WO2012014910A1 - Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤 - Google Patents

Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2012014910A1
WO2012014910A1 PCT/JP2011/067027 JP2011067027W WO2012014910A1 WO 2012014910 A1 WO2012014910 A1 WO 2012014910A1 JP 2011067027 W JP2011067027 W JP 2011067027W WO 2012014910 A1 WO2012014910 A1 WO 2012014910A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
atoms
halogen
substituted
Prior art date
Application number
PCT/JP2011/067027
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
潮田勝俊
佐久間詔悟
天童温
今井利安
井上和秀
Original Assignee
日本ケミファ株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日本ケミファ株式会社 filed Critical 日本ケミファ株式会社
Priority to EP11812499.9A priority Critical patent/EP2631229B1/en
Priority to CA2809113A priority patent/CA2809113C/en
Priority to KR1020137005062A priority patent/KR101890442B1/ko
Priority to CN201180046892.3A priority patent/CN103237794B/zh
Priority to JP2012526523A priority patent/JP5843771B2/ja
Priority to US13/811,714 priority patent/US8673915B2/en
Publication of WO2012014910A1 publication Critical patent/WO2012014910A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to compounds having a P2X 4 receptor antagonism.
  • ATP receptors are broadly classified into the P2X family of ion channel receptors and the P2Y family of G protein-coupled receptors.
  • P2X 1-7 7 types
  • P2Y 1, 2, 4, 6 11-14 8 types
  • P2X 4 receptor a subtype of P2X family (Genebank No.X87763) has been reported to be expressed widely in the central nervous system like.
  • Non-patent document 1 Non-patent document 2, Non-patent document 3, Non-patent document 4, Non-patent document 5
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • morphine morphine
  • Neuropathic pain is often caused by damage to the peripheral nerve or central nerve, and is caused by, for example, sequelae of surgery, cancer, spinal cord injury, herpes zoster, diabetic neuritis, trigeminal neuralgia, and the like.
  • Non-patent document 6 Non-patent document 7, Patent document 1
  • substances which inhibit the action of P2X 4 receptors is expected as a prophylactic agent or therapeutic agent for pain in nociceptive pain, inflammatory pain and neuropathic pain.
  • Patent Document 2 the following general formula (A),
  • R 1 is halogen and R 2 is hydrogen, halogen, nitro, cyano, C (O) —OR 3 , C (O) —NR 4 R 5 , SO 2 —OR 3 , SO 2 —NR 4 R 5 or R 1 is hydrogen and R 2 is halogen, nitro, cyano, C (O) —OR 3 , C (O) —NR 4 R 5 , SO 2 —OR 3 , SO 2 — NR 4 R 5 )
  • R 2 is hydrogen, halogen, nitro, cyano, C (O) —OR 3 , C (O) —NR 4 R 5 , SO 2 —OR 3 , SO 2 — NR 4 R 5
  • benzofuro diazepin-2-one derivative represented by the it reported that with a P2X 4 receptor antagonism have been made. Also it reported that with paroxetine also P2X 4 receptor antagonism is antidepressants have been made. (Non-patent document 8)
  • Patent Document 3 includes the following formula (C),
  • Patent Document 4 A naphtho [1,2-b] -1,4-diazepin-4-one derivative represented by:
  • Patent Document 4 there is a description that used as a compound photographic coupler represented by the above formula (C), but description suggesting the relationship between these drugs and P2X 4 receptor antagonism Absent.
  • Patent Document 5 the following general formula (D),
  • An object of the present invention is to provide a compound represented by the following general formula (I) or (II) having a P2X 4 receptor antagonism.
  • R 1 and R 2 may be the same or different, and are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, 1 to An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 3 halogen atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, an aralkyl group (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms)
  • the alkylene moiety has 1 to 3 carbon atoms, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms, carbon number
  • the number of carbon atoms is 6 to 10 and the alkylene moiety has 1 to 3 carbon atoms
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • the present invention also provides the following general formula (II),
  • R 11 and R 12 may be the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, 1 to An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 3 halogen atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, an aralkyl group (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms)
  • the alkylene moiety has 1 to 3 carbon atoms, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms, carbon number
  • the number of carbon atoms is 6 to 10 and the alkylene moiety has 1 to 3 carbon atoms;
  • R 14 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • the present invention relates to P2X 4 receptor antagonist containing the above-mentioned general formula (I) or the compound represented by (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Furthermore, the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for neuropathic pain containing the compound represented by the above general formula (I) or (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Examples thereof include a butyl group, i-butyl group, t-butyl group, pentyl group, and hexyl group.
  • Examples of the alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 include an allyl group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms that is substituted with 1 to 3 halogen atoms of R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 include 1 to 3 fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms, etc. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group or a t-butyl group substituted by a halogen atom, preferably a trifluoromethyl group, a chloromethyl group, a 2-chloroethyl group, or a 2-bromoethyl group. Or a 2-fluoroethyl group etc. are mentioned.
  • Examples of the aralkyl group of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 include a benzyl group.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 4 include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, i-butoxy group, t-butoxy group, pentyloxy group or A hexyloxy group etc. are mentioned.
  • the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted by 1 to 3 halogen atoms of R 1 , R 2 and R 4 is substituted with 1 to 3 halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom Methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group or t-butoxy group, etc., preferably trifluoromethoxy group, chloromethoxy group, 2-chloroethoxy group, 2-bromoethoxy group or Examples include 2-fluoroethoxy group.
  • the halogen atom for R 1 , R 2 and R 4 include a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • Examples of the alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 4 include a methylamino group and an ethylamino group.
  • Examples of the alkylamino group having 1 to 5 carbon atoms substituted with 1 to 5 halogen atoms of R 4 include 2,2,2-trifluoroethylamino group.
  • Examples of the dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 4 include a dimethylamino group and a diethylamino group.
  • Examples of the acylamino group having 2 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 4 include an acetylamino group.
  • a substituent an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 halogen atoms
  • a substituted benzoylamino group which may have a C 1-8 alkoxy group, halogen and the like.
  • Examples of the acylamino group having 2 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms of R 1 , R 2 and R 4 include a trifluoromethylcarbonylamino group.
  • Examples of the alkylsulfonylamino group having 1 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 4 include a methylsulfonylamino group.
  • Examples of the acyl group having 2 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 4 include an acetyl group.
  • Examples of the alkoxycarbonyl group of R 1 , R 2 and R 4 (the alkoxy moiety having 1 to 8 carbon atoms) include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
  • Examples of the alkylthio group having 1 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 4 include a methylthio group.
  • Examples of the alkylsulfinyl group having 1 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 4 include a methylsulfinyl group. Examples of the alkylsulfonyl group having 1 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 4 include a methylsulfonyl group. Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted by the hydroxyl group of R 4 include a hydroxymethyl group.
  • the benzenesulfonylamino group which may have a substituent for R 4 includes an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (for example, a methyl group, an ethyl group) as a substituent, and an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms ( Examples thereof include a benzenesulfonylamino group which may have one selected from a methoxy group, an ethoxy group, etc.), a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom) and a nitro group, preferably o- Examples thereof include a nitrobenzenesulfonylamino group.
  • an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms for example, a methyl group, an ethyl group
  • an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms Examples thereof include a benzenesulfonylamino group which may have one selected from a methoxy group, an
  • substituents include alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms such as a methyl group and an ethyl group, and 1 to 3 halogen atoms such as a trifluoromethyl group. Examples thereof include an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with an atom, a halogen atom such as a fluorine atom, and a cyano group.
  • heterocyclic group which may have a substituent for R 4
  • preferred heterocyclic groups include a tetrazolyl group, a triazolyl group, a pyridyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group or a thiazolyl group. Furthermore, an oxadiazole group is mentioned.
  • preferred substituents include alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms such as a methyl group and an ethyl group, and 1 to 3 halogen atoms such as a trifluoromethyl group.
  • R 1 , R 2 and R 4 in the above general formula (I) may be present in the same manner or different from each other in the ring substituted by R 1 , R 2 and R 4 .
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 in the general formula (I) mentioned above an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 3 halogen atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, an aralkyl group (the aryl moiety has 6 to 6 carbon atoms) 10 having 1 to 3 carbon atoms of the alkylene moiety, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a hydroxyl group, a halogen atom, an alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, and 1 to 5 halogen atoms.
  • alkylsulfinyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 8 carbon atoms, a phenyl group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent include The same applies to R 11 , R 12 , R 13 and
  • examples of the substituent include an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and 1 to 3 An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 halogen atom, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom, an alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, and Examples of the dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms include those exemplified for R 1 to R 4 in the above general formula (I).
  • R 11 , R 12, and R 14 may be present in the same manner or different from each other in the ring substituted by R 11 , R 12 , and R 14 .
  • compound represented by the said general formula (I) the compound shown next is preferable.
  • R 1 and R 2 may be the same or different, and may be a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 halogen atoms.
  • the compound represented by the said general formula (I) which is the heterocyclic group which may have a group, the compound as described in said (1) or (2), or its pharmacologically acceptable salt.
  • R 4 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 halogen atoms.
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 halogen atoms.
  • R 11 and R 12 may be the same or different, and may be a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • R 13 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a compound described in (8) above or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 14 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 halogen atoms.
  • the compound represented by the said general formula (II) which is a heterocyclic group which may have a group, the compound as described in said (8) or (9), or its pharmacologically acceptable salt.
  • R 14 as a substituent is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted by 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 halogen atoms Selected from C1-C8 alkoxy groups substituted with atoms, halogen atoms, hydroxyl groups, nitro groups, cyano groups, amino groups, C1-C8 alkylamino groups and C2-C8 dialkylamino groups
  • a compound represented by the above general formula (II) which is a tetrazolyl group, a triazolyl group, a pyridyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group or a thiazolyl group, or the above (8) or (9) The described compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 14 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 halogen atoms.
  • examples of the compound of the present invention include the following compounds. (14) R 11 , R 12 , R 13 and
  • R 14 is NHSO 2 R (Here, R represents an aryl group or a heterocyclic group which may have a substituent.)
  • R is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, and substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • pharmacologically acceptable salt of the compounds represented by the general formulas (I) and (II) include hydrochlorides and alkali metal salts such as sodium, potassium, and lithium.
  • the compound of the present invention may have optical isomers such as cis / trans isomers, optically active isomers, and racemates, all of which are included in the present invention.
  • the invention compound represented by the general formula (c) can be obtained by subjecting the compound represented by the general formula (a) and the oxalyl chloride of the formula (b) to a ring-closing reaction in the presence of a solvent such as THF. it can.
  • the compound represented by general formula (a) is compoundable by the following method, for example.
  • Tf represents a trifluoromethanesulfonyl group, R 1 , R 2 , R 4 ,
  • the tetrazole compound represented by the general formula (e) is an azide compound such as tri-n-butyltin azide or sodium azide in the presence of a solvent such as toluene or DMF in the nitrile compound represented by the general formula (p). Can be obtained by reacting.
  • the metal salt represented by the general formula (f) the tetrazole compound represented by the general formula (e) is reacted with an inorganic base such as sodium bicarbonate or potassium bicarbonate in the presence of a solvent such as water or ethanol. Can be obtained.
  • (Synthesis method 3) (A) In the general formula (I), R 4 is a benzenesulfonylamino group which may have a substituent.
  • R 4 is an alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms.
  • Bs represents an optionally substituted benzenesulfonyl group
  • Ns represents a 2-nitrobenzenesulfonyl group
  • R represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • Hal represents a halogen atom such as iodine, and R 1 , R 2 , R 3 ,
  • a compound represented by the general formula (m) can be obtained by acting thiophenol in DMF in the presence of a base such as potassium carbonate. This is reacted with hydrogen chloride in a solvent such as methanol or chloroform to obtain the hydrochloride of the general formula (n).
  • the P2X 4 receptor antagonism of the compounds of the present invention was measured as follows.
  • the 1321N1 cells were stably expressing human P2X 4 receptor were seeded in 96-well plates, 37 ° C., was used for intracellular calcium measured 24 hours at 5% CO 2 conditions.
  • Fura-2 AM which is a calcium fluorescent indicator, was used.
  • Fura-2 AM dissolved in assay buffer was added to the cells, allowed to stand at room temperature for 45 minutes to be taken into the cells, and then the plate was subjected to fluorescence measurement.
  • Test substances were treated in cells 15 minutes before the addition of ATP, and the intracellular calcium influx response induced by the addition of ATP was measured over time using a microplate reader. The ratio of the respective fluorescence values at excitation light of 340 nm and 380 nm was used as an index of intracellular calcium change, and the inhibitory activity of the test substance was calculated by comparison with the absence of the test substance (control).
  • the present invention compounds as is apparent from Examples 30 and 31 showed a P2X 4 receptor antagonism excellent.
  • Tables 25 and 26 Accordingly, the general formula (I) or a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by the general formula (II) is nociceptive pain from having a P2X 4 receptor antagonism, inflammatory pain and neuropathic It is considered useful as an agent for preventing or treating pain in sexual pain. That is, it is useful as a prophylactic or therapeutic agent for various cancer pains, pain associated with neuropathy of diabetes, pain associated with viral diseases such as herpes, osteoarthritis and the like.
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention may be used in combination with other drugs as necessary, for example, opioid analgesics (morphine, fentanyl), sodium channel blockers (novocaine, lidocaine), NSAIDs (aspirin, ibuprofen) Etc. are used together.
  • opioid analgesics morphine, fentanyl
  • sodium channel blockers novocaine, lidocaine
  • NSAIDs aspirin, ibuprofen
  • the compound of the present invention can be administered to humans by an appropriate administration method such as oral administration or parenteral administration.
  • an appropriate administration method such as oral administration or parenteral administration.
  • it can be produced into a dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories and the like by conventional methods in the technical field of formulation.
  • a dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories and the like by conventional methods in the technical field of formulation.
  • usual excipients, disintegrants, binders, lubricants, pigments and the like are used.
  • lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose and the like are used, as the disintegrant, starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca) and the like, as the lubricant, magnesium stearate,
  • binders include talc and the like, hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP), and the like.
  • Solvents, stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives and the like are used for the preparation of injections.
  • the compound of the present invention which is an active ingredient in injections, is about 0.01 mg to 100 mg per day, and 1 mg to 2000 mg per day for oral administration.
  • this invention is not limited to these.
  • the P2X 4 receptor antagonism of the compounds of the present invention was measured as follows.
  • the 1321N1 cells were stably expressing human P2X 4 receptor were seeded in 96-well plates, 37 ° C., was used for intracellular calcium measured 24 hours at 5% CO 2 conditions.
  • Fura-2 AM which is a calcium fluorescent indicator, was used.
  • Fura-2 AM dissolved in assay buffer was added to the cells, allowed to stand at room temperature for 45 minutes to be taken into the cells, and then the plate was subjected to fluorescence measurement.
  • Test substances were treated in cells 15 minutes before the addition of ATP, and the intracellular calcium influx response induced by the addition of ATP was measured over time using a microplate reader.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

