JP5366211B2 - アルドース還元酵素阻害活性を有する縮合三環化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、アルドース還元酵素阻害活性を有する縮合三環化合物に関する。さらに詳しくは、アルドース還元酵素阻害活性を有するβ−カルボリン誘導体および１,３,４,９−テトラヒドロピラノ［３,４−ｂ］インドール誘導体およびそれらを含有するアルドース還元酵素阻害剤並びにそれらを主成分とする治療薬に関するものである。
糖尿病性合併症には神経症、網膜症および腎症などがあり、糖尿病患者の10％が十数年後に各種合併症に悩まされ、羅病期間が30年になると、これらの合併症が30〜50％の患者に発生するとされている。
糖尿病合併症の促進要因としてポリオール経路の代謝亢進がある。
ポリオール経路はアルドース還元酵素（以下、アルドースレダクターゼ）とソルビトールデヒドロゲナーゼが触媒している。
正常の血中グルコース濃度ではグルコースからソルビトールへ変換される量はわずかにすぎないが、高血糖になるとアルドースレダクターゼが活性化され、ポリオール経路に流入するグルコース量が増加し、ソルビトール、フルクトースの生産量が増加する。
グルコースの細胞内流入はインスリン非依存性の組織で起こりやすく、細胞内に産生されたソルビトールやフルクトースは細胞膜透過性が低く排泄されにくい為に細胞内に蓄積されやすい。
神経症、網膜症および腎症は、それぞれ神経組織細胞、毛細血管壁細胞およびメサンギウム細胞が主に関与するが、ソルビトールの蓄積とミオイノシトール代謝異常により発症すると考えられている。
ミオイノシトールはホスホイノシチドの構成成分であり、これらの細胞内に高濃度に存在する。
ミオイノシトールとグルコースは細胞内への取り込みの際に競合する結果、高血糖はミオイノシトール減少の一因であると考えられる。
ミオイノシトールの低下はNa/K ATPase活性の低下をもたらし糖尿病性合併症をもたらす。
また、研究の進歩により、ポリオール代謝が高血糖状態ばかりでなく、虚血・再還流状態や酸化ストレス亢進状態で活性化されることが判明しつつあり、動脈硬化症、心・脳の虚血・再還流障害、炎症、敗血症、癌などの多様な疾患の治療に、アルドースレダクターゼ阻害剤が応用できる可能性が高まりつつある(非特許文献１）。
アルドースレダクダーゼ阻害を有する薬剤として、エパルレスタット(Epalrestat)、ゼナレスタット(Zenarestat)、アルレスタチン(Alrestatin）などその分子構造にカルボキシメチル基を有するもの、ソルビニル(Sorbinil)、フィダレスタット(Fidarestat)、ラニレスタット(ranirestat)などヒダントイン誘導体が知られている。
一方、テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体、特に、2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-oneを母核とする化合物は、例えば、サイクリン依存性リン酸化酵素(CDK＝cyclin dependent kinase）のアンタゴニストであることが知られている(特許文献１）。
糖尿病合併症,Vol.21(1),25-32(2007) WO2006/011750
エパルレスタット、ラニレスタットなどのアルドースレダクダーゼ阻害薬は、糖尿病性神経障害の治療を目的に開発されてきたが、近年、アルドースレダクターゼ活性の亢進が、大腸癌を始めとする各種ガン細胞の増殖に影響を与えることが報告されており、新たな分子構造をもつアルドースレダクターゼ阻害剤の開発が求められている。
本発明者らは、ミカン科の薬用植物、呉茱萸（ゴシュユ）の成分の一つであるレトシニン(rhetsinine)など、縮合三環化合物に着目した。
その分子構造にカルボキシメチルなどのカルボキシアルキル基を有する化合物を種々合成し、それらの化合物がアルドースレダクターゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を； アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ1-12アルキル基を；低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ1-6アルキル基を；アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレンおよびイソプロピレン基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ1-6アルキレン基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ1-12アルキルオキシ基を；低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ1-6アルキルオキシ基を；アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基などを；アシル基とは、ホルミル基、アルキルカルボニル基およびアロイル基を；アルキルカルボニル基とは、アセチルおよびプロピオニルなどのＣ2-6アルキルカルボニル基を；アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフチルカルボニル基などのアリールカルボニル基を；
複素環式基とは、ピロジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、イミダゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロニリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、２,３−ジヒドロベンゾピロリル、２,３−４Ｈ−１−チアナフチル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ[２,３-ａ]ピリジル、ベンゾ[ｂ]ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリルおよびイソキノリル基などの該環を形成する異項原子として一つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ以上の異項原子を5員もしくは6員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１,１−ジメチルプロピル、ブチルおよびtert-ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス(p-メトキシフェニル)メチルなどのアル低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−(トリメチルシリル)エチルなどの低級アルキルシリル−低級アルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ−低級アルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−(トリメチルシリル)エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、２−(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル、２−(トリフェニルホスホニオ)エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert-ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、１−エトキシエチルおよび１−メチル−１−メトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどの低級アルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、 tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
本発明は、一般式［１］
Figure 0005366211
 「式中、Ｒ１は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アルキレンもしくはアルコキシ基、もしくは保護されていてもよい、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基から選ばれる１〜３個の原子または置換基を；Ｒ２は、保護されていてもよいカルボキシル基を；Ｒ３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、オキソ基、置換されていてもよい、アルキルもしくはアルコキシ基もしくは保護されていてもよいカルボキシル基から選ばれる１〜２個の原子または置換基を；Ａは、アルキレン基を；Ｂは、酸素原子、硫黄原子または式
Figure 0005366211
 (式中、Ｒ4は、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示す。）を；
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を、それぞれ示す。」
で表される縮合三環化合物またはその塩、並びに一般式［１］の縮合三環化合物またはその塩を含有するアルドースレダクダーゼ阻害剤である。
一般式［１］の縮合三環化合物は塩とすることもできる。
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
一般式［１］の縮合三環化合物またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
本発明の縮合三環化合物は、一般式[1a]
Figure 0005366211
 「式中、Ｂ1は、ＯまたはＳを；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＸは、前記したと同様の意味を有する。」
で表される１,３,４,９−テトラヒドロピラノ［３,４−ｂ］インドール誘導体またはその塩、および一般式[1b]
Figure 0005366211
 「式中、Ｒ4は、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＸは、前記したと同様の意味を有する。」
で表されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体またはその塩を含むものである。
本発明において好ましい化合物は、例えば、以下の化合物またはその塩が挙げられる。
Figure 0005366211
Figure 0005366211
Figure 0005366211
一般式[1aa]、一般式[1ab]および一般式[1ba]におけるＲ1ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシ基もしくは保護されていてもよいヒドロキシル基であり、Ｒ4は、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基であり、Ｘは酸素原子または硫黄原子である。
一般式[1ab]におけるＲ1a、Ｒ1bおよびＲ1ｃは、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基もしくは置換されていてもよいアルコキシ基またはＲ1aとＲ1bもしくはＲ1bとＲ1cが一緒になって形成するアルキレン基である。
一般式[1ab]におけるＲ1aおよびＲ1ｃは、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子を；Ｒ1bは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基またはヒドロキシ基である。
一般式[1]の縮合三環化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
・１,３,４,９−テトラヒドロピラノ［３,４−ｂ］インドール誘導体の製造法
Figure 0005366211
「式中、Ｒ2aは水素原子；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＸは、前記したと同様の意味を有する。」
一般式[2]の化合物を、例えば、Arch. Pharm.,320,22-29(1987)に記載の方法に準じて一般式[3]の化合物を製造することができる。
一般式[3]の化合物をローソン試薬(Lawesson's reagent）を用いてチオラクタム化することにより一般式[4]の化合物を製造することができる。
一般式[3]、一般式[4]または一般式[4a]の化合物に、例えば、ブロム酢酸t-ブチル、ブロム酢酸エチル、ブロム酢酸メチルなどのハロゲノ低級脂肪酸エステルを反応させ、Ｒ2が保護されたカルボン酸である一般式[1a-1]、一般式[1a-2]または一般式[1a-3]の化合物を製造することができる。
さらに、ヨウ化トリメチルシリルでの脱アルキル化や加水分解などでカルボン酸保護基を脱保護することにより、Ｒ2がカルボン酸である一般式[1a-1]の化合物または一般式[1a-2]の化合物を製造することができる。
一般式[4]の化合物または一般式[1a-2]の化合物を、例えば、ジクロロエタン溶液の加熱還流下、ヨウ化トリメチルシランで処理することにより、一般式[4a]の化合物または一般式[1a-3]の化合物を製造することができる。
・テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体の製造法
Figure 0005366211
「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４、ＡおよびＸは、前記したと同様の意味を有する。」
一般式[2]の化合物を、例えば、Arch. Pharm.,320,22-29(1987)に記載の方法に準じて一般式[3]の化合物を製造することができる。
一般式[3]の化合物に各種アミンを用いて反応させることにより一般式[5]の化合物を製造することができる。
一般式[5]の化合物をローソン試薬(Lawesson's reagent）を用いてチオラクタム化することにより一般式[6]の化合物を製造することができる。
一般式[5]の化合物または一般式[6]の化合物に、例えば、ブロモ酢酸t-ブチル、ブロム酢酸メチルなどのハロゲノ低級脂肪酸エステルを反応させ、Ｒ2が保護されたカルボン酸である一般式[1b-1]の化合物または一般式[1b-2]の化合物を製造することができる。
さらに、ヨウ化トリメチルシリルでの脱アルキル化や加水分解などでカルボン酸保護基を脱保護することにより、Ｒ2がカルボン酸である一般式[1b-1]の化合物または一般式[1b-2]の化合物を製造することができる。
・テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体の製造法(その２）
Figure 0005366211
