WO2004085440A1 - Benzofuro-1,4-diazepin-2-on-derivate - Google Patents

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WO2004085440A1
WO2004085440A1 PCT/EP2004/002580 EP2004002580W WO2004085440A1 WO 2004085440 A1 WO2004085440 A1 WO 2004085440A1 EP 2004002580 W EP2004002580 W EP 2004002580W WO 2004085440 A1 WO2004085440 A1 WO 2004085440A1
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WO
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formula
compounds
bromine
chlorine
hydrogen
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PCT/EP2004/002580
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Rüdiger Fischer
Bernd Kalthof
Rudi Grützmann
Elisabeth Woltering
Beatrix Stelte-Ludwig
Martina Wuttke
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to new benzofuro-l, 4-diazepin-2-one derivatives, 3 processes for their preparation and their use as P2X receptor antagonists for the production of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular arteriosclerosis, restenosis and other inflammatory diseases.
  • Atherosclerosis is a multifactorial disease that affects many different factors. Inflammatory processes play a central role here, in which inflammation-inducing cytokines such as CD40L and IFN ⁇ are involved [P. Libby, Nature 420 (6917): 868-74 (2002)].
  • the purinergic receptor P2X 4 belongs to the P2X family. So far, six different P2X receptors have been described in humans. These are calcium-permeable channels that can be activated by ATP [F. Virgilio et al., Blood 91 (3): 587-600 (2001); RA North, A. Surprenant, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 40: 563-80 (2000)].
  • the P2X channel is highly expressed in highly vascularized organs and vessels [K. Yamamoto et al., Circ. Res. 87 (5): 385-91 (2000)].
  • the P2X 4 receptor is also expressed on human monocytes. When human monocytes were incubated with CD40L and IFN ⁇ , a five-fold increase in P2X expression was observed. Also in the vascular wall of the rabbit aorta after damage by balloon angioplasty and cholesterol feeding [TJ. Pulvirenti et al., J. Neurocytol.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 2 is hydrogen, halogen, nitro, cyano or a group of the formula -C (0) -OR, -C (O) - NR 4 R 5 , -S0 2 -OR 3 or -S0 2 -NR 4 R 5 , wherein
  • R, R and R independently of one another represent hydrogen or (CC ⁇ ⁇ alkyl
  • R 1 is hydrogen
  • R halogen, nitro, cyano or a group of the formula -C (0) -OR J , -C (0) -NR 4 4 ⁇ R> 5 D , -S0 2 -OR or -S0 2 -NR 4 R 5 , wherein
  • R, R and R independently of one another represent hydrogen or (C r C6) -alkyl
  • the compounds of the invention may also be in the form of their salts, solvates and solvates of their salts.
  • the substituents generally have the following meaning:
  • (-C-Cfi) -alkyl and (C r C) -alkyl stand for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Chlorine or bromine are preferred.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the compounds according to the invention can also be present as salts.
  • physiologically acceptable salts are preferred.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid are preferred , Toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be salts of the compounds according to the invention with bases, such as metal or ammonium salts.
  • bases such as metal or ammonium salts.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are derived from ammonia or organic amines, for example ethylamine, di- or triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, di - or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine, N-methylpiperidine, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the compounds according to the invention and their salts can also be present in the form of their solvates, in particular in the form of their hydrates.
  • R 2 is hydrogen, chlorine, bromine, nitro, cyano or a group of the formula -C (0) -OR 3 or -C (0) -NR 4 R 5 , wherein
  • R 3 , R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen or (-CC 4 ) -alkyl
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is chlorine, bromine, nitro, cyano or a group of the formula -C (0) -OR 3 or -C (0) -NR 4 R 5 , wherein
  • R 3 , R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen or (-CC) alkyl
  • R is hydrogen, chlorine, bromine, nitro or cyano
  • R 1 is hydrogen
  • X 1 represents a suitable leaving group such as chlorine, bromine or iodine
  • X 2 and X 3 are the same or different and represent a suitable leaving group such as chlorine, bromine or iodine,
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for process step (II) + (HI) -> (IV).
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, toluene, xylolane, hydrocarbons such as benzene, xylolane, hexanol, toluene, xylolane, hexanol, tolene, xanol, hexanol, tolene, xylolohexanol, tolene, xylolohexan
  • the usual inorganic or organic bases are suitable as bases for process step (II) + (HI) -> • (IV).
