).
<실시예 181> Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-1-(2-메틸페닐)메탄설폰아마이드
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 o-톨루일 메탄설포닐클로라이드를 사용하여, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 37%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 2.37(3H,s), 3.60(2H,s), 4.47(2H,s), 6.45(1H,br　s), 7.00(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.3(8H,M), 7.5-7.7(2H,M), 7.71(1H,t,J=8Hz), 7.87(1H,D,J=8Hz), 8.05(1H,D,J=8Hz), 8.24(1H,br　s).
<실시예 182> Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-1-(2-나이트로페닐)메탄설폰아마이드
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 (2-나이트로페닐)메탄설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 41%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.59(2H,s), 5.00(2H,s), 6.89(1H,s), 7.00(1H,D,J=9Hz), 7.13(2H,D,J=9Hz), 7.18(2H,D,J=9Hz), 7.48(1H,D,J=8Hz), 7.55(1H,D,J=8Hz), 7.5-7.7(3H,M), 7.71(1H,t,J=8Hz), 7.86(1H,D,J=8Hz), 7.99(1H,D,J=8Hz), 8.07(1H,D,J=8Hz), 8.44(1H,s).
<실시예 183> Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-2-페닐에탄설폰아마이드
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 2-페닐에탄설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 22%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.16(2H,t,J=8Hz), 3.41(2H,t,J=8Hz), 3.60(2H,s), 6.20(1H,s), 6.98(1H,D,J=9Hz), 7.02(2H,D,J=9Hz), 7.1-7.4(7H,M), 7.5-7.7(2H,M), 7.70(1H,t,J=8Hz), 7.86(1H,D,J=8Hz), 8.05(1H,D,J=8Hz), 8.24(1H,s).
*<실시예 184> 1-(2,3-디클로로페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]메탄설폰아마이드
실시예 55에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1,5,8,9,10,11-헥사하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4-디온 (32 mg, 0.100 mmol) 및 (2,3-디클로로페닐)메탄설포닐 클로라이드 (31 mg, 0.119 mmol)를 사용하여, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (50 mg, 수율 92%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.6-1.9(4H,M), 2.4-2.8(3H,M), 2.8-3.0(1H,M), 3.02(1H,D,J=12Hz), 3.54(1H,D,J=12Hz), 4.74(2H,s), 6.60(1H,D,J=8Hz), 6.90(1H,D,J=8Hz), 7.07(2H,D,J=9Hz), 7.19(2H,D,J=9Hz), 7.36(1H,t,J=8Hz), 7.43(1H,DD,J=1Hz,J=8Hz), 7.62(1H,D,J=8Hz), 9.87(1H,s), 10.21(1H,br　s).
<실시예 185> 1-(2-클로로페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-7-메톡시-1H-벤조[1,2-b][1,4]디아제핀-1-일)페닐]메탄설폰아마이드
1-(4-아미노페닐)-7-메톡시-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 65 mg, 0.22 mmol) 및 2-클로로벤질설포닐 클로라이드 (74 μL, 0.33 mmol)를 사용하여, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (23 mg, 수율 13%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.51(2H,s), 3.82(3H,s), 4.64(2H,s), 6.62(1H,D,J=2Hz), 6.68(1H,DD,J=2Hz,9Hz), 6.80(1H,D,J=9Hz), 6.94(1H,br　s), 7.09(2H,D,J=9Hz), 7.12(2H,D,J=9Hz), 7.2-7.5(4H,M), 8.37(1H,br　s).
<실시예 186> 1-(2-클로로페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-7-하이드록시-1H-벤조[1,2-b][1,4]디아제핀-1-일)페닐]메탄설폰아마이드
1-(2-클로로페닐)-N-[4-(2,4-디옥소-7-메톡시-1H-벤조[1,2-b][1,4]디아제핀-1-일)페닐]메탄설폰아마이드 (83 mg, 0.17 mmol)를 사용하여 , 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (14 mg, 수율 17%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.0-3.1(1H,M), 3.5-3.6(1H,M), 4.64(2H,s), 6.5-6.7(3H,M), 7.03(2H,D,J=9Hz), 7.17(2H,D,J=9Hz), 7.3-7.5(4H,M), 9.73(1H,s), 10.12(1H,br　s), 10.40(1H,s).
<실시예 187> 1-(4-클로로페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]메탄설폰아마이드
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 4-클로로벤질설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(수율 56%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.60(2H,s), 4.35(2H,s), 6.50(1H,br　s), 7.00(1H,D,J=9Hz), 7.15(2H,D,J=9Hz), 7.2-7.3(4H,M), 7.33(2H,D,J=8Hz), 7.6-7.7(2H,M), 7.71(1H,t,J=8Hz), 7.87(1H,D,J=8Hz), 8.07(1H,D,J=8Hz), 8.39(1H,s).
<실시예 188> 1-(2-클로로페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)벤질]메탄설폰아마이드
실시예 45(4)에서 얻은 5-[4-(아미노메틸)페닐]-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 2-클로로벤질설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.14(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 4.18(2H,s), 4.50(2H,s), 6.95(1H,D,J=9Hz), 7.20(2H,D,J=8Hz), 7.3-7.4(4H,M), 7.4-7.5(2H,M), 7.58(1H,t,J=7Hz), 7.6-7.7(2H,M), 7.8-8.0(2H,M), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.85(1H,br　s).
<실시예 189> 1-(2-클로로페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)-2-메톡시페닐]메탄설폰아마이드
실시예 63(3)에서 얻은 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1H-나프토[2,1-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 2-클로로벤질설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.60(2H,s), 3.77(3H,s), 4.62(2H,s), 6.74(1H,DD,J=2Hz,9Hz), 6.83(1H,D,J=2Hz), 6.90(1H,s), 7.03(1H,D,J=9Hz), 7.2-7.4(3H,M), 7.46(1H,DD,J=2Hz,7Hz), 7.49(1H,D,J=9Hz), 7.5-7.7(2H,M), 7.6-7.8(1H,M), 7.87(1H,D,J=8Hz), 8.10(1H,D,J=8Hz), 8.60(1H,s).
