EA029051B1 - Триазолопиразин - Google Patents

Триазолопиразин Download PDF

Info

Publication number
EA029051B1
EA029051B1 EA201500536A EA201500536A EA029051B1 EA 029051 B1 EA029051 B1 EA 029051B1 EA 201500536 A EA201500536 A EA 201500536A EA 201500536 A EA201500536 A EA 201500536A EA 029051 B1 EA029051 B1 EA 029051B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salts
compound
substituted
Prior art date
Application number
EA201500536A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500536A1 (ru
Inventor
Харальд Энгельхардт
Кристиан Сметхурст
Давиде Джанни
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201500536A1 publication Critical patent/EA201500536A1/ru
Publication of EA029051B1 publication Critical patent/EA029051B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C211/50—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton with at least two amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение охватывает соединения общей формулы (I)где группы R-Rимеют значения, приведенные в формуле изобретения и в описании. Соединения согласно изобретению пригодны для лечения заболеваний, которые характеризуются чрезмерной или аномальной клеточной пролиферацией, фармацевтических препаратов, содержащих такие соединения, и их применения в качестве лекарственного средства.

Description

изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
где группы К1 -К3 имеют значения, приведенные в формуле изобретения и в описании.
Соединения согласно изобретению пригодны для лечения заболеваний, которые характеризуются чрезмерной или аномальной клеточной пролиферацией, фармацевтических препаратов, содержащих такие соединения, и их применения в качестве лекарственного средства. Соединения согласно изобретению представляют собой ингибиторы ΒΚΌ4.
Уровень техники
Ацетилирование гистонов в большинстве случаев связано с активацией транскрипции генов, поскольку модификация ослабляет взаимодействие ДНК и гистонового октамера путем изменения электростатики. Дополнительно к этому физическому изменению, специфические белки связываются с ацетилированными остатками лизина в пределах гистонов для считывания эпигенетического кода. Бромодомены представляют собой небольшие (около 110 аминокислот) дискретные домены в белках, которые связываются с ацетилированными остатками лизина в большинстве случаев, но не исключительно, в рамках гистонов. Существует семейство, состоящее из около 50 белков, которые, как известно, содержат бромодомены, и они выполняют ряд функций в клетке.
ВЕТ-семейство бромодоменсодержащих белков включает четыре белка (ΒΚΌ2, ΒΚΌ3, ΒΚΌ4 и ΒΚΌ-Τ), которые содержат тандемные бромодомены, способные связываться с двумя ацетилированными остатками лизина, находящимися в непосредственной близости, повышая специфичность взаимодействия. В недавних исследованиях было установлено очевидное обоснование для нацеливания ΒΚΌ4 при раке. ΒΚΌ4 остается связанным с сайтами инициации транскрипции генов, экспрессирующихся при вхождении в 01-фазу клеточного цикла, и функционирует для рекрутирования комплекса позитивного фактора элонгации транскрипции (Р-ТЕЕЬ), что приводит к повышенной экспрессии генов, способствующих росту (Уаид апб 2йои, Мо1. Се11. ΒίοΙ. 28, 967, 2008). Важно, что ΒΚΌ4 был идентифицирован в качестве компонента рецидивирующей хромосомной транслокации ί(15;19) при агрессивных формах плоскоклеточной карциномы у людей (РтепСН е1 а1., Сапсег Ке8. 63, 304, 2003). Такие транслокации экспрессируют тандемные Ν-концевые бромодомены ΒΚΌ4 в виде химеры с белком ΝυΤ (ядерный белок в яичках) внутри рамки считывания, генетически определяя так называемую ΝυΤ срединную карциному (NМС). Функциональные исследования на клеточных линиях, полученных от пациентов с ΝΜΟ подтвердили существенную роль ΒΚ^4-NυΤ-онкобелка для поддержания пролиферации и блокирования дифференциации этих злокачественных клеток. Дополнительно, ΒΚΌ4 был идентифицирован в качестве критической детерминанты чувствительности в мышиной модели генетически определенного ОМЛ (2иЬет е! а1., ШШге. 2011, 478(7370):524-8). Супрессия ΒΚΌ4 приводит к значительным антилейкемическим эффектам ίη νίίτο и ίη νίνο, сопровождаемым терминальной миелоидной дифференциацией. Интересно, что ингибирование ΒΚΌ4 инициирует понижающую регуляцию МУС во многих исследуемых клеточных линиях лейкоза мышей и человека, указывая на то, что низкомолекулярные ингибиторы ΒΚΌ4 могут обеспечивать средство для подавления пути ΜΥ С в ряду подтипов ОМЛ.
В завершение, также было описано, что другие представители ВЕТ-семейства обладают определенным действием, состоящим в контролировании или прохождении стадий клеточного цикла, и было показано, что они остаются в комплексе с хромосомами в процессе деления клетки - свидетельствуя о роли в подержании эпигенетической памяти (Ьетоу е! а1., Мо1. Се11. 2008, 30(1):51-60).
Примерами ингибиторов бромодомена являются производные бензодиазепина, раскрытые в АО 2011/054553, и производные имидазо[4,5]хинолина, раскрытые в АО 2011/054846.
Таким образом, существует потребность в обеспечении ингибиторов ΒΚΌ4, пригодных для предотвращения и/или лечения заболеваний, которые характеризуются чрезмерной или аномальной клеточной пролиферацией, таких как рак.
- 1 029051
Подробное описание сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
(I),
где К1 представляет собой -С1-3алкил или -С1-3галогеналкил;
К2 выбран из -ΝΗΚ4, -С1-5алкила, -С1-5галогеналкила, галогена и -§-С1-3алкила;
К3 представляет собой 5-12-членный гетероарил, группа которого замещена -Х-К10 и необязательно дополнительно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из К9;
К4 выбран из -С1-5алкила и 5-12-членного гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил необязательно может быть замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из К5;
К5 выбран из -С1-5алкила, -С1-5галогеналкила и -С1-3алкилен-О-С1-3алкила;
К9 выбран из -С1-5алкила, -О-С1-5алкила, -Ы(С1-5алкил)2, галогена, -С1-3алкилен-О-С1-3алкила, -С1-5алкилен-Ы(-С1-5алкил, -С1-5алкил), 5-12-членного гетероциклоалкила, где гетероциклоалкильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из =О, -С1-3алкила; или
К9 выбран из -С6-10рила и 5-12-членного гетероарила, где арильная и гетероарильная группы необязательно и независимо могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -С1-3алкила, -О-С1-3алкила, -С1-3галогеналкила, -О-С1-3галогеналкила, -Ы(С1-5алкил, С1-5алкил) и -NΗ-С1-5алкила;
X представляет собой -С1-3алкилен- или -О-;
К10 представляет собой -С6-10арил или 5-12-членный гетероарил, причем каждая из этих групп необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -С1-3алкила, -О-С1-3алкила, -С1-3галогеналкила, -О-С1-3галогеналкила;
где соединения формулы (I) необязательно могут быть представлены в форме солей.
В предпочтительном варианте реализации изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 представляет собой -СН3.
В предпочтительном варианте реализации изобретение относится к соединениям формулы (I), где К2 представляет собой -ΝΗΡ4 и К4 представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный, как определено в описании данного документа и в формуле изобретения.
В предпочтительном варианте реализации изобретение относится к соединениям формулы (I), где К2 представляет собой -ΝΗΡ4 и К4 представляет собой тетрагидрофуран или пиперидин, где пиперидин замещен одной группой, выбранной из -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3 и -(СН2)2-О-СН3.
В предпочтительном варианте реализации изобретение относится к соединениям формулы (I), где К2 представляет собой -ΝΗ^'1 и К4 представляет собой -С1-3алкил.
В предпочтительном варианте реализации изобретение относится к соединениям формулы (I), где К2 представляет собой -ΝΗ^4 и К4 представляет собой -СН3 или -СН(СН3)2.
В предпочтительном варианте реализации изобретение относится к соединениям формулы (I), где К2 представляет собой -С1-3алкил.
В предпочтительном варианте реализации изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой 5-9-членный гетероарил, замещенный -Х-К10 и необязательно дополнительно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из К9, где К9, К10 и X имеют значения, как определено в описании данного документа и в формуле изобретения.
Предпочтительно, К3 необязательно дополнительно замещен одним или двумя К9.
В предпочтительном варианте реализации изобретение относится к соединениям формулы (I), где -Х-К10 выбран из -СН2-фенила, -СН(Сн3)фенила, -СН2-пиридила, -СН(СН3)пиридила, -О-фенила, причем каждая фенильная или пиридильная группа необязательно замещена -Р или -СН3.
В предпочтительном варианте реализации изобретение относится к соединениям формулы (I), где -Х-К10 выбран из -СН2-фенила, -СН2-пиридила, -СН(СН3)фенила, -СН(СН3)пиридила, причем каждая пиридильная или фенильная группа необязательно замещена -Р или -СН3.
В предпочтительном варианте реализации изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 выбран из пиразолила, имидазола, бензимидазолила, имидазопиридина и имидазопиримидина, и К3 замещен -Х-К10, и К3 необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из К9, где К9, К10 и X имеют значения, как определено в описании данного документа и в формуле изобретения.
В предпочтительном варианте реализации изобретение относится к соединениям формулы (I), где К9 независимо выбран из -С1-3алкила, -О-С1-3алкила, -Ы(С1-3алкил)2, фенила и 6-членного гетероциклоалкила, причем гетероциклоалкил необязательно может быть замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из =О и -С1-3алкила.
- 2 029051
В предпочтительном варианте реализации изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой имидазопиридин или бензимидазол, замещенный -СН2-фенилом или -СН2-пиридилом, -СН(СН3)пиридилом и необязательно дополнительно замещенный -С1-3алкилом или 5-12-членным гетероциклоалкилом, где гетероциклоалкильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -С1-3алкила.
В предпочтительном варианте реализации изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой имидазопиридин или бензимидазол, замещенный -СН2-фенилом, -СН(СН3)пиридилом или -СН2-пиридилом и замещенный -СН(СН3)2, или морфолинилом, или пиперазинилом, где морфолинильная или пиперазинильная группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из -С1-3алкила.
В предпочтительном варианте реализации изобретение относится к соединениям формулы (I), где 5-9-членный гетероарил в положении К3 присоединен к ядру структуры через атом углерода.
В предпочтительном варианте реализации изобретение относится к соединениям формулы (I), где пиридильный фрагмент в положении К10 связан с -X- во 2-м положении.
В дополнительном варианте реализации изобретение относится к соединениям формулы (I) для применения в лечении рака.
В дополнительном варианте реализации изобретение относится к соединению общей формулы (I) согласно любому из вариантов реализации изобретения, представленных в описании данного документа и в формуле изобретения, или его фармацевтически приемлемым солям для применения в лечении и/или предотвращении рака.
В дополнительном варианте реализации изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему в качестве активного вещества одно или несколько соединений общей формулы (I) согласно любому из вариантов реализации изобретения, представленных в описании данного документа и в формуле изобретения, необязательно в комбинации с общепринятыми вспомогательными веществами и/или носителями.
В дополнительном варианте реализации изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему соединение общей формулы (I) согласно любому из вариантов реализации изобретения, представленных в описании данного документа и в формуле изобретения, или одну из его фармацевтически приемлемых солей и по меньшей мере одно другое цитостатическое или цитотоксическое активное вещество, отличающееся от формулы (I).
Настоящее изобретение дополнительно относится к гидратам, сольватам, полиморфам, метаболитам, производным и пролекарствам соединений общей формулы (I).
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтически приемлемой соли соединения общей формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям в качестве лекарственных средств.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям для применения в способе лечения человека или животного.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям для применения в лечении и/или предотвращении рака, инфекций, воспалений и аутоиммунных заболеваний.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям для применения в способе лечения и/или предотвращении рака, инфекций, воспалений и аутоиммунных заболеваний у человека и животного.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям для применения в лечении и/или предотвращении рака.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей в лечении и/или предотвращении рака.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, для применения в способе лечения и/или предотвращения рака у человека или животного.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям для применения в лечении и/или предотвращении злокачественных заболеваний кроветворной системы, предпочтительно ОМЛ, ММ.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям для применения в лечении и/или предотвращении твердых опухолей, предпочтительно рака легких, печени, ободочной кишки, головного мозга, щитовидной железы, поджелудочной железы, молочной железы, яичников и предстательной железы.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения и/или предотвращения рака, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I) или одной из его фармацевтически приемлемых солей человеку.
- 3 029051
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему в качестве активного вещества одно или несколько соединений общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли необязательно в комбинации с общепринятыми вспомогательными веществами и/или носителями.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему соединение общей формулы (I) или одну из его фармацевтически приемлемых солей и по меньшей мере одно другое цитостатическое или цитотоксическое активное вещество, отличающееся от формулы (I).
Определения
Термины, которые конкретно в данном документе не определены, имеют значения, которые очевидны для специалиста в данной области техники с учетом общего раскрытия и контекста в целом.
Как используется в данном документе, применяются следующие определения, если не указано
иное.
В группах, радикалах или компонентах, определенных ниже, количество атомов углерода часто указано перед группой, например, -С^алкил обозначает алкильную группу или радикал, имеющий от 1 до 5 атомов углерода. В целом, для групп, содержащих две или более подгруппы, первая названная подгруппа представляет собой точку присоединения радикала, например заместитель -С1-5алкил-С3-10циклоалкил обозначает С3-10циклоалкильную группу, которая связана с С1-3алкилом, последний из них связан с ядром структуры или с группой, к которой присоединен заместитель
Указание числа членов в группах, которые содержат один или несколько гетероатом(ов) (гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил), относится к общему атомному числу всех кольцевых членов или членов цепи или суммарному значению всех кольцевых членов и членов цепи.
Специалист в данной области техники примет во внимание, что замещающие группы, содержащие атом азота, также могут быть обозначены как амин или амино. Подобным образом, группы, содержащие атом кислорода, также могут быть обозначены с -окси, такие как, например, алкокси. Группы, содержащие -С(О)-, также могут быть обозначены как карбокси; группы, содержащие -ЫС(О)-, также могут быть обозначены как амид; группы, содержащие -ΝΟ(Ο)Ν-, также могут быть обозначены как мочевина; группы, содержащие -Νδ(Ο)2-, также могут быть обозначены как сульфонамид.
Алкил обозначает моновалентные, насыщенные углеводородные цепи, которые могут быть представлены как в линейной, так и в разветвленной форме. Если алкил является замещенным, то замещение может осуществляться независимо друг от друга, путем моно- или полизамещения в каждом случае, при всех атомах углерода, несущих водороды.
Термин "С1-5алкил" включает, например, метил (Ме; -СН3), этил (Εΐ; -СН2СН3), 1-пропил (н-пропил; η-Рг; -СН2СН2СН3), 2-пропил (ί-Ρτ; изопропил; -СН(СН3)2), 1 -бутил (н-бутил; η-Ви; -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (изобутил; ί-Ви; -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (втор-бутил; 8ее-Ви; -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропил (трет-бутил; ΐ-Ви; -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил; -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 3-метил-1-бутил (изопентил; -СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 2,2-диметил-1-пропил (неопентил; -СН2С(СН3)3), 2-метил-1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3).