　次の一般式（ＩＩ）、 （式中、Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１～８のアルキル基他を表し、　Ｒ１３は水素原子、炭素数１～８のアルキル基他を表し、　Ｒ１４は水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、ヒドロキシル基で置換された炭素数１～８のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基又は置換基を有していても良い複素環基等を表し、そして　 はナフタレン環、テトラハイドロナフタレン環又はインダン環を表す。）　で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩をＰ２Ｘ４受容体拮抗剤として使用する。

Description

Ｐ２Ｘ４受容体拮抗剤
　本発明はＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する化合物に関する。
　ＡＴＰ受容体はイオンチャネル型受容体のＰ２ＸファミリーとＧ蛋白質共役型受容体のＰ２Ｙファミリーに大別され、現在までそれぞれ７種類（Ｐ２Ｘ１－７）、８種類（Ｐ２Ｙ１，２，４，６，１１－１４）のサブタイプが報告されている。
　Ｐ２ＸファミリーのサブタイプであるＰ２Ｘ４受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋ　Ｎｏ．Ｘ８７７６３）は、中枢神経系などで広く発現していることが報告されている。（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）
　神経因性疼痛をはじめとする難治性疼痛は発症の仕組みが正確には解かっておらず、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）やモルヒネが効かない場合は治療法がない。よって、患者や周囲の人たちの心身への負担は非常に重い。神経因性疼痛は末梢神経あるいは中枢神経の損傷によるものが多く、例えば、手術の後遺症、がん、脊髄損傷、帯状疱疹、糖尿病性神経炎、三叉神経痛などによって引き起こされる。
　最近、井上らは異痛症（アロディニア）を検出できる、脊髄神経を損傷した動物モデルを使い神経因性疼痛におけるＰ２Ｘ受容体の関与を検証した。そして、脊髄のミクログリア細胞において発現するＰ２Ｘ４受容体を介して神経傷害性の異常疼痛（特にアロディニア）が誘発されることを発表している。（非特許文献６、非特許文献７、特許文献１）
　従って、Ｐ２Ｘ４受容体の働きを阻害する物質は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防剤あるいは治療剤として期待される。
特許文献２には、次の一般式（Ａ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ１がハロゲンで、かつＲ２が水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）－ＯＲ３，Ｃ（Ｏ）－ＮＲ４Ｒ５，ＳＯ２－ＯＲ３，ＳＯ２－ＮＲ４Ｒ５であるか又はＲ１が水素で、かつＲ２がハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）－ＯＲ３，Ｃ（Ｏ）－ＮＲ４Ｒ５，ＳＯ２－ＯＲ３，ＳＯ２－ＮＲ４Ｒ５である。）