「式中、Ｒ5は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシキ基またはヒドロキシル基を；Ｙはハロゲン原子を；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＡは、前記したと同様の意味を有する。」
一般式[7]の化合物に、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、一般式[8]を反応されることにより、一般式[9]の化合物を製造することができる。
一般式[9]の化合物から、例えば、Chem. Pharm. Bull.,45,1248-1253(1997)に記載の方法に準じて一般式[10]の化合物を製造することができる。
一般式[10]の化合物に、例えば、ブロモ酢酸t-ブチル、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸メチルなどのハロゲノ低級脂肪酸エステルを反応させ、Ｒ2が保護されたカルボン酸である一般式[1c]の化合物を製造することができる。
さらに、ヨウ化トリメチルシリルでの脱アルキル化や加水分解などでカルボン酸保護基を脱保護することにより、Ｒ2がカルボン酸である一般式[1c]の化合物を製造することができる。
一般式[2]〜[10]の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれらのヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
一般式[2]〜[6]の化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
また、一般式[2]〜[6]の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
このようにして得られた一般式[1a-1] 、[1a-2] 、[1a-3] 、[1b-1]、[1b-2]および[1c]の化合物は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。
本発明化合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・ pH調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤など）、エアゾール剤などの医薬品製剤とすることができる。
上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して、１日0.1〜500mgを１回から数回に分割して投与すればよい。
次に、本発明の代表的化合物の薬理作用について述べる。
試験例１
・アルドースレダクターゼの阻害活性
リン酸緩衝液200mM(pH6.2)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸還元型 (NADPH）1.5mM、牛血清アルブミン1mg/mL、被験化合物および基質としてDL-グリセルアルデヒド100mMを含む反応溶液を調製した後、アルドースレダクダーゼII（5.1×10-1unit/mLを加え反応を開始し、反応によって減少するNADPH量を、分光光度計を用いて、吸収波長340nmにて測定した。
その結果を表１〜５に示す。
なお、上記のアツセイ系においてエパルレスタットのIC50値は0.7μMであった。
Figure 0005366211
Figure 0005366211
Figure 0005366211
Figure 0005366211
Figure 0005366211
Figure 0005366211
Figure 0005366211
Figure 0005366211
Figure 0005366211
Figure 0005366211
試験例２
・ソルビトールデヒドロゲナーゼの測定
トリス-塩酸緩衝液100mM(pH9.0）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド酸化型 (NAD+) 0.2mM、牛血清アルブミン1mg/mL、被験化合物100μMおよび基質としてソルビトール500mMを含む反応溶液を調製した後、ソルビトールデヒドロゲナーゼ（1.28unit/mL）を加え反応を開始し、反応によってNADがNADHに還元される量を、分光光度計を用いて吸収波長340nmにて測定した。
その結果を表６に示す。
Figure 0005366211
Figure 0005366211
試験例３
・ガン細胞に対する感受性試験
マウス白血病アドレアマイシン感受性株P388/Sを使用し、RPMI1640培地(5%牛胎児血清、20 mM 2-mercaptoethanol、30 μM kanamycin）で、37℃、5%-CO2条件下で培養し、薬物感受性試験に使用した。
細胞懸濁液（1.35×104 cells/mL）を96 well plateに100 μLずつ分注した。
37℃、5%-CO2条件下で16時間培養後、被験薬物を25μMとなるようDMSO溶液に溶解し、コントロールにはDMSOのみを加えて更に44時間培養した。
培養後、2 mg/mLに調製したMTT試薬のphosphate buffered saline (PBS,pH 7.4)を1 well当たり25μL加え、4時間インキュベートし、MTT-formazanを生成させた。
上清を吸引除去し、DMSOを200μl加え、MTT-formazanの540 nmにおける吸光度を測定した。その結果を表７に示す。
Figure 0005366211
Figure 0005366211
試験例４
・急性毒性試験
化合物28を一回に投与しうる最大量と考えられる500mg/kg体重をマウス3匹に経口投与した。
その結果、3匹すべて生存し、臓器、行動等に変化は認められなかった。
本発明の縮合三環化合物であるβ−カルボリン誘導体および１,３,４,９−テトラヒドロピラノ［３,４−ｂ］インドール誘導体は、アルドースレダクターゼ阻害活性を示し、かつソルビトールデヒドロゲナーゼに対する阻害活性が弱く、酵素選択性が高い。
また、ガン細胞に対して阻害効果を示し、毒性も低い。
次に実施例で本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
（実施例１）
Figure 0005366211
（Ａ）3-[(4-Chlorophenyl)hydrazono]tetrahydropyran-2-one(8.3g,34.8mmol)の酢酸(40 mL)溶液に1M塩化水素酢酸溶液(40mL)を加え、30分間加熱還流した。
反応混合物に氷冷下水(300mL)を加え、析出した固体をろ取し、水およびヘキサンで順次洗浄後、減圧乾燥し、6-Chloro-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indol-1-one(5.57g、72%）をオレンジ色固体として得た．
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.08(2H,t,J=7.2Hz),4.62(2H,t,J=7.2Hz),
7.33(1H,d,J=7.8Hz),7.43(1H,d,J=7.8 Hz),7.80(1H,s),12.17(1H,br)
（Ｂ）6-Chloro-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indol-1-one (150mg,0.68 mmol)のトルエン (7mL)溶液にLawesson試薬(164mg,0.41mmol)を加え15時間加熱還流後トルエンを留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g,溶出液:塩化メチレン)にて分離し、6-Chloro-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indole-1-thione (160mg,99%) を淡黄色固体として得た。
融点 172-175℃
IR(KBr) 3220,2986,1597,1537,1472,1260,1216,1074,803 cm-1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 3.15(2H,t,J=6.4Hz),4.76(2H,t,J=6.4Hz),7.35(2H,m),
7.61(1H,s),8.88(1H,br)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ20.98(t),71.17(t),113.51(d),114.86(s),120.99(d),
125.67(s),126.91(s),127.94(d),132.90(s),137.04(s),198.10(s)
(Ｃ）6-Chloro-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indole-1-thione (279mg,1.17mmol) のジメチルホルムアミド (5ml) 溶液に氷冷下水素化ナトリウム(60%,51.6mg,1.29mmol)を加え室温にて30分間攪拌した。
反応液を再び0 ℃ に冷却し、ブロモ酢酸tert-ブチル(0.21mL,1.40mmol) を加え室温で17時間攪拌後、水 (10mL) を加え反応を停止した。
水層をエーテル(10mL)で3回抽出し、エーテル層を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥後エーテルを留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル20g,ヘキサン:アセトン=20:1) にて分離し、(6-Chloro-1-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl) acetic acid tert-butyl ester (267mg,65%) を無色固体 として得た。
IR (KBr) 2977,1737,1525,1276,1231,1173,1090 cm-1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.45(9H,s),3.14(2H,t,J=6.4Hz),4.68(2H,t,J=6.4Hz),
5.49(2H,br),7.21(1H,d,J=9.0Hz),7.38(1H,d,J=9.0Hz),7.63(1H,s)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 21.41(t),28.17(q),47.08(t),70.21(t),82.66(s),111.56(d),
115.03(s),117.66(s),120.83(d),123.60(s),127.21(s),128.06(d),139.29(s),
167.19(s),196.52(s)
(Ｄ）ヨウ化ナトリウム (108mg,0.72mmol) のクロロホルム (2mL) 懸濁液にヨウ化トリメチルシリル(0.1mL,0.72mmol) を加え室温で30分間攪拌した懸濁液に、(6-Chloro-1-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl)acetic acid tert-butyl ester (63mg,0.18mmol) のクロロホルム(2mL) 溶液を加え3時間加熱還流した。
氷冷下10%塩酸で酸性とした水層をクロロホルム (10mLx6) で抽出し、クロロホルム層を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥後クロロホルムを留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル10g,ヘキサン:アセトン=20:1〜3:1) にて分離し、
(6-Chloro-1-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl)acetic acid を無色固体として得た(化合物31,37 mg,70%)。
IR(KBr) 3062,2943,1712,1527,1440,1279,1254,1204,1173,1092 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.21(2H,t,J=6.3Hz),4.65(2H,t,J=6.3Hz),5.58(2H,br),7.45(1H,d,J=7.1Hz),7.67(1H,d,J=7.1Hz,7.92(1H,s)
（実施例２）
Figure 0005366211
実施例１(Ｃ)および(Ｄ)に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
(6-Chloro-1-oxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl)acetic acid(化合物30）
IR(KBr) 2962,1715,1665,1475,1288,1205,1117,1105,771
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.15(2H,t,J=6.4Hz),4.61(2H,t,J=6.4Hz),5.26(2H,s),7.41(1H,dd,J=9.0,2.1Hz),7.70(1H,d,J=9.0Hz),7.87(1H,d,J=2.1Hz)
（実施例３）
Figure 0005366211
（Ａ）3-[(4-Fluorophenyl)hydrazono]tetrahydropyran-2-one (14.8g,66.8mmol)の酢酸(40mL)溶液に1M塩化水素酢酸溶液(40mL)を加え30分間加熱還流した。
反応混合物に氷冷下水(300mL)を加え析出した固体をろ取し、水およびヘキサンで順次洗浄後、減圧乾燥し、6-Fluoro-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indol-1-one (8.2g,60%)をオレンジ色固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.08(2H,t,J=7.2Hz),4.62(2H,t,J=7.2Hz),7.20(1H,t,J=7.8Hz),7.42(1H,m),7.50(1H,d,J=7.8Hz),12.01(1H,br).
(Ｂ）6-Fluoro-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indol-1-one (1.5g,7.3mmol)にベンジルアミン(0.9mL,8.2mmol)を加え210℃で3時間加熱した。
反応混合物をエタノールにて再結晶し、2-Benzyl-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-one (1g,49%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.98(2H,t,J=7.2Hz),3.61(2H,t,J=7.2Hz),4.73(2H,s),7.07(1H,t,J=7.8Hz),7.27-7.42(7H,m),11.79(1H,br).