<실시예 190> 1-(2-클로로페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)-2-하이드록시페닐]메탄설폰아마이드
실시예 189에서 얻은 1-(2-클로로페닐)-N-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)-2-메톡시페닐]메탄설폰아마이드를 사용하여, 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.13(1H,D,J=12Hz), 3.69(1H,D,J=12Hz), 4.64(2H,s), 6.61(1H,D,J=8Hz), 6.77(1H,s), 7.02(1H,D,J=9Hz), 7.19(1H,D,J=9Hz), 7.2-7.4(2H,M), 7.4-7.8(5H,M), 7.93(1H,D,J=8Hz), 8.24(1H,D,J=8Hz), 9.09(1H,br　s), 10.22(1H,br　s), 10.90(1H,s).
<실시예 191> 1-(2,6-디클로로페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]메탄설폰아마이드
실시예 55에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1,5,8,9,10,11-헥사하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4-디온 (50 mg, 0.156 mmol) 및 2,6-디클로로벤질설포닐 클로라이드 (81 mg, 0.312 mmol)를 사용하여, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (25 mg, 수율 29%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.6-1.9(4H,M), 2.5-2.8(3H,M), 2.8-3.0(1H,M), 3.02(1H,D,J=12Hz), 3.54(1H,D,J=12Hz), 4.80(2H,s), 6.57(1H,D,J=8Hz), 6.89(1H,D,J=8Hz), 7.07(2H,D,J=9Hz), 7.22(2H,D,J=9Hz), 7.38(1H,DD,J=1Hz,J=8Hz), 7.49(2H,D,J=8Hz), 9.87(1H,s), 10.35(1H,s).
<실시예 192> 1-(2-클로로페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-6-메틸-1H-벤조[1,2-b][1,4]디아제핀-1-일)페닐]메탄설폰아마이드
1-(4-아미노페닐)-6-메틸-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (20 mg, 0.071 mmol) 및 2-클로로벤질설포닐 클로라이드 (19 mg, 0.084 mmol)를 사용하여, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (32 mg, 수율 96%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.38(3H,s), 3.04(1H,D,J=12Hz), 3.55(1H,D,J=12Hz), 4.66(2H,s), 6.68(1H,D,J=8Hz), 7.0-7.1(3H,M), 7.14(1H,D,J=7Hz), 7.20(2H,D,J=9Hz), 7.3-7.4(2H,M), 7.4-7.5(2H,M), 10.01(1H,s), 10.18(1H,br　s).
<실시예 193> 1-(2-클로로페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)프로필]메탄설폰아마이드
(1) 5-(4-아미노프로필)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
N-(tert-부톡시카보닐)-1,4-디히드 아미노 프로판을 사용하여, 실시예 1 및 실시예 42를 참조하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3＋CD3OD,400MHz) δ : 1.5-1.8(2H,M), 2.5-2.7(2H,M), 3.38(1H,D,J=12Hz), 3.45(1H,D,J=12Hz), 3.7-3.9(1H,M), 4.5-4.7(1H,M), 7.50(1H,D,J=9Hz), 7.60(1H,t,J=8Hz), 7.68(1H,t,J=8Hz), 7.79(1H,D,J=9Hz), 7.90(1H,D,J=8Hz), 8.01(1H,D,J=8Hz).
(2)1-(2-클로로페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)프로필]메탄설폰아마이드
상기 단게에서 얻은 5-(4-아미노프로필)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온(20 mg, 0.063 mmol) 및 2-클로로벤질설포닐 클로라이드 (17 mg, 0.076 mmol)를 사용하여, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (10 mg, 수율 35%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.5-1.6(1H,M), 1.7-1.8(1H,M), 2.7-3.0(2H,M), 3.37(1H,D,J=12Hz), 3.42(1H,D,J=12Hz), 3.7-3.8(1H,M), 4.43(2H,s), 4.4-4.6(1H,M), 4.98(1H,t,J=7Hz), 7.2-7.3(2H,M), 7.3-7.4(1H,M), 7.4-7.5(2H,M), 7.61(1H,t,J=7Hz), 7.69(1H,t,J=7Hz), 7.79(1H,D,J=9Hz), 7.90(1H,D,J=8Hz), 8.06(1H,D,J=8Hz), 8.56(1H,br　s).
<실시예 194> 1-(2-클로로페닐)-Ｎ-[2-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)에틸]메탄설폰아마이드
실시예 72(3)에서 얻은 5[2-(tert-부톡시카보닐)아미노에틸]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (10 mg, 0.027 mol)을 실시예 72(4)와 동일하게 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 5-(2-아미노에틸)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온의 포화 탄산수소나트륨 수-디클로로메탄 용액을 얻었다. 이후, 냉각교반 하에 2-클로로벤질설포닐 클로라이드 (7 mg, 0.03 mol)을 첨가하고, 냉각 하에 1시간 동안 혼합한 후, 이어서 실온에서 2시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가하여 디클로로메탄층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류하고 잔류물을 아세트산 에틸-헥산으로 재결정하여 목적 화합물 (7 mg, 수율 56%)을 옅은 갈색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.02(1H,D,J=12Hz), 3.0-3.2(2H,M), 3.46(1H,D,J=12Hz), 3.8-3.9(1H,M), 4.1-4.2(1H,M), 4.4-4.5(2H,M), 7.3-7.4(2H,M), 7.4-7.6(3H,M), 7.6-7.7(3H,M), 7.88(1H,D,J=9Hz), 7.99(1H,D,J=7Hz), 8.20(1H,D,J=8Hz), 10.67(1H,s).