で表されるベンゾフロ－１，４－ジアゼピン－２－オン誘導体が、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。
　また抗うつ剤であるパロキセチンもＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。（非特許文献８）
　本発明者等も次の式（Ｂ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で表されるナフト［１，２－ｅ］－１，４－ジアゼピン－２－オン誘導体が、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨を見出し、特許出願している。（特許文献３）
　また、特許文献４には、次の式（Ｃ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で表されるナフト［１，２－ｂ］－１，４－ジアゼピン－４－オン誘導体が記載されている。
但し、特許文献４には、上記式（Ｃ）で表される化合物が写真用カプラーとして用いられる旨の記載はあるが、これらの薬物とＰ２Ｘ４受容体拮抗作用との関係を示唆する記載はない。
　一方、特許文献５には、以下の一般式（Ｄ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で表されるキノキサリン化合物が記載されている。
そして、上記一般式（Ｄ）では、Ｒ１がアリール基で、Ｒ５とＲ６がいっしょになって芳香族環を形成するキノキサリン化合物も組み合わせてとして存在するが、Ｒ１がアリール基であるキノキサリン化合物の開示は一切なく、また特許文献５には上記一般式（Ｄ）で表されるキノキサリン化合物はキスカル酸受容体に対する拮抗作用を有する旨の記載はあるが、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用との関係を示唆する記載はない。
米国特許公開　２００５００７４８１９ ＷＯ　２００４／０８５４４０ ＷＯ　２００８／０２３８４７ 特開平２－３０４４３７ 特開平１－１５３６８０
Ｂｕｅｌｌ　ｅｔ　ａｌ．（１９９６）　ＥＭＢＯ　Ｊ．１５：５５－６２ Ｓｅｇｕｅｌａ　ｅｔ　ａｌ．（１９９６）　Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：４４８－４５５ Ｂｏ　ｅｔ　ａｌ．（１９９５）　ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ．３７５：１２９－１３３ Ｓｏｔｏ　ｅｔ　ａｌ．（１９９６）　Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　９３：３６８４－３７８８ Ｗａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．（１９９６）　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．　２２０：１９６－２０２ Ｍ．Ｔｓｕｄａ　ｅｔ　ａｌ．（２００３）　Ｎａｔｕｒｅ，４２４，７７８－７８３ Ｊｅｆｆｒｅｙ　Ａ．Ｍ．Ｃｏｕｌｌ　ｅｔ　ａｌ．（２００５）　Ｎａｔｕｒｅ，４３８，１０１７－１０２１ 第４９回日本神経化学大会（２００６年）プログラム講演抄録Ｐ３－Ｎ－１１４
　本発明の目的はＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する下記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物を提供することにある。
　即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数２～８のアシルアミノ基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数２～８のアシルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２～８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１～８。）、カルバモイル基、炭素数１～８のアルキルチオ基、炭素数１～８のアルキルスルフィニル基、炭素数１～８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
　Ｒ３は水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）を表し、
　Ｒ４は水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）、ヒドロキシル基で置換された炭素数１～８のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、１～５個のハロゲン原子で置換された炭素数１～５のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数２～８のアシルアミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数２～８のアシルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２～８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１～８。）、カルバモイル基、炭素数１～８のアルキルチオ基、炭素数１～８のアルキルスルフィニル基、炭素数１～８のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
はベンゼン環の１と２の位置で縮環し、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を環構成元素として含んでいても良い５～８員環を表し、そして
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
はベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、キノリン環、インドール環、インドリン環、ベンズイミダゾール環、インダゾール環、ベンズイソキサゾール環及びベンズトリアゾール環から選択される芳香環を表す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
　
　また本発明は、次の一般式（ＩＩ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数２～８のアシルアミノ基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数２～８のアシルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２～８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１～８。）、カルバモイル基、炭素数１～８のアルキルチオ基、炭素数１～８のアルキルスルフィニル基、炭素数１～８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
　Ｒ１３は水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）を表し、
　Ｒ１４は水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）、ヒドロキシル基で置換された炭素数１～８のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、１～５個のハロゲン原子で置換された炭素数１～５のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数２～８のアシルアミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数２～８のアシルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２～８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１～８。）、カルバモイル基、炭素数１～８のアルキルチオ基、炭素数１～８のアルキルスルフィニル基、炭素数１～８のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、そして
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
はナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環又はインダン環を表す。）
　で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
　また、本発明は上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ４受容体拮抗剤に関する。
　さらにまた、本発明は上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤に関する。
　次に本発明を詳細に説明する。
　上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の炭素数１～８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の炭素数２～８のアルケニル基としては、アリル基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基としては、１～３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ－ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２－クロロエチル基、２－ブロモエチル基又は２－フルオロエチル基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のアラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）としては、ベンジル基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数１～８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基としては、１～３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はｔ－ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、２－クロロエトキシ基、２－ブロモエトキシ基又は２－フルオロエトキシ基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数１～８のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。
　Ｒ４の１～５個のハロゲン原子で置換された炭素数１～５のアルキルアミノ基としては、２，２，２－トリフルオロエチルアミノ基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数２～８のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数２～８のアシルアミノ基としては、アセチルアミノ基が挙げられる。更に置換基（炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン等）を有していても良いベンゾイルアミノ基が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数２～８のアシルアミノ基としては、トリフルオロメチルカルボニルアミノ基が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスルホニルアミノ基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数２～８のアシル基としては、アセチル基が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数１～８）としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数１～８のアルキルチオ基としては、メチルチオ基が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数１～８のアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数１～８のアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基が挙げられる。
　Ｒ４のヒドロキシル基で置換された炭素数１～８のアルキル基としては、ヒドロキシメチル基等が挙げられる。
　Ｒ４の置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基としては、置換基として炭素数１～８のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基等）、炭素数１～８のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子等）及びニトロ基等から選択されるものを有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基が挙げられ、好ましくはｏ－ニトロベンゼンスルホニルアミノ基等が挙げられる。
　Ｒ４の置換基を有していても良いフェニル基において、好ましい置換基としては、メチル基、エチル基等の炭素数１～８のアルキル基、トリフルオロメチル基等の１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、フッ素原子等のハロゲン原子、シアノ基等が挙げられる。
　Ｒ４の置換基を有していても良い複素環基において、好ましい複素環基としては、テトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基等が挙げられる。更にオキサジアゾール基が挙げられる。
　Ｒ４の置換基を有していても良い複素環において、好ましい置換基としては、メチル基、エチル基等の炭素数１～８のアルキル基、トリフルオロメチル基等の１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、フッ素原子等のハロゲン原子、シアノ基、オキソ等が挙げられる。

　上記一般式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４が置換している環に、同一又は異なったものが複数個存在していても良い。
　上記で挙げた一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４における炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）、ヒドロキシル基で置換された炭素数１～８のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１～８のアルキルアミノ基、１～５個のハロゲン原子で置換された炭素数１～５のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数２～８のアシルアミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数２～８のアシルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、炭素数２～８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１～８。）、炭素数１～８のアルキルチオ基、炭素数１～８のアルキルスルフィニル基、炭素数１～８のアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基等の例示は、上記一般式（ＩＩ）のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４についても同様なものが挙げられる。

　同じく一般式（ＩＩ）のＲ１４の置換基を有していても良い複素環基について、置換基として挙げられる炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１～８のアルキルアミノ基及び炭素数２～８のジアルキルアミノ基は、上記の一般式（Ｉ）のＲ１～Ｒ４で例示したものが挙げられる。
　また上記一般式（ＩＩ）中のＲ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４が置換している環に、同一又は異なったものが複数個存在していても良い。

上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
（１）
　Ｒ１及びＲ２が同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（２）
　Ｒ３が水素原子又は炭素数１～８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（３）
　Ｒ４が水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ヒドロキシル基で置換された炭素数１～８のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）若しくは（２）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（４）
　　Ｒ４が置換基として炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基及び炭素数２～８のジアルキルアミノ基から選択されるものを有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）若しくは（２）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（５）
　Ｒ４が水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、又は置換基として炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基から選択されるものを有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）若しくは（２）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019

が、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環又はインダン環である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）～（５）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020

がベンゼン環又はインドール環である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）～（６）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。

上記一般式（ＩＩ）で表される本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
（８）
　Ｒ１１及びＲ１２が同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（９）
　Ｒ１３が水素原子又は炭素数１～８のアルキル基である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は上記（８）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１０）
　Ｒ１４が水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ヒドロキシル基で置換された炭素数１～８のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は上記（８）若しくは（９）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１１）
　Ｒ１４が置換基として炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基及び炭素数２～８のジアルキルアミノ基から選択されるものを有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は上記（８）若しくは（９）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１２）
　Ｒ１４が水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、又は置換基として炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基から選択されるものを有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は上記（８）若しくは（９）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
が、ナフタレン環である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は上記（８）～（１２）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。

さらに本発明化合物としては、次の化合物が挙げられる。
（１４）
　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
が上記一般式（ＩＩ）に記載のものと同じものであり、そしてＲ１４がＮＨＳＯ２Ｒ
（ここで、Ｒは置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表す。）
である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１５）
　Ｒが炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ、ハロゲンから選択される置換基を有していても良いフェニル、ナフチル、キノリル、ピリジル又はチエニルである上記（１４）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。

　上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、塩酸塩や、ナトリム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
　また本発明化合物には、シス・トランス異性体や光学活性体、ラセミ体等の光学異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
　次に上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。

