BR112015011158B1 - Triazolopirazina, seu uso e preparação farmacêutica - Google Patents

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Christian Smethurst
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Abstract

TRIAZOLOPIRAZINA, SEU USO E PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção inclui compostos de fórmula geral (I) (I) em que os grupos R1 a R3 têm os significados dados nas reivindicações e na especificação. Os compostos da invenção são apropriados para o tratamento das doenças caracterizadas por proliferação celular anormal e preparações farmacêuticas contendo tais compostos e seus usos como um medicamento.

Description

[001] Esta invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I)
Figure img0001
[002] em que os grupos R1 a R3 têm os significados dados nas reivindicações e na especificação. Os compostos da invenção são adequados para o tratamento de doenças caracterizadas por uma proliferação celular excessiva ou anormal, preparações farmacêuticas contendo tais compostos e as suas utilizações como um medicamento. Os compostos da invenção são inibidores Brd4.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] Acetilação da histona é mais geralmente associada com a ativação da transcrição de genes, como a modificação afrouxa a interação do DNA e o octômero de histona alterando a eletrostática. Em adição a esta mudança física, proteínas específicas se ligam a de resíduos de lisina acetilada dentro de histonas para ler o código epigené- tico. Bromodomínios são pequenos (cerca de 110 aminoácidos) domínios distintos dentro de proteínas que se ligam a resíduos de lisina acetilada normalmente, mas não exclusivamente, no contexto de his- tonas. Há uma família de cerca de 50 proteínas conhecidas por conter bromodomínios, e eles têm uma série de funções no interior da célula.
[004] A família BET de proteínas contendo bromodomínio com-preende quatro proteínas (BRD2, BRD3, BRD4 e BRD-T) que contêm bromodomínios em tandem capazes de se ligarem a dois resíduos de lisina acetilados em estreita proximidade, aumentando a especificidade da interação. Pesquisas recentes têm estabelecido uma lógica convincente para o direcionamento de BRD4 no câncer. BRD4 permanece ligado aos sítios de início de transcrição de genes expressos durante a entrada na fase G1 do ciclo celular, e está funcionando para recrutar o complexo do fator de alongamento de transcrição positiva (P-TEFb), resultando no aumento da expressão de genes promotores do crescimento (Yang Zhou, Mol. Cell. Biol. 28, 967, 2008). Importante, BRD4 tem sido identificado como um componente de uma translocação cro- mossômica t recorrente (15; 19) de uma forma agressiva de carcinoma epidermoide humano (French et al., Cancer Res. 63, 304, 2003). Tais translocações expressam bromodomínios em tandem N-terminais de BRD4 como uma quimera inframe com a proteína NUT (proteína nuclear no testículo), definindo geneticamente o chamado carcinoma de linha média NUT (NMC). Estudos funcionais em linhagens celulares NMC derivadas de pacientes validaram o papel essencial da oncopro- teína BRD4-NUT na manutenção da proliferação e do bloco de diferenciação destas células malignas. Além disso, BRD4 tem sido identificada como um fator determinante da sensibilidade em um modelo de camundongo geneticamente definido de AML (Zuber et al, Nature 2011 478 (7370): 524-8). A supressão de BRD4 levou a efeitos antileucêmi- cos robustos in vitro e in vivo, acompanhado pela diferenciação mieloi- de terminal. Curiosamente, a inibição de BRD4 desencadeou regulação negativa de MYC de uma ampla variedade de linhagens celulares de camundongos e humanas de leucemia examinadas, indicando que os inibidores de BRD4 de moléculas pequenas pode proporcionar um meio para suprimir a via MYC em uma variedade de subtipos de AML.
[005] Por fim, os outros membros da família da família BET também foram reportados como tendo alguma função no controle de execução ou aspectos do ciclo celular, e demonstraram permanecer em complexo com cromossomas durante a divisão celular - sugerindo um papel na manutenção da epigenética (Leroy et ai, Mol. Cell. 2008 30(1):51-60).
[006] Exemplos de inibidores de bromodomínio são derivados de benzodiazepina, divulgados no WO2011/054553 e derivados de imida- zo [4,5] quinolina, divulgados em WO2011/054846.
[007] Assim, existe a necessidade de proporcionar inibidores BRD4 úteis para a prevenção e/ou tratamento de doenças caracterizadas por uma proliferação celular excessiva ou anormal, tal como câncer.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[008] A presente invenção refere-se a um composto de Fórmula I:
Figure img0002
em que,
[009] R1 é: -C1-3alquila ou -C1-3haloalquila;
[0010] R2 é selecionado de -NHR4, -C1-5alquila, -C1-5haloalquila, halogênio e -S-C1-3alquila;
[0011] R3 é um heteroarila de 5-12 membros, cujo grupo é subs-tituído por -X-R10 e opcionalmente substituído ainda por um ou mais grupos independentemente selecionados de R9;
[0012] R4 é selecionado de -C1-5alquila e heterocicloalquila de 5-12 membros, cujo heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de R5;
[0013] R5 é selecionado de -C1-5alquila, -C1-5haloalquila e -C1- 3alquileno-O-C1-3alquila;
[0014] R9 é selecionado de-C1-5alquila, -O-C1-5alquila, -N(C1- 5alquila)2, halogênio, -C1-3alquileno-O-C1-3alquila, -C1-5alquileno-N(-C1- 5alquila, -C1-5alquila)ila), heterocicloalquila de 5-12 membros, em que o grupo heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de =O, -C1-3alquila, ou
[0015] R9 é selecionado de -C6-10arila e heteroarila de 5-12 mem bros, em que os grupos arila e heteroarila podem ser opcionalmente e independentemente substituídos com um ou mais grupos selecionados de halogênio, -C1-3alquila, -O-C1-3alquila, -C1-3haloalquila, -O-C1- 3haloalquila, -N(C1-5alquila, C1-5alquila) e -NH-C1-5alquila;
[0016] X é -C1-3alquileno- ou -O-;
[0017] R10 é -C6-10arila ou heteroarila de 5-12 membros, cada um de cujos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -C1-3alquila, -O-C1-3alquila, -C1- 3haloalquila, -O-C1-3haloalquila;
[0018] em que os compostos de fórmula (I) podem ser opcional-mente presentes na forma de sais.
[0019] Em uma modalidade preferencial, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R1 é -CH3.
[0020] Em uma modalidade preferencial, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R2 é -NHR4 e R4 é um heterocicloal- quila de 5-6 membros, opcionalmente substituído poro definido aqui na descrição e reivindicações.
[0021] Em uma modalidade preferencial, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R2 é -NHR4 e R4 é tetra-hidrofurano ou piperidina, em que a piperidina é substituída com um grupo selecionado de -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 e -(CH2)2-O-CH3.
[0022] Em uma modalidade preferencial, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R2 é -NHR4 e R4 é -C1-3alquila.
[0023] Em uma modalidade preferencial, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R2 é -NHR4 e R4 é -CH3 ou - CH(CH3)2.
[0024] Em uma modalidade preferencial, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R2 é -C1-3alquila.
[0025] Em uma modalidade preferencial, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R3 é um heteroarila 5-9 membros substituído por -X-R10 e opcionalmente substituído ainda por um ou mais grupos independentemente selecionados de R9, em que R9, R10 e X são como definidos aqui na descrição e reivindicações.
[0026] Preferencialmente, R3 é opcionalmente ainda substituído por um ou dois R9.
[0027] Em uma modalidade preferencial, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que -X-R10 é selecionado de -CH2-fenila, -CH(CH3)-fenila, -CH2-piridila, -CH(CH3)-piridila, -O-fenila, cada um de cujos grupos fenila ou piridila é opcionalmente substituído por -F ou - CH3.
[0028] Em uma modalidade preferencial, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que -X-R10 é selecionado de -CH2-fenila, -CH2-piridila, -CH(CH3)-fenila, -CH(CH3)-piridila, cada um de cujos grupos piridila ou fenila é opcionalmente substituído por -F ou -CH3.
[0029] Em uma modalidade preferencial, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R3 é selecionado de pirazolil imida- zol, benzimidazolila, imidazopiridina e imidazopirimidina e R3 é substituído por -X-R10 e R3 é opcionalmente ainda substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de R9, em que R9, R10 e X são como definidos aqui na descrição e reivindicações.
[0030] Em uma modalidade preferencial, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R9 é independentemente selecionado de -C1-3alquila, -O-C1-3alquila, -N(C1-3alquila)2, fenila e heterociclo- alquila de 6 membros, cujo heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados =O e -C1-3alquila.
[0031] Em uma modalidade preferencial, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R3 é imidazopiridina ou benzimidazol substituído por -CH2-fenila ou -CH2-piridila, -CH(CH3)-piridila e opcio- nalmente substituído ainda por -C1-3alquila ou heterocicloalquila de 512 membros em que o grupo heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de -C1-3alquila.
[0032] Em uma modalidade preferencial, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R3 é imidazopiridina ou benzimidazol substituído por -CH2-fenila, -CH(CH3)-piridila ou -CH2-piridila e substituído por -CH(CH3 )2 ou morfolinila ou piperazinila, em que os grupos morfolinila ou piperazinila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de -C1-3alquila.
[0033] Em uma modalidade preferencial, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que o heteroarila 5-9 membros na posição R3 é ligado ao núcleo da estrutura através de um átomo de carbono.
[0034] Em uma modalidade preferencial, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que a fração piridila na posição R10 é ligada a-X- na posição 2.
[0035] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) para uso no tratamento de câncer.
[0036] Em outra modalidade, a invenção refere-se ao composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui na descrição e reivindicações - ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer.
[0037] Em outra modalidade, a invenção refere-se à preparação farmacêutica compreendendo como substância ativa um ou mais compostos de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui na descrição e reivindicações opcionalmente em combinação com excipientes e/ou carreadores convencionais.
[0038] Em outra modalidade, a invenção refere-se à preparação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui na descrição e reivindicações - ou um dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - e pelo menos uma substância ativa citostática ou citotóxica, diferente da fórmula (I).
[0039] A presente invenção ainda refere-se a hidratos, solvatos, polimorfos, metabólitos, derivados e pró-drogas de compostos de fórmula geral (I).
[0040] A presente invenção ainda refere-se a um sal farmaceuti- camente aceitável de um composto de fórmula geral (I) com bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos.
[0041] Em outro aspecto a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) - ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - como medicamentos.
[0042] Em outro aspecto a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) - ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - para uso em um método para tratamento de corpo humano ou animal.
[0043] Em outro aspecto a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) - ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, inflamações e doenças autoimunes.
[0044] Em outro aspecto a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) - ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - para uso em um método para tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, inflamações e doenças autoimunes no corpo humano e animal.
[0045] Em outro aspecto a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) - ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer.
[0046] Em outro aspecto a invenção refere-se ao uso dos compostos de fórmula geral (I) - ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos -no tratamento e/ou prevenção de câncer.
[0047] Em outro aspecto a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) - ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - para uso em um método para tratamento e/ou prevenção de câncer no corpo humano ou animal.
[0048] Em outro aspecto a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) - ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - para uso no tratamento e/ou prevenção de malignidades hema- topoiéticas, preferencialmente AML, MM.
[0049] Em outro aspecto a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) - ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - para uso no tratamento e/ou prevenção de tumores sólidos, preferencialmente câncer de pulmão, fígado, cólon, cérebro, tireoide, pâncreas, mama, ovário e próstata.
[0050] Em outro aspecto a invenção refere-se a um processo para tratamento e/ou prevenção de câncer compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (I) - ou um dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - a um ser humano.
[0051] Em outro aspecto a invenção refere-se a uma preparação farmacêutica contendo como substância ativa um ou mais compostos de fórmula geral (I) - ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - opcionalmente em combinação com excipientes e/ou carre- adores convencionais.
[0052] Em outro aspecto a invenção refere-se a uma preparação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula geral (I) - ou um dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - e pelo menos uma outra substância ativa citostática ou citotóxica, diferente da fórmula (I).
Definições
[0053] Os termos que não são especificamente aqui definidos têm os significados que são evidentes para o especialista, à luz da divulgação global e o contexto como um todo.
[0054] Como usado aqui, as seguintes definições são aplicáveis salvo indicação contrária.
[0055] Nos grupos, radicais, ou frações definidas abaixo, o número de átomos de carbono é geralmente especificado precedendo o grupo, por exemplo, -C1-5alquila significa um grupo alquila ou radical tendo 1 a 5 átomos de carbono. Em geral, para grupos compreendendo dois ou mais subgrupos, o primeiro subgrupo nomeado é o ponto de fixação de radicais, por exemplo, o substituinte -C1-5alquil-C3-10cicloalquila, sig-nifica um grupo a C3-10cicloalquila que é ligado a um C1-5alquila, o último dos quais está ligado à estrutura do núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte está ligado.
[0056] A indicação do número de membros nos grupos que con-têm um ou mais heteroátomos (heteroalquila, heteroarila, heteroarilal- quila, heterociclila, heterociclilalquila) refere-se ao número atômico total de todos os membros do anel ou membros da cadeia ou o total de todos os membros do anel e da cadeia.
