JP4328874B2 - ７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、癌の放射線治療において、低酸素性細胞放射線増感剤として有用な７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体及びこれを有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
放射線療法における標的分子はＤＮＡであり、これらは放射線照射を受けることにより様々な傷害を受けると共に、ラジカルを発生する。好気的条件下では、更に酸素分子が傷害部位に固定されることによりＤＮＡ修復が不可能となり、結果として細胞に損傷を与える。つまり放射線治療には酸素が必要である。しかしながら、悪性腫瘍には低酸素状態の細胞（低酸素性細胞）が存在していることが知られており、嫌気的条件下では、このような酸素効果が期待できず、放射線治療の妨げとなっている。
【０００３】
このような低酸素性細胞の処置には、ミソニダゾールに代表されるニトロイミダゾール系の化合物が、かかる低酸素性細胞を再酸素化しうる性質を有していることから、これを用いた放射線増感によって対処する試みが為されてきた。しかしながら、ニトロイミダゾール系化合物の増感効果は、比較的低く、毒性の非発現域では治療に有用ではない場合があった。この様な状況を背景にして、ニトロイミダゾールとは母核を異にする、次世代の放射線増感剤の開発が望まれている。
【０００４】
一方、後記一般式（１）に表される７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体は、何れも文献未記載の新規化合物であり、従って、これらの化合物が低酸素性細胞の再酸素化に有用であることも全く知られていないし、かかる化合物を有効成分とする医薬も知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、放射線増感効果が高く、安全性の高い、優れた低酸素性細胞放射線増感剤を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
かかる状況に鑑みて、本発明者らは、カフェインが弱い放射線増感効果を有することを参考に、キサンチン誘導体に様々な側鎖を付加させることにより、数多くのキサンチン誘導体を合成し、低酸素性細胞放射線増感作用を指標としてスクリーニングを行った結果、後記一般式（１）で表される７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体が、優れた低酸素性細胞放射線増感作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表される７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体を提供するものである。
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ3は、エーテル結合、アミド結合若しくはエステル結合を有しても良く、且つ、炭素原子が窒素原子、硫黄原子若しくは酸素原子で置換されていても良いアルキル基、又はハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いアミノ基で置換されていても良い、炭素数１〜１６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又は糖残基を示し、Ｒ3が炭素数１のアルキル基の場合には必ず置換基を有する）
【００１０】
また、本発明は、当該７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）を有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体は、上記一般式（１）に表されるものである。式中、Ｒ1及びＲ2で表される炭素数１〜４のアルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状構造を有するもののいずれでも良く、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、シクロプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、シクロプロピルメチル基等が挙げられる。これらのうち、直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。Ｒ1及びＲ2は、少なくともいずれか一方が炭素数１〜４のアルキル基であるのが好ましい。
【００１２】
また、Ｒ3で表される炭素数１〜１６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基としては、炭素数１〜６が好ましく、特に炭素数１〜４のアルキル基、アルキニル基、アルケニル基が好ましい。
これらの基が有しても良い置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いアミノ基、アルコキシ基、テトラヒドロピラン構造を含有するアルキル基、アミド構造を有するアルキル基、１，３−ジオキソラン構造を有するアルキル基、１，３−ジオキサン構造を有するアルキル基、又はアルキルスルホニルオキシ基を有するアルキル基等が挙げられる。
【００１３】
Ｒ3として、より具体的には、ハロゲノアルキル基、炭素数１〜４のアルケニル基、炭素数１〜４のアルキニル基、シアノアルキル基、モルホリノカルボニルアルキル基、［［［（テトラヒドロピラニル）オキシ］アルキル］カルボニル］アルキル基、［（テトラヒドロピラニル）オキシ］アルキル基、（２，２−ジアルキル−１，３−ジオキソラニル）アルキル基、イソプロピリデンで水酸基が保護されていても良い６−Ｃ−糖残基、炭素数３〜６のアルキル基、炭素数３〜１０のヒドロキシアルキル基、［［（ヒドロキシアルキル）アミノ］カルボニル］アルキル基、（アルキルスルホニルオキシ）アルキル基、［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ヒドロキシアルキル）アミノ］アルキル基、（アルコキシ）（ヒドロキシ）アルキル基、（トリアルキル−１，３−ジオキサン−５−イル）アルキル基等が好ましく例示できる。
【００１４】
本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）の好ましい具体例としては、７−（２−クロロエチル）−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１）、１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−プロパルギルキサンチン（化合物２）、７−シアノメチル−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物３）、１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物４）、１，３−ジメチル−７−（モルホリノカルボニルメチル）−８−ニトロキサンチン（化合物５）、１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物６）、１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］ヘキシル］キサンチン（化合物７）、３−メチル−８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物８）、１，３−ジメチル−７−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル］−８−ニトロキサンチン（化合物９）、８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物１０）、１−メチル−８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物１１）、６−Ｃ−（８−ニトロキサンチン−７−イル）−（１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン）−α−Ｄ−グルコフラノシド（化合物１２）、１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−プロピルキサンチン（化合物１３）、７−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］エチル］−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１４）、１，３−ジメチル−７−［［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル］メチル］−８−ニトロキサンチン（化合物１５）、１，３−ジメチル−７−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物１６）、１，３−ジメチル−７−（３−ヒドロキシヘキシル）−８−ニトロキサンチン（化合物１７）、７−［［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル］メチル］−３−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物１８）、７−［［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル］メチル］−８−ニトロキサンチン（化合物１９）、７−［［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル］メチル］−１−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２０）、１，３−ジメチル−７−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロピル］−８−ニトロキサンチン（化合物２１）、７−（３，４−ジヒドロキシブチル）−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２２）、６−Ｃ−（８−ニトロキサンチン−７−イル）−Ｄ−グルコフラノース（化合物２３）、７−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２４）、１，３−ジメチル−７−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２５）、１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］キサンチン（化合物２６）又は７−（２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル）−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２７）が挙げられる。
【００１５】
本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）の塩としては、生理的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸や、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸の酸付加塩；アルカリの塩として、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩などが挙げられる。
【００１６】
また、本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）又はその塩には、水和物のほか、硫酸、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒和物などのいずれもが包含される。
【００１７】
本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、例えば、まず、キサンチンを原料にして、アルカリ存在下、ヨウ化メチル等の炭素数１〜４のアルキルハライドと反応させ、１−メチル（アルキル）キサンチン、３−メチル（アルキル）キサンチン、１，３−ジメチル（ジアルキル）キサンチンなどに変換した後、これらを一般的に知られているニトロ化反応により、相当する１−メチル（アルキル）−８−ニトロキサンチン、３−メチル（アルキル）−８−ニトロキサンチン、１，３−ジメチル（ジアルキル）−８−ニトロキサンチンに変換することにより、８−ニトロキサンチン誘導体を製造する。
次に、これらの８−ニトロキサンチン誘導体に、対応する置換基Ｒ3の末端をハロゲン化したものを当量程度、アルカリ存在下にて反応させることにより、本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）を得ることができる。
【００１８】
反応混合物からの目的化合物の単離方法としては、通常知られている方法を用いれば良く、例えばシリカゲル、アルミナ等を担体としたカラムクロマトグラフィーなどが例示できる。
【００１９】
このようにして得られる本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、放射線療法において、低酸素性細胞に対して優れた放射線増感効果を発揮するため、癌放射線療法における、低酸素性細胞放射線増感剤等の医薬として大変有用である。
【００２０】
本発明の医薬は、７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）を有効成分とするものである。本発明の医薬の投与量は、患者の年令、体重、性別、投与方法、体調、症状等により異なるが、低酸素性細胞放射線増感剤とする場合、７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）として、成人１人１日あたり、経口投与の場合１０〜１００００mg、非経口投与の場合３〜６０００mgを、１回又は数回に分けて投与するのが好ましい。
【００２１】
この時、本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、通常知られている医薬製剤に加工して投与することができる。経口投与のほか、非経口の投与経路としては、坐剤等による経直腸投与、動脈内投与、静脈内投与、門脈内投与、腹空内投与、皮下投与、病巣内直接投与等の注射又は点滴による投与が好ましい。
【００２２】
本発明の医薬は、本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）以外に、通常医薬組成物に使用される任意成分を含有することができ、常法に従って製造することができる。かかる任意成分としては、例えば、結合剤、崩壊剤、賦形剤、増量剤、乳化剤、分散剤、滑沢剤、被覆剤、ｐＨ調整剤、等張剤、結晶化剤、嬌味嬌臭剤、着色剤、安定化剤などが好ましく例示できる。また、他の抗ガン剤等を含有させたり、癌化学治療で良く用いられる、制吐剤や血球増殖因子などを含有させることもでき、より効果を高めるために有利である。
本発明の医薬は、ガンの治療、ガンの進行或いは転移の予防等に好適に用いられる。
【００２３】
本発明の医薬は、通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等の種々の剤形とすることができる。
固形製剤を製造するには、７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法により、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤等とするのが好ましい。また、注射剤を製造する場合は、７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）を注射用生理食塩水などの水性担体にあらかじめ溶解分散、乳化等するか、又は、注射用の粉末にして用時に溶解等すれば良い。
【００２４】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明について説明を加えるが、本発明が、かかる実施例にのみ限定されるものではないことは言うまでもない。
【００２５】
参考例１
（２−ブロモ−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アセトアミドの合成）
２−ブロモエタノール２．７５ｇ（２２．０mmol）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物をジクロロメタン１０mLに溶解し、氷冷下にて３，４−ジヒドロ−α−ピラン２．６０ｇ（３０．９mmol）を滴下した。４０分間撹拌後、酢酸エチル（４０mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）に付し、目的フラクションを濃縮し、１−ブロモ−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エタンを３．９１ｇ（収率８５．０％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52〜1.90(6H,m), 3.45〜3.57(3H,m), 3.73〜3.82(1H,m), 3.85〜3.92(1H,m), 3.96〜4.06(3H,m), 4.68(1H,t,J=3.0Hz)
【００２６】