  • bases preferably include alkali or alkaline earth carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate, alkali hydrides such as sodium hydride, amides such as lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as pyridine, 4-NN-dimethylaminopyridine, 4-pyrrolidinopyridine , Triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DB ⁇ ) or 1,8-diazabicyclo- [5.4.0] undec-7-ene (DBU). Triethylamine is particularly preferred.
  • the base is used here in an amount of 1 to 5 mol, preferably in an amount of 1 to 2 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (II).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from 0 ° C. to + 150 ° C., preferably in a temperature range from + 20 ° C. to + 100 ° C.
  • the implementation can with normal, increased or be carried out at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are likewise suitable as solvents for process step (TV) - (V).
  • These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofoftirane, glycol dimethyl ether or dietliylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, ethanol, ethanol, ethanol, ethanol, ethanol, ethanol, ethanol, ethanol, ethanol, methanol, ethanol n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohex
  • the usual inorganic or organic bases are suitable as base for process step (IN) - »(V).
  • These preferably include alkali or alkaline earth carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate, alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, alkali hydrides such as sodium hydride , Amides such as lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as pyridine, 4-N, N-dimethylamino-pyridine, 4-pyrrölidinopyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, l, 5- Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DB ⁇ ) or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (D
  • the base is used in an amount of 0.5 to 5 mol, preferably in an amount of 1 to 2 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (TV).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from 0 ° C. to + 120 ° C., preferably in a temperature range from + 20 ° C. to + 100 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Suitable solvents for process step (V) + (VI) -> (VII) are all inert solvents which do not change under the reaction conditions. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xololane, hydrocarbons such as benzene, xolohexane, hydrocarbons such as benzene, xolohexanol, hexanol, tolene, xololane, hydrocarbons, such as benzene, xololane, hexanol, tolene, x
  • Suitable bases for process step (V) + " (VI) -> (VII) are the customary inorganic or organic bases. These preferably include alkali or alkaline earth metal carbonates and hydrogen carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate and sodium carbonate.
  • alkali hydrides such as sodium hydride
  • amides such as lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide
  • organic amines such as pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, 4-pyrrolidinopyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine , l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DB ⁇ ) or l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), particularly preferred is sodium hydrogen carbonate.
  • alkali hydrides such as sodium hydride
  • amides such as lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide
  • organic amines such as pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, 4-pyrrolidinopyridine, triethylamine, eth
  • the base is used in an amount of 1 to 10 mol, preferably in an amount of 1 to 5 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (V).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -20 ° C to + 50 ° C, preferably in a temperature range from -20 ° C to + 20 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Suitable solvents for process step (VII) ⁇ (I) are all inert solvents which do not change under the reaction conditions. These include halohydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Dioxane is preferred.
  • the compounds according to the invention have an unforeseeable, valuable pharmacological spectrum of activity and are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention act as antagonists of the P2X receptor.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other medicaments for the treatment and / or prophylaxis of inflammatory diseases.
  • they are suitable for the treatment of chronic inflammatory diseases of the vascular intima such as arteriosclerosis and restenosis, inflammatory diseases of the central nervous system such as multiple sclerosis and pain, inflammatory diseases of the connective tissue such as rheumatoid arthritis, chronic polyarthritis, panniculitis and tendinitis, and disease Bechterew, from inflammatory skin diseases such as psoriasis, psoriasis and neurodermatitis, from chronic inflammatory bowel diseases such as enteritis, enterocolitis, Crohn's disease and ulcerative colitis, from inflammatory diseases of the small airways and from myositis and endocarditis.
  • the compounds of the invention can be used alone or in combination with others if necessary
  • Active substances preferably from the group of CETP inhibitors, antidiabetics, antioxidants, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, inhibitors of HMG-CoA reductase, inhibitors of HMG-CoA reductase gene expression, squalene synthase inhibitors, ACAT inhibitors, Cholesterol absorption inhibitors, fibrates, MTP inhibitors, trigyceride depressants, nicotinic acid and derivatives, antiplatelet agents, anticoagulants, calcium antagonists, ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, beta-blockers and steroidal and non-steroidal drugs are administered.