[0057] O especialista na técnica apreciará que grupos substituintes contendo um átomo de nitrogênio pode ainda ser indicado como amina ou amino. Do mesmo modo, os grupos contendo átomo de oxigênio podem ainda ser indicados com -oxi, como, por exemplo, alcóxi. Grupos contendo-C(O)- podam ainda ser indicados como grupos car- bóxi; grupos contendo -NC(O)- podem ainda ser indicados como ami- da; grupos contendo -NC(O)N- podem ainda ser indicados como ureia; grupos contendo -NS(O)2- podem ainda ser indicados como sulfo- namida.
[0058] Alquila denota cadeias de hidrocarbonetos monovalentes saturados que podem estar presentes na forma linear e ramificada. Se uma alquila é substituída, a substituição pode ocorrer independentemente de outra, por mono- ou poli-substituição em cada caso, em todos os átomos de carbono contendo hidrogênio.
[0059] O termo "C1-5-alquila" inclui, por exemplo, metila (Me; -CH3), etila (Et; -CH2CH3), 1-propila (n-propila; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr; iso-propila; -CH(CH3)2), 1-butila (n-butila; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-metil- 1-propila (iso-butila; i-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-butila (sec-butila; sec-Bu; - CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (tert-butila; t-Bu; -C(CH3)3), 1-pentila (n-pentila; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3- pentila (-CH(CH2CH3)2), 3-metil-1-butila (iso-pentila; -CH2CH2CH(CH3)2), 2- metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2- dimetil-1-propila (neo-pentila; -CH2C(CH3)3), 2-metil-1-butila (- CH2CH(CH3)CH2CH3).
[0060] Pelos termos propila, butila, pentila, etc. sem qualquer outra definição, entende-se grupos hidrocarbonetos saturados com o número correspondente de átomos de carbono, em que todas as formas i- soméricas são incluídas.
[0061] A definição acima para alquila ainda aplica-se se alquila é uma parte de outro grupo como, por exemplo, Cx-y-alquilamino ou Cx-y- alquiloxi ou Cx-y-alcoxi, em que Cx-y-alquiloxi e Cx-y-alcoxi indicam o mesmo grupo.
[0062] O termo alquileno pode ainda ser derivado de alquila. Al- quileno é bivalente, diferente de alquila, e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é produzida por remoção de um átomo de hidrogênio em um alquila. Grupos correspondentes são, por exemplo, -CH3 e -CH2, -CH2CH3 e -CH2CH2 ou >CHCH3 etc.
[0063] O termo "C1-4-alquileno" inclui por exemplo -(CH2)-, -(CH2- CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, - (CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2- CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, - (CH2-C(CH3)2)-, -(C (CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2- CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, - (CHCH(CH3) 2)- e -C(CH3)(CH2CH3)-.
[0064] Outros exemplos de alquileno são metileno, etileno, propi- leno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1.1-dimetiletileno, 1,2- dimetiletileno, pentileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1,2- dimetilpropileno, 1,3-dimetilpropileno, etc.
[0065] Pelos termos genéricos propileno, butileno, pentileno, hexi- leno etc. sem qualquer outra definição significam todas as formas iso- méricas concebíveis com o correspondente número de átomos de carbono, ou seja, propileno inclui 1-metiletileno e butileno inclui 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno e 1,2- dimetiletileno.
[0066] A definição acima para alquileno também se aplica se al- quileno é parte de outro grupo como, por exemplo, em HO-Cx-y- alquilenamino ou H2N-Cx-y-alquilenoxi.
[0067] Diferente de alquila, alquenila consiste em pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes são unidos por uma ligação C-C dupla. Se uma alquila como aqui acima definida tendo pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em átomos de carbono adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar uma segunda ligação, a correspondente alquenila é formada.
[0068] Exemplos de alquenila são vinila (etenila)ila), prop-1-enila, alila (prop-2-enila)ila), isopropenila, but-1-enila, but-2-enila, but-3-enila, 2-metil-prop-2-enila, 2-metil-prop-1-enila, 1-metil-prop-2-enila, 1-metil- prop-1-enila, 1-metilidenepropila, pent-1-enila, pent-2-enila, pent-3- enila, pent-4-enila, 3-metil-but-3-enila, 3-metil-but-2-enila, 3-metil-but- 1-enila, hex-1-enila, hex-2-enila, hex-3-enila, hex-4-enila, hex-5-enila, 2,3-dimetil-but-3-enila, 2,3-dimetil-but-2-enila, 2-metilidene-3- metilbutila, 2,3-dimetil-but-1-enila, hexa-1,3-dienila, hexa-1,4-dienila, penta-1,4-dienila, penta-1,3-dienila, buta-1,3-dienila, 2,3-dimetilbuta- 1,3-dieno etc.
[0069] Pelos termos genéricos propenila, butenila, pentenila, he- xenila, butadienila, pentadienila, hexadienila, heptadienila, octadienila, nonadienila, decadienila etc. sem qualquer outra definição significam todas as formas isoméricas com o correspondente número de átomos de carbono, ou seja, propenila inclui prop-1-enila e prop-2-enila, bute- nila inclui but-1-enila, but-2-enila, but-3-enila, 1-metil-prop-1-enila, 1- metil-prop-2-enila etc.
[0070] Alquenila pode opcionalmente estar presente na orienta-ção cis ou trans ou E ou Z com relação às duplas ligações.
[0071] A definição acima para alquenila também se aplica quando alquenila é parte de outro grupo como, por exemplo, em Cx-y- alquenilamino ou Cx-y-alqueniloxi.
[0072] Diferente de alquileno, alquenileno consiste em pelo me-nos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes são unidos por uma ligação C-C dupla. Se um alqui- leno como aqui acima definido tendo pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em átomos de carbono adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar uma segunda ligação, o correspondente alquenileno é formado.
[0073] Exemplos de alquenileno são etenileno, propenileno, 1- metiletenileno, butenileno, 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2- dimetiletenileno, pentenileno, 1,1-dimetilpropenileno, 2,2- dimetilpropenileno, 1,2-dimetilpropenileno, 1,3-dimetilpropenileno, he- xenileno etc.
[0074] Pelos termos genéricos propenileno, butenileno, pentenile- no, hexenileno etc. sem qualquer outra definição significam todas as formas isoméricas com o correspondente número de átomos de carbono, ou seja, propenileno inclui 1-metiletenileno e butenileno inclui 1- metilpropenileno, 2-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno e 1,2-dimetil- etenileno.
[0075] Alquenileno pode opcionalmente estar presente na orien-tação cis ou trans ou E ou Z com relação às duplas ligações.
[0076] A definição acima para alquenileno também se aplica quando alquenileno é uma parte de outro grupo como em, por exemplo, HO-Cx-y-alquenilenamino ou H2N-Cx-y-alquenilenoxi.
[0077] Diferente de alquila, alquinila consiste em pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes são unidos por uma ligação C-C tripla. Se em uma alquila como aqui acima definida tendo pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em cada caso nos átomos de carbono adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar duas outras ligações, o correspondente alquinila é formada.
[0078] Exemplos de alquinila são etinila, prop-1-inila, prop-2-inila, but-1-inila, but-2-inila, but-3-inila, 1-metil-prop-2-inila, pent-1-inila, pent- 2-inila, pent-3-inila, pent-4-inila, 3-metil-but-1-inila.
[0079] Pelos termos genéricos propinila, butinila, pentinila, etc. sem qualquer outra definição significam todas as formas isoméricas com o correspondente número de átomos de carbono, ou seja, propini- la inclui prop-1-inila e prop-2-inila, butinil inclui but-1-inila, but-2-inila, but-3-inila, 1-metil-prop-1-inila, 1-metil-prop-2-inila.
[0080] Se uma cadeia de hidrocarboneto contém ambas pelo menos uma ligação dupla e ainda pelo menos uma ligação tripla, por definição este pertence ao subgrupo alquinila.
[0081] A definição acima para alquinila também se aplica se al- quinila é parte de outro grupo, como em Cx-y-alquinilamino ou Cx-y- alquiniloxi, por exemplo.
[0082] Diferente de alquileno, alquinileno consiste em pelo me-nos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes são unidos por uma ligação C-C tripla. Se um alqui- leno como aqui acima definido tendo pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em cada caso em átomos de carbono adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar duas outras ligações, o correspondente alquinileno é formado.
[0083] Exemplos de alquinileno são etinileno, propinileno, 1-metil- etinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dimetil- etinileno, pentinileno, 1,1-dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1,2- dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno, hexinileno etc.
[0084] Pelos termos genéricos propinileno, butinileno, pentinileno, etc. sem qualquer outra definição significam todas as formas isoméri- cas com o correspondente número de átomos de carbono, ou seja, propinileno inclui 1-metiletinileno e butinileno inclui 1-metilpropinileno, 2-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno e 1,2-dimetiletinileno.
[0085] A definição acima para alquinileno também se aplica se alquinileno é parte de outro grupo, como em HO-Cx-y- alquinilenoamino ou H2N-Cx-y-alquinilenoxi, por exemplo.
[0086] Por heteroátomos entende-se átomos de oxigênio, nitro-gênio e enxofre.
[0087] Haloalquila (haloalquenila, haloalquinila) é derivada da anteriormente definida alquila (alquenila, alquinila) substituindo um ou mais átomos de hidrogênio da cadeia de hidrocarboneto independentemente de outros por átomos de halogênio, que podem ser idênticos ou diferentes. Se uma haloalquila (haloalquenila, haloalquinila) deve ser ainda substituída, as substituições podem ocorrer independentemente de outra, na forma de mono- ou poli-substituições em cada caso, em todos os átomos de carbono tendo hidrogênio.
[0088] Exemplos de haloalquila (haloalquenila, haloalquinila) são -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, - CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -CI=CH2, -C=C-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3 etc.
[0089] A partir da anteriormente definida haloalquila (haloalque- nila, haloalquinila) são também derivados os termos haloalquileno (haloalquenileno, haloalquinileno). Haloalquileno (haloalquenila, haloalquinila)ila), diferente de haloalquila, é bivalente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é formada por remoção de um átomo de hidrogênio em uma haloalquila.
[0090] Grupos correspondentes são, por exemplo, -CH2F e -CHF-, -CHFCH2F e -CHFCHF- ou >CFCH2F etc.
[0091] As definições acima também se aplicam se os correspon-dentes grupos halogênio são parte de outro grupo.
[0092] Halogênio refere-se aos átomos de flúor, cloro, bromo e/ou iodo.
[0093] Cicloalquila é composto por subgrupos de anéis hidro- carboneto monocíclicos, anéis hidrocarboneto bicíclico e anéis espiro-hidrocarboneto. Os sistemas são saturados. Nos anéis hidro- carboneto bicíclicos dois anéis são unidos de modo que tenham pelo menos dois átomos de carbono juntos. Nos anéis espiro- hidrocarboneto um átomo de carbono (espiroátomo) pertence a dois anéis juntos. Se uma cicloalquila for substituída, as substituições podem ocorrer independentemente de outra, na forma de mono- ou poli- substituições em cada caso, em todos os átomos de carbono tendo hidrogênio. Cicloalquila por si só pode ser ligado como um substituin- te à molécula através de cada posição apropriada do sistema de anel.
[0094] Exemplos de cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, ciclohexila, cicloheptyl, biciclo[2.2.0]hexila, biciclo[3.2.0]- hepti, biciclo[3.2.1]octila, biciclo[2.2.2]octila, biciclo[4.3.0]nonil (octa- hidroindenila)ila), biciclo[4.4.0]decil (deca-hidronaftaleno), bici- clo[2.2.1]hepti (norbornila)ila), biciclo[4.1.0]hepti (norcaranila)ila), bici- clo-[3.1.1]hepti (pinanila)ila), spiro[2.5]octila, espiro[3.3]hepti etc.
[0095] A definição acima para cicloalquila também se aplica se cicloalquila é parte de outro grupo como em Cx-y-cicloalquilamino ou Cx-y-cicloalquiloxi, por exemplo.
[0096] Se a valência livre de um cicloalquila é saturada, então um grupo alicíclico é obtido.
[0097] O termo cicloalquileno pode ainda ser derivado do anteri-ormente definido cicloalquila. Cicloalquileno, diferente de cicloal- quila, é bivalente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é obtida por remoção de um átomo de hidrogênio em uma cicloalquila. Grupos correspondentes são, por exemplo
Figure img0003
Ciclo-hexila e ' ou ''ou '' (ciclo- hexileno).
[0098] A definição acima para cicloalquileno também se aplica se cicloalquileno é parte de outro grupo como em HO-Cx-y- cicloalquilenoamino ou H2N-Cx-y-cicloalquilenoxi, por exemplo.
[0099] Cicloalquenila é ainda composto de subgrupos anéis mo- nocíclico hidrocarboneto, anéis bicíclico hidrocarboneto e anéis espiro-hidrocarboneto. No entanto, os sistemas são insaturados, ou seja, há pelo menos uma ligação C-C dupla mas não sistema aromático. Se em uma cicloalquila como definido acima aqui dois átomos de hidrogênio em átomos de carbono adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar uma segunda ligação, o correspondente cicloalquenila é obtido. Se um cicloalque- nila deve ser substituído, as substituições podem ocorrer independentemente de outra, na forma de mono- ou poli-substituições em cada caso, em todos os átomos de carbono tendo hidrogênio. Cicloalquila por si só pode ser ligado como um substituinte à molécula através de cada posição apropriada do sistema de anel.
[00100] Exemplos de cicloalquenila são cicloprop-1-enila, ciclo- prop-2-enila, ciclobut-1-enila, ciclobut-2-enila, ciclopent-1-enila, ciclo- pent-2-enila, ciclopent-3-enila, ciclo-hex-1-enila, ciclo-hex-2-enila, ci- clo-hex-3-enila, ciclo-hept-1-enila, ciclo-hept-2-enila, ciclo-hept-3-enila, ciclo-hept-4-enila, ciclobuta-1,3-dienila, ciclopenta-1,4-dienila, ciclo- penta-1,3-dienila, ciclopenta-2,4-dienila, ciclo-hexa-1,3-dienila, ciclo- hexa-1,5-dienila, ciclo-hexa-2,4-dienila, ciclo-hexa-1,4-dienila, ciclo- hexa-2,5-dienila, biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dienil (norborna-2,5-dienila) ila), biciclo[2.2.1]hept-2-enil (norbornenila)ila), spiro[4.5]dec-2-eno etc.
[00101] A definição acima para cicloalquenila também se aplica quando cicloalquenila é parte de outro grupo como em Cx-y- cicloalquenilamino ou Cx-y-cicloalqueniloxi, por exemplo.
[00102] Se a valência livre de uma cicloalquila é saturada, então um grupo alicíclico insaturado é obtido.
[00103] O termo cicloalquenileno pode assim ser derivado a partir de anteriormente definido cicloalquenila. Cicloalquenileno, diferente de cicloalquenila, é bivalente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é obtida por remoção de um átomo de hidrogênio em um cicloalquenila. Grupos correspondentes são, por exemplo
Figure img0004
Figure img0005
[00104] A definição acima para cicloalquenileno também se aplica quando cicloalquenileno é parte de outro grupo como em HO-Cx-y- cicloalquenilenoamino ou H2N-Cx-y-cicloalquenilenoxi, por exemplo.
[00105] Arila de nota um grupo mono-, bi- ou tricíclico como pelo menos um carbociclo aromático. Preferencialmente este denota um grupo monocíclico como seis átomos de carbono (fenila) ou um grupo bicíclico com nove ou dez átomos de carbono (dois anéis de seis membros ou um anel de seis membros com um anel de cinco membros), em que o segundo anel pode ainda ser aromático ou, no entan-to, pode ainda ser saturado ou parcialmente saturado. Se um arila deve ser substituído, as substituições podem ocorrer independentemente de outra, na forma de mono- ou poli-substituições em cada caso, em todos os átomos de carbono tendo hidrogênio. Arila por si só pode ser ligado como um substituinte à molécula através de cada posição apropriada do sistema de anel.
[00106] Exemplos de arila são fenila, naftila, indanila (2,3-di- hidroindenila)ila), indenila, antracenila, fenantrenila, tetra-hidronaftil (1,2,3,4-tetra-hidronaftila, tetralinila)ila), di-hidronaftil (1,2- di- hidronaftila) ila), fluorenila etc.
[00107] A definição acima de arila também se aplica quando arila é parte de outro grupo como em arilamino ou ariloxi, por exemplo.
[00108] Se a valência livre de um arila é saturada, então um grupo aromático é obtido.
[00109] O termo arileno pode ainda ser derivado do anteriormente definido arila. Arileno, diferente de arila, é bivalente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é formada por remoção de um átomo de hidrogênio em um arila. Grupos correspon- dentes são, por exemplo,
Figure img0006
[00110] A definição acima para arileno também se aplica quando arileno é parte de outro grupo como em HO-arilenoamino ou H2N- arilenoxi por exemplo.
[00111] Heterociclila de nota sistemas de anel, que são derivados do anteriormente definido cicloalquila, cicloalquenila e arila por substituição de um ou mais dos grupos -CH2- independentemente de outro nos anéis de hidrocarboneto pelos grupos -O-, -S- ou -NH- ou substituindo um ou mais dos grupos =CH- pelo grupo =N-, em que um total de não mais do que cinco heteroátomos podem estar presentes, pelo menos um átomo de carbono pode estar presente entre dois átomos de oxigênio e entre dois átomos de enxofre ou entre um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre e o anel como um todo deve ter esta-bilidade química. Heteroátomos podem opcionalmente estar presentes em todos os estágios de oxidação possíveis (enxofre sulfóxido -SO, sulfona -SO2-; nitrogênio N-óxido).
[00112] Um resultado direto da derivação de cicloalquila, cicloal- quenila e arila é que heterociclila é composto dos subgrupos hete- roanéis monocíclicos, heteroanéis bicíclicos, heteroanéis tricícli- cos e espiro-heteroanéis, que podem estar presentes na forma saturada ou insaturada. Saturado e insaturado, não aromático, heterocicli- la são ainda definidos como heterocicloalquila. Por insaturado en-tende-se que há pelo menos uma ligação dupla no sistema de anel em questão, mas nenhum sistema heteroaromático é formado. Nos hete- roanéis bicíclicos dois anéis são ligados de modo que têm pelo menos dois (hetero)átomos em comum. Nos espiro-heteroanéis um átomo de carbono (espiroátomo) pertence aos dois anéis juntos. Se um hetero- ciclila é substituído, as substituições podem ocorrer independentemente de outra, na forma de mono- ou poli-substituições em cada caso, em todos os átomos de carbono e/ou nitrogênio contendo hidrogênio. Heteroarila por si só pode ser ligado como um substituinte à molécula através de cada posição apropriada do sistema de anel. Quando o heterociclila tem um átomo de nitrogênio, a posição preferencial para ligar o substituinte heterociclila à molécula é o átomo de nitrogênio.
[00113] Exemplos de heterociclila são tetra-hidrofurila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, tiazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pira- zolinila, piperidinila, piperazinila, oxiranila, aziridinila, azetidinila, 1,4- dioxanila, azepanila, diazepanila, morfolinila, tiomorfolinila, homomor- folinila, homopiperidinila, homopiperazinila, homotiomorfolinila, tiomor- folinil-S-óxido, tiomorfolinil-S,S-dióxido, 1,3-dioxolanila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, [1.4]-oxazepanila, tetra-hidrotienila, homotiomorfolinil-S,S-dióxido, oxazolidinonila, di-hidropirazolila, di- hidropirrolila, di-hidropirazinila, di-hidropiridila, di-hidro-pirimidinila, di- hidrofurila, di-hidropiranila, tetra-hidrotienil-S-óxido, tetra-hidrotienil- S,S-dióxido, homotiomorfolinil-S-óxido, 2,3-di-hidroazet, 2H-pirrolila, 4H-piranila, 1,4-di-hidropiridinila, 8-azabiciclo[3.2.1]ila, 8- azabiciclo[5.1.0]ila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptila, 8-oxa-3-aza- biciclo[3.2.1]ila, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]ila, 2,5-diaza-biciclo-[2.2.1]- heptila, 1-aza-biciclo[2.2.2]ila, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]ila, 3,9-diaza- biciclo[4.2.1]nonila, 2,6-diaza-biciclo[3.2.2]nonila, 1,4-dioxa-spiro[4.5]- decila, 1-oxa-3.8-diaza-spiro[4.5]decila, 2,6-diaza-spiro[3.3]heptila, 2,7- diaza-spiro[4.4]nonila, 2,6-diaza-spiro[3.4]ila, 3,9-diaza-spiro[5.5]- undecila, 2.8-diaza-spiro[4.5]decila etc.
[00114] Outros exemplos são as estruturas ilustradas abaixo, que podem ser ligadas através de cada átomo contendo hidrogênio (troca- do para hidrogênio):
Figure img0007
Figure img0008
Figure img0009
Figure img0010
[00115] A definição acima de heterociclila também se aplica se heterociclila é parte de outro grupo como em heterociclilamino ou heterocicliloxi por exemplo.
[00116] Se a valência livre de um heterociclila é saturada, então um grupo heterocíclico é obtido.
[00117] O termo heterociclileno é é ainda derivado do anteriormente definido heterociclila. Heterociclileno, diferente de heteroci- clila, é bivalente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é obtida por remoção de um átomo de hidrogênio em um heterociclila. Grupos correspondentes são, por exemplo,
Figure img0011
Figure img0012
[00118] A definição acima de heterociclileno também se aplica se heterociclileno é parte de outro grupo como em HO- heterociclilenoamino ou H2N-heterociclilenoxi por exemplo.
[00119] Heteroarila de nota anéis heteroaromáticos monocíclicos ou anéis policíclicos como pelo menos um anel heteroaromático, que comparado com o correspondente arila ou cicloalquila (cicloalqueni- la) contém, ao invés de um ou mais átomos de carbono, um ou mais heteroátomos idênticos ou diferentes, selecionados independentemente de outra de entre nitrogênio, enxofre e oxigênio, em que o grupo resultante deve ser quimicamente estável. O pré-requisito para a pre-sença de heteroarila é um heteroátomo e um sistema heteroaromáti- co. Se um heteroarila deve ser substituído, as substituições podem ocorrer independentemente de outra, na forma de mono- ou poli- substituições em cada caso, em todos os átomos de carbono e/ou nitrogênio tendo hidrogênio. Heteroarila por si só pode ser ligado como um substituinte à molécula através de cada posição apropriada do sistema de anel, ambos carbono e nitrogênio.
[00120] Exemplos de heteroarila são furila, tienila, pirrolila, oxazoli- la, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazi- nila, triazinila, piridil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, pirida- zinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil-N- óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, indolila, isoindolila, benzofuri- la, benzotienila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzisoxazolila, benziso- tiazolila, benzimidazolila, indazolila, isoquinolinila, quinolinila, quinoxa- linila, cinnolinila, ftalazinila, quinazolinila, benzotriazinila, indolizinila, oxazolopiridila, imidazopiridila, naftiridinila, benzoxazolila, piridopiridila, purinila, pteridinila, benzotiazolila, imidazopiridila, imidazotiazolila, qui- nolinil-N-óxido, indolil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N-óxido, indolizinil-N-óxido, indazolil-N- óxido, benzotiazolil-N-óxido, benzimidazolil-N-óxido etc.
[00121] Outros exemplos são as estruturas ilustradas abaixo, que podem ser ligadas através de cada átomo contendo hidrogênio (trocado para hidrogênio):
Figure img0013
Figure img0014
[00122] A definição acima de heteroarila também se aplica quando heteroarila é parte de outro grupo como em heteroarilamino ou hete- roariloxi, por exemplo.
[00123] Se a valência livre de um heteroarila é saturada, um grupo heteroaromático é obtido.
[00124] O termo heteroarileno pode, portanto, ser derivado do anteriormente definido heteroarila. Heteroarileno, diferente de heteroa- rila, é bivalente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é obtida por remoção de um átomo de hidrogênio em um heteroarila. Grupos correspondentes são, por exemplo
Figure img0015
[00125] A definição acima de heteroarileno também se aplica quando heteroarileno é parte de outro grupo como em HO- heteroarilenoamino ou H2N-heteroarilenoxi, por exemplo.
[00126] Os grupos bivalentes mencionados acima (alquileno, al- quenileno, alquinileno etc.) podem ainda ser parte de grupos compos- tos (por exemplo, H2N-C1-4alquileno- ou HO-C1-4alquileno-). Neste caso, uma das valências é saturada pelo grupo ligado (aqui: -NH2, -OH), de modo que um grupo composto deste tipo escrito desta forma é apenas um substituinte monovalente sobre todos.
[00127] Por substituído entende-se que um átomo de hidrogênio que é ligado diretamente pelo átomo sob consideração, é substituído por outro átomo ou outro grupo de átomos (substituinte). Dependendo das condições de partida (número de átomos de hidrogênio) monoou poli-substituição pode ocorrer em um átomo. A substituição com um substituinte particular é apenas possível se as valências permitidas do substituinte e do átomo que deve ser substituído corresponde a outro e a substituição leva à um composto estável (ou seja, a um composto que não é convertido espontaneamente, por exemplo, por rearranjo, ciclização ou eliminação).
[00128] Substituintes bivalentes como =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2 ou semelhantes, podem ser apenas substituídos em átomos de carbono, em que o substituinte bivalente =O pode ainda ser um substituinte em enxofre. Geralmente, a substituição pode ser realizada por um substituinte bivalente apenas em sistemas de anel e requer a substituição por dois átomos de hidrogênio geminais, ou seja, átomos de hidrogênio que são ligados ao mesmo átomo de carbono que é saturado antes da substituição. Substituição por um substi- tuinte bivalente é, portanto, apenas possível no grupo -CH2- ou átomos de enxofre de um sistema de anel.
[00129] Estereoquímica/Solvatos/Hidratos: Salvo disposição em contrário a fórmula estrutural apresentada na descrição ou nas reivindicações ou um nome químico refere-se ao composto correspondente em si, mas também abrange os tautômeros, estereoisômeros, isôme- ros ópticos e geométricos (por exemplo, enantiômeros, diastereôme- ros, isômeros E/Z, etc.), racematos, misturas de enantiômeros separa- dos em quaisquer combinações desejadas, misturas de diastereôme- ros, misturas das formas mencionadas aqui anteriormente (se tais formas existem), bem como sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos e os sais de acordo com a invenção podem estar presentes na forma solvatada (por exemplo, com solventes far- maceuticamente aceitáveis tais como, por exemplo, água, etanol, etc.) ou em forma não solvatada. De um modo geral, para os fins da presente invenção, as formas solvatadas, por exemplo, hidratos devem ser considerados como de igual valor às formas não solvatadas.
[00130] Sais: O termo "farmaceuticamente aceitável" é aqui utilizado para denotar os compostos, materiais, composições e/ou formulações que são adequadas, de acordo com a opinião médica geralmente reconhecida, para uso em conjunto com o tecido humano e/ou animal, e que não têm ou aumenta qualquer toxicidade excessiva, irri-tação ou resposta imune ou leva a outros problemas ou complicações, ou seja, correspondem em geral a uma relação risco/benefício aceitável.
[00131] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos químicos divulgados em que o composto parente é modificado através da adição de ácido ou base. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem (sem se limitar aos mesmos) sais de ácidos minerais ou orgânicos, em relação aos grupos funcionais básicos, como aminas, por exemplo, metal alcalino ou sais orgânicos de grupos funcionais ácidos, como, por exemplo, ácidos carboxílicos, etc. Estes sais incluem, em particular, acetato, ascorbato, benzenossulfonato, benzoato, besilato, bicarbonato, bitartarato, bro- meto/bromidrato, Ca-edetato/edetato, camsilato, carbonato, clore- to/cloridrato, citrato, edisilato, etano dissulfonato, estolato, esilato, fu- marato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsnilato, he- xilresorcinato, hidrabamina, hidroximaleato, hidroxinaftoato, iodeto, iso- tionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, metano- sulfonato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oxalato, pamoato, pantotenato, fenil acetato, fosfa- to/difosfato, poligalacturonato, propionato, salicilato, estearato, subace- tato, succinato, sulfamida, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, toluenos- sulfonato, trietiodeto, amónio, benzatina, cloroprocaína, colina, dieta- nolamina, etilenodiamina, meglumina e procaína. Outros sais farma- ceuticamente aceitáveis podem ser formados com cátions de metais, como alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco, etc. Sci., (1977), 66, 1-19).
[00132] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser preparados a partir do composto parente que carrega uma funcionalidade básica ou ácida, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser sintetizados por reação do ácido ou base livre destes compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido correspondente em água ou em um solvente orgânico como, por exemplo, éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, acetonitrila (ou suas misturas).
[00133] Sais de ácidos além daqueles acima mencionados, que são úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos das misturas de reação (por exemplo, trifluoracetatos), sao também considerados como parte da invenção.
[00134] Em uma representação tal como, por exemplo,
Figure img0016
[00135] a letra A tem a função de uma designação de anel a fim de torná-lo mais fácil, por exemplo, para indicar a ligação do anel em questão a outros anéis.
[00136] Para grupos bivalentes em que é crucial determinar quais grupos adjacentes eles ligam e com qual valência, os parceiros de ligação correspondentes são indicados entre parênteses, quando necessário, para fins de esclarecimento, como nas seguintes representações:
Figure img0017
[00137] Grupos ou substituintes são frequentemente selecionados de entre um certo número de grupos alternativos/substituintes com uma designação de grupo correspondente (por exemplo, Ra, Rb, etc). Se um tal grupo é usado repetidamente para definir um composto de acordo com a invenção em diferentes partes moleculares, deve sempre ter-se em mente que as várias utilizações devem ser consideradas como totalmente independentes uma da outra.
[00138] Por uma quantidade terapeuticamente eficaz para os fins da presente invenção entende-se uma quantidade de substância que é capaz de obviar os sintomas da doença ou da prevenção ou alívio desses sintomas, ou que prolongam a sobrevivência de um paciente tratado. Lista de abreviaturas
Figure img0018
Figure img0019
Figure img0020
[00139] Outras características e vantagens da presente invenção serão evidentes a partir dos seguintes Exemplos mais detalhados que ilustram exemplarmente os princípios da invenção, sem restringir o seu escopo.
Geral
[00140] Salvo indicação em contrário, todas as reações são realizadas em aparelhos que podem ser obtidos comercialmente utilizando métodos que são geralmente utilizados em laboratórios químicos. Os materiais de partida que são sensíveis ao ar e/ou umidade são armazenados sob gás de proteção e as reações correspondentes e manipulações são realizados com sob o mesmo gás de proteção (nitrogênio ou argônio).
[00141] Os compostos são denominados de acordo com as regras de Beilstein Autonom utilizando o software (Beilstein). Se um composto for representado por ambas as fórmulas estruturais e por sua nomenclatura, no caso de um conflito a fórmula estrutural é determinante.
Cromatografia
[00142] Cromatografia em camada fina é realizada em placas prontas de CCD de sílica gel 60 em vidro (com indicador de fluorescência F-254) fabricadas pela Merck.
[00143] A cromatografia de alta pressão preparativa (HPLC) do exemplo de compostos de acordo com a invenção é realizada com colunas feitas por Waters Sunfire (nomes: Sunfire C18 OBD, 10 μm, 30 x 100 mm Part. No. 186003971; X-Bridge C18 OBD, 10 μm, 30 x 100 mm Part. No. 186003930). Os compostos são eluídos usando diferentes gradientes de H2O/ACN em que 0,2% HCOOH é adicionado à á- gua (condições ácidas). Para a cromatografia sob condições básicas a água é tornada básica de acordo com a seguinte receita: 5 mL de solução de hidrogênio carbonato de amônio (158 g a 1 L H2O) e 2 ml de 32% de amônia(aq) são feitos de l de L com H2O.
[00144] A HPLC analítica (reação de monitoramento) de compostos intermediários é realizada com colunas Waters e Phenomenex. O equipamento analítico também é fornecido com um detector de massa em cada caso.
Espectroscopia de massa HPLC/espectrometria de UV
[00145] Os tempos de retenção/MS-ESI + para caracterizar o exemplo dos compostos de acordo com a invenção são produzidos utilizando um aparelho de HPLC-MS (cromatografia líquida de alta eficiência com detecção de massa) feito por Agilent. Os compostos que eluem no pico de injeção são dados o tempo de retenção tRet. = 0.
HPLC Métodos preparativos prep. HPLC1
[00146] HPLC: 333 e 334 Pumps
[00147] Coluna: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 μm, 30 x 100 mm, Part.No. 186003930
[00148] Solvente: A: 10 mM NH4HCO3 em H2O; B: Acetonitrila (grau HPLC)
[00149] Detecção: UV/Vis-155
[00150] Fluxo: 50 ml/min
[00151] Gradiente: 0,00 - 1,50 min: 1,5 % B 1,50 - 7,50 min: variando 7,50 - 9,00 min: 100 % B prep. HPLC2
[00152] HPLC: 333 e 334 Pumps
[00153] Coluna: Waters Sunfire C18 OBD, 10 μm, 30 x 100 mm, Part.No. 186003971
[00154] Solvente: A: H2O + 0.2 % HCOOH; B: Acetonitrila (grau HPLC) + 0,2 % HCOOH
[00155] Detecção: UV/Vis-155
[00156] Fluxo: 50 ml/min
[00157] Gradiente: 0,00 - 1,50 min: 1,5 % B 1,50 - 7,50 min: variando 7,50 - 9,00 min: 100 % B
HPLC-Métodos analíticos LCMSBAS1
[00158] HPLC: Agilent 1100 Series
[00159] MS: Agilent LC/MSD SL
[00160] Coluna: Fenomenex Mercury Gemini C18, 3 μm, 2 x 20 mm, Part.No. 00M-4439-B0-CE
[00161] Solvente: A: 5 mM NH4HCO3/20 mM NH3 em H2O; B: Acetonitrila (grau HPLC)
[00162] Detecção: MS: Modo positivo e negativo
[00163] Faixa de massa: 120 - 900 m/z
[00164] Fluxo: 1,00 ml/min
[00165] Temperatura da coluna: 40 °C
[00166] Gradiente: 0,00 - 2,50 min: 5 % 95 % B 2,50 - 2.80 min: 95 % B 2.81 - 3.10 min: 95 % 5 % B FECB5
[00167] HPLC: Agilent 1100/1200 Series
[00168] MS: Agilent LC/MSD SL
[00169] Coluna: Waters X-Bridge C18 OBD, 5 μm, 2.1 x 50 mm
[00170] Solvente: A: 5 mM NH4HCO3/19 mM NH3 em H2O; B: Acetonitrila (grau HPLC)
[00171] Detecção: MS: Modo positivo e negativo
[00172] Faixa de massa: 105 - 1200 m/z
[00173] Fluxo: 1,20 ml/min
[00174] Temperatura da coluna: 35 °C
[00175] Gradiente: 0,00 – 1,25 min: 5 % 95 % B 1,25 min: 5 % 95 % B 95 % B 95 % 5 % B
FECBM3ESI
[00176] HPLC: Agilent 1100/1200 Series
[00177] MS: Agilent LC/MSD SL
[00178] Coluna: Waters X-Bridge C18 OBD, 5 μm, 2.1 x 50 mm
[00179] Solvente: A: 5 mM NH4HCO3/19 mM NH3 em H2O; B: Acetonitrila (grau HPLC)
[00180] Detecção: MS: Modo positivo e negativo Multimode ESI
[00181] Faixa de massa: 105 - 1200 m/z
[00182] Fluxo: 1,20 ml/min
[00183] Temperatura da coluna: 35 °C
[00184] Gradiente: 0,00 - 1,25 min: 5 % 100 % B 1,25 - 2,00 min: 100 % B 2,00 - 2,01 min: 100 % 5 % B
VAB
[00185] HPLC: Agilent 1100/1200 Series
[00186] MS: Agilent LC/MSD SL
[00187] mm XP Coluna: Waters X-Bridge BEH C18, 2,5 μm, 2.1 x 30
[00188] Solvente: A: 5 mM NH4HCO3/19 mM NH3 em H2O; B: Acetonitrila (grau HPLC)
[00189] Detecção: MS: Modo positivo e negativo
[00190] Faixa de massa: 100 - 1200 m/z
[00191] Fluxo: 1.40 ml/min
[00192] Temperatura da coluna: 45 °C
[00193] Gradiente: 0,00 - 1,00 min: 5 % 100 % B 1,00 - 1.37 min: 100 % B 1.37 - 1.40 min: 100 % 5 % B
FA-8
[00194] HPLC-MS: Waters - Alliance 2996
[00195] Coluna: Symmetryshield C18, 5 μm, 4.6 x 250 mm
[00196] Solvente: A: H2O + 0.1% TFA; B: Acetonitrila (grau H- PLC)
[00197] Detecção: MS: Modo positivo e negativo
[00198] Faixa de massa: 100 - 1200 m/z
[00199] Fluxo: 1,00 ml/min
[00200] Temperatura da coluna: 25 °C
[00201] Gradiente: 2,00 - 8,00 min: 20 % 80 % B 8,00 - 19,00 min: 80 % B 19,00 - 20,00 min: 80% 20 % B
FSUN2
[00202] HPLC: Agilent 1100/1200 Series
[00203] MS: Agilent LC/MSD SL
[00204] Coluna: Waters Sunfire C18, 5 μm, 2.1 x 50 mm
[00205] Solvente: A: H2O + 0,2% ácido fórmico; B: Acetonitrila (grau HPLC)
[00206] Detecção: MS: Modo positivo e negativo
[00207] Faixa de massa: 105 - 1200 m/z
[00208] Fluxo: 1,20 ml/min
[00209] Temperatura da coluna: 35 °C
[00210] Gradiente: 0,0 min: 5 % B 0,0 - 1,50 min: 5 % 95 % B 1,50 - 2,00 min: 95 % B 2,00 - 2,0 min: 95 % 5 % B
Preparação dos compostos de acordo com a invenção
[00211] Os compostos de acordo com a invenção são preparados pelos métodos de síntese descritos a seguir, em que os substituintes de fórmula geral têm os significados dados anteriormente. Estes métodos são entendidos como uma ilustração da invenção, sem restringir o seu objeto e o escopo dos compostos reivindicados a estes exemplos. Quando a preparação de compostos de partida não é descrita, eles são obtidos comercialmente ou podem ser preparados analogamente a compostos conhecidos ou métodos aqui descritos. As substâncias descritas na literatura são preparadas de acordo com os métodos publicados de síntese.
[00212] A menos que de outro modo especificado, os substituintes R1 a R3 através dos seguintes esquemas de reação são como defini- dos na descrição e reivindicações.
[00213] A síntese de intermediários chaves J de material de partida A está ilustrada no Esquema 1.
Figure img0021
[00214] A partir de A, uma reação de substituição nucleofílica aromática pode ser utilizada para introduzir hidrazina B, que conduz a C. Composto G pode ser sintetizado aplicando uma reação de amidação com D seguido por uma bromação com F. Após clivagem da amida e do anel mais próximo com um ortoéster derivado de I o J intermediário central pode ser obtido.
[00215] A síntese de compostos de fórmula I - III a partir de inter- mediário chave J é ilustrada no Esquema 2.
Figure img0022
[00216] Resíduo R2 pode ser introduzido por meio de uma reação de substituição nucleofílica aromática utilizando a correspondente amina, álcool, tiol ou um carbo nucleófilo (por exemplo, dietilmalonato) para produzir intermediário K.
[00217] Os compostos finais I foram sintetizados começando do intermediário K e aplicando uma reação de Suzuki com ácidos borônicos L.
[00218] Intermediário M, que é sintetizado a partir de K, utilizando uma reação de carbonilação catalisada por paládio, é o intermediário central para os compostos finais II e III.
[00219] Intermediário M foi condensado com diaminas aromáti- cas/heteroaromáticas Q resultando em compostos finais III.
[00220] A redução do ácido de M e re-oxidação do álcool correspondente leva ao intermediário N, o qual é condensado com oxima O e amina P para os compostos finais II.
Figure img0023
[00221] 2-cloro-3-hidrazinilpirazina C-1
Figure img0024
[00222] 2,3-Dicloropirazina A-1 (15 g; 100,68 mmol) e hidrazina hidrato 65% (15,509 ml; 201,37 mmol) são dissolvidos em 45 ml etanol e agitados por 1 h a 80°C. Enquanto resfriando, um precipitado é forma- do. É arrastado com uma pequena quantidade de água e filtrado. Este é lavado com água e em seguida seco para se obter o produto.
[00223] Rendimento: 93% (13,6 g; 94,07mmol)
[00224] HPLC-MS: (M+H)+ = 145/147; tRet = 0,34 min; método FECB5 N'-(3-cloropirazin-2-ila)-2,2,2-trifluoracetohidrazida E-1
Figure img0025
[00225] 2-Cloro-3-hidrazinilpirazina C-1 (15,6 g; 108 mmol) é arrastado em (300 ml) THF e resfriado em um banho de gelo para -5°C. Tri- fluoracético anidreto (17 ml; 118 mmol) é ainda dissolvido em 300 ml THF e derramado lentamente à primeira solução. Após 1 h no máximo do THF é evaporado, então uma pequena quantidade de água é adicionada e a mistura é extraída com DCM. A fase orgânica é seca em MgSO4 e evaporada até secagem.
[00226] Rendimento: 100%
[00227] HPLC-MS: (M+H)+ = 241/243; tRet = 1,31 min; método FSUN2 N'-(5-bromo-3-cloropirazin-2-ila)-2,2,2-trifluoracetohidrazida G-1
Figure img0026
[00228] N'-(3-cloropirazin-2-ila)-2,2,2-trifluoracetohidrazida E-1 (19,5 g; 81.1 mmol) é dissolvido em 300 ml DCM anidro e resfriado a - 40°C. Em seguida NBS (18,8 g; 105 mmol) é adicionad o e agitado por 1 hora. A solução é diluída com água e extraída com DCM. A fase orgânica é então purificada com cromatografia rápida: cHex/ (EtO- Ac/CH3COOH= 9/1) = 80% / 20% a 70% / 30% dentro de 10 volumes de coluna.
[00229] Rendimento: 11% (2,83 g; 8,859 mmol)
[00230] HPLC-MS: (M-H)- = 317/319/321; tRet = 1.79 min; método FSUN2 5-bromo-3-cloro-2-hidrazinilpirazina H-1
Figure img0027
[00231] N'-(5-bromo-3-cloropirazin-2-ila)-2,2,2-trifluoraceto-hidrazida G-1 (1,59 g; 4.97 mmol) é dissolvido em 30 ml EtOH e tratado com 3 ml conc. HCl. Este é agitado por 2 horas a 100°C. A mistura de reação é resfriada, diluída com água e então o pH ajustado a 8 com solução saturada de NaHCO3. A fase aquosa é extraída em EtOAc, a camada orgânica seca em MgSO4 e evaporada até secagem.
[00232] Rendimento: 71% (945 mg; 3,51 mmol)
[00233] HPLC-MS: (M-H)- = 221/223/225; tRet = 1,32 min; método FECB5 6-bromo-8-cloro-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina J-1
Figure img0028
[00234] 5-bromo-3-cloro-2-hidrazinilpirazina H-1 (945 mg; 3,51 mmol) é dissolvido em 12 ml trimetil ortoacetato e aquecido até 130°C por 1 hora. A solução é diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica é então purificada com cromatografia rápida: cHex/EtOAc = 70% / 30% a 55% / 45% dentro de 10 volumes de coluna.
[00235] Rendimento: 71% (824 mg; 3,33 mmol)
[00236] HPLC-MS: (M+H)+ = 247/249/251; tRet = 1,23 min; método FECB5 Preparação de intermediário K-1 tert-butil 4-({6-bromo-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il} amino) piperidina-1-carboxilato
Figure img0029
[00237] 6-bromo-8-cloro-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina J-1 (3,24 g; 13,1 mmol), 4-amino-1-boc-piperidina (5,24 g; 26,2 mmol) e hünigbase (2,44 ml; 14,4 mmol) são dissolvidos em 30 ml THF e são agitados por 16 horas a 25°C. A mistura de reação é diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é separada e seca em Mg- SO4 e evaporada até secagem.
[00238] Rendimento: 98% (6,60 g; 12,8 mmol)
[00239] HPLC-MS: (M+H)+ = 411/413; tRet = 0,88 min; método VAB Preparação de intermediário K-3 6-bromo-3,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina K-3
Figure img0030
[00240] Césiocarbonato (7,25 g; 22,3 mmol) é suspenso em 5 ml NMP. A esta suspensão di-tert-butil malonato (4,80 g; 22,3 mmol) é adicionado e a mistura resultante é agitada por 30 min a 25°C. Finalmente 6-bromo-8-cloro-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina J-1 (1,00 g; 4,04 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada por 18 h a 25°C. A mistura de reação é tratada com 1 N HCl aqu oso até o valor de pH ser abaixo de 5 e então extraído com DCM. A camada orgânica é separada e seca em MgSO4 e evaporada até secagem.
[00241] O intermediário bruto é purificado usando cromatografia de fase reversa (método prep. HPLC2). O intermediário é dissolvido em 5 ml DCM e 5 ml TFA e agitado por 16 h a 40°C. A mist ura de reação é evaporada e o produto bruto é purificado usando cromatografia de fase reversa (método prep. HPLC2).
[00242] Rendimento: 15% (138 mg; 0,61 mmol)
[00243] HPLC-MS: (M+H)+ = 227/229; tRet = 0,47 min; método VAB
[00244] De acordo com os procedimentos de K-1 e K-3 os intermediários K-2 são sintetizados.
Figure img0031
Figure img0032
Figure img0033
[00245] tert-butil4-({6-bromo-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il} amino)piperidina-1-carboxilato K-1 (1,85 g; 3,59 mmol), dicloro[1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio (II) diclorometano aducto (310 mg, 0,38 mmol) e trietilamina (910 mg; 8.99 mmol) são dissolvidos em 10 ml metanol e 10 ml NMP. A mistura de reação é agitada por 3 h a 70°C e 0,2 MPa (2 bar) CO de pressão. A mistura de reação é diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é separada e seca em MgSO4 e evaporada até secagem. O produto bruto é purificado usando método prep. HPLC1. Este intermediário é dissolvido em 20 ml THF e é tratado com 10 ml de uma solução 1 N de LiOH aquoso. Após 1 h a mistura de reação é diluída com água e extraída com DCM. A camada orgânica é separada e seca em MgSO4 e evaporada até secagem.
[00246] Rendimento: 72% (976 mg; 2,59 mmol)
[00247] HPLC-MS: (M-H)- = 375; tRet = 0,88 min; método FECB5
[00248] De acordo com os procedimentos de M-1 os intermediários M-2 e M-3 são sintetizados.
Figure img0034
Figure img0035
[00249] Fenol (30,3 g; 322 mmol) é dissolvido em DMA e K2CO3 (88.9 g; 643 mmol) é adicionado em porções. Este é agitado por 10 minutos, então ácido 5-Bromo-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico éster etil (50,0 g; 215 mmol) é gotejado até a mistura de reação e aquecido até 140°C por 16 horas. Uma solução de ácido cítric o 10% é adiciona- da e extraída com DCM. A camada orgânica é lavada com bicarbonato de sódio e salmoura, então seca e purificada por cromatografia de coluna.
[00250] Rendimento: 43% (22,5 g; 91,37 mmol)
[00251] HPLC-MS: (M+H)+ = 247; tRet = 3,50 min; método LCMS FA-8
Figure img0036
[00252] Ácido 1-Metil-5-fenoxi-1H-pirazol-4-carboxílico éster etila (22,6 g; 91,4 mmol) é dissolvido em THF/MeOH (1/1) e LiOH em água (7,67 g; 183 mmol) é adicionado. Após 16 horas em temperatura ambiente a mistura de reação é lavada com EtOAc. A camada aquosa é acidificada com 1 N HCl e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca e evaporada.
[00253] Rendimento: 80% (16,0 g; 73,3 mmol)
[00254] HPLC-MS: (M+H)+ = 219; tRet = 2,88 min; método LCMS FA-8
Figure img0037
[00255] A uma mistura agitada de ácido 1-Metil-5-fenoxi-1H-pirazol- 4-carboxílico (16,0 g; 73,3 mmol), t- BuOH (51,2 g; 691 mmol) em 1,4- dioxano sob argônio são adicionados DIPEA (37,4 g ; 290 mmol) e di- fenilfosforil azida (41,6 g; 151 mmol). Depois de 10 minutos em temperatura ambiente este é aquecido até 110°C e agita do por 3 horas. O solvente é evaporado e o material bruto purificado por cromatografia de coluna. Este composto é dissolvido em DCM e tratado com 4 M HCl em 1,4-dioxano. Este é agitado por 2 dias em temperatura ambiente. O solvente é evaporado e o resíduo dissolvido em água e lavado com EtOAc. A camada aquosa é basificada com solução aquosa de NaH- CO3 e é extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca e concentrada até secagem.
[00256] Rendimento: 32% (16,0 g; 73,3 mmol)
[00257] HPLC-MS: (M+H)+ = 190; tRet = 2,32 min; método LCMS FA-8
Figure img0038
[00258] 1-Metil-5-fenoxi-1H-pirazol-4-ilamina (4,50 g; 23,8 mmol) é dissolvido em H2SO4 e resfriado até 0°C. NaNO 2 (1,64 g; 23,8 mmol) é dissolvido em água e é adicionado à mistura de reação. Este é agitado por 1 hora a 0°C então KI (15,8 g; 95,1 mmol) é adi cionado sob vigorosa agitação e aquecendo até temperatura ambiente dentro de 30 minutos. Este é tratado com água e neutralizado com solução NaHCO3 saturada. A camada de água é extraída com DCM, seca e purificada por cromatografia de coluna.
[00259] Rendimento: 38% (2,70 g; 8,99 mmol)
[00260] HPLC-MS: (M+H)+ = 301; tRet = 3,74 min; método LCMS FA-8
Figure img0039
[00261] 4-Iodo-1-metil-5-fenoxi-1H-pirazol (862 mg; 2,75 mmol) é dissolvido em 15 ml THF extra seco e resfriado a -78°C. Em seguida n- BuLi (1,80 ml; 2,88 mmol; 1,6 mol/l em Hexano) e Tri-isopropil borato (982,28 mg; 5,22 mmol) são adicionados. Este é agitado por 1 hora. A mistura de reação é extinta com 1 ml água e purificada com cromato- grafia de fase reversa sob condições básicas.
[00262] Rendimento: 67% (400 mg; 1,84 mmol)
[00263] HPLC-MS: (M+H)+ = 219; tRet = 1,34 min; método FECB5 Preparação de intermediário L-2 Ácido (5-benzil-1-metil-1H-pirazol-4-ila)borônico
Figure img0040
(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-ila)-fenil-metanol
Figure img0041
[00264] 4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-carbaldeído (1,00 g; 5,29 mmol) é dissolvido em 5,0 ml de THF anidro e resfriado até - 78°C. Cloreto de Fenilmagnésio 2 mol/l (6,61 ml; 13,2 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada por 1 hora. Este é aquecido até 0°C e é extinto cuidadosamente com água, então extraída com DCM. As camadas orgânicas são agrupadas, secas em MgSO4 e purificadas usando cromatografia de fase reversa sob condições básicas.
[00265] Rendimento: 82% (1,16 g; 4,35 mmol)
[00266] HPLC-MS: (M+H)+ = 267; tRet = 1,59 min; método FECBM3ESI 5-Benzil-4-bromo-1-metil-1H-pirazol
Figure img0042
[00267] (4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-ila)-fenil-metanol (0,50 g; 1,87 mmol) é tratado com 3,0 ml TFA e Trietilsilano (1,49 ml; 9,36 mmol) e é aquecido até 50°C por 16 horas. O produto é purificado via cromatografia de fase reversa sob condições ácidas.
[00268] Rendimento: 56% (0,26 g; 1,06 mmol)
[00269] HPLC-MS: (M+H)+ = 251/253; tRet = 1,71 min; método FECBM3ESI Ácido (5-benzil-1-metil-1H-pirazol-4-ila)borônico
Figure img0043
[00270] 5-Benzil-4-bromo-1-metil-1H-pirazol (0,27 g; 1,06 mmol) é dissolvido em 5,0 ml THF anidro e resfriado até - 78°C. Em seguida triisopropil borato (0,46 ml; 2,01 mmol) e n-BuLi; 1,6 mol/l em Hexano; (0,69 ml; 1,11 mmol) são adicionados. Este é agitado por 1 hora e o produto desejado é formado. Este é aquecido até 25°C e extinto com água. Este é purificado com cromatografia de fase reversa usando condições básicas.
[00271] Rendimento: 39% (0,08 g; 0,41 mmol)
[00272] HPLC-MS: (M+H)+ = 217; tRet = 1,41 min; método FECBM3ESI Preparação de intermediário L-5 Ácido (5-benzil-1-metil-1H-pirazol-4-ila)borônico- L-5
Figure img0044
[00273] Esquema de reação:
Figure img0045
[00274] Intermediário L-5-4 é sintetizado de acordo com os procedimentos descritos em Bioorganic & Med. Chem. Letters 18(2) 509-512 2008. Para a síntese do ácido borônico L-5 os procedimentos descritos para L-1 e L-2 são usados.
[00275] HPLC-MS: (M+H)+ = 233; tRet = 0,73 min; método VAB
[00276] De acordo com os procedimentos de L-1 e L-2 os interme- diários L-3 e L-4 são sintetizados.
Figure img0046
Método geral para preparação de compostos de fórmula I 6-(3-benzil-1-metil-1H-pirazol-4-ila)-N,3-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-8-amina I-1
Figure img0047
[00277] Intermediário G-2 (32 mg; 0,13 mmol), ácido borônico L-3 (30 mg; 0,13 mmol), Cs2CO3 70% solução em água (0,05 ml; 0,25 mmol) e Pd[P(t-Bu)3]2 (5 mg; 0,01 mmol) são suspensos com THF/NMP = 2/1 (0,3 ml) e lavados com argônio. Este é agitado a 90°C por 1 hora. A mistura de reação bruta é purificada usando cromatogra- fia de fase reversa sob condições ácidas (Método: prep. HPLC2).
[00278] Rendimento: 33% (0,02 g; 0,04 mmol)
[00279] HPLC-MS: (M+H)+ = 417; tRet = 1,05 min; método LCMSBAS1
Figure img0048
Figure img0049
[00280] Ácido 3-metil-8-(metilamino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-6- carboxílico M-2 (300 mg; 1,45 mmol) é dissolvido em 2 ml THF e é tratado com 1 M complexo borano-THF (4 ml; 4,00 mmol). A mistura de reação é agitada por 16 h a 50°C. Em seguida a mist ura de reação é resfriada até 0°C e 1 N HCl aquoso é adicionado até os valores de pH serem menos do que 7.
[00281] Este é diluído com DCM, as camadas orgânicas são separadas e secas em MgSO4. O produto bruto é purificado usando croma- tografia de fase reversa (Metod: prep. HPLC1). Este intermediário é suspenso em 20 ml clorofórmio e tratado com dióxido de manganês (350 mg; 4,07 mmol). A mistura de reação é agitada por 4 h a 50°C. Em seguida o material sólido é filtrado e o solvente é evaporado.
[00282] Rendimento: 16% (44 mg; 0,23 mmol)
[00283] HPLC-MS: (M+H)+ = 192; tRet = 0,52 min; método FECB5 6-(1-benzil-5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-ila)-N,3-dimetil-[1,2,4] tria- zolo[4,3-a]pirazin-8-amina II-1
Figure img0050
[00284] 3-Metil-8-metilamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-6- carbaldeído (34 mg; 0,18 mmol), benzilamina (20 μl; 0,18 mmol) e 1- hidroxi-imino-1-fenil-propan-2-one (32 mg; 0,18 mmol) são dissolvidos em 0,6 ml ácido acético agitada por 2 h a 120°C. A mistura de reação é tratada com água e extraída com DCM. A camada orgânica é seca em MgSO4 e evaporada até secagem. O intermediário bruto é dissolvido em 20 ml de THF e tratado com Ra-Ni. A mistura de reação é agitada por 2 dias a 25°C e 0,4 MPa (4 bar) atmosfera de hidrogênio. Os materiais sólidos são filtrados e o produto bruto é purificado usando cromatografia de fase reversa (Método: prep. HPLC1).
[00285] Rendimento: 33% (25 mg; 0,06 mmol)
[00286] HPLC-MS: (M+H)+ = 410; tRet = 1,17 min; método LCMS- BAS1 De acordo com II-1 os exemplos seguintes são sintetizados.
Figure img0051
[00287] 2,4-Dicloro-5-nitro-piridina (250 mg; 1,29 mmol), benzilami- na (153 μl; 1,42 mmol) e DIPEA (314 μl; 1,94 mmol) são suspensos em 1 ml NMP e agitada por 1 h a 25°C. À esta suspen são 1- metilpiperazina (159 μl; 1,43 mmol) é adicionado e a mistura resultante é agitada por 16 h a 50°C. O intermediário bruto é purificado usando cromatografia de fase reversa (prep. HPLC). Este intermediário é dissolvido em 30 ml THF e paládio em carbono é adicionado. A mistura de reação é agitada por 3 h a 25°C e 0,4 MPa (4 bar) pressão de hidrogênio. O material sólido é filtrado e o solvente é evaporado.
[00288] Rendimento: 48% (184 mg; 0,62 mmol)
[00289] HPLC-MS: (M+H)+ = 298; tRet = 0,68 min; método VAB Preparação de intermediário Q-29 6-(propan-2-ila)-4-N-(piridin-2-ilmetila)piridina-3,4-diamina
Figure img0052
[00290] 2,4-Dicloro-5-nitro-piridina (500 mg; 2,46 mmol), piridina-2- il-metilamina (260 μl; 2,49 mmol) e trietilamina (400 μl; 2,82 mmol) são suspensos em 1 ml NMP e agitados por 1 h a 25°C. A mistura de reação é diluída com água e o precipitado é filtrado, lavado com água e metanol e seco.
[00291] Rendimento: 87% (566 mg; 2,14 mmol)
[00292] Este intermediário (125 mg, 0,47 mmol), 2-Isopropenil- 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (200 μl; 1,06 mmol), Cs2CO3 (300 mg; 0,90 mmol) e Pd DPPF (30 mg; 0,04 mmol) são suspensos com 1,2dimetoxietano/água = 3/1 (10 ml) e lavados com argônio. Este é agitado a 95°C por 1 hora. A mistura de reação bruta é purificada usando cromatografia de fase reversa sob condições básicas (Método: prep. HPLC1).
[00293] Rendimento: 43% (55 mg; 0,20 mmol)
[00294] Este intermediário (40 mg, 0,15 mmol) é dissolvido em 10 ml metanol e paládio em carbono é adicionado. A mistura de reação é agitada por 3 h a 25°C e 0,4 MPa (4 bar) pressão de hidrogênio. O ma-terial sólido é filtrado e o solvente é evaporado.
[00295] Rendimento: 95% (35 mg; 0,14 mmol)
[00296] HPLC-MS: (M+H)+ = 242; tRet = 0,68 min; método VAB
[00297] De acordo com os procedimentos de Q-6 e Q-29 os intermediários Q-1 – Q-39 são sintetizados.
Figure img0053
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Figure img0059
Método geral para preparação de compostos de fórmula III N-[6-(1-benzil-1H-1,3-benzodiazol-2-ila)-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a] pirazin-8-il]-1-metilpiperidin-4-amina III-1
Figure img0060
N-[6-(1-benzil-1H-1,3-benzodiazol-2-ila)-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a] pirazin-8-il]piperidin-4-amina
Figure img0061
[00298] Ácido 8- ({1-[(tert-butoxi) carbonil] piperidin-4-il} amino) -3- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-6-carboxílico M-1 (238 mg; 0,63 mmol), Hünigbase (306 μl; 1,89 mmol) e HATU ( 264 mg; 0,69 mmol) são dissolvidos em 2 ml DMF. A mistura de reação é agitada por 10 min, então N-benzil-1,2-diaminobenzeno Q-1 (138 mg; 0,69 mmol) é adicionado e a mistura resultante é agitada por mais 1 h a 25°C. A mistura de reação é diluída com água e DCM. A camada orgânica é separada e seca em MgSO4 e o solvente é evaporado. O intermediário bruto é dissolvido em 4 ml ácido acético e agitado a 100°C por 3 h. Em seguida a mistura de reação é neutralizada com solução aquosa de NaHCO3 e extraída com DCM. O intermediário bruto é dissolvido em 10 ml DCM e 10 ml TFA e agitado por 1 h a 25°C. Em seguida a mistura de reação é neutralizada com solução aquosa de NaHCO3 e extraída com DCM. A camada orgânica é separa e seca em MgSO4 e o solvente é evaporado. O produto bruto é purificado usando cromatografia de fase reversa (Método: prep. HPLC1).
[00299] Rendimento: 33% (93 mg; 0,21 mmol)
[00300] HPLC-MS: (M+H)+ = 439; tRet = 0,77 min; método VAB N-[6-(1-benzil-1H-1,3-benzodiazol-2-ila)-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a] pirazin-8-il]-1-metilpiperidin-4-amina
Figure img0062
[00301] N-[6-(1-benzil-1H-1,3-benzodiazol-2-ila)-3-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il]piperidin-4-amina (93 mg; 0,21 mmol) é dissolvido em 300 μl THF, tratada com DIPEA (62 μl; 0,29 mmol) e formaldeído (62 μl; 0,83 mmol). À esta mistura de reação STAB (62 mg; 0,29 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada por 2 horas. A mistura de reação bruta é purificada por cromatografia de fase reversa (Método: prep. HPLC1).
[00302] Rendimento: 60% (58 mg; 0,13 mmol)
[00303] HPLC-MS: (M+H)+ = 453; tRet = 1,19 min; método LCMS- BAS1
[00304] De acordo com III-1 os exemplos seguintes são sintetizados.
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Métodos biológicos
[00305] AlphaScreen Inibição de peptídeo tetra-acetilado BRD4-H4
[00306] Este ensaio é utilizado para determinar se os compostos inibem a interação entre o primeiro (BRD4-BD1) ou o segundo bromo- domínio (BD2-BRD4) de BRD4 e o peptídeo histona H4 tetra-acetilado.
[00307] Os compostos são diluídos em diluição em série 1: 5 em tampão de ensaio de estoque 10 mM em DMSO (100 μM concentração inicial) em branco OptiPlate 384 (Perkin Elmer). Uma mistura con- sistindo em 15 nM de proteína GST-BRD4-BD1 (aa 44-168) ou 150 nM de GST-BRD4-BD2 (aa 333-460) e 15 nM biotinilado Acetil-Histona H4 (Lys5, 8, 12, 16) peptídeo é preparado em tampão de ensaio (HEPES 50 mM, pH = 7,4; 25 mM NaCl; 0,05% de Tween 20; 0,1% de albumina de soro bovino (BSA), 10 mM de ditiotreitol (DTT)). 6 μl da mistura é adicionada às diluições do composto. Subsequentemente, 6 μl de pré- mistura de grânulos receptores de Glutationa AlphaLISA e grânulos doadores de estreptavidina AlphaScreen de PerkinElmer (em tampão de ensaio a uma concentração de 10 μg/ml cada) são adicionados e as amostras são incubadas durante 30 min em temperatura ambiente no escuro (agitação 300 rpm). Em seguida, o sinal é medido em um leitor PerkinElmer Envision HTS Multilabel usando o protocolo AlphaScreen da Perkin Elmer.
[00308] Cada placa contém controles negativos onde peptídeo bio- tinilado Acetil-histona H4 e GST-BRD4-BD1 ou GST-BRD4-BD2 são deixados de fora e substituídos por tampão de ensaio. Valores de controle negativos são inseridos como baixo valor de base ao usar o software GraphPad Prism para os cálculos. Além disso, um controle posi-tivo (molécula de sonda JQ1+ com mistura de proteína/peptídeo) é pipetado. Determinação de valores IC50 é realizada utilizando o software GraphPad Prism 3.03 (ou atualizações dos mesmos).
[00309] Tabela resume a IC50 dos compostos da invenção exemplificados anteriormente
Figure img0076
Figure img0077
[00310] Com base nas suas propriedades biológicas os compostos de fórmula geral (1) de acordo com a invenção, os seus tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereômeros, misturas destes e os sais de todas as formas acima mencionadas são adequadas para o tratamento de doenças caracterizadas pela infecção por vírus, doenças inflamatórias e proliferação anormal de células, como o câncer.
[00311] Por exemplo, os seguintes cânceres podem ser tratados com compostos de acordo com a invenção, sem se limitar a estes: tumores cerebrais como, por exemplo, neurinoma acústico, astrocitomas como astrocitomas pilocíticos, astrocitoma fibrilar, astrocitoma proto- plásmica, astrocitoma gemistocitário, astrocitoma anaplásico e glioblastoma, linfomas cerebrais, metástases cerebrais, tumor hipofisário como prolactinoma, tumor produtor de HGH (hormônio do crescimento humano), e tumor produtor de ACTH (hormônio adrenocorticotrófico), craniofaringioma, meduloblastomas, meningeomas e oligodendrogliomas; tumores do nervo (neoplasmas) como por exemplo tumores do sistema nervoso vegetativo como neuroblastoma simpático, ganglioneuroma, paraganglioma (Feocromocitoma, cromafinoma) e e tumor glômus-caroticum, tumores no sistema nervoso periférico, como neuroma de amputação, neurofibroma, neurinoma (neurilemoma, schwanoma) e schwanoma maligno, bem como tumores do sistema nervoso central, como tumores cerebrais e da medula óssea; câncer intestinal como por exemplo carcinoma do reto, carcinoma do cólon, carcinoma colorretal, carcinoma anal, carcinoma do intestino grosso, tumores do intestino delgado e duodeno; tumores palpebrais, como basalioma ou carcinoma basocelular; câncer de pâncreas ou carcinoma do pâncreas; câncer de bexiga ou carcinoma da bexiga; câncer do pulmão (carcinoma bronquial) como, por exemplo, carcinomas brônquicos de células pequenas (carcinomas de células oat) e carcinoma brônquico de células não pequenas (NSCLC), como carcinomas epiteliais de placa, adenocarcinomas e carcinomas bronquiais de grandes células; câncer da mama como por exemplo carcinoma da mama como carcinoma ductal infiltrante, carcinoma coloide, carcinoma lobular invasivo, carcinoma tubular, carcinoma adenocístico e carcinoma papilar; linfo- mas não Hodgkin (NHL) como, por exemplo, linfoma de Burkitt, linfo- mas não Hodgkin de baixa malignidade (NHL) e micose fungoide; câncer de útero ou carcinoma endometrial ou carcinoma corpus; Síndrome CUP (Câncer de primária desconhecida); câncer de ovário ou carcinoma do ovário, como câncer mucinoso, endometrial ou seroso; câncer de vesícula biliar; câncer do ducto biliar, tais como, por exemplo, tumor de Klatskin; câncer testicular, como por exemplo, seminomas e não seminomas; linfoma (linfossarcoma) como por exemplo linfoma maligno, doença de Hodgkin, linfomas não Hodgkin (NHL) como leucemia crônica linfática, reticuloendoteliose leucêmica, imunocitoma, plasmocitoma (mieloma múltiplo (MM)), imunoblastoma, linfoma de Burkitt, micose fungoide de zona t, linfoblastoma de células grandes anaplásicas e linfoblastoma; câncer de laringe, como por exemplo, tumores das cordas vocais, supraglótica, tumores de laringe glótica e subglotal; câncer nos ossos, como por exemplo osteocondroma, con- droma, condroblastoma, fibroma condromixoide, osteoma, osteoma osteoide, osteoblastoma, granuloma eosinofílico, tumor de células gigantes, condrossarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Ewing, retículo- sarcoma, plasmocitoma, displasia fibrosa, cistos ósseos juvenis e cistos ósseos aneurismáticos; tumores de cabeça e pescoço, tais como, por exemplo, tumores dos lábios, língua, assoalho da boca, cavidade oral, gengivas, palato, glândulas salivares, garganta, cavidade nasal, seios paranasais, laringe e do ouvido médio; câncer do fígado, tais como, por exemplo, carcinoma das células do fígado ou carcinoma hepatocelular (HCC); leucemias, tais como, por exemplo, leucemias agudas como leucemia linfática/linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML); leucemias crônicas, como leucemia linfática crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (CML); câncer de estômago ou carcinoma gástrico, como por exemplo papilar, tubular e adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células em anel de sinete, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de pequenas células e carcinoma indiferenciado; melanomas como, por exemplo espalhando superficialmente, melanoma nodular, lentigo-maligna e acral-lentiginoso; câncer re nal, tais como, por exemplo, carcinoma de células renais ou hiperne- froma ou tumor de Grawitz; câncer esofágico ou carcinoma do esôfago; câncer de pênis; câncer de próstata; câncer de garganta ou carcinomas da faringe, como por exemplo carcinomas de nasofaringe, carcinomas de orofaringe e carcinomas hipofaringe; retinoblastoma, como por exemplo o câncer vaginal ou carcinoma vaginal; carcinomas de placas epiteliais, adenocarcinomas, carcinomas in situ, melanomas malignos e sarcomas; carcinomas tais como, por exemplo carcinoma papilar, folicular e medular da tireoide, bem como os carcinomas ana- plásico; espinalioma, carcinoma epitelial epidormoide e carcinoma de placa da pele; timomas, câncer da uretra e câncer de vulva.
[00312] Cânceres preferenciais que podem ser tratados com compostos de acordo com a invenção, são doenças malignas hematopoié- ticas, incluindo (mas não se limitando a AML, MM), bem como tumores sólidos, incluindo mas não se limitando a pulmão, fígado, cólon, cérebro, tireoide, pâncreas, da mama, ovário e próstata.
[00313] Os novos compostos podem ser utilizados para a prevenção de, a curto prazo ou a longo prazo do tratamento das doenças acima mencionadas, opcionalmente, também em combinação com radioterapia ou outros compostos "estado da técnica", como por exemplo, substâncias citostáticas ou citotóxicas, inibidores de proliferação celular, substâncias anti-angiogênicas, esteroides ou anticorpos.
[00314] Os compostos de fórmula geral (I) podem ser utilizados por si só ou em combinação com outras substâncias ativas, de acordo com a invenção, opcionalmente, também em combinação com outras substâncias farmacologicamente ativas.
[00315] Os agentes quimioterápicos que podem ser administrados em combinação com os compostos de acordo com a invenção, incluem, entre outros, hormônios, anti-hormônios e análogos de hormônios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, acetato de megestrol, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida, acetato de ciproterona, finasterida, acetato de buserelina, fludrocorti- sona, fluoximesterona, medroxiprogesterona, octreotida), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, exe- mestano, atamestano), agonistas e antagonistas de LHRH (por exemplo, acetato de goserelina, luprolida), inibidores de fatores de crescimento (fatores de crescimento, tais como, por exemplo, "fator de crescimento derivado de plaquetas" e "fator de crescimento de hepatóci- tos", por exemplo, inibidores são anticorpos de "fator de crescimento" anticorpos do "receptor do fator de crescimento" e inibidores da tirosi- na quinase, como, por exemplo, cetuximab, gefitinib, imatinib, lapatinib e trastuzumab); antimetabólitos (por exemplo, antifolatos como meto- trexato, raltitrexed, análogos de pirimidina como 5-fluoruracila, capeci- tabina e gemcitabina, análogos de purina e adenosina, como mercap- topurina, tioguanina, cladribina e pentostatina, citarabina, fludarabina); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas como doxorrubici- na, daunorubicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, estreptozocina); derivados de platina (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina); agentes de alquilação (por exemplo, estramustina, mecloretamina, melfalano, clorambucila, bussulfano, dacarbazina, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, nitrosoureias como, por exemplo, carmustina e lomustina, tiotepa); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides de vinca como por exemplo, vinblastina, vindesina, vinorelbina e vincristina; e taxanos como paclitaxel, docetaxel); inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como por exemplo, etoposida e Etopophos, tenipo- sido, amsacrin, topotecano, irinotecano, mitoxantrona) e os vários agentes quimioterápicos, como amifostina, anagrelid, clodronat, filgras- tin, interferons alfa, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotano, pamidronato e porfímero.
[00316] Outros parceiros de combinações possíveis são o 2- clorodesoxiadenosina, 2-fluordesoxicitidina, 2-metoxioestradiol, 2C4, 3-aletina, 131-I-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroxicamptotecina, 16-aza- epotilona B, A 105972, A 204197, aldesleucina, alitretinoína, altretami- na, alvocidib, amonafida, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apaziquona, apomina, Arano, arglabin, Arzoxifeno, atamestano, atrasentan, aurista- tina PE, AVLB, AZ 10992, ABX-EGF, ARRI-300, ARRY-142886/AZD- 6244, ARRY- 704/AZD-8330, AS-703026, azacitidina, azaepotilona B, azonafida, BAY-43-9006, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, birico- dar dicitrato, BCX-1777, bleocina, BLP-25, BMS- 184476, BMS- 247550, BMS-188797, BMS-275291, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatinib), BIBF 1120 (Vargatef™), ácido bleomicínico, bleomicina A, bleomicina B, briostatina-1, bortezomib, brostalicina, bussulfano, CA-4 pró-droga, CA-4, CapCell, calcitriol, canertinib, canfosfamida, ca- pecitabina, carboxiftalatoplatina, CCI-779, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefixima, ceflatonina, ceftriaxona, celecoxib, celmoleucina, cemadoti- na, CH4987655/RO-4987655, clorotrianisene, cilengitida, ciclosporina, CDA-II, CDC-394, CKD -602, clofarabina, colchicina, combretastatina A4, CHS-828, CLL-Thera, CMT-3 criptoficina 52, CTP-37, CP-461, CV247, cianomorfolinodoxorubicina, citarabina, D 24851, decitabina, deo- xorubicina, deoxirubicina, deoxicoformicina, depsipeptídeo, desoxiepo- tilona B, dexametasona, dexrazoxanet, dietilstilbestrol, diflomotecano, didox, DMDC, dolastatina 10, doranidazol, E7010, E-6201, edatrexat, edotreotida, efaproxiral, eflornitina, EKB-569, EKB-509, elsamitrucina, epotilona B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18- OC3, etinilciti- dina, etinilestradiol, exatecano, mesilato exatecano, exemestano, exi- sulind, fenretinida, floxuridina, ácido fólico, FOLFOX, FOLFIRI, formes- tano, galarubicina, gálio maltolato, gefitinib, gemtuzumab, gimatecano, glufosfamida, GCS-IOO, G17DT imunógeno, GMK, GPX-100, GSK- 5126766, a GSK-1120212, GW2016, granisetron, hexametilmelamina, histamina, homoharringtonina, ácido hialurônico, hidroxiureia, caproato de hidroxiprogesterona, ibandronato, ibritumomab, idatrexato, idenes- trol, IDN-5109, IMC-1C11, Immunol, indisulam, interferons alfa-2a, interferon alfa-2b, interleucina-2, ionafarnib, iproplatina, irofulven, isoho- mohalicondrina-B, isoflavona, a isotretinoína, ixabepilona, JRX-2, JSF- 154, J-107088, estrogênios conjugados, kahalid F, cetoconazol, KW- 2170, lobaplatina, leflunomida, lenograstim, leuprolida, leuporelina, le- xidronam, LGD-1550, linezolida, lutécio texafirina, lometrexol, losoxan- trona, LU 223651, lurtotecano, mafosfamida, marimastat, mecloroeta- mina, metiltestosterona, metilprednisolona, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MGV, midostaurina, ácido minodrônico, mitomicina, mivobu- lina, MK-2206, MLN518, motexafin gadolínio, MS-209, MS-275, MX6, neridronato, Neovastat, nimesulida, nitroglicerina, nolatrexed, norelina, N-acetilcisteína, 06-benzilguanina, omeprazol, oncofagos, ormiplatina, ortataxel, oxantrazol, estrogênio, patupilona, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PEG-paclitaxel, PEP-005, P- 04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetrexed, Pentrix, perifosina, perililálcool, PG- TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426, PT-100, picoplatina, pivaloiloxime- tilbutirato, pixantrona, fenoxodiol O, PKI166, plevitrexed, plicamicina, ácido poliprênico, porfiromicina, prednisona, prednisolona, quinamed, quinupristina, RAF-265, ramosetron, Ranpirnase, RDEA-119/BAY 869766, análogos rebecamicina, revimid, RG-7167, rizoxina, rhu-MAb, risedronato, rituximab, rofecoxib, Ro-31-7453, RO-5126766, RPR 109881A, rubidazon, rubitecano, R-flurbiprofeno, S-9788, sabarubicin, SAHA, sargramostim, satraplatina, SB 408075, SU5416, SU6668, SDX-101, semustina, seocalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR- 27897, SR-31747, SRL-172, sorafenib, espiroplatina, esqualamina, ácido hidrosuberanilohidroxâmico, sunitinib, T900607, T138067, TAS- 103, tacedinalina, talaporfm, tariquitar, taxotere, taxoprexina, tazarote- no, tegafur, temozolamida, tesmilifeno, testosterona, propionato de tes- tosterona, tesmilifeno, tetraplatina, tetrodotoxina, tezacitabina, talido- mida, teralux, terarubicina, timectacina, tiazofurina, tipifarnib, tirapaza- mina, tocladesine, Tomudex, toremofina, trabectedina, TransMID 107, ácido transretínico, traszutumab, tretinoína, triacetiluridina, triapina, trimetrexato, TLK-258TXD 258, urocidina, valrubicina, vatalanib, vin- cristina, vinflunina, virulizina, WX-UK1, Vectibix, Volasertib (ou outros inibidores tipo polo quinase), Xeloda, XELOX, XL-281, XL-518/R-7420, IM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZDI839, zoledronato e zosuquidar.
[00317] Preparações adequadas incluem, por exemplo, comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções - em particular soluções para injeção (sc, iv, im) e infusão - elixires, emulsões ou pós dispersáveis. O teor dos compostos farmaceuticamente ativos deve estar no intervalo de 0,1 a 90% em peso preferencialmente 0,5 a 50% em peso da composição como um todo, ou seja, em quantidades que são suficientes para atingir a faixa de dosagem especificada abaixo. As doses especificadas podem, se necessário, ser administradas várias vezes por dia.
[00318] Os comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, por mistura das substâncias ativas com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes como amido de milho ou ácido algíni- co, agentes ligantes como amido ou gelatina, lubrificantes, como este- arato de magnésio ou talco e/ou agentes para retardar a liberação, como carboximetilcelulose, ftalato de acetato de celulose, ou acetato de polivinilo. Os comprimidos podem também compreender várias camadas.
[00319] Os comprimidos revestidos podem ser preparados em conformidade por revestimento de núcleos produzidos analogamente aos comprimidos com substâncias normalmente utilizadas para revestimentos de comprimidos, por exemplo, colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para conseguir a liberação retardada ou prevenir a incompatibilidades do núcleo também pode consistir de um número de camadas. Do mesmo modo o revestimento do comprimido pode consistir em um número de camadas para obter liberação retardada, usando possivelmente os excipientes acima mencionados para os comprimidos.
[00320] Os xaropes ou elixires que contenham as substâncias ativas ou combinações de acordo com a invenção podem conter adicionalmente um edulcorante como sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcar e um intensificador de sabor, por exemplo, um aromatizante, como vanilina ou extrato de laranja. Estes também podem conter adjuvantes de suspensão ou espessantes, como carboximetilcelulose de sódio, agentes molhantes como, por exemplo, produtos de condensação de álcoois graxos com óxido de etileno, ou conservantes como p- hidroxibenzoatos.
[00321] As soluções para injeção e infusão são preparadas da forma usual, por exemplo, com a adição de agentes de isotonicidade, conservantes, como p-hidroxibenzoatos, ou estabilizadores, como sais de metais alcalinos de ácido etilenodiamino tetra-acético, opcionalmente utilizando emulsionantes e/ou dispersantes, enquanto se água é utilizada como diluente, por exemplo, solventes orgânicos podem, opcionalmente, ser utilizados como agentes de solvatação ou auxiliares de dissolução, e transferidos para frascos de injeção ou ampolas ou frascos de infusão.
[00322] As cápsulas contendo uma ou várias substâncias ativas ou combinações de substâncias ativas podem, por exemplo, ser preparadas por mistura das substâncias ativas com veículos inertes, como lactose ou sorbitol e embalando-as em cápsulas de gelatina.
[00323] Supositórios adequados podem ser preparados, por exemplo, por mistura com agentes de suporte previstos para o efeito, como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou os seus derivados.
[00324] Excipientes que podem ser utilizados incluem, por exemplo, água, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, como parafinas (por exemplo, frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo, amendoim ou óleo de gergelim), álcoois mono ou polifuncionais (por exemplo, etanol ou glicerol), transportadores como, por exemplo, pós minerais naturais (por exemplo, caulim, argila, talco, giz), pós minerais sintéticos (por exemplo, ácido silícico altamente disperso e silicatos), açúcares (por exemplo, cana de açúcar, lactose e glicose) emulsionan- tes (por exemplo, a lignina, licores sulfito, metilcelulose, amido e poli- vinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e laurilsulfato de sódio).
[00325] As preparações são administradas pelos métodos habituais, preferencialmente por via oral ou transdérmica, ainda mais preferencialmente por via oral. Para administração oral, os comprimidos podem obviamente conter, além dos transportadores acima mencionados, aditivos, como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato di- cálcico em conjunto com vários aditivos, como amido, preferencial-mente amido de batata, gelatina e semelhantes. Além disso, os lubrificantes, como estearato de magnésio, sulfato de lauril sódio e talco podem ser utilizados ao mesmo tempo para o processamento de comprimido. No caso de suspensões aquosas as substâncias ativas podem ser combinadas com vários intensificadores de sabor ou corantes, além dos excipientes acima mencionados.
[00326] Para uso parenteral, podem ser utilizadas soluções da substância ativa com veículos líquidos adequados.
[00327] No entanto, algumas vezes pode ser necessário afastar-se das quantidades especificadas, dependendo do peso corporal, da via de administração, da resposta individual ao medicamento, da natureza da sua formulação e do tempo ou intervalo durante o qual a droga é administrada. Assim, em alguns casos pode ser suficiente utilizar menos do que a dose mínima apresentada acima, enquanto que em outros casos o limite superior pode ter que ser excedida. Quando a administração de grandes quantidades, pode ser aconselhável dividi-las em várias doses menores distribuídas ao longo do dia.
[00328] Os exemplos de formulação que se seguem ilustram a presente invenção sem limitar o seu escopo: Exemplos de formulações farmacêuticas
Figure img0078
[00329] A substância ativa finamente moída, lactose e algum amido de milho são misturados em conjunto. A mistura é triada, depois ume- decida com uma solução de polivinilpirrolidona em água, amassada, granulada úmida e seca. Os grânulos, o amido de milho restante e o estearato de magnésio são peneirados e misturados em conjunto. A mistura é comprimida para produzir comprimidos de forma e tamanho adequados.
Figure img0079
400mg
[00330] A substância ativa finamente moída, uma parte do amido de milho, lactose, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona são misturados em conjunto, a mistura é peneirada e trabalhada com o restante amido de milho e água para formar um granulado, que é seco e peneirado. O amido carboximetil sódio e o estearato de magnésio são adicionados e misturados e a mistura é comprimida para formar compri-midos de um tamanho adequado.
Figure img0080
[00331] A substância ativa é dissolvida em água ao seu próprio pH ou opcionalmente a pH 5,5 a 6,5 e é adicionado cloreto de sódio para torná-la isotônica. A solução obtida é filtrada livre de pirogênios e o filtrado é transferido sob condições assépticas em ampolas que são depois esterilizadas e seladas por fusão. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mg de substância ativa

Claims (23)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é de Fórmula (I)
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em que, R1 é -C1-3alquila; R2 é selecionado de -NHR4, ou -C1-5alquila; R2 é -NHR4 e R4 é tetrahidrofurano ou piperidina, em que a piperidina é substituída com um grupo selecionado de -CH3, - CH2CH3, -CH2CH2CH3 e -(CH2)2-O-CH3 ou R2 é -NHR4 e R4 é -CH3 ou -CH(CH3)2 ou R2 é -C1-3alquila; R3 é selecionada de pirazolil imidazol, benzimidazolil, imidazopiridina e imidazopirimidina, cada uma, cujo grupo é substituído por -X-R10 e opcionalmente substituído ainda por um ou dois grupos independentemente selecionados de R9; R4 é selecionado de -C1-5alquila ou tetrahidrofurano ou piperidina, em que a piperidina é substituída com um grupo selecionado de -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 e -(CH2)2-O-CH3; R9 é selecionado de -C1-3alquila, -O-C1-3alquila, -N(C1- 3alquila)2, fenila e heterocicloalquila de 6 membros, em que a heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de =O e -C1-3alquila, X é -C1-3alquileno- ou -O-; em que X-R10 é selecionado de -CH2-fenila, -CH2-piridila, - CH(CH3)-fenila, -CH(CH3)-piridila, cada uma, cujo grupo piridil ou fenil é opcionalmente substituído com um ou mais -F ou -CH3 em que os compostos de fórmula (I) podem estar opcionalmente presentes na forma de sais.
2. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -CH3.
3. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é -NHR4 e R4 é -C1-3alquila.
4. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R2 é -NHR4 e R4 é -CH3 ou -CH(CH3)2.
5. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é -C1-3alquila.
6. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é imidazopiridina ou benzimidazol substituído por -CH2-fenila ou -CH2-piridila, -CH(CH3)-piridila e opcionalmente substituído ainda por -C1-3alquila ou heterocicloalquila de 5-12 membros em que o grupo heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de -C1-3alquila.
7. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R3 é imidazopiridina ou benzimidazol substituído por -CH2-fenila, -CH(CH3)-piridila ou -CH2-piridila e com - CH(CH3)2 ou morfolinila ou piperazinila, em que os grupos morfolinila ou piperazinila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de -C1-3alquila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de
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Figure img0083
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Figure img0085
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Figure img0088
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em que o composto pode estar opcionalmente presente na forma de sais.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o composto (III-13):
Figure img0090
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o composto (III-8):
Figure img0091
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o composto (III-40):
Figure img0092
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o composto (III-26):
Figure img0093
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o composto (III-19):
Figure img0094
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o composto (III-30):
Figure img0095
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o composto (III-20):
Figure img0096
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o composto (III-21):
Figure img0097
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o composto (III-1):
Figure img0098
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o composto (III-27):
Figure img0099
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer; e/ou para uso no tratamento de malignidades hematopoiéticas; e/ou para uso no tratamento de leucemia mieloide aguda (AML) ou mieloma múltiplo (MM); e/ou para uso no tratamento de câncer de pulmão, fígado, cólon, cérebro, tireoide, pâncreas, mama, ovário e próstata e/ou para uso como medicamentos.
20. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como substância ativa um ou mais compostos de fórmula geral (I), como definido(s) em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, opcionalmente em combinação com excipientes e/ou carreadores convencionais.
21. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula geral (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e pelo menos uma outra substância ativa citostática ou citotóxica, diferente da fórmula (I).
22. Uso de um composto de fórmula geral (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que é como medicamento.
23. Uso de um composto de fórmula geral (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para: (i) tratamento e/ou a prevenção de câncer; (ii) tratamento de malignidades hematopoiéticas; (iii) tratamento de leucemia mieloide aguda (AML) ou mieloma múltiplo (MM); ou (iv) tratamento de câncer de pulmão, fígado, cólon, cérebro, tireoide, pâncreas, mama, ovário e próstata.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9266891B2 (en) * 2012-11-16 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines that are BRD4 inhibitors
US9428513B2 (en) * 2013-11-07 2016-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyrazine
GB201321737D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
CN105669733A (zh) * 2016-01-29 2016-06-15 上海毕路得医药科技有限公司 一种1-甲基-1h-吡唑-3-硼酸频哪醇酯的合成方法
AU2017359288A1 (en) * 2016-11-14 2019-05-30 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Combination of a BRD4 inhibitor and an antifolate for the therapy of cancer
CN109111437B (zh) * 2017-06-22 2022-03-04 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种苯并[d]异恶唑类化合物及其制备方法和应用
WO2019018583A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 GiraFpharma LLC 1,8-NAPHTHYRIDINONE COMPOUNDS AND USES THEREOF
CA3070273A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
EP3743067A1 (en) * 2018-01-25 2020-12-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination treatment of acute myeloid leukemia
EP3781884A1 (en) 2018-04-19 2021-02-24 Ember Technologies, Inc. Portable cooler with active temperature control
CN108794484B (zh) * 2018-04-28 2020-04-24 北京施安泰医药技术开发有限公司 [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪衍生物、其药物组合物、制备方法和应用
WO2020092638A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as bet inhibitors
JP7430728B2 (ja) 2019-01-11 2024-02-13 エンバー テクノロジーズ， インコーポレイテッド 能動的温度制御を備える可搬式冷却器
CA3126702A1 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
AU2020207951A1 (en) 2019-01-18 2021-08-26 Nuvation Bio Inc. 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof
WO2020263710A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Ember Technologies, Inc. Portable cooler
US11668508B2 (en) 2019-06-25 2023-06-06 Ember Technologies, Inc. Portable cooler
US11162716B2 (en) 2019-06-25 2021-11-02 Ember Technologies, Inc. Portable cooler
KR20220028072A (ko) 2019-07-02 2022-03-08 누베이션 바이오 인크. Bet 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
CA3151320A1 (en) * 2019-09-25 2021-04-01 Subtle Medical, Inc. Systems and methods for improving low dose volumetric contrast-enhanced mri
EP4039333A4 (en) 2019-09-30 2024-02-14 Kyowa Kirin Co Ltd BET DEGRADATION AGENT
WO2021175432A1 (en) 2020-03-04 2021-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for administration of an anti cancer agent
WO2022184664A1 (en) * 2021-03-02 2022-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer combination therapy
WO2022204452A1 (en) * 2021-03-26 2022-09-29 Cedilla Therapeutics, Inc. Tead inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3915968A (en) 1973-09-21 1975-10-28 Lepetit Spa Triazolopyridazines
WO1999024434A1 (en) * 1997-11-11 1999-05-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrazine compounds
US8030305B2 (en) 2005-12-21 2011-10-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyridazines as kinase modulators
WO2008109104A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 The Regents Of The University Of California Bivalent inhibitors of akt protein kinase
WO2008130951A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
AU2008339572B2 (en) 2007-12-21 2012-05-10 Astrazeneca Ab Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions
JP5478262B2 (ja) * 2007-12-28 2014-04-23 田辺三菱製薬株式会社 抗癌剤
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
ME02360B (me) 2009-11-05 2016-06-20 Glaxosmithkline Llc Inhibitor bromodomena benzodiazepina
WO2011089400A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Inhibitors of pi3 kinase
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
JP5844358B2 (ja) 2010-06-22 2016-01-13 グラクソスミスクライン エルエルシー ベンゾトリアゾロジアゼピン化合物を含むブロモドメイン阻害剤
EP2705039B1 (en) 2011-05-04 2017-07-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
EP2721031B1 (en) 2011-06-17 2016-01-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
DE102011082013A1 (de) * 2011-09-01 2013-03-07 Bayer Pharma AG 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine
AR091022A1 (es) 2012-05-11 2014-12-30 Abbvie Inc Inhibidores del nampt
IN2015DN03135A (pt) * 2012-09-28 2015-10-02 Oncoethix Sa
US9422290B2 (en) 2012-11-13 2016-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyridazine
US9266891B2 (en) * 2012-11-16 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines that are BRD4 inhibitors
WO2014154760A1 (en) 2013-03-27 2014-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone analogues as brd4 inhibitors
EP2978758B1 (en) 2013-03-27 2017-02-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydroquinazolinone analogues as brd4 inhibitors
US20150051208A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinones
US9428513B2 (en) 2013-11-07 2016-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyrazine
US9428515B2 (en) 2014-05-09 2016-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazole derivatives

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