１−ブロモ−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エタン３．３３ｇ（（１５．９mmol）及びフタルイミドカリウム（１６．３mmol）を無水ジメチルホルムアミド７mL中に加え、内温を約９０℃に加熱しながら撹拌した。５０分後、反応液を酢酸エチル（１２０mL）で希釈し、水（７５mL）及び飽和食塩水（７５mL×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、目的フラクションを濃縮した。残渣をメタノール２５mLに溶解し、無水ヒドラジン０．７２ｇ（２２．５mmol）及び水（１２０μL）を加え、加熱還流した。３時間後反応液を冷却し、濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濃縮残渣にクロロホルム（８０mL）を加え、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄した。更に水層よりクロロホルム（８０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１→４：１）に付した。再度、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１→４：１）に付し、目的フラクションを濃縮し、２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチルアミンを０．８５ｇ（収率３６．８％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47〜1.93(6H,m), 2.89(2H,ｔ,J=4.9Hz), 3.37〜3.56(2H,m), 3.70〜3.92(2H,m), 4.61(1H,t,J=3.0Hz)
【００２７】
２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチルアミン０．２９ｇ（２．００mmol）及びトリエチルアミン０．４１ｇ（４．０５mmol）をジクロロメタン２．５mLに溶解し、その中に１mLジクロロメタンで希釈したブロモアセチルクロリド０．３２ｇ（２．０３mmol）を氷冷下にて滴下した。１５分後、酢酸エチル（１０mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０mL）、水（１０mL）及び飽和食塩水（１０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、目的フラクションを濃縮し、標記化合物を０．２３ｇ（収率４３．３％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45〜1.92(6H,m), 3.44〜3.57(3H,m), 3.60〜3.69(1H,m), 3.76〜4.00(3H,m), 3.89(2H,s)
【００２８】
【化３】
【００２９】
参考例２
（４−（ブロモアセチル）モルホリンの合成）
モルホリン２．１８ｇ（２５．０mmol）及びトリエチルアミン（４９．８mmol）のジクロロメタン溶液（５０mL）中に、ジクロロメタン１０mLに溶解したブロモアセチルクロリド３．９７ｇ（２５．２mmol）溶液を、氷冷下にて２５分要して滴下した。同条件下にて１時間攪拌後、反応液を減圧下にて濃縮した。少量のジクロロメタンを加え、残渣を濾去した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）に付し、目的フラクションを濃縮し、標記化合物を０．６８ｇ（収率１３．１％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.52〜3.78(8H,m), 4.07(2H,s)
【００３０】
【化４】
【００３１】
参考例３
（１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロパンの合成）
３−ブロモ−１−プロパノール３．１０ｇ（２２．３mmol）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物をジクロロメタン１０mLに溶解し、氷冷下にて３，４−ジヒドロ−α−ピラン２．８２ｇ（３３．５mmol）を滴下した。同条件下にて５０分間撹拌し、室温に戻して７０分間攪拌後、酢酸エチル（８０mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０mL）及び飽和食塩水（３０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）に付し、目的フラクションを濃縮し、標記化合物を３．８２ｇ（収率７７．８％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45〜1.91(6H,m), 2.05〜2.20(2H,m), 3.44〜3.60(4H,m), 3.83〜3.99(2H,m), 4.61(1H,t,J=3.8Hz)
【００３２】
【化５】
【００３３】
参考例４
(４−ブロモ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−１，２−ジヒドロキシブタンの合成)
１，２，４−ブタントリオール３．４７ｇ（３２．７mmol）及び２，２−ジメトキシプロパン５．１６ｇ（４９．５mmol）をテトラヒドロフラン５mLに溶解し、その中に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を室温にて加え、攪拌した。３０分後、トリエチルアミン（１００μL）を加えた。反応液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）に付し、目的フラクションを濃縮して、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，４−トリヒドロキシブタンを３．９８ｇ（収率８３．３％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H,s), 1.43(3H,s), 1.83(2H,dd,J=5.9Hz,J=8.6Hz), 2.24(1H,t,J=5.4Hz), 3.60(1H,t,J=7.8Hz), 3.78(2H,dd,J=5.4Hz,J=10.8Hz), 3.87(1H,t,J=7.3Hz), 4.23〜4.39(1H,m)
【００３４】
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，４−トリヒドロキシブタン３．９８ｇ（２７．２mmol）及び四臭化炭素１３．９７ｇ（４２．１mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド８０mLに溶解し、氷冷下にてトリフェニルフォスフィン１１．１４ｇ（４２．５mmol）を加え、撹拌した。同条件下で１時間撹拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０mL）中に注ぎ、水（５０mL）及びｎ−ヘキサン（５０mL）を加え、有機層を分取した。更に水層をｎ−ヘキサン（１００mL×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：クロロホルム＝２：１→１：２）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を３．８５ｇ（収率６７．６％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H,s), 1.41(3H,s), 1.97〜2.22(2H,m), 3.46〜3.54(2H,m), 3.36(1H,t,dd,J=3.4Hz,J=8.1Hz), 4.10(1H,t,dd,J=5.9Hz,J=8.1Hz), 4.22〜4.31(1H,m)
【００３５】
【化６】
【００３６】
参考例５
（５−（メタンスルホニルオキシメチル）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサンの合成）
１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタン５．６１ｇ（４６．７mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（触媒量）をテトラヒドロフラン６mLに溶解し、室温にて２，２−ジメトキシプロパン６．０７ｇ（５８．３mmol）を加え、攪拌した。１時間１０分後、トリエチルアミン（１００μL）を加え、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的フラクションを濃縮し、５−（ヒドロキシメチル）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサンを７．０７ｇ（収率９４．５％）得た。
【００３７】
５−（ヒドロキシメチル）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン０．８９ｇ（５．５６mmol）及びトリエチルアミン１．０７ｇ（１０．６mmol）をジクロロメタン４mLに溶解し、氷冷下にて、２mLのジクロロメタンで希釈したメタンスルホニルクロリド１．０４ｇ（９．０８mmol）を滴下した。同条件下にて１時間攪拌後、生じた結晶を濾去し、結晶をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１にて洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付し、目的フラクションを濃縮し、標記化合物を１．０７ｇ（収率８０．８％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H,s), 1.40(3H,s), 1.45(3H,s), 3.05(3H,s), 3.60〜3.70(4H,m), 3.62(2H,d,J=11.3Hz), 3.68(2H,d,J=11.9Hz)
【００３８】
【化７】
【００３９】
参考例６
（１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−（メタンスルホニルオキシ）−α−Ｄ−グルコフラノシドの合成）
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース２２．４８ｇ（０．１０mol）をピリジン２００mLに溶解し、氷冷下にて塩化ベンゾイル１６．８６ｇ（０．１２mol）を滴下した。しばらく同条件下にて攪拌した後、室温に戻し、２４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（４００mL）で希釈し、１Ｎ−塩酸（３００mL×５）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００mL）にて洗浄後、有機層に現れた結晶を濾取し、これを水で洗浄した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。濃縮中に生じた結晶を濾取し、この結晶をクロロホルム／ｎ−ヘキサンにて洗浄した。これらの結晶を合わせて風乾した。６−ベンゾイル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノシドを２５．９４ｇ（収率７８．４％）得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24(3H,s), 1.37(3H,s), 3.98〜4.13(4H,m), 4.20(1H,dd,J=5.4Hz,J=11.5), 4.37〜4.49(2H,m), 5.21(1H,d,J=5.4Hz), 5.29(1H,d,J=4.9Hz), 5.92(1H,d,J=3.5Hz), 7.51〜7.69(3H,m), 7.97〜8.03(2H,m)
【００４０】
６−ベンゾイル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノシド４．１０ｇ（１２．６mmol）をテトラヒドロフラン１００mLに懸濁し、続いて２，２，−ジメトキシプロパン１６．５４ｇ（１５８．８mmol）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を添加し、室温にて６５時間攪拌後、更に２，２，−ジメトキシプロパン２３．２４ｇ（２２３．１mmol）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を加え、加熱還流した。３時間後、反応液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）に付し、目的フラクションを濃縮して、６−ベンゾイル−１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノシドを４．０２ｇ（収率８７．３％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(3H,s), 1.37(3H,s), 1.89(1H,t,J=5.4Hz), 3.62〜3.74(2H,m), 3.79〜3.88(1H,m), 4.19(1H,d,J=3.5Hz), 4.38(1H,dd,J=4.1Hz,J=6.8Hz), 4.58(1H,d,J=4.1Hz), 6.00(1H,d,J=4.1Hz)
【００４１】
６−ベンゾイル−１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノシド１０．８８ｇ（２９．９mmol）をメタノール５００mLに溶解し、触媒量のナトリウムメトキシドを加え、加熱還流した。３時間後室温に戻し、更に１６時間攪拌後、反応液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）に付し、目的フラクションを濃縮して、１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノシドを６．５０ｇ（収率８３．６％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H,s), 1.38(3H,s), 1.40(3H,s), 1.49(3H,s), 3.73〜3.87(1H,m), 4.25〜4.35(2H,m), 4.37〜4.61(2H,m), 4.69(1H,dd,J=2.2Hz,J=11.2Hz), 6.01(1H,d,J=4.1Hz)
【００４２】
１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノシド０．４８ｇ（１．８４mmol）及びピリジン０．３６ｇ（４．４５mmol）をジクロロメタン５mLに溶解し、氷冷下にて、１mLジクロロメタンに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物１．１７ｇ（４．１７mmol）を滴下した。２０分要して滴下終了と共に、酢酸エチル（２５mL）で希釈し、１Ｎ−塩酸（１０mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０mL）及び飽和食塩水（１０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：クロロホルム＝１０：１）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．５０ｇ（収率６９．１％）得た。
【００４３】
【化８】
【００４４】
参考例７
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミンの合成）
２，２’−イミノジエタノール１．０５ｇ（９．９９mmol）に乾燥ジメチルホルムアミド３mLを加え、その中にベンジルブロミド２．６５ｇ（１５．５mmol）及び炭酸カリウム１．０７ｇ（７．７４mmol）を加え、加熱攪拌した。４時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。
【００４５】
この残渣（Ｎ，Ｎ−ビス［２−（ヒドロキシ）エチル］−Ｎ−ベンジルアミン）を、参考例３と同様にして、３，４−ジヒドロ−α−ピラン１．００ｇ（１１．９mmol）を用い、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミンを１．１２ｇ（収率４０．１％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51〜1.87(6H,m), 2.71〜2.85(4H,m), 3.41〜3.58(4H,m), 3.46(2H,s), 3.69〜3.88(2H,m), 4.58(1H,t,J=4.1Hz), 7.21〜7.33(5H,m)
【００４６】
参考例４の合成で用いたブロモ化と同様にして、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミン０．５０ｇ（１．８mmol）、四臭化炭素０．７６ｇ（２．３mmol）及びトリフェニルフォスフィン０．５３ｇ（２．０mmol）より、標記化合物を０．２９ｇ（収率４７．３％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49〜1.83(6H,m), 2.80(2H,t,J=5.9Hz), 2.99(2H,t,J=7.3Hz), 3.37(2H,t,J=7.0Hz), 3.45〜3.54(2H,m), 3.74(2H,s), 3.80〜3.90(2H,m), 4.59(1H,t,J=4.1Hz)
【００４７】
【化９】
【００４８】
参考例８
（１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］ヘキサンの合成）
