WO2001040192A1 - Nouveaux composes heterocycliques et sels de ces derniers, utilisations de ces composes en medecine - Google Patents

Nouveaux composes heterocycliques et sels de ces derniers, utilisations de ces composes en medecine Download PDF

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WO2001040192A1
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tetrahydroisoquinoline
methyl
carboxylic acid
benzyl
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Hiroshi Matsui
Hideo Kobayashi
Satoru Azukizawa
Masayasu Kasai
Akihisa Yoshimi
Hiroaki Shirahase
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Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic compound having a blood glucose lowering effect, a blood lipid lowering effect, an insulin resistance improving effect, and a PPAR (peroxisome proliferator-responsive receptor) activating effect, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the novel heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides an antihyperglycemic agent, an antihyperlipidemic agent, an insulin sensitizer, an antidiabetic agent, an antidiabetic agent, comprising the novel heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Complications ie, diabetic complications
  • glucose intolerance improvers ie, diabetic complications
  • anti-atherosclerosis agents anti-obesity agents
  • anti-inflammatory agents prevention and treatment of PPAR-mediated diseases and prevention and treatment of X syndrome Agent.
  • Therapeutic agents for diabetes include biguanide compounds whose main function is to suppress the absorption of glucose from the intestinal tract and release of glucose from the liver, and sulfonylprea compounds and insulin which have the main effect of promoting insulin secretion. Has been used. However, great care must be taken when using biguanides, such as those that cause lactic acidosis, and sulfonyl perrea compounds, which have a potent hypoglycemic effect, often cause severe hypoglycemia. is there. In recent years, research and development of therapeutic agents for diabetes having no such disadvantages have been actively conducted, and various compounds having an insulin resistance improving action have been found.
  • Insulin resistance is important as one of the causes of non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) together with decreased insulin secretion, and development of a drug that improves insulin resistance is desired.
  • Various thiazolidine compounds are known as agents that improve this insulin resistance. These compounds include, for example, 5- [4-[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-12-yl) methoxy] benzyl] -1,2,4-thiazolidinedione (one Generic name: troglisuzon) is disclosed in Japanese Patent Publication No.
  • An object of the present invention is to provide a compound having a hypoglycemic effect, a blood lipid lowering effect, an insulin resistance improving effect, and a PPAR activating effect having a structure completely different from that of the prior art.
  • R 1 represents a hydrogen atom or lower alkyl
  • R 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted arylalkyl, Alkenyl which may have a group, alkynyl which may have a substituent, heterocyclic alkyl which may have a substituent or --COR 4 (wherein R 4 represents a hydrogen atom, Alkyl which may have, aryl which may have a substituent, alkenyl which may have a substituent, arylalkyl which may have a substituent or a group which has a substituent Which represents a good heterocyclic residue).
  • R 3 represents a hydrogen atom, lower alkyl or lower alkoxy,
  • A represents a single bond or> N—R 5 (wherein R 5 represents a hydrogen atom or lower alkyl);
  • B represents lower alkylene
  • Y represents an aryl which may have a substituent or an aromatic heterocyclic residue which may have a substituent
  • the heterocyclic compound represented by the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof have a blood glucose lowering effect, a blood lipid lowering effect, an insulin resistance improving effect, and a PPAR activating effect. Reached.
  • R 1 represents a hydrogen atom or lower alkyl
  • R 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted arylalkyl, Alkenyl which may have a group, alkynyl which may have a substituent, heterocyclic alkyl which may have a substituent or -COR 4 (wherein R 4 represents a hydrogen atom, Alkyl which may have, aryl which may have a substituent, alkenyl which may have a substituent, arylalkyl which may have a substituent or a group which has a substituent Which represents a good heterocyclic residue).
  • R 3 represents a hydrogen atom, lower alkyl or lower alkoxy
  • A represents a single bond or> N _ R 5 (wherein, R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl), B represents lower alkylene,
  • Y represents an aryl which may have a substituent or an aromatic heterocyclic residue which may have a substituent
  • R 1 is a hydrogen atom or lower alkyl
  • R 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted arylalkyl or COR 4 (wherein, R 4 is a hydrogen atom, an alkyl which may have a substituent, an aryl which may have a substituent or an arylalkyl which may have a substituent) Yes,
  • R 3 is a hydrogen atom, lower alkyl or lower alkoxy
  • A is a single bond or> N—R 5 where R 5 is a hydrogen atom or lower alkyl;
  • B is lower alkylene
  • Y is an aryl which may have a substituent or an aromatic heterocyclic residue which may have a substituent
  • R 1 is a hydrogen atom or lower alkyl
  • R 2 is a hydrogen atom, alkyl, cycloalkylalkyl, optionally substituted arylalkyl, alkenyl, alkynyl, heterocyclic alkyl or —C 0 R 4 (wherein R 4 is alkyl, alkenyl or R is a hydrogen atom or lower alkoxy,
  • A is a single bond or> N _ R 5 (wherein, R 5 is lower alkyl), B is lower alkylene, and wherein Y is aryl or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, the heterocyclic compound of the above-mentioned [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 is a hydrogen atom or lower alkyl
  • R 2 is a hydrogen atom, alkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl which may have a substituent or —COR 4 (where R 4 is alkyl or aryl),
  • R 3 is a hydrogen atom
  • A is a single bond or> N—R 5 where R 5 is lower alkyl
  • B is lower alkylene
  • Y is an aromatic heterocyclic residue which may have a substituent
  • R A represents isoprovir or tert-butyl
  • R B represents isopropyl or tert-butyl
  • R c represents isopropyl, tert-butyl, phenyl, thiophene-2-yl, 2-methylprobenyl, 3-butenyl, cyclopropyl, 1-butenyl or 2,2-dimethylpropyl
  • R A represents isopropyl or tert-butyl
  • R B represents isopropyl or tert-butyl
  • R c is isopropyl, tert-butyl, phenyl, thiophen-2-yl, 2
  • heterocyclic compound of the above-mentioned [1], wherein the heterocyclic compound of the general formula [I] is any of the following compounds (1) to (67), or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • a pharmaceutical composition comprising the heterocyclic compound of any of the above [1] to [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • antihyperglycemic agents antihyperlipidemic agents, antihyperlipidemic agents, insulin sensitizers, antidiabetic agents, glycemic complications, glucose intolerance improvers, antiarteriosclerosis agents, antiobesity agents, Anti-inflammatory
  • the heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the above [1] to [11], selected from the group consisting of an agent, a prophylactic agent for PPAR-mediated disease, a therapeutic agent and a preventive agent for X syndrome.
