KR20020058079A

KR20020058079A - 신규한 헤테로시클릭 화합물과 이의 염 및 이들의 의약 용도

Info

Publication number: KR20020058079A
Application number: KR1020027007113A
Authority: KR
Inventors: 마쯔이히로시; 고바야시히데오; 아즈키자와사토루; 카사이마사야스; 요시미아키히사; 시라하세히로아키
Original assignee: 교토 야쿠힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1999-12-03
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2002-07-12
Also published as: NZ519592A; CA2393265A1; NO20022600D0; EP1236719A4; CN1215059C; AU782631C; HUP0203431A2; RU2256661C2; HUP0203431A3; CN1402712A; KR100716525B1; TWI286549B; AR033349A1; WO2001040192A1; CZ20021911A3; NO323922B1; US20030027836A1; PL356769A1; IL149883A0; AU782631B2

Abstract

하기 화학식 [I]의 헤테로시클릭 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 인슐린 저항성 개선 작용 및 PPAR 활성화 작용을 나타내므로, 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제, PPAR 매개 질환의 예방 또는 치료제 및 X 증후군의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

상기 식에서, R¹은 수소 원자 또는 저급 알킬, R²는 수소 원자, 임의로 치환기를 갖는 알킬 등, R³은 수소 원자, 저급 알킬 등, A는 단일 결합 또는 >N-R⁵(이 식에서, R⁵는 수소 원자 또는 저급 알킬임), B는 저급 알킬렌, Y는 임의로 치환기를 갖는 아릴 등이다.

Description

신규한 헤테로시클릭 화합물과 이의 염 및 이들의 의약 용도{NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND SALTS THEREOF AND MEDICINAL USE OF THE SAME}

당뇨병의 치료제로서는 장관(腸管)으로부터의 당 흡수 및 간으로부터의 당 방출의 억제 작용을 주작용으로 하는 비구아나이드(biguanide)계 화합물, 인슐린 분비 촉진 작용을 주작용으로 하는 술포닐우레아(sulfonylurea)계 화합물 및 인슐린 등이 이용되어 왔다. 그러나, 비구아나이드계 화합물은 젖산 아시도시스(acidosis)를 야기하고, 술포닐우레아계 화합물은 강력한 혈당 저하 작용으로 인하여 종종 심각한 저혈당을 야기한다. 따라서, 이들 화합물의 사용에 있어서는 충분한 주의가 필요하다. 최근, 이들 결점이 없는 당뇨병 치료제의 연구나 개발이 활발히 이루어져, 인슐린 저항성 개선 작용이 있는 여러 가지 화합물이 발견되어 오고 있다.

인슐린 저항성은 인슐린 분비 저하와 함께, 인슐린 비의존형 저항성 당뇨병(NIDDM)의 원인의 하나로서 중요하며, 따라서 인슐린 저항성을 개선하는 의약의 개발이 요망되고 있다. 이 인슐린 저항성을 개선하는 의약으로서는 여러 가지 티아졸리딘계 화합물이 알려져 있다. 이들 화합물로서는 예컨대, 5-[4-[(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)메톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온(일반명 : 트로글리타존)이 일본 특허 공고 평2-31079호 공보에, 5-[[4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온(일반명: 피오글리타존)이 일본 특허 공고 평5-66956호 공보에, 5-[[4-[2-[N-메틸-N-(피리딘-2-일)아미노]에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온(일반명: 로지글리타존)이 일본 특허 공개 평1-131169호 공보에 기재되어 있다.

본 발명의 목적은 종래의 화합물과는 전혀 다른 구조를 갖는, 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 인슐린 저항성 개선 작용 및 PPAR 활성화 작용이 있는 화합물을 제공함으로써, 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제, PPAR 매개 질환의 예방 또는 치료제 및 X 증후군의 예방 또는 치료제의 다양성을 증가시켜, 선택의 범위를 넓히는 것이다.

본 발명은 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 인슐린 저항성 개선 작용 및 PPAR(페록시솜 증식제에 의하여 활성화된 수용체) 활성화 작용이 있는 신규한 헤테로시클릭 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 신규한 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 신규한 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 항당뇨병합병증제(즉, 당뇨병 합병증 치료제), 내당능부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제, PPAR 매개 질환의 예방 또는 치료제 및 X 증후군의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 집중적인 연구를 거듭한 결과, 하기 화학식 [I]의 신규한 구조를 갖는 헤테로시클릭 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 인슐린 저항성 개선 작용 및 PPAR 활성화 작용이 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

상기 식에서,

R¹은 수소 원자 또는 저급 알킬이고,

R²는 수소 원자, 임의로 치환기를 갖는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 임의로 치환기를 갖는 아릴, 임의로 치환기를 갖는 아릴알킬, 임의로 치환기를 갖는 알케닐, 임의로 치환기를 갖는 알키닐, 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭 알킬 또는 -COR⁴(이 식에서, R⁴는 수소 원자, 임의로 치환기를 갖는 알킬, 임의로 치환기를 갖는 아릴, 임의로 치환기를 갖는 알케닐, 임의로 치환기를 갖는 아릴알킬 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭 잔기임)이며,

R³은 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,

A는 단일 결합 또는 >N-R⁵(이 식에서, R⁵는 수소 원자 또는 저급 알킬이다)이며,

B는 저급 알킬렌이고, 또한

Y는 임의로 치환기를 갖는 아릴 또는 임의로 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 잔기이다.

따라서, 본 발명은 다음의 [1] 내지 [18]에 관한 것이다.

[1] 화학식 [I]의 헤테로시클릭 화합물(이하, 헤테로시클릭 화합물 [I]이라고도 함) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염,

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹은 수소 원자 또는 저급 알킬이고,

R²는 수소 원자, 임의로 치환기를 갖는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 임의로 치환기를 갖는 아릴, 임의로 치환기를 갖는 아릴알킬, 임의로 치환기를 갖는 알케닐, 임의로 치환기를 갖는 알키닐, 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭 알킬 또는 -COR⁴(이 식에서, R⁴는 수소 원자, 임의로 치환기를 갖는 알킬, 임의로 치환기를 갖는 아릴, 임의로 치환기를 갖는 알케닐, 임의로 치환기를 갖는 아릴알킬또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭 잔기임)이며,

R³은 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,

A는 단일 결합 또는 >N-R⁵(이 식에서, R⁵는 수소 원자 또는 저급 알킬임)이며,

B는 저급 알킬렌이고, 또한

Y는 임의로 치환기를 갖는 아릴 또는 임의로 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 잔기임)

[2] 화학식 [I]에 있어서,

R¹은 수소 원자 또는 저급 알킬이고,

R²는 수소 원자, 임의로 치환기를 갖는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 임의로 치환기를 갖는 아릴, 임의로 치환기를 갖는 아릴알킬 또는 -COR⁴(이 식에서, R⁴는 수소 원자, 임의로 치환기를 갖는 알킬, 임의로 치환기를 갖는 아릴 또는 임의로 치환기를 갖는 아릴알킬임)이며,

R³은 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,

B는 저급 알킬렌이고, 또한

Y는 임의로 치환기를 갖는 아릴 또는 임의로 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 잔기인, 상기 [1]의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염,

[3] 화학식 [I]에 있어서,

R¹은 수소 원자 또는 저급 알킬이고,

R²는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬알킬, 임의로 치환기를 갖는 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릭 알킬 또는 -COR⁴(이 식에서, R⁴는 알킬, 알케닐 또는 아릴임)이며,

R³은 수소 원자 또는 저급 알콕시이고,

A는 단일 결합 또는 >N-R⁵(이 식에서, R⁵는 저급 알킬임)이며,

B는 저급 알킬렌이고, 또한

Y는 아릴 또는 임의로 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 잔기인, 상기 [1]의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염,

[4] 화학식 [I]에 있어서,

R¹은 수소 원자 또는 저급 알킬이고,

R²는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬알킬, 임의로 치환기를 갖는 아릴알킬 또는 -COR⁴(이 식에서, R⁴는 알킬 또는 아릴임)이며,

R³은 수소 원자이고,

B는 저급 알킬렌이고, 또한

Y는 임의로 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 잔기인, 상기 [1]의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염,

[5] 화학식 [I]에 있어서,

Y-A-는

(상기 식에서, R^A는 이소프로필 또는 tert-부틸이고,

R^B는 이소프로필 또는 tert-부틸이며,

R^C는 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 티오펜-2-일, 2-메틸프로페닐, 3-부테닐, 시클로프로필, 1-부테닐 또는 2,2-디메틸프로필임)인 상기 [1]의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염,

[6] 화학식 [I]에 있어서,

Y-A-는

(상기 식에서, R^A는 이소프로필 또는 tert-부틸이고,

R^B는 이소프로필 또는 tert-부틸이며,

R^C는 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 티오펜-2-일, 2-메틸프로페닐 또는 3-부테닐임)인 상기 [1]의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염,

[7] 화학식 [I]에 있어서,

Y-A-는

인 상기 [1]의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염,

[8] 화학식 [I]에 있어서,

Y-A-는

[9] 화학식 [I]의 헤테로시클릭 화합물이, 하기 화합물 (1)∼(67) 중 어느 것인 상기 [1]의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;

(1) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(2) 2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(3) 2-아세틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(4) 2-메틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(5) 2-헥사노일-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(6) 2-헥실-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(7) 2-이소부틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(8) 2-시클로헥실메틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(9) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(10) 2-벤조일-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(11) 2-벤질-7-[2-(N-메틸-N-(피리딘-2-일)아미노)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(12) 2-벤질-7-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(13) 2-벤질-7-[2-(인돌린-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(14) 에틸 2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트,

(15) 메틸 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트,

(16) 2-(4-메톡시벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(17) 에틸 2-(4-메톡시벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트,

(18) 2-(4-메틸벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(19) 에틸 2-(4-메틸벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트,

(20) 2-벤질-7-[2-(6-카르복시인돌린-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(21) 2-(4-플루오로벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(22) 2-(2,2-디메틸프로피오닐)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(23) 2-(2,2-디메틸프로필)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(24) 2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-tert-부틸옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(25) 2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-(티오펜-2-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(26) 2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-이소프로필옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(27) 2-부틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(28) 2-벤질-7-{2-[5-메틸-2-(2-메틸프로페닐)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(29) 2-벤질-7-{2-[2-(3-부테닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(30) 2-알릴-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(31) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2-프로피닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(32) 2-(2-부테닐)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(33) 2-벤질-7-[(인돌린-3-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(34) 2-(3-부테닐)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(35) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-펜타노일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(36) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(4-펜테노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(37) 2-(3-메틸-2-부테노일)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(38) 2-(3,3-디메틸부티릴)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(39) 2-벤질-7-메톡시-6-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3RS)-카르복실산,

(40) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(41) 2-벤질-7-(3-메틸-3-페닐부톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(42) 2-벤질-7-(3,3-디메틸-4-페닐부톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(43) 2-벤질-7-(2-이소프로필벤조옥사졸-6-일)메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(44) 2-벤질-7-(2-tert-부틸벤조옥사졸-6-일)메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(45) 2-벤질-7-(2-tert-부틸벤조옥사졸-5-일)메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(46) 7-(2-tert-부틸벤조옥사졸-6-일)메톡시-2-(2,2-디메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(47) 2-벤질-7-(2-이소프로필벤조옥사졸-5-일)메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(48) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(49) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-[(피리딘-2-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(50) 메틸 2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트,

(51) 2-벤질-7-[2-(2-시클로프로필-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(52) 2-(3-메틸-2-부테닐)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(53) 2-(2,2-디메틸프로필)-7-[2-(5-메틸-2-tert-부틸옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(54) 2-벤질-7-{2-[(1-부테닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(55) 2-벤질-7-{2-[(2,2-디메틸프로필)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(56) 에틸 2-(2,2-디메틸프로필)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트,

(57) 7-(벤조푸란-2-일메톡시)-2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(58) 2-이소부티릴-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(59) 7-[2-(벤조푸란-2-일)에톡시]-2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(60) 7-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]-2-헥사노일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(61) 2-카르복시메틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(62) 2-[3-(메톡시카르보닐)프로피오닐]-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(63) 2-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(64) 2-벤질-6-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3RS)-카르복실산,

(65) 2-(3-아세틸벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(66) 2-(2-아세틸벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산, 및

(67) 2-벤질-7-[(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

[10] 화학식 [I]의 헤테로시클릭 화합물이 상기 화합물 (1)∼(47) 중 어느 것인 상기 [9]의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염,

[11] 화학식 [I]의 헤테로시클릭 화합물이 상기 화합물 (1)∼(21) 중 어느 것인 상기 [9]의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염,

[12] 상기 [1]∼[11] 중 어느 하나의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물,

[13] 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제, PPAR 매개 질환의 예방 또는 치료제 및 X 증후군의 예방 또는 치료제로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 [1]∼[11] 중 어느 한 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 의약,

[14] 상기 [1]∼[11] 중 어느 하나의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항고혈당제,

[15] 상기 [1]∼[11] 중 어느 하나의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항고지혈증제,

[16] 상기 [1]∼[11] 중 어느 하나의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 인슐린 저항성 개선제,

[17] 상기 [1]∼[11] 중 어느 하나의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 당뇨병 합병증 치료제, 및

[18] 상기 [1]∼[11] 중 어느 하나의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 당뇨병 치료제에 관한 것이다.

하기 화학식 [I]의 신규한 헤테로시클릭 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 인슐린 저항성 개선 작용 및 PPAR 활성화 작용이 있는다.

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹은 수소 원자 또는 저급 알킬이고,

R²는 수소 원자, 임의로 치환기를 갖는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬,임의로 치환기를 갖는 아릴, 임의로 치환기를 갖는 아릴알킬, 임의로 치환기를 갖는 알케닐, 임의로 치환기를 갖는 알키닐, 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭 알킬 또는 -COR⁴(이 식에서, R⁴는 수소 원자, 임의로 치환기를 갖는 알킬, 임의로 치환기를 갖는 아릴, 임의로 치환기를 갖는 알케닐, 임의로 치환기를 갖는 아릴알킬 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭 잔기임)이며,

R³은 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,

B는 저급 알킬렌이고,

본 발명에 있어서의 알콕시카르보닐로서는 탄소수가 2∼5개인 알콕시카르보닐이 바랍직하고, 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등을 들 수 있다.

R¹, R³및 R⁵에 있어서의 저급 알킬로는 탄소수가 1∼6개인 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬이 바람직하고, 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 들 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필인 것이 바람직하다.

R³에 있어서의 저급 알콕시로는 탄소수가 1∼6개인 직쇄형 또는 분지쇄형의 알콕시가 바람직하고, 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있으며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시인 것이 바람직하다.

R²및 R⁴에 있어서의 임의로 치환기를 갖는 알케닐에서의 「알케닐」로는, 탄소수가 2∼6개인 직쇄형 또는 분지쇄형의 알케닐이 바람직하고, 예로는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 알릴, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등을 들 수 있으며, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐인 것이 바람직하다. 상기 치환기로서는 저급 알콕시(R³에 있어서의 저급 알콕시와 동의임), 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐 원자(염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 불소 원자), 니트로, 아미노 등을 들 수 있다. R²나 R⁴가 치환기를 갖는 알케닐인 경우의 치환수는 각각 1 또는 2가 바람직하다.

R²에 있어서의 임의로 치환기를 갖는 알키닐에서의 「알키닐」로서는 탄소수가 2∼4개인 직쇄형 또는 분지쇄형의 알키닐이 바람직하고, 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐 등을 들 수 있으며, 에티닐, 2-프로피닐인 것이 바람직하다. 상기 치환기로서는 저급 알콕시(R³에 있어서의 저급 알콕시와 동의임), 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐 원자(염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 불소 원자), 니트로, 아미노 등을 들 수 있다. R²가 치환기를 갖는 알키닐인 경우의 치환수는 1 또는 2가 바람직하다.

R²및 R⁴에 있어서의 임의로 치환기를 갖는 알킬에서의 「알킬」로서는 탄소수가 1∼8개인 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬이 바람직하고, 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 들 수 있으며, 메틸, 에틸, 이소부틸, 프로필, 헥실, 펜틸, 이소프로필인 것이 바람직하다. 상기 치환기로서는 저급 알콕시(R³에 있어서의 저급 알콕시와 동의임), 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐 원자(염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 불소 원자), 니트로, 아미노 등을 들 수 있다. R²가 치환기를 갖는 알킬인 경우의 치환수는 1 또는 2가 바람직하다.

R²에 있어서의 시클로알킬로서는 탄소수가 3∼8개인 시클로알킬이 바람직하고, 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있으며, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실인 것이 바람직하다.

R²에 있어서의 시클로알킬알킬로서는 시클로알킬부가 바람직하게는 탄소수 3∼8개의 시클로알킬이며, 알킬부가 바람직하게는 탄소수 1∼3개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬인 시클로알킬알킬을 들 수 있고, 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 시클로옥틸메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로부틸에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 2-시클로헵틸에틸, 2-시클로옥틸에틸, 3-시클로프로필프로필, 3-시클로부틸프로필, 3-시클로펜틸프로필, 3-시클로헥실프로필, 3-시클로헵틸프로필, 3-시클로옥틸프로필, 1-시클로헥실에틸, 1-시클로헥실프로필, 2-시클로헥실프로필 등을 들 수 있으며, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜틸에틸인 것이 바람직하다.