１，６−ヘキサンジオール２５．０ｇ（０．２１mmol）を１，４−ジオキサン２００mLに溶解し、３，４−ジヒドロ−α−ピラン１７．７９ｇ（０．２１mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物０．０１ｇを加え、室温下撹拌反応した。一晩反応後、反応を止め、反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）に付し、無色透明油状物であるモノテトラヒドロピラニルエーテル体を２１．７１ｇ（収率５０．７％）得た。モノテトラヒドロピラニルエーテル体にトリフェニルホスフィン３９．４ｇ（０．１５mol）を加え、ジクロロメタン２００mLに溶解し、氷水で冷却した。四臭化炭素５０．０ｇ（０．１５mol）を少量づつ滴下し、撹拌反応させた。一夜反応後、撹拌を止め、酢酸エチルを加え、不溶物を吸引にて濾去した。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）に付し、標記化合物を７．９７ｇ（収率２７．９％）得た。
【００４９】
【化１０】
【００５０】
実施例１
（７−（２−クロロエチル）−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１）の合成）
１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．３１ｇ（１．３８mmol）及びトリエチルアミン０．１５ｇ（１．４８mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド１０mLに加え、これに１−ブロモ−２−クロロエタン０．４０ｇ（２．７９mmol）を加え、油浴温７０℃で７時間３０分攪拌した。これに１−ブロモ−２−クロロエタン０．５mL（６．０１mmol）を加え、同条件下で５時間３０分攪拌した。その後、室温まで冷却し、酢酸エチル６０mLを加え、これを飽和食塩水１５０mLに５mLの濃塩酸を加えて調整した溶液にて洗浄した（３０mL×３）。更に有機層を飽和食塩水で洗浄し（３０mL×７）、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、目的フラクションを濃縮した。残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的フラクションを濃縮した。残渣をジエチルエーテルにて固化させ、これを濾取し、標記化合物を０．１２ｇ（収率３０．３％）得た。
m.p.：157〜159℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1710, 1662, 1323
1H-NMR(CDCl3)δ：3.45(3H,s), 3.63(3H,s), 3.94(2H,t,J=5.9Hz), 5.30(2H,t,J=5.9Hz)
【００５１】
実施例２
（１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−プロパルギルキサンチン（化合物２）の合成）
実施例１と同様にして、１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．３６ｇ（１．６０mmol）及びプロパルギルブロミド０．３８ｇ（３．１９mmol）を用い、標記化合物を０．１０ｇ（収率２３．８％）得た。
m.p.：142〜145℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：3304, 1713, 1675, 1662, 1321
1H-NMR(CDCl3)δ：2.31(1H,t,J=2.4Hz), 3.46(3H,s), 3.62(3H,s), 5.75(2H,d,J=2.4Hz)
【００５２】
実施例３
（７−シアノメチル−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物３）の合成）
実施例１と同様にして、１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．３０ｇ（１．３３mmol）及びブロモアセトニトリル０．３９ｇ（３．２５mmol）を用い、標記化合物を０．２０ｇ（収率５６．８％）得た。
m.p.：195〜197℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1711, 1669, 1540, 1327
1H-NMR(CDCl3)δ：3.47(3H,s), 3.64(3H,s), 5.94(2H,s)
【００５３】
実施例４
（１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物４）の合成）
実施例１と同様にして、１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン・２水和物０．２３ｇ（０．８８mmol）及び２−ブロモ−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アセトアミド（参考例１）０．２３ｇ（０．８８mmol）を用い、標記化合物を０．１４ｇ（収率３９．５％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56〜1.90(6H,m), 3.42(3H,s), 3.45〜3.60(3H,m), 3.62(3H,s), 3.65〜3.80(2H,m), 3.81〜3.95(1H,m), 4.50〜4.60(1H,m), 5.67(2H,s), 6.54(1H,t)
【００５４】
実施例５
（１，３−ジメチル−７−（モルホリノカルボニルメチル）−８−ニトロキサンチン（化合物５）の合成）
実施例１と同様にして、１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン・２水和物０．６８ｇ（３．２７mmol）及び４−（ブロモアセチル）モルホリン（参考例２）０．８５ｇ（３．２５mmol）を用い、標記化合物を０．３３ｇ（収率３０．６％）得た。
m.p.：206〜210℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1714, 1664, 1561, 1488, 1337
1H-NMR(CDCl3)δ：3.41(3H,s), 3.53〜3.63(3H,m), 3.63(3H,s), 3.68〜3.74(3H,m), 3.82(2H,t,J=4.6Hz), 5.86(2H,s)
【００５５】
実施例６
（１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物６）の合成）
実施例１と同様にして、１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン・２水和物０．７９ｇ（３．０２mmol）及び１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロパン（参考例３）０．７１ｇ（３．１８mmol）を用い、標記化合物を０．１８ｇ（収率１６．２％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23〜1.75(6H,m), 2.14〜2.24(2H,m), 3.41〜3.58(5H,m), 3.61(3H,s), 3.65〜3.78(1H,m), 3.82〜3.90(1H,m), 4.42(1H,t,J=3.0Hz), 5.00〜5.13(2H,m)
【００５６】
実施例７
（１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］ヘキシル］キサンチン）（化合物７）の合成）
実施例１と同様にして、１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．５０ｇ（２．２２mmol）及び１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］ヘキサン（参考例８）０．７１ｇ（２．６８mmol）を用い、標記化合物を０．１６ｇ（収率１７．６％）得た。
【００５７】
実施例８
（３−メチル−８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物８）の合成）
実施例１と同様にして、３−メチル−８−ニトロキサンチン０．３８ｇ（１．８０mmol）及び２−ブロモ−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アセトアミド（参考例１）０．４８ｇ（１．８０mmol）を用い、標記化合物を０．４４ｇ（収率６１．７％）得た。
【００５８】
実施例９
（１，３−ジメチル−７−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル］−８−ニトロキサンチン（化合物９）の合成）
実施例１と同様にして、１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン・２水和物０．７９ｇ（３．０２mmol）及び４−ブロモ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−１，２−ジヒドロキシブタン（参考例４）０．８１ｇ（３．１０mmol）を用い、標記化合物を０．２６ｇ（収率２３．７％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H,s), 1.29(3H,s), 2.05〜2.18(2H,m), 3.45(3H,s), 3.49〜3.60(1H,m), 3.62(3H,s), 4.04〜4.10(1H,m), 4.11〜4.27(1H,m), 4.95〜5.04(1H,m), 5.11〜5.21(1H,m)
【００５９】
実施例１０
（８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物１０）の合成）
実施例１と同様にして、８−ニトロキサンチン０．３９ｇ（２mmol）及び２−ブロモ−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アセトアミド（参考例１）０．５３ｇ（２mmol）を用い、標記化合物を０．０９ｇ（収率１１．９％）得た。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.54〜1.86(6H,m), 3.35〜3.54(4H,m), 3.73〜3.79(1H,m), 3.81〜3.91(1H,m) 4.62(1H,t,J=3.0Hz) 5.58(2H,s)
【００６０】
実施例１１
（１−メチル−８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物１１）の合成）
実施例１と同様にして、１−メチル−８−ニトロキサンチン０．１８ｇ（０．８５mmol）及び２−ブロモーＮ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アセトアミド（参考例１）０．２２ｇ（０．８３mmol）を用い、標記化合物を０．１４ｇ（収率４２．７％）得た。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.55〜1.88(6H,m), 3.33(3H,s), 3.40〜3.55(4H,m), 3.72〜3.80(1H,m), 3.81〜3.92(1H,m), 4.62(1H,t,J=2.4Hz), 5.62(2H,s)
【００６１】
実施例１２
（６−Ｃ−（８−ニトロキサンチン−７−イル）−（１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン）−α−Ｄ−グルコフラノシド（化合物１２）の合成）
実施例１と同様にして、８−ニトロキサンチン０．２５ｇ（１．２７mmol）及び１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−（メタンスルホニルオキシ）−α−Ｄ−グルコフラノシド（参考例６）０．５０ｇ（１．２７mmol）を用い、標記化合物を０．０９ｇ（収率１６．１％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H,s), 1.27(3H,s), 1.32(3H,s), 1.47(3H,s), 3.74〜3.82(1H,m), 4.23(1H,d,J=4.1Hz), 4.37(1H,dd,J=4.1Hz,J=7.4Hz), 4.53(1H,d,J=3.8Hz), 5.01(1H,dd,J=8.4Hz,J=13.2Hz), 5.24(1H,dd,J=4.9Hz,J=13.4Hz), 5.96(1H,d,J=3.5Hz)
【００６２】
実施例１３
（１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−プロピルキサンチン（化合物１３）の合成）
実施例１と同様にして、１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２３ｇ（０．８８mmol）及び１−ヨードプロパン０．４５ｇ（２．６５mmol）を用い、標記化合物を０．１９ｇ（収率８０．７％）得た。
m.p.：127〜130℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1712, 1670, 1604, 1554, 1323
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(3H,t,J=7.3Hz), 1.87〜1.98(2H,m), 3.45(3H,s), 3.61(3H,s), 4.85(2H,t,J=5.9Hz)
【００６３】
実施例１４
（７−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］エチル］−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１４）の合成）
実施例１と同様にして、１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．０９ｇ（０．３mmol）及びＮ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミン（参考例７）０．０７ｇ（０．３mmol）を用い、標記化合物を０．０５ｇ（収率３９．１％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45〜1.90(6H,m), 2.78〜2.90(4H,m), 3.28(3H,s), 3.44〜3.61(7H,m), 3.82〜3.90(2H,m), 4.58(1H,t,J=3.2Hz), 4.84(2H,t,J=5.9Hz), 6.87〜6.91(2H,m), 7.02〜7.06(2H,m), 7.23〜7.32(1H,m)
【００６４】
実施例１５
（１，３−ジメチル−７−［［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル］メチル］−８−ニトロキサンチン（化合物１５）の合成）
１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物４）０．１４ｇ（０．３４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物０．０８ｇ（０．４２mmol）を、メタノール／ジクロロメタン混液（２mL／１mL）に溶解し、室温にて撹拌した。１時間２０分後、反応液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）に付し、目的フラクションを濃縮した後、標記化合物を０．１０ｇ（収率８９．８％）得た。
m.p.：207〜210℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1718, 1684, 1328
1H-NMR(CDCl3)δ：1.95(1H,t,J=4.3Hz), 3.61(3H,s), 3.42〜3.52(2H,m), 3.63(3H,s), 3.77(2H,dd,J=4.9Hz,J=10.1Hz), 5.69(2H,s), 6.20(1H,bs)
【００６５】
実施例１６
（１，３−ジメチル−７−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物１６）の合成）
１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物６）０．１８ｇ（０．４９mmol）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を用い、実施例１５と同様にして、標記化合物を０．１１ｇ（収率４７．１％）得た。
m.p.：133〜135℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1706, 1669, 1554, 1332
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13〜2.22(1H,m), 2.45(1H,t,J=5.7Hz), 3.44(3H,s), 3.62(3H,s), 3.70(2H,dd,J=5.9Hz,J=10.8Hz), 5.04(2H,t,J=6.2Hz)
【００６６】
実施例１７
（１，３−ジメチル−７−（３−ヒドロキシヘキシル）−８−ニトロキサンチン（化合物１７）の合成）
１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］ヘキシル］キサンチン（化合物７）０．１６ｇ及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を用い、実施例１５と同様にして、標記化合物を０．１１ｇ（収率８６．５％）得た。
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1720, 1660, 1310, 1050, 750
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35〜1.40(4H,m), 1.48〜1.53(2H,m), 1.81〜1.86(2H,m), 2.11(1H,bs), 3.35(3H,s), 3.52(3H,s), 3.58(2H,t), 5.03(2H,t)