  • the present invention further relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, preferably together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or excipients, and to their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • Oral application is preferred.
  • the active substances can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
  • suitable administration forms for oral administration, state-of-the-art functional, fast and / or modified application forms that deliver the active ingredient are suitable, e.g. Tablets (non-coated and coated tablets, e.g. with enteric coatings), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions and solutions.
  • the parenteral application can be bypassing a resorption step (e.g. intravenous, intraarterial, intracardial, intraspinal or intralumbal) or by switching on absorption (e.g. intramuscular, subcutaneous, intracutaneous or intraperitoneal).
  • Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • L inhalation drug forms including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops / solutions sprays, lingual, sublingual or buccal tablets or capsules to be applied
  • suppositories e.g., suppositories, ear and eye preparations
  • vaginal capsules e.g., aqueous suspensions (lotions, shake mixes), lipophilic suspensions , Ointments, creams, milk, pastes, powder, implants or stents.
  • the active compounds can be converted into the administration forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These include carriers (e.g. microcrystalline cellulose), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers (e.g. sodium dodecyl sulfate), dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone), synthetic and / or natural biopolymers (e.g. albumin), stabilizers (e.g. antioxidants such as ascorbic acid), colorants (e.g. inorganic pigments such as iron oxides) or flavorings and / or odors.
  • carriers e.g. microcrystalline cellulose
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e.g. polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and / or natural biopolymers
  • the amount is about 0.001 to 100 mg kg, preferably about 0.005 to 30 mg / kg body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2790; Column: Uptisphere C 18, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid, eluent A: water + 0.05% formic acid; Gradient: 0.0 min 5% B ⁇ 2.0 min 40% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 5.5 min 90% B; Oven: 45 ° C; Flow: 0.0 min 0.75 ml / min - »4.5 min 0.75 ml / min ⁇ 5.5 min 1.25 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • the P2X receptor is a ligand-activated ion channel. Binding of the agonist ATP leads to activation of the P2X receptor, opening of the ion channel and influx of extracellular calcium into the cell. This calcium influx is measured using the calcium-sensitive photoprotein aequorin.
  • a recombinant CHO cell line Choinese hamster ovary cells with constitutive expression of the human P2X 4 receptor and of apoaequorin was produced.
  • the CHO cells are sown 1-2 days beforehand on microtiter plates in 96-, 384- or 1536-well format, depending on the used microtiter plate format with 5000 (96 format), 2000 (384- Format) or 500 (1536 format) cells per well.
  • the cell culture medium is removed and the cells are incubated for 4 hours in physiological saline (Tyrode buffer) with 5 ⁇ g / ml coelenterazine. Test substances are added 5 minutes before the actual experiment.
  • ATP is then added in a concentration of 1-2 ⁇ M and the ATP-induced calcium signal is measured in a luminometer as aequorin luminescence.
  • Substances with antagonistic activity at the P2X receptor can inhibit the ATP-induced calcium signal either by interference with the binding of ATP to the P2X 4 receptor, by preventing the opening of the channel or by blocking the influx of calcium through the opened channel.
  • Embodiments 1-3 show ICsn values of 0.5, 2 and 0.6 ⁇ M in this test.
  • ROS oxygen radical formation
  • the assay is performed in Hank's Balanced Salt Solution (HBSS) to which 10 mM glucose is added.
  • Monocytes are e.g. isolated using the "Becton Dickinson Vacutainer System” as described by the manufacturer and suspended in HBSS.
  • HRPO Horse Radish Peroxidase
  • luminol 50 ⁇ M final concentration
  • HRPO 10 U / ml final concentration
  • Test batch ATP (100 ⁇ M final concentration) added. The final volume in the test batch is 200 ul. Immediately after adding ATP, the ROS formation is monitored with a microplate lumino meter over a period of 120 seconds.
  • Monocytes are isolated from blood using standard methods. The chemotaxis of the monocytes is observed in a Transwell system [CC Bleul et al., J. Exp. Med. 184: 1101-1109 (1996)].
  • the membrane used (3 ⁇ m pore size, polyethylene terephthalate, Falcon) is first coated with fibronectin. 10 5 monocytes in RPMI 1640 medium are added to the upper chamber.
  • the lower chamber contains varying concentrations of stimulus or constant stimulus concentration (500 ⁇ M ATP or 10 nM MCP-1) and varying concentrations of the test substance.