(Ｃ）2-Benzyl-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-one (528mg,1.8mmol)のトルエン(15mL)溶液に Lawesson 試薬 (434mg,1.1mmol)を加え14時間加熱還流後トルエンを留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル30g,ヘキサン:アセトン=20:1)にて分離し、2-Benzyl-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (292mg,53%)を淡黄色固体として得た。
融点 127-130℃
IR(KBr)3320,3060,3027,2915,2898,1555,1506,1465,1452,1422,1338,1302,1243,1170,804,695 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.97(2H,t,J=7.2Hz),3.77(2H,t,J=7.2Hz),5.37(2H,s),7.11(1H,td,J=9.4,2.5Hz),7.26-7.41(6H,m),7.47(1H,m),11.43(1H,br)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.55(t),49.60(t),55.03(t),104.68&104.99(each,d),111.39&111.47(each,s),113.13&113.49(each,d),113.89&114.02(each,d),124.41&124.54(each,s),127.26(d),127.39(d),128.44(d),133.75(s),135.01(s),136.35(s),155.30&158.39(each,s),182.70(s)
(Ｄ）2-Benzyl-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (257mg,0.83mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に氷冷下水素化ナトリウム(60%,49.8mg,1.25mmol)を加え室温にて30分間攪拌した。
反応液を再び0℃に冷却しブロモ酢酸t-ブチル(0.18mL,1.25mmol)を加え室温で16時間攪拌後水(10mL)を加え反応を停止した。
水層をエーテル (10mL×3)で抽出し、エーテル層を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥後エーテルを留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル20g,ヘキサン:アセトン=20:1)にて分離し、(2-Benzyl-6-fluoro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin- 9-yl)acetic acid tert-butyl ester (328mg,93%)を無色固体として得た。
融点：54-56℃
IR (KBr)2978,1742,1496,1415,1368,1228,1155,851,795,735 cm-1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),2.92(2H,t,J=7.2Hz),3.75(2H,t,J=7.2Hz),5.46(2H,s),5.71(2H,br),7.10(1H,td,J=9.4,2.5Hz),7.18-7.37(7H,m)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ20.22(t),27.92(q),47.37(t),55.31(t),81.72(s),104.81& 105.00(each d),111.01&111.08(each d),114.08&114.29(each d),114.68&114.72(each s),123.05&123.13(each s),127.41(d),127.46(d),128.49(d),133.27(s),136.19(s),137.07(s),157.04&158.93(s),167.96(s),183.17(s)
(Ｅ）ヨウ化ナトリウム(450mg,3mmol)のクロロホルム(4mL)懸濁液にヨウ化トリメチルシリル(0.38mL,3mmol)を加え室温で30分間攪拌した懸濁液に(2-Benzyl-6-fluoro-1-thioxo-1,2,3,4- tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid tert-butyl ester (318mg,0.75mmol)のクロロホルム(2mL)溶液を加え3時間加熱還流した。
氷冷下10%塩酸で酸性とした水層をクロロホルム(10mL×6)で抽出し、クロロホルム層を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥後クロロホルムを留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g,ヘキサン:アセトン=20:1〜3:1)にて分離し、(2-Benzyl-6-fluoro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物23,235mg,85%)を無色固体として得た。
融点：190-191℃
IR(KBr)3061,2925,1722,1541,1496,1415,1333,1246,1174,701 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.97(2H,t,J=7.2Hz),3.76(2H,t,J=7.2Hz),5.43(2H,s),5.76(2H,br),7.20(1H,td,J=9.4,2.5Hz),7.30(1H,m),7.36(4H,m),7.48(1H,dd,J=9.4,2.5Hz),7.58(1H,dd,J=9.0,4.3Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.75(t),46.68(t),49.53(t),54.81(t),104.85&105.16(each d),112.42&112.55(each d),113.63&113.99(each d),114.91&114.98(each s),122.52&122.65(each s),127.19(d),128.41(d),132.69(s),136.32&136.84(each s),155.75(s),158.86(s),170.00 (s),181.96(s)
（実施例４−１Ａ）
Figure 0005366211
(Ａ）実施例３(Ａ）〜（Ｂ）に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
○2-(2-Fluorophenylmethyl)-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-one
（実施例４−１Ｂ）
Figure 0005366211
（Ｂ）実施例３(Ｄ）に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
○(2-Benzyl-6-fluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid ethyl ester
・[2-(2-Fluorophenylmethyl)-6-fluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid tert-butyl ester
（実施例４−１Ｃ）
Figure 0005366211
（Ｃ）実施例３(Ｅ）に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
○(2-Benzyl-6-fluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物22)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.98(2H,t,J=7.2Hz),3.58(2H,t,J=7.2Hz),4.64(2H,s),5.38(2H,s),7.17(1H,td,J=9.4,2.5Hz),7.22-7.38(5H,m),7.42(1H,dd,J=9.4,2.5Hz),7.60(1H,dd,J=9.0,4.3Hz)
○[2-(2-Fluorophenylmethyl)-6-fluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid (化合物25)
IR(KBr)2929,17241647,1498,1247,1195,851,795 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.99(2H,t,J=7.3Hz),3.59(2H,t,J=7.3Hz),4.65(2H,s),5.35(2H,br),7.14-7.18(3H,m),7.33-7.37(2H,m),7.43(1H,dd,J=9.4,2.6Hz),7.59(1H,dd,J=9.0,4.2Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.92(t),45.81(t),46.99(t),47.98(t),104.53&104.83(each d),111.95&112.08(each d),112.86&113.20(each d),115.01&115.30(each d),118.55(s),123.71(s),126.93(s),129.41&129.52(each d),133.86(s),135.27(s),155.70(s),158.44(s),160.25(s),170.17(s)
（実施例４−２Ａ）
Figure 0005366211
(Ａ）実施例３(Ａ）〜（Ｃ）に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
○2-(4-Fluorophenyl)methyl-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物24a)
融点151-152℃
○2-Benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物26a)
融点197-198℃
○2-Benzyl-6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物27a)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.99(2H,t,J=7.3Hz),3.78(2H,t,J=7.3Hz),5.37(2H,s),7.23(1H,d,J=9.4Hz),7.30(1H,t,J=9.4Hz),7.31-7.40(4H,brm),7.49(1H,d,J=9.4Hz),7.69(1H,s),11.53(1H,brs)
○2-Benzyl-5,7-difluoro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物28a)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.98(2H,t,J=7.2Hz),3.79(2H,t,J=7.2Hz),5.38(2H,s),6.98-7.62(7H,brm),11.83(1H,brs)
○2-Benzyl-6-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物29a)
融点173-174℃
○2-Benzyl-6-bromo-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物32a)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.98(2H,t,J=7.2Hz),3.76(2H,t,J=7.2Hz),5.36(2H,s),7.27-7.47(7H,brm),7.82(1H,s),11.94(1H,brs)
○2-(2-Fluoro-4-bromophenyl)methyl-7-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物37a)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.06(2H,t,J=7.1Hz),3.79(2H,t,J= 7.1Hz),5.34(2H,s),6.97-7.67(6H,brm),11.45(1H,brs)
○2-Benzyl-7-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物38a)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.00(2H,t,J=6.9Hz),3.79(2H,t,J=6.9Hz),5.37(2H,s),7.06(2H,d-like,J=6.6Hz),7.30-7.62(6H,brm),11.45(1H,brs)
○2-(2-Fluoro-4-bromophenyl)methyl-5,7-difluoro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物39a)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.14(2H,t,J=7.2Hz),3.87(2H,t,J=7.2Hz),5.33(2H,s),6.90(2H,t,J=8.0Hz),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.33(1H,t,J=8.0Hz),7.41(1H,d,J=8.0Hz),11.72(1H,brs)
○2-Benzyl-6-hydroxy-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物40a)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.93(2H,t,J=7.1Hz),3.75(2H,t,J=7.1Hz),5.42(2H,s),6.80(1H,d,J=7.8Hz),6.83(1H,s),7.29-7.44(6H,m),8.92(1H,s),11.03(1H,brs)
○2-Benzyl-6-hydroxy-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物42a)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.93(2H,t,J=7.1Hz),3.75(2H,t,J=7.1Hz),5.42(2H,s),6.80(1H,d,J=7.8Hz),6.83(1H,s),7.29-7.44(6H,m),8.92(1H,s),11.03(1H,brs)
○2-Benzyl-6-iodo-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.97(2H,t,J=7.7Hz),3.76(2H,t,J=7.7Hz),5.39(2H,s),7.20-7.44(7H,brm),7.54(1H,d,J=8.5Hz),9.12(1H,brs)
（実施例４−２Ｂ）
Figure 0005366211
(Ｂ）実施例３(Ｄ）に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
○[2-(4-Fluorophenyl)methyl-6-fluoro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin- 9-yl]acetic acid tert-butyl ester (化合物24b)
融点54-56℃
○(2-Benzyl-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid methyl ester (化合物26b)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 2.97(2H,t,J=7.3Hz),3.76(2H,t,J=7.3Hz),3.77(3H,s),
5.46(2H,s),5.86(2H,br s),7.18(1H,t,J=7.7Hz),7.27-7.38(7H,br m),
7.58(1H,d,J=7.7Hz)
○(2-Benzyl-6-chloro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin- 9-yl)acetic acid tert-butyl ester (化合物27b)
融点34-35℃
○(2-Benzyl-5,7-difluoro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid tert-butyl ester (化合物28b)
融点63-64℃
○(2-Benzyl-6-methoxy-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin- 9-yl)acetic acid tert-butyl ester (化合物29b1)
融点44-45℃
○(2-Benzyl-6-methoxy-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid methyl ester (化合物29b2)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.93(2H,t,J=7.2Hz),3.75(2H,t,J=7.2Hz),3.76(3H,s),
3.84(3H,s),5.45(2H,s),5.83(2H,brs),6.93-7.37(8H,brm)
○(2-Benzyl-6-bromo-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin- 9-yl)acetic acid tert-butyl ester (化合物32b)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.47&1.55(eachs,9H),2.92(2H,t,J=7.2Hz),3.74(2H,t,J=7.2Hz),5.45(2H,s),5.70(2H,brs),7.15(1H,d,J=8.7Hz),7.31-7.43(6H,brm),7.69(1H,s)
○[2-(2-Fluoro-4-bromophenyl)methyl-7-chloro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid tert-butyl ester (化合物37b)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.48&1.56(eachs,9H),3.03(2H,t,J=7.4Hz),3.82(2H,t,J=7.4Hz),5.38(2H,s),5.43&5.61(2H,each brs),7.01(1H,d,J=8.5Hz),7.28-7.49(5H,brm)
○(2-Benzyl-7-chloro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid tert-butyl ester (化合物38b)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.47&1.56(eachs,9H),2.94(2H,t,J=7.3Hz),3.74(2H,t,J=7.3Hz),5.46(2H,s),5.66(2H,brs),7.12(1H,d-like,J=8.7Hz),7.29-7.46(7H,brm)
○[2-(2-Fluoro-4-bromophenyl)methyl-5,7-difluoro-1-thioxo-1,2,3,4- tetrahydro-β-carbolin- 9-yl}acetic acid tert-butyl ester (化合物39b)
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ1.49&1.55(eachs,9H),3.13(2H,t,J=7.3Hz),3.78(2H,t,J=7.3Hz),5.41(2H,s),5.58(2H,brs),6.62(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),6.74(1H,d,J=8.1Hz),7.24(1H,d,J=8.1Hz),7.27(1H,d,J=8.1Hz),7.35(1H,t,J=8.1Hz)
○(2-Benzyl-6-hydroxy-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid ethyl ester (化合物40b)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.86(2H,br),3.73(2H,t,J=7.2Hz),4.23(2H,q,J=7.3Hz),4.85(1H,br),5.44(2H,s),5.79(2H,brs),6.91(2H,br),7.12(1H,d-like,J=8.9Hz),7.29-7.38(5H,brm)
○(2-Benzyl-6-(metoxycarbonylmethoxy)-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid ethyl ester (化合物42b)
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.91(2H,t,J=7.2Hz),3.74(2H,t,J=7.2Hz),3.81(3H,s),4.23(2H,q,J=7.3Hz),4.67(2H,s),5.45(2H,s),5.80(2H,brs),6.94(1H,d,J=2.6Hz),7.11(1H,dd,J=9.4,2.6Hz),7.19(1H,d,J=9.4Hz),7.30-7.36(5H,brm)
○(2-Benzyl-6-benzyloxy-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid tert-butyl ester
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.47&1.55(eachs,9H),2.91(2H,t,J=7.2Hz),3.73(2H,t,J=7.2Hz),5.09(2H,s),5.46(2H,s),5.69(2H,brs),7.02(1H,s-like),7.11(1H,d-like,J=8.7Hz),7.19(1H,d-like,J=8.7Hz),7.29-7.46(7H,brm),7.69(1H,s)
○(2-Benzyl-6-iodo-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid methyl ester
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.92(2H,t,J=6.9Hz),3.74(2H,t,J=6.9Hz),3.77(3H,s),5.44(2H,s),5.83(2H,brs),7.04(1H,d,J=9.0Hz),7.31-7.36(5H,brm),7.58(1H,d,J=9.0Hz),7.92(1H,s)
○(2-Benzyl-6-methoxcarbonyl-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid methyl ester
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.15(2H,t,J=7.2Hz),3.78(2H,t,J=7.2Hz),3.78(3H,s),3.94(3H,s),5.45(2H,s),5.87(2H,brs),7.27-7.37(6H,brm),8.02(1H,dd,J=9.0,1.3Hz),8.36(1H,d,J=1.3Hz)
（実施例４−２Ｃ）
Figure 0005366211
(Ｃ）実施例３(Ｅ）に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
○[2-(2-Fluorophenylmethyl)-6-fluoro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β- carbolin-9-yl]acetic acid (化合物24)
融点201−202℃
IR(KBr)2932,1731,1509,1496,1332,1246,1223,1175,852 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.96(2H,t,J=7.2Hz),3.76(2H,t,J=7.2Hz),5.40(2H,s),5.75(2H,br),7.12-7.25(3H,m),7.37-7.48(3H,m),7.57(1H,dd,J=9.1,4.2Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.73(t),46.70(t),49.47(t),54.05(t),104.85&105.17(eachd),112.44&112.55(eachd),114.04&114.96(eachd),115.07&115.35(eachd),122.48&122.63(eachs),129.30&129.41(eachd),132.56&132.66(eachs),136.85(s),155.75(s),158.87(s),159.63(s),170.00(s),181.96(s)
○(2-Benzyl-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物26)
融点207-209℃
IR(KBr)3052,2924,1722,1542,1495,1332,1284,1244,742,700 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.99(2H,t,J=7.2Hz),3.76(2H,t,J=7.2Hz),5.43(2H,s),5.77(2H,br),7.15(1H,t,J= 7.5Hz),7.28-7.37(6H,m),7.52(1H,d,J=7.5Hz),7.66(1H,d,J=7.5Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.81(t),46.49(t),49.48(t),54.71(t),110.90(d),115.17(s),120.54&120.69(eachd),122.48(s),125.24(d),127.19(d),128.41(d),131.51(s),136.46(s),140.17(s),170.12(s),182.14(s)
○(2-Benzyl-6-chloro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物27)
融点228-229 ℃
IR(KBr)2360,1728,1541,1487,1411,1335,1296,1247,1227,1078 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.98(2H,t,J=7.3Hz),3.76(2H,t,J=7.3Hz),5.42(2H,s),5.76(2H,br),7.28-7.38(6H,m),7.59(1H,d,J=9.0Hz),7.77(1H,s)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.63(t),46.68(t),49.52(t),54.81(t),112.78(d),114.57(s),119.85(d),122.48(s),123.50(s),124.96(s),125.07(d),127.23(d),128.42(d),132.44(s),136.29(s),138.52(s),169.91(s),181.88(s)
○(2-Benzyl-5,7-difluoro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物28)
融点219-220℃
IR(KBr)2922,1709,1642,1580,1540,1479,1260,1208,1094,829,702 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.08(2H,t,J=7.3Hz),3.76(2H,t,J=7.3Hz),5.41(2H,s),5.71(2H,br),6.99(1H,t,J=10.2Hz),7.26-7.36(5H,m),7.41(1H,d,J=10.2Hz)
○(2-Benzyl-6-methoxy-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物29)
IR(KBr)2937,1711,1496,1328,1220,1172,1047,797,736 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.96(2H,t,J=7.3Hz),3.74(2H,t,J=7.3Hz),3.78(3H,s),5.42(2H,s),5.73(2H,br),6.98(1H,dd,J=9.0,2.6Hz),7.12(1H,d,J=2.6Hz),7.27-7.34(1H,m),7.35(4H,m),7.44(1H,d,J=9.0Hz),
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.91(t),46.55(t),49.55(t),54.69&54.89(eacht),55.40(q),100.90(d),111.95(d),114.77(s),116.47(d),122.68(s),127.16&127.23(eachd),128.42(d),131.85(s),135.67(s),136.53(s),154.18(s),170.18(s),182.11(s)
○(2-Benzyl-6-bromo-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物32)
IR(KBr)2918,1727,1538,1486,1453,1409,1333,1295,1248,1160,793,736,700 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.98(2H,t,J=7.2Hz),3.75(2H,t,J= 7.2Hz),5.42(2H,s),5.76(2H,br),7.27-7.32(1H,m),7.36(4H,m),7.43(1H,dd,J=9.0,2.1Hz),7.54(1H,d,J=9.0Hz),7.91(1H,d,J=2.1Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.63(t),46.67(t),49.52(t),54.82(t),112.84(s),113.17(d),114.48(s),122.97(d),124.22(s),127.24(d),127.57(d),132.24(s),136.30(s),138.76(s),169.89(s),181.86(s)
○[(2-(2-Fluoro-4-bromophenylmethyl)-7-chloro-1-thioxo-1,2,3,4- tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物37)
IR(KBr)2922,1717,1488,1416,1335,1283,1243,1176,1068,876,805 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.06(2H,t,J=7.3Hz),3.84(2H,t,J=7.3Hz),5.37(2H,s),5.71(2H,br),7.18(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),7.25(1H,t,J=8.5Hz),7.38(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),7.59(1H,dd,J=9.8,2.1Hz),7.70-7.74(2H,m)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.70(t),46.73(t),49.32(t),50.11(t),110.97(d),115.56(s),118.50(s),118.83(d),121.24(d),122.31(d),122.66&122.84(eachs),127.53(s),130.12(d),132.16(s),130.38(s),132.10(d),140.56(s),157.01(s),158.24(s),169.84(s),182.35(s)
○(2-Benzyl-7-chloro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物38)
IR(KBr)2921,1721,1538,1483,1452,1415,1334,1281,1156,1069,922,806,736,699 cm-1
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ2.98(2H,t,J=7.3Hz),3.76(2H,t,J=7.3Hz),5.42(2H,s),5.74(2H,br),7.16(1H,dd,J=8.5,1.8Hz),7.27-7.32(1H,m),7.36(4H,m),7.69(1H,d,J= 8.5 Hz),7.74(1H,d,J=1.8Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.65(t),46.73(t),49.42(t),54.74(t),110.93(d),115.22(s),121.06(s),121.26(d),122.21(d),127.19(d),128.41(d),129.96(s),132.16(s),136.32(s),140.48(s),169.91(s),181.81(s)
○[(2-(2-Fluoro-4-bromophenylmethyl)-5,7-difluoro-1-thioxo-1,2,3,4- tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物39)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.15(2H,t,J=7.2Hz),3.85(2H,t,J=7.2Hz),5.36(2H,s),5.66(2H,br),7.00(1H,t,J=8.5Hz),7.26(1H,t,J=8.1Hz),7.36-7.43(2H,m),7.60(1H,dd,J=8.5,1.7Hz)
○(2-Benzyl-6-hydroxy-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物40)
IR(KBr)2924,1721,1537,1496,1415,1331,1208,1175,1073,1042,801 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.95(2H,t,J=7.2Hz),3.77(2H,t,J=7.2Hz),5.42(2H,s),5.66(2H,br),6.84-6.88(2H,m),7.29-7.36 (6H,m),9.07 (1H,br)
○(2-Benzyl-6-carboxymethoxy-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-
carbolin-9-yl)acetic acid (化合物42)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.89(2H,t,J=7.3Hz),3.72(2H,t,J=7.3Hz),4.68(2H,s),5.42(2H,s),5.71(2H,br),6.97(1H,dd,J=9.0,2.2Hz),7.16(1H,d,J=2.2Hz),7.28-7.36(5H,m),7.44(1H,d,J=9.0Hz),8.33(1H,s)
（実施例４−３Ａ）
Figure 0005366211
(Ａ）実施例３(Ａ）〜（Ｂ）に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
○2-Phenyl-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物33a)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.18(2H,t,J=7.1Hz),4.11(2H,t,J=7.1Hz),6.98-7.67(9H,brm),11.31(1H,brs)
○2-Cyclohexylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物34a)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.05-1.21(5H,m),1.61-1.71(5H,m),1.96(1H,m),3.00(2H,t,J=7.3Hz),3.79(2H,m),3.92(2H,d,J=5.7Hz),7.04(1H,t,J=6.9Hz),7.21(1H,t,J=6.9Hz),7.46(1H,d,J=6.9Hz),7.59(1H,d,J=6.9Hz),11.18(1H,brs)
○2-(2-Furylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物35a)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.09(2H,t,J=7.1Hz),3.83(2H,t,J=7.1Hz),5.35(2H,s),6.45(2H,m),7.05(1H,t,J=7.7Hz),7.23(t,J=7.7Hz),7.47(1H,d,J=7.7Hz),7.58(1H,d,J=8.8Hz),7.63(1H,s),11.28(1H,brs)
○2-(2-Thienylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物36a)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.99(2H,t,J=6.9Hz),3.78(2H,t,J=6.9Hz),6.98-7.62(7H,brm),11.31(1H,brs)
○2-Phenetyl-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione
（実施例４−３Ｂ）
Figure 0005366211
(Ｂ）実施例３(Ｄ）に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
○(2-Pheny-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin- 9-yl)acetic acid tert-butyl ester (33b)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.45 & 1.56 (each s,9H),3.21 (2H,t,J= 6.8 Hz),4.09 (2H,t,J= 6.8 Hz),5.66 (2H,br s),7.25-7.50 (8H,br m),7.64 (1H,d,J= 7.7 Hz)
○(2-Cyclohexylmethyl-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid t-butyl ester (No.34b)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.08-1.25(5H,m),1.45&1.48(eachs,9H),1.66-1.79(5H,m),2.03(1H,m),3.01(2H,t,J=6.8Hz),3.78(2H,t,J=6.8Hz),5.69(2H,brs),7.12-7.40(3H,brm),7.58(1H,d,J=8.1Hz)
○[2-(2-Furylmethyl)-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid t-butyl ester (No.35b)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.42&1.49(eachs,9H),3.02(2H,t,J=6.8Hz),3.83(2H,t,J=6.8Hz),5.41(2H,s),5.65(2H,brs),6.37(1H,m),6.41(1H,m),7.16-7.57(5H,m)
○[2-(2-Thienlmethyl)-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid t-butyl ester (No.36b)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.43&1.53(eachs,9H),3.00(2H,t,J=6.8Hz),3.82(2H,t,J=6.8Hz),5.56(2H,s),5.72(2H,brs),6.96-7.55(7H,m)
○(2-Phenetyl-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin- 9-yl)acetic acid methyl ester
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.85(2H,t,J=7.2Hz),3.12(2H,t,J=7.2Hz),3.60(2H,t,J=7.2Hz),3.76(3H,s),5.85(2H,s),7.16(1H,t,J=7.6Hz),7.25-7.35(7H,brm),7.56(1H,d,J=7.6Hz)
（実施例４−３Ｃ）
Figure 0005366211
(Ｃ）実施例３(Ｅ）に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
○(2-Phenyl-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物33)
IR(KBr)3047,2974,2914,1772,1721,1538,1493,1455,1325,1278,1253,1091,743,694 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.20(2H,t,J=7.3Hz),4.04(2H,t,J=7.3Hz),5.75(2H,s),7.19(1H,t,J=7.5Hz),7.34-7.38(4H,m),7.46-7.53(3H,m),7.74(1H,d,J=7.5Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.34(t),46.46(t),53.67(t),110.95(d),115.71(s),120.66(d),120.90(d),122.53(s),125.51(d),127.14(d),129.13(d),131.58(s),140.28(s),146.22(s),170.02(s),183.38(s)
○(2-Cyclohexylmethyl-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物34)
IR(KBr)3058,2921,1720,1541,1487,1288,1249,1214,1141,738 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.02-1.20(5H,m),1.63-1.70(5H,m),1.95(1H,m),2.99(2H,t,J=7.3Hz),3.78(2H,t,J=7.3Hz),3.96(2H,d,J=7.3Hz),5.75(2H,br),7.14(1H,t,J=7.5Hz),7.31(1H,t,J=7.5Hz),7.47(1H,d,J=7.5Hz),7.66(1H,d,J=7.5Hz)
13C NMR(75 MHz,DMSO-d6)δ19.78(t),25.49(t),26.01(t),30.28(t),35.96(d),46.39(t),51.05(t),58.35(t),110.80(d),114.85(s),120.46(d),120.59(d),122.52(s),125.03(d),131.84(s),140.02(s),170.10(s),181.56(s)
○[2-(2-Furanylmethyl)-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid (化合物35)
融点195-196℃
IR(KBr)3130,3107,3067,2967,2947,2856,2775,2662,1710,1535,1475,1435,1327,1284,1251,1013,740 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.00(2H,t,J=7.3Hz),3.83(2H,t,J=7.3Hz),5.40(2H,s),5.74(2H,br),6.44(2H,m),7.15(1H,t,J=7.5Hz),7.33(1H,t,J=7.5Hz),7.50(1H,d,J=7.5Hz),7.64(1H,s),7.65(1H,d,J=7.5Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.75(t),46.43(t),48.02(t),49.53(t),108.62(d),110.45(d),110.88(d),115.28(s),120.54(d),120.72(d),122.42(s),125.28(d),131.45(s),140.19(s),142.58(d),149.54(s),170.05(s),181.90(s)
○[2-(2-Thienylmethyl)-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid (化合物36)
融点210-212℃
IR(KBr)3049,2920,1720,1541,1484,1435,1329,1287,1245,1209,745,698 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.97(2H,t,J=7.3Hz),3.82(2H,t,J=7.3Hz),5.54(2H,s),5.75(2H,br),7.01(1H,dd,J=5.1,3.4Hz),7.14(1H,t,J=7.5Hz),7.22(1H,dd,J=3.4,1.3Hz),7.33(1H,t,J=7.5Hz),7.45(1H,dd,J=5.1,1.3Hz),7.50(1H,d,J=7.5Hz),7.65(1H,d,J=7.5Hz)
○(2-Phenetyl-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.89(2H,t,J=6.8Hz),3.03(2H,t,J=8.2Hz),3.71(2H,t,J=6.8Hz),4.29(2H,t,J=8.2Hz),5.76(2H,s),7.15(1H,t,J=7.6Hz),7.30(1H,m),7.32(5H,m),7.47(1H,d,J=7.6Hz),7.65(1H,d,J=7.6Hz)
（実施例５）
Figure 0005366211
(Ａ）1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline-1-carboxylic acid (8mmol)の2N-水酸化ナトリウム水溶液(4.2mL)−ジオキサン(4.2mL)の混合溶液に、4-フルオロベンゾイルクロリド(8 mmol)と2N-水酸化ナトリウム水溶液(6.2mL)を加え、0℃で20分間攪拌後、反応混合物を室温で20時間攪拌した。
反応混合物を濃塩酸で酸性とし固形物を得た。
水で洗浄した後乾燥し、カルボン酸体とした。
(Ｂ）得られたカルボン酸体(2mmol)の塩化メチレン(10mL)に、1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (EDC)(403mg,2.1mmol)を加え、酸素存在下(1atm)、室温で24時間攪拌した。
反応混合物に酢酸(0.41 mL)を加え、0.5時間攪拌した後塩化メチレンで希釈した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン：酢酸エチル=10:1)にて分離し、2-(4-Fluorobenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline を得た(収率54%)。
融点255-256℃
IR(KBr)3281,1672cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.21(2H,t,J=6.4Hz),4.21(2H,t,J=6.4Hz),7.13(1H,t,J=7.7Hz),7.25(2H,t,J=8.5Hz),7.32(1H,t,J=7.7Hz),7.42(1H,d,J=7.7Hz),7.66(2H,m),7.71(1H,d,J=7.7Hz),11.79(1H,s)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.6(t),46.6(t),112.7(d),114.7(d),115.0(d),120.0(d),120.9(d),123.2(s),124.2(s),125.5(s),125.8(d),130.7(d),130.8(d),132.9(s),138.4(s),160.9(s),171.8(s)
(Ｃ）2-(4-Fluorobenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline(1.0mmol)のジメチルホルムアミド(10mL) 溶液に0℃で水素化ナトリウム(60%,60mg,1.5mmol) を加え室温にて30分間攪拌した。
反応液を再び0℃ に冷却し、ブロモ酢酸tert-ブチル(0.22mL,1.5mmol)を加え室温で24時間攪拌した。
反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、有機層を水で洗浄後分離した。
水層をジエチルエーテルで3回抽出し、有機層と抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=15:1〜10:1) にて分離し、
t-Butyl [2-(4-Fluorobenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetate を得た（収率80％)。
融点82-84℃
IR(KBr)3056,1746,1686 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.38(9H,s),3.25(2H,t,J=6.4Hz),4.32(2H,t,J=6.4Hz),5.14(2H,s),7.04(2H,t,J=8.5Hz),7.20-7.30(2H,m),7.43(1H,t-like,J=8.2Hz),7.63-7.70(3H,m)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ21.3(t),27.9(q),46.4(t),46.5(t),82.1(s),109.8(d),114.8(d),115.1(d),121.0(d),121.1(d),123.8(s),124.7(s),126.7(d),130.6(d),130.7(d),132.2(s),140.0(s),161.9(s),167.5(s),172.4(s)
(Ｄ）ヨウ化ナトリウム(2.0mmol)と塩化トリメチルシリル(2.0mmol)のクロロホルム(3mL)を加え0℃で1時間攪拌し調製したヨウ化トリメチルシリル溶液に、t-Butyl [2-(4-Fluorobenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetate(0.5mmol)のクロロホルム(2mL)溶液を加え16時間加熱還流した。
氷冷下10%塩酸で酸性とした水層をクロロホルム(10mL)で6回抽出した。
クロロホルム層を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥後クロロホルムを留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=20:1〜2:1) にて分離し、[2-(4-Fluorobenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid (化合物46)を収率66%で得た。
融点240-242℃
IR(KBr)3058,2661,2571,1729,1671 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.25(2H,t,J=6.0Hz),4.18(2H,t,J=6.0Hz),5.19(2H,s),7.19-7.26(3H,m),7.41(1H,t,J=7.7Hz),7.62-7.66(2H,m),7.77(1H,d,J=7.7Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.6(t),45.8(t),46.4(t),110.8(d),114.8(d),115.1(d),120.6(d),121.1(d),123.3(s),124.4(s),124.6(s),126.3(d),130.7(d),130.6(d),130.7(d),132.7(s),139.8(s),161.4(s),169.9(s),172.0(s)
（実施例６）
Figure 0005366211
実施例５に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
○[2-(4-Bromobenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid
(化合物47)
収率66%、融点260-262℃
IR(KBr)3054,2660,2574,1726,1666 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.25(2H,t,J=6.3Hz),4.19(2H,t,J=6.3Hz),5.18(2H,s),7.21(1H,t,J=7.7Hz),7.41(1H,t,J=7.7Hz),7.50(2H,d,J=8.5Hz),7.60(2H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,d,J=7.7Hz),7.77(1H,d,J=7.7Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.6(t),45.8(t),46.2(t),110.8(d),120.6(d),121.1(d),123.3(s),124.3(s),124.7(s),124.8(s),126.4(d),129.8(d),130.9(d),135.5(s),139.8(s),161.3(s),169.9(s),172.0(s)
○[2-(4-Methoxybenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid (化合物48)
収率73%、融点235-236℃
IR(KBr)3076,2662,2571,1707,1667 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.22(2H,t,J=6.4Hz),3.82(3H,s),4.13(2H,t,J=6.4Hz),5.20(2H,s),6.95(2H,d,J=8.6Hz),7.20(1H,t,J=7.7Hz),7.40(1H,t,J=7.7Hz),7.62(1H,d,J=7.7Hz),7.56(2H,d,J=8.6Hz),7.75(1H,d,J=7.7Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.7(t),45.8(t),46.7(t),55.4(q),110.8(d),113.2(d),120.6(d),121.0(d),123.3(s),124.2(s),124.6(s),126.2(d),128.0(s),130.5(d),139.7(s),161.6(s),161.8(s),170.0(s),172.6(s)
○[2-(2,4-Difluorobenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid (化合物49)
収率60%、融点237-239℃
IR(KBr)3056,2661,2575,1711,1681 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.21(2H,t,J=6.4Hz),4.27(2H,t,J=6.4Hz),5.18(2H,s),7.12-7.31(3H,m),7.41(1H,t,J=7.4Hz),7.61(2H,ABq-like,J=15.4Hz),7.76(1H,d,J=7.4Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.5(t),45.3(t),45.7(t),104.1(d),110.9(d),111.4(d),111.7(d),120.7(d),121.1(d),123.2(s),124.1(s),125.1(s),126.5(d),130.8(d),139.9(s),160.6(s),166.2(s),169.7(s)
○[2-(3,5-Difluorobenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid (化合物50)
収率70%、融点240-241℃
IR(KBr)3057,2661,2573,1713,1679 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.27(2H,t,J=6.4Hz),4.20(2H,t,J=6.4Hz),5.18(2H,s),7.21(1H,t,J=7.7Hz),7.28(2H,d-like,J=6.8Hz),7.41(2H,m),7.62(1H,d,J=7.7Hz),7.77(1H,m),7.71(1H,d,J=7.7Hz),7.76(1H,m),11.84(1H,s)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.4(t),45.8(t),46.1(t),106.1(d),110.6(d),110.9(d),111.0(d),120.7(d),121.1(d),123.2(s),124.1(s),125.2(s),126.5(d),139.9(s),140.2(s),160.1(s),160.9(s),169.9(s),170.4(s)
○[2-(2-Fluoro-4-bromobenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]- acetic acid (化合物51)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.21(2H,t,J=6.4Hz),4.28(2H,t,J=6.4Hz),5.17(2H,s),7.21(1H,t,J=8.1Hz),7.41(1H,t,J=8.1Hz),7.49(2H,m),7.58(1H,d,J=8.1Hz),7.61(1H,d,J=8.1Hz),7.76(1H,d,J=8.1Hz)
○[2-(3,4,5-Trifluorobenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]- acetic acid (化合物52)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.22(2H,t,J=6.0Hz),4.27(2H,t,J=6.0Hz),5.18(2H,s),7.21(1H,t,J=7.1Hz),7.41(1H,t,J=7.1Hz),7.55-7.78(4H,m)
○[2-(3,4,5-Trimetoxybenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]- acetic acid (化合物53)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.25(2H,t,J=6.0Hz),4.16(2H,t,J=6.0Hz),5.20(2H,s),6.87(2H,s),7.21(1H,t,J=8.2Hz),7.40(1H,t,J=8.2Hz),7.62(1H,d,J=8.2Hz),7.76(1H,d,J=8.2Hz)
○[2-(3,4,5-Trihydoxybenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]- acetic acid (化合物54)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.18(2H,t,J=6.4Hz),4.04(2H,t,J=6.4Hz),5.21(2H,s),6.63(2H,s),7.19(1H,t,J=8.1Hz),7.39(1H,t,J=8.1Hz),7.59(1H,d,J=8.1Hz),7.75(1H,d,J=8.1Hz)
○(2-Benzoyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物55)
IR(KBr)3058,2937,1681,1469,1320,1293,1243,1138,1047 cm-1
（実施例７）
Figure 0005366211
（Ａ）6-Chloro-4,9-Dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indol-1-oneのトルエン溶液にLawesson試薬(0.55当量)を加え15時間加熱還流後溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン：アセトン=20:1)にて分離し、6-Chloro-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indole-1-thioneを収率84%で得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.15(2H,t,J=6.6Hz),4.76(2H,t,J=6.6Hz),7.35(2H,s),7.61(1H,s),8.88 (1H,br)
(Ｂ）6-Chloro-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indole-1-thioneのジメチルホルムアミド溶液に0℃で水素化ナトリウム(1.2当量)を加え30分攪拌後、ブロモ酢酸tert-ブチル(1.2当量)を加え室温で15時間攪拌した。
反応液に水およびジエチルエーテルを加え有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで3回抽出した。
有機層と抽出ジエチルエーテルを合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：アセトン=20:1〜15:1)にて精製し、(6-Chloro-1-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl) acetic acid tert-butyl esterを収率84%で得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.45(9H,s),3.15(2H,t,J=6.4Hz),4.68(2H,t,J=6.4Hz),5.49(2H,brs),7.21(1H,d,J=9.0Hz),7.39(1H,d,J=9.0Hz),7.63(1H,s)
(Ｃ）ヨウ化ナトリウム(4当量)のジクロルエタン懸濁液にトリメチルシリルクロライド（4当量)を加え0℃で１時間攪拌した懸濁液に(6-Chloro-1-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl)acetic acid tert-butyl esterのジクロルエタン溶液を加え48時間加熱還流する。
氷冷下10%塩酸で酸性とした水層をクロロホルムで6回抽出した。
クロロホルム層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：アセトン=3:1〜2:1)にて精製し、(6-Chloro-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid(化合物56）を収率40%で得た。
IR(KBr)1727,1624 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.41(3H,s),3.27(2H,t,J=6.8Hz),3.47(2H,t,J=6.8Hz),5.18(2H,s),7.25(1H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,t,J=8.5Hz),7.54(1H,s)
（実施例８）
Figure 0005366211
実施例７と同様にして以下の化合物を得た。
○4,9-Dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indole-1-thione
収率99%
○1-Thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl)acetic acid tert-butyl ester
収率92%
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),3.15(2H,t,J=6.4Hz),4.61(2H,t,J=6.4Hz),5.47(2H,brs),7.18(1H,t,J=8.7Hz),7.23(1H,d,J=8.7Hz),7.41(1H,t,J=8.7Hz),7.61(1H,d,J=8.7Hz)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ21.2(t),27.9(q),46.6(t),70.0(t),82.0(s),110.0(d),118.5(s),121.3(d),121.5(d),122.4(s),127.5(d),131.3(s),140.8(s),167.2(s),196.4(s)
○(1-Oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid(化合物57）
収率66%
IR(KBr)1720,1612 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.29(2H,t,J=6.6Hz),3.47(2H,t,J=6.6Hz),5.22(2H,s),7.18(1H,t,J=7.4Hz),7.41(1H,t,J=7.4Hz),7.59(1H,d,J=7.4Hz),7.76(1H,d,J=7.4Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ21.7(t),30.8(t),46.3(t),110.8(d),120.5(d),121.2(d),124.0(s),126.3(d),126.9(s),127.0(s),138.1(s),169.9(s),183.0(s)
○6-Methyl-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indole-1-thione
収率99%
IR(KBr)3349,1538 cm-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.38(3H,s),3.12(2H,t,J=6.6Hz),4.67(2H,t,J=6.6Hz),7.19(1H,d,J=8.5Hz),7.38(1H,d,J=8.5Hz),7.46(1H,s),11.53(1H,br)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.5(t),21.1(q),71.2(t),112.6(d),115.6(s),120.8(d),123.9(s),129.0(d),129.3(s),132.2(s),138.0(s),197.9(s)
○(6-Methyl-1-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl)acetic acid tert-butyl ester
収率99%
IR(KBr)1745,1704,1523 cm-1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.45(9H,s),2.45(3H,s),3.15(2H,t,J=6.4Hz),4.67(2H,t,J=6.4Hz),5.50 (2H,brs),7.16(1H,d,J=8.6Hz),7.28(1H,d,J=8.6Hz),7.42(1H,s)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ20.8(q),20.9(t),27.5(q),46.3(t),69.7(t),81.4(s),109.4(d),117.7(s),120.3(d),122.1(s),129.2(d),130.3(s),131.0(s),139.1(s),166.9(s),196.0(s)
○(6-Methyl-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid(化合物58）
収率70%
IR(KBr)1715,1625 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.41(3H,s),3.27(2H,t,J=6.8Hz),3.47(2H,t,J=6.8Hz),5.18(2H,s),7.25(1H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,t,J=8.5Hz),7.54(1H,s)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ21.0(q),21.7(t),30.8(t),46.3(t),110.5(d),120.2(d),124.2(s),125.7(s),127.1(s),128.9(d),129.4(s),136.7(s),169.9(s),182.8(s)
○6-tert-Butyl-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indole-1-thione
収率 95%;
IR(KBr)3373,1541 cm-1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.38(9H,s),3.18(2H,t,J=6.9Hz),4.74(2H,t,J=6.9Hz),7.35(1H,d,J=8.2Hz),7.50(1H,d,J=8.2Hz),7.56(1H,s),8.80(1H,br)
○(6-tert-Butyl-1-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl)acetic acid tert-butyl ester
収率95%
IR(KBr)1748,1527 cm-1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(9H,s),1.45(9H,s),3.17(2H,t,J=6.4Hz),4.66(2H,t,J=6.4Hz),5.47(2H,brs),7.19(1H,d,J=8.7Hz),7.53(1H,d,J=8.7Hz),7.55(1H,s)
13C NMR(75MHz,CDCl3) δ 21.3(t),27.9(q),31.4(q),34.5(s),46.6(t),69.9(t),81.8(s),109.7(d),116.7(d),118.6(s),122.0(s),126.5(d),131.4(s),139.3(s),144.2(s),167.3(s),196.3(s)
○(6-tert-Butyl-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid(化合物59）
収率66%
IR(KBr)1727,1623 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.35(9H,s),3.31(2H,t,J=6.3Hz),3.46(2H,t,J=6.3Hz),5.19(2H,brs),7.52(2H,brs),7.67(1H,brs)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ21.7(t),31.4(q),34.4(s),46.3(t),110.4(d),116.1(d),123.7(s),125.8(d),126.5(s),127.1(s),136.6(s),143.0(s),170.0(s),182.8(s)
○(6-Benzyl-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid tert-butyl ester
○(6-Benzyl-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid(化合物60）
収率48%
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.26(2H,t,J=6.8Hz),3.46(2H,t,J=6.8Hz),4.03(2H,s),5.18(2H,s),7.14-7.30(6H,brm),7.52(1H,d,J=8.5Hz),7.62(1H,s)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ21.7(t),30.8(t),41.0(t),46.4(t),110.9(d),120.3(d),124.1(s),125.7(s),126.0(d),127.2(s),128.2(d),128.4(d),128.6(d),133.6(s),141.6(s),169.9(s),182.9(s)
○(6-Methoxy-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid tert-butyl ester
○(6-Methoxy-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid(化合物61）
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.28(2H,t,J=6.6Hz),3.47(2H,t,J=6.6Hz),3.81(3H,s),5.18(2H,s),7.05(1H,dd,J=9.1,2.5Hz),7.22(1H,d,J=2.5Hz),7.52(1H,d,J=9.1Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ 21.8(t),30.8(t),46.4(t),55.4(q),101.0(d),111.9(d),118.6(d),124.2(s),125.6(s),127.3(s),133.7(s),154.1(s),170.0(s),182.8(s)
○6-Cyclohexyl-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indole-1-thione
収率95%
IR(KBr)3348,1541 cm-1
○(6-Cyclohexyl-1-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl)acetic acid tert-butyl ester
収率93%
IR(KBr)1740,1525 cm-1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.28(1H,m),1.38-1.48(4H,m),1.46(9H,s),1.76(1H,m),1.85-1.92(4H,m),2.59(1H,m),3.17(2H,t,J=6.4Hz),4.67(2H,t,J=6.4Hz),5.49(2H,brs),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,s)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ21.6(t),26.2(t),27.0(t),28.2(q),34.9(t),44.5(d),46.9(t),70.2(t),82.3(s),111.0(d),118.5(s),118.6(d),122.7(s),128.2(d),131.7(s),140.1(s),141.6(s),167.6(s),196.6(s)
○(6-Cyclohexyl-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid(化合物62）
収率64%
IR(KBr)1717,1619 cm-1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.26-1.32(1H,m),1.44(4H,sext-like,J=12.4Hz),1.77(1H,d-like,J=13.2Hz),1.89(4H,q-like,J=12.4Hz),2.60(1H,t-like,J= 11.1Hz),3.20(1H,br),3.32(2H,t,J=6.5Hz),3.43(2H,t,J=6.5Hz),5.26(2H,s),7.21(1H,d,J=8.5Hz),7.33(1H,d,J=8.5Hz),7.45(1H,s)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ 21.7(t),25.7(t),26.5(t),30.8(t),34.4(t),43.8(d),46.3(t),110.6(d),117.8(d),124.0(d),126.1(d),127.0(s),127.1(s),137.0(s),140.1(s),170.0(s),182.8(s)
○5,7-Dimethyl-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indole-1-thione
収率 85%
IR(KBr)3324,3244,1527 cm-1
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.1(q),21.7(q),22.5(t),70.8(t),109.9(d),117.0(s),121.3(s),123.4(d),131.6(s),133.0(s),136.9(s),140.3(s),197.5(s)
○(5,7-Dimethyl-1-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl)acetic acid tert-butyl ester
収率85%
IR(KBr)1716,1515 cm-1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),2.42(3H,s),2.59(3H,s),3.36(2H,t,J=6.4Hz),4.63(2H,t,J=6.4Hz),5.48(2H,brs),6.75(1H,s),6.85(1H,s)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ19.9(q),22.3(q),23.7(t),28.1(q),46.9(t),69.7(t),82.1(s),107.5(d),119.6(s),119.9(s),124.8(d),131.3(s),133.5(s),138.5(s),142.1(s),167.5(s),196.1(s)
○(5,7-Dimethyl-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid(化合物63）
収率86%
IR(KBr)1732,1618 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.36(3H,s),2.60(3H,s),3.44(2H,t,J=6.1Hz),3.47(2H,t,J=6.1Hz),5.14(2H,s),6.74(1H,s),7.17(1H,s)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.3(q),21.7(q),23.8(t),30.4(t),46.3(t),107.8(d),121.2(s),124.1(d),126.7(s),127.1(s),132.6(s),136.6(s),139.0(s),169.9(s),182.6(s)
○(5-Chloro-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid tert-butyl ester・
○(5-Chloro-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid(化合物64）
収率67%
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ3.48(2H,t,J=6.6Hz),3.65(2H,t,J=6.6Hz),5.24(2H,s),7.21(1H,d,J=8.6Hz),7.35(1H,t,J=8.6Hz),7.62(1H,d,J=8.6Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ23.0(t),30.2(t),46.7(t),110.3(d),120.8(s),121.5(d),125.0(s),127.0(d),126.9(s),127.0(s),127.1(s),128.1(s),139.3(s),169.6(s),183.3(s)
○4,6,7,8,9,11-Hexahydro-3H-2-oxa-11-aza-benzo[b]fluorene-1-thione
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.82-1.84(4H,m),2.88-2.90(4H,m),3.12(2H,t,J=6.4Hz),4.72(2H,t,J=6.4Hz),7.09(1H,s),7.31(1H,s),8.61(1H,br)
13C NMR (75MHz,DMSO-d6)δ 20.6(t),22.8(t),23.0(t),29.2(t),29.9(t),71.1(t),111.6(d),115.9(s),120.5(d),122.4(s),130.1(s),132.0(s),137.4(s),138.6(s),197.6(s)
○(1-Thioxo-3,4,6,7,8,9-hexahydro-1H-2-oxa-11-azabenzo[b]fluoren-11-yl) acetic acid tert-butyl ester
収率88%
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.82(4H,br),2.88(2H,br),2.92(2H,br),3.13(2H,t,J=6.4Hz),4.65(2H,t,J=6.4Hz),5.46(2H,brs),6.95(1H,s),7.33(1H,s)
13C NMR (75MHz,CDCl3)δ21.4(t),23.1(t),23.2(t),28.0(q),29.5(t),30.7(t),46.7(t),69.9(t),81.9(s),109.2(d),118.4(s),120.5(d),121.0(s),131.3(s),131.5(s),138.8(s),140.2(s),167.6(s),196.3(s)
○(1-Oxo-3,4,6,7,8,9-hexahydro-1H-2-thia-11-azabenzo[b]fluoren-11-yl)acetic acid (化合物65）
収率67%
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.76(4H,br),2.85(4H,d-like,J=6.1Hz),3.22(2H,t,J=6.6Hz),3.43(2H,t,J=6.6Hz),5.13(2H,s),7.26(1H,s),7.42(1H,s)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ21.8(t),22.8(t),23.0(t),29.1(t),30.1(t),46.2(t),109.5(d),119.9(d),122.6(s),125.9(s),126.8(s),130.0(s),137.3(s),137.4(s),170.0(s),182.5(s)
○(8-Thioxo-1,3,4,8,10,11-hexahydro-2H-9-oxa-7-azabenzo[c]fluoren-7-yl) acetic acid tert-butyl ester
収率88%
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.85(4H,br),2.80(2H,t-like,J=6.1Hz),3.09(2H,t-like,J=6.1Hz),3.38(2H,t,J=6.3Hz),4.62(2H,t,J=6.3Hz),5.51(2H,brs),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.13(1H,d,J=8.5Hz)
13C NMR (75MHz,CDCl3)δ22.5(t),22.6(t),23.7(t),26.8(t),27.7(q),29.1(t),46.4(t),69.5(t),81.5(s),107.3(d),118.9(s),121.2(s),129.3(d),129.9(s),131.0(s),139.7(s),167.0(s),195.9(s)
○(8-Oxo-1,3,4,8,10,11-hexahydro-2H-9-thia-7-azabenzo[c]fluoren-7-yl)acetic acid (化合物66）
収率71%
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.78(4H,br),2.76(2H,t-like,J=5.5Hz),3.13(2H,t-like,J=5.5Hz),3.40(2H,t,J=6.6Hz),3.51(2H,t,J=6.6Hz),5.16(2H,s),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.29(1H,d,J=8.5Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ22.5(t),22.7(t),24.3(t),27.0(t),29.2(t),30.4(t),46.3(t),108.2(d),122.9(s),126.5(s),127.0(s),128.5(s),129.1(d),131.1(s),137.0(s),169.9(s),182.9(s)
本発明の縮合三環化合物であるβ−カルボリン誘導体および１,３,４,９−テトラヒドロピラノ［３,４−ｂ］インドール誘導体は、アルドースレダクターゼ阻害活性を示すが、ソルビトールデヒドロゲナーゼに対する阻害活性が弱く、酵素選択性が高い。
従って、本発明の縮合三環化合物は、ポリオール代謝が亢進またはアルドース還元酵素が過剰発現している病気の治療、例えば、ポリオール経路においてソルビトールの蓄積が原因とされている糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害など糖尿病合併症を治療するための薬剤、さらに、アルドースレダクターゼ活性の亢進が、細胞の増殖に影響しているとされる大腸ガンを始めとする各種ガン細胞を治療するための薬剤、さらに、動脈硬化症、心臓または脳の虚血・再還流障害、全身性炎症反応性症候群、敗血症状態での心筋障害・腎不全などの病気の治療薬として有用である。

Claims (11)

  1. 一般式
    Figure 0005366211
    「式中、Ｒ１は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アルキレンもしくはアルコキシ基、もしくは保護されていてもよい、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基から選ばれる１〜３個の原子または置換基を；Ｒ２は、保護されていてもよいカルボキシル基を；Ｒ３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、オキソ基、置換されていてもよい、アルキルもしくはアルコキシ基、もしくは保護されていてもよいカルボキシル基から選ばれる１〜２個の原子または置換基を；Ａは、アルキレン基を；Ｂは、酸素原子または硫黄原子、または式
    Figure 0005366211
    （式中、Ｒ４は、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示す。）を；Ｘは、酸素原子または硫黄原子を、それぞれ示す。但し、Ｂが式
    Figure 0005366211
    （式中、Ｒ４は、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示す。）のとき、Ｘは硫黄原子である。」
    で表される縮合三環化合物。
  2. Ｂが酸素原子または硫黄原子である１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール誘導体を母核とする請求の範囲１記載の縮合三環化合物。
  3. Ｂが式、
    Figure 0005366211
    （式中、Ｒ４は、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示す。）、Ｘが硫黄原子であるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体を母核とする請求の範囲１記載の縮合三環化合物。
  4. 一般式
    Figure 0005366211
    「式中、Ｒ１は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アルキレンもしくはアルコキシ基、もしくは保護されていてもよい、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基から選ばれる１〜３個の原子または置換基を；Ｒ２は、保護されていてもよいカルボキシル基を；Ｒ３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、オキソ基、置換されていてもよい、アルキルもしくはアルコキシ基、もしくは保護されていてもよいカルボキシル基から選ばれる１〜２個の原子または置換基を；Ａは、アルキレン基を；Ｂは、酸素原子、硫黄原子または式
    Figure 0005366211
    （式中、Ｒ４は、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示す。）を；
    Ｘは、酸素原子または硫黄原子を、それぞれ示す。但し、Ｂが式
    Figure 0005366211
    （式中、Ｒ４は、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示す。）のとき、Ｘは硫黄原子である。」
    で表される縮合三環化合物を含有するアルドース還元酵素阻害剤。
  5. Ｂが酸素原子または硫黄原子である１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール誘導体を母核とする縮合三環化合物を含有する請求の範囲４記載のアルドース還元酵素阻害剤。
  6. Ｂが式、
    Figure 0005366211
    （式中、Ｒ４は、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示す。）、Ｘが硫黄原子であるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体を母核とする縮合三環化合物を含有する請求の範囲４記載のアルドース還元酵素阻害剤。
  7. 一般式
    Figure 0005366211
    「式中、Ｒ１は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アルキレンもしくはアルコキシ基、もしくは保護されていてもよい、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基から選ばれる１〜３個の原子または置換基を；Ｒ２は、保護されていてもよいカルボキシル基を；Ｒ３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、オキソ基、置換されていてもよい、アルキルもしくはアルコキシ基、もしくは保護されていてもよいカルボキシル基から選ばれる１〜２個の原子または置換基を；Ａは、アルキレン基を；Ｂは、酸素原子、硫黄原子または式
    Figure 0005366211
    （式中、Ｒ４は、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示す。）を；
    Ｘは、酸素原子または硫黄原子を、それぞれ示す。但し、Ｂが式
    Figure 0005366211
    （式中、Ｒ４は、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示す。）のとき、Ｘは硫黄原子である。」
    で表される縮合三環化合物を主成分とする治療薬。
  8. Ｂが酸素原子または硫黄原子である１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール誘導体を母核とする縮合三環化合物が主成分である請求の範囲７記載の治療薬。
  9. Ｂが式、
    Figure 0005366211
    （式中、Ｒ４は、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示す。）、Ｘが硫黄原子であるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体を母核とする縮合三環化合物が主成分である請求の範囲７記載の治療薬。
  10. ポリオール代謝が亢進またはアルドース還元酵素が過剰発現している病気の治療に用いる請求の範囲７〜９のいずれかに記載の治療薬。
  11. 病気が、糖尿病合併症、動脈硬化症、心臓または脳の虚血・再還流障害、全身性炎症反応性症候群、敗血症状態での心筋障害・腎不全、癌のいずれかである請求の範囲１０記載の治療薬。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009120717A2 (en) 2008-03-24 2009-10-01 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [3, 4-b] indoles and methods of use
GB0907601D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Equateq Ltd Novel methods
WO2011038162A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 Medivation Technologies, Inc. Pyrido(3,4-b)indoles and methods of use
JP5640256B2 (ja) * 2010-02-03 2014-12-17 国立大学法人富山大学 ＰＰＡＲγアゴニスト
CN103298799B (zh) * 2010-12-28 2015-05-13 卡迪拉保健有限公司 适用于治疗血脂异常的杂环化合物
WO2012157744A1 (ja) * 2011-05-19 2012-11-22 国立大学法人 富山大学 １－チオキソ－１,２,３,４－テトラヒドロ－β－カルボリン誘導体およびそれらを含有する抗がん剤
BR112018004249A2 (pt) * 2015-09-04 2018-12-04 Shin Poong Pharmaceutical Co., Ltd. composto, e, composição para prevenção ou tratamento de doenças trombóticas.

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005115470A2 (fr) * 2004-04-30 2005-12-08 Centre National De La Recherche Scientifique COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT DES DERIVES DE β-­CARBOLINE, ET LEUR UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DES CANCERS
WO2006011750A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 C & C Research Laboratories Tetrahydro-beta-carbolinone derivatives and process for preparing the same
WO2006058088A2 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Ptc Therapeutics, Inc. Carbazole, carboline and indole derivatives useful in the inhibition of vegf production

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005115470A2 (fr) * 2004-04-30 2005-12-08 Centre National De La Recherche Scientifique COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT DES DERIVES DE β-­CARBOLINE, ET LEUR UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DES CANCERS
WO2006011750A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 C & C Research Laboratories Tetrahydro-beta-carbolinone derivatives and process for preparing the same
WO2006058088A2 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Ptc Therapeutics, Inc. Carbazole, carboline and indole derivatives useful in the inhibition of vegf production

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