R², R⁴및 Y에 있어서의 임의로 치환기를 갖는 아릴로서는 예컨대, 페닐, 나프틸 등을 들 수 있다. 상기 치환기로는 저급 알킬(R¹, R³및 R⁵에 있어서의 저급 알킬과 동의임), 저급 알콕시(R³에 있어서의 저급 알콕시와 동의임), 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐 원자(염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 및 불소 원자), 니트로, 아미노, 아실(예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로파노일 등) 등을 들 수 있다. Y가 치환기를 갖는 아릴인 경우의 치환수는 1 또는 2가 바람직하다.

R²및 R⁴에 있어서의 임의로 치환기를 갖는 아릴알킬로서는 예컨대, 아릴부가 바람직하게는 페닐, 나프틸 등이고, 알킬부가 바람직하게는 탄소수 1∼3개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬인 아릴알킬을 들 수 있다. 아릴알킬의 예로는 벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-페닐에틸, 2-(1-나프틸)에틸, 2-(2-나프틸)에틸, 3-페닐프로필, 3-(1-나프틸)프로필, 3-(2-나프틸)프로필, 1-페닐에틸, 2-페닐프로필, 1-(1-나프틸)에틸, 1-(2-나프틸)에틸, 1-(1-나프틸)프로필, 1-(2-나프틸)프로필, 2-(1-나프틸)프로필, 2-(2-나프틸)프로필 등을 들 수 있고, 벤질, 3-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸인 것이 바람직하다. 상기 치환기로서는 저급 알킬(R¹, R³및 R⁵에 있어서의 저급 알킬과 동의임), 저급 알콕시(R³에 있어서의 저급 알콕시와 동의임), 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐 원자(염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 및 불소 원자), 니트로, 아미노, 아실(예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로파노일 등) 등을 들 수 있고, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 원자, 아실인 것이 바람직하다. Y가 치환기를 갖는 아릴알킬인 경우의 치환수는 1 또는 2가 바람직하다.

Y에 있어서의 임의로 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 잔기에 있어서, 상기 방향족 헤테로시클릭으로서는 산소 원자, 질소 원자 및 유황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 적어도 하나 함유하는, 단환식 헤테로시클릭 및 축합 헤테로시클릭이 바람직하다. 본 발명에서의 축합 헤테로시클릭은 2환계이며, 양 고리에 헤테로 원자를 갖는 경우도 포함한다. 바람직한 단환식 헤테로시클릭으로서는 5 또는 6원 고리를 들 수 있다. 축합 헤테로시클릭을 구성하는 헤테로시클릭으로서는 5 또는 6원 고리가 바람직하고, 또 축합 헤테로시클릭을 구성하는 헤테로원자를 갖지 않는 고리로서는 5 또는 6원 고리가 바람직하다. 방향족 헤테로시클릭 잔기로서는 예컨대, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐 등의 단환식 헤테로시클릭 잔기; 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조옥사지닐, 벤조티아지닐, 푸로[2,3-b]피리딜, 티에노 [2,3-b]피리딜, 나프티리디닐, 이미다조피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜 등의 축합 헤테로시클릭 잔기를 들 수 있고, 피리딜, 옥사졸릴, 인돌리닐, 벤조옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 벤조푸라닐인 것이 바람직하다. 상기 치환기로서는 저급 알킬(R¹, R³및 R⁵에 있어서의 저급 알킬과 동의임), 저급 알콕시(R³에 있어서의 저급 알콕시와 동의임), 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐 원자(염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 및 불소 원자), 니트로, 아미노, 아릴(예컨대, 페닐, 나프틸 등), 헤테로시클릭 잔기(예컨대, 티에닐, 피리딜, 푸릴 등), 알케닐(R²및 R⁴에 있어서의 알케닐과 동의임), 시클로알킬(예컨대, 시클로프로필 등) 등을 들 수 있고, 아릴, 저급 알킬, 카르복시, 헤테로시클릭 잔기, 알케닐, 시클로알킬인 것이 바람직하다. Y가 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 잔기인 경우의 치환수는 바람직하게는 1 또는 2이다.

B에 있어서의 저급 알킬렌으로서는 탄소수가 1∼6개인 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬렌이 바람직하고, 예로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 메틸메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 2-에틸트리메틸렌, 1-메틸테트라메틸렌, 2-메틸테트라메틸렌, 3-메틸테트라메틸렌, 3,3-디메틸트리메틸렌, 3,3-디메틸테트라메틸렌 등을 들 수 있으며, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌인 것이 바람직하다.

R²에 있어서의 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭 알킬에서, 헤테로시클릭부는 Y에 있어서의 「임의로 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 잔기」의 「방향족 헤테로시클릭 잔기」와 동의이며, 알킬부의 예로는 탄소수가 1∼3개인 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬을 들 수 있다. 헤테로시클릭 알킬의 구체예로서는 1-피리딜메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸; 1-(1-피리딜)에틸, 1-(2-피리딜)에틸, 1-(3-피리딜)에틸, 1-(4-피리딜)에틸, 2-(1-피리딜)에틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(3-피리딜)에틸, 2-(4-피리딜)에틸; 1-(1-피리딜)프로필, 1-(2-피리딜)프로필, 1-(3-피리딜)프로필, 1-(4-피리딜)프로필, 2-(1-피리딜)프로필, 2-(2-피리딜)프로필, 2-(3-피리딜)프로필, 2-(4-피리딜)프로필), 3-(1-피리딜)프로필, 3-(2-피리딜)프로필, 3-(3-피리딜)프로필, 3-(4-피리딜)프로필; 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸; 1-(2-티에닐)에틸, 1-(3-티에닐)에틸, 2-(2-티에닐)에틸, 2-(3-티에닐)에틸; 1-(2-티에닐)프로필, 1-(3-티에닐)프로필, 2-(2-티에닐)프로필, 2-(3-티에닐)프로필, 3-(2-티에닐)프로필, 3-(3-티에닐)프로필 등을 들 수 있다. 상기 헤테로시클릭 알킬은 헤테로시클릭부가 치환될 수 있고, 상기 치환기로서는 저급 알킬(R¹, R³및 R⁵에 있어서의 저급 알킬과 동의임), 저급 알콕시(R³에 있어서의 저급 알콕시와 동의임), 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐 원자(염소 원자, 브롬원자, 요오드 원자 및 불소 원자), 니트로, 아미노 등을 들 수 있다. 헤테로시클릭부가 치환되어 있는 경우의 치환수는 1 또는 2가 바람직하다.

R⁴에 있어서의 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭 잔기에서, 헤테로시클릭부는 Y에 있어서의 「임의로 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 잔기」의 「방향족 헤테로시클릭 잔기」와 동의이며, 피리딜인 것이 바람직하다. 상기 헤테로시클릭 잔기는 치환될 수 있으며, 상기 치환기로서는 저급 알킬(R¹, R³및 R⁵에 있어서의 저급 알킬과 동의임), 저급 알콕시(R³에 있어서의 저급 알콕시와 동의임), 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐 원자(염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 및 불소 원자), 니트로, 아미노 등을 들 수 있다. 헤테로시클릭부가 치환되어 있는 경우의 치환수는 1 또는 2가 바람직하다.

헤테로시클릭 화합물 [I] 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서는,

상기 화학식 [I] 중,

① R¹은 수소 원자 또는 저급 알킬이고,

R³은 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,

B는 저급 알킬렌이고, 또한

Y는 임의로 치환기를 갖는 아릴 또는 임의로 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 잔기인 헤테로시클릭 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,

② R¹은 수소 원자 또는 저급 알킬이고,

R³이 수소 원자 또는 저급 알콕시이고,

B는 저급 알킬렌이고, 또한

Y는 아릴 또는 임의로 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 잔기인 헤테로시클릭 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는

③ R¹은 수소 원자 또는 저급 알킬이고,

R³은 수소 원자이고,

B는 저급 알킬렌이고, 또한

Y는 임의로 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 잔기인 헤테로시클릭 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다.

화학식 [I]에 있어서, Y-A-는

또는

(상기 식에서, R^A는 이소프로필 또는 tert-부틸이고,

R^B는 이소프로필 또는 tert-부틸이고,

R^C는 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 티오펜-2-일, 2-메틸프로페닐 또는 3-부테닐임)

또는

(상기 식에서, R^A는 이소프로필 또는 tert-부틸이고,

R^B는 이소프로필 또는 tert-부틸이며,

R^C는 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 티오펜-2-일, 2-메틸프로페닐, 3-부테닐, 시클로프로필, 1-부테닐 또는 2,2-디메틸프로필임)인 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는

이다.

헤테로시클릭 화합물 [I] 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 예로서는,

(20) 2-벤질-7-[2-(6-카르복시인돌린-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산, 및

(21) 2-(4-플루오로벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 들 수 있고, 이들 이외에 또한,

(46) 7-(2-tert-부틸벤조옥사졸-6-일)메톡시-2-(2,2-디메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산, 및

(47) 2-벤질-7-(2-이소프로필벤조옥사졸-5-일)메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 들 수 있고, 또한 이들 이외에,

(67) 2-벤질-7-[(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 들 수 있다.

또한, 헤테로시클릭 화합물 [I]은 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 고리의 3위치에 비대칭 탄소를 가지기 때문에, 여러 가지 입체 이성체를 갖는다. 가장 바람직한 입체 배치는

(상기 식에서, R¹, R², R³, Y, A 및 B는 상기와 동의임)이다.

헤테로시클릭 화합물 [I]은 필요에 따라서 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다. 헤테로시클릭 화합물 [I]은 염기성의 기를 갖는 경우는 산부가염을 형성할 수 있으며, 이러한 산부가염을 형성하기 위하여 사용되는 산은, 염기성 부분과 염을 형성할 수 있고, 또한 약학적으로 허용 가능한 산이라면 특별히 제한은 없다. 이러한 산으로서는 염산, 황산, 인산, 질산 등의 무기산 및 옥살산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산 등을 들 수 있다.

또, 헤테로시클릭 화합물 [I]이 카르복실기 등의 산성의 기를 갖는 경우는, 알칼리 금속염(예컨대, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토류 금속염(예컨대, 칼슘염, 마그네슘염 등), 유기 염기염(예컨대, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 피리딘염 등) 등과 같은 염을 형성할 수 있다.

헤테로시클릭 화합물 [I] 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음 중 어느 하나 제법에 의하여 제조할 수 있다.

제법 1

상기 식에서, R¹, R³, A, B 및 Y는 상기와 동의이고, R⁶은 수소 원자, 임의로 치환기를 갖는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 임의로 치환기를 갖는 아릴, 임의로 치환기를 갖는 아릴알킬, 임의로 치환기를 갖는 알케닐, 임의로 치환기를 갖는 알키닐, 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭 알킬, -COR⁴(R⁴는 상기와 동의임) 또는 아미노 보호기이며, X는 히드록시, 할로겐 원자(불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자), 또는 알칸술포닐옥시(예컨대, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 프로판술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등), 아릴술포닐옥시(예컨대, 페닐술포닐옥시, 톨릴술포닐옥시 등) 등의 이탈기를 나타냄).

제법 1은 화학식 [II]의 화합물(화합물 [II]이라고도 함)과 화학식 [III]의 화합물(화합물 [III]이라고도 함)을 반응시킴으로써, 화학식 [Ia]의 화합물(화합물 [Ia]이라고도 함)을 제조하는 방법이다.

R⁶에 있어서의 「임의로 치환기를 갖는 알킬」, 「시클로알킬」, 「시클로알킬알킬」, 「임의로 치환기를 갖는 아릴」, 「임의로 치환기를 갖는 아릴알킬」, 「임의로 치환기를 갖는 알케닐」, 「임의로 치환기를 갖는 알키닐」 및 「임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭 알킬」의 정의는 R²에 있어서의 이들의 정의와 같다.

R⁶에 있어서의 아미노 보호기의 예로는 포르밀, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 디페닐메틸옥시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 메톡시메틸옥시카르보닐, 트리메틸실릴, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-메틸술포닐에틸옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐(이하, Boc라 함), 트리틸 등을 들 수 있다.

제법 1-a

X가 히드록시인 경우, 제법 1은 광연반응(Mitsunobu Reaction)(Reagents for Organic Synthesis, Fisher & Fisher, Vo1. 6, 645) 등에서 예시되는 바와 같은 탈수 반응을 포함한다. 반응은 통상적으로 용매 중에서 아조 화합물류 및 포스핀류를 이용함으로써 이루어진다. 아조 화합물류로서는, 예컨대 아조디카르복실산디(C₁∼C₄알킬)(예컨대, 아조디카르복실산디에틸 등), 아조디카르복사미드(예컨대, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 등) 등이 이용된다. 포스핀류로서는, 예컨대 트이아릴릴포스핀(예컨대, 트리페닐포스핀 등), 트리(C₁∼C₄알킬)포스핀(예컨대, 트리부틸포스핀 등) 등이 이용된다.

제법 1-a에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않는 용매라면 특별히 한정은 없으며, 예컨대, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등, 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.

제법 1-a에서의 화합물 [II]의 사용량은 특별히 한정은 없고, 화합물 [III] 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이며, 아조 화합물류 및 포스핀류의 사용량은 각각 화합물 [III] 1몰에 대하여, 통상 1∼3몰, 바람직하게는 1∼1.5몰이다.

제법 1-a에서의 반응 온도나 반응 시간 등과 같은 반응 조건은 이 반응에서 이용되는 시약이나 용매 등에 따라 다르며, 통상적으로 -30∼50℃에서, 30분∼10여 시간동안 진행된다.

제법 1-b

X가 할로겐 원자, 또는 알칸술포닐옥시(예컨대, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 프로판술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등), 아릴술포닐옥시(예컨대, 페닐술포닐옥시, 톨릴술포닐옥시 등) 등의 이탈기인 경우, 제법 1-b는 제법 1-a에서 사용된 것과 유사한 용매 중에서 염기의 존재하에 이루어진다.

제법 1-b에서 사용되는 염기로서는 특별히 한정은 없으며, 알칼리 금속 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 수산화 알칼리 금속염(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 수소화 금속 화합물(예컨대, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등) 등의 무기 염기, 및 알칼리 금속 알콕시드(예컨대, 나트륨메톡시도, 나트륨에톡시드, 칼륨-tert-부톡시드 등), 아민류(예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등) 등의 유기 염기를 들 수 있다.

제법 1-b에서의 화합물 [II]의 사용량은 특별히 한정은 없으며, 화합물 [III] 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이며, 염기의 사용량은 화합물 [III] 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이다.

제법 1-b에서의 반응 온도나 반응 시간 등과 같은 반응 조건은 이 반응에서 이용되는 시약이나 용매 등에 따라 다르며, 통상적으로 -30∼150℃에서, 30분∼10여 시간동안 진행된다.

제법 1에서는, 화합물 [III]의 R¹이 저급 알킬인 경우가 바람직하다. 이 경우, R¹이 저급 알킬인 화합물 [Ia]을 얻을 수 있고, 이 화합물은 자체 공지된 방법에 따른 가수 분해에 의하여, R¹이 수소 원자인 화합물 [Ia]를 생성할 수 있다.

또, 제법 1에서, 화합물 [III]의 R⁶이 아미노 보호기인 경우, R⁶이 아미노 보호기인 화합물 [Ia]을 얻을 수 있고, 이 화합물은 자체 공지된 방법에 따른 탈보호에 의하여, R⁶이 수소 원자인 화합물 [Ia]를 생성할 수 있다.

제법 2

상기 식에서, R¹, R³, A, B 및 Y는 상기와 동의이며, R⁷은 아미노보호기이고, R⁸은 임의로 치환기를 갖는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 임의로 치환기를 갖는 아릴, 임의로 치환기를 갖는 아릴알킬, 임의로 치환기를 갖는 알케닐, 임의로 치환기를 갖는 알키닐 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭 알킬을 나타내고, U는 할로겐 원자(불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자), 또는 알칸술포닐옥시(예컨대, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 프로판술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등), 아릴술포닐옥시(예컨대, 페닐술포닐옥시, 톨릴술포닐옥시 등) 등의 이탈기이다.

제법 2는 화학식 [Ib]의 화합물(화합물 [Ib]이라고도 함)의 아미노 보호기R⁷을 자체 공지된 방법에 의하여 제거하여, 화학식 [Ic]의 화합물(화합물 [Ic]이라고도 함)을 얻고, 이것을 화학식 [V]의 화합물(화합물 [V]이라고도 함)과 반응시킴으로써, 화학식 [Id]의 화합물(화합물 [Id]이라고도 함)을 제조하는 방법이다.

R⁸에 있어서의 「임의로 치환기를 갖는 알킬」, 「시클로알킬」, 「시클로알킬알킬」, 「임의로 치환기를 갖는 아릴」, 「임의로 치환기를 갖는 아릴알킬」, 「임의로 치환기를 갖는 알케닐」, 「임의로 치환기를 갖는 알키닐」 및 「임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭 알킬」의 정의는 R²에 있어서의 정의와 같다.

R⁷에 있어서의 아미노 보호기는 R⁶에 있어서의 아미노 보호기와 동의이다.

제법 2에서, 화합물 [Ic]를 화합물 [V]와 반응시켜 화합물 [Id]을 얻는 반응은 반응을 저해하지 않는 용매(예컨대, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등, 및 이들의 혼합물 등) 중에서 염기의 존재하에 이루어진다.

제법 2에서, 화합물 [Ic]와 화합물 [V]의 반응에서 사용하는 염기는 특별한 한정이 없으며, 알칼리 금속 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 수산화 알칼리 금속염(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 수소화 금속 화합물(예컨대, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등) 등의 무기 염기, 및 알칼리 금속 알콕시드(예컨대, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-tert-부톡시드 등), 아민류(예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등) 등의 유기 염기를 들 수 있다.