  • the substances to be examined are in both chambers.
  • the test mixture is incubated for 3 h at 37 ° C. and 5% CO 2 [W. Falk et al., J. Immunol. Methods 38: 239-247 (1980)]. After the incubation, the cells that have migrated to the lower chamber are determined.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound from Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch (native), 10 mg polyvinylpyrrolidone (PVP 25) and 2 mg magnesium stearate.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the active ingredient is added to the suspension. The water is added with stirring. The swelling of the Rhodigel is stopped for about 6 hours.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzofuro-1,4-diazepin-2-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als P2X4-Rezeptorantagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Arteriosklerose, Restenose und anderen entzündlichen Erkrankungen.

Description

Benzofuro-l,4-diazepin-2-on-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzofuro-l,4-diazepin-2-on-Derivate3 Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als P2X -Kezeptorantagonisten zur Herstellung von Arznei- mittein zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Arteriosklerose, Restenose und anderen entzündlichen Erkrankungen.
Die Arteriosklerose ist eine multifaktorielle Erkrankung, bei deren Entstehung viele verschiedene Faktoren Einfluss nehmen. U.a. spielen entzündliche Prozesse hierbei eine zentrale Rolle, wobei die Entzündung induzierende Zytokine wie CD40L und IFNγ beteiligt sind [P. Libby, Nature 420 (6917): 868-74 (2002)]. Der purinerge Rezeptor P2X4 gehört zur P2X-Familie. Beim Menschen sind bisher sechs verschiedene P2X-Rezeptoren beschrieben. Es handelt sich hierbei um Kalzium- permeable Kanäle, die durch ATP aktiviert werden können [F. Di Virgilio et al, Blood 91 (3): 587-600 (2001); R.A. North, A. Surprenant, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 40: 563-80 (2000)]. Es konnte gezeigt werden, dass der P2X -Kanal in stark vaskularisierten Organen und Gefäßen hoch exprimiert ist [K. Yamamoto et al., Circ. Res. 87(5): 385-91 (2000)]. Überraschenderweise ist der P2X4-Rezeptor auch auf humanen Monozyten exprimiert. Bei Inkubation humaner Monozyten mit CD40L und IFNγ konnte ein fünffacher Anstieg der P2X -Expression beobachtet werden. Auch in der Gefäßwand der Aorta von Kaninchen nach Schädigung durch Ballonangioplastie und Cholesterin-Fütterung [TJ. Pulvirenti et al., J. Neurocytol. 29 (9): 623-31 (2000)] sowie in den arteriosklerotisch veränderten Gefäßabschnitten der apoE-knockout-Maus wurde eine hohe Expression des P2X -Rezeptors gefunden. Da aktivierte Monozyten im frühen Stadium der Atherogenese und bei der Restenose eine Schlüsselfunktion einnehmen und die Aktivierung der Monozyten durch die genannten Zytokine erfolgt, führt eine Inhibition der Aktivierung zur Reduktion der Atherogenese [P. Libby, Nature 420 (6917): 868-74 (2002)]. Da offensichtlich die Monozytenaktivierung durch CD40L und IFNγ über die Erhöhung der P2X4- Rezeptorexpression und den damit verbundenen erhöhten Kalzium-Einstrom assoziiert ist, sollte eine Blockade der P2X4-Rezeptoren die entzündlichen Prozesse reduzieren [F. Di Virgilio, A. Solini, Br. J. Pharmacol. 135 (4): 831-42 (2002)]. Somit könnten Krankheiten, bei denen entzündliche Prozesse eine Rolle spielen, über die Blockade der P2X -Rezeptoren zu therapieren sein.
Neben den Indikationen Arteriosklerose und Restenose sowie ihren Folgeerkrankungen (Schlaganfall, Angina pectoris, Herzinfarkt, Nierenversagen, Durchblutungsstörungen der Gliedmaßen) könnten damit auch andere entzündliche Erkrankungen, wie z.B. Psoriasis und rheumatoide Arthritis, über den genannten Mechanismus einer Behandlung zugänglich werden. Die Synthese einiger Benzofuro[3,2-e]-l,4-diazepin-2-on-Derivate ist in J. Heterocyclic Chem. 16, 189-90 (1979) und ibid. 20, 1251-1254 (1983) beschrieben. Benzofuro-l,4-diazepin-Derivate mit anti-Ulcer-Wirkung werden in der EP 350 131-A offenbart.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher
R1 Halogen
und
R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano oder eine Gruppe der Formel -C(0)-OR , -C(O)- NR4R5, -S02-OR3 oder -S02-NR4R5, worin
R , R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C Cδ^Alkyl stehen,
oder
R1 Wasserstoff
und
R^ Halogen, Nitro, Cyano oder eine Gruppe der Formel -C(0)-ORJ, -C(0)-NR 44τR>5D, -S02-OR oder -S02-NR4R5, worin
R , R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl stehen,
bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kömien auch in Form ihrer Salze, Solvate und Solvate ihrer Salze vorliegen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten im Allgemeinen die folgende Bedeutung:
(Cι-Cfi)-Alkyl und (CrC )-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und tert-Butyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Mono- ethanolamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, N-Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 Chlor oder Brom
und
R2 Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro, Cyano oder eine Gruppe der Formel -C(0)-OR3 oder -C(0)-NR4R5, worin
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl stehen,
oder
R1 Wasserstoff
und
R2 Chlor, Brom, Nitro, Cyano oder eine Gruppe der Formel -C(0)-OR3 oder -C(0)-NR4R5, worin
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Cι-C )-Alkyl stehen,
bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
Figure imgf000005_0001
in welcher R1 Chlor oder Brom
und
R Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro oder Cyano,
oder
R1 Wasserstoff
und
R Chlor, Brom, Nitro oder Cyano
bedeutet.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000006_0001
in welcher R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000006_0002
in welcher R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat und
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom oder lod steht,
zunächst zu Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000007_0001
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
umsetzt, diese dann unter zwischenzeitlicher Isolierung oder in einer Eintopfreaktion in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000007_0002
in welcher R und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
cyclisiert, anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000007_0003
in welcher
X2 und X3 gleich oder verschieden sind und für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom oder lod stehen,
in Verbindungen der Formel (VTi)
Figure imgf000008_0001
in welcher R1, R2 und X3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
überfuhrt, abschließend in einem inerten Lösungsmittel mit Ammoniak unter Cyclisierung umsetzt und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden Lösungsmitteln und/oder Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überfuhrt.
Als Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (HI) -> (IV) eignen sich inerte organische Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra- hydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton oder 2-Butanon, Heteroaromaten wie Pyridin, Amide wie Dimethylformamid, Dialkyl- sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder Nitrile wie Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dimethylformamid.
Als Base für den Verfahrensschritt (II) + (HI) ->• (IV) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Lithium-bis(tri- methylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische A ine wie Pyridin, 4-N.N- Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methyl- morpholin, N-Methylpiperidin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBΝ) oder 1,8-Diazabicyclo- [5.4.0]undec-7-en (DBU). Besonders bevorzugt ist Triethylamin.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (TV) - (V) eignen sich gleichfalls inerte organische Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra- hydroftiran, Glykoldimethylether oder Dietliylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Ketone wie Aceton oder 2-Butanon, Heteroaromaten wie Pyridin, Amide wie Dimethylformamid, Dialkylsulfoxide wie Dimethyl- sulfoxid, oder Nitrile wie Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Methanol und Ethanol.
Als Base für den Verfahrensschritt (IN) -» (V) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkalihydroxide wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Lithium-bis(trimethylsilyl)- amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Pyridin, 4-N,N-Dimethylamino- pyridin, 4-Pyrrölidinopyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, N- Methylpiperidin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBΝ) oder l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Besonders bevorzugt sind Νatriummethanolat und Νatriumethanolat.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 0.5 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (TV) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (V) + (VI) -> (VII) eignen sich alle inerten Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlen- Wasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton oder 2-Butanon, Amide wie Dimethylformamid, Dialkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder Nitrile wie Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dichlormethan und Trichlormethan.
Als Base für den Verfahrensschritt (V) +"(VI) — > (VII) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate und -hydrogen- carbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat und Natrium- oder Kaliumhydrogen- carbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Lithium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Pyridin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin, 4- Pyrrolidinopyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBΝ) oder l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Besonders bevorzugt ist Νatriumhydrogencarbonat.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (V) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +50°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -20°C bis +20°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VII) → (I) eignen sich alle inerten Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dioxan.
Die Verbindungen der Formeln (II), (1LT) und (VI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder nach literaturüblichen Methoden herstellbar [vgl. z.B. J. Med. Chem. 13, 674-680 (1970)].
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden: Schema
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
NaHCO,
Figure imgf000011_0003
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakolo- gisches Wirkspektrum und eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Antagonisten des P2X -Rezeptors.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von entzündlichen Erkrankungen eingesetzt werden. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung von chronisch entzündlichen Erkrankungen der Gefaßintima wie beispielsweise Arteriosklerose und Restenose, von entzündlichen Erkrankungen des Zentralen Nervensystems wie beispielsweise Multiple Sklerose und Schmerz, von entzündlichen Erkrankungen des Bindegewebes wie beispielsweise rheumatoide Arthritis, chronische Polyarthritis, Pannikulitis und Tendinitis, von Morbus Bechterew, von entzündlichen Erkrankungen der Haut wie Psoriasis, Schuppenflechte und Neurodermitis, von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Enteritis, Enterokolitis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, von entzündlichen Erkrankungen der kleinen Atemwege sowie von Myositis und Endokarditis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen
Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inliibitoren, Antidiabetika, Antioxidantien, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Genexpression, Squalensynthase-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, Cholesterin-Absorptionshemmer, Fibrate, MTP-Inhibitoren, Trigycerid-Senker, Nikotinsäure und -Derivate, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien, Calciumantagonisten, ACE- Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Beta-Blocker sowie steroidale und nicht-steroidale Anti-Phlogistika verabreicht werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich beispielsweise durch die im Beispielteil beschriebenen Tests prüfen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat oder Stent. Bevorzugt ist die orale Applikation.
Für diese Applikationswege können die Wirkstoffe in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, schnell und/oder modifiziert den Wirkstoff abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzügen), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Die paren- terale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. L halationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays, lingual, sublingual oder buccal zu appli- zierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und/oder natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie z.B. Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.005 bis 3 mg kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0.001 bis 100 mg kg, vorzugsweise etwa 0.005 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Abkürzungen:
1CI chemische Ionisation (bei MS)
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF NN-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d.Th. der Theorie (bei Ausbeute)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
Rf Retentionsindex (bei DC)
Rt Retentionszeit (bei LC/MS)
LC/MS-Methoden:
Methode 1 :
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Uptisphere C 18, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5% B → 2.0 min 40% B → 4.5 min 90% B → 5.5 min 90% B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.0 min 0.75 ml/min -» 4.5 min 0.75 ml/min → 5.5 min 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2:
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SIL 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 1 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -» 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 4.5 min 10% A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 um, A. Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
(3-Aminobenzofuran-2-yl)-(3-bromphenyl)-methanon
Figure imgf000015_0001
2.00 g (16.8 mmol) 2-Hydroxybenzonitril, 4.67 g (16.8 mmol) 3-Bromphenacylbromid und 1.87 g (18.5 mmol) Triethylamin in 20 ml Dimethylformamid werden 2 h bei 70°C gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Ethylacetat wird die Reaktionsmischung mit Wasser (3 x 100 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (2 x 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 30 ml Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 5.98 g (18.5 mmol) Natriumethanolat wird die Mischung 2 h unter Rückfluss erhitzt. 50 ml Ethylacetat werden hinzugegeben, und die Mischung wird mit Wasser (3 x 100 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (2 x 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 5.08 g (92% d.Th.) des gewünschten Produkts.
MS (DCI): m/z = 315.9 [M+H]+
!H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27-7.36 (m, 1H); 7.49-7.65 (m, 5H); 7.77-7.84 (m, 1H); 8.04-8.20 (m, 3H).
Beispiel II
2-Brom-N- {2-[(3 -bromphenyl)carbonyl]-benzofuran-3-yl} acetamid
Figure imgf000016_0001
Zu einer Mischung aus 5.03 g (15.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel I und 5.35 g (63.6 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 250 ml Chloroform werden 3.53 g (17.5 mmol) Bromacetylbromid bei 0°C gegeben. Die Mischung wird 1 h lang bei 0°C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck werden 200 ml Ethylacetat hinzugefügt, und die Mischung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 5.81 g (83% d.Th.) des gewünschten Produkts.
MS (CI): m/z = 436 [M+H]4
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 4.20 (s, 2H); 7.37-8.14 (m, 8H); 10.98 (s, 1H).
B. Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
5-(3-Bromphenyl)-l,3-dihydro-2H-benzofuro[3,2-e]-l,4-diazepin-2-on
Figure imgf000017_0001
Zu 5.37 g (12.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel II in 100 ml Diethylether werden 245 ml (123 mmol) einer 0.5 M Lösung von Ammoniak in Dioxan gegeben. Die Mischung wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. 100 ml Ethylacetat werden hinzugefügt, und die Mischung wird mit Wasser (3 x 250 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Man erhält 1.81 g (42% d.Th.) des gewünschten Produkts.
Rf = 0.24 (Dichlormethan/Methanol 100:2)
MS (ESI): m/z = 355 [M+Ηf
LC/MS (Methode 1): Rt = 3.47 min., m/z = 354 [M]+
Η-NMR (200 MΗz, DMSO-d6): δ = 4.45 (s, 2Η); 7.37-7.80 (m, 6H); 7.88-7.93 (m, 1H); 7.96-8.03 (m, 1H); 11.59 (s, lH).
Auf analoge Weise werden erhalten: Beispiel 2
l,3-Dihydro-5-(3-nitrophenyl)-2H-benzofuro[3,2-e]-l,4-diazepin-2-on
Figure imgf000018_0001
LC/MS (Methode 2): Rt = 3.5 min., m/z = 321 [M+Η]4
Beispiel 3
9-Brom-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-benzofuro[3,2-e]-l,4-diazepin-2-on
Figure imgf000018_0002
LC/MS (Methode 2): Rt = 3.5 min., m/z = 355 [M+Η]+.
C. Beschreibung der biologischen Tests:
a) Zellulärer Assav:
Der P2X -Rezeptor ist ein Liganden-aktivierter Ionenkanal. Die Bindung des Agonisten ATP führt zur Aktivierung des P2X -Rezeptors, Öffnung des lonenkanals und Einstrom von extrazellulärem Kalzium in die Zelle. Dieser Kalzium-Einstrom wird mit Hilfe des Kalzium-sensitiven Photoproteins Aequorin gemessen. Dazu wurde eine rekombinante CHO-Zelllinie (Chinesische Hamster-Ovarienzellen) mit konstitutiver Expression des humanen P2X4-Rezeptors und von Apoaequorin hergestellt.
Zur Versuchsdurchführung werden die CHO-Zellen 1-2 Tage vorher auf Mikrotiterplatten im 96-, 384- oder 1536-Vertiefungen-Format ausgesät, und zwar entsprechend des verwendeten Mikro- titerplatten-Formats mit 5000 (96-Format), 2000 (384-Format) oder 500 (1536-Format) Zellen pro Vertiefung. Am Tag des Experiments wird das Zellkulturmedium entfernt und die Zellen für 4 Stunden in physiologischer Salzlösung (Tyrode-Puffer) mit 5 μg/ml Coelenterazin inkubiert. Testsubstanzen werden 5 Minuten vor dem eigentlichen Experiment zugegeben. Zur Aktivierung des P2X -Rezeptors wird dann ATP in einer Konzentration von 1-2 μM zugegeben und das ATP- induzierte Kalzium-Signal in einem Luminometer als Aequorin-Lumineszenz gemessen.
Substanzen mit antagonistischer Aktivität am P2X -Rezeptor können das ATP-induzierte Kalzium- Signal entweder durch Interferenz mit der Bindung von ATP an den P2X4-Rezeptor, durch Verhinderung der Kanal-Öffnung oder durch Blockade des Kalzium-Einstroms durch den geöffneten Kanal hemmen.
Die Ausführungsbeispiele 1 - 3 zeigen in diesem Test ICsn-Werte von 0.5, 2 bzw. 0,6 μM.
b ATP-induzierte Sauerstoffradikal-Bildung (ROS) in primären humanen Monozyten:
Der Assay wird in Hank's Balanced Salt Solution (HBSS) durchgeführt, der 10 mM Glucose zugegeben wird. Monozyten werden z.B. unter Verwendung des "Becton Dickinson Vacutainer System" isoliert, wie vom Hersteller beschrieben, und in HBSS suspendiert. Der Nachweis der Sauerstoffradikale erfolgt im Prinzip nach der Luminol-verstärkten Chemolumineszenz-Methode in Gegenwart von Horse Radish Peroxidase (HRPO) [H. Lundqvist, C. Dahlgren, Free Radic. Biol. Med. 20 (6): 785-92 (1996)].