（合成方法１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025

は前記と同じ）


　一般式（ｃ）で表される発明化合物は、一般式（ａ）で表される化合物と式（ｂ）のオキザリルクロリドをＴＨＦ等の溶媒の存在下、閉環反応に付すことにより得ることができる。
尚、一般式（ａ）で表される化合物は、例えば下記の手法により合成出来る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
は前記と同じ）

一般式（ａａ）で表される化合物と一般式（ｂｂ）で表される化合物を炭酸カリウム等の塩基、トリフェニルホスフィン等のリガンド及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒の存在下、反応させることで、一般式（ｃｃ）で表される化合物を得ることができる。次いで、一般式（ｃｃ）で表される化合物をＴＨＦ、メタノール等の溶媒中、パラジウム－活性炭素等の触媒の存在下、接触水素添加により一般式（ｄｄ）で表される化合物が得られる。

（合成方法２）
一般式（Ｉ）で、Ｒ４がテトラゾリル基の場合。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
は、前記と同じ。）

　一般式（ｅ）で表されるテトラゾール化合物は、一般式（ｐ）で表されるニトリル化合物に、トルエン、ＤＭＦ等の溶媒の存在下、トリ－ｎ－ブチルスズアジドあるいはアジ化ナトリム等のアジド化合物を反応させることにより得ることができる。
　一般式（ｆ）で表される金属塩は、一般式（ｅ）で表されるテトラゾール化合物に、水、エタノール等の溶媒の存在下、炭酸水素ナトリウムあるいは炭酸水素カリウム等の無機塩基を反応させることにより得ることができる。

（合成方法３）
（Ａ）一般式（Ｉ）で、Ｒ４が置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基の場合。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（Ｂ）一般式（Ｉ）で、Ｒ４が炭素数１～８のアルキルアミノ基の場合。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（上記（Ａ）、（Ｂ）の式中、Ｂｓは置換基を有していても良いベンゼンスルホニル基を表し、Ｎｓは２－ニトロベンゼンスルホニル基を表し、Ｒは炭素数１～８のアルキル基を表し、ｈａｌはヨウ素等のハロゲン原子を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
は、前記と同じ。）
　（Ａ）について
　上記一般式（ｇ）で表されるアミノ化合物と一般式（ｈ）で表される置換を有していても良いベンゼンスルホニルクロライド（ＢｓＣｌ）をピリジン中で反応させることで、一般式（ｉ）で表される発明化合物が得られる。
（Ｂ）について
上記一般式（ｇ）で表されるアミノ化合物と２－ニトロベンゼンスルホニルクロライド（ＮｓＣｌ）をピリジン中で反応させることで、一般式（ｊ）で表される化合物が得られる。これに炭酸カリウム等の塩基の存在下、ＤＭＦ中、一般式（ｋ）で表されるアルキルハライドを作用させることにより一般式（ｌ）で表される化合物が得られる。次いで、これに炭酸カリウム等の塩基の存在下、ＤＭＦ中、チオフェノールを作用することで、一般式（ｍ）で表される化合物を得ることができる。これにメタノール、クロロロホルム等の溶媒中、塩化水素を反応させ、一般式（ｎ）の塩酸塩が得られる。
　上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表されるその他の本発明化合物も上記の合成方法、後記の実施例の他、前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造することができる。

　斯くして得られた本発明の代表化合物例を以下に示す。
（代表化合物例１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びはＲ４表１～３記載の通り。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
（代表化合物例２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、表４～６記載の通り。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043

（代表化合物例３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＴは表７、８記載の通り）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046

（代表化合物例４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（式中、Ａ－Ｂ－Ｄ－Ｅ、Ｒ３及びＲ４は表９～１１記載の通り）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050


（代表化合物例５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（式中、Ａ－Ｂ－Ｄ－Ｅ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は表１２～１４記載の通り。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
（代表化合物例６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（式中、Ａ－Ｂ－Ｄ－Ｅ、Ｒ３及びＴは表１５、１６記載の通り）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057

（代表化合物例７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（式中、Ａ－Ｂ－Ｄ、Ｒ３及びＲ４は表１７～１９記載の通り）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061

（代表化合物例８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（式中、Ａ－Ｂ－Ｄ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は表２０～２２記載の通り。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065


（代表化合物例９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（式中、Ａ－Ｂ－Ｄ、Ｒ３及びＴは表２３、２４記載の通り）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068

　次に本発明の薬理効果について述べる。
　本発明化合物のＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
ヒトＰ２Ｘ４受容体を安定発現させた１３２１Ｎ１細胞を９６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で２４時間培養して細胞内カルシウム測定に使用した。細胞内カルシウムの測定にはカルシウム蛍光指示薬であるＦｕｒａ－２　ＡＭを用いた。アッセイバッファーに溶解させたＦｕｒａ－２　ＡＭを細胞に添加し、室温で45分間静置して細胞内に取り込ませた後、プレートを蛍光測定に供した。被験物質はＡＴＰ添加１５分前に細胞に処置し、ＡＴＰ添加によって誘発される細胞内カルシウム流入応答をマイクロプレートリーダーを用いて経時的に測定した。励起光３４０ｎｍと３８０ｎｍでのそれぞれの蛍光値の比を細胞内カルシウム変化の指標とし、被験物質非存在下（コントロール）との比較により被検物質の阻害活性を算出した。
　実施例３０及び３１から明らかなように本発明化合物は優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を示した。（表２５，２６）
　従って、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有することから侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防又は治療剤として有用であると考えられる。即ち各種癌による痛み、糖尿病の神経障害に伴う痛み、ヘルペスなどのウイルス性疾患に伴う痛み、変形性関節症等の予防又は治療剤として有用である。また、本発明の予防又は治療剤は必要に応じて他の薬剤と併用されても良く、例えばオピオイド鎮痛薬(モルヒネ、フェンタニル)、ナトリウムチャネル遮断剤(ノボカイン、リドカイン)、ＮＳＡＩＤｓ (アスピリン、イブプロフェン)等との併用が挙げられる。また、癌性疼痛に使用するときは、化学療法剤等の抗ガン剤との併用が挙げられる。
　本発明化合物は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。
　製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
　これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
　投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．０１ｍｇ～１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ～２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。

　次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
４－（３－シアノフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
（１）３－（１－ニトロ－２－ナフチルアミノ）ベンゾニトリル
１－ニトロナフタレン－２－イル　トリフラート（３．００ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）、３－アミノベンゾニトリル（１．０２ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１９ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２２７ｍｇ，０．８６４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５００ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（４０ｍＬ）懸濁液を１１０℃で１８時間撹拌した。放冷後、反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈した。得られた有機溶液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）により精製し、黄色粉末として表題化合物（１．６０ｇ，収率６４％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４－７．６（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．

（２）３－（１－アミノ－２－ナフチルアミノ）ベンゾニトリル
３－（１－ニトロ－２－ナフチルアミノ）ベンゾニトリル（１．６０ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）および無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム－活性炭（１６０ｍｇ）を加え、室温常圧下で４時間接触水素添加した。触媒をろ別後、減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により精製し、淡褐色粉末として表題化合物（１．０６ｇ，収率７４％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：　５．４０（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３－７．５（２Ｈ，ｍ），７．７－７．８（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．１－８．２（１Ｈ，ｍ）．

（３）４－（３－シアノフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
３－（１－アミノ－２－ナフチルアミノ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液に、オキザリルクロリド（６６μＬ，０．７７１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を氷冷下に加え、氷冷下で３０分間、室温で１時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を加えたのち、減圧下に溶媒を留去した。クロロホルムに懸濁し飽和重曹水で洗浄した。析出した固体をろ別し、水で洗浄した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）により精製し、白色粉末として表題化合物（２３ｍｇ，収率１０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５－７．７（３Ｈ，ｍ），７．８－８．０（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．３７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４（Ｍ＋１）．
４－［３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン　ナトリウム塩
（１）４－［３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
４－（３－シアノフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（２０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１ｍＬ）－無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、トリ－ｎ－ブチルスズアジド（５３μＬ，０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１８時間撹拌した。放冷後、反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで洗浄した。水層に１Ｍ塩酸水溶液を加え中和後、析出した固体をろ別し、水で洗浄したのち乾燥して白色結晶として表題化合物（１５ｍｇ，収率６６％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５－７．７（４Ｈ，ｍ），７．８－８．０（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．３４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）　．

（２）４－［３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン　ナトリウム塩
４－［３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（１５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）懸濁液に、重炭酸ナトリウム（３．５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、加熱溶解後、室温で３０分間撹拌した。減圧下に濃縮し、淡黄色粉末として表題化合物（７．３ｍｇ，収率４６％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４－７．５（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．２８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋１）．
４－（３－メトキシフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
オキザリルクロリド（１６２μＬ，１．８９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にＮ２－（３－メトキシフェニル）ナフタレン－１，２－ジアミン（５００ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を氷冷下に滴下し、氷冷下で３０分間、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去したのち、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３）により精製した。得られた固体を酢酸エチル／メタノール＝１／１で洗浄し、微肌色結晶として表題化合物（５７２ｍｇ，収率９５％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４－７．７（４Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．３２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋１）．
４－（３－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン　ナトリウム塩
（１）４－（３－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
４－（３－メトキシフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（５６２ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液に１Ｍ三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（２．１２ｍＬ，２．１２ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ、析出した固体を水およびエタノールで洗浄した。ヘキサンで洗浄後、乾燥して、灰白色結晶として表題化合物（２８０ｍｇ，収率５２％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７－６．９（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５－７．７（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．８９（１Ｈ，ｓ），１２．２８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．