제법 2에서의 화합물 [V]의 사용량은 화합물 [Ic] 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이며, 염기의 사용량은 화합물 [Ic] 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이다.

제법 2에서의 화합물 [Ic]와 화합물 [V]의 반응에서의 반응 온도나 반응 시간 등과 같은 반응 조건은 이 반응에서 이용되는 시약이나 용매 등에 따라 다르며, 통상적으로 -30∼150℃에서, 30분∼20여 시간동안 진행된다.

제법 2에서는 화합물 [Ib]의 R¹이 저급 알킬인 경우가 바람직하며, 이 경우, R¹이 저급 알킬인 화합물 [Id]를 얻을 수 있으고, 이 화합물은 자체 공지된 방법에 따른 가수 분해에 의하여, R¹이 수소 원자인 화합물 [Id]를 생성할 수 있다.

제법 3

상기 식에서, R¹, R³, R⁴, A, B 및 Y는, 상기와 동의이다.

제법 3은 화합물 [Ic]에 화학식 [VI]의 화합물(화합물 [VI]이라고도 함)을 반응시킴으로써, 화학식 [Ie]의 화합물(화합물 [Ie]이라고도 함)을 제조하는 방법이다.

제법 3에서, 화합물 [VI]은 유리산의 형태뿐만 아니라, 염(예컨대, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 트리에틸아민염, 피리딘염 등)의 형태나 반응성 유도체(예컨대, 산클로라이드, 산브로마이드 등의 산할라이드; 산무수물; 디알킬인산 등의 치환 인산, 모노에틸탄산 등의 알킬탄산 등과의 혼합 산무수물; 이미다졸 등을 갖는 아미드인 반응성 아미드; 시아노메틸에스테르, 4-니트로페닐에스테르 등의 에스테르) 등으로서 이용할 수 있다.

또, 제법 3에서, 화합물 [VI]을 유리산 또는 염의 상태로 사용하는 경우에는, 축합제의 존재하에서 반응을 하는 것이 바람직하며, 축합제로서는 예컨대, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드 등의 카르보디이미드 화합물; N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-티오닐디이미다졸 등의 아조라이드 화합물 등의 탈수제 등을 이용할 수 있다. 축합제의 사용량은 화합물 [Ic] 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이다. 이들 축합제를 이용한 경우, 화합물 [VI]이 반응성 유도체가 되어, 반응이 진행된다고 생각된다.

제법 3은 통상 본 반응에 대하여 불활성인 용매 속에서 이루어진다. 이 용매의 예로는 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 벤젠, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 물 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 또, 제법 3에서는 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨 등의 염기를 사용할 수 있다. 상기 염기를 사용하는 경우, 화합물 [Ic] 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3 몰의 양을 이용하면 된다

제법 3에서, 화합물 [VI]의 사용량은 화합물 [Ic] 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이다.

제법 3의 화합물 [VI]과 화합물 [Ic]과의 반응에 있어서의 반응 온도나 반응시간 등과 같은 반응 조건은 이 반응에서 이용되는 시약이나 용매 등에 따라 다르며, 상기 반응은 통상적으로 -30∼150℃에서, 10분∼10여 시간동안 진행된다.

제법 3에서는 화합물 [VI]과 화합물 [Ic]과의 반응에 의하여 얻어진 화합물 [Ie]을 분리하여 환원시킴으로써 화합물 [Ie']을 얻을 수 있다. 상기 환원 반응은 반응을 저해하지 않는 용매 중(예컨대, 물, 메탄올, 에탄올, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 이들의 혼합물 등)에서 환원제의 존재하에 이루어진다.

상기 환원 반응에 사용하는 환원제로서는 카르보닐기를 메틸렌기로 환원하는 데에 통상 사용하는 것이라면 특별히 한정은 없으며, 예컨대 금속 수소 착화물(예컨대, 수소화알루미늄리튬, 수소화시아노붕소나트륨(NaBH₃CN), 수소화붕소나트륨 등), 보란 등을 들 수 있다. 상기 환원제의 사용량은 화합물 [Ie] 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이다.

상기 환원 반응에 있어서의 반응 온도나 반응 시간 등과 같은 반응 조건은 이 반응에서 이용되는 시약이나 용매 등에 따라 다르며, 상기 반응은 통상적으로 -30∼150℃에서, 30분∼10여 시간동안 진행된다.

제법 4

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁵, B, X, Y 및 U는 상기와 동의이며, R¹⁰은 아미노 보호기이다.

R¹⁰에 있어서의 아미노 보호기는 R⁶에 있어서의 아미노 보호기와 동의이다.

제법 4는 헤테로시클릭 화합물 [I]에 있어서의 A가 >N-R⁵인 경우의 제조 방법이다. 화학식 [VII]의 화합물(화합물 [VII]이라고도 함)과 화학식 [VIII]의 화합물(화합물 [VIII]이라고도 함)을 제법 1과 같은 방법으로 반응시켜, 화학식 [IX]의 화합물(화합물 [IX]이라고도 함)을 얻고, 화합물 [IX]의 R¹⁰에 있어서의 아미노 보호기를 자체 공지의 방법에 의하여 제거하여 얻어진 화학식 [X]의 화합물(화합물 [X]이라고도 함)을 화학식 [XI]의 화합물(화합물 [XI]이라고도 함)과 반응시킴으로써, 화학식 [If]의 화합물(화합물 [If]이라고도 함)을 제조하는 방법이다.

제법 4에서의 화합물 [X]과 화합물 [XI]과의 반응은 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 상기 용매의 예로는 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등, 및 이들의 혼합물을 들 수 있고, 화합물 [XI]을 용매로서 사용할 수 있는 경우는 화합물 [XI]을 용매로서 사용하는 것이 좋다.

제법 4에 있어서의 화합물 [X]과 화합물 [XI]과의 반응에서 사용하는 염기로서는, 특별한 한정은 없고, 알칼리 금속 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 수산화 알칼리 금속염(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 수소화 금속 화합물(예컨대, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등) 등의 무기 염기, 및 알칼리 금속 알콕시드(예컨대, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-tert-부톡시드 등), 아민류(예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등) 등의 유기 염기를 들 수 있다. 상기 염기의 사용량은 화합물 [X] 1몰에대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이다.

제법 4에 있어서의 화합물 [XI]의 사용량은 화합물 [X] 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이다.

제법 4에 있어서의 화합물 [X]과 화합물 [XI]과의 반응에서의 반응 온도나 반응 시간 등과 같은 반응 조건은 이 반응에서 이용되는 시약이나 용매 등에 따라 다르며, 통상 -30∼150℃에서, 30분∼10여 시간동안 진행된다.

제법 5

상기 식에서, R¹, R³, A, B 및 Y는 상기와 동의이며, R⁹는 식 -CH₂-R⁹로 나타내어지는 기가, 임의로 치환기를 갖는 알킬, 시클로알킬알킬, 임의로 치환기를 갖는 아릴알킬, 임의로 치환기를 갖는 알케닐, 임의로 치환기를 갖는 알키닐 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭 알킬이 되는 기이다.

제법 5는 화합물 [Ic]을 화학식 [XII]의 화합물(화합물 [XII]이라고도 함)과 반응시킴으로써, 화학식 [Ig]의 화합물(화합물 [Ig]이라고도 함)을 제조하는 방법이다.

식 -CH₂-R⁹로 나타내어지는 기에 있어서, 「임의로 치환기를 갖는 알킬」, 「시클로알킬알킬」, 「임의로 치환기를 갖는 아릴알킬」, 「임의로 치환기를 갖는 알케닐」, 「임의로 치환기를 갖는 알키닐」 및 「임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭 알킬」의 정의는 R²에 있어서의 정의와 같다.

제법 5는 화합물 [Ic]와 화합물 [XII]와의 축합 반응은 이 반응을 저해하지 않는 용매(예컨대, 물, 메탄올, 에탄올, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 이들의 혼합물 등)중에서 환원제의 존재하에 이루어진다.

제법 5에서 사용되는 환원제로서는, 특별한 한정은 없고, 금속 수소 착화물(예컨대, 수소화알루미늄리튬, 수소화시아노붕소나트륨(NaBH₃CN), 수소화붕소나트륨 등), 보란 등을 들 수 있다.

제법 5에서의 화합물 [XII]의 사용량은 화합물 [Ic] 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이며, 환원제의 사용량은 화합물 [Ic] 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이다.

제법 5에서의 반응 온도나 반응 시간 등과 같은 반응 조건은 이 반응에서 이용되는 시약이나 용매 등에 따라 다르며, 통상 -30∼150℃에서, 30분∼10여 시간동안 진행된다.

상기 제법 1∼5에서 얻어진 헤테로시클릭 화합물 [I]은 통상의 방법에 의하여 분리할 수 있고, 필요에 따라서 통상의 방법, 예컨대 재결정법, 분취용 박층 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피 등에 의해서 정제될 수 있다. 또, 필요에 따라서 이의 염으로서 정제될 수 있다.

헤테로시클릭 화합물 [I]은 자체 공지된 방법에 의하여 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다.

본 발명의 헤테로시클릭 화합물 [I] 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물에는 첨가제 등을 배합할 수 있다. 첨가제의 예로서는 부형제(예컨대, 전분, 젖당, 설탕, 탄산칼슘, 인산칼슘 등), 결합제(예컨대, 전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 결정 셀룰로오스 등), 활택제(예컨대, 스테아르산마그네슘, 탈크 등), 붕괴제(예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 탈크 등) 등을 들 수 있다.

상기 여러 가지 성분을 혼합한 후, 혼합물을 자체 공지된 수단에 따라, 예컨대 캅셀제, 정제, 분말제, 과립제, 드라이시럽 등의 경구 투여용, 또는 주사제, 좌제 등의 비경구 투여용의 제제를 제조할 수 있다.

헤테로시클릭 화합물 [I] 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 투여 대상, 증상 및 그 밖의 요인에 따라 다르지만, 예컨대 당뇨병, 당뇨병 합병증 또는 고지혈증의 환자에 대하여, 성인에 경구 투여하는 경우, 1회 투여량 1∼500 mg/kg 체중 을, 1일 1∼3회 투여한다.

본 발명의 헤테로시클릭 화합물 [I] 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은포유 동물(인간, 소, 말, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터 등)에 대하여, 우수한 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 인슐린 저항성 개선 작용 및 PPAR 활성화 작용을 보이고, 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제, PPAR 매개 질환의 예방 또는 치료제 및 X 증후군의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 즉, 본 발명의 헤테로시클릭 화합물 [I] 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 고지혈증, 동맥경화증, 고혈당증, 인슐린 저항성 내당능 부전에 기인하는 질병, 인슐린 저항성에 기인하는 질병, 비만증, 염증, PPAR 매개 질환 및 X 증후군의 치료 및 예방에 유용하다.

이어서, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.

실시예 1

7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산나트륨

(1) 에틸 2-tert-부톡시카르보닐-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 1.50 g 및 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에틸 메탄술포네이트 2.50 g을, N,N-디메틸포름아미드 20 ml에 용해하고, 이것에 탄산칼륨 2.0 g을 가하여 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 100 ml를 가하고, 이 혼합물을 물 100 ml 및 포화 식염수 50 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 에틸 아세테이트를 감압하에서 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-tert-부톡시카르보닐-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 1.62 g을 얻었다.

에틸 2-tert-부톡시카르보닐-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

IR ν(neat) cm^-1; 2978, 2930, 1738, 1699, 1614, 1587.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

1.29(3H, t, J=7.0Hz), 1.46, 1.50(9H, s, s), 2.36(3H, s), 2.95(2H, t, J=6.8Hz), 2.90-3.30(2H, m), 4.00-4.40(4H, m), 4.51, 4.61(2H, s, s), 4.70-4.90, 5.00-5.20(1H, m, m), 6.60-6.90(2H, m), 7.12(1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.55(3H, m), 7.90-8.15 (2H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 5.2 g을 포름산 20 ml에 용해하고, 이것에 빙냉하에서 2-프로판올 중의 8.78N 염화수소 용액 6.0 ml를 가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 100 ml를 가하여, 이 혼합물을 포화 중조수로 중화한 후, 2층을 분리하였다. 얻어진 에틸 아세테이트층을 포화 식염수 50 ml로 세정한 후, 건조(Na₂SO₄)하였다. 에틸 아세테이트를 감압하에 증류 제거하여, 에틸 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 3.6 g을 얻었다.

에틸 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

IR ν(nujol) cm^-1; 3476, 1742, 1639, 1611, 1553.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

1.29(3H, t, J=7.0Hz), 2.02(1H, s), 2.36(3H, s), 2.80-3.10(4H, m), 3.50-3.80(1H, m), 4.00-4.40(6H, m), 6.50-6.80(2H, m), 7.00(1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.50(3H, m), 7.90-8.10(2H, m).

(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물 1.11 g을 메탄올 20 ml에 용해하고, 이것에 1N 수산화나트륨 수용액 3.0 ml를 가하여, 실온에서 2시간 교빈하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 후, 얻어진 결정성 잔류물에 물 5 ml를 가하고, 결정을 여과하여 표제 화합물 0.92 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 3427, 1589, 1504.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

2.35(3H, s), 2.60-3.10(6H, m), 3.86(2H, br-s), 4.14(2H, t, J=6.6Hz), 6.50-6.80(2H, m), 6.94(1H, d, J=8.1Hz), 7.40-7.60(3H, m), 7.75-8.05(2H, m).

실시예 2

2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

(1) 실시예 1의 (2)에서 얻어진 화합물 1.40 g을 N,N-디메틸포름아미드 20 ml에 용해하고, 이것에 빙냉하에서 수소화나트륨(60% 오일 서스펜션) 160 mg을 가하였다. 이것을 실온에서 20분간 교반한 후, 벤질브로마이드 0.40 ml를 떨어트리고, 같은 온도에서 더욱 1시간 교반하였다. 반응액에 에틸 아세테이트 50 ml를 가하고, 물 50 ml 및 포화 식염수 30 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)하였다. 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 1.38 g을 얻었다.

에틸 2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

IR ν(nujol) cm^-1; 1728, 1639, 1614, 1551.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

1.21(3H, t, J=7.0Hz), 2.34(3H, s), 2.92(2H, t, J=7.0Hz), 3.05-3.20(2H, m), 3.60-4.00(5H, m), 4.12(2H, q, J=7.0Hz), 4.16(2H, t, J=7.0Hz), 6.51(1H, d, J=2.0Hz), 6.68(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 6.99(1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.50(8H, m), 7.80-8.10(2H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 8.20 g을 테트라히드로푸란-메탄올(3: 1)의 혼합 용액 80 ml에 용해하고, 이것에 2N 수산화리튬 수용액 42 ml를 가한 후, 이 혼합물을 50℃에서 2시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 생성된 잔류물을 시트르산으로 산성화한 후, 석출된 결정을 여과하였다. 얻어진 미정제 결정 9.0 g을 메탄올로 재결정하여, 표제 화합물 6.33 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 1638, 1501.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

2.33(3H, s), 2.65-3.30(4H, m), 3.50-4.00(5H, m), 4.00-6.20(1H, br), 4.13(2H, t, J=7.0Hz), 6.59(1H, br-s), 6.68(1H, br-d, J=8.4Hz), 7.01(1H, d, J=8.4Hz), 7.32(5H, s), 7.35-7.70(3H, m), 7.85-8.10(2H, m).

실시예 3

2-아세틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

(1) 실시예 1의 (2)에서 얻어진 화합물 800 mg을 염화메틸렌 8.0 ml에 용해하고, 빙냉하에서 무수 초산 0.23 ml를 가한 후, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 30 ml를 가하여 포화 중조수로 중화한 후, 2층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수 10 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로정제하여, 에틸 2-아세틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 873 mg을 얻었다.

에틸 2-아세틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

IR ν(nujol) cm^-1; 1732, 1651, 1555.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

1.12(3H, t, J=7.0Hz), 2.13, 2.21(3H, s, s), 2.36(3H, s), 2.95(2H, t, J=6.6Hz), 3.05-3.30(2H, m), 4.04(2H, q, J=7.0Hz), 4.22(2H, t, J=6.6Hz), 4.62(2H, s), 5.45(1H, dd, J=4.0, 5.7Hz), 6.55-6.85(2H, m), 7.04(1H, d, J=8.2Hz), 7.30-7.50(3H, m), 7.85-8.10(2H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 800 mg을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼합 용액 5.0 ml에 용해하고, 이것에 1N 수산화리튬 수용액 3.0 ml를 가한 후 실온에서 30분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 시트르산으로 산성화하였다. 석출된 결정을 여과하여, 표제 화합물 668 mg을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 3400, 1732, 1641, 1612, 1555.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

2.10, 2.17(3H, s, s), 2.32(3H, s), 2.70-3.30(4H, m), 3.90-4.20(2H, m), 4.30-4.90(2H, m), 5.35-5.60(1H, m), 6.50-6.80(2H, m), 7.03(1H, d, J=8.1Hz),7.30-7.60(3H, m), 7.80-8.10(2H, m).

실시예 4

2-메틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

(1) 실시예 1의 (2)에서 얻어진 화합물 1.0 g을 메탄올 10 ml에 용해하고, 포르말린 0.4 ml 및 수소화시아노붕소나트륨 310 mg을 가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 감압하에서 메탄올을 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물에 에틸 아세테이트 20 ml를 가하여, 물 20 ml 및 포화 식염수 10 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-메틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 1.08 g을 얻었다.