Под терминами "пропил, бутил, пентил и др." без какого-либо дополнительного определения понимают насыщенные углеводородные группы с соответствующим количеством атомов углерода, где включены все изомерные формы.
Вышеприведенное определение для алкила также применяется, если алкил представляет собой часть другой группы, такой как, например, Сх-уалкиламино, или Сх-уалкилокси, или Сх-уалкокси, где Сх-уалкилокси и Сх-уалкокси обозначает такую же группу.
Термин "алкилен" также может быть производным от алкила. Алкилен является двухвалентным, в отличие от алкила, и для него необходимы два связывающихся партнера. Формально, вторая валентность образуется путем удаления атома водорода в алкиле. Соответствующие группы представляют собой, например, -СН3 и -СН2, -СН2СН3 и -СН2СН2 или >СНСН3 и др.
Термин "С1-4алкилен" включает, например, -(СН2)-, -(СН2-СН2)-, -(СН(СН3))-, -(СН2-СН2-СН2)-, -(С(СН3)2)-, -(СН(СН2СН3)), -(СН(СН3)-СН2)-, -(СН2-СН(СН3))-, -(СН2-СН2-СН2-СН2)-,
-(СН2-СН2-СН(СН3))-,-(СН(СН3)-СН2-СН2)-, -(СН2-СН(СН3)-СН2)-, -(СН2-С(СН3)2)-, -(С(СН3)2-СН2)-, -(СН(СН3)-СН(СН3))-, -(СН2-СН(СН2СН3))-, -(СН(СН2СН3)-СН2)-, -(СН(СН2СН2СН3))-, -(СНСН(СН3)2)- и -С(СН3)(СН2СН3)-.
Другие примеры алкилена представляют собой метилен, этилен, пропилен, 1-метилэтилен, бутилен,
1- метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен, пентилен, 1,1-диметилпропилен,
2,2-диметилпропилен, 1,2-диметилпропилен, 1,3-диметилпропилен и др.
Под обобщенными терминами "пропилен, бутилен, пентилен, гексилен и др." без какого-либо дополнительного определения понимают все возможные изомерные формы с соответствующим количеством атомов углерода, т.е. пропилен включает 1-метилэтилен и бутилен включает 1-метилпропилен,
2- метилпропилен, 1,1-диметилэтилен и 1,2-диметилэтилен.
- 4 029051
Вышеприведенное определение алкилена также применяется, если алкилен представляет собой часть другой группы, такой как, например, в НО-Сх-уалкиленамино или Н2Ы-Сх-уалкиленокси.
В отличие от алкила, алкенил состоит по меньшей мере из двух атомов углерода, где по меньшей мере два смежных атома углерода соединены вместе с помощью С-С двойной связи. Если в алкиле, как определено в данном документе выше, имеющем по меньшей мере два атома углерода, два атома водорода при смежных атомах углерода формально удаляются и свободные валентности насыщаются при образовании второй связи, то образуется соответствующий алкенил.
Примерами алкенила являются винил (этенил), проп-1-енил, аллил (проп-2-енил), изопропенил, бут-1-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, 2-метил-проп-2-енил, 2-метил-проп-1-енил, 1-метил-проп-2-енил, 1-метил-проп-1-енил, 1-метилиденпропил, пент-1-енил, пент-2-енил, пент-3-енил, пент-4-енил, 3-метилбут-3-енил, 3-метил-бут-2-енил, 3-метил-бут-1-енил, гекс-1-енил, гекс-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, гекс-5-енил, 2,3-диметил-бут-3-енил, 2,3-диметил-бут-2-енил, 2-метилиден-3-метилбутил, 2,3-диметилбут-1-енил, гекса-1,3-диенил, гекса-1,4-диенил, пента-1,4-диенил, пента-1,3-диенил, бута-1,3-диенил,
2,3-диметилбута-1,3-диен и др.
Под обобщенными терминами "пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, гептадиенил, октадиенил, нонадиенил, декадиенил и др." без какого-либо дополнительного определения понимают все возможные изомерные формы с соответствующим количеством атомов углерода, т.е. пропенил включает проп-1-енил и проп-2-енил, бутенил включает бут-1-енил, бут-2-енил, бут3-енил, 1-метил-проп-1-енил, 1-метил-проп-2-енил и др.
Алкенил необязательно может быть в цис или транс или Е или Ζ ориентации по отношению к двойной(ым) связи(ям).
Вышеприведенное определение для алкенила также используется, когда алкенил представляет собой часть другой группы, такой как, например, в Сх-уалкениламино или Сх-уалкенилокси.
В отличие от алкилена, алкенилен состоит по меньшей мере из двух атомов углерода, где по меньшей мере два смежных атома углерода соединены вместе с помощью С-С двойной связи. Если в алкилене, как определено в данном документе выше, имеющем по меньшей мере два атома углерода, два атома водорода при смежных атомах углерода формально удалены и свободные валентности насыщены с образованием второй связи, то образуется соответствующий алкенилен.
Примерами алкенилена являются этенилен, пропенилен, 1-метилэтенилен, бутенилен, 1-метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен, 1,2-диметилэтенилен, пентенилен, 1,1 -диметилпропенилен,
2.2- диметилпропенилен, 1,2-диметилпропенилен, 1,3-диметилпропенилен, гексенилен и др.
Под обобщенными терминами "пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен и др." без какоголибо дополнительного определения понимают все возможные изомерные формы с соответствующим количеством атомов углерода, т.е. пропенилен включает 1-метилэтенилен и бутенилен включает 1-метилпропенилен, 2-метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен и 1,2-диметилэтенилен.
Алкенилен необязательно может быть в цис- или транс- или Е- или Ζ-ориентации по отношению к двойной(ым) связи(ям).
Вышеприведенное определение для алкенилена также используется, когда алкенилен представляет собой часть другой группы, такой как, например, в НО-Сх-уалкениленамино или Н2Ы-Сх-уалкениленокси.
В отличие от алкила, алкинил состоит по меньшей мере из двух атомов углерода, где по меньшей мере два смежных атома углерода соединены вместе с помощью С-С тройной связи. Если в алкиле, как определено в данном документе выше, имеющем по меньшей мере два атома углерода, два атома водорода в каждом случае при смежных атомах углерода формально удалены и свободные валентности насыщены с образованием двух дополнительных связей, то образуется соответствующий алкинил.
Примерами алкинила являются этинил, проп-1-инил, проп-2-инил, бут-1-инил, бут-2-инил, бут-3инил, 1-метил-проп-2-инил, пент-1-инил, пент-2-инил, пент-3-инил, пент-4-инил, 3-метил-бут-1-инил.
Под обобщенными терминами "пропинил, бутинил, пентинил и др." без какого-либо дополнительного определения понимают все возможные изомерные формы с соответствующим количеством атомов углерода, т.е. пропинил включает проп-1-инил и проп-2-инил, бутинил включает бут-1-инил, бут-2-инил, бут-3-инил, 1-метил-проп-1-инил, 1-метил-проп-2-инил.
Если углеводородная цепь несет как по меньшей мере одну двойную связь, так и также по меньшей мере одну тройную связь, то по определению она относится к подгруппе алкинила.
Вышеприведенное определение для алкинила также применяется, если алкинил представляет собой часть другой группы, такой как, например, в Сх-уалкиниламино или Сх-уалкинилокси.
В отличие от алкилена, алкинилен состоит по меньшей мере из двух атомов углерода, где по меньшей мере два смежных атома углерода соединены вместе с помощью С-С тройной связи. Если в алкилене, как определено в данном документе выше, имеющем по меньшей мере два атома углерода, два атома водорода в каждом случае при смежных атомах углерода формально удалены и свободные валентности насыщены с образованием двух дополнительных связей, то образуется соответствующий алкинилен.
Примерами алкинилена являются этинилен, пропинилен, 1-метилэтинилен, бутинилен, 1-метилпропинилен, 1,1-диметилэтинилен, 1,2-диметилэтинилен, пентинилен, 1,1-диметилпропинилен,
2.2- диметилпропинилен, 1,2-диметилпропинилен, 1,3-диметилпропинилен, гексинилен и др.
- 5 029051
Под обобщенными терминами "пропинилен, бутинилен, пентинилен и др." без какого-либо дополнительного определения понимают все возможные изомерные формы с соответствующим количеством атомов углерода, т.е. пропинилен включает 1-метилэтинилен и бутинилен включает 1-метилпропинилен, 2-метилпропинилен, 1,1-диметилэтинилен и 1,2-диметилэтинилен.
Вышеприведенное определение для алкинилена также применяется, если алкинилен представляет собой часть другой группы, такой как, например, в НО-Сх-уалкиниленамино или Н2И-Сх-уалкиниленокси.
Под гетероатомами понимают атомы кислорода, азота и серы.
Галогеналкил (галогеналкенил, галогеналкинил) является производным определенного выше алкила (алкенила, алкинила) путем замены одного или нескольких атомов водорода углеводородной цепи независимо друг от друга атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или разными. Если галогеналкил (галогеналкенил, галогеналкинил) дополнительно замещен, то замещения могут осуществляться независимо друг от друга, в форме моно- или полизамещений в каждом случае, при всех атомах углерода, несущих водороды.
Примерами галогеналкила (галогеналкенила, галогеналкинила) являются -СР3, -СНР2, -СН2Р, -СР2СР3, -СНРСР3, -СН2СР3, -СР2СН3, -СНРСН3, -СР2СР2СР3, -СР2СН2СН3, -СР=СР2, -СС1=СН2, -СВг=СН2, -С1-СН2, -С С-СТ';. -СНРСЩСНз, -СНРСЩСРз и др.
Из ранее определенных галогеналкила (галогеналкенила, галогеналкинила) также являются производными термины "галогеналкилен (галогеналкенилен, галогеналкинилен)". Галогеналкилен (галогеналкенил, галогеналкинил), в отличие от галогеналкила, является бивалентным и для него необходимы два связывающихся партнера. Формально, вторая валентность образуется путем удаления атома водорода из галогеналкила.
Соответствующие группы представляют собой, например, -СН2Р и -СНР-, -СНРСН2Р и -СНРСНРили >СРСН2Р и др.
Вышеприведенные определения также применяются, если соответствующие галогеновые группы являются частью другой группы.
Галоген относится к атомам фтора, хлора, брома и/или йода.
Циклоалкил состоит из подгрупп моноциклических углеводородных колец, бициклических углеводородных колец и спироуглеводородных колец. Системы являются насыщенными. В бициклических углеводородных кольцах два кольца соединены вместе таким образом, что они имеют совместно по меньшей мере два атома углерода. В спироуглеводородных кольцах атом углерода (спироатом) относится к двум кольцам вместе. Если циклоалкил подлежит замещению, то такие замещения могут осуществляться независимо друг от друга, в форме моно- или полизамещений в каждом случае, привсех атомах углерода, несущих водороды. Циклоалкил сам может быть связан в качестве заместителя с молекулой посредством каждого подходящего положения кольцевой системы.
Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.2.0]гексил, бицикло[3.2.0]гептил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[4.3.0]нонил (октагидроинденил), бицикло[4.4.0]децил (декагидронафталин), бицикло[2.2.1]гептил (норборнил), бицикло[4.1.0]гептил (норкаранил), бицикло[3.1.1]гептил (пинанил), спиро[2.5]октил, спиро[3.3]гептил и др.
Вышеприведенное определение для циклоалкила также применяется, если циклоалкил представляет собой часть другой группы, такой как, например, в Сх-уциклоалкиламино или Сх-уциклоалкилокси.
Если свободная валентность циклоалкила насыщена, то получают алициклическую группу. Термин "циклоалкилен" может, следовательно, быть производным определенного выше циклоалкила. Циклоалкилен, в отличие от циклоалкила, является бивалентным и для него необходимы два связывающихся партнера. Формально, вторую валентность получают путем удаления атома водорода из циклоалкила. Соответствующие группы представляют собой, например,
циклогексил и , или , или
(циклогексилен).
Вышеприведенное определение для циклоалкилена также применяется, если циклоалкилен представляет собой часть другой группы, такой как, например, в НО-Сх-уциклоалкиленамино или Н2И-Сх-уциклоалкиленокси.
Циклоалкенил также состоит из подгрупп моноциклических углеводородных колец, бициклических углеводородных колец и спироуглеводородных колец. Тем не менее, системы являются ненасыщенными, т.е. присутствует по меньшей мере одна С-С двойная связь, но нет ароматической системы. Если в циклоалкиле, как определено в данном документе выше, два атома водорода при смежных циклических атомах углерода формально удалены и свободные валентности насыщены с образованием второй связи, то получают соответствующий циклоалкенил. Если циклоалкенил подлежит замещению, то такие замещения могут осуществляться независимо друг от друга, в форме моно- или полизамещений в каждом слу- 6 029051
чае, при всех атомах углерода, несущих водороды. Циклоалкенил сам может быть связан в качестве заместителя с молекулой посредством каждого подходящего положения кольцевой системы.
Примерами циклоалкенила являются циклопроп-1-енил, циклопроп-2-енил, циклобут-1-енил, циклобут-2-енил, циклопент-1-енил, циклопент-2-енил, циклопент-3-енил, циклогекс-1-енил, циклогекс-2енил, циклогекс-3-енил, циклогепт-1-енил, циклогепт-2-енил, циклогепт-3-енил, циклогепт-4-енил, циклобута-1,3-диенил, циклопента-1,4-диенил, циклопента-1,3-диенил, циклопента-2,4-диенил, циклогекса1,3-диенил, циклогекса-1,5-диенил, циклогекса-2,4-диенил, циклогекса-1,4-диенил, циклогекса-2,5диенил, бицикло[2.2.1]гепта-2,5-диенил (норборна-2,5-диенил), бицикло[2.2.1]гепт-2-енил (норборненил), спиро[4.5]дец-2-ен и др.
Вышеприведенное определение для циклоалкенила также используется, когда циклоалкенил представляет собой часть другой группы, такой как, например, в Сх-уциклоалкениламино или Сх-уциклоалкенилокси.
Если свободная валентность циклоалкенила является насыщенной, то получают ненасыщенную алициклическую группу.
Термин "циклоалкенилен" соответственно может быть производным из ранее определенного циклоалкенила. Циклоалкенилен, в отличие от циклоалкенила, является бивалентным и для него необходимы два связывающихся партнера. Формально вторую валентность получают путем удаления атома водорода из циклоалкенила. Соответствующие группы представляют собой, например,
Вышеприведенное определение для циклоалкенилена также используется, когда циклоалкенилен представляет собой часть другой группы, такой как, например, в НО-Сх-уциклоалкениленамино или Η2Ν - Сх-уциклоалкениленокси.