Zunächst werden die zu untersuchende Substanz, Luminol (50 μM Endkonzentration), HRPO (10 U/ml Endkonzentration) mit 5 x 105 Monozyten für 15 min bei 37°C inkubiert. Dann wird dem
Testansatz ATP (100 μM Endkonzentration) zugegeben. Das Endvolumen im Testansatz beträgt 200 μl. Unmittelbar nach Zugabe von ATP wird die ROS-Bildung mit einem Microplate-Lumino- meter über einen Zeitraum von 120 Sekunden verfolgt.
c) ATP-induzierte Chemotaxis von primären humanen Monozyten:
Monozyten werden nach Standardmethoden aus Blut isoliert. Die Chemotaxis der Monozyten wird in einem Transwell-System beobachtet [C.C. Bleul et al., J. Exp. Med. 184: 1101-1109 (1996)]. Die benutzte Membran (3 μm Porengröße, Polyethylenterephthalat, Fa. Falcon) wird zuerst mit Fibronectin beschichtet. 105 Monozyten in RPMI 1640-Medium werden in die obere Kammer gegeben. Die untere Kammer enthält variierende Konzentrationen an Stimulus oder konstante Stimuluskonzentration (500 μM ATP oder 10 nM MCP-1) und variierende Konzentrationen der Testsubstanz. Die zu untersuchenden Substanzen befinden sich in beiden Kammern. Der Testansatz wird für 3 h bei 37°C und 5% C02 inkubiert [W. Falk et al., J. Immunol. Methods 38: 239-247 (1980)]. Nach der Inkubation werden die Zellen bestimmt, die in die untere Kammer gewandert sind.
D. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen:
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 min. lang gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet. Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.

Claims

Patentansprüche:
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000022_0001
in welcher
R1 Halogen
und
R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano oder eine Gruppe der Formel -C(0)-OR ,
C(0)-NR4R', -S02-ORJ oder -S02-NR 44τR>53, worin
R >3 , R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl stehen,
oder
R1 Wasserstoff
und
R Halogen, Nitro, Cyano oder eine Gruppe der Formel -C(0)-OR;>, -C(0)-NR 44rR,5
-S02-OR' oder -S02-NR4R3, worin
R , R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl stehen,
bedeutet,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen der allgemeinen Foπnel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R1 Chlor oder Brom
und R Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro, Cyano oder eine Gruppe der Formel -C(0)-OR oder -C(0)-NR4R5, worin
R , R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Cι-C )-Alkyl stehen,
oder
R1 Wasserstoff
und
R2 Chlor, Brom, Nitro, Cyano oder eine Gruppe der Formel -C(0)-OR oder -C(O)-
NR4R5, worin
R , R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (CrC )-Alkyl stehen,
bedeutet.
Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000023_0001
in welcher
R1 Chlor oder Brom
und
R Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro oder Cyano,
oder
R1 Wasserstoff
und
R Chlor, Brom, Nitro oder Cyano bedeutet,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bzw. (Ia), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000024_0001
in welcher R die oben angegebenen Bedeutungen hat,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (TU)
Figure imgf000024_0002
in welcher R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat und
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom oder lod steht,
zunächst zu Verbindungen der Formel (TV)
Figure imgf000024_0003
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
umsetzt, diese dann unter zwischenzeitlicher Isolierung oder in einer Eintopfreaktion in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000025_0001
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
cyclisiert, anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000025_0002
in welcher
X und X3 gleich oder verschieden sind und für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom oder lod stehen,
in Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000025_0003
in welcher R , R und X die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
überführt, abschließend in einem inerten Lösungsmittel mit Ammoniak unter Cyclisierung umsetzt und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden Lösungsmitteln und/oder Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Exzipienten.
8. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose und Restenose.
9. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose und Restenose.
10. Verfahren zur Bekämpfung von Arteriosklerose und Restenose in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
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