<실시예 195> Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-1-(2-요오드페닐)메탄설폰아마이드
실시예 55(6)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 및 2-요오드벤질설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.7-2.1(4H,M), 2.5-2.8(4H,M), 3.48(1H,s), 3.48(1H,s), 4.67(2H,s), 6.6-6.7(1H,M), 6.65(1H,D,J=8Hz), 6.85(1H,D,J=8Hz), 7.02(1H,t,J=8Hz), 7.11(4H,s), 7.33(1H,t,J=7Hz), 7.47(1H,D,J=8Hz), 7.59(1H,br　s), 7.81(1H,D,J=8Hz).
<실시예 196> 1-(2-클로로페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-Ｎ-메틸메탄설폰아마이드
(1) 5-[4-(메틸아미노)페닐]-8,9,10,11-테트라하이드로-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 152에서 얻은 N-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로-나프토[1,2-b][1,4]-디아제핀-5-일)페닐]-N-메틸-2-나이트로벤젠설폰아마이드 (99 mg, 0.190 mmol), 싸이오페놀 (23 μL, 0.228 mmol), 포타슘카보네이트 (79 mg, 0.570 mmol) 및 무수 DMF를 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 종료시킨 후, 정법에 따라 후처리하여 목적 화합물 (35 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.6-2.1(4H,M), 2.5-2.8(4H,M), 2.83(3H,s), 3.47(2H,s), 3.81(1H,br　s), 6.58(2H,D,J=9Hz), 6.77(1H,D,J=9Hz), 6.83(1H,D,J=9Hz), 6.99(2H,D,J=8Hz), 7.43(1H,br　s).
(2) 1-(2-클로로페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-Ｎ-메틸메탄설폰아마이드
상기 5-[4-(메틸아미노)페닐]-8,9,10,11-테트라하이드로-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온을 사용하여, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.7-2.1(4H,M), 2.5-2.8(4H,M), 3.48(1H,s), 3.48(1H,s), 4.56(2H,s), 6.64(1H,D,J=8Hz), 6.86(1H,D,J=8Hz), 7.11(2H,D,J=9Hz), 7.19(2H,D,J=9Hz), 7.2-7.3(2H,M), 7.41(1H,DD,J=1Hz,8Hz), 7.48(1H,s), 7.53(1H,DD,J=2Hz,7Hz).
<실시예197> 1-(2-클로로페닐)-Ｎ-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-나프토[1,2-ｅ][1,4]디아제핀-5-일)페닐]메탄설폰아마이드
실시예 64(1)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온 (30 mg, 0.1 mmol) 및 (2-클로로페닐)메탄설포닐 클로라이드 (34 mg, 0.15 mmol)를 사용하여, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (20 mg, 수율 27%)을 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,500MHz) δ : 3.84(1H,D,J=10Hz), 4.61(1H,D,J=10Hz), 4.74(2H,s), 7.26(2H,D,J=8Hz), 7.35(1H,D,J=9Hz), 7.4-7.5(2H,M), 7.5-7.6(4H,M), 7.7-7.8(2H,M), 7.83(1H,D,J=9Hz), 8.10(1H,D,J=9Hz), 8.43(1H,D,J=9Hz), 10.48(1H,br　s), 10.89(1H,s).
<실시예 198> 1-[(2-트리플루오로메틸)페닐]-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]페닐-Ｎ-메틸메탄설폰아마이드
(1) 5-[4-(메틸아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 145에서 얻은 N-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]-디아제핀-5-일)페닐]-2-나이트로벤젠설폰아마이드를 사용하여, 실시예 151 및 실시예 152를 참조하여 목적 화합물을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 2.85(3H,s), 3.55(1H,D,J=12Hz), 3.60(1H,D,J=12Hz), 3.87(1H,br　s), 6.61(2H,D,J=9Hz), 7.05(2H,D,J=9Hz), 7.11(1H,D,J=9Hz), 7.5-7.7(3H,M), 7.84(1H,D,J=8Hz), 8.04(1H,D,J=8Hz), 8.31(1H,s).
(2) 1-[(2-트리플루오로메틸)페닐]-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]페닐-Ｎ-메틸메탄설폰아마이드
상기 5-[4-(메틸아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (30 mg, 0.091 mmol), 2-(트리플루오로메틸)벤질설포닐 클로라이드 (35 mg, 0.137 mmol)를 피리딘 (2.0 mL) 내에서 가열처리하였다. 원료의 상실을 확인 후, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (25 mg, 수율 50%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.17(1H,D,J=12Hz), 3.73(1H,D,J=12Hz), 4.69(2H,s), 6.96(1H,D,J=9Hz), 7.27(2H,D,J=8Hz), 7.49(2H,D,J=8Hz), 7.6-7.8(6H,M), 7.79(1H,D,J=8Hz), 7.95(1H,D,J=8Hz), 8.27(1H,D,J=9Hz), 10.95(1H,br　s).
<실시예 199> 1-(2-에틸페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]페닐-Ｎ-메틸메탄설폰아마이드
실시예 198(1)에서 얻은 5-[4-(메틸아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (40 mg, 0.121 mmol), 2-에틸벤질설포닐 클로라이드 (132 mg, 0.605 mmol)를 피리딘 (1.0 mL) 내에서 가열처리하였다. 반응을 종료시킨 후, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (10 mg, 수율 16%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CD3OD,400MHz) δ : 1.16(3H,t,J=8Hz), 2.69(2H,ｑ,J=8Hz), 3.3-3.4(4H,M), 　3.72(1H,D,J=12Hz), 4.50(2H,s), 7.05(1H,D,J=9Hz), 7.1-7.2(1H,M), 7.2-7.3(4H,M), 7.3-7.4(1H,M), 7.4-7.5(2H,M), 7.5-7.6(1H,M), 7.6-7.7(2H,M), 7.90(1H,D,J=8Hz), 8.22(1H,D,J=8Hz).
<실시예 200> 1-(2,3-디메틸페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]페닐-Ｎ-메틸메탄설폰아마이드
실시예 198(1)에서 얻은 5-[4-(메틸아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (40 mg, 0.121 mmol), 2,3-디메틸벤질설포닐 클로라이드 (132 mg, 0.605 mmol)를 피리딘 (1.0 mL) 내에서 가열처리하였다. 반응을 종료시킨 후, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (20 mg, 수율 32%)을 노란색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.17(3H,s), 2.24(3H,s), 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.29(3H,s), 3.71(1H,D,J=12Hz), 4.59(2H,s), 6.96(1H,D,J=9Hz), 7.0-7.1(1H,M), 7.1-7.2(2H,M), 7.2-7.3(2H,M), 7.3-7.4(2H,M), 7.60(1H,t,J=7Hz), 7.67(1H,t,J=7Hz), 7.72(1H,D,J=9Hz), 7.92(1H,t,J=8Hz), 8.25(1H,D,J=8Hz), 10.93(1H,br　s).
<실시예 201> 2-(2-클로로페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]페닐-Ｎ-메틸에탄설폰아마이드
실시예 198(1)에서 얻은 5-[4-(메틸아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (40 mg, 0.121 mmol), (2-클로로페닐)에탄설포닐 클로라이드 (132 mg, 0.605 mmol)를 피리딘 (1.0 mL) 내에서 가열처리하였다. 원료의 상실을 확인 후, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (13 mg, 수율 20%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.3-3.5(2H,M), 3.71(1H,D,J=12Hz), 6.96(1H,D,J=9Hz), 7.2-7.3(4H,M), 7.4-7.5(2H,M), 7.51(2H,D,J=9Hz), 7.5-7.6(1H,M), 7.6-7.7(2H,M), 7.91(1H,D,J=7Hz), 8.24(1H,D,J=9Hz), 10.92(1H,br　s).
<실시예 202> 1-(2-나이트로페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]페닐-Ｎ-메틸메탄설폰아마이드
실시예 198(1)에서 얻은 5-[4-(메틸아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (80 mg, 0.240 mmol), 2-나이트로벤질설포닐 클로라이드 (112 mg, 0.480 mmol)를 피리딘 (3.0 mL) 내에서 가열처리하였다. 반응을 종료시킨 후, 실시예 145와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물(40mg, 수율 31%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CD3OD,400MHz) δ : 3.33(3H,s), 3.36(1H,D,J=12Hz), 3.72(1H,D,J=12Hz), 5.00(2H,s), 7.06(1H,D,J=8Hz), 7.26(2H,D,J=9Hz), 7.41(2H,D,J=9Hz), 7.5-7.6(3H,M), 7.6-7.7(3H,M), 7.90(1H,D,J=8Hz), 8.02(1H,D,J=8Hz), 8.21(1H,D,J=8Hz).
<실시예 203> 1-(2-아미노페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]페닐-Ｎ-메틸메탄설폰아마이드
상기 1-(2-나이트로페닐)-N-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]페닐-N-메틸메탄설폰아마이드 (33 mg, 0.062 mmol)를 디클로로메탄 (0.5 mL) 및 아세트산 에틸 (1.5 mL)의 혼합 용매에 용해시킨 후, 염화 주석(II) 이수화물 (70 mg, 0.310 mmol)을 첨가하여 30℃에서 16시간 동안 혼합하였다. 반응을 종료시킨 후, 정법에 따라 처리하여 목적 화합물 (26 mg, 수율 31%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CD3OD,400MHz) δ : 3.27(3H,s), 3.29(1H,D,J=12Hz), 3.65(1H,D,J=12Hz), 4.39(2H,s), 6.66(1H,D,J=7Hz), 6.73(1H,D,J=7Hz), 6.97(1H,D,J=9Hz), 7.0-7.1(2H,M), 7.17(2H,DD,J=2Hz,7Hz), 7.35(2H,DD,J=2Hz,7Hz), 7.55(1H,t,J=7Hz), 7.5-7.7(2H,M), 7.84(1H,D,J=8Hz), 8.16(1H,D,J=8Hz).
<실시예 204> 1-(2-디메틸아미노페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]페닐-Ｎ-메틸메탄설폰아마이드
상기 1-(2-아미노페닐)-N-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]페닐-N-메틸메탄설폰아마이드 (18 mg, 0.036 mmol), 염화 아연 (12 mg, 0.090 mmol), 포르말린 (2.7 mg, 0.090 mmol), 소듐 시아노보로하이드라이드 (5.7 mg, 0.090 mmol)를 메탄올 질소 하에서 5시간 동안 가열 환류 하였다. 반응을 종료시킨 후, 정법에 따라 처리하여 목적 화합물 (8 mg, 수율 42%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CD3OD,400MHz) δ : 2.54(6H,s), 3.20(3H,s), 3.28(1H,D,J=12Hz), 3.65(1H,D,J=12Hz), 4.61(2H,s), 6.9-7.0(2H,M), 7.1-7.2(3H,M), 7.2-7.3(3H,M), 7.45(1H,DD,J=1Hz,8Hz), 7.5-7.6(1H,M), 7.6-7.7(2H,M), 7.84(1H,D,J=8Hz), 8.15(1H,D,J=8Hz).
<실시예 205> 5-[4-[(피리딘-4-일)카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온　하이드로클로라이드
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (63 mg, 0.2 mmol) 및 염화이소니코티노일 하이드로클로라이드 (71 mg, 0.4 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일하게 수행하여 5-[4-[(피리딘-4-일)카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (43 mg, 수율 50%)을 담록색 결정으로 얻었다.
이를 클로로포름알데하이드 (3 mL)-메탄올 (1 mL)에 용해시키고, 4M 염화 수소-아세트산 에틸 (0.05 mL)을 첨가한 후, 진공 하에 용매를 증류하였다. 잔류물을 아세트산 에틸로 세척하여 목적 화합물 (43 mg, 수율 94%)을 황색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.17(1H,D,J=12Hz), 3.72(1H,D,J=12Hz), 7.02(1H,D,J=9Hz), 7.26(2H,D,J=9Hz), 7.60(1H,t,J=8Hz), 7.68(1H,t,J=8Hz), 7.71(1H,D,J=9Hz), 7.86(2H,D,J=9Hz), 7.93(1H,D,J=8Hz), 7.97(2H,D,J=6Hz), 8.27(1H,D,J=8Hz), 8.85(2H,D,J=6Hz), 10.72(1H,s), 10.91(1H,s).
<실시예 206> 5-[4-[2-[(피리딘-3-일)옥시]아세틸아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온　하이드로클로라이드
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (32 mg, 0.1 mmol), 피리딘-3-일옥시아세트산 하이드로클로라이드 (23 mg, 0.12 mmol), WSC·HCl (23 mg, 0.12 mmol) 및 건조 피리딘 (1 mL)을 혼합하고, 실온에서 4시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 진공 하에 용매를 증류하고 잔류물을 아세트산 에틸-헥산으로 세척한 후, 5-[4-[2[(피리딘-3-일)옥시]아세틸아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (41 mg, 수율 91%)을 황색 결정으로 얻었다.
이를 클로로포름알데하이드 (3 mL)-메탄올(1 mL)에 용해시키고, 4M 염화 수소-아세트산 에틸 (0.05 mL)을 첨가하였다. 진공 하에 용매를 증류하고 잔류물을 아세트산 에틸로 세척하여 목적 화합물 (30 mg, 수율 67%)을 적색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.15(1H,D,J=12Hz), 3.70(1H,D,J=12Hz), 4.98(2H,s), 6.98(1H,D,J=9Hz), 7.20(2H,D,J=8Hz), 7.6-7.8(6H,M), 7.92(2H,D,J=8Hz), 7.93(1H,D,J=8Hz), 8.26(1H,D,J=8Hz), 8.42(1H,D,J=5Hz), 8.63(1H,s), 10.43(1H,s), 10.89(1H,s).
*<실시예 207> 5-[4-[(피리딘-3-일)카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온　하이드로클로라이드
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (95 mg, 0.3 mmol) 및 염화니코티노일 하이드로클로라이드 (64 mg, 0.36 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 5-[4-[(피리딘-3-일)카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (116 mg, 수율 92%)을 백색 결정으로 얻었다.
이를 클로로포름알데하이드 (6 mL)-메탄올 (6 mL)에 용해시키고, 4M 염화 수소-아세트산 에틸 (0.1 mL)을 첨가한 후, 진공 하에 용매를 증류하여 목적 화합물 (129 mg)을 노란색 분말로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.17(1H,D,J=12Hz), 3.72(1H,D,J=12Hz), 7.02(1H,D,J=9Hz), 7.26(2H,D,J=9Hz), 7.60(1H,t,J=7Hz), 7.6-7.8(3H,M), 7.87(2H,D,J=9Hz), 7.93(1H,D,J=8Hz), 8.27(1H,D,J=8Hz), 8.50(1H,D,J=8Hz), 8.85(1H,D,J=4Hz), 9.21(1H,D,J=1Hz), 10.72(1H,s), 10.91(1H,s).
<실시예 208> 5-[4-[(2-메틸피리딘-3-일)카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온　하이드로클로라이드
2-메틸 니코틴산 (55 mg, 0.4 mmol)을 건조 디클로로메탄 (4 mL)에 현탁하고 DMF (0.08 mL) 및 옥살릴디클로라이드 (0.05 mL, 0.6 mmol)를 가하고, 실온에서 21시간 동안 혼합하였다. 진공 하에 용매를 증류하고 잔류물을 건조 디클로로메탄 (1 mL)에서 2번 진공 내 농축하였다. 이에, 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (63 mg, 0.2 mmol), 건조 테트라하이드로퓨란 (4 mL) 및 트리에틸아민 (0.11 mL)를 가하고, 실온에서 24시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수를 가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 진공 하에 용매를 증류하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름알데하이드=1/20)를 통해 정제하여 5-[4-[(2-메틸피리딘-3-일)카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (68 mg, 수율 80%)을 백색 결정으로 얻었다.
이를 클로로포름알데하이드 (7 mL)-메탄올 (7 mL)에 용해시켜 4M 염화 수소-아세트산 에틸 (0.08 mL)를 가하고, 진공 하에 용매를 증류하였다. 잔류물을 아세트산 에틸로 세척하여 목적 화합물 (60 mg, 수율 81%)을 옅은 갈색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.69(3H,s), 3.16(1H,D,J=12Hz), 3.72(1H,D,J=12Hz), 7.02(1H,D,J=9Hz), 7.25(2H,D,J=9Hz), 7.5-7.7(3H,M), 7.71(1H,D,J=9Hz), 7.80(2H,D,J=9Hz), 7.93(1H,D,J=8Hz), 8.2-8.3(2H,M), 8.71(1H,D,J=5Hz), 10.77(1H,s), 10.90(1H,s).
<실시예 209> 5-[4-[(2-클로로피리딘-3-일)카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
2-클로로 니코틴산 (63 mg, 0.4 mmol)을 건조 디클로로메탄 (2 mL)에 현탁하고 DMF (0.08 mL) 및 이염화 옥사릴 (0.05 mL, 0.6 mmol)를 가한 후, 실온에서 20시간 동안 혼합하였다. 진공 하에 용매를 증류하고 잔류물을 건조 디클로로메탄 (1 mL)에서 2번 진공 하에 농축하였다. 이에, 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (63 mg, 0.2 mmol), 건조 테트라하이드로퓨란 (4 mL) 및 트리에틸아민 (0.11 mL)를 가하고, 실온에서 22시간 교반한 후, 4시간 동안 가열 환류하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수를 가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 진공 하에 용매를 증류하고 잔류물을 클로로포름알데하이드로 재결정한 후, 목적 화합물 (56 mg, 수율 60%)을 노란색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.16(1H,D,J=12Hz), 3.72(1H,D,J=12Hz), 7.02(1H,D,J=9Hz), 7.24(2H,D,J=9Hz), 7.58(1H,DD,J=5Hz,8Hz), 7.60(1H,t,J=7Hz), 7.67(1H,t,J=7Hz), 7.71(1H,D,J=9Hz), 7.77(2H,D,J=9Hz), 7.93(1H,D,J=7Hz), 8.09(1H,DD,J=2Hz,8Hz), 8.26(1H,D,J=8Hz), 8.54(1H,DD,J=2Hz,5Hz), 10.80(1H,s), 10.90(1H,s).
<실시예 210> 5-[4-[2-[(피리딘-2-일)옥시]아세틸아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (32 mg, 0.1 mmol), 2-(피리딘-2-일옥시)아세트산 (23 mg, 0.15 mmol), HATU (23 mg, 0.15 mmol), 트리에틸아민 (0.04 mL) 및 건조 디메틸포름알데하이드 아미드 (1 mL)를 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 진공 하에 용매를 증류하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름알데하이드=1/50)를 통해 정제하여 목적 화합물 (22 mg, 수율 49%)을 노란색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.14(1H,D,J=12Hz), 3.69(1H,D,J=12Hz), 4.92(2H,s), 6.9-7.1(3H,M), 7.17(2H,D,J=9Hz), 7.59(1H,t,J=7Hz), 7.6-7.8(5H,M), 7.91(1H,D,J=8Hz), 8.13(1H,DD,J=2Hz,5Hz), 8.25(1H,D,J=9Hz), 10.24(1H,s), 10.88(1H,s).
<실시예 211> 5-[4-[[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (76 mg, 0.4 mmol) 및, 실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (63 mg, 0.2 mmol)을 사용하여, 실시예 149와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (59 mg, 수율 60%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.17(1H,D,J=12Hz), 3.72(1H,D,J=12Hz), 7.03(1H,D,J=9Hz), 7.25(2H,D,J=9Hz), 7.60(1H,t,J=7Hz), 7.67(1H,t,J=7Hz), 7.71(1H,D,J=9Hz), 7.76(2H,D,J=9Hz), 7.91(1H,D,J=5Hz), 7.93(1H,D,J=8Hz), 8.26(1H,D,J=8Hz), 8.99(1H,D,J=5Hz), 9.03(1H,s), 10.91(1H,s), 10.92(1H,s).
<실시예 212> 5-[4-[(2-클로로피리딘-3-일)카보닐아미노]페닐]-1H-[1,4]디아제피노[2,3-ｆ]이소퀴놀린-2,4(3H,5H)-디온
(1) 5-나이트로이소퀴놀린-6-일　트리플루오로메탄설포네이트
6-메톡시-5-나이트로이소퀴놀린[WO2007-109182](1.02g, 5mmol) 및 48% 브롬화수소산 (20 mL)을 혼합하고 16시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 분리결정(Separation Crystal)을 분리하고, 물로 세척한 후, 진공건조하여 황색 결정(0.64g)을 얻었다.
5-나이트로-6-이소퀴놀린올 브롬화수소산 염 (0.64 g)을 건조 디클로로메탄 (6.4 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL)에 용해시키고, 트리플루오로메탄 술폰산 무수 물 (0.58 mL, 3.54 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 15시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하여 디클로로메탄층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=1/2)로 정제하여 목적 화합물 (0.26 g, 수율 14%)을 노란색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 7.71(1H,D,J=9Hz), 7.80(1H,D,J=6Hz), 8.32(1H,D,J=9Hz), 8.82(1H,D,J=6Hz), 9.44(1H,s).
(2) tert-부틸　[4-[(5-나이트로이소퀴놀린-6-일)아미노]페닐]카바메이트
5-나이트로이소퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄설포네이트 (258 mg, 0.8 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노페닐카바메이트 (250 mg, 1.2 mmol)를 사용하여, 실시예 1(1)과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (80 mg, 수율 26%)을 적색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 1.49(9H,s), 7.2-7.3(3H,M), 7.54(2H,D,J=9Hz), 8.07(1H,D,J=9Hz), 8.14(1H,D,J=6Hz), 8.55(1H,D,J=6Hz), 9.08(1H,s), 9.48(1H,s), 9.98(1H,s).
(3) 3-[[6-[[4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐]아미노]이소퀴놀린-5-일]아미노]-3-옥소프로피온산에틸
tert-부틸[4-[(5-나이트로이소퀴놀린-6-일)아미노]페닐]카바메이트 (80 mg, 0.21 mmol)을 사용하여, 실시예 1(2)와 동일하게 tert-부틸[4-[(5-아미노이소퀴놀린-6-일)아미노]페닐]카바메이트를 암갈색 오일 형태로 얻었다.
상기에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일하게 수행하여 목적 화합물 (60 mg, 수율 61%)을 황색 분말로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.30(3H,t,J=7Hz), 1.51(9H,s), 3.63(2H,s), 4.26(2H,ｑ,J=7Hz), 6.84(1H,s), 6.95(1H,s), 7.02(2H,D,J=9Hz), 7.28(2H,D,J=9Hz), 7.42(1H,D,J=9Hz), 7.51(1H,D,J=6Hz), 7.64(1H,D,J=9Hz), 8.34(1H,D,J=6Hz), 8.93(1H,s), 9.28(1H,s).
(4) 5-(4-아미노페닐)-1H-[1,4]디아제피노[2,3-ｆ]이소퀴놀린-2,4(3H,5H)-디온
3-[[6-[[4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐]아미노]이소퀴놀린-5-일]아미노]-3-옥소프로피온산에틸 (59 mg, 0.13 mmol)을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (7 mg, 수율 17%)을 옅은 갈색 분말로 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 3.53(1H,D,J=11Hz), 3.64(1H,D,J=11Hz), 3.80(2H,s), 6.71(2H,D,J=9Hz), 7.01(2H,D,J=9Hz), 7.23(1H,D,J=9Hz), 7.71(1H,D,J=9Hz), 7.82(1H,D,J=6Hz), 8.19(1H,s), 8.71(1H,D,J=6Hz), 9.22(1H,s).
(5) 5-[4-[(2-클로로피리딘-3-일)카보닐아미노]페닐]-1H-[1,4]디아제피노[2,3-ｆ]이소퀴놀린-2,4(3H,5H)-디온
2-클로로 니코틴산 (32 mg, 0.2 mmol) 및 5-(4-아미노페닐)-1H-[1,4]디아제피노[2,3-f]이소퀴놀린-2,4(3H, 5H)-디온 (6 mg, 0.02 mmol)을 사용하여, 실시예 149와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (8 mg, 수율 85%)을 옅은 갈색 분말로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 3.19(1H,D,J=12Hz), 3.75(1H,D,J=12Hz), 7.16(1H,D,J=9Hz), 7.26(2H,D,J=8Hz), 7.58(1H,DD,J=5Hz,7Hz), 7.78(2H,D,J=8Hz), 7.88(1H,D,J=9Hz), 8.09(1H,D,J=8Hz), 8.13(1H,D,J=6Hz), 8.54(1H,D,J=5Hz), 8.64(1H,D,J=6Hz), 9.27(1H,s), 10.80(1H,s), 11.01(1H,bs).
<실시에 213> 5-[4-[(2-클로로피리딘-3-일)카보닐아미노]페닐]-8,9,10,11-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[2,3-ｆ]이소퀴놀린-2,4(3H,5H)-디온
5-[4-[(2-클로로피리딘-3-일)카보닐아미노]페닐]-1H-[1,4]디아제피노[2,3-f]이소퀴놀린-2,4(3H, 5H)-디온 (10 mg, 0.022 mmol)을 아세트산 (0.4 mL)에 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드 (64 mg, 0.11 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 소듐 보로하이드라이드 (64 mg, 0.11 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가하고, 탄산 나트륨으로 염기성을 만든 후, 클로로포름알데하이드로 3회 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 진공 하에 용매를 증류하고 잔류물을 아세트산 에틸로 세척하여 목적 화합물 (7 mg, 수율 68%)을 옅은 갈색 결정으로 얻었다.
1H　NMR (DMSO-D6,400MHz) δ : 2.8-3.0(2H,M), 3.0-3.1(2H,M), 3.05(1H,D,J=11Hz), 3.56(1H,D,J=11Hz), 3.79(1H,s), 6.67(1H,D,J=8Hz), 6.84(1H,D,J=8Hz), 7.16(2H,D,J=9Hz), 7.57(1H,DD,J=5Hz,8Hz), 7.73(2H,D,J=9Hz), 7.78(2H,D,J=8Hz), 8.08(1H,DD,J=2Hz,8Hz), 8.54(1H,DD,J=2Hz,5Hz), 8.64(1H,D,J=6Hz), 9.93(1H,s), 10.75(1H,s).
<실시예 214> 5-[4-[(2-이소프로필벤조일)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온
실시예 1(3)에서 얻은 5-(4-아미노페닐)-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H, 5H)-디온 (32 mg, 0.10 mmol) 및 2-이소프로필벤조일클로라이드 (0.20 mmol)를 사용하여, 실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (16 mg, 수율 35%)을 얻었다.
1H　NMR (CDCl3,400MHz) δ : 1.23(6H,D,J=6Hz), 3.16(1H,D,J=12Hz), 3.2-3.3(1H,M), 3.70(1H,D,J=12Hz), 7.03(1H,D,J=9Hz), 7.20(2H,D,J=9Hz), 7.2-7.5(4H,M), 7.5-7.8(3H,M), 7.81(2H,D,J=8Hz), 7.92(1H,D,J=8Hz), 8.26(1H,D,J=8Hz), 10.51(1H,s), 10.88(1H,s).
<실시예 215>
(P2X4수용체 길항작용)
(실험 방법)
본 발명에 따른 화합물의 P2X4 수용체에 대한 길항작용을 하기와 같이 평가하였다.