【００６７】
実施例１８
（７−［［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル］メチル］−３−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物１８）の合成）
３−メチル−８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物８）０．４４ｇ（１．１１mmol）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を用い、実施例１５と同様にして、標記化合物を０．１４ｇ（収率４０．４％）得た。
m.p.：208〜211℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1729, 1545, 1329
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.11〜3.20(2H,m), 3.38〜3.51(5H,m), 5.45(2H,s), 8.47(1H,t,J=5.4Hz), 11.8(1H,s)
【００６８】
実施例１９
（７−［［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル］メチル］−８−ニトロキサンチン（化合物１９）の合成）
８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物１０）０．２０ｇ（０．５mmol）及び等量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を用い、実施例１５と同様にして、標記化合物を０．１４ｇ（収率８９．７％）得た。
m.p.：239.4〜240.2℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1743, 1675, 1544, 1336
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.13〜3.20(2H,m), 3.38〜3.44(2H,m), 4.75(3H,t,J=5.7Hz), 5.45(2H,s), 8.45(1H,t,J=5.4Hz), 11.5(1H,s), 12.1(1H,s)
【００６９】
実施例２０
（７−［［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル］メチル］−１−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２０）の合成）
１−メチル−８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物１１）０．２８ｇ（０．７１mmol）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を用い、実施例１５と同様にして、標記化合物を０．１１ｇ（収率４９．９％）得た。
m.p.：234〜237℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1719, 1663, 1550, 1325
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.13〜3.24(5H,m), 3.40〜3.51(2H,m), 4.74(3H,t,J=5.7Hz)
【００７０】
実施例２１
（１，３−ジメチル−７−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロピル］−８−ニトロキサンチン（化合物２１）の合成）
１，３−ジメチル−７−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物１６）０．２１ｇ（０．７４mmol）及びトリエチルアミン０．１２ｇ（１．１９mmol）をジクロロメタン１０mLに溶解し、氷冷下にて攪拌した。その中に２mLのジクロロメタンで溶解したメタンスルホニルクロリド０．１１ｇ（０．９６mL）を滴下し、同条件下にて攪拌した。１時間後、反応液に酢酸エチル（５０mL）を加え、水（２５mL×２）及び飽和食塩水（２５mL）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．２５ｇ（収率９３．３％）得た。
m.p.：油状物質
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1713, 1669, 1541, 1323
1H-NMR(CDCl3)δ：2.36〜2.46(2H,m), 3.03(3H,s), 3.47(3H,s), 3.62(3H,s), 4.38(2H,t,J=5.9Hz), 5.08(2H,t,J=7.0Hz)
【００７１】
実施例２２
（７−（３，４−ジヒドロキシブチル）−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２２）の合成）
１，３−ジメチル−７−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル］−８−ニトロキサンチン（化合物９）０．２６ｇ（０．７４mmol）を酢酸４mL及び水１mLの混液に溶解し、室温にて２４時間撹拌した。その後トルエンを加え、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）に付し、目的フラクションを濃縮した後、メタノール／ｎ−ヘキサンにて結晶化し、濾取後、標記化合物を０．２０ｇ（収率８６．８％）得た。
m.p.：178〜182℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1713, 1669, 1554, 1336
1H-NMR(CDCl3)δ：1.95〜2.15(3H,m), 3.28(1H,d,J=4.3Hz), 3.46(3H,s), 3.49〜3.58(1H,m), 3.60〜3.67(4H,m), 3.70〜3.80(1H,m), 5.05(2H,t,J=5.9Hz)
【００７２】
実施例２３
（６−Ｃ−（８−ニトロキサンチン−７−イル）−Ｄ−グルコフラノース（化合物２３）の合成）
６−Ｃ−（８−ニトロキサンチン−７−イル）−（１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン）−α−Ｄ−グルコフラノシド（化合物１２）０．０９ｇ（０．２１mmol）を４０％トリフルオロ酢酸水溶液５mLに溶解し、室温にて１９時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３：１）に付し、目的フラクションを濃縮した。残渣固化物にクロロホルムを加え、これを濾取して、標記化合物を０．０４ｇ（収率５４．４％）得た。
m.p.：192℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1719, 1665, 1325
1H-NMR(D2O)δ：3.26(1H,t,J=6.8Hz), 3.46〜3.52(3H,m), 3.56(1H,dd,J=5.9Hz,J=9.6Hz), 3.64〜3.82(2H,m), 4.11〜4.22(1H,m), 4.45(1H,d,J=8.1Hz), 5.06〜5.16(3H,m), 5.21〜5.33(2H,m)
【００７３】
実施例２４
（７−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２４）の合成）
７−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］エチル］−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１４）０．０４ｇ（０．０８mmol）を、エタノール１mLとテトラヒドロフラン１mLの混液に溶解し、１Ｎ−塩酸０．２mLを室温にて加え、撹拌した。１７時間３０分後、反応液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２→クロロホルム：メタノール＝１９：１）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．０３ｇ（収率９０．７％）得た。
m.p.：143.3〜147.2℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：3488, 1708, 1653, 1607, 1554, 1346
1H-NMR(CDCl3)δ：2.80(2H,t,J=5.4Hz), 2.93(2H,t,J=5.7Hz), 3.34(3H,s), 3.50(2H,s), 3.58(3H,s), 3.71(2H,t,J=5.4Hz), 4.90(2H,t,J=6.2Hz), 6.87〜6.98(2H,m), 7.10〜7.13(3H,m)
【００７４】
実施例２５
（１，３−ジメチル−７−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２５）の合成）
８−ニトロテオフィリン・２水和物０．２７ｇ（１．０３mmol）及び２，３−エポキシプロピルメチルエーテル０．１１ｇ（１．２９mmol）にエタノール８mLを加え、１時間５０分攪拌しながら加熱還流した。その後、不溶固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的フラクションを濃縮した。残渣をメタノールに溶解した後、ｎ−ヘキサンを加えて、結晶を析出させ、これを濾取して、標記化合物を０．１４ｇ（収率４３．２％）得た。
m.p.：115〜118.0℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1710, 1684, 1607, 1553, 1540, 1339, 1323
1H-NMR(CDCl3)δ：2.81(1H,bs), 3.41(3H,s), 3..44(3H,s), 3.48〜3.60(2H,m), 3.65(3H,s), 4.12(1H,bs), 4.95(1H,dd,J=13.8Hz,J=3.5Hz), 5.20(1H,dd,J=8.6Hz,J=13.8Hz)
【００７５】
実施例２６
（１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］キサンチン（化合物２６）の合成）
５−（メタンスルホニルオキシメチル）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン（参考例５）１．０７ｇ（４．４９mmol）及びヨウ化ナトリウム２．０４ｇ（１３．６mmol）をアセトン２０mL中に加え、加熱還流した。３時間後、反応液を減圧下にて濃縮した。残渣にクロロホルムを加え，結晶を濾別した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、目的フラクションを濃縮した。この残渣、１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン・２水和物０．６０ｇ（２．３０mmol）、ヨウ化ナトリウム０．３６ｇ（２．４０mmol）及びトリエチルアミン０．２５ｇ（２．４７mmol）に乾燥ジメチルホルムアミド１０mLを加え、油浴を７０℃で加熱下、撹拌した。６８時間後、油浴を１００℃で６時間撹拌した後、更に油浴を１１５℃にして１８時間撹拌した。その後、反応液を減圧下にて濃縮した。残渣に酢酸エチル（８０mL）を加え、水（４０mL）及び飽和食塩水（４０mL×４）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．１４ｇ（収率８．５％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H,s), 0.98(3H,s), 1.34(3H,s), 3.44(3H,s), 3.61(3H,s), 3.63〜3.73(2H,m), 3.80〜3.93(2H,m), 5.17(2H,s)
【００７６】
実施例２７
（７−（２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル）−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２７）の合成）
１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］キサンチン（化合物２６）０．１４ｇ（０．３８mmol）を８０％酢酸水溶液５mLに溶解し、室温にて撹拌した。２６時間３０分後、反応液にトルエンを加え、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）に付し、目的フラクションを濃縮した後、再度、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→１：３）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．０９ｇ（収率６１．４％）得た。
m.p.：274〜277℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1705, 1663, 1555, 1488, 1347
1H-NMR(CD3OD)δ：0.46(3H,s), 2.96(3H,s), 3.00〜3.07(4H,m), 3.16(3H,s), 4.71(2H,bd,J=8.4Hz)
【００７７】
試験例１（低酸素性細胞放射線増感効果（in vitro））
実施例で得られた本発明化合物について、マウス偏平上皮癌細胞ＳＣＣＶＩＩを腫瘍細胞として用い、放射線増感効果を検討した。すなわち、最終濃度が０．００５〜０．１ｍＭになるように本発明化合物を加えた、５×１０5個／mL濃度のＳＣＣＶＩＩ細胞のＭＥＭ懸濁液を、５％ＣＯ2含有のＮ2ガス通気して、低酸素性細胞懸濁液を得た。これに対してＸ線照射を行ない、コロニー形成法又はＭｉｃｒｏｎｕｃｌｅｕｓ法により、放射線増感率を算出した。コロニー法では放射線量−生存率曲線を求め、この曲線より本発明化合物無添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量を、本発明化合物添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量で除した値を求め、放射線増感率とした。一方、Ｍｉｃｒｏｎｕｃｌｅｕｓ法では、放射線量−微小核発生頻度直線を求め、本発明化合物の直線の傾きを溶媒対照群（本発明化合物無添加）の傾きで除した値を求め、放射線増感率とした。
その結果、表１に示すように、本発明化合物は著しく高い増感率を示した。Ｎ．Ｄ．は、効果が強すぎたため、コロニーがカウントできず、具体的なＥＲ値を示すことができない、すなわち、放射線増感効果が強力であることを示している。この結果より、本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、低酸素状態における放射線の効果を増強することがわかる。
【００７８】
【表１】
【００７９】
【発明の効果】
本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、優れた低酸素性細胞放射線増感効果を有し、しかも安全性が高いものであり、低酸素性細胞放射線増感剤等の医薬として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、癌の放射線治療において、低酸素性細胞放射線増感剤として有用な７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体及びこれを有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
放射線療法における標的分子はＤＮＡであり、これらは放射線照射を受けることにより様々な傷害を受けると共に、ラジカルを発生する。好気的条件下では、更に酸素分子が傷害部位に固定されることによりＤＮＡ修復が不可能となり、結果として細胞に損傷を与える。つまり放射線治療には酸素が必要である。しかしながら、悪性腫瘍には低酸素状態の細胞（低酸素性細胞）が存在していることが知られており、嫌気的条件下では、このような酸素効果が期待できず、放射線治療の妨げとなっている。
【０００３】
このような低酸素性細胞の処置には、ミソニダゾールに代表されるニトロイミダゾール系の化合物が、かかる低酸素性細胞を再酸素化しうる性質を有していることから、これを用いた放射線増感によって対処する試みが為されてきた。しかしながら、ニトロイミダゾール系化合物の増感効果は、比較的低く、毒性の非発現域では治療に有用ではない場合があった。この様な状況を背景にして、ニトロイミダゾールとは母核を異にする、次世代の放射線増感剤の開発が望まれている。
【０００４】
一方、後記一般式（１）に表される７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体は、何れも文献未記載の新規化合物であり、従って、これらの化合物が低酸素性細胞の再酸素化に有用であることも全く知られていないし、かかる化合物を有効成分とする医薬も知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、放射線増感効果が高く、安全性の高い、優れた低酸素性細胞放射線増感剤を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
かかる状況に鑑みて、本発明者らは、カフェインが弱い放射線増感効果を有することを参考に、キサンチン誘導体に様々な側鎖を付加させることにより、数多くのキサンチン誘導体を合成し、低酸素性細胞放射線増感作用を指標としてスクリーニングを行った結果、後記一般式（１）で表される７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体が、優れた低酸素性細胞放射線増感作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表される７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体を提供するものである。
【０００８】
【化２】
（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ3は、エーテル結合、アミド結合若しくはエステル結合を有しても良く、且つ、炭素原子が窒素原子、硫黄原子若しくは酸素原子で置換されていても良いアルキル基、又はハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いアミノ基で置換されていても良い、炭素数１〜１６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又は糖残基を示し、Ｒ3が炭素数１のアルキル基の場合には必ず置換基を有する）
【００１０】
また、本発明は、当該７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）を有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体は、上記一般式（１）に表されるものである。式中、Ｒ1及びＲ2で表される炭素数１〜４のアルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状構造を有するもののいずれでも良く、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、シクロプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、シクロプロピルメチル基等が挙げられる。これらのうち、直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。Ｒ1及びＲ2は、少なくともいずれか一方が炭素数１〜４のアルキル基であるのが好ましい。
【００１２】
また、Ｒ3で表される炭素数１〜１６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基としては、炭素数１〜６が好ましく、特に炭素数１〜４のアルキル基、アルキニル基、アルケニル基が好ましい。
これらの基が有しても良い置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いアミノ基、アルコキシ基、テトラヒドロピラン構造を含有するアルキル基、アミド構造を有するアルキル基、１，３−ジオキソラン構造を有するアルキル基、１，３−ジオキサン構造を有するアルキル基、又はアルキルスルホニルオキシ基を有するアルキル基等が挙げられる。
【００１３】
Ｒ3として、より具体的には、ハロゲノアルキル基、炭素数１〜４のアルケニル基、炭素数１〜４のアルキニル基、シアノアルキル基、モルホリノカルボニルアルキル基、［［［（テトラヒドロピラニル）オキシ］アルキル］カルボニル］アルキル基、［（テトラヒドロピラニル）オキシ］アルキル基、（２，２−ジアルキル−１，３−ジオキソラニル）アルキル基、イソプロピリデンで水酸基が保護されていても良い６−Ｃ−糖残基、炭素数３〜６のアルキル基、炭素数３〜１０のヒドロキシアルキル基、［［（ヒドロキシアルキル）アミノ］カルボニル］アルキル基、（アルキルスルホニルオキシ）アルキル基、［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ヒドロキシアルキル）アミノ］アルキル基、（アルコキシ）（ヒドロキシ）アルキル基、（トリアルキル−１，３−ジオキサン−５−イル）アルキル基等が好ましく例示できる。
【００１４】
本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）の好ましい具体例としては、７−（２−クロロエチル）−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１）、１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−プロパルギルキサンチン（化合物２）、７−シアノメチル−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物３）、１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物４）、１，３−ジメチル−７−（モルホリノカルボニルメチル）−８−ニトロキサンチン（化合物５）、１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物６）、１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］ヘキシル］キサンチン（化合物７）、３−メチル−８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物８）、１，３−ジメチル−７−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル］−８−ニトロキサンチン（化合物９）、８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物１０）、１−メチル−８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物１１）、６−Ｃ−（８−ニトロキサンチン−７−イル）−（１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン）−α−Ｄ−グルコフラノシド（化合物１２）、１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−プロピルキサンチン（化合物１３）、７−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］エチル］−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１４）、１，３−ジメチル−７−［［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル］メチル］−８−ニトロキサンチン（化合物１５）、１，３−ジメチル−７−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物１６）、１，３−ジメチル−７−（３−ヒドロキシヘキシル）−８−ニトロキサンチン（化合物１７）、７−［［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル］メチル］−３−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物１８）、７−［［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル］メチル］−８−ニトロキサンチン（化合物１９）、７−［［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル］メチル］−１−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２０）、１，３−ジメチル−７−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロピル］−８−ニトロキサンチン（化合物２１）、７−（３，４−ジヒドロキシブチル）−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２２）、６−Ｃ−（８−ニトロキサンチン−７−イル）−Ｄ−グルコフラノース（化合物２３）、７−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２４）、１，３−ジメチル−７−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２５）、１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］キサンチン（化合物２６）又は７−（２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル）−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２７）が挙げられる。
【００１５】
本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）の塩としては、生理的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸や、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸の酸付加塩；アルカリの塩として、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩などが挙げられる。
【００１６】
また、本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）又はその塩には、水和物のほか、硫酸、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒和物などのいずれもが包含される。
【００１７】
本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、例えば、まず、キサンチンを原料にして、アルカリ存在下、ヨウ化メチル等の炭素数１〜４のアルキルハライドと反応させ、１−メチル（アルキル）キサンチン、３−メチル（アルキル）キサンチン、１，３−ジメチル（ジアルキル）キサンチンなどに変換した後、これらを一般的に知られているニトロ化反応により、相当する１−メチル（アルキル）−８−ニトロキサンチン、３−メチル（アルキル）−８−ニトロキサンチン、１，３−ジメチル（ジアルキル）−８−ニトロキサンチンに変換することにより、８−ニトロキサンチン誘導体を製造する。
次に、これらの８−ニトロキサンチン誘導体に、対応する置換基Ｒ3の末端をハロゲン化したものを当量程度、アルカリ存在下にて反応させることにより、本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）を得ることができる。
【００１８】
反応混合物からの目的化合物の単離方法としては、通常知られている方法を用いれば良く、例えばシリカゲル、アルミナ等を担体としたカラムクロマトグラフィーなどが例示できる。
【００１９】
このようにして得られる本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、放射線療法において、低酸素性細胞に対して優れた放射線増感効果を発揮するため、癌放射線療法における、低酸素性細胞放射線増感剤等の医薬として大変有用である。
【００２０】
本発明の医薬は、７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）を有効成分とするものである。本発明の医薬の投与量は、患者の年令、体重、性別、投与方法、体調、症状等により異なるが、低酸素性細胞放射線増感剤とする場合、７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）として、成人１人１日あたり、経口投与の場合１０〜１００００mg、非経口投与の場合３〜６０００mgを、１回又は数回に分けて投与するのが好ましい。
【００２１】
この時、本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、通常知られている医薬製剤に加工して投与することができる。経口投与のほか、非経口の投与経路としては、坐剤等による経直腸投与、動脈内投与、静脈内投与、門脈内投与、腹空内投与、皮下投与、病巣内直接投与等の注射又は点滴による投与が好ましい。
【００２２】
本発明の医薬は、本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）以外に、通常医薬組成物に使用される任意成分を含有することができ、常法に従って製造することができる。かかる任意成分としては、例えば、結合剤、崩壊剤、賦形剤、増量剤、乳化剤、分散剤、滑沢剤、被覆剤、ｐＨ調整剤、等張剤、結晶化剤、嬌味嬌臭剤、着色剤、安定化剤などが好ましく例示できる。また、他の抗ガン剤等を含有させたり、癌化学治療で良く用いられる、制吐剤や血球増殖因子などを含有させることもでき、より効果を高めるために有利である。
本発明の医薬は、ガンの治療、ガンの進行或いは転移の予防等に好適に用いられる。
【００２３】
本発明の医薬は、通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等の種々の剤形とすることができる。
固形製剤を製造するには、７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法により、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤等とするのが好ましい。また、注射剤を製造する場合は、７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）を注射用生理食塩水などの水性担体にあらかじめ溶解分散、乳化等するか、又は、注射用の粉末にして用時に溶解等すれば良い。
【００２４】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明について説明を加えるが、本発明が、かかる実施例にのみ限定されるものではないことは言うまでもない。
【００２５】
参考例１
（２−ブロモ−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アセトアミドの合成）
２−ブロモエタノール２．７５ｇ（２２．０mmol）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物をジクロロメタン１０mLに溶解し、氷冷下にて３，４−ジヒドロ−α−ピラン２．６０ｇ（３０．９mmol）を滴下した。４０分間撹拌後、酢酸エチル（４０mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）に付し、目的フラクションを濃縮し、１−ブロモ−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エタンを３．９１ｇ（収率８５．０％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52〜1.90(6H,m), 3.45〜3.57(3H,m), 3.73〜3.82(1H,m), 3.85〜3.92(1H,m), 3.96〜4.06(3H,m), 4.68(1H,t,J=3.0Hz)
【００２６】
１−ブロモ−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エタン３．３３ｇ（（１５．９mmol）及びフタルイミドカリウム（１６．３mmol）を無水ジメチルホルムアミド７mL中に加え、内温を約９０℃に加熱しながら撹拌した。５０分後、反応液を酢酸エチル（１２０mL）で希釈し、水（７５mL）及び飽和食塩水（７５mL×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、目的フラクションを濃縮した。残渣をメタノール２５mLに溶解し、無水ヒドラジン０．７２ｇ（２２．５mmol）及び水（１２０μL）を加え、加熱還流した。３時間後反応液を冷却し、濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濃縮残渣にクロロホルム（８０mL）を加え、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄した。更に水層よりクロロホルム（８０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１→４：１）に付した。再度、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１→４：１）に付し、目的フラクションを濃縮し、２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチルアミンを０．８５ｇ（収率３６．８％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47〜1.93(6H,m), 2.89(2H,ｔ,J=4.9Hz), 3.37〜3.56(2H,m), 3.70〜3.92(2H,m), 4.61(1H,t,J=3.0Hz)
【００２７】
２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチルアミン０．２９ｇ（２．００mmol）及びトリエチルアミン０．４１ｇ（４．０５mmol）をジクロロメタン２．５mLに溶解し、その中に１mLジクロロメタンで希釈したブロモアセチルクロリド０．３２ｇ（２．０３mmol）を氷冷下にて滴下した。１５分後、酢酸エチル（１０mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０mL）、水（１０mL）及び飽和食塩水（１０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、目的フラクションを濃縮し、標記化合物を０．２３ｇ（収率４３．３％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45〜1.92(6H,m), 3.44〜3.57(3H,m), 3.60〜3.69(1H,m), 3.76〜4.00(3H,m), 3.89(2H,s)