에틸 2-메틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

IR ν(neat) cm^-1; 2926, 2874, 1732, 1641, 1614.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

1.25(3H, t, J=7.0Hz), 2.35(3H, s), 2.50(3H, s), 2.94(2H, t, J=6.8Hz), 3.02(2H, d, J=6.0Hz), 3.45(1H, t, J=6.0Hz), 3.64(1H, d, J=15.6Hz), 3.98(1H, d, J=15.6Hz), 4.17(2H, q, J=7.0Hz), 4.20(2H, t, J=6.6Hz), 6.56(1H, d,J=2.0Hz), 6.70(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 6.98(1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.50(3H, m), 7.85-8.10(2H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 1.08 g을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼합 용액 10 ml에 용해하고, 이것에 1N 수산화리튬 수용액 7.5 ml를 가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 시트르산으로 산성화하였다. 석출된 결정을 여과하여, 표제 화합물 0.74 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 1616, 1555, 1541, 1506.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

2.36(3H, s), 2.55(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.40-3.60(1H, m), 3.70-4.30(4H, m), 6.60-6.80(2H, m), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 7.35-7.65(3H, m), 7.75-8.10(2H, m).

실시예 5

2-헥사노일-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

(1) 실시예 1의 (2)에서 얻어진 화합물 1.0 g을 염화메틸렌 10 ml에 용해하고, 이것에 빙냉하에서 헥사노일클로라이드 0.41 ml 및 트리에틸아민 0. 51 ml를 가한 후, 같은 온도에서 10분간 교반하였다. 반응액에 에틸 아세테이트 70 ml를 가하고, 이 혼합물을 10% 시트르산 수용액 50 ml, 포화 중조수 50 ml, 이어서 포화식염수 50 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-헥사노일-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 1.02 g을 얻었다.

에틸 2-헥사노일-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

IR ν(nujol) cm^-1; 1736, 1653, 1587.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

0.70-1.90(12H, m), 2.20-2.60(2H, m), 2.36(3H, s), 2.95(2H, t, J=6.8Hz), 3.10-3.20(2H, m), 4.04 (2H, q, J=7.0Hz), 4.22(2H, t, J=7.0Hz), 4.63(2H, s), 5.45(1H, dd, J=4.0, 5.4Hz), 6.60-6.90(2H, m), 7.04(1H, d, J=8.1Hz), 7.30-7.50(3H, m), 7.80-8.10(2H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 1.02 g을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼합 용액 10 ml에 용해하고, 이것에 1N 수산화리튬 수용액 6.0 ml를 가한 후, 실온에서 4시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 시트르산으로 산성화하였다. 석출된 결정을 여과하여, 표제 화합물 0.56 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 1742, 1641, 1612, 1572.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

0.88(3H, br-t, J=6.0Hz), 1.10-1.90(6H, m), 2.32(3H, s), 2.30-2.50(2H, m), 2.70-3.30(4H, m), 4.07(2H, t, J=7.0Hz), 4.60(2H, s), 5.40-5.60(1H, m), 6.60-6.80(2H, m), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 7.35-7.65(3H, m), 7.75-8.10(2H, m).

실시예 6

2-헥실-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(3S)-카르복실산

(1) 실시예 1의 (2)에서 얻어진 화합물 1.20 g을 N,N-디메틸포름아미드 12 ml에 용해하고, 이것에 요오드화헥실 0.65 ml 및 탄산칼륨 0.82 g을 가한 후, 50℃에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 100 ml를 가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 식염수 100 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-헥실-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 1.05 g을 얻었다.

에틸 2-헥실-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

IR ν(nujol) cm^-1; 1724, 1643, 1611.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

0.88(3H, br-t, J=5.0Hz), 1.10-1.75(11H, m), 2.35(3H, s), 2.50-2.80(2H, m), 2.94(2H, t, J=7.0Hz), 3.02(2H, d, J=5.5Hz), 3.68(1H, t, J=5.5Hz), 3.83(1H, s), 3.94(1H, s), 4.12(2H, q, J=7.0Hz), 4.20(2H, t, J=7.0Hz), 6.50-6.80(2H, m), 6.97(1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.60(3H, m), 7.80-8.10(2H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 1.0 g을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼합 용액 10 ml에 용해하고, 이것에 2N 수산화리튬 수용액 5.1 ml를 가한 후, 실온에서 11시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 시트르산으로 산성화하였다. 석출된 결정을 여과하여, 표제 화합물 0.80 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 1620, 1555, 1506.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

0.89(3H, br-t, J=6.0Hz), 1.00-1.45(6H, m), 1.50-1.90(2H, m), 2.36(3H, s), 2.70-3.30(2H, m), 2.93(2H, t, J=6.2Hz), 3.15(2H, d, J=6.4Hz), 3.75(1H, t, J=6.4Hz), 4.00-4.40(4H, m), 6.23(1H, br-s), 6.60-6.85(2H, m), 7.06(1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.60(3H, m), 7.80-8.10(2H, m).

실시예 7

2-이소부틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

(1) 실시예 1의 (2)에서 얻어진 화합물 1.40 g을 N,N-디메틸포름아미드 14 ml에 용해하고, 이것에 요오드화이소부틸 1.20 ml 및 탄산칼륨 0.95 g을 가한 후, 50℃에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 100 ml를 가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 식염수 100 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-이소부틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 1.15 g을 얻었다.

에틸 2-이소부틸--7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

IR ν(nujol) cm^-1; 1719, 1645, 1614, 1506.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

0.89(6H, d, J=6.6Hz), 1.19(3H, t, J=7.0Hz), 1.70-1.90(1H, m), 2.35(3H, s), 2.10-2.50(2H, m), 2.94(2H, t, J=7.0Hz), 3.02(2H, d, J=5.2Hz), 3.66(1H, t, J=5.2Hz), 3.83(1H, s), 3.92(1H, s), 4.16(2H, q, J=7.0Hz), 4.20(2H, t, J=7.0Hz), 6.45-6.75(2H, m), 6.97(1H, d, J=8.2Hz), 7.25-7.50(3H, m), 7.85-8.10(2H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 1.05 g을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼합 용액 10 ml에 용해하고, 이것에 2N 수산화리튬 수용액 5.7 ml를 가한 후, 실온에서 24시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고 얻어진 잔류물을 시트르산으로 산성화하였다. 석출된 결정을 여과하여, 표제 화합물 0. 83 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 3339, 1620, 1553, 1508.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

0.95(3H, d, J=6.7Hz), 1.01(3H, d, J=7.0Hz), 1.95-2.15(1H, m), 2.36(3H, s), 2.60-2.80(2H, m), 2.94(2H, t, J=6.7Hz), 3.16(2H, d, J=6.6Hz), 3.70(1H, t, J=6.6Hz), 4.11(2H, s), 4.18(2H, t, J=6.6Hz), 4.84(1H, br-s), 6.60-6.90(2H, m), 7.49(1H, d, J=8.1Hz), 7.25-7.50(3H, m), 7.85-8.10(2H, m).

실시예 8

2-시클로헥실메틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

(1) 실시예 1의 (2)에서 얻어진 화합물 1.40 g을 N,N-디메틸포름아미드 14 ml에 용해하고, 이것에 시클로헥실메틸브로마이드 1.44 ml 및 탄산칼륨 0.95 g을 가한 후, 50℃에서 2일간 교반하였다. 반응액에 물 100 ml를 가하여, 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 식염수 100 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-시클로헥실메틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 1.0 g을 얻었다.

에틸 2-시클로헥실메틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

IR ν(nujol) cm^-1; 1728, 1638, 1614, 1504.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

0.80-2.00(11H, m), 1.19(3H, t, J=7.0Hz), 2.36(3H, s), 2.40-2.55(2H, m), 2.94(2H, t, J=7.1Hz), 3.00(2H, d, J=5.3Hz), 3.65(1H, t, J=5.3Hz), 3.82(1H, s), 3.92(1H, s), 4.05(2H, t, J=7.0Hz), 4.16(2H, q, J=7.0Hz), 6.50-6.80(2H, m), 6.97(1H, d, J=8.1Hz), 7.30-7.50(3H, m), 7.80-8.10(2H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 0.95 g을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼합 용액 28 ml에 용해하고, 이것에 2N 수산화리튬 수용액 7.13 ml를 가한 후, 실온에서 3일간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 시트르산으로 산성화하였다. 석출된 결정을 여과하여, 표제 화합물 0.76 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 3319, 1624, 1506.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

0.70-2.10(11H, m), 2.36(3H, s), 2.40-2.55(2H, m), 2.93(2H, t, J=6.4Hz), 3.16(2H, d, J=7.2Hz), 3.70(1H, t, J=7.2Hz), 4.00-4.30(4H, m), 5.30(1H, br-s), 6.60-6.90(2H, m), 7.08(1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.50(3H, m), 7.80-8.10(2H, m).

실시예 9

7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

(1) 실시예 1의 (2)에서 얻어진 화합물 1.40 g을 N,N-디메틸포름아미드 14 ml에 용해하고 이것에 3-페닐프로필브로마이드 0.78 ml 및 탄산칼륨 0.95 g을 가하여, 50℃에서 22시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 100 ml를 가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 식염수 100 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 1.05 g을 얻었다.

에틸 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

IR ν(nujol) cm^-1; 1720, 1647, 1612, 1504.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm);

1.17(3H, t, J=7.0Hz), 1.60-2.05(2H, m), 2.35(3H, s), 2.50-2.80(4H, m), 2.94(2H, t, J=7.1Hz), 3.04(2H, d, J=5.7Hz), 3.67(1H, t, J=5.7Hz), 3.84(1H, s), 3.94(1H, s), 4.04(2H, t, J=7.1Hz), 4.16(2H, q, J=7.0Hz), 6.50-6.80(2H, m), 7.07(1H, d, J=9.0Hz), 7.20(5H, s), 7.10-7.50(3H, m), 7.80-8.10(2H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 1.0 g을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼합 용액 10 ml에 용해하고 이것에 2N 수산화리튬 수용액 4.77 ml를 가한 후, 이 혼합물을 실온에서 10시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 시트르산으로 산성화하였다. 석출된 결정을 여과하여, 표제 화합물 0.66 g을 얻었다.

IR ν (nujol) cm^-1; 3346, 1616, 1556, 1506.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm);

1.70-2.20(3H, m), 2.35(3H, s), 2.40-2.70(4H, m), 2.70-3.30(2H, m), 2.92(2H, t, J=6.3Hz), 3.10(2H, d, J=7.0Hz), 3.65(1H, t, J=7.0Hz), 3.90-4.30(4H, m), 5.12(1H, br-s), 6.55-6.80(2H, m), 6.90-7.25(6H, m), 7.25-7.55(3H, m), 7.80-8.10(2H, m).

실시예 10

2-벤조일-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

(1) 실시예 1의 (2)에서 얻어진 화합물 1.4 g을 염화메틸렌 14 ml에 용해하고, 이것에 빙냉하에서 벤조일클로라이드 0.48 ml 및 트리에틸아민 0.72 ml를 가한 후, 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 100 ml를 가하고, 이 혼합물을 10% 시트르산 수용액 50 ml, 포화 중조수 50 ml, 이어서 포화 식염수 50 ml로 순차 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-벤조일-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 1.16 g을 얻었다.

에틸 2-벤조일-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

IR ν (nujol) cm^-1; 1734, 1638, 1612, 1591.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm);

0.75-1.15(3H, m), 2.35(3H, s), 2.93(2H, t, J=6.6Hz), 3.05-3.25(2H, m), 3.85-4.40(4H, m), 4.20-4.80(2H, m), 5.00-5.60(1H, m), 6.47(1H, br-s), 6.72(1H, br-d, J=8.4Hz), 7.05(1H, br-d, J=8.4Hz), 7.30-7.60(8H, m), 7.80-8.10(2H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 1.0 g을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의혼합 용액 10 ml에 용해하고, 이것에 1N 수산화리튬 수용액 6.0 ml를 가한 후, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 물 20 ml를 가한 후, 에틸 아세테이트 10 ml로 세정하였다. 생성된 수층을 6N 염산으로 산성화하고, 이 혼합물을 디에틸에테르 20 ml로 2회 추출하였다. 디에틸에테르층을 포화 식염수 30 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에 디에틸에테르를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 메탄올로부터 재결정하여, 표제 화합물 0.75 g을 얻었다.

IR ν (nujol) cm^-1; 1730, 1636, 1551.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm);

2.32(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.4Hz), 3.00-3.35(2H, m), 4.02(2H, t, J=6.4Hz), 4.40-4.90 (2H, m), 4.90-5.30(1H, br), 5.00-5.65(1H, m), 6.40(1H, br-s), 6.50-6.80(1H, m), 7.03(1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.60(8H, m), 7.75-8.05(2H, m).

실시예 11

2-벤질-7-[2-(N-메틸-N-(피리딘-2-일)아미노)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산나트륨

(1) 에틸 2-벤질-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 1.38 g을 N,N-디메틸포름아미드 10 ml에 용해하고, 이것에 빙냉하에서 수소화나트륨(60% 오일 서스펜션) 210 mg을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 이것에 2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)에틸 메탄술포네이트 1.30 g을 가한 후, 같은 온도에서 1시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 50 ml를 가하고, 물 50 ml 및 포화 식염수 30 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-벤질-7-[2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 1.44 g을 얻었다.

에틸 2-벤질-7-[2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

IR ν (neat) cm^-1; 2978, 2932, 1732, 1695, 1614.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm);

1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.44(9H, s), 2.95(3H, s), 3.08(2H, d, J=4.9Hz), 3.54(2H, t, J=5.5Hz), 3.60-4.30(7H, m), 6.50(1H, d, J=2.0Hz), 6.68(1H, dd, J=2.0, 8.1Hz), 7.01(1H, d, J=8.1Hz), 7.20-7.50(5H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 1.44 g을 포름산 7.0 ml에 용해하고 이것에 2-프로판올 중의 8.78N 염화 수소 용액 2.0 ml를 가한 후, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 100 ml를 가하고 포화 중조수로 중화한 후, 2층을 분리하였다. 생성된 에틸 아세테이트층을 포화 식염수 50 ml로 세정한 후,건조(Na₂SO₄)하였다. 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하여, 에틸 2-벤질-7-(2-메틸아미노에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 1.08 g을 얻었다.

에틸 2-벤질-7-(2-메틸아미노에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

IR ν (neat) cm^-1; 3332, 1732, 1612, 1504.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm);

1.22(3H, t, J=7.0Hz), 2.41(1H, br-s), 2.49(3H, s), 2.95(2H, t, J=5.5Hz), 3.08(2H, d, J=4.9Hz), 3.60-4.25(7H, m), 6.52(1H, d, J=2.0Hz), 6.70(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 7.00(1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.50(5H, m).

(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물 1.05 g을 2-클로로피리딘 2.0 ml에 용해하고, 이 혼합물을 140℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-벤질-7-[2-(N-메틸-N-(피리딘-2-일)아미노)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 0.5 g을 얻었다.

에틸 2-벤질-7-[2-(N-메틸-N-(피리딘-2-일)아미노)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

IR ν (neat) cm^-1; 2932, 2905, 1732, 1597, 1560, 1504.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm);

1.22(3H, t, J=7.0Hz), 3.06(2H, d, J=6.2Hz), 3.11(3H, s), 3.60-4.30(11H, m), 6.40-6.80(4H, m), 6.97(1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.50(6H, m), 8.00-8.20 (1H, m).

(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물 488 mg을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼합 용액 5.0 ml에 용해하고, 이것에 1N 수산화나트륨 수용액 2.2 ml를 가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 물 10 ml 및 이어서 염수를 과포화 상태가 될 때까지 가한 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 30 ml로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 식염수 10 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물에 디에틸에테르를 가하고 고형물을 여과하여, 표제 화합물 356 mg을 얻었다.

IR ν (nujol) cm^-1; 1597, 1497.

¹H-NMR (MeOH-d₄) δ (ppm);

2.95-3.20(2H, m), 3.07(3H, s), 3.40-4.20(9H, m), 6.40-6.70(4H, m), 6.92(1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.50(3H, m), 7.90-8.15(1H, m).

실시예 12

2-벤질-7-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산나트륨

(1) 에틸 2-벤질-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 1.0 g을 N,N-디메틸포름아미드 10 ml에 용해하고, 이것에 빙냉하에서 수소화나트륨(60% 오일 서스펜션) 200 mg을 가한 후, 실온에서 30분간 교반하여, 용액(A)를 얻었다. 한편, 5-에틸-2-피리딘에탄올 1.5 g 및 트리에틸아민 1.68 ml를 염화메틸렌 40 ml에 용해하였다. 이것에 빙냉하에서 무수 트리플루오로메탄술폰산 2.0 ml를 가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 30 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 염화메틸렌을 증류 제거하였다. 생성된 2-(5-에틸피리딘-2-일)에틸 트리플루오로메탄술포네이트 2.81 g을 상기 용액(A)에 가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 100 ml를 가한 후, 물 50 ml 및 포화 식염수 50 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-벤질-7-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 0.58 g을 얻었다.

에틸 2-벤질-7-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

IR ν (nujol) cm^-1; 1732, 1612, 1504.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm);

1.22(6H, t, J=7.2Hz), 2.61(2H, q, J=7.2Hz), 3.07(2H, d, J=5.5Hz),3.18(2H, t, J=6.6Hz), 3.72(1H, t, J=5.5Hz), 3.81(1H, s), 3.90(4H, s), 4.13(2H, q, J=7.2Hz), 4.27(2H, t, J=6.6Hz), 6.51(1H, d, J=2.0Hz), 6.69(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 6.98(1H, d, J=8.4Hz), 7.10-7.50(7H, m), 8.00-8.20(1H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 0.94 g을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼합 용액 40 ml에 용해하고, 이것에 2N 수산화나트륨 수용액 6.0 ml를 가한 후, 40℃에서 2시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 이것에 물 10 ml 및 이어서 염화나트륨을 과포화 상태가 될 때까지 가한 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 30 ml로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 식염수 10 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하고, 고형물을 여과하여, 표제 화합물 0.58 g을 얻었다.

IR ν (nujol) cm^-1; 1576, 1504.

¹H-NMR (MeOH-d₄) δ (ppm);

1.22(6H, t, J=7.5Hz), 2.63(2H, q, J=7.5Hz), 2.90-3.20(4H, m), 3.72(1H, s), 3.85(1H, s), 3.95-4.35(5H, m), 4.27(2H, t, J=6.6Hz), 6.40-6.75(2H, m), 6.91(1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.65(7H, m), 8.20-8.35(1H, m).

실시예 13

2-벤질-7-[2-(인돌린-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

(1) 에틸 2-벤질-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 1.0 g을 N,N-디메틸포름아미드 10 ml에 용해하고, 이것에 빙냉하에서 수소화나트륨(60% 오일 서스펜션) 154 mg을 가하였다. 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 1-(2-브로모에틸)인돌린 1.09 g을 가하고 실온에서 2시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 100 ml를 가하고, 이 혼합물을 물 100 ml 및 포화 식염수 50 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-벤질-7-[2-(인돌린-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 1.18 g을 얻었다.

에틸 2-벤질-7-[2-(인돌린-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

IR ν (neat) cm^-1; 2926,2843, 1732, 1609, 1493.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm);

1.22(3H, t, J=7.2Hz), 2.95(2H, t, J=8.3Hz), 3.08(2H, d, J=5.3Hz), 3.20-3.60(3H, m), 3.60-4.30(10H, m), 6.40-6.80(4H, m), 6.80-7.20(3H, m), 7.20-7.50(5H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 1.17 g을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의혼합 용액 24 ml에 용해하고, 이것에 1N 수산화리튬 수용액 7.69 ml를 가한 후, 50℃에서 1시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 시트르산으로 산성화하였다. 석출된 결정을 여과하여, 표제 화합물 0.93 g을 얻었다.

IR ν (nujol) cm^-1; 1634, 1609, 1491.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm);

2.95 (2H, br-t, J=8.2Hz), 3.16(2H, br-d, J=6.1Hz), 3.25-3.60(3H, m), 3.60-4.40(8H, m), 4.07(2H, s), 4.10(2H, t, J=5.5Hz), 4.13(2H, q, J=7.2Hz), 5.60-6.30(1H, br), 6.30-6.85(4H, m), 6.85-7.20(3H, m), 7.32(5H, s).

실시예 14

에틸 2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린- (3S)-카르복실레이트

에틸 2-벤질-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 10.0 g 및 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에틸 메탄술포네이트 18.01 g을 N,N-디메틸포름아미드 200 ml에 용해하고, 이 용액에 탄산칼륨 13.3 g을 가한 후 80℃에서 10시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 1L를 가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 200 ml로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 식염수 500 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 7.06 g을 얻었다.

IR 및 NMR 스펙트럼은 실시예 2의 (1)에서 얻어지는 것과 일치하였다.

실시예 15

메틸 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트

(1) 2-tert-부톡시카르보닐-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 15.16 g 및 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에틸 메탄술포네이트 20.0 g을 N,N-디메틸포름아미드 300 ml에 용해하고, 이것에 탄산칼륨 19.7 g을 가한 후 80℃에서 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 1L을 가한 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 300 ml로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 식염수 500 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 2-tert-부톡시카르보닐-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 14.0 g을 얻었다.

메틸 2-tert-부톡시카르보닐-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm);

1.46, 1.50(9H, s, s), 2.36(3H, s), 2.95(2H, t, J=6.8Hz), 2.90-3.30(2H, m), 3.60(3H, s), 4.21(2H, t, J=6.8Hz), 4.50, 4.60(2H, s, s), 4.70-4.90, 5.00-5.20(1H, m, m), 6.60-6.90(2H, m), 7.12(1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.55(3H, m),7.90-8.15(2H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 14. 0 g을 포름산 42 ml에 용해하고, 이것에 빙냉하에서 2-프로판올 중의 8.78N 염화수소 용액 10.7 ml를 가한 후, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 300 ml 및 물 500 ml를 가하고, 이 혼합물을 중조로 중화한 후, 2층을 분리하였다. 얻어진 에틸 아세테이트층을 포화 식염수 500 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 9.4 g을 얻었다.

IR ν (nujol) cm^-1; 3560, 1744, 1643, 1612, 1578, 1553, 1504.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm);

1.92(1H, s), 2.36(3H, s), 2.80-3.20(4H, m), 3.60-3.85(1H, m), 3.76(3H, s), 4.04(2H, s), 4.21(2H, t, J=6.6Hz), 6.57(1H, d, J=2.0Hz), 6.71(1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.00(1H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.60(3H, m), 7.85-8.15(2H, m).

실시예 16

2-(4-메톡시벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

(1) 실시예 15의 화합물 800 mg을 N,N-디메틸포름아미드 8 ml에 용해하고, 이것에 빙냉하에서 수소화나트륨(60% 오일 서스펜션) 96 mg을 가한 후, 실온에서30분간 교반하였다. 얻어진 혼합물에 4-메톡시벤질클로라이드 0.41 ml를 떨어뜨린 후, 50℃에서 3시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 50 ml를 가하고, 물 50 ml 및 포화 식염수 30 ml로 세정, 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 2-(4-메톡시벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 0.82 g을 얻었다.

메틸 2-(4-메톡시벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

IR ν (nujol) cm^-1; 1736, 1638, 1614, 1553, 1514.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm);

2.35(3H, s), 2.93(2H, t, J=6.6Hz), 3.05(2H, d, J=5.5Hz), 3.66(3H, s), 3.70-4.00(8H, m), 4.17(2H, t, J=6.6Hz), 6,50(1H, d, J=2.0Hz), 6.68(1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 6.98(1H, d, J=8.6Hz), 7.28(2H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.50(3H, m), 7.80-8.10(2H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 450 mg을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼합 용액 10 ml에 용해하고, 이것에 2N 수산화리튬 수용액 2.5 ml를 가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 시트르산으로 산성화하였다. 석출된 결정을 여과하여, 표제 화합물 350 mg을 얻었다.

IR ν (nujol) cm^-1; 3288, 1612, 1555, 1514.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm);

2.35(3H, s), 2.93(2H, t, J=6.4Hz), 3.18(2H, d, J=6.8Hz), 3.70-4.10(5H, m), 3.77(3H, s), 4.17(2H, t, J=6.4Hz), 4.50(1H, br-s), 6.60(1H, d, J=2.0Hz), 6.65-6.95(3H, m), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.60(5H, m), 7.80-8.10(2H, m).

실시예 17

에틸 2-(4-메톡시벤질-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트

실시예 16의 (1)과 같은 방식으로 하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm);

1.21(3H, t, J=7.0Hz), 2.34(3H, s), 2.91(2H, t, J=7.0Hz), 3.04(2H, d, J=5.5Hz), 3.60-3.95(8H, m), 4.12(2H, q, J=7.0Hz), 4.15(2H, t, J=7.0Hz), 6.51(1H, d, J=2.0Hz), 6.67(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 6.75-7.00(3H, m), 7.15-7.50(5H, m), 7.85-8.10(2H, m).

실시예 18

2-(4-메틸벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

(1) 실시예 15의 화합물 800 mg을 N,N-디메틸포름아미드 8.0 ml에 용해하고,이것에 빙냉하에서 수소화나트륨(60% 오일 서스펜션) 96 mg을 가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 얻어진 혼합물에 α-클로로-p-크실렌 0.40 ml를 떨어뜨리고, 50℃에서 3시간, 또 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 50 ml를 가하고, 이 혼합물을 물 50 ml 및 포화 식염수 30 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 2-(4-메틸벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 0.90 g을 얻었다.

메틸 2-(4-메틸벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

IR ν (nujol) cm^-1; 1736, 1639, 1614, 1595, 1551.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm);

2.34(6H, s), 2.93(2H, t, J=6.7Hz), 3.06(2H, d, J=5.0Hz), 3.50-4.00(5H, m), 3.65(3H, s), 4.17(2H, t, J=6.7Hz), 6.51(1H, d, J=2.0Hz), 6.68(1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 6.98(2H, d, J=8.6Hz), 7.11(2H, d, J=8.4Hz), 7.26(2H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.55(3H, m), 7.80-8.15(2H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 608 mg을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼합 용액 17 ml에 용해하고, 이것에 1N 수산화리튬 수용액 6.1 ml를 가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 시트르산으로 산성화하였다. 석출된 결정을 여과하여, 표제 화합물 400 mg을 얻었다.

IR ν (nujol) cm^-1; 1620, 1555, 1506.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm);

2.32(3H, s), 2.35(3H, s), 2.93(2H, t, J=7.0Hz.), 3.17(2H, d, J=6.6Hz), 3.65-4.05(5H, m), 4.17(2H, t, J=7.0Hz), 4.73(1H, br-s), 6.60(1H, d, J=2.0Hz), 6.77(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 6.95-7.60(8H, m), 7.85-8.10 (2H, m).

실시예 19

에틸 2-(4-메틸벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트

실시예 18의 (1)과 같은 방식으로 하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm);

1.21(3H, t, J=7.0Hz), 2.34(3H, s), 2.92(2H, t, J=7.0Hz), 3.05(2H, d, J=5.4Hz), 3.71(1H, t, J=5.4Hz), 3.80(1H, s), 3.92(1H, s), 4.12(2H, q, J=7.0Hz), 4.16(2H, t, J=7.0Hz), 6.51(1H, d, J=2.0Hz), 6.68(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 6.98(1H, d, J=8.4Hz), 7.00-7.60(7H, m), 7.80-8.10(2H, m).

실시예 20

2-벤질-7-[2-(6-카르복시인돌린-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

(1) 에틸 2-벤질-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 1.0 g을 N,N-디메틸포름아미드 10 ml에 용해하고, 이것에 빙냉하에서 수소화나트륨(60% 오일 서스펜션) 154 mg을 가하였다. 이 혼합물을 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 1-(2-브로모에틸)-6-메톡시카르보닐인돌린 1.36 g을 가하고, 실온에서 4시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 10.0 ml를 가하고, 물 100 ml 및 포화 식염수 50 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-벤질-7-[2-(6-메톡시카르보닐인돌린-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 1.18 g을 얻었다.

에틸 2-벤질-7-[2-(6-메톡시카르보닐인돌린-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

IR ν(neat) cm^-1; 2949, 2841, 1717, 1611, 1587, 1497.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

1.23(3H, t, J=7.2Hz), 2.99(2H, t, J=8.8Hz), 3.00-3.25(2H, m), 3.35-4.35(13H, m), 3.87(3H, s), 6.52(1H, d, J=2.4Hz), 6.70(1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 6.90-7.20(3H, m), 7.20-7.55(6H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 1.31 g을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의혼합 용액 33 ml에 용해하고, 이것에 1N 수산화리튬 수용액 15.3 ml를 가한 후, 50℃에서 2시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 시트르산으로 산성화하였다. 석출된 결정을 여과하여, 표제 화합물 1.0 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 3400, 1693, 1612, 1497.

¹H-NMR (MeOH-d₄) δ(ppm);

2.96(2H, br-t, J=8.0Hz), 3.15-3.75(3H, m), 3.80-4.50(10H, m), 6.65-7.70(11H, m).

실시예 21

2-(4-플루오로벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

(1) 실시예 15에서 얻어진 화합물 1.00 g을 N,N-디메틸포름아미드 20 ml에 용해하고, 이것에 4-플루오로벤질클로라이드 0.46 ml, 탄산칼륨 0.53 g 및 요오드화칼륨 0.21 g을 가한 후, 50℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 50 ml를 가하고, 이 혼합물을 물 100 ml 및 포화 식염수 100 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 2-(4-플루오로벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 0.92 g을 얻었다.

메틸 2-(4-플루오로벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

IR ν(nujol) cm^-1; 1738, 1639, 1616, 1551, 1510.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

2.35(3H, s), 2.93(2H, t, J=6.8Hz), 3.07(2H, d, J=5.0Hz), 3.55-4.00(5H, m), 3.65(3H, s), 4.18(2H, t, J=6.8Hz), 6.51(1H, d, J=2.0Hz), 6.70(1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 6.80-7.15(3H, m), 7.15-7.50(5H, m), 7.80-8.15(2H, m).

(2) 상기 (1)의 화합물 900 mg을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼합 용액 18 ml에 용해하고, 이것에 1N 수산화리튬 수용액 8.9 ml를 가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 시트르산으로 산성화하였다. 석출된 결정을 여과하여, 표제 화합물 0. 68 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 3398, 1614, 1555, 1510.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

2.36(3H, s), 2.94(2H, t, J=6.4Hz), 3.15(2H, d, J=6.4Hz), 3.45-4.00(5H, m), 4.19(2H, t, J=6.4Hz), 6.60(1H, d, J=2.0Hz), 6.75(1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 6.90-7.55(8H, m), 7.90-8.10(2H, m).

실시예 22

2-(2,2-디메틸프로피오닐)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

메틸 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 0.60 g을 염화메틸렌 6 ml에 용해하고, 이것에 빙냉하에서 피발로일클로라이드 0.22 ml 및 트리에틸아민 0.32 ml를 가한 후, 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 100 ml를 가하고, 10% 시트르산 수용액 50 ml, 포화 중조수 50 ml 및 포화 식염수 50 ml로 순차 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼합 용액 18 ml에 용해하고, 이것에 1N 수산화리튬 수용액 4.6 ml를 가한 후, 50℃에서 30분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 이것에 물 20 ml를 가한 후 시트르산으로 산성화하여, 에틸 아세테이트 50 ml로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 식염수 30 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하고, 표제 화합물 0.65 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 1734, 1630, 1612, 1553.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

1.24(9H, s), 2.36(3H, s), 2.80-4.00(1H, br), 2.92(2H, t, J=6.4Hz), 2.95-3.15(2H, m), 4.18(2H, t, J=6.4Hz), 4.41, 4.91(2H, ABq, J=18.1Hz), 4.90-5.15(1H, m), 6.77(1H, dd, J=2.0, 8.1Hz), 6.89(1H, d, J=2.0Hz), 7.09(1H, d, J=8.1Hz), 7.30-7.65(3H, m), 7.80-8.10(2H, m).

실시예 23

2-(2,2-디메틸프로필)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

실시예 22의 표제 화합물 1.66 g을 피리딘 16.6 ml에 용해하고, 이것에 수소화붕소나트륨 1.36 g을 가한 후, 100℃에서 4시간 교반하였다. 이 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트 100 ml로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 10% 시트르산 수용액 100 ml 및 포화 식염수 50 ml로 순차 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.84 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 3391, 3279, 1668, 1645, 1616, 1597, 1497.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

0.96(9H, s), 2.35(3H, s), 2.46, 2.73(2H, ABq, J=13.9Hz), 2.93(2H, t, J=6.7Hz), 3.03-3.23(2H, m), 3.57-3.78(1H, m), 3.91, 4.18(1H, ABq, J=15.4Hz), 4.17(2H, t, J=6.7Hz), 5.60-6.05(1H, br), 6.60(1H, d, J=2.0Hz), 6.73(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 7.04(1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.55(3H, m), 7.80-8.10(2H, m).

실시예 24

(1) 메틸 2-(2,2-디메틸프로필)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시 ]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트

메틸 2-(2,2-디메틸프로필)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 1.5 g 및 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에틸 메탄술포네이트 2.59 g을 톨루엔 45 ml에 용해하고, 이것에 탄산칼륨 2.24 g 및 테트라에틸암모늄플루오라이드 0.60 g을 가한 후, 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 물 50 ml 및 포화 식염수 50 ml로 순차 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 톨루엔을 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 2-(2,2-디메틸프로필)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 2.77 g을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

0.88(9H, s), 2.35, 2.58(2H, ABq, J=14.5Hz), 2.36(3H, s), 2.46(2H, t, J=6.8Hz), 2.95-3.20(2H, m), 3.60(3H, s), 3.60-3.80(1H, m), 3.85-4.20(2H, m), 4.19(2H, t, J=6.8Hz), 6.54(1H, d, J=2.0Hz), 6.68(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 6.98(1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.50(3H, m), 7.85-8.05(2H, m).

(2) 상기 (1)의 화합물 5.0 g을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼합 용액 130 ml에 용해하고, 이것에 1N 수산화리튬 수용액 54 ml를 가한 후, 50℃에서 3.5시간 교반하였다. 이 혼합물을 6N 염산으로 산성화하고, 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 에틸 아세테이트 200 ml로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 식염수 100 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 에탄올 25 ml에 용해하고, 이것에 물 150 ml를 가한 후, 실온에서 교반하여 결정화되도록 하였다.. 석출된 결정을 여과하여, 표제 화합물 4.52 g을 얻었다.

IR 및¹H-NMR 스펙트럼은 실시예 23에서 얻어진 것과 일치하였다.

실시예 25

2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린- (3S)-카르복실산염산염

실시예 2의 표제 화합물 675 mg을 75% 에탄올 10.1 ml에 가열 용해하고, 이것에 6N 염산 2.23 ml를 가한 후, 실온에서 2시간 방치하여 결정화되도록 하였다. 석출된 결정을 여과하여, 표제 화합물 625 mg을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 3398, 1734, 1680, 1641, 1620, 1587, 1574, 1551.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

2.36(3H, s), 2.92(2H, t, J=6.0Hz), 3.00-3.70(2H, m), 4.19(2H, t, J=6.0Hz), 4.25-4.75(5H, m), 4.80-6.70(2H, br), 6.70-7.05(2H, m), 7.20(1H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.77(8H, m), 7.80-8.10(2H, m).

실시예 26

2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산나트륨

실시예 2의 표제 화합물 1.0 g을 메탄올 10 ml에 현탁시키고, 메탄올 중의 2.09N 수산화나트륨 용액 1.02 ml를 가하여, 용해한 후, 감압하에서 메탄올을 증류 제거하였다. 생성된 잔류물에 디에틸에테르를 가하고, 석출된 결정을 여과하여, 표제 화합물 1.03 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 1638, 1589, 1503.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

2.33(3H, s), 2.55-3.60(6H, m), 3.60-4.30(5H, m), 6.47(1H, s), 6.60(1H, d, J=8.6Hz), 6.92(1H, d, J=8.6Hz), 7.00-7.67(8H, m), 7.67-8.05(2H, m).

실시예 27

2-(2,2-디메틸프로필)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산염산염

실시예 23의 표제 화합물 2.1 g을 메탄올 10.5 ml에 용해하고, 이것에 이소프로판올 중의 8.78N 염화수소 용액 1.07 ml 및 이어서 에틸 아세테이트 50 ml를 가한 후, 실온에서 교반하여 결정화되도록 하였다. 석출된 결정을 여과하여, 표제 화합물 1.03 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 3362, 3206, 1740, 1672, 1612, 1576, 1553.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

1.12(9H, s), 2.37(3H, s), 2.65-3.50(6H, m), 4.21(2H, t, J=6.5Hz), 4.40-4.80(3H, m), 4.85-6.50(2H, br), 6.90(1H, d, J=8.1Hz.), 6.94(1H, s), 7.21(1H, d, J=8.1Hz), 7.35-7.65(3H, m), 7.80-8.05(2H, m).

실시예 28

2-(2,2-디메틸프로필)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산황산염

실시예 23의 표제 화합물 0.5 g을 메탄올 1.25 ml에 용해하고, 이것에 황산 0.3 ml 및 이어서 물 16.8 ml를 가한 후, 실온에서 교반하여 결정화되도록 하였다. 석출된 결정을 여과하여, 표제 화합물 0.25 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 3400, 1715, 1650, 1615, 1550.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

0.93(9H, s), 2.36(3H, s), 2.40-3.30(6H, m), 3.75-4.45(5H, m), 4.60-6.50(2H, br), 6.70(1H, br-s), 6.74(1H, d, J=8.1Hz), 7.06(1H, d, J=8.1Hz), 7.25-7.65(3H, m), 7.75-8.10(2H, m).

실시예 29

2-(2,2-디메틸프로필)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산토실산염

실시예 23의 표제 화합물 0.5 g 및 p-톨루엔술폰산 0.28 g을 에탄올 10 ml에 가열 용해하였다. 실온에서 교반하여 결정화한 후, 석출된 결정을 여과하여, 표제화합물 0.3 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 3047, 1734, 1645, 1612, 1514.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

1.07(9H, s), 2.28(3H, s), 2.36(3H, s), 2.70-3.50(6H, m), 4.21(2H, t, J=6.5Hz), 4.40-4.80(3H, m), 6.80-7.35(5H, m), 7.35-7.65(5H, m), 7.75-8.05(2H, m), 8.40-12.00(2H,, br).

실시예 30

2-(2,2-디메틸프로필)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산푸마르산염

실시예 23의 표제 화합물 1.0 g 및 푸마르산 0.23 g을 메탄올 5 ml에 용해하고, 이것에 물 5 ml를 가한 후, 실온에서 교반하여 결정화되도록 하였다. 석출된 결정을 여과하여, 표제 화합물 0.94 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 3500, 3395, 1680, 1650, 1625, 1575, 1550.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

0.85(9H, s), 2.00-6.30(2H, br), 2.35(3H, s), 2.32, 2.59(2H, ABq, J=14.9Hz), 2.75-3.10(2H, m), 2.85(2H, t, J=6.6Hz), 3.45-4.30(3H, m), 4.15(2H, t, J=6.6Hz), 6.61(1H, d, J=2.2Hz), 6.64(1H, s), 6.66(1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.00(1H, d, J=8.4Hz), 7.35-7.65(3H, m), 7.75-8.10(2H, m).

실시예 31

2-(2,2-디메틸프로필)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4일)에톡시]-1,2,3,4-테트라이소퀴놀린-(3S)-카르복실산칼슘

실시예 23의 표제 화합물 0.9 g을 에탄올 9 ml에 용해하고, 이것에 0.04N 수산화칼슘 수용액 54 ml를 가한 후, 실온에서 교반하여 결정화되도록 하였다. 석출된 결정을 여과하여, 표제 화합물 0.79 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 3396, 1638, 1611, 1556, 1504.

¹H-NMR (MeOH-d₄) δ(ppm);

0.87(9H, s), 2.34(3H, s), 2.36, 2.58(2H, ABq, J=14.0Hz), 2.80-3.10(2H, m), 2.90(2H, t, J=6.5Hz), 3.30-3.80(3H, m), 4.15(2H, t, J=6.5Hz), 6.50(1H, d, J=2.4Hz), 6.60(1H, dd, J=2.4, 8.2Hz), 6.90(1H, d, J=8.2Hz), 7.30-7.60(3H, m), 7.80-8.05(2H, m).

실시예 1∼24과 동일한 방법으로 이하의 화합물을 합성하였다.

실시예 32

2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-tert-부틸옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 3458, 1682, 1618, 1587, 1510.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

1.32(9H, s), 2.23(3H, s), 2.83(2H, t, J=6.6Hz), 3.18(2H, d, J=5.9Hz), 3.65-4.40(7H, m), 5.60(1H, br-s), 6.56(1H, br-s), 6.73(1H, br-d), 7.06(1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.55(5H, m).

실시예 33

2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-(티오펜-2-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 3423, 1616, 1578, 1510.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

2.31(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.40-4.00(4H, m), 3.39(2H, s), 4.11(2H, d, J=6.2Hz), 6.59(1H, br-s), 6.67(1H, d, J=8.4Hz), 7.01(1H, d, J=8.4Hz), 7.05-7.80(3H, m), 7.32(5H, s).

실시예 34

2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-이소프로필옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 3456, 1684, 1614, 1576, 1510.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

1.21(6H, m), 2.19(3H, s), 2.70-3.10(5H, m), 3.50-4.20(5H, m), 6.40-6.85(2H, m), 7.01(1H, d, J=8.1Hz), 7.34(5H, br-s).

실시예 35

2-부틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 3382, 1722, 1614, 1554, 1506.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

0.88(3H, t, J=6.6Hz), 1.10-1.95(4H, m), 2.36(3H, s), 2.75-3.40(6H, m), 3.71(2H, br-t), 3.95-4.25(4H, m), 6.57-7.57(6H, m), 7.80-8.10(3H, m).

실시예 36

2-벤질-7-{2-[5-메틸-2-(2-메틸프로페닐)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 3443, 3300, 1695, 1655, 1622, 1543, 1508.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

1.89(3H, s), 2.11(3H, s), 2.27(3H, s), 2.79(2H, t, J=6.1Hz), 2.90-3.20(2H, m), 3.50-4.00(4H, m), 3.93(2H, s), 4.07(2H, t, J=6.1Hz), 5.99(1H, s), 6.58(1H, s), 6.67(1H, d, J=8.2Hz), 6.72(1H, d, J=8.2Hz), 7.33(5H, s).

실시예 37

2-벤질-7-{2-[2-(3-부테닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 3442, 1688, 1614, 1578, 1508.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

2.23(3H, s), 2.49(2H, t, J=6.2Hz), 2.65-2.90(4H, m), 3.05-3.30(2H, m), 3.75-4.50(8H, m), 4.90-5.20(2H, m), 5.65-6.10(1H, m), 6.58(1H, d, J=1.7Hz), 6.75(1H, dd, J=1.7, 8.2Hz), 7.07(1H, d, J=8.2Hz), 7.35(5H, s).

실시예 38

2-알릴-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린- (3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 3335, 1690, 1618, 1553, 1506.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

2.35(3H, s), 2.70-3.15(4H, m), 3.38(2H, d, J=6.2Hz), 3.55-4.00(3H, m), 4.16(2H, t, J=6.6Hz), 4.40-5.50(1H, br), 5.00-5.40(2H, m), 5.60-6.10(1H, m), 6.65(1H, s), 6.69(1H, d, J=8.1Hz), 7.01(1H, d, J=8.1Hz), 7.35-7.65(3H, m), 7.75-8.10(2H, m).

실시예 39

7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2-프로피닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 3383, 3306, 3221, 1692, 1622, 1508.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

2.00-6.40(1H, br), 2.35(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.10-3.25(1H, m), 3.50-4.00(5H, m), 4.17(2H, t, J=6.4Hz), 6.66(1H, s), 6.70(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.70(3H, m), 7.85-8.05(2H, m).

실시예 40

2-(2-부테닐)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 3447, 3342, 1684, 1620, 1556.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

1.67(3H, d, J=4.9Hz), 2.35(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.20-3.50(2H, m), 3.50-4.00(3H, m), 4.16(2H, t, J=6.4Hz), 4.35-5.20(1H, br), 5.25-5.90(2H, m), 6.55-6.90(2H, m), 7.01(2H, d, J=8.1Hz), 7.35-7.70(3H, m), 7.75-8.10(2H, m).

실시예 41

2-벤질-7-[(인돌린-3-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1611, 1506.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

1.60-2.30(2H, m), 2.80-4.20(10H, m), 3.91(2H, s), 4.20-6.00(1H, br), 6.25-7.10(7H, m), 7.33(5H, s).

실시예 42

2-(3-부테닐)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 3425, 1682, 1612, 1555.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

2.10-2.40(2H, m), 2.35(3H, s), 2.60-3.15(6H, m), 3.50-4.00(3H, m), 4.17(2H, t, J=6.3Hz), 4.40-5.40(1H, br), 4.85-5.25(2H, m), 5.55-6.10(1H, m), 6.50-6.85(2H, m), 7.01(1H, d, J=8.1Hz), 7.35-7.70(3H, m), 7.75-8.05(2H, m).

실시예 43

7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-펜타노일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1742, 1639, 1611, 1572, 1506.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

0.88(3H, br-t), 1.05-1.75(4H, m), 2.15-2.70(2H, m), 2.35(3H, s), 2.70-3.30(4H, m), 4.18(2H, br-t), 4.30-4.90(2H, m), 4.90-5.25(1H, m), 6.60-6.95(2H, m), 7.08(1H, d, J=7.9Hz), 7.35-7.70(3H, m), 7.75-8.10(2H, m), 11.00-13.00(1H, br).

실시예 44

7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(4-펜테노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1742, 1641, 1611, 1570.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

2.15-2.70(2H, m), 2.35(3H, s), 2.70-3.30(4H, m), 4.18(2H, br-t), 4.37-5.50(5H, m), 5.60-6.15(1H, m), 6.60-6.95(2H, m), 7.09(1H, d, J=7.7Hz), 7.30-7.75(3H, m), 7.75-8.15(2H, m), 11.00-13.00(1H, br).

실시예 45

2-(3-메틸-2-부테노일)-7[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1738, 1641, 1611, 1555.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

1.87(6H, s), 2.35(3H, s), 2.70-3.30(4H, m), 4.18(2H, br-t), 4.49(1H, d, J=18.0Hz), 4.76(1H, d, J=18.0Hz), 4.95-5.22(1H, m), 5.75-6.10(1H, m), 6.50-6.90(2H, m), 7.08(1H, d, J=7.5Hz), 7.20-7.60(3H, m), 7.60-8.05(2H, m), 11.00-13.00(1H, br).

실시예 46

2-(3,3-디메틸부티릴)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1738, 1639, 1611, 1583, 1555.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

1.02(9H, s), 2.36(5H, s), 2.73-3.20(4H, m), 4.17(2H, t, J=7.0Hz), 4.50(1H, d, J=9.0Hz), 4.83(1H, d, J=9.0Hz), 5.12(1H, t, J=6.0Hz), 6.60-6.95(2H, m), 7.10(1H, d, J=7.0Hz), 7.35-7.65(3H, m), 7.80-8.05(2H, m), 11.00-13.00(1H, br).

실시예 47

2-벤질-7-메톡시-6-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3RS)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1722, 1628, 1553, 1520.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

2.36(3H, s), 3.00(2H, t, J=6.8Hz), 3.10-3.35(2H, m), 3.80-4.10(3H, m), 3.75(3H, s), 4.23(2H, t, J=6.8Hz), 5.80-6.20(1H, br), 6.50, 6.72(2H, s, s),7.20-7.60(8H, m), 7.80-8.10(2H, m).

실시예 48

7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산나트륨

IR ν(nujol) cm^-1; 1609, 1575, 1554, 1502.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

2.32(3H, s), 2.60-3.20(4H, m), 3.20-3.90(5H, m), 4.08(2H, br-t, J=6.5Hz), 6.15-6.40(1H, m), 6.40-6.70(1H, m), 7.75-8.20(3H, m), 7.20-7.65(4H, m), 7.75-8.10(2H, m), 8.25-8.60(1H, m).

실시예 49

2-벤질-7-(3-메틸-3-페닐부톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1612, 1506.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

1.32(6H, s), 2.02(2H, t, J=7.5Hz), 2.80-3.10(2H, m), 3.40-4.00(5H, m), 3.88(2H, s), 4.10-6.00(1H, br), 6.36(1H, d, J=2.0Hz), 6.53(1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 6.96(1H, d, J=8.6Hz), 7.10-7.55(10H, m).

실시예 50

2-벤질-7-(3,3-디메틸-4-페닐부톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1611, 1506.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

0.87(6H, s), 1.61(2H, t, J=7.0Hz), 2.54(2H, s), 2.85-3.15(2H, m), 3.50-4.20(5H, m), 3.91(2H, s), 4.20-6.00(1H, br), 6.60(1H, br-s), 6.67(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 7.05-7.50(10H, m).

실시예 51

2-벤질-7-(2-이소프로필벤조옥사졸-6-일)메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(Nujol) cm^-1; 1632, 1585, 1572, 1501.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

1.37(6H, d, J=7.0Hz), 2.85-3.45(4H, m), 3.50-4.20(6H, m), 5.12(2H, s), 6.69(1H, s), 6.77(1H, d, J=8.6Hz), 7.04(1H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.85(8H, m).

실시예 52

2-벤질-7-(2-tert-부틸벤조옥사졸-6-일)메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(Nujol) cm^-1; 1611, 1583, 1562, 1506.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

1.42(9H, s), 2.85-3.10(2H, br), 3.50-4.20(6H, m), 5.13(2H, s), 6.70(1H, s), 6.77(1H, d, J=8.4Hz), 7.04(1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.50(6H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.70(1H, s).

실시예 53

2-벤질-7-(2-tert-부틸벤조옥사졸-5-일)메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1717, 1645, 1612, 1553.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

1.43(9H, s), 2.85-3.15(2H, m), 3.50-4.15(3H, m), 3.90(2H, s), 5.11(2H, s), 6.69(1H, br-s), 6.75(1H, d, J=8.1Hz), 7.03(1H, d, J=8.1Hz), 7.10-7.50(6H, m), 7.65(1H, d, J=9.0Hz), 7.71(1H, br-s).

실시예 54

7-(2-tert-부틸벤조옥사졸-6-일)메톡시-2-(2,2-디메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1740, 1612, 1560, 1508.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

1.10(9H, s), 1.43(9H, s), 2.79, 3.19(2H, ABq, J=13.6Hz), 3.20-3.45(3H, m), 4.25-4.55(4H, br), 5.20(2H, s), 6.96(1H, d, J=8.1Hz), 7.00(1H, s), 7.20(1H, d, J=8.1Hz), 7.40(1H, d, J=8.1Hz), 7.68(1H, d, J=8.1Hz), 7.73(1H, s).

실시예 55

2-벤질-7-(2-이소프로필벤조옥사졸-5-일)메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1634, 1587, 1570, 1501.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

1.37(6H, d, J=6.8Hz), 2.90-3.15(2H, m), 3.25(1H, quintet, J=6.8Hz), 3.50-4.30(7H, m), 5.11(2H, s), 6.69(1H, s), 6.76(1H, d, J=8.1Hz), 7.04(1H, d, J=8.1Hz), 7.20-7.50(6H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.70(1H, s).

실시예 56

7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산나트륨

IR ν(nujol) cm^-1; 3420, 3177, 1639, 1558, 1504.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

2.34(3H, s), 2.70-3.05(4H, m), 3.10-3.60(3H, m), 3.98(2H, br-t, J=5.7Hz), 4.10-4.25(2H, m), 6.51(1H, br-s), 6.61(1H, br-d, J=8.7Hz), 6.94(1H, br-d, J=8.7Hz), 7.25-7.65(5H, m), 7.75-8.00(2H, m), 8.46(2H, d, J=5.2Hz).

실시예 57

7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-[(피리딘-2-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산나트륨

IR ν(nujol) cm^-1; 3385, 1624, 1566, 1504.

¹H-NMR (MeOH-d₄) δ(ppm);

2.31, 2.36(3H, s, s), 2.75-3.05(2H, m), 3.05-3.30(2H, m), 4.00-4.30(2H, m), 4.50-5.30(3H, m), 6.60-6.80(2H, m), 7.03(1H, dd, J=2.0, 8.5Hz), 7.30-7.75(5H, m), 7.75-8.10(3H, m), 8.50-8.70(1H, m).