（２）４－（３－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン　ナトリウム塩
　４－（３－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（２７ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８９μＬ，０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下に溶媒を留去し、微褐色粉末として表題化合物（２４ｍｇ，収率８３％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６－６．７（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３－７．５（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ＋１）．
５－（３－メトキシフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
（１）１－ニトロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル　トリフラート
１－ニトロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフトール（８．７８ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６．９６ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．４５ｍＬ，４５．４ｍｍｏｌ）を３℃以下で滴下後、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）により精製し、黄色油状物として表題化合物（１３．１ｇ，収率８９％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．７－１．９（４Ｈ，ｍ），２．６－２．９（４Ｈ，ｍ），７．１－７．４（２Ｈ，ｍ）．

（２）１－ニトロ－２－（３－メトキシフェニル）アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン
　１－ニトロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル　トリフラートおよびｍ－アニシジンを用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．７－１．９（４Ｈ，ｍ），２．６－２．９（４Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０－７．３（４Ｈ，ｍ）．

（３）１－アミノ－２－（３－メトキシフェニル）アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン
　１－ニトロ－２－（３－メトキシフェニル）アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレンを用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．７－１．８（２Ｈ，ｍ），１．８－２．０（２Ｈ，ｍ），２．４－２．６（２Ｈ，ｍ），２．７－２．８（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．０７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．

（４）５－（３－メトキシフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
　１－アミノ－２－（３－メトキシフェニル）アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン及びオキザリルクロリドを用い、実施例１（３）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．７－１．９（２Ｈ，ｍ），１．９－２．０（２Ｈ，ｍ），２．６－２．８（４Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７－６．８（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ－１，ＫＢｒ）：３０６８，２９３７，１６９９，１６０４，１４９３，１３７７，１２５５，１０３６，８０４，７９１，７０６．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３（Ｍ＋１）．
５－（３－ヒドロキシフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
　５－（３－メトキシフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオンを用い、実施例４（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．７－１．９（２Ｈ，ｍ），１．９－２．０（２Ｈ，ｍ），２．７－２．８（４Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６－６．８（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ（ｃｍ－１，ＫＢｒ）：２９４１，１６８９，１５９９，１４８９，１３７７，１２６９，１２３２，１１８８，１１４７，８０６，７０６．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９（Ｍ＋１）．
４－（３－アミノフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン　塩酸塩
（１）１－ニトロ－２－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン
１－ニトロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル　トリフラートおよびｔｅｒｔ－ブチル　３－アミノフェニルカルバメイトを用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），１．７－１．８（４Ｈ，ｍ），２．７－２．８（４Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．０－７．１（２Ｈ，ｍ），７．１－７．２（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．

（２）１－アミノ－２－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン
　１－ニトロ－２－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレンを用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），１．７－２．０（４Ｈ，ｍ），２．４－２．６（２Ｈ，ｍ），２．７－２．８（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．０８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．２－６．４（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７－６．８（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．

（３）４－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
　１－アミノ－２－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン及びオキザリルクロリドを用い、実施例１（３）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），１．７－１．９（２Ｈ，ｍ），１．９－２．０（２Ｈ，ｍ），２．６－２．８（４Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６－６．７（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４－７．５（３Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．

（４）４－（３－アミノフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン　塩酸塩
　５－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（１８０ｍｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を滴下し、氷冷下で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた固形物を酢酸エチル及び水で洗浄し、乾燥して４－（３－アミノフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（９３ｍｇ）を得た。得られた化合物をジクロロメタン（５ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩化水素／メタノール溶液（０．１５ｍＬ）を加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え室温で１８時間撹拌し、ろ過乾燥後、白色結晶として標題化合物（８０ｍｇ，収率７７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．６－１．９（４Ｈ，ｍ），２．６－２．８（４Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６－６．７（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．１４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ－１，ＫＢｒ）：３４６２，３３６９，３２２４，２９３５，２８６４，１７０５，１６８５，１６３１，１６０４，１４９３，１４０２，１２７９，１２５２，９９５，７８１，６９０．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋１：遊離塩基）．
４－（１Ｈ－インドール－４－イル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
（１）１－ニトロ－２－［１－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］－１Ｈ－インドール－４－イル］アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン
１－ニトロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル　トリフラートおよび４－アミノ－１－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］－１Ｈ－インドールを用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：－０．０５（９Ｈ，ｓ），０．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．７－１．９（４Ｈ，ｍ），２．６－２．９（４Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．４７（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．９－７．３（６Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．

（２）１－アミノ－２－［１－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］－１Ｈ－インドール－４－イル］アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン
　１－ニトロ－２－［１－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］－１Ｈ－インドール－４－イル］アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレンを用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：－０．０４（９Ｈ，ｓ），０．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．７－２．０（４Ｈ，ｍ），２．５－２．６（２Ｈ，ｍ），２．７－２．８（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．３５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９－７．１（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）．

（３）４－［１－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］－１Ｈ－インドール－４－イル］－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
　１－アミノ－２－［１－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］－１Ｈ－インドール－４－イル］アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン及びオキザリルクロリドを用い、実施例１（３）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：－０．０４（９Ｈ，ｓ），０．８－１．０（２Ｈ，ｍ），１．７－２．０（４Ｈ，ｍ），２．７－２．８（４Ｈ，ｍ），３．４－３．６（２Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．

（４）４－（１Ｈ－インドール－４－イル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
　４－［１－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］－１Ｈ－インドール－４－イル］－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（１８０ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ））及びエチレンジアミン（２６０μＬ，４．００ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣に稀塩酸水溶液を加え、室温で１８時間撹拌した。析出物をろ取し水洗後、乾燥して標題化合物（８５ｍｇ，収率６６％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．６－１．９（４Ｈ，ｍ），２．６－２．７（２Ｈ，ｍ），２．７－２．９（２Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．１７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１１．４０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ－１，ＫＢｒ）：３３７３，３２２１，３１７２，３０７２，２９４１，２８５６，１７１１，１６７４，１６１８，１４９８，１４３９，１３９４，１３４４，１３００，１２６７，１２４８，１２０５，１１５５，１０９５，８９７，８３３，８０６，７５２，６９８，５７７．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋１）．
Ｎ－［３－（２，３－ジオキソ－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－４（１Ｈ）－イル）フェニル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
４－（３－アミノフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（２２８ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２４７ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）及び乾燥ピリジン（５ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間加熱還流した。放冷後、減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルムで抽出し、水及び稀塩酸水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１）に処し、褐色結晶として表題化合物（３６５ｍｇ，収率１００％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．７－１．９（２Ｈ，ｍ），１．９－２．０（２Ｈ，ｍ），２．６－２．８（４Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２－７．４（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．６－７．８（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ－１，ＫＢｒ）：２９３３，１６９７，１５９５，１５４１，１４９１，１４３９，１３６２，１３０６，１１６９，１１２６．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３（Ｍ＋１）．
４－（３－メチルアミノフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン　塩酸塩
（１）Ｎ－［３－（２，３－ジオキソ－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－４（１Ｈ）－イル）フェニル］－Ｎ－メチル－２－ニトロベンゼンスルホンアミドおよびＮ－メチル－Ｎ－［３－（１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－４（１Ｈ）－イル）フェニル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
Ｎ－［３－（２，３－ジオキソ－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－４（１Ｈ）－イル）フェニル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（３５ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０．９ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応液に氷水と飽和重曹水を加え析出した結晶をろ取し、水洗後、乾燥して得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に処し、先に溶出する分画よりＮ－メチル－Ｎ－［３－（１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－４（１Ｈ）－イル）フェニル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ，収率６６％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．７－２．０（４Ｈ，ｍ），２．７－２．９（２Ｈ，ｍ），３．１－３．２（２Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１－７．３（２Ｈ，ｍ），７．４－７．７（６Ｈ，ｍ）．
また、上記カラムクロマトグラフィーにおいて、後に溶出する分画よりＮ－［３－（２，３－ジオキソ－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－４（１Ｈ）－イル）フェニル］－Ｎ－メチル－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（３９ｍｇ，収率３８％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．７－１．８（２Ｈ，ｍ），１．８－１．９（２Ｈ，ｍ），２．７－２．９（４Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．２－７．３（１Ｈ，ｍ），７．４－７．７（６Ｈ，ｍ），９．４５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．