인간 P2X4수용체를 안정 발현시킨 1321N1세포를 96 웰 플레이트에 파종하여, 37℃, 5% CO2조건 하에서 24시간 배양하여 세포 내 칼슘 측정에 사용하였다. 세포 내 칼슘의 측정에는 칼슘 형광 지시약인 Fura-2 AM을 사용하였다. 분석 버퍼에 용해시킨 Fura-2 AM을 세포에 첨가하고, 실온에서 45분간 고정하여 세포 내에 들어오게 하여 플레이트를 형광 측정에 사용하였다. 피실험 물질은 ATP첨가 15분 전에 세포에 처리하고, ATP첨가에 의하여 유발되는 세포 내 칼슘 유입 응답을 마이크로판 리더를 사용하여 시간이 경과함에 따라 측정하였다. 여기 광선 340 nm 및 380 nm에서의 각각의 형광치의 비를 세포 내 칼슘 변화의 지표로 하여, 피실험 물질이 존재하지 않을 때(무처리군)와의 비교에 의한 본 발명에 따른 화합물의 저해 활성을 산출하였다.
(실험 결과)
실험 화합물 저해작용 IC50 (μM)
실시예 13 0.54
실시예 20 1.2
실시예 48 0.43
실시예 106 1.8
실시예 173 0.064
실시예 196 0.97
실시예 197 0.44
파록세틴(paroxetine) 4.0
표 22에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 우수한 P2X4수용체 길항작용을 갖는 것으로 나타났다.
<실시예 216>
실시예 215과 동일하게, 실시예 118, 208-210의 실시예 화합물들에 대한 P2X4수용체 길항작용의 실험을 수행하였으며, 그 결과를 표 23에 나타내었다.
실험 화합물 저해작용 IC50(μM)
실시예 118 1.1
실시예 208 1.3
실시예 209 0.94
실시예 210 1.4
표 23에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 우수한 P2X4수용체 길항작용을 갖는 것으로 나타났다.
<실시예 217>
(진통 작용)
본 발명에 따른 화합물의 진통 작용을 하기의 방법으로 측정하였다.
신경병증성 통증 모델(Chung model의 변법)의 작성
신경병증성 통증 모델(Chung model의 변법)의 작성은 비특허문헌 9를 참조하여 수행하였다. 즉, 이소플루란(isoflurane) 마취 하에, 등의 털을 광범위하게 깎고, 소독용 알콜로 깨끗이 닦은 후, 생쥐를 보온받침대(hotPlate)에 복와 위(Prone position) 자세로 고정하고 선장뼈(仙腸骨)의 상하 배측 중도선상 피부를 절개하였다. 천골(Sacrum) 부분에서, 왼쪽 옆 척추 근육을 박리한 후, 인대를 박리하였다. 선장뼈(仙腸骨)와 그 위쪽을 피라미드형(pyramidal)에 따라 절개하고 L5 신경을 결찰(ligature)하고, 주변부(Peripheral)를 절단하였다. 창조(Art wound)를 봉합하고, 수술 후에는 루이네싱(luinesin) 주사용 약물을 복강 내 투여하여 감염을 예방하였다.
통증 역치(Paw withdrawal threshold(g))의 산출은 von Frey filament(Stoelting Co. : TOUCH-TEST SENSORY EVALUATOR)에서 다리 끝(planta)을 자극함에 따른 회피 반응(escape response)의 유무에 의한 UP Down 법으로 측정하였다. 또한 von Frey filament 시험에서 50%의 통증 역치는 5 g이하의 이질통(allodynia)으로 하였다.
UP Down 법 및 50% 역치 산출법
Von Frey filament는 자극 강도가 다른 7개의 필라멘트를 사용하였다. 50%의 한계는 ChaPlan들(ChaPlan SR, Bach FW, Pogrel JW, Chung JM, Yaksh TL.:Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat Paw.J Neurosci Methods 53 55-63(1994)의 방법을 참조하여 UP down법에 의하여 산출하였다.
평가절차 및 결과
약효의 평가는 Chung 변법 수술 후 9일째에, 생쥐용 경구 투여 존데(sonde)를 통해 실시예 48 및 실시예 118을 경구 투여하고 von Frey filament test에 의한 통증 역치에 미치는 영향을 관찰하였다. 그 결과, 실시예 48 및실시예 118은 50 mg/kg을 경구 투여함으로써 환지(diseased limb)의 통증 역치를 상승시키고 무처리군 사이에 주요한 차이가 있음을 인정받았다.

Claims (24)

  1. 5-[4-[(2-클로로페닐아세틸)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 1-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-3-페닐우레아 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 5-[4-(2-요오드벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 5-[4-(2-요오드벤조일)아미노페닐]-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 1-(2-클로로페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]메탄설폰아마이드 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 1-(2-클로로페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-Ｎ-메틸메탄설폰아마이드 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 1-(2-클로로페닐)-Ｎ-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-나프토[1,2-ｅ][1,4]디아제핀-5-일)페닐]메탄설폰아마이드 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 5-[4-(6-클로로-2-하이드록시벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 5-[4-[(2-메틸피리딘-3-일)카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온　하이드로클로라이드 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 5-[4-[(2-클로로피리딘-3-일)카보닐아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 5-[4-[2-[(피리딘-2-일)옥시]아세틸아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 5-[4-[(2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 5-[4-[(2-에틸벤조일)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 5-[4-(2-tert-부틸벤조일아미노)페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 5-[4-[(2-이소프로필벤조일)아미노]페닐]-1H-나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-2,4(3H,5H)-디온 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]벤젠설폰아마이드 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-2-페닐에탄설폰아마이드 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 1-(2-클로로페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]메탄설폰아마이드 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 1-(2-브로모페닐)-Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]메탄설폰아마이드 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. Ｎ-[4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프토[1,2-b][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-1-(2-메틸페닐)메탄설폰아마이드 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 침해 수용성 통증, 염증성 통증 또는 신경병증성 통증의 예방 또는 치료를 위한 P2X4수용체 길항제.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 침해 수용성 통증의 예방 또는 치료제.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 통증의 예방 또는 치료제.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경병증성 통증의 예방 또는 치료제.
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