실시예 58

메틸 2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트

IR ν(nujol) cm^-1; 1736, 1639, 1612, 1504.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

2.34(3H, s), 2.92(2H, t, J=7.0Hz), 3.07(2H, d, J=5.0Hz), 3.64(3H, s), 3.64-4.00(5H, m), 4.17(2H, t, J=7.0Hz), 6.51(1H, d, J=2.0Hz), 6.68(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 6.98(1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.60(8H, m), 7.80-8.10(2H, m).

실시예 59

2-벤질-7-[2-(2-시클로프로필-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 3470, 1684, 1618, 1583, 1510.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

0.70-1.10(4H, m), 1.80-2.20(1H, m), 2.16(3H, s), 2.60-2.85(2H, m), 2.90-3.15(2H, m), 3.50-4.20(5H, m), 6.50-6.80(2H, m), 7.03(1H, d, J=8.1Hz), 7.34(5H, s).

실시예 60

2-(3-메틸-2-부테닐)-7[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 3447, 3335, 1670, 1668, 1622, 1556, 1506.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

1.61(3H, s), 1.72(3H, s), 2.35(3H, s), 2.70-3.20(4H, m), 3.39(2H, d, J=7.0Hz), 3.50-4.01(3H, m), 4.16(2H, t, J=7.0Hz), 4.35-5.60 (1H, br),5.25(1H, br-t), 6.67(1H, s), 6.71(1H, d, J=8.4Hz), 7.02(1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.70(8H, m), 7.75-8.10(2H, m).

실시예 61

2-(2,2-디메틸프로필)-7-[2-(5-메틸-2-tert-부틸옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1717, 1614, 1566, 1504.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

0.97(9H, s), 1.33(9H, s), 2.24(3H, s), 2.44, 2.68(2H, ABq, J=13.9Hz), 2.84(2H, t, J=6.7Hz), 3.00-3.22(2H, m), 3.65(3H, t, J=6.1Hz), 3.83, 4.08(2H, ABq, J=15.1Hz), 4.07(2H, t, J=6.7Hz), 6.58(1H, d, J=1.7Hz), 6.72(1H, dd, J=1.7, 8.4Hz), 7.05(1H, d, J=8.4Hz), 7.50-8.20(1H, br)

실시예 62

2-벤질-7-[2-(1-부테닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 3470, 1682, 1614, 1585, 1512.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

1.07(3H, t, J=7.5Hz), 2.05-2.20(1H, m), 2.26(3H, s), 2.50-3.00(3H, m), 3.65-4.45(7H, m), 5.92(1H, br-s), 6.17(1H, d, J=16.3Hz), 6.45-6.85(3H, m),7.05(1H, d, J=8.4Hz), 7.34(5H, s).

실시예 63

2-벤질-7-[2-(2,2-디메틸프로필)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1722, 1614, 1568, 1506.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

0.95(9H, s), 2.34(3H, s), 2.55(2H, s), 2.60-3.00(2H, m), 3.00-3.30(2H, m), 3.80-4.40(7H, m), 6.64(1H, br-s), 6.70(1H, d, J=8.8Hz), 7.02(1H, d, J=8.8Hz), 7.32(5H, s), 7.80(1H, br-s).

실시예 64

염화 에틸 2-(2,2-디메틸프로필)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트

IR ν(nujol) cm^-1; 3400, 1744, 1676, 1614, 1589, 1574, 1553, 1508.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

1.12(9H, s), 1.23(3H, t, J=7.0Hz), 2.36(3H, s), 2.60-3.60(6H, m), 4.00-4.40(4H, m), 4.40-6.00(4H, m), 6.88(1H, d, J=8.0Hz), 6.92(1H, s), 7.18(1H, d, J=8.0Hz), 7.35-7.70(8H, m), 7.75-8.10(2H, m).

실시예 65

7-(벤조푸란-2-일메톡시)-2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1632, 1587, 1501.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

2.00-6.50(1H, br), 2.85-3.15(2H, m), 3.50-4.10(3H, m), 3.91(2H, s), 5.16(2H, s), 6.60-7.80(8H, m), 7.33(5H, s).

실시예 66

2-이소부티릴-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1736, 1639, 1612, 1504.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

1.02(6H, br-d), 2.35(3H, s), 2.65-3.30(5H, m), 4.00-5.30(6H, m), 6.60-6.95(2H, m), 7.09(1H, d, J=8.0Hz), 7.25-7.70(8H, m), 7.70-8.10(2H, m).

실시예 67

7-[2-(벤조푸란-2-일)에톡시]-2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν (nujol) cm^-1; 1634, 1585, 1501.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

2.80-3.10(2H, m), 3.19(2H, br-t), 3.45-4.10(3H, m), 3.90(2H, s), 4.25(2H, br-t), 6.50-7.80(9H, m), 7.33(5H, s).

실시예 68

7-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]-2-헥사노일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산염산염

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

0.87(3H, br-t), 1.05-1.85(9H, m), 2.15-2.55(4H, m), 2.55-3.75(4H, m), 4.00-4.90(4H, m), 5.25-5.50(1H, m), 6.40-7.10(4H, m), 7.75(1H, br-d), 8.15(1H, br-d), 8.52(1H, br-s).

실시예 69

2-카르복시메틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3R)-카르복실산

IR ν(nujol)cm^-1; 1620, 1585, 1556, 1508.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

2.35(3H, s), 2.70-3.15(4H, m), 3.41, 3.65(2H, ABq, J=17.5Hz), 3.70-4.00(3H, m), 4.16(2H, t, J=7.0Hz), 6.00-11.00(1H, br), 6.64(1H, s), 6.69(1H,d, J=8.2Hz), 7.01(1H, d, J=8.2Hz), 7.20-7.70(8H, m), 7.70-8.05(2H, m).

실시예 70

2-[3-(메톡시카르보닐)프로피오닐]-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3R)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1732, 1652, 1554, 1505.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

2.33(3H, s), 2.50-3.40(7H, m), 3.65(3H, s), 4.07(2H, br-t), 4.45-5.50(3H, m), 5.60-6.20(1H, br), 6.59(1H, br-s), 6.67(1H, d, J=8.0Hz), 7.03(1H, d, J=8.0Hz), 7.20-7.60(3H, m), 7.80-8.10 (2H, m).

실시예 71

2-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S) -카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 3375, 1733, 1620, 1555, 1505.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

1.18(3H, t, J=7.0Hz), 1.76-2.15(2H, m), 2.15-2.50(2H, m), 2.35(3H, s), 2.70-3.35(6H, m), 3.60-4.40(7H, m), 5.27(1H, br-s), 6.61(1H, br-s), 6.73(1H, d, J=8.4Hz), 7.03(1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.55(3H, m), 7.80-8.10(2H, m).

실시예 72

2-벤질-6-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3RS)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1634, 1614, 1499.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

2.35(3H, s), 2.65-3.25(4H, m), 3.40-4.00(3H, m), 3.90(2H, s), 4.17(2H, br-t), 6.20-10.00(1H, br), 6.50-7.00(2H, m), 6.71(1H, s), 7.30-7.70(3H, m), 7.32(5H, s), 7.75-8.15(2H, m).

실시예 73

2-(3-아세틸벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1682, 1620, 1508.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

2.33(3H, s), 2.56(3H, s), 2.70-3.20(4H, m), 3.50-4.30(5H, m), 3.97(2H, s), 6.50-6.90(2H, m), 7.02(1H, d, J=8.4Hz), 7.30-8.00(9H, m).

실시예 74

2-(2-아세틸벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1668, 1643, 1614, 1504.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

2.33(3H, s), 2.36(3H, s), 2.70-3.20(4H, m), 3.30-4.30(5H, m), 6.57(1H, d, J=2.0Hz), 6.66(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 7.00(1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.75(7H, m), 7.75-8.10(2H, m).

실시예 75

2-벤질-7-[(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 3462, 1680, 1614, 1556, 1508.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm);

2.41(3H, s), 2.83-3.20(2H, m), 3.44-4.20(5H, m), 4.91(2H, s), 6.73(1H, br-s), 6.77(1H, d, J=8.1Hz), 7.34(1H, d, J=8.1Hz), 7.34(5H, s), 7.40-7.68(3H, m), 7.75-8.10(2H, m).

참고예 1

에틸 2-tert-부톡시카르보닐-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 -(3S)-카르복실레이트

(1) 3,5-디요오도-L-티로신 2 수화물 25.0 g을 진한 염산 250 ml에 현탁시키고, 이것에 1,2-디메톡시에탄 18 ml 및 37% 포르말린 20 ml를 순차로 가한 후, 30분에 75℃까지 가온하였다. 반응액에 진한 염산 120 ml, 1,2-디메톡시에탄 9 ml 및 37% 포르말린 10 ml를 더 가하, 75℃에서 18시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 1,2-디메톡시에탄 20 ml로 세정하여, 7-히드록시-6,8-디요오도-1,2,3,4-테트 라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 염산염 12.8 g을 얻었다.

7-히드록시-6,8-디요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 염산염:

IR ν(nujol) cm^-1; 1751, 1599, 1578.

1H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

3.00-3.30(2H, m), 4.05(2H, s), 4.30(1H, dd, J=5.9, 9.5Hz), 7.71(1H, s).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 12. 8 g을 에탄올 500 ml에 현탁시키고 진한 염산 10 ml를 가하여, 15시간 환류하였다. 감압하에서 에탄올을 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물에 에틸 아세테이트 300 ml를 가하고, 포화 중조수 100 ml 및 포화 식염수 100 ml로 세정하였다. 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하여, 에틸 7-히드록시-6,8-디요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 11.11 g을 얻었다.

에틸 7-히드록시-6,8-디요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

1.29(3H, t, J=7.0Hz), 2.80-3.00(2H, m), 3.30-4.10(5H, m), 4.23(2H, q, J=7.0Hz), 7.46(1H, s).

(3) 10% Pd-C 350 mg을 메탄올 60 ml에 현탁시키고, 이것에 트리에틸아민 2.0 ml 및 상기 (2)에서 생성된 화합물 2.80 g을 가한 후, 실온 및 29.4×10⁴Pa(3.0 kgf/cm²)에서 3시간 촉매로 수소 첨가하였다. Pd-C를 여과 제거하고, 감압하에서 메탄올을 증류 제거하였다. 생성된 잔류물에 에틸 아세테이트 100 ml를 가하고, 포화 식염수 100 ml로 세정하였다. 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하여, 에틸 7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트 1.14 g을 얻었다.

에틸 7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트:

IR ν(nujol) cm^-1; 1732, 1607, 1516.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

1.28(3H, t, J=7.0Hz), 2.80-3.10(3H, m), 3.60-3.80(1H, m), 3.97(2H, s), 4.05-4.20(4H, m), 6.43(1H, s), 6.50-6.80(1H, m), 6.92(1H, d, J=8.4Hz).

(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물 1.13 g을 테트라히드로푸란 20 ml에 용해하고, 이것에 디-tert-부틸카르보네이트 1.50 g을 가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 에틸 아세테이트 30 ml를 가하고, 포화 식염수 20 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.51 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 3260, 1756, 1671, 1615, 1506.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

1.29(3H, t, J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 3.08(2H, d, J=5.2Hz), 4.21(2H, q, J=7.0Hz), 4.41(1H, d, J=15.5Hz), 4.60-5.25(1H, m), 4.65(1H, d, J=15.5Hz), 5.00-6.00(1H, br), 6.50-6.80(2H, m), 6.98(1H, d, J=8.1Hz).

참고예 2

메틸 2-tert-부톡시카르보닐-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀 린-(3S)-카르복실레이트

참고예 1과 같은 방식으로 표제 화합물을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 3261, 1755, 1672, 1614, 1506.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

1.47(9H, s), 3.08(2H, d, J=5.2Hz), 3.63(3H, s), 4.40(1H, d, J=16.5Hz), 4.60-5.25(1H, m), 4.66(1H, d, J=16.5Hz), 5.60-6.60(1H, br), 6.50-6.80(2H, m), 6.99(1H, d, J=8.1Hz).

참고예 3

2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에탄올 메탄술포네이트

염화메틸렌 200 ml에 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에탄올 20 g 및 트리에틸아민 19.2 ml를 가하고, 이것에 0℃에서 메탄술포닐클로라이드 9.52 ml를 떨어트린 후, 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 10% 시트르산 수용액 200 ml, 포화 중조수 100 ml 및 포화 식염수 100 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 염화메틸렌을 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 21.45 g을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

2.53(3H, s), 2.94(3H, s), 2.94(2H, t, J=7.0Hz), 4.52(2H, t, J=7.0Hz), 7.30-7.50(3H, m), 7.80-8.10(2H, m).

참고예 4

에틸 2-벤질-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트

참고예 1의 (3)에서 얻어진 화합물 8.1 g을 N,N-디메틸포름아미드 80 ml에 용해하고, 이것에 트리에틸아민 2.0 ml 및 벤질브로마이드 4.57 ml를 가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 500 ml를 가한 후, 에틸 아세테이트 200 ml로 2회 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트층을 포화 식염수 500 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 10.46 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 3410, 1717, 1624, 1506.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

1.22(3H, t, J=7.0Hz), 3.06(2H, d, J=5.0Hz), 3.66(1H, t, J=5.0Hz), 3.78(2H, s), 3.90(2H, s), 4.13(2H, q, J=7.0Hz), 6.37(1H, d, J=2.0Hz), 6.56(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 6.92(1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.50(5H, m).

참고예 5

2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)에틸 메탄술포네이트

(1) 2-(메틸아미노)에탄올 3.5 ml를 테트라히드로푸란 150 ml에 용해하고, 이것에 디-tert-부틸디카르보네이트 12.5 g을 가한 후, 실온에서 20분간 교반하였다. 감압하에서 테트라히드로푸란을 증류 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)에탄올 6.35 g을 얻었다.

2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)에탄올:

IR ν(neat) cm^-1; 3423, 2976, 2934, 2882, 1674.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

1.43(9H, s), 2.89(3H, s), 3.34(2H, t, J=5.8Hz), 3.67(2H, t, J=5.8Hz), 4.00-6.00(1H, br).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 505 mg을 염화메틸렌 20 ml에 용해하고, 이것에 트리에틸아민 0.5 ml 및 메탄술포닐클로라이드 0.25 ml를 가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 염화메틸렌 30 ml를 가하고, 포화 식염수 20 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)하였다. 감압하에서 염화메틸렌을 증류 제거하여, 표제 화합물 720 mg을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

1.46(9H, s), 2.94(3H, s), 3.01(3H, s), 3.54(2H, t, J=5.5Hz), 4.33(2H, t, J=5.5Hz).

참고예 6

1-(2-브로모에틸)인돌린

1,2-디브로모에탄 58.0 ml에 인돌린 5.0 g 및 트리에틸아민 28.7 ml를 가한 후, 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 200 ml를 가하고, 포화 식염수 400 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 4.09 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 2924, 2845, 1607, 1489.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

2.99(1H, t, J=8.4Hz), 3.45(1H, t, J=8.4Hz), 3.49(4H, s), 6.40-6.75(2H, m), 6.90-7.20(2H, m).

참고예 7

1-(2-브로모에틸)-6-메톡시카르보닐인돌린

1,2-디브로모에탄 15.7 ml에 6-메톡시카르보닐인돌린 2.41 g 및 트리에틸아민 7.8 ml를 가한 후, 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 에틸 아세테이트 150 ml를 가하고, 포화 식염수 300 ml로 세정하여 건조(Na₂SO₄)한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.71 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 1713, 1611, 1499.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm);

3.03(1H, t, J=8.4Hz), 3.53(1H, t, J=8.4Hz), 3.53(4H, s), 3.88(3H, s), 6.00-6.20(2H, m), 7.39(1H, dd, J=1.5, 7.8Hz).