（２）４－（３－メチルアミノフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン　塩酸塩
Ｎ－［３－（２，３－ジオキソ－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－４（１Ｈ）－イル）フェニル］－Ｎ－メチル－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（３５ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）、チオフェノール（８．５μＬ，０．０８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応液に氷水を加え析出した結晶をろ取、水洗後、乾燥して得られた粗体をメタノール（１ｍＬ）と２Ｍ塩化水素／メタノール溶液（４０μＬ）に懸濁し、溶液になるまでクロロホルムを加えた。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水を加えて再度濃縮し、淡黄色結晶として標題化合物（１５ｍｇ，収率７１％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．６－１．９（４Ｈ，ｍ），２．６－２．８（４Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５－６．７（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．１３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ－１，ＫＢｒ）：３３７９，３２３８，２９３１，１７０８，１６７０，１６１０，１３９４，１３４２，１３０７，１２６９．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋１：遊離塩基）．
１－メチル－４－（３－メチルアミノフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン　塩酸塩
Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－４（１Ｈ）－イル）フェニル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドを用い、実施例１０（２）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．７－１．９（４Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．７－２．８（２Ｈ，ｍ），３．０－３．１（２Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．４－６．５（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ（ｃｍ－１，ＫＢｒ）：３３６１，２９３３，１６７６，１６０８，１４８７，１２４４，１２１５，７９３，７２７，６８７．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ＋１：遊離塩基）．
４－（３－フルオロフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
（１）Ｎ－（３－フルオロフェニル）－１－ニトロナフタレン－２－アミン
１－ニトロ－２－ナフチル　トリフラート及び３－フルオロアニリンを用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：６．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．３－７．５（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ，８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．

（２）Ｎ ２ －（３－フルオロフェニル）ナフタレン－１，２－ジアミン
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－１－ニトロナフタレン－２－アミンを用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：４．０－４．６（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．２－５．５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），６．４－６．５（２Ｈ，ｍ），７．０－７．２（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４－７．５（２Ｈ，ｍ），７．７－７．９（２Ｈ，ｍ）．

（３）４－（３－フルオロフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
Ｎ２－（３－フルオロフェニル）ナフタレン－１，２－ジアミンを用い、実施例１（３）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３－７．７（５Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．３４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ＋１）．
４－（３－アミノフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン　塩酸塩

（１）１－ニトロ－２－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノナフタレン
１－ニトロナフタレン－２－イル　トリフラート（５．９４ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル　３－アミノフェニルカルバメイトを用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物（４．８３ｇ，収率６９％）を得た。

（２）１－アミノ－２－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノナフタレン
　１－ニトロ－２－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノナフタレン（４．８３ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物（１２．６ｇ，収率９９％）を得た。

（３）４－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
　１－アミノ－２－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノナフタレン（１．０５ｇ，３ｍｍｏｌ）及びオキザリルクロリドを用い、実施例１（３）と同様にして表題化合物（０．５０ｇ，収率４１％）を得た。

（４）４－（３－アミノフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン　塩酸塩
　４－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例７（４）と同様にして表題化合物（３３ｍｇ，収率９７％）を褐色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７－６．８（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５－７．７（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．３０（１Ｈ，ｓ）
４－［３－［（２－ヨードフェニルアセチル）アミノ］フェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
４－（３－アミノフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び２－ヨードフェニルアセチルクロリドを用い、実施例９と同様にして表題化合物（６ｍｇ，収率１１％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．８７（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９－７．１（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３－７．５（２Ｈ，ｍ），７．５－７．７（４Ｈ，ｍ），７．７－７．８（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１０．５２（１Ｈ，ｓ），１２．３１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
４－［３－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）フェニル］－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン

（１）１－ニトロ－２－[３－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）フェニル]アミノナフタレン
１－ニトロナフタレン－２－イル　トリフラート（１．５４ｇ，４．８ｍｍｏｌ）および３－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）アニリン（０．８４ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物（１．１７ｇ，収率７１％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．６２（３Ｈ，ｓ），７．４－７．５（５Ｈ，ｍ），７．５－７．６（２Ｈ，ｍ），７．６－７．７（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９－８．０（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｓ）．

（２）１－アミノ－２－［３－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）フェニル］アミノナフタレン
　１－ニトロ－２－[３－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）フェニル]アミノナフタレン（１．１７ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物（０．５４ｇ，収率５０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：２．５２（３Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．８－６．９（１Ｈ，ｍ），７．１－７．３（４Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３－７．５（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７－７．８（１Ｈ，ｍ），８．１－８．２（１Ｈ，ｍ））．

（３）４－［３－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）フェニル］－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
　１－アミノ－２－［３－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）フェニル］アミノナフタレン（９５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びオキザリルクロリドを用い、実施例１（３）と同様にして表題化合物（４３ｍｇ，収率４０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：２．５８（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８－８．０（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．３３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
４－［３－（３－メチル－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）フェニル］－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン

（１）１－ニトロ－２－[３－（３－メチル－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）フェニル]アミノナフタレン
１－ニトロナフタレン－２－イル　トリフラートおよび３－（３－メチル－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）アニリンを用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．４７（３Ｈ，ｓ），７．４－７．５（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．

（２）１－アミノ－２－［３－（３－メチル－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）フェニル］アミノナフタレン
　１－ニトロ－２－[３－（３－メチル－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）フェニル]アミノナフタレンを用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．４５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．２－７．４（３Ｈ，ｍ），７．４－７．６（４Ｈ，ｍ），７．８－７．９（２Ｈ，ｍ）．

（３）４－［３－（３－メチル－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）フェニル］－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
　１－アミノ－２－［３－（３－メチル－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）フェニル］アミノナフタレン及びオキザリルクロリドを用い、実施例１（３）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５－７．７（３Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８－８．０（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．３３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
４－（４－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン　ナトリウム塩
（１）４－（４－メトキシフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
オキザリルクロリド（０．１２ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にＮ２－（４－メトキシフェニル）ナフタレン－１，２－ジアミン（３２２ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を氷冷下に滴下し、氷冷下で３０分間、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた固体をろ過した。粗結晶は酢酸エチルとヘキサンで洗浄する事で微灰白色結晶である表題化合物（２２０ｍｇ，収率５６％）を得た。
（２）４－（４－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
４－（４－メトキシフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８ｍＬ）懸濁液に１Ｍ三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（０．９４ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ、析出した固体を水およびエタノールで洗浄した。ヘキサンで洗浄後、乾燥して、灰白色結晶として表題化合物（２８５ｍｇ，収率４５％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．８６（１Ｈ，ｓ），１２．２７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
（３）４－（４－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン　ナトリウム塩
　４－（４－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（３１ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）を用い実施例４（２）と同様の手法を用いる事で灰色結晶である表題化合物（２５ｍｇ，収率７５％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
４－（４－アミノフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン　塩酸塩

（１）１－ニトロ－２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノナフタレン
１－ニトロナフタレン－２－イル　トリフラート（２．５０ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル　４－アミノフェニルカルバメイト（１．６２ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物（２．３９ｇ，収率８１％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５４（９Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３－７．４（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５－７．７（１Ｈ，ｍ），７．６－７．８（２Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．６８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．

（２）１－アミノ－２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノナフタレン
　１－ニトロ－２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノナフタレン（２．３９ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物（１．８３ｇ，収率８３％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．１６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．２６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２－７．３（２Ｈ，ｍ），７．４－７．５（２Ｈ，ｍ），７．７－７．９（２Ｈ，ｍ）．

（３）４－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
　１－アミノ－２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノナフタレン（７００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）及びオキザリルクロリド（３３０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）と同様にして表題化合物（３０４ｍｇ，収率３８％）を得た。

（４）４－（４－アミノフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン　塩酸塩
　４－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（３００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を用い、実施例７（４）と同様にして表題化合物（２１２ｍｇ，収率９０％）を淡灰色個体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：  ６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５－７．７（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１２．３０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
Ｎ－［４－（２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－４（１Ｈ）－イル）フェニル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
４－（４－アミノフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン塩酸塩（８０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（７８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例９と同様にして表題化合物（５３ｍｇ，収率４６％）を白色個体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：  ６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３５（４Ｈ，ｓ），７．４－７．７（３Ｈ，ｍ），７．８－８．０（３Ｈ，ｍ），８．０－８．１（１Ｈ，ｍ），８．１－８．２（１Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１１．０７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１２．３０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
４－［４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）フェニル］－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン

（１）１－ニトロ－２－[４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）フェニル]アミノナフタレン
１－ニトロナフタレン－２－イル　トリフラート（１．６７ｇ，５．２ｍｍｏｌ）および４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）アニリン（０．９１ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物（１．２７ｇ，収率７１％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．６３（３Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｓ）．

（２）１－アミノ－２－［４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）フェニル］アミノナフタレン
　１－ニトロ－２－[４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）フェニル]アミノナフタレン（１．２６ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物（１．１５ｇ，収率１００％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．５７（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．６３（１Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２－７．３（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４－７．６（２Ｈ，ｍ），７．８－７．９（４Ｈ，ｍ）．
 
（３）４－［４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）フェニル］－１，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
　１－アミノ－２－［４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）フェニル］アミノナフタレン（１９０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びオキザリルクロリドを用い、実施例１（３）と同様にして表題化合物（１５０ｍｇ，収率６８％）を灰色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：２．６４（３Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４－７．５（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１２．２４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
４－［３－［（２－トリフルオロメチルベンゾイル）アミノフェニル）－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン

４－（３－アミノフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（２２ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）及び２－トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（２０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を用い、実施例９と同様の手法にて表題化合物（微褐色結晶、１５ｍｇ，収率４９％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．６－１．８（４Ｈ，ｍ），２．６－２．８（４Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６－７．９（７Ｈ，ｍ），１０．８２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１１．１４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
Ｎ－［３－（２，３－ジオキソ－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］キノキサリン－４－イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド

４－（３－アミノフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（５０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルホニルクロリド（３８ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例９と同様の手法にて表題化合物（白色結晶、３５ｍｇ，収率５４％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．６－１．８（４Ｈ，ｍ），２．６－２．８（４Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．５１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１１．１０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
３－ブロモ－Ｎ－［３－（２，３－ジオキソ－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］キノキサリン－４－イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
４－（３－アミノフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（３０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）及び３－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２１μＬ，０．１４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例９と同様の手法にて表題化合物（白色結晶、１５ｍｇ，収率２９％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．６－１．８（４Ｈ，ｍ），２．６－２．８（４Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０－７．１（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４－７．６（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．６１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１１．１１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
Ｎ－［３－（２，３－ジオキソ－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］キノキサリン－４－イル）フェニル］－１－ナフタレンスルホンアミド

４－（３－アミノフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（３０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）及び１－ナフタレンスルホニルクロリド（３３ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例９と同様の手法にて表題化合物（白色結晶、１４ｍｇ，収率２９％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．６－１．８（４Ｈ，ｍ），２．６－２．８（４Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６－７．８（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１０．９２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１１．０８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
Ｎ－［３－（２，３－ジオキソ－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］キノキサリン－４－イル）フェニル］－２－ナフタレンスルホンアミド
４－（３－アミノフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（３０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）及び２－ナフタレンスルホニルクロリド（３３ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例９と同様の手法にて表題化合物（白色結晶、９ｍｇ，収率１９％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．６－１．８（４Ｈ，ｍ），２．５－２．８（４Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６－７．８（２Ｈ，ｍ），８．０－８．１（３Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１１．０７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
Ｎ－［３－（２，３－ジオキソ－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］キノキサリン－４－イル）フェニル］－２－チオフェンスルホンアミド
４－（３－アミノフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（３０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）及び２－チオフェンスルホニルクロリド（２７ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例９と同様の手法にて表題化合物（白色結晶、９ｍｇ，収率２０％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．６－１．８（４Ｈ，ｍ），２．６－２．８（４Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０－７．１（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４－７．６（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１０．６６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１１．１２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
Ｎ－［３－（２，３－ジオキソ－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］キノキサリン－４－イル）フェニル］－３－ピリジンスルホンアミド　塩酸塩
４－（３－アミノフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（３０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）及び３－ピリジンスルホニルクロリド（２６ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例９と同様の手法にて表題化合物（白色結晶、１２ｍｇ，収率２６％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．６－１．８（４Ｈ，ｍ），２．６－２．８（４Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０－７．１（２Ｈ，ｍ），７．２－７．３（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，５Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．７５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１１．１１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
Ｎ－［３－（２，３－ジオキソ－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］キノキサリン－４－イル）フェニル］－８－キノリンスルホンアミド　塩酸塩
４－（３－アミノフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（３０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）及び８－キノリンスルホニルクロリド（３３ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例９と同様の手法にて表題化合物（淡黄色アモルファス、７ｍｇ，収率１３％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．７－２．０（４Ｈ，ｍ），２．７－２．９（４Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１－７．２（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７－７．９（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｓ）．
４－［３－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３，７，８，９，１０－テトラハイドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン
４－（３－アミノフェニル）－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－２，３－ジオン（３２ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３３ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（０．１ｍＬ）及び酢酸（０．２ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間加熱環流した。放冷後、反応液に水を加え析出した結晶をろ取した。得られた結晶をヘキサン及び水で洗浄し、表題化合物（微褐色結晶、２０ｍｇ，収率５３％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．６－１．９（４Ｈ，ｍ），２．６－２．９（４Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８－８．０（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１０．１２（１Ｈ，ｓ），１１．１９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
（試験方法）
本発明化合物のＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
ヒトＰ２Ｘ４受容体を安定発現させた１３２１Ｎ１細胞を９６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で２４時間培養して細胞内カルシウム測定に使用した。細胞内カルシウムの測定にはカルシウム蛍光指示薬であるＦｕｒａ－２　ＡＭを用いた。アッセイバッファーに溶解させたＦｕｒａ－２　ＡＭを細胞に添加し、室温で45分間静置して細胞内に取り込ませた後、プレートを蛍光測定に供した。被験物質はＡＴＰ添加１５分前に細胞に処置し、ＡＴＰ添加によって誘発される細胞内カルシウム流入応答をマイクロプレートリーダーを用いて経時的に測定した。励起光３４０ｎｍと３８０ｎｍでのそれぞれの蛍光値の比を細胞内カルシウム変化の指標とし、被験物質非存在下（コントロール）との比較により被検物質の阻害活性を算出した。

試験結果を表２５に記載する。
（試験結果）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
表２５記載のとおり実施例記載の本発明化合物は、優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有することが判明した。
実施例３０と同様な方法でＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を測定し、その結果を表２６に記載する。
（試験結果）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
表２６記載のとおり実施例記載の本発明化合物は、優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有することが判明した。

Claims (19)

  1. 　次の一般式（Ｉ）、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数２～８のアシルアミノ基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数２～８のアシルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２～８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１～８。）、カルバモイル基、炭素数１～８のアルキルチオ基、炭素数１～８のアルキルスルフィニル基、炭素数１～８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
    　Ｒ３は水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）を表し、
    　Ｒ４は水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）、ヒドロキシル基で置換された炭素数１～８のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、１～５個のハロゲン原子で置換された炭素数１～５のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数２～８のアシルアミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数２～８のアシルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２～８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１～８。）、カルバモイル基、炭素数１～８のアルキルチオ基、炭素数１～８のアルキルスルフィニル基、炭素数１～８のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     はベンゼン環の１と２の位置で縮環し、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を環構成元素として含んでいても良い５～８員環を表し、そして
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    はベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、キノリン環、インドール環、インドリン環、ベンズイミダゾール環、インダゾール環、ベンズイソキサゾール環及びベンズトリアゾール環から選択される芳香環を表す。）
    　で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  2. 　Ｒ１及びＲ２が同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  3. 　Ｒ３が水素原子又は炭素数１～８のアルキル基である請求項１又は２の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ４が水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ヒドロキシル基で置換された炭素数１～８のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基である請求項１～３の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 　Ｒ４が置換基として炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基及び炭素数２～８のジアルキルアミノ基から選択されるものを有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である請求項１～３の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  6. 　Ｒ４が水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、又は置換基として炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基から選択されるものを有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基である請求項１～３の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  7. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     が、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環又はインダン環である請求項１～６の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  8. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    がベンゼン環又はインドール環である請求項１～７の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  9. 　次の一般式（ＩＩ）、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数２～８のアシルアミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数２～８のアシルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２～８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１～８。）、カルバモイル基、炭素数１～８のアルキルチオ基、炭素数１～８のアルキルスルフィニル基、炭素数１～８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
    　Ｒ１３は水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）を表し、
    　Ｒ１４は水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数１～８のアルコキシ基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）、ヒドロキシル基で置換された炭素数１～８のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、１～５個のハロゲン原子で置換された炭素数１～５のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数２～８のアシルアミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数２～８のアシルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２～８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１～８。）、カルバモイル基、炭素数１～８のアルキルチオ基、炭素数１～８のアルキルスルフィニル基、炭素数１～８のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、そして
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     はナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環又はインダン環を表す。）
    　で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  10. 　Ｒ１１及びＲ１２が同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基である請求項９記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  11. 　Ｒ１３が水素原子又は炭素数１～８のアルキル基である請求項９又は１０の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  12. 　Ｒ１４が水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ヒドロキシル基で置換された炭素数１～８のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基である請求項９～１１の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  13. 　Ｒ１４が置換基として炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基及び炭素数２～８のジアルキルアミノ基から選択されるものを有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である請求項９～１１の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  14. 　Ｒ１４が水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、又は置換基として炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基から選択されるものを有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基である請求項９～１１の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  15. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     が、ナフタレン環である請求項９～１４の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  16. 　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及び
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    が請求項９記載のものと同じものであり、そしてＲ１４がＮＨＳＯ２Ｒ
    （ここで、Ｒは置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表す。）
    である請求項９記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  17. 　Ｒが炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ又はハロゲンから選択される置換基を有していても良いフェニル、ナフチル、キノリル、ピリジル又はチエニルである請求項１６記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  18. 　請求項１～１７の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ４受容体拮抗剤。
  19. 　請求項１～１７の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤。
PCT/JP2011/067027 2010-07-29 2011-07-27 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤 WO2012014910A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11812499.9A EP2631229B1 (en) 2010-07-29 2011-07-27 P2x4 receptor antagonist
CA2809113A CA2809113C (en) 2010-07-29 2011-07-27 P2x4 receptor antagonist
KR1020137005062A KR101890442B1 (ko) 2010-07-29 2011-07-27 Ｐ2ｘ4 수용체 길항제
CN201180046892.3A CN103237794B (zh) 2010-07-29 2011-07-27 P2x4受体拮抗剂
JP2012526523A JP5843771B2 (ja) 2010-07-29 2011-07-27 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
US13/811,714 US8673915B2 (en) 2010-07-29 2011-07-27 P 2×4 receptor antagonist

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010170836 2010-07-29
JP2010-170836 2010-07-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012014910A1 true WO2012014910A1 (ja) 2012-02-02

Family

ID=45530114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2011/067027 WO2012014910A1 (ja) 2010-07-29 2011-07-27 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8673915B2 (ja)
EP (1) EP2631229B1 (ja)
JP (1) JP5843771B2 (ja)
KR (1) KR101890442B1 (ja)
CN (1) CN103237794B (ja)
CA (1) CA2809113C (ja)
WO (1) WO2012014910A1 (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015005467A1 (ja) 2013-07-12 2015-01-15 日本ケミファ株式会社 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
WO2015005468A1 (ja) 2013-07-12 2015-01-15 日本ケミファ株式会社 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
WO2019177117A1 (ja) 2018-03-14 2019-09-19 日本ケミファ株式会社 咳嗽の治療のための医薬
WO2022030428A1 (ja) 2020-08-03 2022-02-10 日本ケミファ株式会社 アレルギー反応に伴う症状の予防若しくは抑制又は治療用の医薬組成物
IT202100025124A1 (it) 2021-09-30 2023-03-30 Univ Degli Studi Di Firenze Medicamento per uso nel prevenire o trattare il dolore nocicettivo e/o viscerale
WO2023054578A1 (ja) 2021-09-30 2023-04-06 日本ケミファ株式会社 呼吸器疾患の予防又は治療剤
US11918589B2 (en) 2016-04-28 2024-03-05 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Medicament for treatment of multiple sclerosis

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015088565A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. P2x4 receptor modulating compounds and methods of use thereof
WO2015088564A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. P2x4 receptor modulating compounds
CN104592124B (zh) * 2015-01-04 2018-01-02 华南理工大学 一种萘[1,2]并咪唑双极性共轭化合物及制备与应用
CN113620890A (zh) * 2020-05-07 2021-11-09 普济生物科技（台州）有限公司 苯并喹喔啉酮化合物及其合成方法和用途

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01153680A (ja) 1987-11-10 1989-06-15 Ferrosan:As キノキサリン化合物及びその製造と利用
JPH02304437A (ja) 1989-05-19 1990-12-18 Konica Corp 新規な写真用カプラー
US5968928A (en) * 1996-09-19 1999-10-19 Warner-Lambert Company Excitatory amino acid antagonists: fused-azacyclic quinoxalinediones and immunoassays thereof
WO2004085440A1 (de) 2003-03-24 2004-10-07 Bayer Healthcare Ag Benzofuro-1,4-diazepin-2-on-derivate
US20050074819A1 (en) 2003-10-01 2005-04-07 Japan Health Sciences Foundation Screening method of drug for treatment of neuropathic pain
WO2008023847A1 (fr) 2006-08-25 2008-02-28 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Antagoniste du récepteur p2x4
WO2008089201A2 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic-substituted piperidine as orl-1 ligands
WO2010090300A1 (ja) * 2009-02-03 2010-08-12 日本ケミファ株式会社 ジアゼピンジオン誘導体
WO2010093061A1 (ja) * 2009-02-16 2010-08-19 日本ケミファ株式会社 ジアゼピンジオン誘導体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2109516T3 (es) * 1992-10-13 1998-01-16 Warner Lambert Co Derivados de quinoxalinodiona como antagonistas de aminoacidos excitadores.
CA2652307A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-18 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01153680A (ja) 1987-11-10 1989-06-15 Ferrosan:As キノキサリン化合物及びその製造と利用
JPH02304437A (ja) 1989-05-19 1990-12-18 Konica Corp 新規な写真用カプラー
US5968928A (en) * 1996-09-19 1999-10-19 Warner-Lambert Company Excitatory amino acid antagonists: fused-azacyclic quinoxalinediones and immunoassays thereof
WO2004085440A1 (de) 2003-03-24 2004-10-07 Bayer Healthcare Ag Benzofuro-1,4-diazepin-2-on-derivate
US20050074819A1 (en) 2003-10-01 2005-04-07 Japan Health Sciences Foundation Screening method of drug for treatment of neuropathic pain
WO2008023847A1 (fr) 2006-08-25 2008-02-28 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Antagoniste du récepteur p2x4
WO2008089201A2 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic-substituted piperidine as orl-1 ligands
WO2010090300A1 (ja) * 2009-02-03 2010-08-12 日本ケミファ株式会社 ジアゼピンジオン誘導体
WO2010093061A1 (ja) * 2009-02-16 2010-08-19 日本ケミファ株式会社 ジアゼピンジオン誘導体

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Paper Abstract of Lecture Program P3-N-114", THE 49TH ANNUAL MEETING OF JAPANESE SOCIETY FOR NEUROCHEMISTRY, 2006
BO ET AL., FEBS LETT., vol. 375, 1995, pages 129 - 133
BUELL ET AL., EMBO J., vol. 15, 1996, pages 55 - 62
JEFFREY A.M. COULL ET AL., NATURE, vol. 438, 2005, pages 1017 - 1021
M. TSUDA ET AL., NATURE, vol. 424, 2003, pages 778 - 783
See also references of EP2631229A4 *
SEGUELA ET AL., J. NEUROSCI., vol. 16, 1996, pages 448 - 455
SOTO ET AL., PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 93, 1996, pages 3684 - 3788
WANG ET AL., BIOCHEM. RES. COMMUN., vol. 220, 1996, pages 196 - 202

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10472333B2 (en) 2013-07-12 2019-11-12 Nippon Chemiphar Co., Ltd. P2X4 receptor antagonist
US9873683B2 (en) 2013-07-12 2018-01-23 Nippon Chemiphar Co., Ltd P2X4 receptor antagonist
WO2015005467A1 (ja) 2013-07-12 2015-01-15 日本ケミファ株式会社 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
JPWO2015005467A1 (ja) * 2013-07-12 2017-03-02 日本ケミファ株式会社 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
WO2015005468A1 (ja) 2013-07-12 2015-01-15 日本ケミファ株式会社 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
JP2018172431A (ja) * 2013-07-12 2018-11-08 日本ケミファ株式会社 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
US10150744B2 (en) 2013-07-12 2018-12-11 Nippon Chemiphar Co., Ltd P2X4 receptor antagonist
JPWO2015005468A1 (ja) * 2013-07-12 2017-03-02 日本ケミファ株式会社 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
US11918589B2 (en) 2016-04-28 2024-03-05 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Medicament for treatment of multiple sclerosis
JPWO2019177117A1 (ja) * 2018-03-14 2021-03-18 日本ケミファ株式会社 咳嗽の治療のための医薬
WO2019177117A1 (ja) 2018-03-14 2019-09-19 日本ケミファ株式会社 咳嗽の治療のための医薬
US11666582B2 (en) 2018-03-14 2023-06-06 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Medicament for treating cough
JP7374882B2 (ja) 2018-03-14 2023-11-07 日本ケミファ株式会社 咳嗽の治療のための医薬
WO2022030428A1 (ja) 2020-08-03 2022-02-10 日本ケミファ株式会社 アレルギー反応に伴う症状の予防若しくは抑制又は治療用の医薬組成物
IT202100025124A1 (it) 2021-09-30 2023-03-30 Univ Degli Studi Di Firenze Medicamento per uso nel prevenire o trattare il dolore nocicettivo e/o viscerale
WO2023052518A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Universita' Degli Studi Di Firenze Medicament comprising a p2x4 receptor antagonist for preventing or treating nociceptive pain and/or visceral pain
WO2023054578A1 (ja) 2021-09-30 2023-04-06 日本ケミファ株式会社 呼吸器疾患の予防又は治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2809113C (en) 2019-01-15
CA2809113A1 (en) 2012-02-02
EP2631229B1 (en) 2014-12-03
JPWO2012014910A1 (ja) 2013-09-12
CN103237794B (zh) 2016-07-06
KR20130094309A (ko) 2013-08-23
EP2631229A1 (en) 2013-08-28
CN103237794A (zh) 2013-08-07
KR101890442B1 (ko) 2018-08-21
EP2631229A4 (en) 2013-12-18
US8673915B2 (en) 2014-03-18
JP5843771B2 (ja) 2016-01-13
US20130178625A1 (en) 2013-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5843771B2 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
JP5843770B2 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
JP5592278B2 (ja) ジアゼピンジオン誘導体
KR102140746B1 (ko) P2x4 수용체 길항제
JP5746179B2 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
JP6552061B2 (ja) 代謝型グルタミン酸受容体の負のアロステリックモジュレーター（ｎａｍｓ）とその使用
JPWO2008023847A1 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
WO2010090300A1 (ja) ジアゼピンジオン誘導体
JP2009057281A (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
JP2013209292A (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
WO2021049628A1 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
Sakuma et al. P2X4 receptor antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11812499

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012526523

Country of ref document: JP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2809113

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20137005062

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011812499

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13811714

Country of ref document: US