【００２８】
【化３】
参考例２
（４−（ブロモアセチル）モルホリンの合成）
モルホリン２．１８ｇ（２５．０mmol）及びトリエチルアミン（４９．８mmol）のジクロロメタン溶液（５０mL）中に、ジクロロメタン１０mLに溶解したブロモアセチルクロリド３．９７ｇ（２５．２mmol）溶液を、氷冷下にて２５分要して滴下した。同条件下にて１時間攪拌後、反応液を減圧下にて濃縮した。少量のジクロロメタンを加え、残渣を濾去した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）に付し、目的フラクションを濃縮し、標記化合物を０．６８ｇ（収率１３．１％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.52〜3.78(8H,m), 4.07(2H,s)
【００３０】
【化４】
参考例３
（１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロパンの合成）
３−ブロモ−１−プロパノール３．１０ｇ（２２．３mmol）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物をジクロロメタン１０mLに溶解し、氷冷下にて３，４−ジヒドロ−α−ピラン２．８２ｇ（３３．５mmol）を滴下した。同条件下にて５０分間撹拌し、室温に戻して７０分間攪拌後、酢酸エチル（８０mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０mL）及び飽和食塩水（３０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）に付し、目的フラクションを濃縮し、標記化合物を３．８２ｇ（収率７７．８％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45〜1.91(6H,m), 2.05〜2.20(2H,m), 3.44〜3.60(4H,m), 3.83〜3.99(2H,m), 4.61(1H,t,J=3.8Hz)
【００３２】
【化５】
参考例４
(４−ブロモ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−１，２−ジヒドロキシブタンの合成)
１，２，４−ブタントリオール３．４７ｇ（３２．７mmol）及び２，２−ジメトキシプロパン５．１６ｇ（４９．５mmol）をテトラヒドロフラン５mLに溶解し、その中に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を室温にて加え、攪拌した。３０分後、トリエチルアミン（１００μL）を加えた。反応液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）に付し、目的フラクションを濃縮して、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，４−トリヒドロキシブタンを３．９８ｇ（収率８３．３％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H,s), 1.43(3H,s), 1.83(2H,dd,J=5.9Hz,J=8.6Hz), 2.24(1H,t,J=5.4Hz), 3.60(1H,t,J=7.8Hz), 3.78(2H,dd,J=5.4Hz,J=10.8Hz), 3.87(1H,t,J=7.3Hz), 4.23〜4.39(1H,m)
【００３４】
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，４−トリヒドロキシブタン３．９８ｇ（２７．２mmol）及び四臭化炭素１３．９７ｇ（４２．１mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド８０mLに溶解し、氷冷下にてトリフェニルフォスフィン１１．１４ｇ（４２．５mmol）を加え、撹拌した。同条件下で１時間撹拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０mL）中に注ぎ、水（５０mL）及びｎ−ヘキサン（５０mL）を加え、有機層を分取した。更に水層をｎ−ヘキサン（１００mL×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：クロロホルム＝２：１→１：２）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を３．８５ｇ（収率６７．６％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H,s), 1.41(3H,s), 1.97〜2.22(2H,m), 3.46〜3.54(2H,m), 3.36(1H,t,dd,J=3.4Hz,J=8.1Hz), 4.10(1H,t,dd,J=5.9Hz,J=8.1Hz), 4.22〜4.31(1H,m)
【００３５】
【化６】
参考例５
（５−（メタンスルホニルオキシメチル）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサンの合成）
１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタン５．６１ｇ（４６．７mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（触媒量）をテトラヒドロフラン６mLに溶解し、室温にて２，２−ジメトキシプロパン６．０７ｇ（５８．３mmol）を加え、攪拌した。１時間１０分後、トリエチルアミン（１００μL）を加え、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的フラクションを濃縮し、５−（ヒドロキシメチル）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサンを７．０７ｇ（収率９４．５％）得た。
【００３７】
５−（ヒドロキシメチル）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン０．８９ｇ（５．５６mmol）及びトリエチルアミン１．０７ｇ（１０．６mmol）をジクロロメタン４mLに溶解し、氷冷下にて、２mLのジクロロメタンで希釈したメタンスルホニルクロリド１．０４ｇ（９．０８mmol）を滴下した。同条件下にて１時間攪拌後、生じた結晶を濾去し、結晶をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１にて洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付し、目的フラクションを濃縮し、標記化合物を１．０７ｇ（収率８０．８％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H,s), 1.40(3H,s), 1.45(3H,s), 3.05(3H,s), 3.60〜3.70(4H,m), 3.62(2H,d,J=11.3Hz), 3.68(2H,d,J=11.9Hz)
【００３８】
【化７】
参考例６
（１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−（メタンスルホニルオキシ）−α−Ｄ−グルコフラノシドの合成）
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース２２．４８ｇ（０．１０mol）をピリジン２００mLに溶解し、氷冷下にて塩化ベンゾイル１６．８６ｇ（０．１２mol）を滴下した。しばらく同条件下にて攪拌した後、室温に戻し、２４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（４００mL）で希釈し、１Ｎ−塩酸（３００mL×５）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００mL）にて洗浄後、有機層に現れた結晶を濾取し、これを水で洗浄した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。濃縮中に生じた結晶を濾取し、この結晶をクロロホルム／ｎ−ヘキサンにて洗浄した。これらの結晶を合わせて風乾した。６−ベンゾイル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノシドを２５．９４ｇ（収率７８．４％）得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24(3H,s), 1.37(3H,s), 3.98〜4.13(4H,m), 4.20(1H,dd,J=5.4Hz,J=11.5), 4.37〜4.49(2H,m), 5.21(1H,d,J=5.4Hz), 5.29(1H,d,J=4.9Hz), 5.92(1H,d,J=3.5Hz), 7.51〜7.69(3H,m), 7.97〜8.03(2H,m)
【００４０】
６−ベンゾイル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノシド４．１０ｇ（１２．６mmol）をテトラヒドロフラン１００mLに懸濁し、続いて２，２，−ジメトキシプロパン１６．５４ｇ（１５８．８mmol）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を添加し、室温にて６５時間攪拌後、更に２，２，−ジメトキシプロパン２３．２４ｇ（２２３．１mmol）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を加え、加熱還流した。３時間後、反応液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）に付し、目的フラクションを濃縮して、６−ベンゾイル−１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノシドを４．０２ｇ（収率８７．３％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(3H,s), 1.37(3H,s), 1.89(1H,t,J=5.4Hz), 3.62〜3.74(2H,m), 3.79〜3.88(1H,m), 4.19(1H,d,J=3.5Hz), 4.38(1H,dd,J=4.1Hz,J=6.8Hz), 4.58(1H,d,J=4.1Hz), 6.00(1H,d,J=4.1Hz)
【００４１】
６−ベンゾイル−１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノシド１０．８８ｇ（２９．９mmol）をメタノール５００mLに溶解し、触媒量のナトリウムメトキシドを加え、加熱還流した。３時間後室温に戻し、更に１６時間攪拌後、反応液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）に付し、目的フラクションを濃縮して、１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノシドを６．５０ｇ（収率８３．６％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H,s), 1.38(3H,s), 1.40(3H,s), 1.49(3H,s), 3.73〜3.87(1H,m), 4.25〜4.35(2H,m), 4.37〜4.61(2H,m), 4.69(1H,dd,J=2.2Hz,J=11.2Hz), 6.01(1H,d,J=4.1Hz)
【００４２】
１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノシド０．４８ｇ（１．８４mmol）及びピリジン０．３６ｇ（４．４５mmol）をジクロロメタン５mLに溶解し、氷冷下にて、１mLジクロロメタンに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物１．１７ｇ（４．１７mmol）を滴下した。２０分要して滴下終了と共に、酢酸エチル（２５mL）で希釈し、１Ｎ−塩酸（１０mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０mL）及び飽和食塩水（１０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：クロロホルム＝１０：１）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．５０ｇ（収率６９．１％）得た。
【００４３】
【化８】
参考例７
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミンの合成）
２，２’−イミノジエタノール１．０５ｇ（９．９９mmol）に乾燥ジメチルホルムアミド３mLを加え、その中にベンジルブロミド２．６５ｇ（１５．５mmol）及び炭酸カリウム１．０７ｇ（７．７４mmol）を加え、加熱攪拌した。４時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。
【００４５】
この残渣（Ｎ，Ｎ−ビス［２−（ヒドロキシ）エチル］−Ｎ−ベンジルアミン）を、参考例３と同様にして、３，４−ジヒドロ−α−ピラン１．００ｇ（１１．９mmol）を用い、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミンを１．１２ｇ（収率４０．１％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51〜1.87(6H,m), 2.71〜2.85(4H,m), 3.41〜3.58(4H,m), 3.46(2H,s), 3.69〜3.88(2H,m), 4.58(1H,t,J=4.1Hz), 7.21〜7.33(5H,m)
【００４６】
参考例４の合成で用いたブロモ化と同様にして、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミン０．５０ｇ（１．８mmol）、四臭化炭素０．７６ｇ（２．３mmol）及びトリフェニルフォスフィン０．５３ｇ（２．０mmol）より、標記化合物を０．２９ｇ（収率４７．３％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49〜1.83(6H,m), 2.80(2H,t,J=5.9Hz), 2.99(2H,t,J=7.3Hz), 3.37(2H,t,J=7.0Hz), 3.45〜3.54(2H,m), 3.74(2H,s), 3.80〜3.90(2H,m), 4.59(1H,t,J=4.1Hz)
【００４７】
【化９】
参考例８
（１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］ヘキサンの合成）
１，６−ヘキサンジオール２５．０ｇ（０．２１mmol）を１，４−ジオキサン２００mLに溶解し、３，４−ジヒドロ−α−ピラン１７．７９ｇ（０．２１mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物０．０１ｇを加え、室温下撹拌反応した。一晩反応後、反応を止め、反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）に付し、無色透明油状物であるモノテトラヒドロピラニルエーテル体を２１．７１ｇ（収率５０．７％）得た。モノテトラヒドロピラニルエーテル体にトリフェニルホスフィン３９．４ｇ（０．１５mol）を加え、ジクロロメタン２００mLに溶解し、氷水で冷却した。四臭化炭素５０．０ｇ（０．１５mol）を少量づつ滴下し、撹拌反応させた。一夜反応後、撹拌を止め、酢酸エチルを加え、不溶物を吸引にて濾去した。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）に付し、標記化合物を７．９７ｇ（収率２７．９％）得た。
【００４９】
【化１０】
実施例１
（７−（２−クロロエチル）−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１）の合成）
１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．３１ｇ（１．３８mmol）及びトリエチルアミン０．１５ｇ（１．４８mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド１０mLに加え、これに１−ブロモ−２−クロロエタン０．４０ｇ（２．７９mmol）を加え、油浴温７０℃で７時間３０分攪拌した。これに１−ブロモ−２−クロロエタン０．５mL（６．０１mmol）を加え、同条件下で５時間３０分攪拌した。その後、室温まで冷却し、酢酸エチル６０mLを加え、これを飽和食塩水１５０mLに５mLの濃塩酸を加えて調整した溶液にて洗浄した（３０mL×３）。更に有機層を飽和食塩水で洗浄し（３０mL×７）、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、目的フラクションを濃縮した。残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的フラクションを濃縮した。残渣をジエチルエーテルにて固化させ、これを濾取し、標記化合物を０．１２ｇ（収率３０．３％）得た。
m.p.：157〜159℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1710, 1662, 1323
1H-NMR(CDCl3)δ：3.45(3H,s), 3.63(3H,s), 3.94(2H,t,J=5.9Hz), 5.30(2H,t,J=5.9Hz)
【００５１】
実施例２
（１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−プロパルギルキサンチン（化合物２）の合成）
実施例１と同様にして、１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．３６ｇ（１．６０mmol）及びプロパルギルブロミド０．３８ｇ（３．１９mmol）を用い、標記化合物を０．１０ｇ（収率２３．８％）得た。
m.p.：142〜145℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：3304, 1713, 1675, 1662, 1321
1H-NMR(CDCl3)δ：2.31(1H,t,J=2.4Hz), 3.46(3H,s), 3.62(3H,s), 5.75(2H,d,J=2.4Hz)
【００５２】
実施例３
（７−シアノメチル−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物３）の合成）
実施例１と同様にして、１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．３０ｇ（１．３３mmol）及びブロモアセトニトリル０．３９ｇ（３．２５mmol）を用い、標記化合物を０．２０ｇ（収率５６．８％）得た。
m.p.：195〜197℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1711, 1669, 1540, 1327
1H-NMR(CDCl3)δ：3.47(3H,s), 3.64(3H,s), 5.94(2H,s)
【００５３】
実施例４
（１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物４）の合成）
実施例１と同様にして、１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン・２水和物０．２３ｇ（０．８８mmol）及び２−ブロモ−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アセトアミド（参考例１）０．２３ｇ（０．８８mmol）を用い、標記化合物を０．１４ｇ（収率３９．５％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56〜1.90(6H,m), 3.42(3H,s), 3.45〜3.60(3H,m), 3.62(3H,s), 3.65〜3.80(2H,m), 3.81〜3.95(1H,m), 4.50〜4.60(1H,m), 5.67(2H,s), 6.54(1H,t)
【００５４】
実施例５
（１，３−ジメチル−７−（モルホリノカルボニルメチル）−８−ニトロキサンチン（化合物５）の合成）
実施例１と同様にして、１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン・２水和物０．６８ｇ（３．２７mmol）及び４−（ブロモアセチル）モルホリン（参考例２）０．８５ｇ（３．２５mmol）を用い、標記化合物を０．３３ｇ（収率３０．６％）得た。
m.p.：206〜210℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1714, 1664, 1561, 1488, 1337
1H-NMR(CDCl3)δ：3.41(3H,s), 3.53〜3.63(3H,m), 3.63(3H,s), 3.68〜3.74(3H,m), 3.82(2H,t,J=4.6Hz), 5.86(2H,s)
【００５５】
実施例６
（１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物６）の合成）
実施例１と同様にして、１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン・２水和物０．７９ｇ（３．０２mmol）及び１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロパン（参考例３）０．７１ｇ（３．１８mmol）を用い、標記化合物を０．１８ｇ（収率１６．２％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23〜1.75(6H,m), 2.14〜2.24(2H,m), 3.41〜3.58(5H,m), 3.61(3H,s), 3.65〜3.78(1H,m), 3.82〜3.90(1H,m), 4.42(1H,t,J=3.0Hz), 5.00〜5.13(2H,m)
【００５６】
実施例７
（１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］ヘキシル］キサンチン）（化合物７）の合成）
実施例１と同様にして、１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．５０ｇ（２．２２mmol）及び１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］ヘキサン（参考例８）０．７１ｇ（２．６８mmol）を用い、標記化合物を０．１６ｇ（収率１７．６％）得た。
【００５７】
実施例８
（３−メチル−８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物８）の合成）
実施例１と同様にして、３−メチル−８−ニトロキサンチン０．３８ｇ（１．８０mmol）及び２−ブロモ−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アセトアミド（参考例１）０．４８ｇ（１．８０mmol）を用い、標記化合物を０．４４ｇ（収率６１．７％）得た。
【００５８】
実施例９
（１，３−ジメチル−７−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル］−８−ニトロキサンチン（化合物９）の合成）
実施例１と同様にして、１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン・２水和物０．７９ｇ（３．０２mmol）及び４−ブロモ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−１，２−ジヒドロキシブタン（参考例４）０．８１ｇ（３．１０mmol）を用い、標記化合物を０．２６ｇ（収率２３．７％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H,s), 1.29(3H,s), 2.05〜2.18(2H,m), 3.45(3H,s), 3.49〜3.60(1H,m), 3.62(3H,s), 4.04〜4.10(1H,m), 4.11〜4.27(1H,m), 4.95〜5.04(1H,m), 5.11〜5.21(1H,m)
【００５９】
実施例１０
（８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物１０）の合成）
実施例１と同様にして、８−ニトロキサンチン０．３９ｇ（２mmol）及び２−ブロモ−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アセトアミド（参考例１）０．５３ｇ（２mmol）を用い、標記化合物を０．０９ｇ（収率１１．９％）得た。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.54〜1.86(6H,m), 3.35〜3.54(4H,m), 3.73〜3.79(1H,m), 3.81〜3.91(1H,m) 4.62(1H,t,J=3.0Hz) 5.58(2H,s)
【００６０】
実施例１１
（１−メチル−８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物１１）の合成）
実施例１と同様にして、１−メチル−８−ニトロキサンチン０．１８ｇ（０．８５mmol）及び２−ブロモーＮ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アセトアミド（参考例１）０．２２ｇ（０．８３mmol）を用い、標記化合物を０．１４ｇ（収率４２．７％）得た。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.55〜1.88(6H,m), 3.33(3H,s), 3.40〜3.55(4H,m), 3.72〜3.80(1H,m), 3.81〜3.92(1H,m), 4.62(1H,t,J=2.4Hz), 5.62(2H,s)
【００６１】
実施例１２
（６−Ｃ−（８−ニトロキサンチン−７−イル）−（１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン）−α−Ｄ−グルコフラノシド（化合物１２）の合成）
実施例１と同様にして、８−ニトロキサンチン０．２５ｇ（１．２７mmol）及び１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−（メタンスルホニルオキシ）−α−Ｄ−グルコフラノシド（参考例６）０．５０ｇ（１．２７mmol）を用い、標記化合物を０．０９ｇ（収率１６．１％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H,s), 1.27(3H,s), 1.32(3H,s), 1.47(3H,s), 3.74〜3.82(1H,m), 4.23(1H,d,J=4.1Hz), 4.37(1H,dd,J=4.1Hz,J=7.4Hz), 4.53(1H,d,J=3.8Hz), 5.01(1H,dd,J=8.4Hz,J=13.2Hz), 5.24(1H,dd,J=4.9Hz,J=13.4Hz), 5.96(1H,d,J=3.5Hz)
【００６２】
実施例１３
（１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−プロピルキサンチン（化合物１３）の合成）
実施例１と同様にして、１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２３ｇ（０．８８mmol）及び１−ヨードプロパン０．４５ｇ（２．６５mmol）を用い、標記化合物を０．１９ｇ（収率８０．７％）得た。
m.p.：127〜130℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1712, 1670, 1604, 1554, 1323
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(3H,t,J=7.3Hz), 1.87〜1.98(2H,m), 3.45(3H,s), 3.61(3H,s), 4.85(2H,t,J=5.9Hz)
【００６３】
実施例１４
（７−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］エチル］−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１４）の合成）
実施例１と同様にして、１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．０９ｇ（０．３mmol）及びＮ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミン（参考例７）０．０７ｇ（０．３mmol）を用い、標記化合物を０．０５ｇ（収率３９．１％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45〜1.90(6H,m), 2.78〜2.90(4H,m), 3.28(3H,s), 3.44〜3.61(7H,m), 3.82〜3.90(2H,m), 4.58(1H,t,J=3.2Hz), 4.84(2H,t,J=5.9Hz), 6.87〜6.91(2H,m), 7.02〜7.06(2H,m), 7.23〜7.32(1H,m)
【００６４】
実施例１５
（１，３−ジメチル−７−［［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル］メチル］−８−ニトロキサンチン（化合物１５）の合成）
１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物４）０．１４ｇ（０．３４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物０．０８ｇ（０．４２mmol）を、メタノール／ジクロロメタン混液（２mL／１mL）に溶解し、室温にて撹拌した。１時間２０分後、反応液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）に付し、目的フラクションを濃縮した後、標記化合物を０．１０ｇ（収率８９．８％）得た。
m.p.：207〜210℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1718, 1684, 1328
1H-NMR(CDCl3)δ：1.95(1H,t,J=4.3Hz), 3.61(3H,s), 3.42〜3.52(2H,m), 3.63(3H,s), 3.77(2H,dd,J=4.9Hz,J=10.1Hz), 5.69(2H,s), 6.20(1H,bs)
【００６５】
実施例１６
（１，３−ジメチル−７−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物１６）の合成）
１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物６）０．１８ｇ（０．４９mmol）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を用い、実施例１５と同様にして、標記化合物を０．１１ｇ（収率４７．１％）得た。
m.p.：133〜135℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1706, 1669, 1554, 1332
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13〜2.22(1H,m), 2.45(1H,t,J=5.7Hz), 3.44(3H,s), 3.62(3H,s), 3.70(2H,dd,J=5.9Hz,J=10.8Hz), 5.04(2H,t,J=6.2Hz)
【００６６】
実施例１７
（１，３−ジメチル−７−（３−ヒドロキシヘキシル）−８−ニトロキサンチン（化合物１７）の合成）
１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］ヘキシル］キサンチン（化合物７）０．１６ｇ及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を用い、実施例１５と同様にして、標記化合物を０．１１ｇ（収率８６．５％）得た。
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1720, 1660, 1310, 1050, 750
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35〜1.40(4H,m), 1.48〜1.53(2H,m), 1.81〜1.86(2H,m), 2.11(1H,bs), 3.35(3H,s), 3.52(3H,s), 3.58(2H,t), 5.03(2H,t)
【００６７】
実施例１８
（７−［［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル］メチル］−３−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物１８）の合成）
３−メチル−８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物８）０．４４ｇ（１．１１mmol）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を用い、実施例１５と同様にして、標記化合物を０．１４ｇ（収率４０．４％）得た。
m.p.：208〜211℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1729, 1545, 1329
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.11〜3.20(2H,m), 3.38〜3.51(5H,m), 5.45(2H,s), 8.47(1H,t,J=5.4Hz), 11.8(1H,s)
【００６８】
実施例１９
（７−［［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル］メチル］−８−ニトロキサンチン（化合物１９）の合成）
８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物１０）０．２０ｇ（０．５mmol）及び等量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を用い、実施例１５と同様にして、標記化合物を０．１４ｇ（収率８９．７％）得た。
m.p.：239.4〜240.2℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1743, 1675, 1544, 1336
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.13〜3.20(2H,m), 3.38〜3.44(2H,m), 4.75(3H,t,J=5.7Hz), 5.45(2H,s), 8.45(1H,t,J=5.4Hz), 11.5(1H,s), 12.1(1H,s)
【００６９】
実施例２０
（７−［［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル］メチル］−１−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２０）の合成）
１−メチル−８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物１１）０．２８ｇ（０．７１mmol）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を用い、実施例１５と同様にして、標記化合物を０．１１ｇ（収率４９．９％）得た。
m.p.：234〜237℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1719, 1663, 1550, 1325
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.13〜3.24(5H,m), 3.40〜3.51(2H,m), 4.74(3H,t,J=5.7Hz)
【００７０】
実施例２１
（１，３−ジメチル−７−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロピル］−８−ニトロキサンチン（化合物２１）の合成）
１，３−ジメチル−７−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物１６）０．２１ｇ（０．７４mmol）及びトリエチルアミン０．１２ｇ（１．１９mmol）をジクロロメタン１０mLに溶解し、氷冷下にて攪拌した。その中に２mLのジクロロメタンで溶解したメタンスルホニルクロリド０．１１ｇ（０．９６mL）を滴下し、同条件下にて攪拌した。１時間後、反応液に酢酸エチル（５０mL）を加え、水（２５mL×２）及び飽和食塩水（２５mL）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．２５ｇ（収率９３．３％）得た。
m.p.：油状物質
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1713, 1669, 1541, 1323
1H-NMR(CDCl3)δ：2.36〜2.46(2H,m), 3.03(3H,s), 3.47(3H,s), 3.62(3H,s), 4.38(2H,t,J=5.9Hz), 5.08(2H,t,J=7.0Hz)
【００７１】
実施例２２
（７−（３，４−ジヒドロキシブチル）−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２２）の合成）
１，３−ジメチル−７−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル］−８−ニトロキサンチン（化合物９）０．２６ｇ（０．７４mmol）を酢酸４mL及び水１mLの混液に溶解し、室温にて２４時間撹拌した。その後トルエンを加え、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）に付し、目的フラクションを濃縮した後、メタノール／ｎ−ヘキサンにて結晶化し、濾取後、標記化合物を０．２０ｇ（収率８６．８％）得た。
m.p.：178〜182℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1713, 1669, 1554, 1336
1H-NMR(CDCl3)δ：1.95〜2.15(3H,m), 3.28(1H,d,J=4.3Hz), 3.46(3H,s), 3.49〜3.58(1H,m), 3.60〜3.67(4H,m), 3.70〜3.80(1H,m), 5.05(2H,t,J=5.9Hz)
【００７２】
実施例２３
（６−Ｃ−（８−ニトロキサンチン−７−イル）−Ｄ−グルコフラノース（化合物２３）の合成）
６−Ｃ−（８−ニトロキサンチン−７−イル）−（１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン）−α−Ｄ−グルコフラノシド（化合物１２）０．０９ｇ（０．２１mmol）を４０％トリフルオロ酢酸水溶液５mLに溶解し、室温にて１９時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３：１）に付し、目的フラクションを濃縮した。残渣固化物にクロロホルムを加え、これを濾取して、標記化合物を０．０４ｇ（収率５４．４％）得た。
m.p.：192℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1719, 1665, 1325
1H-NMR(D2O)δ：3.26(1H,t,J=6.8Hz), 3.46〜3.52(3H,m), 3.56(1H,dd,J=5.9Hz,J=9.6Hz), 3.64〜3.82(2H,m), 4.11〜4.22(1H,m), 4.45(1H,d,J=8.1Hz), 5.06〜5.16(3H,m), 5.21〜5.33(2H,m)
【００７３】
実施例２４
（７−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２４）の合成）
７−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］エチル］−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１４）０．０４ｇ（０．０８mmol）を、エタノール１mLとテトラヒドロフラン１mLの混液に溶解し、１Ｎ−塩酸０．２mLを室温にて加え、撹拌した。１７時間３０分後、反応液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２→クロロホルム：メタノール＝１９：１）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．０３ｇ（収率９０．７％）得た。
m.p.：143.3〜147.2℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：3488, 1708, 1653, 1607, 1554, 1346
1H-NMR(CDCl3)δ：2.80(2H,t,J=5.4Hz), 2.93(2H,t,J=5.7Hz), 3.34(3H,s), 3.50(2H,s), 3.58(3H,s), 3.71(2H,t,J=5.4Hz), 4.90(2H,t,J=6.2Hz), 6.87〜6.98(2H,m), 7.10〜7.13(3H,m)
【００７４】
実施例２５
（１，３−ジメチル−７−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２５）の合成）
８−ニトロテオフィリン・２水和物０．２７ｇ（１．０３mmol）及び２，３−エポキシプロピルメチルエーテル０．１１ｇ（１．２９mmol）にエタノール８mLを加え、１時間５０分攪拌しながら加熱還流した。その後、不溶固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的フラクションを濃縮した。残渣をメタノールに溶解した後、ｎ−ヘキサンを加えて、結晶を析出させ、これを濾取して、標記化合物を０．１４ｇ（収率４３．２％）得た。
m.p.：115〜118.0℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1710, 1684, 1607, 1553, 1540, 1339, 1323
1H-NMR(CDCl3)δ：2.81(1H,bs), 3.41(3H,s), 3..44(3H,s), 3.48〜3.60(2H,m), 3.65(3H,s), 4.12(1H,bs), 4.95(1H,dd,J=13.8Hz,J=3.5Hz), 5.20(1H,dd,J=8.6Hz,J=13.8Hz)
【００７５】
実施例２６
（１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］キサンチン（化合物２６）の合成）
５−（メタンスルホニルオキシメチル）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン（参考例５）１．０７ｇ（４．４９mmol）及びヨウ化ナトリウム２．０４ｇ（１３．６mmol）をアセトン２０mL中に加え、加熱還流した。３時間後、反応液を減圧下にて濃縮した。残渣にクロロホルムを加え，結晶を濾別した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、目的フラクションを濃縮した。この残渣、１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン・２水和物０．６０ｇ（２．３０mmol）、ヨウ化ナトリウム０．３６ｇ（２．４０mmol）及びトリエチルアミン０．２５ｇ（２．４７mmol）に乾燥ジメチルホルムアミド１０mLを加え、油浴を７０℃で加熱下、撹拌した。６８時間後、油浴を１００℃で６時間撹拌した後、更に油浴を１１５℃にして１８時間撹拌した。その後、反応液を減圧下にて濃縮した。残渣に酢酸エチル（８０mL）を加え、水（４０mL）及び飽和食塩水（４０mL×４）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．１４ｇ（収率８．５％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H,s), 0.98(3H,s), 1.34(3H,s), 3.44(3H,s), 3.61(3H,s), 3.63〜3.73(2H,m), 3.80〜3.93(2H,m), 5.17(2H,s)
【００７６】
実施例２７
（７−（２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル）−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２７）の合成）
１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］キサンチン（化合物２６）０．１４ｇ（０．３８mmol）を８０％酢酸水溶液５mLに溶解し、室温にて撹拌した。２６時間３０分後、反応液にトルエンを加え、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）に付し、目的フラクションを濃縮した後、再度、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→１：３）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．０９ｇ（収率６１．４％）得た。
m.p.：274〜277℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1705, 1663, 1555, 1488, 1347
1H-NMR(CD3OD)δ：0.46(3H,s), 2.96(3H,s), 3.00〜3.07(4H,m), 3.16(3H,s), 4.71(2H,bd,J=8.4Hz)
【００７７】
試験例１（低酸素性細胞放射線増感効果（in vitro））
実施例で得られた本発明化合物について、マウス偏平上皮癌細胞ＳＣＣＶＩＩを腫瘍細胞として用い、放射線増感効果を検討した。すなわち、最終濃度が０．００５〜０．１ｍＭになるように本発明化合物を加えた、５×１０5個／mL濃度のＳＣＣＶＩＩ細胞のＭＥＭ懸濁液を、５％ＣＯ2含有のＮ2ガス通気して、低酸素性細胞懸濁液を得た。これに対してＸ線照射を行ない、コロニー形成法又はＭｉｃｒｏｎｕｃｌｅｕｓ法により、放射線増感率を算出した。コロニー法では放射線量−生存率曲線を求め、この曲線より本発明化合物無添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量を、本発明化合物添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量で除した値を求め、放射線増感率とした。一方、Ｍｉｃｒｏｎｕｃｌｅｕｓ法では、放射線量−微小核発生頻度直線を求め、本発明化合物の直線の傾きを溶媒対照群（本発明化合物無添加）の傾きで除した値を求め、放射線増感率とした。
その結果、表１に示すように、本発明化合物は著しく高い増感率を示した。Ｎ．Ｄ．は、効果が強すぎたため、コロニーがカウントできず、具体的なＥＲ値を示すことができない、すなわち、放射線増感効果が強力であることを示している。この結果より、本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、低酸素状態における放射線の効果を増強することがわかる。
【００７８】
【表１】
【発明の効果】
本発明の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、優れた低酸素性細胞放射線増感効果を有し、しかも安全性が高いものであり、低酸素性細胞放射線増感剤等の医薬として有用である。
Claims (2)
- ７−（２−クロロエチル）−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１）、１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−プロパルギルキサンチン（化合物２）、７−シアノメチル−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物３）、１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物４）、１，３−ジメチル−７−（モルホリノカルボニルメチル）−８−ニトロキサンチン（化合物５）、１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物６）、１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］ヘキシル］キサンチン（化合物７）、３−メチル−８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物８）、１，３−ジメチル−７−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル］−８−ニトロキサンチン（化合物９）、８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物１０）、１−メチル−８−ニトロ−７−［［［［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］カルボニル］メチル］キサンチン（化合物１１）、６−Ｃ−（８−ニトロキサンチン−７−イル）−（１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン）−α−Ｄ−グルコフラノシド（化合物１２）、１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−プロピルキサンチン（化合物１３）、７−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミノ］エチル］−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１４）、１，３−ジメチル−７−［［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル］メチル］−８−ニトロキサンチン（化合物１５）、１，３−ジメチル−７−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物１６）、１，３−ジメチル−７−（３−ヒドロキシヘキシル）−８−ニトロキサンチン（化合物１７）、７−［［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル］メチル］−３−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物１８）、７−［［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル］メチル］−８−ニトロキサンチン（化合物１９）、７−［［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル］メチル］−１−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２０）、１，３−ジメチル−７−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロピル］−８−ニトロキサンチン（化合物２１）、７−（３，４−ジヒドロキシブチル）−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２２）、６−Ｃ−（８−ニトロキサンチン−７−イル）−Ｄ−グルコフラノース（化合物２３）、７−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２４）、１，３−ジメチル−７−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２５）、１，３−ジメチル−８−ニトロ−７−［（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］キサンチン（化合物２６）又は７−（２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル）−１，３−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２７）である、７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体。
- 請求項１に記載の７−置換−８−ニトロキサンチン誘導体を有効成分とする、低酸素細胞放射線増感剤。
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