시험예 1

혈당 저하 작용(방법 A)

인슐린 저항성에 의하여 당뇨병을 발병하여, 고혈당 및 고인슐린혈증을 보이는 자연 발병 당뇨병 모델인, 수컷 KK-A^y마우스의 꼬리 정맥으로부터 비절식하에 채혈하여, 시판되는 측정 키트(글루코스 CII-테스트 와코, Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제조)를 이용하여 혈당을 측정하였다. 각 군의 혈당의 평균치와 표준 편차가 거의 같아지도록, 1군 5마리로 하여 대조군과 투여군으로 분류하였다.다음날부터 각 피검 화합물을 5% 아라비아 고무 용액에 현탁 혹은 용해하여, 4일간에 걸쳐 투여군에 연일 경구 투여하였다. 대조군에는 5% 아라비아 고무 용액을 경구 투여하였다. 최종 투여 약 24시간 후에 비절식하에 꼬리 정맥으로부터 채혈하여, 혈당을 측정하였다. 혈당의 저하율은 이하의 식으로 구하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

혈당 저하율(%)=[(대조군의 혈당 평균치－피검 화합물 투여군의 혈당 평균치)/대조군의 혈당 평균치] ×100

혈당 저하 작용(방법 A)

피검 화합물	투여량(mg/kg)	혈당 저하율(%)	피검 화합물	투여량(mg/kg)	혈당 저하율(%)
실시예 2	1030	38.360.6	실시예 42	1030	27.649.6
실시예 3	30	11.8	실시예 43	30	27.5
실시예 5	1030	34.143.4	실시예 44	30	48.0
실시예 6	1030	10.712.2	실시예 45	30	12.6
실시예 7	1030	11.417.4	실시예 46	30	28.6
실시예 9	30	20.3	실시예 48	30	16.1
실시예 12	10	12.0	실시예 49	30	11.1
실시예 16	30	34.5	실시예 50	30	11.4
실시예 18	30	39.7	실시예 51	30	20.0
실시예 21	30	43.4	실시예 52	30	26.3
실시예 23	1030	24.342.9	실시예 53	30	13.6
실시예 32	30	36.4	실시예 54	30	10.8
실시예 33	30	38.8	실시예 55	30	13.9
실시예 34	30	23.5	실시예 58	30	19.1
실시예 35	30	22.1	실시예 67	30	10.6
실시예 36	30	28.4	실시예 69	30	12.5
실시예 37	30	11.1	실시예 70	30	15.2
실시예 38	30	28.0	실시예 71	30	10.5
실시예 39	30	30.7	실시예 72	30	15.9
실시예 40	30	46.3	실시예 73	30	14.8
실시예 41	30	11.1

시험예 2

혈당 저하 작용(방법 B)

인슐린 저항성에 의하여 당뇨병을 발병하여, 고혈당 및 고인슐린혈증을 보이는 자연 발병 당뇨병 모델인, 숫컷 KK-A^y마우스의 꼬리 정맥으로부터 비절식하에 채혈하고, 시판되는 측정 키트(글루코스 CII-테스트 와코, Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제조)를 이용하여 혈당을 측정하였다. 각 군의 혈당의 평균치와표준 편차가 거의 같아지도록, 1군 5마리로 하여 대조군과 투여군으로 분류하였다. 다음날부터 각 피검 화합물을 분말 사료(CE-2, Clea)와 0.1 (w/w)% 의 비율로 혼합하여, 이 사료 혼합물을 4일에 걸쳐 투여군에 부여하였다. 대조군에는 통상 분말 사료를 부여하였다. 5일째에 비절식하에 꼬리 정맥으로부터 채혈하여, 혈당을 측정하였다. 혈당 저하율은 이하의 식에서 구하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.

혈당 저하 작용(방법 B)

피검 화합물	혈당 저하율(%)
실시예 2	69.2
실시예 10	42.4

시험예 3

트리글리세리드 저하 작용

인슐린 저항성에 의하여 당뇨병을 발병하여, 고혈당 및 고인슐린혈증을 보이는 자연 발병 당뇨병 모델인, 숫컷 KK-A^y마우스의 꼬리 정맥으로부터 비절식하에 채혈하여, 시판되는 측정 키트(트리글리세리드 G-테스트 와코, Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제조)를 이용하여 혈장 중의 트리글리세리드를 측정하였다. 각 군의 혈장 중의 트리글리세리드의 평균치와 표준 편차가 거의 같아지도록, 1군 5마리로 하여 대조군과 투여군으로 분류하였다. 다음날부터 각 피검 화합물을 5% 아라비아 고무 용액에 현탁 혹은 용해하여, 4일간에 걸쳐 투여군에 연일 경구 투여하였다. 대조군에는 5% 아라비아 고무 용액을 경구 투여하였다. 최종 투여 약 24시간 후에 비절식하에 꼬리 정맥으로부터 채혈하여, 혈장 중의 트리글리세리드를 측정하였다. 혈장 트리글리세리드의 저하율은 이하의 식에서 구하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.

혈장 트리글리세리드 저하율(%)=[(대조군의 혈장 트리글리세리드 평균치－피검 화합물 투여군의 혈장 트리글리세리드 평균치)/대조군의 혈장 트리글리세리드 평균치] ×100

트리글리세리드 저하 작용

피검화합물	투여량(mg/kg)	혈장 트리글리세리드 농도의 저하율(%)	피검화합물	투여량(mg/kg)	혈장 트리글리세리드 농도의 저하율(%)
실시예 2	1030	39.554.3	실시예 38	30	30.0
실시예 2	1030	39.554.3	실시예 39	30	15.6
실시예 4	10	14.3	실시예 40	30	36.1
실시예 5	30	30.9	실시예 42	30	31.6
실시예 11	10	11.2	실시예 43	30	20.9
실시예 12	10	22.9	실시예 44	30	19.1
실시예 16	30	19.8	실시예 49	30	17.0
실시예 18	30	45.5	실시예 50	30	35.7
실시예 21	30	24.4	실시예 51	30	10.7
실시예 23	1030	30.450.4	실시예 52	30	26.6
실시예 23	1030	30.450.4	실시예 56	30	14.0
실시예 32	30	32.5	실시예 58	30	24.7
실시예 33	30	42.0	실시예 59	30	13.7
실시예 34	30	17.3	실시예 69	30	15.2
실시예 35	30	12.4	실시예 72	30	24.0
실시예 36	30	13.7	실시예 73	30	15.4

시험예 4

인슐린 저항성 당뇨병 마우스에 있어서의 혈당 및 인슐린 저하 작용

인슐린 저항성에 의하여 당뇨병을 발병하여, 고혈당 및 고인슐린혈증을 보이는 자연 발병 당뇨병 모델인, KK-A^y마우스를 이용하여 인슐린 저항성 개선 작용을 조사하였다. 12주 된 숫컷 KK-A^y마우스의 꼬리 정맥으로부터 비절식하에 채혈하여, 시판되는 측정 키트(글루코스 CII-테스트 와코, Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제조)를 이용하여 혈당을 측정하였다. 각 군의 혈당 및 체중의 평균치와 표준 편차가 거의 같아지도록, 1군 5마리로 하여 대조군과 투여군으로 분류하였다. 투여군에, 다음날부터 5% 아라비아 고무 수용액에 현탁한 피검 화합물 10 mg/kg을 1일 1회, 4일간 경구 투여하였다. 대조군에는 5% 아라비아 고무 수용액을 경구 투여하였다. 최종 투여 24시간 후에 비절식하에 꼬리 정맥으로부터 채혈하여, 혈당 및 인슐린 농도를 측정하였다. 결과를 표 4에 나타낸다.

즉, 각 피검 화합물은 10 mg/kg은 혈당을 저하시키고, 동시에 혈장 중의 인슐린 농도를 감소시켰다. 이것은 피검 화합물이 인슐린 분비 작용에 의한 것은 아니라, 인슐린 감수성 증강 작용(인슐린 저항성 개선 작용)에 의하여 혈당을 저하시키고, 이에 의하여 고인슐린혈증을 개선하는 것을 나타내고 있다.

혈당 및 인슐린 저하 작용

피검 화합물	피검 화합물의 투여량(mg/kg)	혈당(mg/dl)	인슐린(ng/ml)
대조군	0	507	43
실시예 2	10	313	26
실시예 23	10	382	28
실시예 32	10	402	30
실시예 42	10	308	27

시험예 5

3T3-L1 세포에 있어서의 트리글리세리드 축적 촉진 작용

80% 융합성 3T3-L1 세포의 배양 배지를 제거하고, 0.25% 트립신-EDTA 용액으로 세포를 박리하였다. 5% FBS-DMEM(제거한 배지와 등량)을 가하여, 생성된 세포 부유액을 25℃, 100×g으로 1분간 원심 분리하여, 세포를 침전시켜 상청액을 제거하였다. 세포를 적당량의 5% FBS-DMEM 배지에 재현탁하여 세포를 계수하였다. 1×10⁵cel1s/ml의 농도가 되도록 5% FBS-DMEM 배지를 가하고, 이 혼합물을 24개의 웰 플레이트에 1 ml씩 분배하였다. 상기 세포를 37℃에서 5% CO₂통기 조건으로 2일간 배양하여, 융합된 후의 상태임을 확인한 후, 배양 상청액을 0.5 mM-IBMX 함유 배지로 교환하여 2일간 배양하였다. 이어서, 10 ng/ml 인슐린 및 10^-7M의 피검 화합물 함유 배지로 교환하고 4일간 더 배양하였다. 배양 상청을 제거한 후, 세포를 0.1% SDS 용액으로 융해하여, 트리글리세리드 양을 측정하였다. 피검 화합물의 인슐린 증강 작용에 의한 트리글리세리드 축적율(%)을 이하의 식에서 구하였다. 얻어진 결과를 표 5에 나타낸다.

[(피검 화합물 첨가시의 트리글리세리드량－대조군의 트리글리세리드량)/대조군의 트리글리세리드량]×100

트리글리세리드 축적 촉진 작용

피검 화합물	트리글리세리드축적율(%)	피검 화합물	트리글리세리드축적율(%)
실시예 2	260.4	실시예 33	222.5
실시예 5	233.0	실시예 37	277.3
실시예 8	275.5	실시예 39	258.0
실시예 16	288.9	실시예 40	231.0
실시예 21	284.9	실시예 42	193.6
실시예 23	214.2	실시예 62	327.8
실시예 32	181.2

본 발명의 헤테로시클릭 화합물 [I] 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 우수한 혈당 및 혈중 지질 저하 작용, 인슐린 저항성 개선 작용 및 PPAR 활성화 작용을 나타내며, 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제, PPAR 매개 질환의 예방 또는 치료제 및 X 증후군의 예방. 치료제로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 헤테로시클릭 화합물 [I] 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 고지혈증, 동맥경화증, 고혈당증, 인슐린 저항성 내당능부전에 기인하는 질병, 인슐린 저항성에 기인하는 질병, 비만증, 염증, PPAR 매개 질환 및 X 증후군의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명의 헤테로시클릭 화합물 [I]은 종래의 인슐린 저항성 개선제의 유효 성분으로 이용되어 온 화합물과 전혀 다른 구조를 갖고 있다. 이들을 제공함으로써, 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제, PPAR 매개 질환의 예방 또는 치료제 및 X 증후군의 예방 또는 치료제에 다양성을 갖게 하여, 선택의 범위를 넓히게 된다.

본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 1999-345543호 및 특허 출원 2000-295108을 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 전부 참고로 포함된다.

Claims

화학식 [I]로 나타내어지는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹은 수소 원자 또는 저급 알킬이고,

R²는 수소 원자, 임의로 치환기를 갖는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 임의로 치환기를 갖는 아릴, 임의로 치환기를 갖는 아릴알킬, 임의로 치환기를 갖는 알케닐, 임의로 치환기를 갖는 알키닐, 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭 알킬 또는 -COR⁴(이 식에서, R⁴는 수소 원자, 임의로 치환기를 갖는 알킬, 임의로 치환기를 갖는 아릴, 임의로 치환기를 갖는 알케닐, 임의로 치환기를 갖는 아릴알킬 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로시클릭 잔기임)이며,

R³은 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,

A는 단일 결합 또는 >N-R⁵(이 식에서, R⁵는 수소 원자 또는 저급 알킬임)이며,

B는 저급 알킬렌이고,

Y는 임의로 치환기를 갖는 아릴 또는 임의로 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 잔기이다.
제1항에 있어서, 화학식 [I] 중,

R¹은 수소 원자 또는 저급 알킬이고,

R²는 수소 원자, 임의로 치환기를 갖는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 임의로 치환기를 갖는 아릴, 임의로 치환기를 갖는 아릴알킬 또는 -COR⁴(이 식에서, R⁴는 수소 원자, 임의로 치환기를 갖는 알킬, 임의로 치환기를 갖는 아릴 또는 임의로 치환기를 갖는 아릴알킬임)이며,

R³은 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,

A는 단일 결합 또는 >N-R⁵(이 식에서, R⁵는 수소 원자 또는 저급 알킬임)이며,

B는 저급 알킬렌이고, 또한

Y는 임의로 치환기를 갖는 아릴 또는 임의로 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 잔기인 것을 특징으로 하는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 화학식 [I] 중,

R¹은 수소 원자 또는 저급 알킬이고,

R²는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬알킬, 임의로 치환기를 갖는 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릭 알킬 또는 -COR⁴(이 식에서, R⁴는 알킬, 알케닐 또는 아릴임)이며,

R³은 수소 원자 또는 저급 알콕시이고,

A는 단일 결합 또는 >N-R⁵(이 식에서, R⁵는 저급 알킬임)이며,

B는 저급 알킬렌이고, 또한

Y는 아릴 또는 임의로 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 잔기인 것을 특징으로 하는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 화학식 [I] 중,

R¹은 수소 원자 또는 저급 알킬이고,

R²는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬알킬, 임의로 치환기를 갖는 아릴알킬 또는 -COR⁴(이 식에서, R⁴는 알킬 또는 아릴임)이며,

R³은 수소 원자이고,

A는 단일 결합 또는 >N-R⁵(이 식에서, R⁵는 저급 알킬임)이며,

B는 저급 알킬렌이고, 또한

Y는 임의로 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 잔기인 것을 특징으로 하는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 화학식 [I] 중 Y-A-가

(상기 식에서, R^A는 이소프로필 또는 tert-부틸이고,

R^B는 이소프로필 또는 tert-부틸이며,

R^C는 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 티오펜-2-일, 2-메틸프로페닐, 3-부테닐, 시클로프로필, 1-부테닐 또는 2,2-디메틸프로필임)인 것을 특징으로 하는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 화학식 [I] 중 Y-A-가

(상기 식에서, R^A는 이소프로필 또는 tert-부틸이고,

R^B는 이소프로필 또는 tert-부틸이며,

R^C는 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 티오펜-2-일, 2-메틸프로페닐 또는 3-부테닐임)인 것을 특징으로 하는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 화학식 [I] 중 Y-A-가

인 것을 특징으로 하는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 화학식 [I] 중 Y-A-가

인 것을 특징으로 하는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 화학식 [I]의 헤테로시클릭 화합물이 하기 화합물 (1)∼(67) 중 어느 것임을 특징으로 하는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;

(1) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(2) 2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(3) 2-아세틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(4) 2-메틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(5) 2-헥사노일-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(6) 2-헥실-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(7) 2-이소부틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(8) 2-시클로헥실메틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(9) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(10) 2-벤조일-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(11) 2-벤질-7-[2-(N-메틸-N-(피리딘-2-일)아미노)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(12) 2-벤질-7-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(13) 2-벤질-7-[2-(인돌린-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(14) 에틸 2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트,

(15) 메틸 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트,

(16) 2-(4-메톡시벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(17) 에틸 2-(4-메톡시벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트,

(18) 2-(4-메틸벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(19) 에틸 2-(4-메틸벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트,

(20) 2-벤질-7-[2-(6-카르복시인돌린-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(21) 2-(4-플루오로벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(22) 2-(2,2-디메틸프로피오닐)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(23) 2-(2,2-디메틸프로필)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(24) 2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-tert-부틸옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(25) 2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-(티오펜-2-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(26) 2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-이소프로필옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(27) 2-부틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(28) 2-벤질-7-{2-[5-메틸-2-(2-메틸프로페닐)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(29) 2-벤질-7-{2-[2-(3-부테닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(30) 2-알릴-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(31) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2-프로피닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(32) 2-(2-부테닐)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(33) 2-벤질-7-[(인돌린-3-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(34) 2-(3-부테닐)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(35) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-펜타노일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(36) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(4-펜테노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(37) 2-(3-메틸-2-부테노일)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(38) 2-(3,3-디메틸부티릴)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(39) 2-벤질-7-메톡시-6-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3RS)-카르복실산,

(40) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(41) 2-벤질-7-(3-메틸-3-페닐부톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(42) 2-벤질-7-(3,3-디메틸-4-페닐부톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(43) 2-벤질-7-(2-이소프로필벤조옥사졸-6-일)메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(44) 2-벤질-7-(2-tert-부틸벤조옥사졸-6-일)메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(45) 2-벤질-7-(2-tert-부틸벤조옥사졸-5-일)메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(46) 7-(2-tert-부틸벤조옥사졸-6-일)메톡시-2-(2,2-디메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(47) 2-벤질-7-(2-이소프로필벤조옥사졸-5-일)메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(48) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(49) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-[(피리딘-2-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(50) 메틸 2-벤질-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트,

(51) 2-벤질-7-[2-(2-시클로프로필-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(52) 2-(3-메틸-2-부테닐)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(53) 2-(2,2-디메틸프로필)-7-[2-(5-메틸-2-tert-부틸옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(54) 2-벤질-7-{2-[(1-부테닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(55) 2-벤질-7-{2-[(2,2-디메틸프로필)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(56) 에틸 2-(2,2-디메틸프로필)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실레이트,

(57) 7-(벤조푸란-2-일메톡시)-2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(58) 2-이소부티릴-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(59) 7-[2-(벤조푸란-2-일)에톡시]-2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(60) 7-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]-2-헥사노일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(61) 2-카르복시메틸-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(62) 2-[3-(메톡시카르보닐)프로피오닐]-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(63) 2-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(64) 2-벤질-6-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3RS)-카르복실산,

(65) 2-(3-아세틸벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(66) 2-(2-아세틸벤질)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산, 및

(67) 2-벤질-7-[(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산.
제9항에 있어서, 화학식 [I]의 헤테로시클릭 화합물이 상기 화합물 (1)∼(47) 중 어느 것임을 특징으로 하는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제9항에 있어서, 화학식 [I]의 헤테로시클릭 화합물이 상기 화합물 (1)∼(21) 중 어느 것임을 특징으로 하는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 기재한 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제, PPAR 매개 질환의 예방 또는 치료제 및 X 증후군의 예방. 치료제로 이루어지는 군에서 선택되는, 제1항 내지 제11항 중의 어느 항에 기재한 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 의약.
제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 기재한 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항고혈당제.
제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 기재한 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항고지혈증제.
제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 기재한 헤테로시클릭 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 인슐린 저항성 개선제.
제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 기재한 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 당뇨병 합병증 치료제.
제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 기재한 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 당뇨병 치료제.