Арил обозначает моно-, би- или трициклическую группу по меньшей мере с одним ароматическим карбоциклом. Предпочтительно он обозначает моноциклическую группу с шестью атомами углерода (фенил) или бициклическую группу с девятью или десятью атомами углерода (два 6-членных кольца или одно 6-членное кольцо с 5-членным кольцом), где второе кольцо также может быть ароматическим или, в то же время, также может быть насыщенным или частично насыщенным. Если арил подлежит замещению, то такие замещения могут осуществляться независимо друг от друга, в форме моно- или полизамещений в каждом случае, при всех атомах углерода, несущих водороды. Арил сам может быть связан в качестве заместителя с молекулой посредством каждого подходящего положения кольцевой системы.
Примерами арила являются фенил, нафтил, инданил (2,3-дигидроинденил), инденил, антраценил, фенантренил, тетрагидронафтил (1,2,3,4-тетрагидронафтил, тетралинил), дигидронафтил (1,2-дигидронафтил), флуоренил и др.
Вышеприведенное определение арила также используется, когда арил представляет собой часть другой группы, такой как, например, в ариламино или арилокси.
Если свободная валентность арила является насыщенной, то впоследствии получают ароматическую группу.
Термин "ариден" также может быть производным ранее определенного арила. Арилен, в отличие от арила, является бивалентным, и для него необходимы два связывающихся партнера. Формально, вторая валентность образуется путем удаления атома водорода из арила. Соответствующие группы представляют собой, например,
Вышеприведенное определение для арилена также используется, когда арилен представляет собой часть другой группы, такой как, например, в НО-ариленамино или Н^-ариленокси.
Гетероциклил обозначает кольцевые системы, которые являются производными ранее определенных циклоалкила, циклоалкенила и арила путем замены одной или нескольких групп -СН2- независимо друг от друга в углеводородных кольцах на группы -О-, -δ- или ^Н- или путем замены одной или не- 7 029051
скольких групп =СН- на группу =Ν-, где в целом может присутствовать не более пяти гетероатомов, по меньшей мере один атом углерода может находиться между двумя атомами кислорода и между двумя атомами серы или между одним кислородом и одним атомом серы и кольцо как единое целое должно иметь химическую стабильность. Гетероатомы необязательно могут находиться во всех возможных состояниях окисления (сера сульфоксид-δΘ, сульфон-ЗО2-; азот Ν-оксид).
Непосредственный результат дериватизации из циклоалкила, циклоалкенила и арила заключается в том, что гетероциклил состоит из подгрупп моноциклических гетероколец, бициклических гетероколец, трициклических гетероколец и спирогетероколец, которые могут быть представлены в насыщенной или ненасыщенной форме. Насыщенный и ненасыщенный, неароматический, гетероциклил также определяется как гетероциклоалкил. Под ненасыщенным подразумевают, что существует по меньшей мере одна двойная связь в данном кольце, но не образуется гетероароматический системы. В бициклических гетерокольцах два кольца связаны вместе таким образом, что они имеют по меньшей мере два (гетеро)атома общими. В спирогетероциклах атом углерода (спироатом) принадлежит двум кольцам одновременно. Если гетероциклил является замещенным, то такие замещения могут осуществляться независимо друг от друга, в форме моно- или полизамещений в каждом случае, при всех несущих водород атомах углерода и/или азота. Г етероциклил сам может быть связан в качестве заместителя с молекулой посредством каждого подходящего положения кольцевой системы. Если гетероциклил имеет атом азота, то предпочтительным положением для связывания гетероциклильного заместителя с молекулой является атом азота.
Примерами гетероциклила являются тетрагидрофурил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, тиазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидинил, пиперазинил, оксиранил, азиридинил, азетидинил, 1,4-диоксанил, азепанил, диазепанил, морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил, гомопиперидинил, гомопиперазинил, гомотиоморфолинил, тиоморфолинил-8-оксид, тиоморфолинил-8,8-диоксид, 1,3-диоксоланил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, [1.4]оксазепанил, тетрагидротиенил, гомотиоморфолинил-8,8-диоксид, оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразинил, дигидропиридил, дигидропиримидинил, дигидрофурил, дигидропиранил, тетрагидротиенил-8-оксид, тетрагидротиенил-8,8-диоксид, гомотиоморфолинил-8-оксид,
2,3-дигидроазет, 2Н-пирролил, 4Н-пиранил, 1,4-дигидропиридинил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, 8-азабицикло[5.1.0]октил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептил, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октил, 2,5-диазабицикло-[2.2.1]гептил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октил, 3,9-диазабицикло[4.2.1]нонил, 2,6-диазабицикло[3.2.2]нонил, 1,4-диоксаспиро[4.5]децил, 1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]децил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептил, 2,7-диазаспиро[4.4]нонил, 2,6-диазаспиро[3.4]октил, 3,9-диазаспиро[5.5]ундецил, 2,8-диазаспиро[4.5]децил и др.
Дальнейшими примерами являются структуры, проиллюстрированные ниже, которые могут быть присоединены с помощью каждого несущего водород атома (обменивая на водород):
- 8 029051
9 029051
- 10 029051
Вышеприведенное определение гетероциклила также применяется, если гетероциклил представляет собой часть другой группы, такой как, например, в гетероциклиламино или гетероциклилокси.
Если свободная валентность гетероциклила является насыщенной, то впоследствии получают гетероциклическую группу.
Термин "гетероциклилен" также является производным из ранее определенного гетероциклила. Гетероциклилен, в отличие от гетероциклила, является бивалентным и для него необходимы два связывающихся партнера. Формально, вторую валентность получают путем удаления атома водорода из гете-
Вышеприведенное определение гетероциклилена также применяется, если гетероциклилен представляет собой часть другой группы, такой как, например, в НО-гетероциклиленамино или Н2К-гетероциклиленокси.
Гетероарил обозначает моноциклические гетероароматические кольца или полициклические кольца по меньшей мере с одним гетероароматическим кольцом, которое, по сравнению с соответствующим арилом или циклоалкилом (циклоалкенилом), содержит вместо одного или нескольких атомов углерода один или несколько идентичных или различных гетероатомов, выбранных независимо друг от друга из азота, серы и кислорода, где полученная группа должна быть химически стабильной. Предварительным условием для присутствия гетероарила является гетероатом и гетероароматическая система. Если гетероарил подлежит замещению, то такие замещения могут осуществляться независимо друг от друга, в форме моно- или полизамещений в каждом случае, при всех атомах углерода и/или азота, несущих водород. Гетероарил сам может быть связан в качестве заместителя с молекулой посредством каждого подходящего положения кольцевой системы, как углерода, так и азота.
- 11 029051
Примерами гетероарила являются фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиридил-Л-оксид, пирролил-Л-оксид, пиримидинил-Л-оксид, пиридазинил-Л-оксид, пиразинил-Л-оксид, имидазолил-Л-оксид, изоксазолил-Л-оксид, оксазолил-Νоксид, тиазолил-Л-оксид, оксадиазолил-Л-оксид, тиадиазолил-Л-оксид, триазолил-Л-оксид, тетразолилΝ-оксид, индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолил, индазолил, изохинолинил, хинолинил, хиноксалинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, бензотриазинил, индолизинил, оксазолопиридил, имидазопиридил, нафтиридинил, бензоксазолил, пиридопиридил, пуринил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридил, имидазотиазолил, хинолинил-Л-оксид, индолил-Л-оксид, изохинолил-Л-оксид, хиназолинил-Л-оксид, хиноксалинил-Л-оксид, фталазинил-Л-оксид, индолизинил-Л-оксид, индазолил-Л-оксид, бензотиазолилЛ-оксид, бензимидазолил-Л-оксид и др.
Дальнейшими примерами являются структуры, проиллюстрированные ниже, которые могут быть присоединены с помощью каждого несущего водород атома (обменивая на водород):
Вышеприведенное определение гетероарила также используется, когда гетероарил представляет собой часть другой группы, такой как, например, в гетероариламино или гетероарилокси.
Если свободная валентность гетероарила является насыщенной, то получают гетероароматическую группу.
Термин "гетероарилен", следовательно, может быть производным от ранее определенного гетероарила. Г етероарилен, в отличие от гетероарила, является бивалентным, и для него необходимы два связывающихся партнера. Формально, вторую валентность получают путем удаления атома водорода из гетероарила. Соответствующие группы представляют собой, например,
- 12 029051
Вышеприведенное определение гетероарилена также используется, когда гетероарилен представляет собой часть другой группы, такой как, например, в НО-гетероариленамино или Η2Ν-гетероариленокси.
Бивалентные группы, указанные выше (алкилен, алкенилен, алкинилен и др.), также могут являться частью составных групп (например, Н^-С1-4алкилен- или НО-С1-4алкилен-). В этом случае одна из валентностей является насыщенной с помощью присоединенной группы (в данном случае -ΝΗ2, -ОН), таким образом, что составная группа этого типа, описанная таким образом, представляет собой только моновалентный заместитель полностью.
Под замещенным подразумевают, что атом водорода, который связан непосредственно с рассматриваемым атомом, заменен другим атомом или другой группой атомов (заместителем). В зависимости от исходных условий (количества атомов водорода) при одном атоме может иметь место моно- или полизамещение. Замещение конкретным заместителем возможно только в том случае, если допустимые валентности заместителя и атома, который подлежит замещению, соответствуют друг другу и замещение приводит к стабильному соединению (т.е. к соединению, которое самопроизвольно не превращается, например, путем перегруппировки, циклизации или элиминации).
Бивалентные заместители, такие как =8, =ΝΚ, =ΝΟΚ, =ΝΝΚΚ, \\(И)С(О)\ИИ, =Ν2 или другие, могут быть заместителями только при атомах углерода, где бивалентный заместитель =О также может быть заместителем при сере. В целом, замещение может осуществляться с помощью бивалентного заместителя только на кольцевых системах и для этого требуется вытеснение двух геминальных атомов водорода, т.е. атомов водорода, которые связаны с одним и тем же атомом углерода, который насыщен перед замещением. Следовательно, замещение с помощью бивалентного заместителя возможно только при группе -СН2- или атомах серы кольцевой системы.
Стереохимия/ Сольваты/Г идраты.
Если не указано иное, структурная формула, представленная в описании или в формуле изобретения или химическое название относится к соответствующему соединению как таковому, но также охватывает таутомеры, стереоизомеры, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, Е/Ζ изомеры и др.), рацематы, смеси отдельных энантиомеров в любой желательной комбинации, смеси диастереомеров, смеси форм, указанных в данном документе ниже (если такие формы существуют), а также к солям, в особенности их фармацевтически приемлемым солям. Соединения и соли согласно изобретению могут присутствовать в сольватированной форме (например, с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как, например, вода, этанол и др.) или в несольватированной форме. В целом, в целях настоящего изобретения сольватированные формы, например гидраты, рассматриваются наравне с несольватированными формами.
Соли: термин "фармацевтически приемлемый" используется в данном документе для обозначения соединений, материалов, композиций и/или препаратов, которые пригодны, согласно общепринято установленному медицинскому мнению, для применения в отношении ткани человека и/или животного и не имеют или не обуславливают какой-либо чрезмерной токсичности, раздражения или иммунного ответа или не приводят к другим проблемам или осложнениям, т.е. соответствуют в целом приемлемому соотношению польза/риск.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным раскрытых химических соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем добавления кислоты или основания. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают (но не ограничиваясь только ими) соли минеральных или органических кислот по отношению к основным функциональным группам, таким как, например, амины, соли щелочных металлов или органические соли кислотных функциональных групп, таких как, например, карбоновые кислоты и др. Эти соли включают, в частности, ацетат, аскорбат, бензолсульфонат, бензоат, безилат, бикарбонат, битартрат, бромид/гидробромид, Са-эдетат/эдетат, камсилат, карбонат, хлорид/гидрохлорид, цитрат, эдисилат, этандисульфонат, эстолат, эсилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолят, гликоллиларснилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидроксималеат, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, метансульфонат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, оксалат, памоат, пантотенат, фенилацетат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, пропионат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфамид, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, толуолсульфонат, триэтйодид, аммоний, бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин и прокаин. Другие фармацевтически приемлемые соли могут образовываться с катионами металлов, такими как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк и др. (ср. также Рйагшасеийса1 заИз, Виде, 8.М. е! а1., I. Рйагш. 8сЁ, (1977), 66, 119).
- 13 029051
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть получены, начиная с исходного соединения, которое несет основную или кислотную функциональную группу, с помощью общепринятых химических способов. В целом, эти соли могут быть синтезированы путем приведения в контакт формы свободной кислоты или основания этих соединений с достаточным количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, таком как, например, простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол, ацетонитрил (или их смеси).
Соли кислот, отличающиеся от указанных выше, которые являются пригодными, например, для очистки или выделения соединений из реакционной смеси (например, трифторацетаты), также составляют часть изобретения.
В изображении, таком как, например,
буква А имеет функцию обозначения кольца для облегчения, например, указания присоединения данного кольца к другим кольцам.
Для бивалентных групп, в которых чрезвычайно важно определить, какие смежные группы они связывают и с какой валентностью, соответствующие связывающиеся партнеры указаны в скобках, при необходимости для пояснения, как в последующих изображениях:
\(К1)
(Α)Τν
' , или (К2)-С(О)ИН,- или (К2)-ИНС(О)-.
Группы или заместители часто выбирают из числа альтернативных групп/заместителей с соответствующим обозначением группы (например, Ка, Кь и др). Если такая группа используется неоднократно для определения соединения согласно изобретению в различных частях молекул, то всегда необходимо помнить, что различные использования рассматриваются как полностью независимые друг от друга.
Под терапевтически эффективным количеством в целях настоящего изобретения понимают количество вещества, которое способно устранять симптомы болезни или предотвращать или облегчать эти симптомы, или что продлевает выживание пациента, подлежащего лечению.
- 14 029051
Перечень сокращений
АСИ, СН3СХ ацетонитрил
Вое -бутоксикарбонил
дхм дихлорметан
ШРЕА диизопропилэтиламин
ϋΜΑΡ диметил-пиридин-4-ил-амин
ДМФА Ν, /V-диметил формамид
ДМСО диметилсульфоксид
ΕΙΤΓΑ этилендиаминтетрауксусная кислота
ЕЮ Ас или ЕА этил ацетат
РС8 фетальная телячья сыворотка
ч час(ы)
НАТО Ν- [(диметиламино)-( 177-1,2,3 -триазоло [4,5-7>]пиридин-1 ил)-метилен]-А-мети лметан-аминий гексафторфосфат А-оксид
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
КОАс ацетат калия
ΕΐΙΙΜϋδ гексаметилдисилазид лития
м молярный
Мин минута(ы)
мл миллилитр
МС масс-спектрометрия
н. нормальный
ЯМР Спектроскопия ядерного магнитного резонанса
РЕ петролейный эфир
РРЬЗ трифенилфосфин
О1ВАЬ диизобутилалюминий гидрид
ОФ обращенная фаза
Об/мин оборотов в минуту
КТ или кт комнатная температура
8ТАВ триацетоксиборогидрид натрия
ТВМЕ /ире/м.-бутилметиловый эфир
ТЕА триэтил амин
трет третичный
ТФУ трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
1У время удерживания [мин.]
ΤΚΙ8 трис(гидроксиметил)аминометан
мас.% массовый процент
нас. насыщенный
Аг ароматический
Другие характерные особенности и преимущества настоящего изобретения будут понятными из последующих более подробных примеров, в которых примерно иллюстрируются принципы изобретения без ограничения его объема.
- 15 029051
Общее.
Если не указано иное, то все реакции осуществляют в коммерчески доступном приборе, используя способы, обычно применимые в химических лабораториях. Исходные материалы, которые чувствительны к воздуху и/или влаге, хранят под защитным газом и соответствующие реакции и манипуляции с ними осуществляют под защитным газом (азотом или аргоном).
Соединения называют согласно правилам Бельштейна, используя программное обеспечение Аи1опош (Βθίϊδίθίη). Если соединение представлено как с помощью структурной формулы, так и его номенклатуры, то в случае конфликта решающей является структурная формула.
Хроматография.
Тонкослойную хроматографию осуществляли на готовых ТСХ-пластинах силикагеля 60 на стекле (с индикатором флуоресценции Р-254), полученных от Мегск. Препаративную хроматографию (ВЭЖХ) соединений примеров согласно изобретению осуществляли на колонках, изготовленных АтПегз (названия: 8ипйге С18 ΟΒΏ, 10 мкм, 30x100 мм № по каталогу 186003971; Х-Впбде С18 ΟΒΏ, 10 мкм, 30x100 мм № по каталогу 186003930). Соединения элюировали, используя различные градиенты Η2ΟΜΥΝ, где 0,2% НСООН добавляли к воде (кислотные условия). Для хроматографии в щелочных условиях, воду подщелачивали согласно следующей рецептуре: 5 мл раствора гидрокарбоната аммония (158 г до 1 л Н2О) и 2 мл 32% аммиака(водн.) доводили до 1 л с помощью Н2О.
Аналитическую ВЭЖХ (мониторинг за протеканием реакции) промежуточных соединений осуществляли на колонках, произведенных АтПегз и РЕепошепех. Аналитическая аппаратура в каждом случае также была обеспечена масс-детектором.
ВЭЖХ масс-спектроскопия /У Ф спектроскопия
Время удерживания/МС-Е81 для характеристики соединений из примеров согласно изобретению получали, используя прибор ВЭЖХ-МС (высокоэффективная жидкостная хроматография с массдетектором), произведенный АдПепЕ Соединения, которые элюировались на инъекционном пике, давали время удерживания 1удер=0.
Способы препаративной ВЭЖХ.
Препаративная ВЭЖХ1:
ВЭЖХ: 333 и 334 Ритрз
Колонка: \Уа1егз Х-Впс1це С18 ΟΒϋ, 10 мкм, 30 х 100 мм, № по каталогу
186003930
Растворитель: А: 10 мМ ЫНЩСОз в Н2О;
В: Ацетонитрил (качество ВЭЖХ)
Обнаружение: УФ/Вид-155
Поток: 50 мл/мин.
Градиент: 0,00- 1,50 мин.: 1,5% В
1,50 - 7,50 мин.: переменный
7,50-9,00 мин.: 100% В
Препаративная ВЭЖХ2
ВЭЖХ:
Колонка:
Растворитель:
Обнаружение:
Поток:
Градиент:
333 и 334 Ритрз
\Са1сг8 8ипйге С18 ΟΒΏ, 10 мкм, 30 х 100 мм, № по каталогу 186003971
А: Н2О + 0,2% НСООН;
В: Ацетонитрил (качество ВЭЖХ) + 0,2 % НСООН
УФ/Вид-155
50 мл/мин.
0,00 - 1,50 мин.: 1,5% В
1.50 - 7,50 мин.: переменный
7.50 - 9,00 мин.: 100% В
- 16 029051
Способы аналитической ВЭЖХ. БСМ8ВЛ81:
ВЭЖХ:
МС:
Колонка:
Растворитель:
Обнаружение:
Диапазон массовых чисел: Поток:
Температура колонки: Градиент:
ГЕСВ5:
ВЭЖХ:
МС:
Колонка:
Растворитель:
Обнаружение:
Диапазон массовых чисел: Поток:
Температура колонки: Градиент:
РЕСВМ3Е81:
ВЭЖХ:
МС:
Колонка:
Растворитель:
Обнаружение:
Диапазон массовых чисел: Поток:
Температура колонки: Градиент:
А§Пеп1 1100 8епез
Αβίΐεηί ГС/Μδϋ 8Ь
РЬепотепех Мегсигу Оетйп С18, 3 мкм, 2 х 20 мм, № по каталогу 00М-4439-В0-СЕ А: 5 мМ №14ПСО3/20 мМ ΝΗ3 в Н2О;
В: Ацетонитрил (качество ВЭЖХ)
МС: Положительный и отрицательный режим
120-900 т/ζ
1,00 мл/мин.
40°С
0,00 - 2,50 мин.: 5% 95% В
2,50-2,80 мин.: 95% В
2,81 - 3,10 мин.: 95% 5% В
Αβϋεηΐ 1100/1200 8епез Αβΐΐεηί ЬС/М8О 8Ь
АУа1егз Х-Впбце С18 ΟΒϋ, 5 мкм, 2,1 х 50 мм А: 5 мМ ΝΗ4ΗΟΟ3/19 мМ ΝΗ3 в Н2О;
В: Ацетонитрил (качество ВЭЖХ)
МС: Положительный и отрицательный режим
105-1200т/ζ
1,20 мл/мин.
35°С
0,00 - 1,25 мин.: 5% -> 95% В
1,25-2,00 мин.: 95% В
2,00 - 2,01 мин.: 95% -> 5% В
А§Пеп1 1100/1200 8епез
А§Пеп1 ЕС/Μδϋ 8Ь
\Уа1ег$ Х-Впб§е С18 ОВО, 5 мкм, 2,1 х 50 мм А: 5 мМ ΝΗ4ΗΕΟ3/19 мМ ΝΗ3 в Н2О;
В: Ацетонитрил (качество ВЭЖХ)
МС: Многорежимная Ε8Ι Положительный и
отрицательный режим
105-1200т/ζ
1,20 мл/мин.
35°С
0,00 - 1,25 мин.: 5% -» 100% В
1,25-2,00 мин.: 100% В
2,00 - 2,01 мин.: 100% -> 5% В
- 17 029051
УЛБ:
ВЭЖХ:
МС:
Колонка:
Растворитель:
Обнаружение:
Диапазон массовых чисел:
Поток:
Температура колонки:
Градиент:
РЛ-8:
ВЭЖХ-МС:
Колонка:
Растворитель:
Обнаружение:
Диапазон массовых чисел: Поток:
Температура колонки: Градиент:
Ρ8ϋΝ2:
ВЭЖХ:
МС:
Колонка:
Растворитель:
Обнаружение:
Диапазон массовых чисел: Поток:
Температура колонки: Градиент:
Αβίΐεηί 1100/1200 Зепез
Αβίΐεηί ЬС/МЗО ЗЬ
\Уа1егз Х-Впбде ВЕН С18,2,5 мкм, 2,1 х 30 мм ХР А: 5 мМ №1411СО3/19 мМ ΝΗ3 в Н2О;
В: Ацетонитрил (качество ВЭЖХ)
МС: Положительный и отрицательный режим
100-1200 т/ζ
1,40 мл/мин.
45°С
0,00 - 1,00 мин.: 5% -> 100% В
1,00-1,37 мин.: 100% В
1,37 - 1,40 мин.: 100% -> 5% В
\Уа1егз - АШапсе 2996
ЗуттеНузЫеИ С18, 5 мкм, 4,6 х 250 мм А: Н2О + 0,1% ТФУ;
В: Ацетонитрил (качество ВЭЖХ)
МС: Положительный и отрицательный режим
100-1200 ш/ζ 1,00 мл/мин.
25°С
2,00 - 8,00 мин.: 20% А 80% В
8,00 - 19,00 мин.: 80% В
19,00 - 20,00 мин.: 80% А 20% В
А§Пеп1 1100/1200 Зепез
АцПеп! РС/МЗО ЗЬ
АУа1егз Зипйге С18, 5 мкм, 2,1 х 50 мм А: Н2О + 0,2% муравьиная кислота;
В: Ацетонитрил (качество ВЭЖХ)
МС: Положительный и отрицательный режим
105-1200т/ζ
1,20 мл/мин.
35°С
0,0 мин.: 5% В
0,0 - 1,50 мин.: 5% 95% В
1,50-2,00 мин.: 95% В
2,00 - 2,01 мин.: 95% А 5% В
- 18 029051
Получение соединений согласно изобретению
Соединения согласно изобретению получают с помощью способов синтеза, описанных в данном документе ниже, в которых заместители общей формулы имеют значения, указанные в данном документе выше. Эти способы представлены в качестве иллюстрации изобретения, без ограничения его объектов и объема заявленных соединений этими примерами. Если получение исходных соединений не описано, то они являются коммерчески доступными или могут быть получены аналогично известным соединениям или способам, описанным в данном документе. Вещества, описанные в литературе, получают согласно опубликованным способам синтеза.
Если не указано иное, заместители К?-К3 последующих схем реакций имеют значения, указанные в описании и в формуле изобретения.
Синтез ключевого промежуточного соединения 1 из исходного материала А проиллюстрирован на схеме 1.
Используя в качестве исходного соединения А, реакцию нуклеофильного ароматического замещения можно использовать для введения гидразина В, что приводит к С. Соединение С можно синтезировать, применяя реакцию амидирования с Ό с последующим бромированием Р. После отщепления амида и замыкания кольца с помощью производного I сложного ортоэфира может быть получено центральное промежуточное соединение 1.
Синтез соединений формулы Ι-ΙΙΙ из ключевого промежуточного соединения 5 проиллюстрирован на схеме 2.
- 19 029051
Остаток К2 может быть введен посредством реакции нуклеофильного ароматического замещения, используя соответствующие амин, спирт, тиол или углеродсодержащий нуклеофил (например, диэтилмалонат), для получения промежуточного соединения К. Конечные соединения I синтезировали, используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение К и применяя реакцию Сузуки с бороновыми кислотами Ь. Промежуточное соединение М, которое синтезировали из К, используя катализируемую палладием реакцию карбонилирования, представляет собой главное промежуточное соединение для конечных соединений II и III. Промежуточное соединение М конденсировали с ароматическими/гетероароматическими диаминами О, получая конечные соединения III. Восстановление кислоты М и повторное окисление соответствующего спирта приводило к промежуточному соединению Ν, которое конденсировали с оксимом О и амином Р, получая конечные соединения II.
Получение промежуточного соединения 1-1.
6-Бром-8-хлор-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин 1-1
2-Хлор-3-гидразинилпиразин С-1
2,3-Дихлорпиразин А-1 (15 г; 100,68 ммоль) и гидрат гидразина 65% (15,509 мл; 201,37 ммоль) растворяли в 45 мл этанола и перемешивали в течение 1 ч при 80°С. При охлаждении образовывался осадок. Его суспендировали с небольшим количеством воды и отфильтровывали. Промывали водой и после этого высушивали с получением продукта.
Выход: 93% (13,6 г; 94,07 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М+Н)+ = 145/147; 1удер=0,34 мин; способ ЕЕСБ5.
№-(3-Хлорпиразин-2-ил)-2,2,2-трифторацетогидразид Е-1
2-Хлор-3-гидразинилпиразин С-1 (15,6 г; 108 ммоль) суспендировали в (300 мл) ТГФ и охлаждали на ледяной бане до -5°С. Трифторуксусный ангидрид (17 мл; 118 ммоль) также растворяли в 300 мл ТГФ и медленно добавляли каплями к первому раствору. Через 1 ч большую часть ТГФ упаривали, после этого добавляли небольшое количество воды и смесь экстрагировали ДХМ. Органическую фазу высушивали над М§8О4 и упаривали досуха.
Выход: 100%.
ВЭЖХ-МС: (М+Н)+ = 241/243; 1удер=1,31 мин; способ Ε8ϋΝ2. №-(5-Бром-3-хлорпиразин-2-ил)-2,2,2-трифторацетогидразид О-1
- 20 029051
№-(3-Хлорпиразин-2-ил)-2,2,2-трифторацетогидразид Е-1 (19,5 г; 81,1 ммоль) растворяли в 300 мл безводного ДХМ и охлаждали до - 40°С. После этого добавляли ΝΒ8 (18,8 г; 105 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Раствор разводили водой и экстрагировали ДХМ. Затем органическую фазу очищали с помощью флэш-хроматографии: сНех/(ЕЮАс/СН3СООН=9/1) = 80%/20% до 70%/30% с 10 объемами колонки.
Выход: 11% (2,83 г; 8,859 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М-Н)- = 317/319/321; 1удер = 1,79 мин; способ Ρ8ϋΝ2.
5-Бром-3-хлор-2-гидразинилпиразин Н-1
№-(5-Бром-3-хлорпиразин-2-ил)-2,2,2-трифторацетогидразид С-1 (1,59 г; 4,97 ммоль) растворяли в 30 мл ЕЮН и обрабатывали 3 мл конц. НС1. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С. Реакционную смесь охлаждали, разводили водой и затем рН доводили до 8 с помощью насыщенного раствора ЖНСО3. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс, органический слой высушивали над Мд8О4 и упаривали досуха.
Выход: 71% (945 мг; 3,51 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М-Н)- = 221/223/225; 1УдеР = 1,32 мин; способ РЕСВ5.
6-Бром-8-хлор-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин 1-1
5-Бром-3-хлор-2-гидразинилпиразин Н-1 (945 мг; 3,51 ммоль) растворяли в 12 мл триметилортоацетата и нагревали вплоть до 130°С в течение 1 ч. Раствор разводили водой и экстрагировали ЕЮАс. Затем органическую фазу очищали с помощью флэш-хроматографии: СНех/ЕЮАс = 70%/30% до 55%/45% с 10 объемами колонки.
Выход: 71% (824 мг; 3,33 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М+Н)+ = 247/249/251; 1удер = 1,23 мин; способ РЕСВ5.
Получение промежуточного соединения К-1.
трет-Бутил 4-({6-бром-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8-ил}амино)пиперидин-1-карбоксилат
6-Бром-8-хлор-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин 1-1 (3,24 г; 13,1 ммоль), 4-амино-1-Ьоспиперидин (5,24 г; 26,2 ммоль) и основание Хюнига (2,44 мл; 14,4 ммоль) растворяли в 30 мл ТГФ и перемешивали в течение 16 ч при 25°С. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли и высушивали над Мд8О4 и упаривали досуха.
Выход: 98% (6,60 г; 12,8 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М+Н)+ = 411/413; 1удер = 0,88 мин; способ УАВ.
Получение промежуточного соединения К-3.
6-Бром-3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин К-3
Карбонат цезия (7,25 г; 22,3 ммоль) суспендировали в 5 мл ΝΜΡ. К этой суспензии добавляли дитрет-бутилмалонат (4,80 г; 22,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°С. В завершение добавляли 6-бром-8-хлор-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин 1-1 (1,00 г; 4,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 25°С. Реакционную смесь обрабатывали с помощью водной 1н. НС1 до тех пор, пока значение рН было ниже 5, и после этого экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли и высушивали над Мд8О4 и упаривали досуха. Неочищенное промежуточное соединение очищали, используя хроматографию с обращенной фазой (способ препаративной ВЭЖХ2). Промежуточное соединение растворяли в 5 мл ДХМ и 5 мл ТФУ и перемешивали в течение 16 ч при 40°С. Реакционную смесь упаривали и неочищенный продукт очищали, используя хроматографию с обращенной фазой (способ препаративной ВЭЖХ2).
- 21 029051
Выход: 15% (138 мг; 0,61 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М+Н)+ = 227/229; Ι·.,.,·. = 0,47 мин; способ УАВ.
Согласно процедурам К-1 и К-3 синтезировали промежуточные соединения К-2.
Получение промежуточного соединения М-1.
8-({1-[(трет-Бутокси)карбонил]пиперидин-4-ил}амино)-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-6карбоновая кислота М-1
трет-Бутил 4-({6-бром-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8-ил}амино)пиперидин-1-карбоксилат К-1 (1,85 г; 3,59 ммоль), аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) дихлорметана (310 мг, 0,38 ммоль) и триэтиламин (910 мг; 8,99 ммоль) растворяли в 10 мл метанола и 10 мл ΝΜΡ. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 70°С и давлении СО 2 бар. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли и высушивали над М§8О4 и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали, используя способ препаративной ВЭЖХ1. Это промежуточное соединение растворяли в 20 мл ТГФ и обрабатывали 10 мл 1н. водного раствора МОН. Через 1 ч реакционную смесь разводили водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли и высушивали над М§8О4 и упаривали досуха.
Выход: 72% (976 мг; 2,59 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М-Н)- = 375; 1удер = 0,88 мин; способ РЕСВ5.
Согласно процедурам М-1 промежуточные соединения М-2 и М-3 синтезировали.
- 22 029051
Получение промежуточного соединения Б-1.
(1-Метил-5-фенокси-1Н-пиразол-4-ил)бороновая кислота
Этиловый эфир 1-метил-5-фенокси-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Фенол (30,3 г; 322 ммоль) растворяли в ΏΜΛ и добавляли порциями К2СО3 (88,9 г; 643 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем по каплям к реакционной смеси добавляли этиловый эфир 5-бром-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (50,0 г; 215 ммоль) и нагревали вплоть до 140°С в течение 16 ч. Добавляли 10% раствор лимонной кислоты и экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали с помощью бикарбоната натрия и солевого раствора, после этого высушивали и очищали колоночной хроматографией.
Выход: 43% (22,5 г; 91,37 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М+Н)+ = 247; !удер = 3,50 мин; способ БСМ5 БЛ-8.
- 23 029051
1-Метил-5-фенокси-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Этиловый эфир 1-метил-5-фенокси-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (22,6 г; 91,4 ммоль) растворяли в ТГФ/МеОН (1/1) и добавляли этиловый эфир ЫОН в воде (7,67 г; 183 ммоль). Через 16 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь промывали ЕЮАс. Водный слой подкисляли с помощью 1н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой высушивали и упаривали.
Выход: 80% (16,0 г; 73,3 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М+Н)+ = 219; 1удер = 2,88 мин; способ ЬСМ8 РА-8.
1 -Метил-5-фенокси-1Н-пиразол-4-иламин
К перемешиваемой смеси 1-метил-5-фенокси-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (16,0 г; 73,3 ммоль), 1-ВиОН (51,2 г; 691 ммоль) в 1,4-диоксане в атмосфере аргона добавляли ΌΙΡΕΑ (37,4 г; 290 ммоль) и дифенилфосфорилазид (41,6 г; 151 ммоль). Через 10 мин при температуре окружающей среды ее нагревали вплоть до 110°С и перемешивали в течение 3 ч. Растворитель упаривали и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией. Это соединение растворяли в ДХМ и обрабатывали 4 М НС1 в 1,4-диоксане. Смесь перемешивали в течение 2 дней при температуре окружающей среды. Растворитель упаривали и остаток растворяли в воде и промывали ЕЮАс. Водный слой подщелачивали водным раствором ЫаНСОз и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой высушивали и концентрировали досуха.
Выход: 32% (16,0 г; 73,3 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М+Н)+ = 190; 1удер = 2,32 мин; способ ЬСМ8 РА-8.
4-Йод-1 -метил-5 -фенокси-1 Н-пиразол
1-Метил-5-фенокси-1Н-пиразол-4-иламин (4,50 г; 23,8 ммоль) растворяли в Н28О4 и охлаждали до 0°С. №ΝΌ2 (1,64 г; 23,8 ммоль) растворяли в воде и добавляли к реакционной смеси. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем добавляли ΚΙ (15,8 г; 95,1 ммоль), при этом интенсивно перемешивали и нагревали вплоть до температуры окружающей среды в течение 30 мин. Смесь обрабатывали водой и нейтрализовали с помощью насыщенного раствора ЫаНСО3. Водный слой экстрагировали ДХМ, высушивали и очищали колоночной хроматографией.
Выход: 38% (2,70 г; 8,99 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М+Н)+ = 301; 1удер = 3,74 мин; способ ЬСМ8 РА-8
(1 -Метил-5-фенокси-1Н-пиразол-4-ил)бороновая кислота
но^ ^он В
4-Йод-1-метил-5-фенокси-1Н-пиразол (862 мг; 2,75 ммоль) растворяли в 15 мл дополнительно высушенного ТГФ и охлаждали до -78°С. После этого добавляли и-ВиЫ (1,80 мл; 2,88 ммоль; 1,6 моль/л в гексане) и триизопропилборат (982,28 мг; 5,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 1 мл воды и очищали путем хроматографии с обращенной фазой в щелочных условиях.
Выход: 67% (400 мг; 1,84 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М+Н)+ = 219; 1удер = 1,34 мин; способ РЕСВ5.
- 24 029051
Получение промежуточного соединения Ь-2. (5-Бензил-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновая кислота
(4-Бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенилметанол
4-Бром-2-метил-2Н-пиразол-3-карбальдегид (1,00 г; 5,29 ммоль) растворяли в 5,0 мл безводного ТГФ и охлаждали до -78°С. Добавляли хлорид фенилмагния 2 моль/л (6,61 мл; 13,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Ее нагревали вплоть до 0°С и гасили осторожно водой, после этого экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли, высушивали над МдЗО4 и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой в щелочных условиях.
Выход: 82% (1,16 г; 4,35 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М+Н)+ = 267; 1удер = 1,59 мин; способ ЕЕСВМ3Е8Е
5 -Бензил-4-бром-1 -метил-1 Н-пиразол
(4-Бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенилметанол (0,50 г; 1,87 ммоль) обрабатывали 3,0 мл ТФУ и триэтилсиланом (1,49 мл; 9,36 ммоль) и нагревали до 50°С в течение 16 ч. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой в кислотных условиях.
Выход: 56% (0,26 г; 1,06 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М+Н)+ = 251/253; 1удер = 1,71 мин; способ ЕЕСВМ3Е8Е
(5-Бензил-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновая кислота
5-Бензил-4-бром-1-метил-1Н-пиразол (0,27 г; 1,06 ммоль) растворяли в 5,0 мл безводного ТГФ и охлаждали до -78°С. После этого добавляли триизопропилборат (0,46 мл; 2,01 ммоль) и ΐ-ΒπΕϊ; 1,6 моль/л в гексане; (0,69 мл; 1,11 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, при этом образовывался желательный продукт. Его нагревали до 25°С и гасили водой. Смесь очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя щелочные условия.
Выход: 39% (0,08 г; 0,41 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М+Н)+ = 217;Гудер = 1,41 мин; способ ЕЕСВМ3Е8Е
Получение промежуточного соединения Б-5.
(5-Бензил-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновая кислота-Б-5
- 25 029051
Промежуточное соединение Ь-5-4 синтезировали согласно методикам, описанным в Вюогдашс & Мей. СЬет. Ьейегз, 18(2) 509-512, 2008. Для синтеза бороновой кислоты Ь-5 использовали методики, описанные для Ь-1 и Ь-2.
ВЭЖХ-МС: (М+Н)+ = 233; 1удер = 0,73 мин; способ УЛВ.
Согласно методикам Ь-1 и Ь-2 синтезировали промежуточные соединения Ь-3 и Ь-4.
Общий способ получения соединений формулы I.
6-(3-Бензил-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-^3-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8-амин 1-1
Промежуточное соединение С-2 (32 мг; 0,13 ммоль), бороновую кислоту Ь-3 (30 мг; 0,13 ммоль), 70% раствор С§2СО3 в воде (0,05 мл; 0,25 ммоль) и Рй[Р(1-Ви)3]2 (5 мг; 0,01 ммоль) суспендировали с ΤΓΦ/ΝΜΡ = 2/1 (0,3 мл) и продували аргоном. Смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой в кислотных условиях (Способ: препаративная ВЭЖХ2).
Выход: 33% (0,02 г; 0,04 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М+Н)+ = 417; 1удер = 1,05 мин; способ ЬСМ8ВЛ81.
- 26 029051
Согласно Ι-1 синтезировали следующие примеры.
Общий способ получения соединений формулы ΙΙ.
6-(1-Бензил-5-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-К,3-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8-амин
ΙΙ-1
- 27 029051
3-Метил-8-(метиламино)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-6-карбальдегид
3-Метил-8-(метиламино)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-6-карбоновую кислоту М-2 (300 мг;
1,45 ммоль) растворяли в 2 мл ТГФ и обрабатывали с помощью комплекса 1 М боран-ТГФ (4 мл; 4,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 50°С. После этого реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли водную 1н. НС1 до тех пор, пока значение рН не становилось менее 7. Смесь разводили ДХМ, органические слои отделяли и высушивали над Мд804. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (Способ: препаративная ВЭЖХ1). Это промежуточное соединение суспендировали в 20 мл хлороформа и обрабатывали с помощью диоксида марганца (350 мг; 4,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 дней при 50°С. После этого твердое вещество отфильтровывали и растворитель упаривали.
Выход: 16% (44 мг; 0,23 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М+Н)+ = 192; 1удер = 0,52 мин; способ РЕСВ5.
6-(1-Бензил-5-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-Х,3-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8-амин
ΙΙ-1
3-Метил-8-метиламино-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-6-карбальдегид (34 мг; 0,18 ммоль), бензиламин (20 мкл; 0,18 ммоль) и 1-гидроксиимино-1-фенилпропан-2-он (32 мг; 0,18 ммоль) растворяли в 0,6 мл уксусной кислоты, перемешивали в течение 2 ч при 120°С. Реакционную смесь обрабатывали водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой высушивали над Мд804 и упаривали досуха. Неочищенное промежуточное соединение растворяли в 20 мл ТГФ и обрабатывали с помощью Ка-№. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при 25°С и давлении водорода 4 бар. Твердые вещества отфильтровывали и неочищенный продукт очищали, используя хроматографию с обращенной фазой (Способ: препаративная ВЭЖХ1).
Выход: 33% (25 мг; 0,06 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М+Н)+ = 410; 1удер = 1,17 мин; способ БСМ8ВА81.
- 28 029051
Согласно ΙΙ-1 синтезировали следующие примеры.
Получение промежуточного соединения Р-6.
^4-Бензил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-3,4-диамин Р-6
2,4-Дихлор-5-нитропиридин (250 мг; 1,29 ммоль), бензиламин (153 мкл; 1,42 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (314 мкл; 1,94 ммоль) суспендировали в 1 мл ΝΜΡ и перемешивали в течение 1 ч при 25°С. К этой суспензии добавляли 1-метилпиперазин (159 мкл; 1,43 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при 50°С. Неочищенное промежуточное соединение очищали, используя хроматографию с обращенной фазой (препаративная ВЭЖХ). Это промежуточное соединение растворяли в 30 мл ТГФ и добавляли палладий на угле. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 25°С и давлении водорода 4 бар. Твердое вещество отфильтровывали и растворитель упаривали.
Выход: 48% (184 мг; 0,62 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М+Н)+ = 298; 1удер = 0,68 мин; способ УАВ.
Получение промежуточного соединения Р-29.
6-(Пропан-2-ил)-4-Х-(пиридин-2-илметил)пиридин-3,4-диамин
2,4-Дихлор-5-нитропиридин (500 мг; 2,46 ммоль), пиридин-2-илметиламин (260 мкл; 2,49 ммоль) и триэтиламин (400 мкл; 2,82 ммоль) суспендировали в 1 мл ΝΜΡ и перемешивали в течение 1 ч при 25°С. Реакционную смесь разводили водой и осадок отфильтровывали, промывали водой и метанолом и высушивали.
Выход: 87% (566 мг; 2,14 ммоль).
Это промежуточное соединение (125 мг, 0,47 ммоль), 2-изопропенил-4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (200 мкл; 1,06 ммоль), С§2СО3 (300 мг; 0,90 ммоль) и Ρά ΌΡΡΡ (30 мг; 0,04 ммоль) суспендировали с помощью 1,2-диметоксиэтан/вода = 3/1 (10 мл) и продували аргоном. Смесь перемешивали при 95°С в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью
- 29 029051
хроматографии с обращенной фазой в щелочных условиях (Способ: препаративная ВЭЖХ1).
Выход: 43% (55 мг; 0,20 ммоль).
Это промежуточное соединение (40 мг, 0,15 ммоль) растворяли в 10 мл метанола и добавляли палладий на угле. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 25°С и давлении водорода 4 бар. Твердое вещество отфильтровывали и растворитель упаривали.
Выход: 95% (35 мг; 0,14 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М+Н)+ = 242; 1удер = 0,68 мин; способ УЛВ.
Согласно процедурам Р-6 и Р-29 синтезировали промежуточные соединения Р-1-Р-39.
- 30 029051
- 31
029051
- 32 029051
- 33 029051
- 34 029051
- 35 029051
Общий способ получения соединений формулы III.
И-[6-(1-Еензил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8-ил]-1метилпиперидин-4-амин III-1
И-[6-(1-Еензил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8-ил]пиперидин-4амин
8-({1-[(трет-Еутокси)карбонил]пиперидин-4-ил}амино)-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-6карбоновую кислоту М-1 (238 мг; 0,63 ммоль), основание Хюнига (306 мкл; 1,89 ммоль) и НАТи (264 мг; 0,69 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин., затем добавляли И-бензил-1,2-диаминобензол Э-1 (138 мг; 0,69 ммоль) и полученную смесь перемешивали дополнительно в течение 1 ч при 25°С. Реакционную смесь разводили водой и ДХМ. Органический слой отделяли и высушивали над Мд8О4 и растворитель упаривали. Неочищенное промежуточное соединение растворяли в 4 мл уксусной кислоты и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. После этого реакционную смесь нейтрализовали с помощью водного раствора ИаНСО3 и экстрагировали ДХМ. Неочищенное промежуточное соединение растворяли в 10 мл ДХМ и 10 мл ТФУ и перемешивали в течение 1 ч при 25°С. После этого реакционную смесь нейтрализовали с помощью водного раствора ИаНСО3 и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли и высушивали над М§8О4 и растворитель упаривали. Неочищенный продукт очищали, используя хроматографию с обращенной фазой (Способ: препаративная ВЭЖХ1).
Выход: 33% (93 мг; 0,21 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М+Н)+ = 439; !Удер = 0,77 мин; способ УАВ.
И-[6-(1-Еензил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8-ил]-1метилпиперидин-4-амин
И-[6-(1-Еензил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8-ил]пиперидин-4амин (93 мг; 0,21 ммоль) растворяли в 300 мкл ТГФ, обрабатывали с помощью ОШЕА (62 мкл; 0,29 ммоль) и формальдегида (62 мкл; 0,83 ммоль). К этой реакционной смеси добавляли 8ТАВ (62 мг; 0,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь очищали путем хроматографии с обращенной фазой (Способ: препаративная ВЭЖХ1).
Выход: 60% (58 мг; 0,13 ммоль).
ВЭЖХ-МС: (М+Н)+ = 453; !удер = 1,19 мин; способ ЬСМ8ВА81.
- 36 029051
Согласно Ш-1 синтезировали следующие примеры.
- 37 029051
- 38 029051
- 39 029051
- 40 029051
- 41
029051
- 42
029051
- 43 029051
- 44 029051
- 45
029051
- 46 029051
Биологические методы.
Ингибирование ΒΚΏ4-Η4 тетраацетилированного пептида А1рйа8сгееп.
Это исследование применяли для определения того, ингибируют ли соединения взаимодействие между первым (ΒΚΏ4-ΒΏ1) или вторым (ΒΚΏ4-ΒΏ2) бромодоменом ΒΚΌ4 и тетраацетилированным Η4пептидом гистона.
Соединения разводили путем серийных разведений 1:5 в буфере для анализа из 10 мМ маточного раствора в ДМСО (исходная концентрация 100 мкМ) в белых ОрйР1а1е'-384 (РегктЕ1шег). Готовили смесь, состоящую из 15 нМ белка Ο8Τ-ΒΚΌ4-ΒΏ1 (а/к 44-168) или 150 нМ Ο8Τ-ΒΚΏ4-ΒΏ2 (а/к 333-460) и 15 нМ биотинилированного Ацетил-Гистон Η4 (Еу§5, 8, 12, 16) пептида в буфере для анализа (50 мМ НЕРЕ8 рН 7,4; 25 мМ ИаС1; 0,05% Т\уее'п 20; 0,1% бычий сывороточный альбумин (Β8Α); 10 мМ дитиотреит (ΏΤΤ)). 6 мкл смеси добавляли к разведениям соединений. После этого добавляли 6 мкл заранее приготовленных глутатионовых акцепторных шариков А1рНаР18А и стрептавидиновых донорных шариков А1рЬа8сгееп от РегктЕ1шег (в буфере для анализа при концентрации 10 мкг/мл каждый) и пробы инкубировали в течение 30 мин. при КТ в темноте (встряхивание 300 об./мин). Затем измеряли сигнал на анализаторе РегктЕ1шег Рттыоп ΗΤ8 Ми1й1аЪе1 Кеайег, используя протокол А1рЬа8сгееп от РегктЕ1шег.
Каждый планшет содержал отрицательные контроли, где биотинилированный Ацетил-Гистон 114-пептид и Ο8Τ-ΒΚΌ4-ΒΏ1 или Ο8Τ-ΒΚΌ4-ΒΏ2 был исключен и заменен на буфер для анализа. Значения отрицательных контролей вводили в виде нижнего базисного значения при использовании программного обеспечения ОгарЬРай Рп§ш для расчетов. Кроме того, пипетировали положительный контроль (зондовая молекула 101+ со смесью белок/пептид). Определение значений 1С50 осуществляли с использованием программного обеспечения ОгарЬРай Рп§ш 3.03 (или его обновлений).
- 47 029051
В таблице обобщены 1С50 соединений согласно изобретению, проиллюстрированных выше.
№ пр. ВКО4-ВО1 1С50 [нМ] № пр. ВКЛ4-ВШ 1С50 [нМ] № пр. ВКП4-ВШ 1С50 [нМ]
1-1 61 Ш-1 7 Ш-28 1
1-2 41 Ш-2 41 Ш-29 9
1-3 41 Ш-З 49 Ш-30 9
1-4 18 Ш-4 8 Ш-31 13
1-5 8 Ш-5 9 Ш-32 7
П-1 4 Ш-6 9 Ш-33 20
П-2 15 Ш-7 22 Ш-34 45
П-3 31 Ш-8 9 Ш-35 15
Ш-9 14 Ш-36 28
Ш-10 18 Ш-37 14
Ш-11 9 Ш-38 17
Ш-12 7 Ш-39 126
111-13 9 Ш-40 18
Ш-14 10 Ш-41 74
Ш-15 3 Ш-42 66
Ш-16 5 Ш-43 34
Ш-17 17 Ш-44 32
Ш-18 26 Ш-45 69
Ш-19 38 Ш-46 243
Ш-20 13 Ш-47 12
Ш-21 8 Ш-48 8
Ш-22 3 Ш-49 4
Ш-23 3 Ш-50 5
Ш-24 20 Ш-51 13
Ш-25 11 Ш-52 31
Ш-26 5 Ш-53 12
Ш-27 10
На основании их биологических свойств соединения общей формулы (1) согласно изобретению, их таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и соли всех вышеуказанных форм пригодны для лечения заболеваний, характеризующихся вирусной инфекцией, воспалительных заболеваний и атипичной клеточной пролиферации, таких как рак.
Например, соединениями согласно изобретению можно лечить следующие виды рака, не ограничиваясь только ими: опухоли головного мозга, такие как, например, невринома слухового нерва, астроцитомы, такие как пилоцитарные астроцитомы, фибриллярная астроцитома, протоплазматическая астроцитома, гемистоцитарная астроцитома, анапластическая астроцитома и глиобластома, лимфомы головного мозга, метастазирование в головной мозг, опухоль гипофиза, такая как пролактинома, опухоль, продуцирующая ГРЧ (гормон роста человека) и опухоль, продуцирующая АКТГ (адренокортикотропный гормон), краниофарингиомы, медуллобластомы, менингиомы и олигодендроглиомы; опухоли нервов (новообразования), такие как, например, опухоли вегетативной нервной системы, такие как нейробластома симпатической нервной системы, ганглионеврома, параганглиома (феохромоцитома, хромаффиноцитома) и опухоль каротидного синуса, опухоли в периферической нервной системе, такие как ампутационная неврома, нейрофиброма, невринома (неврилеммома, шваннома) и злокачественная шваннома, а также опухоли центральной нервной системы, такие как опухоли головного мозга и костного мозга; опухоли желудочно-кишечного тракта, такие как, например, рак прямой кишки, рак ободочной кишки, рак толстой и прямой кишки, рак заднего прохода, рак толстой кишки, опухоли тонкой кишки и двенадцатиперстной кишки; опухоли века, такие как базалиома или базально-клеточная карцинома; рак поджелудочной железы или карцинома поджелудочной железы; рак мочевого пузыря или карцинома мочевого пузыря; рак легких (бронхиальная карцинома), такой как, например, мелкоклеточные бронхиальные карциномы (мелкоклеточный рак) и немелкоклеточные бронхиальные карциномы (НМКБК), такие как карциномы плоского эпителия, аденокарциномы и крупноклеточные бронхиальные карциномы; рак молочной железы, такой как, например, карцинома молочной железы, такая как инфильтративно-протоковая карцинома, перстневидно-клеточный рак, инвазивный дольковый рак, тубулярный рак, аденокистозная карцинома и папиллярная карцинома; неходжкинские лимфомы (НХЛ), такие как, например, лимфома Беркитта, низко-злокачественные неходжкинские лимфомы (НХЛ) и грибовидные микозы; рак матки или карцинома эндометрия или рак тела матки; синдром СИР (рак с неизвестной первичной локализацией); рак яичников или карцинома яичников, такая как слизеобразующий, эндометриальный или серозный рак; рак желчного пузыря; рак желчных протоков, такой как, например, опухоль Клацкина; рак яичек,
- 48 029051
такой как, например, семиномы и несеминомы; лимфома (лимфомиосаркома), такая как, например, злокачественная лимфома, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы (НХЛ), такие как хронические лимфолейкоз, лейкемический ретикулоэндотелиоз, иммуноцитома, плазмоцитома (множественная миелома (ММ)), иммунобластома, лимфома Беркитта, грибовидный микоз Т-зоны, крупноклеточная анапластическая лимфобластома и лимфобластома; рак гортани, такой как, например, опухоли голосовых связок, супраглоттальные, глоттальные и субглоттальные опухоли гортани; рак костей, такой как, например, остеохондрома, хондрома, хондробластома, хондромиксоидная фиброма, остеома, остеоид-остеома, остеобластома, эозинофильная гранулема, гигантоклеточная опухоль, хондросаркома, остеосаркома, саркома Юинга, ретикулосаркома, плазмоцитома, фиброзная дисплазия, подростковые костные кисты и аневризматические костные кисты; опухоли головы и шеи, такие как, например, опухоли губ, языка, дна ротовой полости, ротовой полости, десен, неба, слюнных желез, горла, полости носа, околоносовых пазух, гортани и среднего уха; рак печени, такой как, например, гепатоцеллюлярный рак или злокачественная гепатома (ГЦР); лейкозы, такие как, например, острые лейкозы, такие как острый лимфатический/лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелолейкоз (ОМЛ); хронические лейкозы, такие как хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), хронический миелобластный лейкоз (ХМЛ); рак желудка или карцинома желудка, такая как, например, папиллярная, тубулярная и слизеобразующая аденокарцинома, перстневидно-клеточный рак, железисто-плоскоклеточный рак, мелкоклеточный рак и недифференцированная карцинома; меланомы, такие как, например, поверхностно распространяющаяся, узловатая, ограниченная предраковая и акральная лентигинозная меланома; рак почки, такой как, например, почечноклеточный рак или гипернефрома или опухоль Гравитца; рак пищевода или карцинома пищевода; рак полового члена; рак предстательной железы; рак горла или карциномы глотки, такие как, например, носоглоточные карциномы, ротоглоточные карциномы и подглоточные карциномы; ретинобластома, такая как, например, вагинальный рак или вагинальная карцинома; карциномы плоского эпителия, аденокарциномы, карциномы ίη δίΐιι, злокачественные меланомы и саркомы; рак щитовидной железы, такой как, например, папиллярный, фолликулярный и медуллярный рак щитовидной железы, а также анапластические карциномы; спиналиома, эпидермоидный рак и карцинома плоского эпителия кожи; тимомы, рак уретры и рак вульвы.
Предпочтительные виды рака, которые можно лечить соединениями согласно изобретению, представляют собой злокачественные заболевания кроветворной системы (включая, но не ограничиваясь ОМЛ, ММ), а также солидные опухоли, включая, но не ограничиваясь раком легких, печени, ободочной кишки, головного мозга, щитовидной железы, поджелудочной железы, молочной железы, яичников и предстательной железы.
Новые соединения могут использоваться для предотвращения, краткосрочного или длительного лечения вышеуказанных заболеваний, необязательно также в комбинации с лучевой терапией или другими "самыми современными" соединениями, такими как, например, цитостатические или цитотоксические вещества, ингибиторы клеточной пролиферации, анти-ангиогенные вещества, стероиды или антитела.
Соединения общей формулы (I) можно использовать самостоятельно или в комбинации с другими активными веществами согласно изобретению, необязательно также в комбинации с другими фармакологически активными веществами.
Химиотерапевтические средства, которые можно вводить в комбинации с соединениями согласно изобретению, включают, не ограничиваясь только ими, гормоны, аналоги гормонов и антигормоны (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, фулвестрант, мегестрол ацетат, флутамид, нилутамид, бикалутамид, аминоглютетимид, ципротерон ацетат, финастерид, бусерелин ацетат, флудрокортизон, флуоксиместерон, медроксипрогестерон, октреотид), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, ларозол, ворозол, эксеместан, атаместан), агонисты и антагонисты ЬНКН (например, гозерелин ацетат, лупролид), ингибиторы факторов роста (таких факторов роста, как, например, "фактор роста тромбоцитов" и "фактор роста гепатоцитов", ингибиторы представляют собой, например, антитела к "фактору роста", антитела к "рецептору фактора роста" и ингибиторы тирозинкиназы, такие как, например, цетуксимаб, гефитиниб, иматиниб, лапатиниб и трастузумаб); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как метотрексат, ралтитрексед, аналоги пиримидина, такие как 5-фторурацил, капецитабин и гемцитабин, аналоги пурина и аденозина, такие как меркаптопурин, тиогуанин, кладрибин и пентостатин, цитарабин, флударабин); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и идарубицин, митомицин-С, блеомицин, дактиномицин, пликамицин, стрептозоцин); производные платины (например, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин); алкилирующие агенты (например, эстрамустин, меклоретамин, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, дакарбазин, циклофосфамид, ифосфамид, темозоломид, нитрозомочевины, такие как, например, кармустин и ломустин, тиотепа); антимитотические агенты (например, алкалоиды барвинка, такие как, например, винбластин, виндезин, винорелбин и винкристин; и таксаны, такие как паклитаксел, доцетаксел); ингибиторы топоизомеразы (например, эпидофиллотоксины, такие как, например, этопозид и этопофос, тенипозид, амсакрин, топотекан, иринотекан, митоксантрон) и различные химиотерапевтические средства, такие как амифостин, анагрелид, клодронат, филграстин, интерферон альфа, лейковорин, ритуксимаб, прокарбазин, левамизол, месна, митотан, памидронат и порфимер.
- 49 029051
Другие возможные партнеры для комбинирования представляют собой 2-хлордезоксиаденозин, 2-фтордезоксицитидин, 2-метоксиоэстрадиол, 2С4, 3-алетин, 131-1-ТМ-601, 3СРА, 7-этил-10гидроксикамптотецин, 16-аза-эпотилон В, А 105972, А 204197, альдеслейкин, алитретиноин, альтретамин, алфоцидиб, амонафид, антрапиразол, АС-2037, АР-5280, апазиквон, апомин, аранозу, арглабин, арзоксифен, атаместан, атрасентан, ауристатин РЕ, АУЪВ, А210992, АВХ-ЕСР, АККУ-300, ΛΚΚΥ-142886/ΛΖΟ-6244. ΛΚΚΥ-704/ΛΖ0-8330. А8-703026, азацитидин, азаэпотилон В, азонафид, ВАУ-43-9006, ВВК-3464, ВВК-3576, бевацизумаб, бирикодар дицитрат, ВСХ-1777, блеоцин, ВЬР-25, ВМ8-184476, ВМ8-247550, ВМ8-188797, ВМ8-275291, βΝΡ-1350, В№-7787, В1В\\' 2992 (афатиниб), В1ВР 1120 (Уагда1еГ|Л1), блеомициновую кислоту, блеомицин А, блсомицин В, бриостатин-1, бортсзомиб, бросталлицин, бусульфан, СА-4 пролекарство, СА-4, СарСе11, кальцитриол, канертиниб, канфосфамид, капецитабин, карбоксифталатоплатин, СС1-779, СЕР-701, СЕР-751, СВТ-1 цефиксим, цефлатонин, цефтриаксон, целекоксиб, целмолейкин, цематодин, СН4987655/КО-4987655, хлортрианизен, циленгитид, циклоспорин, СЭА-П, СЭС-394, СКО-602, клофарабин, колхицин, комбретастатин А4, СН8-828, СЬЕ-ТНета, СМТ-3 криптофицин 52, СТР-37, СР-461, СУ-247, цианоморфолинодоксорубицин, цитарабин, Ό 24851, децитабин, дезоксорубицин, дезоксирубицин, дезоксисоформицин, депсипептид, дезоксиэпотилон В, дексаметазон, дексразоксанет, диэтилстилбестрол, дифломотекан, дидокс, ЭМЭС, доластатин 10, доранидазол, Е7010, Е-6201, эдатрексат, эдотреотид, эфапроксирал, эфлорнитин, ЕКВ-569, ЕКВ-509, элсамитруцин, эпотилон В, эпратузумаб, ЕК-86526, эрлотиниб, ЕТ-18-ОСН3, этинилцитидин, этинилоэстрадиол, эксатекан, эксатекан мезилат, эксеместан, эксизулинд, фенретинид, флоксуридин, фолиевую кислоту, РОЬРОХ, РОЬР1К1, форместан, галарубицин, мальтолат галлия, гефинитиб, гемтузумаб, гиматекан, глуфосфамид, СС8-1ОО, С17ЭТ иммуноген, СМК, СРХ-100, С8К-5126766, С8К-1120212, С\72016, гранисетрон, гексаметилмеламин, гистамин, гомогаррингтонин, гиалуроновую кислоту, гидроксимочевину, гидроксипрогестерон капроат, ибандронат, ибритумомаб, идатрексат, иденестрол, ΙΌΝ-5109, 1МС-1С11, иммунол, индизулам, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ъ, интерлейкин-2, ионафарниб, ипроплатин, ирофульвен, изогомогалихондрин-В, изофлавон, изотретиноин, иксабепилон, 1КХ-2, 18Р-154, 1-107088, конъюгированные эстрогены, кахалид Р, кетоконазол, К\7-2170, лобаплатин, лефлуномид, ленограстим, лейпролид, лейпрорелин, лексидронам, ЬСО-1550, линезолид, лютеций тексафирин, лометрексол, лозоксантрон, ЬИ 223651, луртотекан, мафосфамид, маримастат, мехлоретамин, метилтестростерон, метилпреднизолон, МЕ^10755, МОХ-Н210, МОХ-447, МСУ, мидостаурин, минодроновую кислоту, митомицин, мивобулин, МК-2206, МЬ№18, мотексафин гадолиния, М8-209, М8-275, МХ6, неридронат, неовастат, нимесулид, нитроглицерин, нолатрексед, норелин, Ν-ацетилцистеин, 06-бензулгуанин, омепразол, онкофаг, ормиплатин, ортатаксел, оксантразол, эстроген, патупилон, пэгфилграстим, РСК-3145, пэгфилграстим, РВ1-1402, РЕС-паклитаксел, РЕР-005, Р-04, РКС412, Р54, Р1-88, пелитиниб, пеметрексед, пентрикс, перифосин, периллиловый спирт, РС-ТХЬ, РС2, РЬХ-4032/КО-5185426, РТ-100, пикоплатин, пивалоилоксиметилбутират, пиксантрон, феноксодиол О, РК166, плевитрексед, пликамицин, полипреновую кислоту, порфиромицин, преднизон, преднизолон, квинамед, квинупристин, КАР-265, рамосетрон, ранпирназу, К^ЕА-119/ВАΥ 869766, аналоги ребеккамицина, ревимид, КС-7167, ризоксин, тНи-МАЪ, ризедронат, ритуксимаб, рофекоксиб, Ко31-7453, КО-5126766, КРК 109881А, рубидазон, рубитекан, К-флурбипрофен, 8-9788, сабарубицин, ЗАНА, сарграмостим, сатраплатин, 8В 408075, 8И5416, 8И6668, 8ЭХ-101, семустин, сеокальцитол, 8М11355, 8Ν-38, 8Ν-4071, 8К-27897, 8К-31747, 8КЬ-172, сорафениб, спироплатин, скваламин, суберанилогидроксамовую кислоту, сутент, Т 900607, Т 138067, ТА8-103, тацединалин, талапорфин, тариквитар, таксотер, таксопрексин, тазаротен, тегафур, темозоламид, тезмилифен, тестостерон, тестостерон пропионат, тезмилифен, тетраплатин, тетродотоксин, тезацитабин, талидомид, тералюкс, терарубицин, тимектацин, тиазофурин, типифарниб, тирапазамин, токсладезин, томудекс, торемофин, трабектедин, Тгап8МГО-107, трансретиновую кислоту, трасзутумаб, третиноин, триацетилуридин, триапин, триметрексат, ТЬК-286ТХО 258, уроцидин, валрубицин, ваталаниб, винкристин, винфлюнин, вирулизин, ^Х-ИК1, вектибикс, Воласертиб (или другие ингибиторы Ро1о-подобных киназ), кселоду, ХЕЬОХ, ХЬ-281, ХБ-518/К-7420, ΥΜ-511, ΥΜ-598, ΖΌ-4190, ΖΌ-6474, ΖΌ-4054, ΖΌ-0473, ΖΌ-6126, ΖΌ-9331, ΖΌΙ839, золедронат и зосуквидар.
Подходящие препараты включают, например, таблетки, капсулы, суппозитории, растворы - в особенности растворы для инъекций (п/к, в/в, в/м) и инфузий - эликсиры, эмульсии или диспергируемые порошки. Содержание фармацевтически активного(ых) соединения(й) должно находиться в диапазоне от 0,1 до 90 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 50 мас. % композиции в целом, т.е. в количествах, которых достаточно для достижения интервала дозирования, указанного ниже. Указанные дозы, при необходимости, могут вводиться несколько раз в сутки.
Подходящие таблетки могут быть получены, например, путем смешивания активного(ых) вещества(веществ) с известными вспомогательными веществами, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, агентами, вызывающими дезинтеграцию, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связывающими веществами, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк и/или агентами для замедления высвобождения, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы, или поливинилацетат.
- 50 029051
Таблетки также могут содержать несколько слоев.
Таблетки, покрытые оболочкой, могут быть получены, соответственно, путем покрытия оболочками ядер, полученных аналогично таблеткам, с помощью веществ, которые обычно используются для оболочек таблеток, например, коллидон или шеллак, гуммиарабик, тальк, диоксид титана или сахар. Для достижения замедленного высвобождения или предотвращения несовместимости, ядро также может состоять из нескольких слоев. Подобным образом, оболочка таблетки может состоять из нескольких слоев для достижения замедленного высвобождения, возможно, используя вспомогательные вещества, указанные выше для таблеток.
Сиропы или эликсиры, содержащие активные вещества или их комбинации согласно изобретению, дополнительно могут содержать подсластитель, такой как сахарин, цикламат, глицерин или сахар и усилитель вкуса, например, ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Они также могут содержать суспензию адъювантов или загустителей, таких как натрий карбоксиметилцеллюлоза, смачивающих агентов, таких как, например, продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или консервантов, таких как п-гидроксибензоаты.
Растворы для инъекции и инфузии получают обычным способом, например путем добавления изотонических агентов, консервантов, таких как п-гидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как соли щелочных металлов этилендиаминтетрауксусной кислоты, необязательно используя эмульсификаторы и/или диспергирующие агенты, в то время как если в качестве разбавителя используется вода, например, то органические растворители необязательно можно использовать в качестве сольватирующих агентов или растворяющих средств и переносить во флаконы для инъекций, или ампулы, или инфузионные флаконы.
Капсулы, содержащие одно или несколько активных веществ или комбинации активных веществ, могут быть получены, например, путем смешивания активных веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и упаковывания их в желатиновые капсулы.
Подходящие суппозитории могут быть получены, например, путем смешивания носителей, предусмотренных для этого, таких как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль или их производные.
Вспомогательные вещества, которые можно использовать, включают, например, воду, фармацевтически приемлемые органические растворители, такие как парафины (например, нефтяные фракции), растительные масла (например, земляного ореха или кунжутное масло), моно- или полифункциональные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как, например, натуральные минеральные порошки (например, каолины, глины, тальк, мел), синтетические минеральные порошки (например, высокодиспергированная кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, тростниковый сахар, лактоза и глюкоза), эмульсификаторы (например, лигнин, отработанные сульфитные щелоки, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия).
Препараты вводят с помощью обычных методов, предпочтительно пероральным или трансдермальным путем, наиболее предпочтительно пероральным путем. Для перорального введения таблетки могут содержать, несомненно, кроме вышеуказанных носителей, вспомогательные вещества, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и дифосфат кальция, совместно с различными вспомогательными веществами, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал, желатин и другие. Кроме того, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, можно использовать в то же время для процесса таблетирования. В случае водных суспензий активные вещества можно комбинировать с различными усилителями вкуса или красителями, дополнительно к вспомогательным веществам, указанным выше. Для парентерального применения можно использовать растворы активных веществ с подходящими жидкими носителями.
Однако иногда может быть необходимым отклоняться от указанных количеств, в зависимости от веса тела, пути введения, индивидуального ответа на лекарственное средство, природы его препарата и времени или интервала, в течение которого вводят лекарственное средство. Таким образом, в некоторых случаях может быть достаточным использовать меньше минимальной дозы, указанной выше, в то время как в других случаях может быть превышен верхний предел. Если вводят большие количества, то может являться желательным разделить их на несколько меньших доз, которые вводят с интервалом в течение суток.
Примеры препаратов, которые представлены ниже, иллюстрируют данное изобретение без ограничения его объема.
- 51 029051
Примеры фармацевтических препаратов.
А) Таблетки_
активное вещество согласно формуле (I) лактоза
кукурузный крахмал
поливинилпирролидон
стеарат магния
на таблетку
100 мг 140 мг 240 мг 15 мг 5 мг
500 мг
Тонкоизмельченное активное вещество, лактозу и некоторое количество кукурузного крахмала смешивают вместе. Смесь просеивают, после этого увлажняют с раствором поливинилпирролидона в воде, пластифицируют, подвергают влажному гранулированию и высушивают. Гранулы, оставшийся кукурузный крахмал и стеарат магния просеивают и смешивают вместе. Смесь спрессовывают, получая таблетки желательной формы и размера.
В) Таблетки_на таблетку
активное вещество согласно формуле (I) лактоза
кукурузный крахмал
микрокристаллическая целлюлоза поливинилпирролидон натрий-карбоксиметил крахмал стеарат магния
80 мг 55 мг 190 мг 35 мг 15 мг 23 мг 2 мг
400 мг
Тонкоизмельченное активное вещество, некоторое количество кукурузного крахмала, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и поливинилпирролидон смешивают вместе, смесь просеивают и обрабатывают с оставшимся кукурузным крахмалом и водой для образования гранулята, который высушивают и просеивают. Добавляют и перемешивают карбоксиметилкрахмал натрия и стеарат магния и смесь спрессовывают с образованием таблеток подходящего размера.
С) Ампульный раствор
активное вещество согласно формуле (I) 50 мг
хлорид натрия 50 мг
вода для ин. 5 мл
Активное вещество растворяют в воде при его собственном рН или необязательно при рН от 5,5 до 6,5 и добавляют хлорид натрия для придания изотоничности. Полученный раствор фильтруют для избавления от пирогенов и фильтрат переносят в асептических условиях в ампулы, которые после этого стерилизуют и запечатывают путем расплавления. Ампулы содержат 5, 25 и 50 мг активного вещества.
- 52 029051

Claims (31)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
(I),
где К1 представляет собой -С1-3алкил или -С1-3галогеналкил;
К2 выбран из -№НК4, -С1-5алкила, -С1-5галогеналкила, галогена и -8-С1-3алкила;
К3 представляет собой 5-12-членный гетероарил, группа которого замещена -Х-К10 и необязательно дополнительно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из К9;
К4 выбран из -С1-5алкила и 5-12-членного гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из К5;
К5 выбран из -С1-5алкила, -С1-5галогеналкила и -С1-3алкилен-О-С1-3алкила;
К9 выбран из -С1-5алкила, -О-С1-5алкила, -У(С1-5алкил)2, галогена, -С1-3алкилен-О-С1-3алкила, -С15алкилен-У(-С1-5алкил, -С1-5алкил), 5-12-членного гетероциклоалкила, где гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из =О, -С1-3алкила, или
К9 выбран из -С6-10арила и 5-12-членного гетероарила, где арильная и гетероарильная группы необязательно и независимо замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -С1-3алкила, -О-С1-3алкила, -С1-3галогеналкила, -О-С1-3галогеналкила, ^(С1-5алкил, С1-5алкил) и
-XI ЕС1-5алкила;
Х представляет собой -С1-3алкилен- или -О-;
К10 представляет собой -С6-10арил или 5-12-членный гетероарил, причем каждая из этих групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -С1-3алкила, -О-С1-3алкила, -С1-3галогеналкила, -О-С1-3галогеналкила;
гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо друг от друга из азота, серы и кислорода;
гетероциклоалкил содержит от одного до двух гетероатомов, выбранных независимо друг от друга из групп -О-, -8-, -ΝΗ- и =Ν-,
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли по п.1, отличающееся тем, что К1 представляет собой -СН3.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли по п.1 или 2, отличающееся тем, что К2 представляет собой -XI ПК'1 и К4 представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный, как определено в п.1.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли по п.3, отличающееся тем, что К4 представляет собой тетрагидрофуран или пиперидин, где пиперидин замещен одной группой, выбранной из СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3 и -(СН2)2-О-СН3.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что К2 представляет собой -XI ПК'1 и К4 представляет собой -С1-3алкил.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли по п.5, отличающееся тем, что К2 представляет собой -XI ПК'1 и К4 представляет собой -СН3 или -СН(СН3)2.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что К2 представляет собой -С1-3алкил.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что К3 представляет собой 5-9-членный гетероарил, замещенный -Х-К10 и необязательно дополнительно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из К9, где К9, Х и К10 имеют значения, как определено в п.1.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что -Х-К10 выбран из -С1 Е-фенила, -СЩСЩ^енила, -С1 Е-пиридила, -СΗ(СΗ3)пиридила, -О-фенила, причем каждая фенильная или пиридильная группа необязательно замещена -Р или -С113.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли по п.9, где -Х-К10 выбран из -СЩ-фенила, -СЩ-пиридила, -СЩСЩ)фенила, -СЩСЩ^иридила, причем каждая пиридильная или фенильная группа необязательно замещена -Р или -СЩ.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли по п.8, отличающееся тем, что К3 выбран из пиразолила, имидазола, бензимидазолила, имидазопиридина и имидазопиримидина, и К3 замещен -Х-К10, и К3 необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, независимо
- 53 029051
выбранными из К9, где К9, X и К10 имеют значения, как определено в п.1.
12. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что К9 независимо выбран из -С^алкила, -О-С1-3алкила, ^(С^алкилД, фенила и 6-членного гетероциклоалкила, причем гетероциклоалкил необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из =О и -Сх-3алкила.
13. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли по п.11, отличающееся тем, что К3 представляет собой имидазопиридин или бензимидазол, замещенный -СН2-фенилом или -СН2-пиридилом, -СН(СН3)пиридилом и необязательно дополнительно замещенный -С1-3алкилом или 512-членным гетероциклоалкилом, где гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -Сх-3алкила.
14. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли по п.13, отличающееся тем, что К3 представляет собой имидазопиридин или бензимидазол, замещенный -СН2-фенилом, -СН(СН3)пиридилом или -СН2-пиридилом и замещенный -СН(СН3)2, или морфолинилом, или пиперазинилом, где морфолинильная или пиперазинильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -С1-3алкила.
15. Соединение по п.1, выбранное из
- 54 029051
- 55 029051
Ш-11 \=Ν Г? сЦ 1 0 о / Ш-12 \=Ν /Ν0Αη Ш-13 ,цХ 0У 1 о о / Ш-14 \=Ν ГТ /Χ'-'Χνη 0Д 0 0 Ш-15 о цц ο^ν>ϊ 2 / Ш-16 ,χΐ о Ш-17 \=Ν XXм 0л > о о / Ш-18 \=Ν А цц О о / Ш-19 \=Ν А _/0У\н . ЦЦ0 о Ш-20 \=Ν А /ХЛн 0л 1 О о /
- 56 029051
- 57 029051
- 58 029051
или его фармацевтически приемлемые соли.
16. Соединение по п.1 (ΙΙΙ-13)
- 59 029051
или его фармацевтически приемлемые соли.
17. Соединение по п.1 (ΙΙΙ-8)
или его фармацевтически приемлемые соли.
18. Соединение по п.1 (ΙΙΙ-40)
или его фармацевтически приемлемые соли.
19. Соединение по п.1 (ΙΙΙ-26)
или его фармацевтически приемлемые соли.
20. Соединение по п.1 (ΙΙΙ-19)
или его фармацевтически приемлемые соли.
21. Соединение по п.1 (ΙΙΙ-30)
или его фармацевтически приемлемые соли.
22. Соединение по п.1 (ΙΙΙ-20)
- 60 029051
или его фармацевтически приемлемые соли.
23. Соединение по п.1 (ΙΙΙ-21)
или его фармацевтически приемлемые соли.
24. Соединение по п.1 (ΙΙΙ-1)
или его фармацевтически приемлемые соли.
25. Соединение по п.1 (ΙΙΙ-27)
или его фармацевтически приемлемые соли.
26. Применение соединения общей формулы (Ι) по любому из пп.1-25 или его фармацевтически приемлемых солей для лечения и/или предотвращения рака.
27. Фармацевтический препарат, содержащий в качестве активного вещества одно или несколько соединений общей формулы (Ι) по любому из пп.1-25 в комбинации с общепринятыми вспомогательными веществами и/или носителями.
28. Применение соединения общей формулы (Ι) по любому из пп.1-25 или его фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственных средств с активностью бромодомен протеин 4 (ΒΚΌ4) ингибиторов.
29. Применение соединения общей формулы (Ι) по любому из пп.1-25 или его фармацевтически приемлемых солей для лечения злокачественных заболеваний кроветворной системы.
30. Применение соединения общей формулы (Ι) по любому из пп.1-25 или его фармацевтически приемлемых солей для лечения острого миелолейкоза или множественной миеломы.
31. Применение соединения общей формулы (Ι) по любому из пп.1-25 или его фармацевтически приемлемых солей для лечения рака легких, печени, ободочной кишки, головного мозга, щитовидной железы, поджелудочной железы, молочной железы, яичников и предстательной железы.
EA201500536A 2012-11-16 2013-11-15 Триазолопиразин EA029051B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12192987 2012-11-16
PCT/EP2013/073946 WO2014076237A1 (en) 2012-11-16 2013-11-15 Triazolopyrazine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500536A1 EA201500536A1 (ru) 2016-04-29
EA029051B1 true EA029051B1 (ru) 2018-02-28

Family

ID=47177838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500536A EA029051B1 (ru) 2012-11-16 2013-11-15 Триазолопиразин

Country Status (38)

Country Link
US (3) US9266891B2 (ru)
EP (1) EP2925761B1 (ru)
JP (1) JP5959754B2 (ru)
KR (1) KR102190087B1 (ru)
CN (2) CN107266455B (ru)
AP (1) AP2015008418A0 (ru)
AR (1) AR093515A1 (ru)
AU (1) AU2013346809B9 (ru)
BR (1) BR112015011158B1 (ru)
CA (1) CA2891193C (ru)
CL (1) CL2015001250A1 (ru)
CY (1) CY1119387T1 (ru)
DK (1) DK2925761T3 (ru)
EA (1) EA029051B1 (ru)
ES (1) ES2641465T3 (ru)
GE (1) GEP201706624B (ru)
HK (1) HK1210169A1 (ru)
HR (1) HRP20171474T1 (ru)
HU (1) HUE034467T2 (ru)
IL (1) IL238400A (ru)
LT (1) LT2925761T (ru)
MA (1) MA38099B1 (ru)
ME (1) ME02857B (ru)
MX (1) MX363587B (ru)
MY (1) MY191358A (ru)
NZ (1) NZ707203A (ru)
PE (1) PE20151023A1 (ru)
PH (1) PH12015501074B1 (ru)
PL (1) PL2925761T3 (ru)
PT (1) PT2925761T (ru)
RS (1) RS56333B1 (ru)
SG (1) SG11201503856XA (ru)
SI (1) SI2925761T1 (ru)
TN (1) TN2015000187A1 (ru)
TW (1) TWI619717B (ru)
UA (1) UA114739C2 (ru)
UY (1) UY35142A (ru)
WO (1) WO2014076237A1 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9266891B2 (en) 2012-11-16 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines that are BRD4 inhibitors
US9428513B2 (en) 2013-11-07 2016-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyrazine
GB201321737D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
CN105669733A (zh) * 2016-01-29 2016-06-15 上海毕路得医药科技有限公司 一种1-甲基-1h-吡唑-3-硼酸频哪醇酯的合成方法
AU2017359288A1 (en) * 2016-11-14 2019-05-30 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Combination of a BRD4 inhibitor and an antifolate for the therapy of cancer
CN109111437B (zh) * 2017-06-22 2022-03-04 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种苯并[d]异恶唑类化合物及其制备方法和应用
WO2019018584A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 GiraFpharma LLC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS ADENOSINE ANTAGONISTS
BR112020000962A2 (pt) 2017-07-18 2020-07-14 Nuvation Bio Inc. compostos de 1,8-naftiridinona e usos dos mesmos
JP2021511352A (ja) * 2018-01-25 2021-05-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 急性骨髄性白血病の併用処置
CA3095760A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Ember Technologies, Inc. Portable cooler with active temperature control
CN108794484B (zh) * 2018-04-28 2020-04-24 北京施安泰医药技术开发有限公司 [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪衍生物、其药物组合物、制备方法和应用
CA3116931A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as bet inhibitors
CN113557399B (zh) 2019-01-11 2024-06-18 恩伯技术公司 具有主动温度控制的便携式冷却器
EP3911323A4 (en) 2019-01-18 2022-11-16 Nuvation Bio Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS ADENOSINE ANTAGONISTS
JP2022523473A (ja) 2019-01-18 2022-04-25 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド １，８－ナフチリジジノン化合物およびそれらの使用
US11668508B2 (en) 2019-06-25 2023-06-06 Ember Technologies, Inc. Portable cooler
CA3143365A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Ember Technologies, Inc. Portable cooler
US11162716B2 (en) 2019-06-25 2021-11-02 Ember Technologies, Inc. Portable cooler
AU2020299592A1 (en) 2019-07-02 2022-02-17 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as BET inhibitors
CN112470190A (zh) * 2019-09-25 2021-03-09 深透医疗公司 用于改进低剂量体积对比增强mri的系统和方法
TW202126638A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 日商協和麒麟股份有限公司 Bet分解劑
WO2021175432A1 (en) 2020-03-04 2021-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for administration of an anti cancer agent
WO2022184664A1 (en) * 2021-03-02 2022-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer combination therapy
TW202304917A (zh) * 2021-03-26 2023-02-01 美商賽迪拉治療股份有限公司 Ｔｅａｄ抑制劑及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1050535A1 (en) * 1997-11-11 2000-11-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrazine compounds
WO2011089400A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Inhibitors of pi3 kinase
WO2012151512A2 (en) * 2011-05-04 2012-11-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3915968A (en) 1973-09-21 1975-10-28 Lepetit Spa Triazolopyridazines
CN101374843B (zh) 2005-12-21 2012-09-05 詹森药业有限公司 作为酪氨酸激酶调节剂的三唑并哒嗪
WO2008109104A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 The Regents Of The University Of California Bivalent inhibitors of akt protein kinase
WO2008130951A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
EP2235010A1 (en) 2007-12-21 2010-10-06 AstraZeneca AB Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions
JP5478262B2 (ja) * 2007-12-28 2014-04-23 田辺三菱製薬株式会社 抗癌剤
PL2496580T3 (pl) 2009-11-05 2014-06-30 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepinowy inhibitor bromodomen
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
US9085582B2 (en) 2010-06-22 2015-07-21 Glaxosmithkline Llc Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains
US9328117B2 (en) 2011-06-17 2016-05-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
DE102011082013A1 (de) * 2011-09-01 2013-03-07 Bayer Pharma AG 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine
MX2014013734A (es) 2012-05-11 2015-06-10 Abbvie Inc Inhibidores de nampt.
CN104968334B (zh) * 2012-09-28 2018-09-14 翁科埃斯克斯有限公司 包含噻吩并三唑并二氮杂卓化合物的药物制剂
US9422290B2 (en) 2012-11-13 2016-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyridazine
US9266891B2 (en) 2012-11-16 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines that are BRD4 inhibitors
US9102684B2 (en) 2013-03-27 2015-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone analogues
US9199988B2 (en) 2013-03-27 2015-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydroquinazolinone analogues
US20150051208A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinones
US9428513B2 (en) 2013-11-07 2016-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyrazine
US9428515B2 (en) 2014-05-09 2016-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazole derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1050535A1 (en) * 1997-11-11 2000-11-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrazine compounds
WO2011089400A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Inhibitors of pi3 kinase
WO2012151512A2 (en) * 2011-05-04 2012-11-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EA201500536A1 (ru) 2016-04-29
PH12015501074A1 (en) 2015-08-03
SI2925761T1 (sl) 2017-10-30
GEP201706624B (en) 2017-02-10
HUE034467T2 (en) 2018-02-28
UA114739C2 (uk) 2017-07-25
HK1210169A1 (en) 2016-04-15
MX2015005953A (es) 2015-09-16
US20160129001A1 (en) 2016-05-12
PH12015501074B1 (en) 2015-08-03
CN104870448B (zh) 2017-07-07
ES2641465T3 (es) 2017-11-10
IL238400A (en) 2017-07-31
US20140142098A1 (en) 2014-05-22
CY1119387T1 (el) 2018-02-14
JP2015537021A (ja) 2015-12-24
MY191358A (en) 2022-06-19
BR112015011158A8 (pt) 2019-10-01
MX363587B (es) 2019-03-27
RS56333B1 (sr) 2017-12-29
CA2891193A1 (en) 2014-05-22
AU2013346809A1 (en) 2015-05-07
TN2015000187A1 (en) 2016-10-03
AU2013346809B2 (en) 2017-09-14
UY35142A (es) 2014-05-30
CN107266455A (zh) 2017-10-20
MA38099A1 (fr) 2018-01-31
WO2014076237A1 (en) 2014-05-22
PT2925761T (pt) 2017-09-28
EP2925761B1 (en) 2017-07-05
PL2925761T3 (pl) 2017-12-29
TW201434838A (zh) 2014-09-16
AP2015008418A0 (en) 2015-05-31
KR20150082314A (ko) 2015-07-15
CL2015001250A1 (es) 2015-08-14
US11077107B2 (en) 2021-08-03
US20190240219A1 (en) 2019-08-08
CA2891193C (en) 2021-03-23
EP2925761A1 (en) 2015-10-07
ME02857B (me) 2018-04-20
HRP20171474T1 (hr) 2017-11-03
CN107266455B (zh) 2019-08-09
LT2925761T (lt) 2017-09-11
PE20151023A1 (es) 2015-08-01
AU2013346809B9 (en) 2017-12-14
TWI619717B (zh) 2018-04-01
DK2925761T3 (en) 2017-09-18
US10328074B2 (en) 2019-06-25
SG11201503856XA (en) 2015-06-29
IL238400A0 (en) 2015-06-30
CN104870448A (zh) 2015-08-26
NZ707203A (en) 2019-10-25
JP5959754B2 (ja) 2016-08-02
KR102190087B1 (ko) 2020-12-11
AR093515A1 (es) 2015-06-10
US9266891B2 (en) 2016-02-23
BR112015011158B1 (pt) 2022-05-17
BR112015011158A2 (pt) 2017-07-11
MA38099B1 (fr) 2018-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029051B1 (ru) Триазолопиразин
EP2978757B1 (en) Indolinone analogues as brd4 inhibitors
EP2552905B1 (en) B-Raf kinase inhibitors
JP5991974B2 (ja) 新規アミノピラゾロキナゾリン
JP6370376B2 (ja) Ｂｒｄ４阻害薬としてのトリアゾロピラジン誘導体
JP6085873B2 (ja) トリアゾロピリダジン
EP2552907B1 (en) Pyridyltriazoles
JP6488367B2 (ja) ベンゾイミダゾール誘導体
JP5863058B2 (ja) １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
JP6424224B2 (ja) 新規ビスアミドピリジン
JP2014503573A (ja) セリン／スレオニンキナーゼ阻害薬としての新規ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジルアミノフェニルスルホンアミド
EA031424B1 (ru) Производные 6-алкинилпиридина в качестве миметиков белка smac
JP2014503570A (ja) 新規な５−アルキニル−ピリジン

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM