WO2007074940A1

WO2007074940A1 - Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤

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Publication number: WO2007074940A1
Application number: PCT/JP2006/326374
Authority: WO
Inventors: Shogo Sakuma; Tsuyoshi Endo; Toshiyasu Imai; Noriko Kanakubo; Tomio Yamakawa; Makoto Tsuda; Kazuhide Inoue; Kenji Hirate
Original assignee: Nippon Chemiphar Co., Ltd.; Hirate, Takako
Priority date: 2005-12-29
Filing date: 2006-12-27
Publication date: 2007-07-05
Also published as: JP2009062278A

Description

明細書

P 2 X₄ 受容体拮抗剤技術分野

本発明は P 2 X₄ 受容体拮抗作用を有する 1， 4一ジァゼピン一 2—オン誘導体に関する。背景技術

AT P受容体はイオンチャネル型受容体の P 2 Xフアミリーと G蛋白 K共役型受容体の P 2 Yファミリ一に大別され、現在までそれぞれ 7種類（P 2 X, _ ₇ ) 、 9種類（P 2 Y i , ₂ , ₄ , i — ₅ ) のサブタイプが報告されている。

P 2 Xフアミリ一のサブタイプである P 2 X₄ 受容体（G e n e b a n k N

0 . X 8 7 7 6 3 ) は、中枢神経系などで広く発現していることが報告されている。（B u e l l e t a 1. ( 1 9 9 6 ) EMB O J . 1 5 : 5 5— 6 2 (非特許文献 l) 、 S e g u e l a e t a 1. ( 1 9 9 6 ) J . N e u r o s e i . 1 6 ： 44 8 - 4 5 5 (非特許^:献 2 ) 、 B o e t a 1. ( 1 9 9 5) F E B S L e t t . 3 7 5 : 1 2 9— 1 3 3 (非特許文献 3 ) 、 S o t o e t a 1. ( 1 9 9 6 ) P r o c N a t l . A c a d. S c i . U SA 9 3 ： 3 6 84 - 3 7 8 8 (非特許文献 4) 、 Wa n g e t a

1. ( 1 9 9 6) B i o c h e m. R e s . C ommu n. 2 20 : 1 9 6 - 20 2 (非特許文献 5) )

さて、神経因性疼痛をはじめとする難治性疼痛は発症の仕組みが正確には解かつておらず、非ステロイド系抗炎症剤（N SA I D s ) やモルヒネが効かない場合は治療法がない。よって、患者や周囲の人たちの心身への負担は非常に重い。神経因性疼痛は末梢神経あるいは中枢神経の損傷によるものが多く、例えば、手術の後遺症、がん、脊髄損傷、帯状疱疹、糖尿病性神経炎、三叉神経痛などによつて引き起こされる。

最近、井上らは異痛症（ァロディニァ）を検出できる、脊髄神経を損傷した動物モデルを使い神経因性疼痛における P 2 X受容体の関与を検証した。そして、脊髄のミクログリア細胞において発現する P 2 X₄ 受容体を介して神経傷害性の異常疼痛（末梢性ニューロバチ一痛、特にァロディユア）が誘発されることを発表している。（M. T s u d a e t a 1. ( 200 3) a t u r e , 4 24， 7 7 8 - 7 8 3 (非特許文献 6 ) 、 J e f f r e y A. M. C o u 1 1 e t a 1. ( 200 5) N a t u r e , 4 3 8， 1 0 1 7— 1 0 2 1 (非特許文献 Ί ) 、米国特許公開 2 00 5 00 748 1 9 (特許文献 1 ) )

従って、 Ρ 2 Χ₄ 受容体の働きを阻害する物質は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防剤あるいは治療剤として期待される。一方、 WO 2 004/0 8 5440 (特許文献 2 ) には、次の一般式（Α)

(式中、がハロゲンで、かつ R₂ が水素、ハロゲン、ニトロ、シァノ、 C ( O) — OR₃ , C (O) — NR₄ R₅ , S 0₂ —OR₃ , S0₂ _NR₄ R₅ であるカ又はが水素で、かつ R₂ がハロゲン、ニトロ、シァノ、 C (O) - OR₃ , C (O) — NR₄ R₅ , S O 2 - O R a , S0₂ — NR^ Rs である。

で表されるベンゾフロー 1 , 4—ジァゼピン一 2—オン誘導体が、 P 2 X₄ 受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。

後述する本発明化合物と類似構造を有すると考えられる化合物として、

で表される化合物が特開平 2— 5 9 5 8 2 (特許文献 3 ) に記載され、この特許文献 3には、次の一般式（C) 、

で表される化合物を原料とすることが記載されている。

また、 J o u r n a l o f H e t e r o c y c l i c C h e m i s t r y ( 1 9 7 9) , 1 6， 1 8 9 - 1 9 1 (非特許文献 8 ) には、一般式（D) 、

1 ) Yi =H, Y₂ = H, γ₃ = H、 Y₄ = o、

2)' Yi = C H ₃ ， Y 2 一 H, Y 3 一 H、 Y 4 =0、

3 ) 二一 C 1 , Y D

Yi =H、 Y₂ 3 =H 、 Y₄ =o、

4) Yi = C H ₃ ， Y 2 ― C 1 、 Y₃ =H、 Y₄ =o、

5) Yi = C H ₃ ， Y 2 ― H、 Y 3 ― CH₃ 、 Y₄ =o、

6) Yi =M、 Y₂ = H、 Y₃ = H、 Y₄ = s)

で表される化合物が記載されている。

また、試薬リスト（A c c e s s i o n N o . 200 1 ： 1 4 3 2 20 9 CHEMCAT S C a t a 1 o g N a m e ： S c r e e n 1 n g し o i l c t i o n P u b l i c a t i o n D a t e : 1 1 Au g 200 3

O r d e r N umb e r ： A 2 2 2 2/00 9 3 5 64 (非特許文献 9) には次の化合物（E) が掲載されている。

上記一般式（A) で表される化合物と後記一般式（ I ) で表される本発明化合物とは、ベンゾフラン環の置換基と 1 , 4 _ジァゼピンの 5位に結合しているフェニル基の置換基の組み合わせが異なる。また、上記一般式（A) で表される化合物と後記一般式（ I I ) で表される本発明化合物とは、前者は 1 , 4一ジァゼピンの 1位が水素原子であるのに対し、後者はアルキル基が結合している相違がある。また、上記一般式（A) で表される化合物と後記一般式（ΠΙ) で表される本発明化合物とは、前者は 1 , 4—ジァゼピンの 4位が二重結合であるのに対し、後者は単結合との相違がある。 .

一方、上記一般式（B) 、（C) 、（D) 及び（E) で表される化合物と後記一般式（ I ) 、（ I I ) 及び（ΙΠ) で表される本発明化合物とは、構造上の違いの他、これらの文献には P 2 X₄ 受容体拮抗作用に関する記載はない。発明の開示

本発明の目的は P 2 X₄ 受容体拮抗作用を有する下記一般式（ I ) 、（ I I ) 及び（III) で表される 1， 4—ジァゼピン一 2 _オン誘導体を提供することにある。

即ち、本発明は、次の一般式（ I ) 、

(式中、 X^a は、 0、 S又は NHを表し、

R¹ a は、水酸基、テトラゾリル基、 N (R^{5 a} ) (R^{6 a} ) 、炭素数 2〜 8 のアルケニル基、炭素数 2〜 8のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基又は炭素数 6〜 1 0個のァリ一ル基を表し、

ここで、 R^{5 a} は、水素原子又は炭素 1〜 8のアルキル基を表し、 R^{6 a} は、水素原子、炭素 1〜 8のアルキル基又は炭素数 2〜 8のァシル基を表し、

R^{2 a} 及び R^{3 a} は、同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数 1〜8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、そして、 R^{4 a} は、水素原子、炭素数 1〜 8のアルキル基、炭素数 1〜8のァルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、シァノ基、炭素数 6〜 1 0のァリール基、又は 5若しくは 6員環の複素環基を表す。）で表される化合物又はその塩に関する。また、本発明は、次の一般式（ I I )

(式中、 X^b は、 0、 S又は NHを表し、

R ^{1 b} は、ハロゲン原子、水酸基、テトラゾリル基、 N (R^{5 b} ) (R^{6 b} ) 、炭素数 2〜 8のァノレケニノレ基、炭素数 2〜 8のァノレキ二/レ基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8 のアルコキシ基又は炭素数 6〜 1 0個のァリ一ル基を表し、

ここで、 R^{5 b} は、水素原子又は炭素 1〜 8のアルキル基を表し、 R^{6 b} は、水素原子、炭素 1〜 8のアルキル基又は炭素数 2〜 8のァシル基を表し、

R^{2 b} 及び R^{3 b} は、同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数 1〜8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、

R ^{4 b} は、水素原子、炭素数 1〜 8のアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、シァノ基、炭素数 6〜 1 0のァリール基、又は 5若しくは 6員環の複素環基を表し、

そして、 R^{7 b} は炭素数 1 ~ 8のアルキル基を表す。）

で表される化合物又はその塩に関する。また、本発明は、次の一般式（III)

(式中、 X^c は、 0、 S又は NHを表し、

R ^{1 c} は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜 8のアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基、水酸基、テトラゾリル基、 N (R^{5 c} ) (R^{6 c} ) 、炭素数 2〜8のアルケニル基、炭素数 2〜 8のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のァノレコキシ基又は炭素数 6 ~ 1 0個のァリ一ル基を表し、

ここで、 R⁵ c は、水素原子又は炭素 1〜 8のアルキル基を表し、 R⁶ c は、水素原子、炭素 1〜 8のアルキル基又は炭素数 2〜 8のァシル基を表し、

R^{2 c} 及び R^{3 c} は、同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数 1〜8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、 R⁴ c は、水素原子、炭素数 1〜 8のアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、シァノ基、炭素数 6〜 1 0のァリール基、又は 5若しくは 6員環の複素環基を表し、

R⁷ c は、水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、

そして、 R^{8 c} は、水素原子、炭素数 1〜 8のアルキル基又は炭素数 2〜 8のァシル基を表す。）

で表される化合物又はその塩に関する。

また、本発明は上記一般式（ I ) 、（ I I ) 又は（III) で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する P 2 X₄ 受容体拮抗剤に関する。

さらにまた、本発明は上記一般式（ I ) 、（ I I ) 又は（III) で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤に関する。発明を実施するための最良の形態

次に本発明を詳細に説明する。

(A)

上記一般式（ I ) で表される本発明化合物において、 R^{2 a} 、 R^{3 a} 、 R^{4 a} 、 R^{5 a} 及び R^{6 a} の炭素数 1〜 8のアルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、 i —ブチル基、 t一ブチル基、ペンチル基又はへキシル基等が挙げられる。

R ^{1 a} の炭素数 2〜 8のアルケニル基としては、ビニル基又はァリル基等が挙げられる。

R ^{1 a} の炭素数 2〜 8のアルキニル基としては、ェチュル、 2—プロピニル等が挙げられる。

R ^a の炭素数 1〜 8のアルコキシ基としては、メトキシ基、ェトキシ基、プ口ポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 i 一ブトキシ基、 t一ブトキシ基、ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基等が挙げられる。

R^{4 a} のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。

_R 1 a _R 2 a _R 3 a 及び _R 4 a のハロゲン原子で置換された炭素数 i〜 g のアルキル基としては、 1〜 3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又は t _ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルォロメチル基、クロロメチル基、 2 _クロ口ェチル基、 2—ブロモェチル基又は 2—フノレオ口ェチル基等が挙げられる。

R ^{1 a} のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基としては 1〜 3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルォキシ基、ブチルォキシ基又は t—ブチルォキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルォロメチルォキシ基、クロロメチノレオキシ基、 2 _クロ口ェチルォキシ基、 2 _ブロモェチ /レオキシ基又は 2—フルォロェチルォキシ基等が挙げられる。

R^{6 a} の炭素数 2〜8のァシル基としては、ァセチル基又はプロピオ-ル基等が挙げられる。

R ^{1 a} 及び R^{4 a} の炭素数 6〜 1 0のァリール基としては、フエニル基等が挙げられる。

R^{4 a} の 5若しくは 6員環の複素環基としては、ピリジル基等が挙げられる。なお、上記一般式（ I ) 中の R^{1 a} 及び R^{4 a} は、 R ^{1 β} 、 R^{4 a} が置換しているベンゼン環に、同一又は異なったものが 1〜 3個存在していても良い。さらに、上記一般式（ I ) の本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。

( 1 ) X^a が Oである上記一般式（ I ) に記載の化合物又はその塩。

(2) R ^{1 a} が水酸基、アミノ基、炭素数 1〜8のアルキルアミノ基、炭素数 2 ~ 1 2のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基又はフエニル基である上記一般式（ I ) 又上記（ 1 ) に記載の化合物又はその塩。

(3) R ^{1 a} の置換位置がメタ位である上記一般式（ I ) 又は上記（ 1 ) 若しくは（2) に記載の化合物又はその塩。

(4) R^{2 8} 及び R^{3 a} が水素原子である上記一般式（ I ) 又は上記（ 1 ) 〜（ 3) に記載の化合物又はその塩。

(5) R^{4 a} が水素原子である上記一般式（ I ) 又は上記（ 1 ) 〜（4) に記載の化合物又はその塩。

(B)

上記一般式（ I I ) で表される本発明化合物において、 R^{2 b} 、 R^{3 b} 、 R⁴ ^b 、 R ^{5 b} 、 R ^{6 b} 及び R ^{7 b} の炭素数 1〜 8のアルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 i 一プチル基、 t一プチル基、ペンチル基又はへキシル基等が挙げられる。

R ^{1 b} の炭素数 2〜 8のアルケニル基としては、ビニル基又はァリル基等が挙げられる。

R ^{1 b} の炭素数 2〜 8のアルキニル基としては、ェチュル、 2—プロピニル等が挙げられる。

R^{4 b} の炭素数 1〜8のアルコキシ基としては、メトキシ基、ェトキシ基、プ口ポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 i 一ブトキシ基、 t一ブトキシ基、ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基等が挙げられる。

R ^{1 b} 及び R^{4 b} のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。

R^{1 b} 、 R^{2 b} 、 R^{3 b} 及び R^{4 b} のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8 のアルキル基としては、 1〜 3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基又は t一ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルォロメチル基、クロロメチノレ基、 2 _クロロェチノレ基、 2 _ブロモェチル基又は 2—フルォロェチル基等が挙げられる。 R ^{1 b} のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基としては 1〜 3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルォキシ基、ブチルォキシ基又は t一ブチルォキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルォロメチルォキシ基、クロロメチノレオキシ基、 2 _クロロェチノレオキシ基、 2—ブロモェチノレオキシ基又は 2—フルォロェチルォキシ基等が挙げられる。

R^{6 b} の炭素数 2〜 8のァシル基としては、ァセチル基又はプロピオ二ル基等が挙げられる。

R ^{1 b} 及び R^{4 b} の炭素数 6〜 1 0のァリール基としては、フエニル基等が挙げられる。

R^{4 b} の 5若しくは 6員環の複素環基としては、ピリジル基等が挙げられる。なお、上記一般式（ I I ) 中の R ^{1 b} 及び R^{4 b} は、 R ^{1 b} 、 R^{4 b} が置換しているベンゼン環に、同一又は異なったものが 1〜 3個存在していても良い。さらに、上記一般式（ I I ) の本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。

(6) X^b が Oである上記一般式（ I I ) に記載の化合物又はその塩。

( 7) R ^{1 b} がハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数 1〜 8のアルキルアミノ基、炭素数 2〜 1 2のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基又はフエエル基である上記一般式（ I I ) 又上記（6) に記載の化合物又はその塩。

(8) R ^{1 b} の置換位置がメタ位である上記一般式（ I I ) 又は上記（6) 若しくは（ 7) に記載の化合物又はその塩。

(9) R^{2 b} 及び R^{3 b} が水素原子である上記一般式（ I I ) 又は上記（6) 〜 (8) に記載の化合物又はその塩。

( 1 0) R^{4 b} が水素原子である上記一般式（ I I ) 又は上記（6) 〜（9) に記載の化合物又はその塩。

(C) 上記一般式（I I I) で表される本発明化合物において、 R ¹ c 、 R ^{2 c} 、 R ³ ^c 、 R ^{4 c} 、 R ^{5 c} 、 R ^{6 c} 、 R ^{7 c} 及び R ^{8 c} の炭素数 1〜 8のアルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 i —ブチル基、 t _ブチル基、ペンチル基又はへキシル基等が挙げられる。

R ^{1 c} の炭素数 2 ~ 8のアルケニル基としては、ビニル基又はァリル基等が挙げられる。

R ^{1 c} の炭素数 2 ~ 8のアルキニル基としては、ェチュル、 2 _プロピエル等が挙げられる。

R ^{1 c} 、 R ⁴ c の炭素数 1 ~ 8のアルコキシ基としては、メトキシ基、ェトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 i —ブトキシ基、 tーブトキシ基、ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基等が挙げられる。

R ^{1 c} の及び R ^{4 c} のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。

_R 1 c _R 2 c _R 3 c 及び R 4 のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8 のアルキル基としては、 1〜 3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又は t 一ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルォロメチル基、クロロメチノレ基、 2—クロロェチノレ基、 2—ブロモェチノレ基又は 2 —フグレオ口ェチル基等が挙げられる。

R ^{1 c} のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基としては 1〜 3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルォキシ基、ブチルォキシ基又は t—ブチルォキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルォロメチルォキシ基、クロロメチルォキシ基、 2—クロ口ェチルォキシ基、 2—ブロモェチルォキシ基又は 2 -フルォロェチルォキシ基等が挙げられる。

R ^{6 c} 及び R ^{8 c} の炭素数 2〜 8のァシル基としては、ァセチル基又はプロピォニル基等が挙げられる。

R ^{1 c} 及び R ^{4 c} の炭素数 6〜 1 0のァリール基としては、フエエル基等が挙げられる。 R^{4 c} の 5若しくは 6員環の複素環基としては、ピリジル基等が挙げられる。なお、上記〜般式（ I ) 中の R^{1 c} 及び R^{4 c} は、 R ¹ c 、 R^{4 c} が置換しているベンゼン環に、同一又は異なったものが 1〜 3個存在していても良い。さらに、上記一般式（ΠΙ) の本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。

( 1 1 ) X。が Oである上記一般式（III) に記載の化合物又はその塩。

( 1 2) R ^{1 c} が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数 1〜8のアルキルアミノ基、炭素数 2〜 1 2のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基又はフエニル基である上記一般式（ΙΠ) 又上記（ 1 1 ) に記載の化合物又はその塩。

( 1 3) R ^{1 c} の置換位置がメタ位である上記一般式（III) 又は上記（ 1 1) 若しくは（ 1 2) に記載の化合物又はその塩。

( 1 4) R ^{2 c} 及び R^{3 c} が水素原子である上記一般式（III) 又は上記（ 1 1 ) 〜（ 1 ) に記載の化合物又はその塩。

( 1 5) R^{4 c} が水素原子又はハロゲン原子である上記一般式（III) 又は上記 ( 1 1) 〜（ 1 4) に記載の化合物又はその塩。

( 1 6) R^{7 c} が水素原子である上記一般式（III) 又は上記（ 1 1 ) 〜（ 1 5 ) に記載の化合物又はその塩。

( 1 7) R^{8 c} が水素原子である上記一般式（ΠΙ) 又は上記（ 1 1 ) 〜（ 1 6 ) に記載の化合物又はその塩。上記一般式（ I ) 、（ I I ) 及び（ΙΠ) で表される化合物は、薬理学的に許容される塩であってもよく、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のアル力リ金属塩が挙げられる。

また本発明化合物には、光学活性体、ラセミ体等の光学異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。次に上記一般式（ I ) 、（ I I ) 及び（III) で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す

( 1 ) 上記一般式 ( I ) で、 X^a =0、 R ^{2 a} =R ^{3 a} =Hの場^:

(式中、 Z ¹ 及び Z ² はハロゲン原子を表し、そして R ^{1 a} 及び R^{4 a} は前記と同じ。）一般式（ a ) で表される化合物にトリェチルァミン、炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロ口ホルム等の溶媒中、一般式（b) で表されるァシル化剤を作用させることで、一般式（c ) で表される化合物を得る。一般式（d) で表される本発明化合物は上記一般式（c ) で表される化合物にアンモニァを作用し、加熱する（閉環）ことで得ることができる。なお、一般式（d ) で表される本発明化合物で、 R ^{1 a} が水酸基のものは、一般式（C ) で表される化合物で、 R ^{1 a} に対応するものが、例えばァセチルォキシであるものを使用すると、閉環と共に脱ァセチル化することで得られる。なお、上記一般式（a ) で表される化合物は例えば以下に示す方法等によることができる。

(式中、 Z ³ はハロゲン原子を表し、そして R^{1 a} 及び R^{4 a} は前記と同じ。） (2) 上記一般式（ I I ) の場合

(式中、 Z⁴ はハロゲン原子を表し、そして X^b 、 R ^{1 b} 、 R ^{2 b} 、 R ^{3 b} 、 R

^{4 b} 及び R^{7 b} は前記と同じ）一般式（ f ) で表される本発明化合物は一般式（e) で表される化合物を DM F等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ヨウ化アルキル等のアルキル化剤等を作用させることで得ることができる。

1_3)—上記一般式 (III) で、 R⁸ =Hの場合

(式中、 X^c 、 R^{l c} 、 R^{2 c} 、 R^{3 c} 、 R^{4 c} 、及び R^{7 c} は前記と同じ）一般式（h) で表される本発明化合物は一般式（g) で表される化合物を DM F、メタノール等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を作用させることで得ることができる。

また上記一般式（ I ) 、（ I I ) 及び（III) で表される本発明化合物は、後記の実施例の他、前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造することもできる。斯くして得られる本発明化合物例を表 1〜 1 2に示す。

(A- 1 )

次の一般式、

で表される化合物。（式中、 R^{1 a} ， R^{2 a} ， R^{3 a} 及び Χ³ は表 1及び 2記載のとおり。）

【表 2】

(A - 2)

次の一般式、

で表される化合物。（式中、 R¹ R 2 a R³ a 、 R^{4 a} 及び Χ³ は表 3 5記載のとおり。）【表 3】

【表 5】

(B)

次の一般式、

で表される化合物。（式中、 R ^{1 b} R 2 b R 3 b R 4 b 、 R ^{7 b} 及び X ^b は表 6〜 8記載のとおり。）

【表 8】

で表される化合物。（式中、 R¹ c 、 R² c 、 R^{3 c} 、 R^{4 c} 、 R⁷ c 、 R 及び X^e は表 9〜 1 2記載のとおり。）

次に本発明の薬理効果について述べる。

本発明化合物の P 2 X ₄ 受容体拮抗作用を、以下のように測定した。 1 3 2 1 N 1細胞に P 2 X ₄ 受容体発現プラスミドを t r a n s f e c t i 試薬 F u G E N E 6 (R o c h e ) を用いて遺伝子導入を行った後， 1週間培養した。 1 3 2 1 N 1細胞に C a蛍光色素 F u r a 2 - AM ( S I GMA) を導入し， A q u a — C o s m o s (浜松ホトニクス）を用いて C aイオン蛍光強度を測定した。 A T P ( 3 μ Μ) による 1 3 2 1 N 1細胞内 C a ² + 蛍光強度上昇率を 1 0 0 %として，被験物質各濃度存在下での AT Pによる蛍光強度上昇率を算出し抑制率を求めた。尚，被験物質は AT P刺激前 1 0分より刺激終了まで処置した。

表 1 3から明らかなように実施例 1、 7〜 1 1記載の本発明化合物は優れた P 2 X₄ 受容体拮抗作用を示した。

従って、本発明の一般式（ I ) 、（ I I ) 及び（ΠΙ) で表される化合物は、 P 2 X₄ 受容体拮抗作用を有することから侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防又は治療剤として有用であると考えられる。即ち各種癌による痛み、糖尿病の神経障害に伴う痛み、ヘルぺスなどのウィルス性疾患に伴う痛み、変形性関節症等の予防又は治療剤として有用である。また、本発明の予防又は治療剤は必要に応じて他の薬剤と併用されても良く、例えばォピオイド鎮痛薬（モルヒネ、フェンタニル）、ナトリウムチャネル遮断剤（ノボカイン、リドカイン）、 N S A I D s (アスピリン、ィププロフェン）等との併用が挙げられる。また、癌性疼痛に使用するときは、化学療法剤等の抗ガン剤との併用が挙げられる。本発明化合物は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。

製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。

これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、 D—マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（CMC— C a ) などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセル口ース（HP C) 、ゼラチン、ポリビュルピロリドン（P VP) などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を 1 日約 0. O l m g〜； L O Om g, 経口投与で 1 日 l m g〜2000mgである力 S、年齢、症状等により増減することができる。次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例 1 ' '

5 - (3—ヒドロキシフエニル）一 1 , 3—ジヒドロー 2 H—ベンゾフロ [3,

2 - e ] - 1 , 4—ジァゼピン一 2—オン

( 1 ) 3 ' —ァセトキシー 2—ブロモアセトフエノン

3，一ァセトキシァセトフエノン（2. 6 2 g , 1 4. 7 mm o 1 ) と炭酸水素ナトリウム（2. 5 2 g , 3 0. Omm o 1 ) のクロ口ホノレム（ 1 0 m L ) 懸濁液を 0 °Cに冷却し、臭素（0. 7 6mL, 1 4. 8mm o l ) のクロロホノレム（

5 mL) 溶液を 30分間かけて滴下した。 0°C〜室温で 1 6時間攪拌後、シス 2 —ブテン一 1 , 4ージオール（0. 2mL) を加えた。反応混合物にトルエンを加え、水、飽和重曹水で順次洗净後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、表題化合物と 3 ' ーァセトキシァセトフエノンの約 4 ： 1の混合物を黄色結晶として得た（3. 5 2 g) 。

¹ H NMR (C D C 1 3 . 5 00MH z ) δ ： 2. 3 4 ( 3 H, s ) , 4. 4

3 ( 2 H, s ) ， 7. 3 7 ( l H， m) , 7. 5 2 ( 1 H, t , J = 8 H z) ， 7. 7 2 ( 1 H, t , J = 2 H z ) , 7. 8 5 ( 1 H, d， J = 8 H z )

(2) 2— ( 3—ァセトキシベンゾィノレ）一 3 —アミノーベンゾ [b] フラン上記の混合物と 2—ヒドロキシベンゾニトリル（ 1. 7 5 g , 1 4. 7 mm o 1 ) の N, N—ジメチルホルムァミド（ 1 0 m L) 溶液に、トリェチルァミン（ 2 . 0 5 m L, 1 4. 7 mm o 1 ) を加え、室温で 2 0分間攪拌した。さらに 1， 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0] ゥンデカー 5—ェン（0. 4 4 mL, 2. 9 4mm o 1 ) を加え 7 0 °Cで 1 7時間攪拌した。反応混合物をトルエンで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン/ ^酢酸ェチル = 50Z 1〜 20/ 1〜： L 0 1 ) により精製し、表題化合物を黄色結晶として得た（ 1. 5 2 g、収率 4 4 %) 。

¹ H MR (C D C 1 3 , 5 0 0MH z ) δ ： 2. 3 5 ( 3 Η, s ) ， 6. 0 5 ( 2 H， b r s ) ， 7. 2— 7. 3 ( 2 H, m) , 7. 4 7 ( 1 H, d , J = 8 H z ) , ' 7. 5 - 7. 6 ( 2 H, m) , 7. 6 4 ( 1 H， d， J = 7 H z ) , 7. 9 7 ( 1 H, t , J = 2 H z ) , 8. 1 6 ( 1 H， d， J 二 8 H z )

( 3 ) 2 - ( 3—ァセトキシベンゾィル）一 3— （クロ口ァセトアミド）ベンゾ [b] フラン

上記の 2— ( 3—ァセトキシベンゾィル） _ 3 _アミノーベンゾ [ b ] フラン（ 5 4 6 m g , 1. 8 5 mm o 1 ) と炭酸水素ナトリウム（ 1. 5 5 g， 1 8. 5 mm o 1 ) のクロ口ホルム（ 5 mL) 懸濁液に、氷冷下、塩化クロロアセチル（ 1 5 0 /i L , 7 5 μ L , 7 5 μ L, 3. 7 0 mm o 1 ) を 3度に分けて滴下した

。反応混合物を氷冷下 3 0分間攪拌し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に水を加え析出した結晶を濾取し水で洗浄後、減圧下乾燥し表題化合物を黄色結晶として得た（ 6 6 2 m g、収率 9 6 %) 。

¹ H NMR (C D C 1 a > 5 0 0 MH z ) 0 : 2. 3 6 ( 3 H, s ) ， 4. 3 2 ( 2 H, s ) ， 7. 3— 7. 4 ( 2 H, m) ， 7. 5— 7. 6 ( 3 H, m) ， 7. 9 9 ( 1 H, t , J = 2 H z ) ， 8. 1 8 ( 1 H, d , J = 8 H z ) , 8. 5 5 ( 1 H, d , J = 8 H z ) , 1 1. 5 6 ( 1 H, b r s )

(4) 5— ( 3 —ヒドロキシフエ二ノレ）一 3 _ジヒドロ一 2 H—ベンゾフロ [ 3 2 - e ] 一 1 4—ジァゼピン _ 2—オン

上記の 2— ( 3—ァセトキシベンゾィル）一 3— (クロロアセトアミド）ベンゾ

[b] フラン（ 6 3 9 m g 1. 7 2 mm o l ) にジメチルスルホキシド（ 1 0 m L) とアンモニアの 1 , 4一ジォキサン溶液（0. 9 m o l ZL 2 5 m L , 2 2. 5 mm o 1 ) を加え、 8 0 °Cで 4 5時間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、酢酸ェチルを加え、不溶物をろ別し、ろ液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物にトルェンを加え析出した結晶をろ取し、表題化合物を淡黄色結晶として得た（3 3 0 m g、収率 6 6 %)

m p 2 6 8 - 2 6 9 °C

¹ H NMR (DM S Ο - d ₆ , 5 0 0 MH z ) δ 4. 4 7 ( 2 H b r s

) , 6. 9 9 ( 1 Η, d , J = 8 H z ) , Ί · 2 0 ( 2 Η, m ) 7. 3 3 ( 1

Η, m) 7. 4 8 ( 1 Η, t J = 8 H z ) 7 . 6 3 ( 1 Η, t J —圍 8 H ζ ) , 7 . 7 5 ( 1 Η, d , J = 8 H z ) , 8 • 0 4 ( 1 Η, d , J = 8 H z ) 9. 7 0 ( 1 Η, b r s ) 1 1. 5 5 ( 1 Η b r s )

I R ( c m" ¹ , Κ Β r ) 1 7 3 9 , 1 6 8 1 1 6 0 8 1 5 7 9 1 5

5 2 1 4 8 4 , 1 3 9 6 , 1 3 5 3 , 1 3 1 3 1 3 0 9 1 2 8 8 1 1 8

4 1 0 3 7 1 0 1 8 , 8 6 7 7 9 4 , 7 9 2 7 5 4 , 7 3 0. 実施例 1 と同様の手法を用い以下の実施例 2から 5を得た。実施例 2

5— [ ( 3— トリフルォロメチル）フエ二ル]— 1 , 3—ジヒドロ一 2 H—ベンゾフ口「 2 - e 1 - 1 4—ジァゼピン一 2 _オン

NMR (C D C 1 a . 5 0 0MH z ) δ 4. 6 6 ( 2 Η, s 7. 4

H, m) 7. 5 - 7. 6 ( 3 H, m) , 7. 7 6 ( 1 H, d J = 8 H

7. 8 1 ( 1 H, d , J = 8 H z ) 8. 0 0 ( 1 H, d J = 8 H z )

1 3 ( 1 H, b r s ) 9. 7 0 ( 1 H, b r s ) 実施例 3

5 - (3—ビフエニル）一 1 , 3—ジヒドロ一 2 H—ベンゾフロ「3， 2— e l — 1 , 4一ジァゼピン一 2—オン

¹ H NMR (C D C 1 3 . 500MH z ) δ ： 4. 6 6 ( 2 Η, b r s ) , 7 . 3 7 ( 1 H, m) ， 7. 4— 7. 5 ( 3 H, m) ， 7. 5— 7. 6 ( 3 H, m ) , 7. 6 - 7. 7 ( 2 H, m) ， 7. 7— 7. 8 (3 H， m) , 8. 0 2 ( 1 H， b r s ) , 9. 1 9 ( 1 H, b r s ) 実施例 4

5 - (3—ァミノフエ-ル）一 1 , 3—ジヒドロ一 2 H—ベンゾフロ「3 , 2 - e ] - 1 , 4—ジァゼピン一 2 _オン

¹ H NMR (C D 3 OD, 5 00 MH ζ ) δ ： 3. 3 4 ( 1 Η, s ) ， 4. 5 2 ( 2 H, b r s ) , 7. 1— 7. 2 ( 3 H, m) ， 7. 44 ( 1 H, m) ， 7

. 54 ( 1 H, m) , 7. 6 9 ( 1 H, b r d， J = 9 H z ) , 7. 8 0 ( 1 H

, m) , 8. 1 0 ( 1 H, d , J = 9 H z ) 実施例 5

5— （ 3—ジメチノレアミノフエ-ル）一 1 , 3—ジヒドロ一 2 H—ベンゾフロ [ 3 , 2 - e ] - 1 , 4一ジァゼピン一 2—オン

¹ H NMR (C D C 1 3 . 500MH z ) δ ： 2. 9 8 ( 6 Η, s ) ， 4. 6 1 (2 H， b r s ) , 6. 8 9 ( 1 H, m) , 7. 0 5 ( 1 H, b r d , J = 7 H z ) , 7. 1 6 ( 1 H, b r s ) , 7. 30 ( 1 H, t， J = 5 H z ) , 7. 4 1 ( 1 H, m) , 7. 5 2 ( 2 H, m) , 7. 8 3 ( 1 H, d, J = 7 H z ) , 1 0. 20 ( 1 M， b r s ) 実施例 6

5— （3—ブロモフエ -ノレ）一 1 , 3—ジヒドロ一 1—メチノレ一 2 H—べンゾフ口 [ 3 , 2 - e ] — 1 , 4—ジァゼピン一 2—オン

5 - ( 3—ブロモフエ二ノレ）一 1， 3—ジヒドロ一 2 H—^ ンゾフ口 [ 3， 2— e ] — 1， 4一ジァゼピン一 2—オン（ 5 2 m g , 0. 1 4 6 mm o 1 ) の無水 N, N—ジメチルホルムアミド（ 1 m L) 溶液に、 5 5 %水素化ナトリウム（ 7 m g , 0. 1 5 6 mm o 1 ) を加え室温で 1 5分間攪拌した。さらにヨウ化メチル（ 1 8 / L， 0. 2 8 2 mm o 1 ) を加え室温で 3 0分間攪拌した。反応混合物を水に注いで酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、生じた結晶にへキサンを加え濾過し、表題化合物を黄色結晶として得た（ 2 9 m g、収率 5 4 %) 。

m p ： 1 5 9 - 1 6 1 °C

¹ H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH ζ ) δ ： 3. 6 5 ( 3 H ， s ) ' 4. 5

7 ( 2 H, s ) ' 7. 3 4 ( 1 H, t , J = 8 Η ζ ) 7 . 4 1 ( 1 H , m ,

7. 5— 7. 7 ( 3 H, m) , 7. 7 - 7. 9 ( 2 Η m ) ， 8 - 0 1 ( 1 H， s )

I R ( c m" ¹ , K B r ) ： 1 6 8 6 ， 1 6 0 1， 1 5 9 9 1 5 5 1， 1 4

9 1 , 1 4 2 5 , 1 3 5 0， 1 3 1 5 , 1 2 6 3 , 1 2 3 2， 1 1 7 8 ， 1 1 2

4 , 1 ひ 6 5， 1 0 3 2 ， 9 9 7 , 8 7 4 , 7 5 0， 7 2 3， 7 1 4 実施例 Ί

5 - ( 3—ブロモフエ二ル）一 1， 3 , 4 , 5ーテトラヒ K口 ― 2 H一ベンゾフ口 [ 3 , 2 - e ] — 1， 4 -ジァゼピン一 2 オン

5 - ( 3—ブロモフエュル）一 1， 3—ジヒドロ一 2 H—ベンゾフロ [ 3， 2 - e ] - 1 , 4一ジァゼピン一 2—オン（ 1 0 8 m g , 0. 3 0 3 mm o l ) の N ， N—ジメチルホルムアミド（ 3 mL) —メタノール（ 0. 3 mL) 溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（ 1 6 m g， 0. 4 2 3 mm o 1 ) を加え、室温で 2 日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー (クロ口ホノレムノ酢酸ェチノレ = 1 0 / 1 ) により精製し、表題化合物を白色結晶として得た（2 7 m g、収率 2 5 %)

m ρ ： 2 0 8 - 2 1 0 °C

¹ H N R (C D C 1 a ， 4 0 0 H z ) 6 ： 2. 2 7 ( 1 Η, b r s ) , 3

. 7 4 ( 1 H, d , J = 1 6 H z ) , 3. 8 0 ( 1 Η, d， J = 1 6 H z ) ， 5

. 3 8 ( 1 H, s ) ， 7. 2 - 7. 4 ( 5 Η, m) ， 7. 4 7 ( 1 H m) , 7

. 5 0 ( 1 H, m) , 7. 6 4 ( 1 H， m) ， 8. 4 5 ( 1 H， b r s )

I R ( c m— ¹ , K B r ) 1 6 6 2 , 1 5 9 1 , 1 5 6 8 , 1 5 4 3 , 1 5

2 2， 1 4 5 8 , 1 4 2 5 ， 1 4 0 0， 1 3 5 6， 1 3 1 9， 1 2 6 5 ， 1 2 3

2， 1 1 7 8； 1 1 2 8 , 1 1 0 7 , 1 0 6 8 , 1 0 1 4 , 8 3 5， 7 9 '3 , 7

5 4 , 7 5 2 , 7 5 0， 7 2 3 ， 6 9 6. 実施例 8

1 , 3—ジヒドロ一 2 —ォキソ一 5 —フエ二ノレ _ 2 //—ベンゾフロ [ 3 , 2 - e 1 — 1 , 4 _ジァゼピン _ 9一力ズレボン酸

( 1 ) 3 —アミノー 2—ベンゾィルベンゾ [ b] フラン一 5—カルボン酸ェチル ¹ H NMR (C D C 1 a, 4 0 0 MH z ) δ ： 1. 4 4 ( 3 Η, t , J = 7 H z ) , 4. 4 3 ( 2 H, q， J = 7 H z ) , 6. 1 2 ( 2 H, b r s ) ， 7 . 4— 7. 6 ( 4 H, m) , 8. 1 — 8. 3 ( 3 H, m) , 8. 4 3 ( 1 H, d

， J = 2 H z )

( 2 ) N— [ ( 2 —べンゾィノレ一 5—力ノレボキシェチノレ）ベンゾ [ b] フラン一 3 _ィル] — 2—ブロモアセトアミド

上記の 3—アミノー 2 _ベンゾィルベンゾ [ ] フラン一 5 _カルボン酸ェチルと臭化プロモアセチルを用い実施例 1の（3 ) と同様の手法で表題化合物を得た。（収率 8 2 %)

¹ H NMR (C D C 1 ₃> 4 0 0MH z ) δ ： 1 . 4 4 ( 3 Η, t ， J = 7 H z ) , 4. 1 7 ( 2 H, s ) ， 4. 4 4 ( 2 H， q , J = 7 H z ) , 7. 5 — 7. 7 (4 H, m) , 8. 2— 8. 3 ( 3 H, m) ， 9. 2 3 ( 1 H， s ) ， 1 1. 4 0 ( 1 H， s )

( 3) 1， 3—ジヒドロ一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2 J —ベンゾフロ [ 3 , 2 - e] - 1 , 4 _ジァゼピン一 9—力ノレボン酸ェチノレ

上記の — [ ( 2—ベンゾィル _ 5—力ノレボキシェチル）ベンゾ [ b] フラン一 3 _ィル] _ 2—ブロモアセトアミドを用い、実施例 1の（4) と同様の手順で表題化合物を得た（収率 2 3 %) 。

¹ H NMR (CD C 1 a, 4 0 0MH z ) δ 1. 4 5 ( 3 H, t， j = 7 H z ) , 4. 4 6 ( 2 H, j = 7 H z ) , 4. 6 7 ( 2 H, s ) ， 7. 4— 7. 6 ( 4 H, m) ， 7. 7— 7. 8 ( 2 H, m) ， 8. 2 2 ( 1 H, d， j = 8 H z ) ， 8. 7 4 ( 1 H, s ) , 1 0. 8 6 ( 1 H, s )

(4) 1 , 3—ジヒドロ一 2—ォキソ _ 5—フエ二ルー 2 H-ベンゾフロ [ 3 , 2 - e] — 1， 4—ジァゼピン一 9一力ルボン酸

上記の 1 , 3—ジヒドロー 2—ォキソ一 5 _フエ二ノレ _ 2 //—ベンゾフロ [ 3 ， 2— e] — 1， 4一ジァゼピン一 9一力ルボン酸ェチル（ 9 4 m g， 0. 2 7 0 mm o 1 ) のジォキサン（ 1. 5 mL) 溶液に 1 M水酸化ナトリウム水溶液（ 1. O mL, 1. 0 mm o 1 ) を加え、室温で 1 5時間、さらに 5 0 °Cで 5. 5 時間攪拌した。反応混合物に 3 M塩酸水溶液を加えて酸性にしたのち酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム酢酸ェチル Z酢酸 = 1 0 2. 5/0. 1 ) により精製し、表題化合物を淡黄色結晶として得た（ 1 5 m g、収率 1 7 %) 。

¹ H NMR (DMS O- d ₆, 4 0 OMH z ) δ ： 4. 4 5 ( 2 H， s ) ， 7 . 4 - 7. 6 ( 3 H, m) ， 7. 7 - 7. 8 ( 3 H, m) ， 8. 1 1 ( 1 H, d d , j = 8 , 2 H z ) ， 8. 7 1 ( 1 H, s ) ， 1 1. 5 4 ( 1 H, s ) 実施例 9

1 , 3—ジヒドロ一 5— （ 4 ドロキシフエ二ノレ）一 2 7—ベンゾフロ [ 3 ,

2 - el - 1. 4—ジァゼピン一 2—オン ( 1 ) 2 - (4ーァセトキシベンゾィル）一 3—ァミノべンゾ [ ] フラン 2—ヒドロキシベンゾニトリルと 4—ァセトキシフエナシルブロミドを用い実施例 1の（2) と同様の手法で表題化合物を得た。（収率 4 6 %)

¹ H NMR (C D C 1 a, 5 0 0MH z ) δ ： 2. 3 5 ( 3 Η, s ) ， 6. 0 3 ( 2 H, b r s ) ， 7. 2 - 7. 4 ( 3 H， m) , 7. 5 2 ( 1 H, m) ， 7. 5 5 ( 1 H， m) , 7. 6 4 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 8. 3 0 ( 2 H ， m)

( 2 ) N- [ 2 - ( 4ーァセトキシベンゾィル）ベンゾ [ b] フラン一 3—ィル ] 一 2—クロロアセトアミド

上記の 2— （4—ァセトキシベンゾィル）一 3—ァミノべンゾ [ b] フランと塩化クロロアセチルを用い実施例 1の（3 ) と同様の手法で表題化合物を得た（収率 1 0 0 %)' 。

¹ H NMR (C D C 1 ₃, 5 0 0MH z ) 5 : 2. 3 7 ( 3 H, s ) ， 4. 3 3 ( 2 H, s ) , 7. 3 0 ( 2 H, d， J = 8 H z ) ， 7. 3 3 ( 1 H， m) ， 7. 5 6 ( 2 H, m) , 8. 3 4 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 8. 5 5 ( 1 H , d， J = 8 H z) ， 1 1. 5 8 ( l H， b r s )

( 3 ) 1 , 3—ジヒドロ一 5— (4—ヒドロキシフエ二ノレ）一 2 /—ベンゾフロ [3， 2 - e] — 1 , 4 _ジァゼピン一 2—オン

上記の一 [ 2 - (4ーァセトキシベンゾィル）ベンゾ [ b] フラン一 3—ィル] 一 2—クロロアセトアミドを用い実施例 1の（4) と同様の手法で表題化合物を得た（収率 4 8 %) 。

¹ H NMR (DMS 0- d ₆, 5 0 0 MH z ) 6 : 4. 3 6 ( 2 H, b r s ) ， 6. 8 4 ( 2 H, d， J = 9 H z ) , 7. 4 1 ( 1 H, t , J = 8 H z ) ， 7. 5 6 ( 1 H, t , J = 8 H z ) , 7. 5 8 ( 2 H, d， J = 9 H z ) , 7 . 6 8 ( 1 H, d , J = 8 H z ) , 7. 9 7 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 9. 9 9 ( 1 H, b r s ) , 1 1. 4 3 ( 1 H, b r s ) 実施例 1 0

3—ジヒドロ一 5— ( 2—ヒドロキシフエニル） 2 //—ベンゾフロ「 3 2 - e] 一 1」 4 _ジァゼピン一 2—オン

( 1 ) 3—アミノー 2— (2—ビバロイルォキシベンゾィル）ベンゾ [ ] フラン

2—ヒドロキシベンゾ- トリノレと 2—ピバロイノレオキシフエナシルブロミドを実施例 1の（2) と同様の手法に表題化合物を混合物として得た。

( 2 ) 2—クロ口一 N— [2— （2—ヒドロキシべンゾィノレ）ベンゾ [ ] フラン一 3—ィル] ァセトアミド

上記の 3 _アミノー 2— （ 2—ビバロイルォキシベンゾィル）ベンゾフランと塩化クロロアセチルを用い実施例 1の（3) 同様の手法で表題化合物を得た（2工程収率 3 8%)

¹ H NMR (CD C 1 ₃, 50 0MH z ) δ ： 4. 3 3 ( 2 H, s ) ， 7. 0— 7. 1 ( 2 H, m) ， 7. 3 6 ( 1 H, m) , 7. 5— 7. 6 ( 3 H， m) , 8. 6 0 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 8. 7 1 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 1 1. 48 ( 1 H， b r s ) ， 1 2. 2 8 ( 1 H， s )

(3) 1， 3—ジヒドロ一 5— （2—ヒドロキシフエニル）一 2 H-ベンゾフロ [3， 2 - e] - 1 , 4一ジァゼピン一 2 _オン

上記の 2 _クロ口一 N— [ 2 - (2—ヒドロキシべンゾィル）ベンゾ [ b ] フラン一 3—ィル] ァセトアミドを用い実施例 1の（4) と同様の手法で表題化合物を得た（収率 8 %)

¹ H NMR (DM S O - d ₆ , 5 00 MH z ) 6 : 4. 5 1 ( 2 H, b r s ) ， 6. 9— 7. 1 ( 2 H, m) ， 7. 44 ( 1 H, t , J = 8 H z ) , 7. 50 ( 1 H, t， J = 8 H z ) ， 7. 6 6 ( 1 H, t， J = 8 H z ) , 7. 8 1 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 7. 8 9 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ， 8. 0 5 ( 1 H, d， J 8 H z ) ， 1 1. 6 7 ( 1 H， b r s ) , 1 3. 2 9 ( 1 H, b r s ) 実施例 1 1

1 , 3—ジヒドロ一 5— （3 , 5—ジヒドロキシフエニル）一 2 //—ベンゾフ P [ 3 , 2 - e ] - 1 , 4一ジァゼピンー 2—オン ( 1 ) 3—アミノー 2— ( 3， 5—ジァセトキシベンゾィル）ベンゾ [ b] フラン

2—ヒドロキシベンゾ- トリノレと 3， 5—ジァセトキシフエナシルプロミドを実施例 1の（2 ) と同様の手法で表題化合物を得た。（収率 2 1 %)

¹ H NMR (C D C 1 a- 4 0 0MH z ) δ ： 2. 3 4 ( 6 Η, s ) ， 6. 0 9 ( 2 H, b r s ) , 7. 1 6 ( 1 H, t , J = 2 H z) ， 7. 2— 7. 3 ( 1 H， m) ， 7. 4 6 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ， 7. 4— 7. 6 (1H, m , ) , 7. 6 2 ( 1 H， d， J = 8 H z ) ， 7. 9 0 ( 2 H, d , J = 2 H z )

( 2) N— [2— （ 3， 5—ジァセトキシベンゾィル）ベンゾ [ b] フラン一 3 一ィル] — 2—プロモアセトアミド

上記の 3—ァミノ一 2 _ ( 3 , 5—ジァセトキシベンゾィル）ベンゾ [ 6] フランと臭化プロモアセチルを用い実施例 1の（3 ) と同様の手法で表題化合物を得た（収率 7 5 %) 。

¹ H NMR (C D C 1 ₃> 4 0 0MH z ) 6 : 2. 3 5 ( 6 H, s ) ， 4. 1 3 ( 2 H, s ) . , 7. 2 4 ( 1 H, t , J = 2 H z ) , 7. 3— 7. 4 ( 1 H ， m) ， 7. 5— 7. 6 ( 2 H, m) , 7. 9 1 ( 2 H, d , J = 2 H z ) , 8 . 5 3 ( 1 H, d , J = 8 H z ) , 1 1 . 3 5 ( 1 H, b r s )

( 3 ) 1， 3—ジヒドロー 5 — ( 3 , 5—ジヒドロキシフエ-ル）一 2 //—ベンゾフロ [ 3， 2 - e] 一 1 , 4—ジァゼピン一 2—オン

上記の一 [ 2— ( 3， 5—ジァセトキシベンゾィル）ベンゾ [ b] フラン一

3—ィル] — 2—ブロモアセトアミドを用い実施例 1の（4) と同様の手法で表題化合物を得た（収率 5 2 %) 。

¹ H NMR (DM S O - - d ₆, 4 0 0 MH z ) 4. 3 7 ( 2 H, b r s ) ， 6. 3 4 ( 1 H, t , J = 2 H z ) ， 6. ( 2 H, d， J = 2 H z ) ， 7. 4 1 ( 1 H, t , J : = 8 H z ) , 7. 5— 6 ( 1 H, m) , 7. 6 9 ( 1 H, d , J = 8 H z ) , 7. 9 7 ( 1 H, d = 8 H z ) , 9. 3 8 ( 2 H, b r s ) , 1 1. 4 2 ( 1 H， b r s ) 実施例 1 2

本発明化合物の P 2 X₄ 受容体拮抗作用は、以下のように測定した。

1 3 2 1 N 1細胞に P 2 X₄ 受容体発現プラスミドを t r a n s f e c t i o n 試薬 F u GENE 6 (R o c h e ) を用いて遺伝子導入を行った後， 1週間培養した。 1 3 2 1 N 1細胞に C a蛍光色素 F u r a 2— AM (S I GMA) を導入し， A q u a— C o s mo s (浜松ホトニクス）を用いて C aイオン蛍光強度を測定した。 AT P (3〜： ί Ο μ Μ) による 1 3 2 1 N 1細胞内 C a ² + 蛍光強度上昇率を 1 00%として，被験物質各濃度存在下での AT Pによる蛍光強度上昇率を算出し抑制率を求めた。尚，被験物質は AT P刺激前 1 0分より刺激終了まで処置した。

(試験結果)

【表 1 3】

表 1 3から明らかなように実施例 1、 7〜 1 1記載の化合物は優れた P 2 X₄ 受容体拮抗作用を示した。

Claims

請求の範囲

1 次の一般式（ I ) 、

(式中、 X^a は、 0、 S又は NHを表し、

R ^{1 a} は、水酸基、テトラゾリル基、 N (R^{5 a} ) (R^{6 a} ) 、炭素数 2〜 8 のアルケニル基、炭素数 2〜 8のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基又は炭素数 6〜 1 0個のァリ一ル基を表し、

R ^{2 a} 及び R^{3 a} は、同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数 1〜8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、そして、 R^{4 a} は、水素原子、炭素数 1〜 8のアルキル基、炭素数 1〜8のァルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、シァノ基、炭素数 6〜 1 0のァリール基、又は 5若しくは 6員環の複素環基を表す。）で表される化合物又はその塩。

2 X^a が Oである請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。

3 R^{1 a} が水酸基、アミノ基、炭素数 1〜 8のアルキルアミノ基、炭素数 2〜 1 2のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基又はフエニル基である請求の範囲第 1又は 2項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

4 R^{1 a} の置換位置がメタ位である請求の範囲第 1〜 3項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

5 R ^{2 a} 及び R^{3 a} が水素原子である請求の範囲第 1〜 4項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

6 R^{4 a} が水素原子である請求の範囲第 1〜 5項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

7 次の一般式（ 1 1 ) 、

(式中、 X^b は、 Oく S又は NHを表し、 ·

R i b は、ハロゲン原子、水酸基、テトラゾリル基、 N (R^{5 b} ) (R^{6 b} )

、炭素数 2〜 8のアルケニル基、炭素数 2〜 8のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8 のアルコキシ基又は炭素数 6〜1 0個のァリ一ル基を表し、

R ^b は、水素原子、炭素数 1〜 8のアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、シァノ基、炭素数 6〜 1 0のァリール基、又は 5若しくは 6員環の複素環基を表し、

そして、 R ^{7 b} は炭素数 1〜 8のアルキル基を表す。）

で表される化合物又はその塩。

8 X ^b が Oである請求の範囲第 7項に記載の化合物又はその塩。

9 R ^{1 b} がハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数 1〜 8のアルキルァミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基又はフエニル基である請求の範囲第 7又は 8項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

1 0 R ^{1 b} の置換位置がメタ位である請求の範囲第 7〜 9項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

1 1 R ^{2 b} 及び R ^{3 b} が水素原子である請求の範囲第 7〜 1 0項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

1 2 R ^{4 b} が水素原子である請求の範囲第 7〜 1 1項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

1 3 次の一般式（Π Ι) 、

(式中、 X ^c は、 0、 S又は N Hを表し R ¹ 。は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜 8のアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基、水酸基、テトラゾリル基、 N (R^{5 c} ) (R^{6 c} ) 、炭素数 2〜8のァルケ-ル基、炭素数 2〜 8のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基又は炭素数 6〜 1 0個のァリ一ル基を表し、

ここで、 R⁵ 。は、水素原子又は炭素 1〜 8のアルキル基を表し、 R^{6 c} は、水素原子、炭素 1〜 8のアルキル基又は炭素数 2〜 8のァシル基を表し、

R ^{2 c} 及び R^{3 c} は、同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数 1〜8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、

R^{4 c} は、水素原子、炭素数 1〜 8のアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、シァノ基、炭素数 6〜 1 0のァリール基、又は 5若しくは 6員環の複素環基を表し、

R ⁷ c は、水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、

で表される化合物又はその塩。

1 4 X^c が Oである請求の範囲第 1 3項に記載の化合物又はその塩。

1 5 R ^{1 c} が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数 1〜8のァルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8 のアルキル基又はフエニル基である請求の範囲第 1 3又は 1 4項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

1 6 R ^{1 c} の置換位置がメタ位である請求の範囲第 1 3〜 1 5項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

1 7 R^{2 c} 及び R^{3 c} が水素原子である請求の範囲第 1 3〜 1 6項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

1 8 R^{4 c} が水素原子又はハロゲン原子である請求の範囲第 1 3〜1 7項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

1 9 R^{7 c} が水素原子である請求の範囲第 1 3〜1 8項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

2 0 R ^{8 c} が水素原子である請求の範囲第 1 3〜 1 9項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

2 1 請求の範囲第 1〜 2 0項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する P 2 X ₄ 受容体拮抗剤。

2 2 請求の範囲第 1〜 2 0項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤。