JP5640256B2 - PPARγアゴニスト - Google Patents
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Description
さらに詳しくは、PPARγ活性化作用を有する1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール誘導体およびテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体、それらを含有するPPARγ活性化剤並びにそれらを主成分とする治療薬に関するものである。
PPARγは主に脂肪組織で発現し、脂肪細胞分化とグルコース恒常性に関与している。
また、PPARγの活性化が活性化マクロファージにおける炎症性サイトカインの産生を抑制することが報告されている。
PPARγは、糖尿病、アテローム硬化、関節リウマチ、炎症性腸疾患、 アルツハイマー病など、さまざまなヒト慢性疾患に関与していることが知られている。
また、ピオグリタゾンに代表されるチアゾリジンジオン(TZD)誘導体は、PPARγのリガンドおよび活性化因子として知られている (非特許文献1)。
一方、新たなPPARγの活性成分を求めた研究がなされている。
例えば、特許文献1〜3など。
本発明者らは、鋭意研究を進めた結果、特許文献4に開示した縮合三環化合物が、PPARγ活性化作用を有し、PPARアゴニストとして使用できることを見出し、本発明を完成させた。
以下、本発明を詳細に説明する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を;アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のC1−12アルキル基を;低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のC1−6アルキル基を;アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレンおよびイソプロピレン基などの直鎖状または分岐鎖状のC1−6アルキレン基を;シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのC3−8シクロアルキル基を;アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基などを;アルアルキルとは、ベンジル、フェネチル、α−メチルフェネチル、ジフェニルメチル、トリチルなどアリール−低級アルキル基を;アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のC1−12アルキルオキシ基を;低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のC1−6アルキルオキシ基を;シクロアルキルオキシ基とは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのC3−8シクロアルキルオキシ基を;アリールオキシ基とは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキシおよびインデニルオキシ基などを;アルアルキルオキシとは、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、α−メチルフェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリチルオキシなどアリール−低級アルキルオキシ基を;アシル基とは、ホルミル基、アルキルカルボニル基およびアロイル基を;アルキルカルボニル基とは、アセチルおよびプロピオニルなどのC2−6アルキルカルボニル基を;アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフチルカルボニル基などのアリールカルボニル基を;
(1)Xが酸素原子、Bが硫黄原子である
(2)Xが酸素原子、Bが酸素原子である
(3)Xが硫黄原子、Bが式[11]である
で表される縮合三環化合物またはその塩からなるPPARγアゴニストを特徴とする。
本発明にてPPARγアゴニストとは、これらを含有するPPARγ活性化剤を含む。
一般式[1]の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩;ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、1−エフェナミンおよびN,N−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
で表される1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール誘導体またはその塩、および一般式[1b]
・製造法1
<1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール誘導体の製造法>
さらに、ヨウ化トリメチルシリルでの脱アルキル化、加水分解、水素添加などでカルボン酸保護基を脱保護することにより、R2がカルボン酸である一般式[1a−1]の化合物または一般式[1a−2]の化合物を製造することができる。
<一般式[1aa]の化合物においてR1baが、アルアルキルオキシ基またはシクロアルキルオキシ基であるもの>
さらに、ヨウ化トリメチルシリルでの脱アルキル化や加水分解などでカルボン酸保護基を脱保護することにより、R2がカルボン酸である一般式[1a−3]の化合物を製造することができる。
<一般式[1aa]の化合物においてR1baが、アリール基であるもの>
さらに、ヨウ化トリメチルシリルを使用した脱アルキル化や加水分解などでカルボン酸保護基を脱保護することにより、R2がカルボン酸である一般式[1a−4]の化合物を製造することができる。
一般式[7]の化合物に、例えば、ブロモ酢酸t−ブチル、ブロム酢酸メチルなどのハロゲノ低級脂肪酸エステルを反応させ、R2が保護されたカルボン酸である一般式[1b]の化合物を製造することができる。
さらに、ヨウ化トリメチルシリルを使用した脱アルキル化や加水分解などでカルボン酸保護基を脱保護することにより、R2がカルボン酸である一般式[1b]の化合物を製造することができる。
また、それらの化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して、1日0.1〜500mgを1回から数回に分割して投与すればよい。
試験例1
<PPARγの試験方法>
・被験物質の調製
被験物質を秤量し10mg/mlの濃度となるようジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した。
完全に溶解したことを目視で確認した後、試験に供するまで−30℃で保存した。
これらの溶液を0.5%DMSO含有細胞培養液(10%血清含有ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)培地)で希釈し、被験物質濃度50μMの溶液を調整した。
アフリカミドリザル腎由細胞株CV−1を2x105/wellとなるよう6ウェルプレートに播種し、DMEM(10%血清)中で1日培養した。
Gal4のDNA結合ドメイン(Gal4−DBD)と核内受容体PPARγのリガンド結合ドメイン<−LBD)のキメラタンパク質発現プラスミド(pGal4DBD/PPARγ<LBD))、Gal4 DNA応答配列とホタルルシフェラーゼ遺伝子を含むレポータープラスミド(pGal4−Luc)、及び内部標準用としてウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子の上流に遺伝子構成的発現プロモーター(pCMV)を連結した内部標準プラスミド(pGL4.75hRluc−CMV;プロメガ社製)を同時に遺伝子導入試薬(FuGENE HD;ロシュ社製)を用いて細胞に導入した。
遺伝子導入細胞をトリプシンにより分散し、96ウェルプレートに1.6x104/wellとなるよう再度播種した。
この際、培養液を各濃度の被験物質を含むDMEM培地(フェノールレッド無添加、10%活性炭処理血清)に交換した。
陽性コントロールとして5μMピオグリタゾン、陰性(溶媒)コントロールとしては0.5%DMSOをそれぞれ用いた。
48時間培養後、生理食塩水にて細胞を洗浄し、デュアルルシフェラーゼアッセイシステム(プロメガ社製)を用いて細胞を溶解した。
さらにルシフェリンを含む基質溶液を加え、プレートリーダー(ARVO MX,パーキンエルマー社製)にてホタル及びウミシイタケルシフェラーゼ活性を各々測定した。
核内受容体依存的な遺伝子の転写活性(ルシフェラーゼ活性)は以下のように定義した。
「核内受容体依存的な遺伝子の転写活性(内部標準補正値)=(Gal4−Lucによるホタルルシフェラーゼ活性)/(hRluc−CMVまたはhRluc−SV40によるウミシイタケルシフェラーゼ活性)」
また、活性の評価は陰性コントロールとの比(被験物質の活性値/陰性コントロールの活性値)で表し、本数値が2以上となる場合を、有意な活性と定義した。
結果を表1〜表5に示す。
次に実施例で本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
3−(2−(4−(3−Methylcyclohexyl)phenyl)hydrazono)tetrahydropyran−2−one(2.48g,8.26mmol)の酢酸(25mL)溶液に1M塩化水素酢酸溶液(25mL)を加え、3時間加熱還流を行った。
その後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50g,ヘキサン:アセトン=10:1)にて精製し、6−(3−Methyl−cyclohexyl)−4,9−dihydro−3H−pyrano[3,4−b]indol−1−one(1.22g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ9.08(1H,br),7.41(1H,s),7.38(1H,d,J=8.7Hz),7.25(1H,d,J=8.7Hz),4.68(2H,t,J=6.2Hz),3.13(2H,t,J=6.2Hz),2.65−2.53(1H,m),1.89−0.64(12H,m)
6−(3−Methyl−cyclohexyl)−4,9−dihydro−3H−pyrano[3,4−b]indol−1−one(1.16g,4.12 mmol)のトルエン(20mL)溶液にローソン試薬(916mg,2.27mmol)を加え、一晩加熱還流を行った。その後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(40g, ヘキサン:アセトン=20:1)にて精製し、6−(3−Methyl−cyclohexyl)−4,9−dihydro−3H−pyrano− [3,4−b]indol−1−thione(1.11g)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.78(1H,br),7.42(1H,s),7.33(1H,d,8.8Hz),
7.28(1H,d,J=8.8Hz),4.74(2H,t,J=6.5Hz),3.17(2H,t,J=6.5Hz),2.67−2.50(1H,m),1.88−0.66(2H,m)
ヨウ化ナトリウム(2.00g,13.4mmol)の1,2−ジクロロエタン(25mL)溶液にトリメチルシリルクロライド(1.70mL,13.4mmol)を加え室温で15分撹拌後、6−(3−Methyl−cyclohexyl)−4,9−dihydro−3H−pyrano[3,4−b]indol−1−thione(1.00g, 3.34mmol)の1,2−ジクロロエタン(25mL)溶液を加えた。
この溶液を3日間加熱還流した。
冷後、10%塩酸を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30g,ヘキサン:アセトン=20:1)にて精製し6−(3−Methyl−cyclohexyl)−4,9−dihydro−3H−2−thia−9−aza−fluoren−1−one(781mg)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ9.02(1H,br),7.43(1H,s),7.35(1H,d,J=8.6Hz),7.27(1H,d,J=8.6Hz),3.48(2H,t,J=6.4Hz),3.29(2H,t,J=6.4Hz),2.68−2.51(1H,m),1.93−0.66(12H,m)
6−(3−Methyl−cyclohexyl)−4,9−dihydro−3H−2−thia−9−aza−fluoren−1−one(515mg,1.72mmol)のジメチルホルムアミド(25mL)溶液に水素化ナトリウム(60%,83mg,2.06mmol)を0℃で加え、そのまま1時間撹拌後、ブロモ酢酸tert−ブチル(0.30mL,2.06mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。
その後、水を加え、エーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30g,ヘキサン:アセトン=20:1)にて精製し、[6−(3−Methyl−cyclohexyl)−1−oxo−3,4−dihydro−1H−2−thia−9−aza−fluoren−9−yl]−acetic acid tert−butyl ester(576mg)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ7.44(1H,s),7.29(1H,d,J=8.5Hz),7.17(1H,d,J=8.5Hz),5.13(2H,s),3.43(2H,t,J=6.2Hz),3.32(2H,t,J=6.2Hz),2.68−2.55(1H,m),1.86−0.66(12H,m),1.46(9H,s)
ヨウ化ナトリウム(765mg,5.11mmol)の1,2−ジクロロエタン(15mL)溶液にトリメチルシリルクロライド(0.65mL,5.11mmol)を加え室温で15分撹拌後、[6−(3−Methyl−cyclohexyl)−1−oxo−3,4−dihydro−1H−2−thia−9−aza−fluoren−9−yl]− acetic acid tert−butyl ester(528mg,1.28mmol)の1,2−ジクロロエタン(15ml)溶液を加えた。
この溶液を2日間加熱還流した。
冷後、10%塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g, ヘキサン:アセトン=4:1)にて精製し、[6−(3−Methyl−cyclohexyl)−1−oxo−3,4−dihydro−1H−2−thia−9−aza−fluoren−9−yl]−acetic acid(368mg)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ7.44(1H,s),7.33(1H,d,J=8.6Hz),7.20(1H,d,J=8.6Hz),5.26(2H,s),3.43(2H,t,J=5.9Hz),3.31(2H,t,J=5.9Hz),2.68−2.55(1H,m),1.89−0.65(12H,m)
3−(2−(4−Methoxy)phenyl)hydrazono)tetrahydropyran−2−one(4.17g,17.8mmol)の酢酸(40mL)溶液に1M塩化水素酢酸溶液(40mL)を加え、3時間加熱還流を行った。
その後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(90g,ヘキサン:アセトン=10:1)にて精製し、6−(3−Methoxy)−4,9−dihydro−3H−pyrano[3,4−b]indol−1−one(1.07g)を得た。
6−(3−Methoxy)−4,9−dihydro−3H−pyrano[3,4−b]indol−1−one(841mg,3.87mmol)のトルエン(18mL)溶液にローソン試薬(861mg,2.13mmol)を加え、一晩加熱還流を行った。
その後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30g,ヘキサン:アセトン=20:1)にて精製し、6−Methoxy−4,9−dihydro−3H−pyrano[3,4−b]indol−1−thione(841mg)を得た。
ヨウ化ナトリウム(2.16g,14.4mmol)の1,2−ジクロロエタン(11mL)溶液にトリメチルシリルクロライド(1.84mL,14.4mmol)を加え室温で15分撹拌後、6−Methoxy−4,9− dihydro−3H−pyrano[3,4−b]indol−1−thione(841mg,3.60mmol)の1,2−ジクロロエタン(11mL)溶液を加えた。
この溶液を3日間加熱還流した。
冷後、10%塩酸を加えクロロホルムで抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30g,ヘキサン:アセトン=20:1)にて精製し、6−Methoxy−4,9−dihydro−3H−2−thia−9−aza−fluoren−1−one(322mg)を得た。
6−Methoxy−4,9−dihydro−3H−2−thia−9−aza−fluoren−1−one(127mg,0.54mmol)のクロロホルム(9mL)溶液に、三臭化ホウ素(1M,0.82mL,0.82mmol)を加え、2時間加熱還流を行った。
冷後、10%塩酸を加え有機層を分離した水層をクロロホルムで抽出した。
有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g,ジクロロメタン:メタノール=50:1)にて精製し、6−Hydoroxy−4,9−dihydro−3H−2−thia−9−aza−fluoren−1−one(102mg)を得た。
6−Hydoroxy−4,9−dihydro−3H−2−thia−9−aza−fluoren−1−one(200mg)のクロロホルム(70mL)溶液にシクロヘキサノール(0.10mL,1.00mmol),トリフェニルホスフィン(359mg, 1.37mmol),アゾジカルボン酸ジエチル(0.62ml,1.37mmol)を順次加え、室温で終夜撹拌した。
その後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g,ヘキサン:アセトン=20:1)にて精製し、6−Cyclohexyloxy−4,9−dihydro−3H−2−thia−9−aza− fluoren−1−one(85mg)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.68(1H,br),7.32−7.28(1H,m),7.09−7.08(2H,m),4.26−4.20(1H,m),3.49(2H,t,J=6.5Hz),3.25(2H,t,J=6.5Hz),2.17−2.04(2H,m),1.84−1.82(2H,m), 1.37−1.26(6H,m)
6−Cyclohexyloxy−4,9−dihydro−3H−2−thia−9−aza−fluoren−1−one(85mg)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に水素化ナトリウム(60%,14mg,0.34mmol)を0℃で加えそのまま1時間撹拌後、ブロモ酢酸tert−ブチル(0.05mL,0.34mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。
その後、水を加えエーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g,ヘキサン:アセトン=20:1)にて精製し、(6−Cyclohexyloxy−1−oxo−3,4−dihydro−1H−2−thia−9−aza−fluoren−9−yl)−acetic acid tert−butyl ester(81mg)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ7.15(1H,d,J=8.9 Hz),7.09(1H,dd,J=1.1,8.9Hz),7.06(1H,s),4.23(1H,sept,J=4.2Hz),5.12(2H,s),3.42(2H,t,J=6.1Hz),3.27(2H,t,J=6.1Hz),2.03−1.98(2H,m),1.85−1.81(2H,m),1.61−1.21(15H,m)
ヨウ化ナトリウム(105mg,0.70mmol)の1,2−ジクロロエタン(5mL)溶液にトリメチルシリルクロライド(0.09mL,0.70mmol)を加え室温で15分撹拌後、(6−Cyclohexyloxy−1−oxo−3,4−dihydro−1H−2−thia−9−aza−fluoren−9−yl)−acetic acid tert−butyl ester(73mg,0.18mmol)の1,2−ジクロロエタン(4mL)溶液を加えた。
この溶液を2日間加熱還流した。
冷後、10%塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g,ヘキサン:アセトン=4:1)にて精製し、(6−Cyclohexyloxy−1−oxo−3,4−dihydro−1H−2−thia−9−aza−fluoren− 9−yl)−acetic acid (42mg)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ7.24−7.03(3H,m),5.24(2H,s),4.26−4.20(1H,m),3.40(2H,t,J=6.2Hz),3.28(2H,t,J=6.2Hz),2.01−1.98(2H,m),1.83−1.81(2H,m),1.56−1.23(6H,m)
3−(2−(4−Bromo)phenyl)hydrazono)tetrahydropyran−2−one(9.2g,32.6mmol)の酢酸(60mL)溶液に1M塩化水素酢酸溶液(60mL)を加え、3時間加熱還流を行った。
その後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(120g,ヘキサン:アセトン=10:1)にて精製し、6−(3−Bromo)−4,9−dihydro−3H−pyrano[3,4−b]indol−1−one(5.02g)を得た。
6−(3−Bromo)−4,9−dihydro−3H−pyrano[3,4−b]indol−1−one(266mg,1mmol)の1,4ジオキサン(15mL)溶液にフェニルボロン酸(134mg,1.10mmol)、臭化カリウム(131mg,1.10mmol)、リン酸三カリウム・3水和物(399mg,1.50mmol), テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(116mg,0.10mmol) を順次加え、終夜加熱還流を行った。
冷後、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g,ヘキサン:アセトン=10:1)にて精製し、6−Phenyl−4,9−dihydro−3H−pyrano[3,4−b]indol−1−one(77mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.86(1H,br),7.80(1H,s),7.64(1H,d,J=8.7Hz),7.61(2H,d,J=7.3Hz),7.51(1H,d,J=8.7Hz),7.44(2H,t,J=7.3 Hz),7.33(1H,t,J=7.3Hz),4.71(2H,t,J=6.2Hz),3.19(2H,t,J=6.2 Hz)
6−Phenyl−4,9−dihydro−3H−pyrano[3,4−b]indol−1−one(180mg,0.68mmol)のトルエン(10mL)溶液にローソン試薬(152mg,0.38mmol)を加え、一晩加熱還流を行った。
その後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g,ヘキサン:アセトン=20:1)にて精製し、6−Phenyl−4,9−dihydro−3H−pyrano[3,4−b]indol−1−thione(146mg)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.90(1H,br),7.81(1H,s),7.67(1H,d,J=9.9Hz),7.63(2H,d,J=7.5 Hz),7.48(1H,d,J=9.9Hz),7.46(2H,t,J=7.5 Hz),7.35(1H,t,J=7.5Hz),4.79(2H,t,J=6.5Hz),3.23(2H,t,J=6.5 Hz)
ヨウ化ナトリウム(301mg,2.01mmol)の1,2−ジクロロエタン(10mL)溶液にトリメチルシリルクロライド(0.25mL,2.01mmol)を加え室温で15分撹拌後、6−Phenyl−4,9−dihydro−3H−pyrano[3,4−b]indol−1−thione(140mg, 0.50mmol)の1,2−ジクロロエタン(10mL)溶液を加えた。
この溶液を3日間加熱還流した。
冷後、10%塩酸を加えクロロホルムで抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g, ヘキサン:アセトン=20:1)にて精製し、6−Phenyl−4,9−dihydro−3H−2−thia−9−aza−fluoren−1−one(27mg)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ8.84(1H,br),7.83(1H,s),7.65(1H,d,J=8.8 Hz),7.63(2H,d,J=7.3Hz),7.49(1H,d,J=8.8Hz),7.46(2H,t,J=7.3Hz),7.35(1H,t,J=7.3Hz),3.53(2H,t,J=6.4 Hz),3.35(2H,t,J=6.4Hz)
6−Phenyl−4,9−dihydro−3H−2−thia−9−aza−fluoren−1−one(26mg,0.09mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に水素化ナトリウム(60%,6mg,0.14mmol)を0℃で加え、そのまま1時間撹拌後、ブロモ酢酸tert−ブチル(0.02mL,0.14mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。
その後、水を加え、エーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g,ヘキサン:アセトン=20:1)にて精製し、(1−oxo−6−phenyl−3,4−dihydro−1H−2−thia−9−aza−fluoren−9−yl)−acetic acid tert−butyl ester(21mg)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ7.83(1H,d,J=1.7Hz),7.67(1H,dd,J=1.7,8.7Hz),7.63(2H,d,J=7.4Hz),7.46(2H,t,J=7.4Hz),7.35(1H,t,J=7.4Hz),7.33(1H,d,J=8.7Hz),5.20(2H,s),3.47(2H,t,J=5.7Hz),3.38(2H,t,J=5.7Hz),1.47(9H,s)
ヨウ化ナトリウム(31mg,0.20mmol)の1,2−ジクロロエタン(5mL)溶液にトリメチルシリルクロライド(0.03mL,0.20mmol)を加え室温で15分撹拌後、(1−oxo−6−phenyl−3,4−dihydro−1H−2−thia−9−aza−fluoren−9−yl)−acetic acid tert−butyl ester(20mg,0.05mmol)の1,2−ジクロロエタン(5mL)溶液を加えた。
この溶液を2日間加熱還流した。
冷後、10%塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g,ヘキサン:アセトン=4:1)にて精製し、(1−oxo−6−phenyl−3,4−dihydro−1H−2−thia−9−aza−fluoren−9−yl)−acetic acid(10mg)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ7.84(1H,s),7.71(1H,d,J=7.4Hz),7.62(2H,d,J=6.9Hz),7.46(2H,t,J=6.9Hz),7.39(1H,d,J=7.4Hz),7.37(1H,t,J=6.9Hz),5.33(2H,s),3.46(2H,t,J=6.5Hz),3.41(2H,t,J=6.5 Hz)
6−(4−Methyl−cyclohexyl)−4,9−dihydro−3H−pyrano−[3,4−b]indol−1−one(002a)のジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム(60%,1.2当量)を0℃で加えそのまま1時間撹拌後、ブロモ酢酸ベンジル(1.2当量)を加え、室温にて一晩撹拌した。
その後、水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:アセトン=20:1)にて精製し、6−(4−Methyl−cyclohexyl)−1−oxo−3,4−dihydro−1H−pyrano[3,4−b]−indole−9−caroxylic acid benzyl esterを得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ7.45(1H,s),7.40−7.28(6H,m),7.19(1H,d,J=8.8Hz),5.35(2H,s),5.18(2H,s),4.65(2H,t,J=6.2Hz),3.15(2H,t,J=6.2Hz),2.69−2.61(1H,m),1.86−0.95(12H,m)
6−(4−Methyl−cyclohexyl)−1−oxo−3,4−dihydro−1H−pyrano[3,4−b]−indole−9−caroxylic acid benzyl esterのメタノール溶液に触媒量の20%水酸化パラジウムを加え、水素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。
触媒をろ過し、ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:アセトン=4:1)にて精製し、6−(4−Methyl−cyclohexyl)−1−oxo−3,4−dihydro−1H−pyrano[3,4−b]−indole−9− caroxylic acidを得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ7.44(1H,s),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.23(1H,d,J=8.8Hz),5.31(2H,s),4.67(2H,t,J=6.1Hz),3.16(2H,t,J=6.1 Hz),2.65−2.55(1H,m),1.86−0.94(12H,m)
6−Isopropyl−4,9−dihydro−3H−pyrano−[3,4−b]indol−1−one(007a)にベンジルアミン(1.1当量)を加え封管中220℃で4時間加熱した。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:塩化メチレン)にて精製し、2−(4−Bromo−2−fluoro−benzyl)−6−isopropyl−2,3,4,9−tetrahydro−β−carbolin−1−oneを得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ9.16(1H,br),7.38−7.20(6H,m),4.79(2H,s),3.69(2H,t,J=6.9Hz),3.07−2.96(3H,m),1.30(6H,d,J=6.9Hz)
2−(4−Bromo−2−fluoro−benzyl)− −isopropyl−2,3,4,9−tetrahydro−β−carbolin−1−oneのトルエン溶液にローソン試薬(0.55当量)を加え、一晩加熱還流を行った。
その後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:アセトン=20:1)にて精製し、2−(4−Bromo−2−fluoro−benzyl)−6−isopropyl−2,3,4,9−tetrahydro−β−carbolin−1−thioneを得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.99(1H,br),7.45−7.20(6H,m),5.39(2H,s),3.80(2H,t,J=7.4Hz),3.07−2.95(3H,m),1.30(6H,d,J=6.9 Hz)
2−(4−Bromo−2−fluoro−benzyl)−6−isopropyl−2,3,4,9−tetrahydro−β−carbolin−1−thioneのジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム(60%,1.2当量)を0℃で加えそのまま1時間撹拌後、ブロモ酢酸tert−ブチル(1.2当量)を加え室温にて一晩撹拌した。
その後、水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=20:1)にて精製し、[2−(4−Bromo−2−fluoro−benzyl)−6−isopropyl−1−thioxo−1,2,3,4− tetrahydoro−β−carbolin−9−yl]−acetic acid tert−butyl esterを得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ7.39−7.18(6H,m),5.64(2H,s),5.45(2H,s),3.78(2H,t,J=7.4Hz),3.07−2.95(3H,m),1.47(9H,s),1.29(6H,d,J=6.9Hz)
ヨウ化ナトリウム(4当量)の1,2−ジクロロエタン溶液にトリメチルシリルクロライド(4当量)を加え室温で15分撹拌後、[2−(4−Bromo−2−fluoro−benzyl)−6−isopropyl−1−thioxo−1,2,3,4−tetrahydoro−β−carbolin−9−yl]−acetic acid tert−butyl esterの1,2−ジクロロエタン溶液を加えた。
この溶液を2日間加熱還流した。
冷後、10%塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。
有機層をMgSO4で乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane:acetone=4:1)にて精製し、[2−(4−Bromo−2−fluoro−benzyl)−6−isopropyl−1−thioxo−1,2,3,4−tetrahydoro−β−carbolin−9−yl]−acetic acidを得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ7.39−7.24(6H,m),5.73(2H,s),5.42(2H,s),3.79(2H,t,J=6.9Hz),3.05−2.98(3H,m),1.29(6H,d,J=6.9Hz)
従って、1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール誘導体およびテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体は、PPARγが関与する、糖尿病、アテローム硬化、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アルツハイマー病などの慢性疾患の予防・治療するための薬剤として有用である。
Claims (5)
- 下記一般式[1]
(1)Xが酸素原子、Bが硫黄原子である
(2)Xが酸素原子、Bが酸素原子である
(3)Xが硫黄原子、Bが式[11]である
で表される縮合三環化合物またはその塩からなるPPARγアゴニスト。 - Xが酸素原子、Bが硫黄原子である1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール誘導体を母核とする請求項1記載の縮合三環化合物またはその塩からなるPPARγアゴニスト。
- Xが酸素原子、Bが酸素原子である1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール誘導体を母核とする請求項1記載の縮合三環化合物または塩からなるPPARγアゴニスト。
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