  • Pharmaceutical containing comprising of an agent, a prophylactic agent for PPAR-mediated disease, a therapeutic agent and a preventive agent for X syndrome.
  • An antihyperglycemic agent comprising the heterocyclic compound of any of the above [1] to [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • An antihyperlipidemic agent comprising the heterocyclic compound of any of the above [1] to [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • An insulin sensitizer comprising the heterocyclic compound of any of the above [1] to [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a therapeutic agent for diabetes comprising the heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the above [1] to [11].
  • R 1 represents a hydrogen atom or lower alkyl
  • R 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted arylalkyl, Alkenyl optionally having a group, alkynyl optionally having a substituent, heterocyclic alkyl optionally having a substituent or -COR 4 (where R 4 is a hydrogen atom, a substituent Alkyl which may have a substituent, aryl which may have a substituent, alkenyl which may have a substituent, arylalkyl which may have a substituent or a substituent Represents an optionally substituted complex ring residue).
  • R 3 represents a hydrogen atom, lower alkyl or lower alkoxy,
  • A represents a single bond or> N—R 5 (wherein R 5 represents a hydrogen atom or lower alkyl);
  • B represents lower alkylene
  • Y represents an aryl which may have a substituent or an aromatic heterocyclic residue which may have a substituent
  • the novel heterocyclic compound represented by and a pharmaceutically acceptable salt thereof have a blood glucose lowering action, a blood lipid lowering action, an insulin resistance improving action, and a PPAR activating action.
  • the alkoxycarbonyl in the present invention is preferably an alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl Tert-butoxycarbonyl and the like.
  • the lower alkyl at R ⁇ R 3 and R 5, preferably include linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, Isobuchiru, sec- Examples thereof include butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, and hexyl, and preferably include methyl, ethyl, propyl, and isopropyl.
  • the lower alkoxy for R 3 preferably includes linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert. —Butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like, and preferably methoxy, ethoxy, propoxy and isopropoxy.
  • the “alkenyl” of the optionally substituted alkenyl in R 2 and R 4 is preferably a linear or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms.
  • substituents examples include lower alkoxy (synonymous with lower alkoxy in R 3 ), hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyl, halogen (chlorine, bromine, iodine or fluorine), nitro, amino and the like.
  • R 2 or R 4 is a substituted alkenyl, the number of substitution is preferably 1 or 2, respectively.
  • alkynyl in the optionally substituted alkynyl for R 2 , preferably a straight or branched alkynyl having 2 to 4 carbon atoms, for example, ethynyl, 1-propyl , 2-propynyl, 1-methyl-2-propynyl and the like, and preferably ethynyl and 2-propynyl.
  • substituents include lower alkoxy (synonymous with lower alkoxy in R 3 ), hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyl, halogen atom (chlorine atom, bromine atom, iodine atom or fluorine atom), nitro, amino and the like.
  • R 2 is alkynyl having a substituent, the number of substitution is preferably 1 or 2.
  • the ⁇ alkyl '' in the alkyl which may have a substituent in R 2 and R 4 preferably includes a linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, etc., preferably methyl, ethyl, isobutyl, propyl, hexyl, pentyl, Isoprovir is mentioned.
  • lower alkoxy (synonymous with lower alkoxy for R 3) ), Hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyl, halogen atoms (chlorine atom, bromine atom, iodine atom or fluorine atom), nitro, amino and the like.
  • R 2 is an alkyl having a substituent, the number of substitution is preferably 1 or 2.
  • the cycloalkyl for R 2 is preferably a cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like, preferably cyclopropyl, Cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the cycloalkyl moiety is preferably a cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and the alkyl moiety is preferably a linear or branched alkyl having 1 to 3 carbons.
  • Alkyl for example, cyclopropylmethyl ', cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclooctylmethyl, 2-cyclopropylethyl, 2-cyclobutylethyl, 2-cyclopentyl Ethyl, 2-cyclohexylethyl, 2-cycloheptylethyl, 2-cycloketylethyl, 3-cyclopropylpropyl, 3-cyclobutylpropyl, 3-cyclopentylpropyl, 3-cyclohexylpropyl, 3-cycloheptylpropyl , 3-cyclooctylpropyl Kishiruechiru to 1-cyclopropyl, cyclohexyl propyl to 1-cyclopropyl, 2-cyclohexylene, etc.
  • cyclohexyl propyl and the like preferred cyclohexylmethyl properly is cyclohexane, 2-cyclohexane Kishiruechiru, Shikuropenchirume chill, and a 2-cyclopentyl Rue chill.
  • examples of the aryl include phenyl, naphthyl and the like.
  • substituents include lower alkyl (having the same meaning as lower alkyl in RR 3 and R 5 ), lower alkoxy (having the same meaning as lower alkoxy in R 3 ), hydroxy, carbonyl, alkoxycarbonyl, and halogen atom (chlorine).
  • the number of substitution is preferably 1 or 2.
  • arylalkyl which may have a substituent in R 2 and R 4 include, for example, preferably an aryl moiety such as phenyl and naphthyl, and an alkyl moiety preferably having 1 to 3 carbon atoms. And arylalkyl which is a branched alkyl.
  • arylalkyl examples include benzyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2-phenylethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl, 3-phenylphenyl, 3-phenyl (1-naphthyl) propyl, 3- (2-naphthyl) propyl, 1-phenylethyl, 2-phenylpropyl, 1- (1-naphthyl) ethyl, 1- (2-naphthyl) ethyl, 1- (1-naphthyl) ) Propyl, 1-(.
  • 2-naphthyl) propyl 2- (1-naphthyl) propyl, 2- (2-naphthyl) propyl and the like, preferably benzyl, 3-phenylphenyl, 1-naphthylmethyl, 2 — naphthylmethyl.
  • substituents examples include lower alkyl (synonymous with lower alkyl in RR 3 and R 5 ), lower alkoxy (synonymous with lower alkoxy in R 3 ), hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyl, halogen atom (chlorine atom, Examples thereof include a bromine atom, an iodine atom and a fluorine atom, nitro, amino, and acyl (eg, formyl, acetyl, propanol, etc.), and preferably include lower alkyl, lower alkoxy, halogen atom, and acyl.
  • the number of substitution is preferably 1 or 2.
  • the aromatic heterocyclic ring preferably has at least a heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • the fused heterocycle in the present invention is a two-ring system, and includes a case where both rings have a heteroatom.
  • Preferred monocyclic heterocycles include 5- or 6-membered rings.
  • the heterocyclic ring constituting the fused heterocyclic ring a 5- or 6-membered ring is
  • the ring having no hetero atom constituting the condensed heterocyclic ring is preferably a 5- or 6-membered ring.
  • aromatic heterocyclic residue examples include monocyclic and heterocyclic ring residues such as furyl, chenyl, pyridyl, imidazolyl, virazolyl, oxazolyl, isoxoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or virazinyl; Isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, indazolyl, benzozofuranyl, benzothiophenyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzozozinyl, benzothiazinyl, furo [2,3-b] Pyridyl, thieno [2,3-b] pyridyl, naphthyridinyl, imidazopyridyl, thi
  • substituents examples include lower alkyl (having the same meaning as lower alkyl in RR 3 and R 5 ), lower alkoxy (having the same meaning as lower alkoxy in R 3 ), hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyl, halogen atom (chlorine).
  • Y is an aromatic complex ring residue having a substituent, the number of substitution is preferably 1 or 2.
  • the lower alkylene in B is preferably a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, methylmethylene, 2 , 2-dimethyltrimethylene, 2-ethyltrimethylene, 1-methyltetramethylene, 2-methyltetramethylene, 3-methyltetramethylene, 3,3-dimethyl Tiltrimethylene, 3,3-dimethyltetramethylene and the like are preferable, and ethylene, trimethylene and tetramethylene are preferable.
  • the heterocyclic moiety is the same as the ⁇ aromatic heterocyclic residue '' of ⁇ the aromatic heterocyclic residue which may have a substituent '' in Y
  • the alkyl moiety has the same meaning, and examples thereof include straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • heterocyclic alkyl examples include, for example, 1-pyridylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl; 1- (1-pyridyl) ethyl, 1- (2-pyridyl) ethyl, 1 1- (3-pyridyl) ethyl, 1- (4-pyridyl) ethyl, 2- (1-pyridyl) ethyl, 2- (2-pyridyl) ethyl, 2- (3-pyridyl) ethyl, 2 -— (4— 1- (1-pyridyl) propyl, 1- (2-pyridyl) propyl, 1- (3-pyridyl) propyl, .1- (4-pyridyl) propyl, 2- (1-pyridyl) ) Propyl, 2- (2-pyridyl) propyl, 2- (3-pyridyl) propyl, 2-
  • the heterocyclic alkyl may have a substituted heterocyclic moiety.
  • substituents include lower alkyl (synonymous with lower alkyl in RR 3 and R 5 ), lower alkoxy (lower alkoxy in R 3 ) Synonymous with), hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyl, halogen atoms (chlorine, bromine, iodine and fluorine atoms), nitro, amino and the like.
  • the number of substitution is preferably 1 or 2.
  • the heterocyclic moiety is the ⁇ aromatic heterocyclic residue '' of the ⁇ optionally substituted aromatic heterocyclic residue '' in Y And preferably pyridyl. It said heterocyclic residue may be substituted, as the substituent, (synonymous with lower alkyl in RR 3 and R 5) lower alkyl, is lower alkoxy and synonym of lower alkoxy (R 3 ), Hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyl, halogen atoms (chlorine atom, bromine atom, iodine atom and fluorine atom), nitro, amino and the like.
  • the number of substitution is preferably 1 or 2.
  • heterocyclic compound [I] examples include:
  • R 1 is a hydrogen atom or lower alkyl
  • R 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted arylalkyl or COR 4 (wherein, R 4 is a hydrogen atom, an alkyl which may have a substituent, an aryl which may have a substituent or an arylalkyl which may have a substituent) Yes,
  • R 3 is a hydrogen atom, lower alkyl or lower alkoxy
  • A is a single bond or> N—R 5 where R 5 is a hydrogen atom or lower alkyl;
  • B is lower alkylene
  • Y is an aryl which may have a substituent or an aromatic heterocyclic residue which may have a substituent
  • R 1 is a hydrogen atom or lower alkyl
  • R 2 is a hydrogen atom, alkyl, cycloalkylalkyl, optionally substituted arylalkyl, alkenyl, alkynyl, heterocyclic alkyl or —C 0 R 4 wherein R 4 is alkyl, alkenyl or aryl, R 3 is hydrogen or lower alkoxy,
  • A is a single bond or> N _ R 5 (wherein, R 5 is lower alkyl), B is lower alkylene, and
  • Y is aryl or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and a heterocyclic compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom or lower alkyl
  • R 2 is a hydrogen atom, alkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl which may have a substituent or —COR 4 (where R 4 is alkyl or aryl),
  • R 3 is a hydrogen atom
  • A is a single bond or> N—R 5 , wherein R 5 is lower alkyl; B is lower alkylene; and
  • Y is an aromatic hetero residue which may have a substituent
  • Heterocyclic compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof are preferred.
  • R B represents isopropyl or tert-butyl
  • R c represents isopropyl, tert-butyl, phenyl, thiophen-12-yl, 2-methylpropenyl or 3-butenyl
  • R B represents isopropyl or tert-butyl
  • R c represents isopropyl, tert-butyl, phenyl, thiophen-2-yl, 2-methylpropenyl, 3-butenyl, cyclopropyl, 1-butenyl or 2,2-dimethylpropyl
  • heterocyclic compound [I] and a pharmaceutically acceptable salt thereof include:
  • the heterocyclic compound [I] has various stereoisomers because the carbon at the 3-position of the 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ring is an asymmetric carbon.
  • the most preferred configuration is
  • the heterocyclic compound [I] can be converted to a pharmaceutically acceptable salt, if necessary.
  • the c- heterocyclic compound [I] can form an acid addition salt when it has a basic group.
  • the acid for forming such an acid addition salt is not particularly limited as long as it can form a salt with a basic moiety and is pharmaceutically acceptable.
  • Examples of such an acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and nitric acid, and organic acids such as oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • heterocyclic compound [I] has an acidic group such as a carboxyl group, for example, an alkali metal salt (eg, a sodium salt, a potassium salt, etc.), an alkaline earth metal salt (eg, a calcium salt, a magnesium salt, etc.) ), Organic base salts (for example, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, pyridine salt, etc.).
  • an alkali metal salt eg, a sodium salt, a potassium salt, etc.
  • alkaline earth metal salt eg, a calcium salt, a magnesium salt, etc.
  • Organic base salts for example, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, pyridine salt, etc.
  • Heterocyclic compound [I] and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by any of the following production methods. Manufacturing method 1
  • RRA, B and Y are as defined above, and R 6 is a hydrogen atom, an alkyl which may have a substituent, a cycloalkyl, a cycloalkylalkyl, or a substituent which may have a substituent.
  • R 4 is as defined above
  • X is
  • Production method 1 comprises reacting a compound of the general formula [II] (also referred to as compound [II]) with a compound of the general formula [III] (also referred to as compound [III]) to obtain a compound of the general formula [la] (Also referred to as compound [la]).
  • R 6 optionally substituted alkyl
  • cycloalkyl cycloalkylalkyl
  • aryl optionally substituted
  • Arylalkyl optionally substituted
  • kenyl optionally substituted alkynyl
  • heterocyclic alkyl are the same as those defined for R 2 c
  • the Amino protecting group at R 6, such as formyl, monochrome port Asechiru, dichloroacetyl, trichloroacetyl, triflumizole Ruo b acetyl, main Tokishika carbonyl, ethoxycarbonyl, benzyl O alkoxycarbonyl, p- Nitoropen Jill O alkoxycarbonyl, Jifuenirumechiru Oxycarbonyl, methoxymethylcarbonyl, methoxymethyloxycarbonyl, trimethylsilyl, 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl, 2-methylsulfonyletyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl (hereinafter referred to as Boc) And trityl.
  • Boc 2-methylsulfonyletyloxycarbonyl
  • Production Method 1-a When X is hydroxy, Production Method 1 is carried out by subjecting to a dehydration reaction as exemplified by the Mitsunobu reaction (Reagents for Organic Synthesis, Fisher & Fisher Vol. 6, 645). The reaction is usually carried out by using an azo compound and a phosphine in the presence of a solvent.
  • the ⁇ zone compounds for example Azojikarubon di ( ⁇ ⁇ 4 alkyl) (e.g., such as Azojikarubon acid Jechiru), ⁇ zone dicarboxylate Sami de (e.g., 1, 1, _ (such Azojikarubo sulfonyl) dipiperidine) and Used.
  • the phosphines include triarylphosphine (for example, triphenylphosphine, etc.), and tri (C!
  • phosphine e.g., tributyl ° phosphine
  • the solvent used in Production method 1-a is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the amount of compound [II] used in production method 1-a is not particularly limited, and is usually 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound [III]. Is usually 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound [III].
  • reaction conditions such as reaction temperature and reaction time in Production method 1-a vary depending on the reaction reagents and reaction solvents used, etc., and are usually 30 to 50 ° C and 30 minutes to several hours.
  • X is a halogen atom, or alkane sulfonyloxy (for example, methanesulfonyloxy, esulfonyloxy, propanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), arylsulfonyl In the case of a leaving group such as hydroxy (for example, phenylsulfonyloxy, tolylsulfonyloxy, etc.), the production method 1-b is carried out in the same solvent as in the production method 1-a, in the presence of a base.
  • alkane sulfonyloxy for example, methanesulfonyloxy, esulfonyloxy, propanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.
  • arylsulfonyl In the case of a leaving group such as hydroxy (for example, phenylsulfonyloxy,
  • the base used in Production method 1_b is not particularly limited, and may be an alkali metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), an alkali metal hydroxide (eg, water Inorganic bases such as sodium oxide, potassium hydroxide, etc., metal hydride compounds (eg, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.); alkali metal alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium hydroxide)
  • Organic bases such as tert-butoxide and amines (for example, triethylamine, diisopyrupyrylamine, etc.).
  • the amount of compound [II] used in Production method 1_b is not particularly limited, and is usually 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound [III]. [III] The amount is usually 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol.
  • reaction conditions such as the reaction temperature and reaction time in Production method 1-b differ depending on the reaction reagents and reaction solvents used, etc., and are usually 30 to 150 ° C and 30 minutes to 10 hours.
  • R 1 of compound [III] is lower alkyl.
  • a compound [la] in which R 1 is lower alkyl is obtained, which can be hydrolyzed by a method known per se to lead to a compound [la] in which R 1 is a hydrogen atom.
  • R 6 of compound [III] is an amino protecting group in Production method 1
  • compound [la] in which R 6 is an amino protecting group is obtained, deprotected by a method known per se, and R 6 is hydrogen. It can be led to the compound [la] which is an atom.
  • R 7 represents an amino protecting group
  • R 8 represents an optionally substituted alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, substituted Aryl, which may have a group, arylalkyl, which may have a substituent, alkenyl, which may have a substituent, alkynyl, which may have a substituent, or which has a substituent
  • U represents a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom) or an alkanesulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, Leaving groups such as niloxy, propanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc., and arylsulfonyloxy (eg, phenylsulfonyloxy, trisulfonyl
  • a compound of the general formula [Ic] (also referred to as the compound [Ic]) is obtained by removing the amino protecting group R 7 of the compound of the general formula [lb] (also referred to as the compound [lb]) by a method known per se.
  • This is a method for producing a compound of the general formula [Id] (also called the compound [Id]) by reacting this with a compound of the general formula [V] (also called the compound [V]).
  • alkyl optionally having substituent “cycloalkyl”, “cycloalkylalkyl”, “aryl which may have substituent”, “optionally having substituent” for R 8
  • arylalkyl “optionally substituted alkenyl”, “optionally substituted alkynyl” and “optionally substituted heterocyclic alkyl” are as follows: it is as defined in R 2.
  • the amino protecting group for R 7 has the same meaning as the amino protecting group for R 6 .
  • the reaction of reacting compound [Ic] with compound [V] to give compound [Id] is carried out in a solvent that does not inhibit the reaction (for example, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride). , Benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and the like; and mixtures thereof) in the presence of a base.
  • a solvent that does not inhibit the reaction for example, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride.
  • the base used in the reaction of the compound [Ic] with the compound [V] is not particularly limited, and an alkali metal carbonate (for example, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate)
  • Inorganic bases such as alkali metal hydroxide salts (eg, sodium hydroxide, hydroxylated lime), metal hydride compounds (eg, sodium hydride, hydrogenated lime, calcium hydride, etc.); alkalis Organic bases such as metal alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide), amines (eg, triethylamine, diisopropylethylamine).
  • alkali metal carbonate for example, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate
  • Inorganic bases such as alkali metal hydroxide salts (eg, sodium hydroxide, hydroxylated lime), metal hydride compounds (eg, sodium hydride, hydrogenated lime,
  • the amount of compound [V] used in Production method 2 is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound [Ic].
  • the amount of base used is 1 mol of compound [Ic]. On the other hand, it is usually 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol.
  • reaction conditions such as the reaction temperature and reaction time for the reaction between compound [Ic] and compound [V] in Production method 2 differ depending on the reaction reagents and reaction solvents used, and are usually 30 to: L at 50 ° C. , 30 minutes to 20 hours.
  • R 1 of the compound [lb] is lower alkyl.
  • a compound [Id] in which R 1 is lower alkyl is obtained, and hydrolyzed by a method known per se. , Where R 1 is a hydrogen atom.
  • the compound [VI] is not only in the form of a free acid, but also in a salt (eg, sodium salt, potassium salt, calcium salt, triethylamine salt, pyridine salt, etc.) and a reactive derivative (eg, acid chloride).
  • Acid anhydrides such as acid bromide; acid anhydrides; mixed acid anhydrides with substituted phosphoric acids such as dialkyl phosphoric acid, and alkyl carbonates such as monoethyl carbonate; active amides that are amides with imidazole and the like Esters such as cyanomethyl ester and 4-nitrophenyl ester).
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a condensing agent.
  • the condensing agent include N, N′-dicyclohexane.
  • the amount of the condensing agent to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound [Ic]. When these condensing agents are used, it is considered that the compound [VI] becomes a reactive derivative and the reaction proceeds.
  • Production method 3 is usually performed in a solvent inert to this reaction.
  • the solvent include acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, benzene, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, pyridine, water, and mixtures thereof. Solvents are mentioned.
  • a base such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, or potassium carbonate can be used. When the base is used, it is usually 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol per 1 mol of compound [Ic]. It may be used in a molar amount.
  • the amount of compound [VI] to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound [Ic].
  • reaction conditions such as the reaction temperature and reaction time in the reaction between compound [VI] and compound [Ic] in Production Method 3 vary depending on the reaction reagents and reaction solvents used, and are usually 10 minutes at 30 to 150 ° C. ⁇ 10 hours.
  • the obtained compound [Ie] is isolated and further reduced to obtain the compound [Ie ′].
  • the reduction reaction is carried out in a solvent that does not inhibit the reaction (for example, water, methanol, ethanol, dioxane, .acetonitrile, tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate). , N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide or a mixture thereof) in the presence of a reducing agent.
  • the reducing agent to be used for the reduction is not particularly limited as long as it is usually used to reduce a carbonyl group to a methylene group.
  • a metal-hydrogen complex eg, lithium aluminum hydride, cyanoborohydride
  • Sodium (NaBH 3 CN) sodium borohydride
  • borane e.g., sodium borohydride, sodium borohydride, and borane.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound [Ie].
  • Reaction conditions such as a reaction temperature and a reaction time in the reduction reaction vary depending on a used reaction reagent, a reaction solvent and the like, and are usually from -30 to 150 ° C and from 30 minutes to 10 hours.
  • the amino protecting group for R lfl has the same meaning as the amino protecting group for R 6 .
  • Process 4 A in the heterocyclic compound [I] is> manufacturing method when it is N-R 5.
  • the reaction between compound [X] and compound [XI] in Production Method 4 can be carried out in a solvent that does not inhibit the reaction, in the presence of a base.
  • the solvent include dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide And dimethyl sulfoxide; and mixtures thereof.
  • compound [XI] can be used as a solvent
  • compound [XI] may be used as a solvent.
  • the base used in the reaction of compound [X] with compound [XI] in Production Method 4 is not particularly limited, and an alkali metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.)
  • Inorganic bases such as alkali metal hydroxide salts (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), metal hydride compounds (eg, sodium hydride, lithium hydride, calcium hydride, etc.); alkali metal alkoxides (
  • organic bases such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium mono-tert-butoxide, and amines (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, etc.) can be mentioned.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound [X].
  • the amount of compound [XI] to be used in Production method 4 is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound [X].
  • reaction temperature and reaction time for the reaction between compound [X] and compound [XI] in Production Method 4 which reaction conditions vary depending on the reaction reagents and reaction solvents used, etc.
  • R 9 is a group represented by the formula: —CH 2 —R 9 , an optionally substituted alkyl, cycloalkyl Alkyl, arylalkyl optionally having substituent (s), alkenyl optionally having substituent (s), alkynyl optionally having substituent (s), or heterocyclic alkyl optionally having substituent (s) Represents a group that becomes
  • a compound of the general formula [Ig] (also referred to as the compound [Ig]) is produced by reacting the compound [Ic] with a compound of the general formula [XII] (also referred to as the compound [XII]). Is the way.
  • alkyl which may have a substituent In the group represented by one CH 2 —R 9 , “alkyl which may have a substituent”, “cycloalkylalkyl”, “arylalkyl which may have a substituent” , definition of "alkenyl which may have a substituent”, “alkynyl which may have a substituent” and "optionally substituted heterocyclic alkyl” defined in R 2 Is the same as
  • Production method 5 is carried out in a solvent that does not inhibit the reaction between compound [Ic] and compound [XII] (for example, water, methanol, ethanol, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran). Orchid, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide or a mixture thereof), reducing agent The condensation is carried out in the presence of
  • the reducing agent used in the production method 5 is not particularly limited, and a metal hydride complex (eg, lithium aluminum hydride, sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN), sodium borohydride, etc.), borane And the like.
  • the amount of compound [XI I] used in Production method 5 is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound [Ic].
  • the amount of the reducing agent used is compound [Ic] l It is usually 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per mol.
  • reaction conditions such as the reaction temperature and the reaction time in Production Method 5 differ depending on the reaction reagents and reaction solvents used, and are usually ⁇ 30 to 150 ° C., and 30 minutes to 10 hours.
  • the heterocyclic compound [I] obtained by the above production methods 1 to 5 can be isolated by a conventional method. If necessary, a conventional method such as a recrystallization method, preparative thin-layer chromatography, and column chromatography can be used. It can be purified by such methods. Further, it can be purified as a salt if necessary.
  • heterocyclic compound [I] can be converted to a pharmaceutically acceptable salt thereof by a method known per se. '
  • the pharmaceutical composition containing the heterocyclic compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may contain additives and the like.
  • additives include excipients (eg, starch, lactose, sugar, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), binders (eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose) ), Lubricants (eg, magnesium stearate, talc, etc.), disintegrants (eg, calcium carboxymethylcellulose, talc, etc.).
  • the mixture is mixed according to a method known per se, for example, a capsule.
  • Preparations for oral administration such as preparations, tablets, fine granules, granules and dry syrup, or parenteral administration such as injections and suppositories.
  • the dosage of the heterocyclic compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof will vary depending on the subject of administration, the condition, and other factors. For example, for a patient with diabetes, diabetic complications or hyperlipidemia, When given orally, give a dose of 1-50 Omg / kg body weight about 1-3 times a day.
  • the heterocyclic compound [I] of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used for mammals (humans, mice, cats, dogs, cats, rats, mice, hamus, etc.) Shows excellent blood glucose lowering effect, blood lipid lowering effect, insulin resistance improving effect and PPAR activation effect, antihyperglycemic agent, antihyperlipidemic agent, insulin resistance improving agent, antidiabetic agent, diabetic complication Useful as a drug for the treatment of disorders, glucose tolerance ameliorating drugs, anti-atherosclerotic drugs, anti-obesity drugs, anti-inflammatory drugs, prophylactic and therapeutic agents for PPAR-mediated diseases, and prophylactic and therapeutic agents for X-syndrome It is.
  • the heterocyclic compound [I] of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof include diabetes, diabetic complications, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hyperglycemia, and insulin-resistant glucose intolerance. It is useful for the treatment and prevention of diseases caused by insulin resistance, diseases caused by insulin resistance, obesity, inflammation, PPAR-mediated diseases and syndrome X. .
  • 2-Hexyl-7_ [2- (5-Methyl-2-phenyl-2-ox-4-yl) ethoxy] —1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (3S) —Rubonic acid.
  • IR V (nujol) cur 1 3288, 1612, 1555, 1514.
  • Example 15 (1) The compound 1.00 obtained in Example 15 was dissolved in 2 Oml of ⁇ , N-dimethylformamide, and 46 ml of 4-fluorobenzyl chloride was added thereto. .. 53 g and 0.21 g of potassium iodide were added, and the mixture was stirred at 50 for 1.5 hours. To the reaction mixture was added 5 Oml of ethyl acetate, washed with 10 Oml of water and 10 Oml of saturated saline and dried (Na 2 SO 4 ), and then ethyl acetate was distilled off under reduced pressure.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, 20 ml of water was added thereto, and citric acid was added to make the mixture acidic, followed by extraction with 50 ml of ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with 3 Oml of saturated saline and dried (Na 2 SO 4 ), and then ethyl acetate was distilled off under reduced pressure to obtain 0.65 g of the title compound.
  • Example 2 1.0 g of the title compound of Example 2 was suspended in 10 ml of methanol, 1.02 ml of a 2.0 N methanol solution of sodium hydroxide was added, and after dissolution, methanol was distilled off under reduced pressure. did. Getyl ether was added to the obtained residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 1.03 g of the title compound.
  • Example 23 0.5 g of the title compound of Example 23 was dissolved in 1.25 ml of methanol, 0.3 ml of sulfuric acid and then 1.6.8 ml of water were added, and the mixture was crystallized at room temperature with stirring. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (0.25 g).
  • Example 23 0.5 g of the title compound of Example 23 and 0.28 g of p-toluenesulfonic acid were dissolved by heating in 10 ml of ethanol. After crystallization at room temperature with stirring, the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.3 g of the title compound.
  • IR V (nujol) cm- 1 3047, 1734, 1645, 1612, 1514.
  • Example 23 The title compound of Example 23 1. O g and 0.23 g of fumaric acid were dissolved in 5 ml of methanol, 5 ml of water was added, and the mixture was crystallized at room temperature with stirring. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.94 g of the title compound.
  • the compound of the following: F was synthesized according to Examples 1 to 24.
  • IR V (nujol) cur 1 1742, 1641, 1611, 1570.
  • IR Li (nujol) cm- 1 1740, 1612, 1560, 1508.
  • IR V (nujol) cm 1 3447, 3335, 1670, 1668, 1622, 1556, 1506.

Description

明細書
新規へテロ環化合物とその塩、 およびそれらの医薬用途 技術分野
本発明は、 血糖低下作用、 血中脂質低下作用、 インスリン抵抗性改善作用お よび P P A R (ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体） 活性化作用を有する、 新規へテロ環化合物およびその医薬上許容される塩に関する。 また、 本発明は、 上記新規へテロ環化合物またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組 成物に関する。 さらに、 本発明は、 上記新規へテロ環化合物またはその医薬上 許容される塩を含有してなる、 抗高血糖剤、 抗高脂血症剤、 インスリン抵抗性 改善剤、 糖尿病治療薬、 抗糖尿病合併症剤 （即ち、 糖尿病合併症治療薬） 、 耐 糖能不全改善剤、 抗動脈硬化症剤、 抗肥満症剤、 抗炎症剤、 P P A R媒介疾患 の予防 ·治療剤および X症候群の予防 ·治療剤に関する。
背景技術
糖尿病の治療剤としては、 腸管からの糖吸収および肝からの糖放出の抑制作 用を主作用とするビグアナィ ド系化合物、 インスリン分泌促進作用を主作用と するスルホニルゥレア系化合物およびィンスリン等が用いられてきた。 しかし ながら、 ビグアナイ ド系化合物は、 乳酸アシドーシスを引き起こし、 スルホ二 ルゥレア系化合物は、 強力な血糖低下作用のため、 しばしば重篤な低血糖を引 き起こす等、 使用にあたっては十分な注意が必要である。 近年、 これらの欠点 のない糖尿病治療剤の研究や開発が盛んに行われ、 ィンスリン抵抗性改善作用 を有する種々の化合物が見出されてきている。
インスリン抵抗性は、 インスリン分泌低下と共に、 インスリン非依存型抵抗 性糖尿病 （N I D D M ) の成因の 1つとして重要であり、 インスリン抵抗性を 改善する薬剤の開発が望まれている。 このィンスリン抵抗性を改善する薬剤と しては、 種々のチアゾリジン系化合物が知られている。 これらの化合物として は、 例えば、 5— [ 4— [ ( 6 —ヒドロキシー 2， 5 , 7 , 8—テトラメチル クロマン一 2 —ィル） メ トキシ]ベンジル] 一 2， 4 —チアゾリジンジオン （一 般名 ： トログリ夕ゾン） が特公平 2— 3 1 07 9号公報に、 5— [ [ 4— [ 2 - ( 5—ェチル一ピリジン— 2—ィル） エトキシ] フエニル] メチル] — 2 , 4 _チアゾリジンジオン （一般名 ： ピオグリ夕ゾン） が特公平 5— 6 6 9 5 6 号公報に、 5— [ [4 - [2 - [N—メチルー N— (ピリジン— 2—ィル） ァ ミノ]エトキシ] フエニル]メチル] — 2 , 4—チアゾリジンジオン （一般名 ： 口ジグリ夕ゾン） が特開平 1— 1 3 1 1 6 9号公報に記載されている。
本発明の目的は、 これまでとは全く異なった構造を有する血糖低下作用、 血 中脂質低下作用、 インスリン抵抗性改善作用および P P A R活性化作用を有す る化合物を提供することにより、 抗高血糖剤、 抗高脂血症剤、 インスリン抵抗 性改善剤、 糖尿病治療薬、 糖尿病合併症治療薬、 耐糖能不全改善剤、 抗動脈硬 化症剤、 抗肥満症剤、 抗炎症剤、 PP AR媒介疾患の予防 ·治療剤および X症 候群の予防 ·治療剤に多様性を持たせ、 選択範囲を広げることである。 - 発明の開示
本発明者らは、 上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、 新規な構造 を有する、 一般式 [I]
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は水素原子または低級アルキルを示し、
R2は水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル、 シクロアルキル、 シクロ アルキルアルキル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していて もよぃァリールアルキル、 置換基を有していてもよいアルケニル、 置換基を有 していてもよいアルキニル、 置換基を有していてもよい複素環アルキルまたは -COR4 (式中、 R4は水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル、 置換 基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいアルケニル、 置換 基を有していてもよいァリールアルキルまたは置換基を有していてもよい複素 環残基を示す） を示し、 R3は水素原子、 低級アルキルまたは低級アルコキシを示し、
Aは単結合または > N— R5 (式中、 R5は水素原子または低級アルキルを示す） を示し、
Bは低級アルキレンを示し、
Yは置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を有していてもよい芳香 族複素環残基を示す）
で表されるヘテロ環化合物およびその医薬上許容される塩が、 血糖低下作用、 血中脂質低下作用、 ィンスリン抵抗性改善作用および P P A R活性化作用を有 することを見出し、 本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明は、
[1]一般式 [ I]
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1は水素原子または低級アルキルを示し、
R2は水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル、 シクロアルキル、 シクロ アルキルアルキル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していて もよぃァリールアルキル、 置換基を有していてもよいアルケニル、 置換基を有 していてもよいアルキニル、 置換基を有していてもよい複素環アルキルまたは - C O R4 (式中、 R4は水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル、 置換 基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいアルケニル、 置換 基を有していてもよいァリールアルキルまたは置換基を有していてもよい複素 環残基を示す） を示し、
R3は水素原子、 低級アルキルまたは低級アルコキシを示し、
Aは単結合または > N _ R5 (式中、 R5は水素原子または低級アルキルを示す） を示し、 Bは低級アルキレンを示し、
Yは置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を有していてもよい芳香 族複素環残基を示す）
で表されるヘテロ環化合物 （以下、 ヘテロ環化合物 [ I]ともいう） またはその医 薬上許容される塩、
[2]—般式 [ I]中、
R 1が水素原子または低級アルキルであり、
R2が水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル、 シクロアルキル、 シクロ アルキルアルキル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していて もよぃァリールアルキルまたは— C O R4 (式中、 R4は水素原子、 置換基を有 していてもよいアルキル、 置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を 有していてもよいァリールアルキルである） であり、
R3が水素原子、 低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
Aが単結合または > N— R5 (式中、 R5は水素原子または低級アルキルである） であり、
Bが低級アルキレンであり、 かつ
Yが置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を有していてもよい芳香 族複素環残基である、
上記 [1]のへテロ環化合物またはその医薬上許容される塩、
[3]—般式 [ I]中、
R 1が水素原子または低級アルキルであり、
R2が水素原子、 アルキル、 シクロアルキルアルキル、 置換基を有していてもよ ぃァリールアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 複素環アルキルまたは— C 0 R4 (式中、 R4はアルキル、 アルケニルまたはァリールである） であり、 R が水素原子または低級アルコキシであり、
Aが単結合または > N _ R5 (式中、 R5は低級アルキルである） であり、 Bが低級アルキレンであり、 かつ Yがァリ一ルまたは置換基を有していてもよい芳香族複素残基である、 上記 [1]のへテロ環化合物またはその医薬上許容される塩、
[4]一般式 [ I]中、
R 1が水素原子または低級アルキルであり、
R2が水素原子、 アルキル、 シクロアルキルアルキル、 置換基を有していてもよ ぃァリールアルキルまたは— C O R4 (式中、 R4はアルキルまたはァリールで ある） であり、
R3が水素原子であり、
Aが単結合または > N— R5 (式中、 R5は低級アルキルである） であり、
Bが低級アルキレンであり、 かつ
Yが置換基を有していてもよい芳香族複素残基である、
上記 [1]のへテロ環化合物またはその医薬上許容される塩、
[5]—般式 [ I]において、 Y— A—が
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
(式中、 RAはィソプロビルまたは t e r t —ブチルを示し、
RBはィソプロピルまたは t e r t—プチルを示し、 Rcはイソプロピル、 t e r t—プチル、 フエニル、 チォフェン一 2—ィル、 2 —メチルプロべニル、 3—ブテニル、 シクロプロビル、 1—ブテニルまたは 2, 2—ジメチルプロピルを示す）
である上記 [1]のへテロ環化合物またはその医薬上許容される塩、
[6]—般式 [I]において、 Y— A—が
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
(式中、 RAはィソプロピルまたは t e r t—ブチルを示し、
RBはィソプロピルまたは t e r t—ブチルを示し、
Rcはイソプロピル、 t e r t—ブチル、 フエニル、 チォフェン一 2—ィル、 2
—メチルプロぺニルまたは 3—ブテニルを示す）
である上記 [1]のへテロ環化合物またはその医薬上許容される塩、
[7]—般式 [I]において、 Y— A—が
Figure imgf000009_0001
である上記 [1]のへテロ環化合物またはその医薬上許容される塩、
[8]—般式 [I]において、 Y— A—が
Figure imgf000009_0002
である上記 [1]のへテロ環化合物またはその医薬上許容される塩、
[9]一般式 [I]のへテロ環化合物が、 下記化合物 （ 1) 〜 （ 67) のいずれかで ある上記 [1]のへテロ環化合物またはその医薬上許容される塩；
( 1 ) 7— [2 - (5—メチル— 2—フエニルォキサゾール— 4—ィル） ェトキ シ] — 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S)—カルボン酸、
(2) 2—ベンジル一 7— [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエニルォキサゾール一 4 一ィル） ェトキシ] ー 1， 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(3) 2—ァセチル— 7— [2 - ( 5—メチル— 2—フエニルォキサゾール— 4 —ィル） ェトキシ] — 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(4) 2—メチル—7— [2— （ 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4— ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S)—力 ルボン酸、
( 5) 2—へキサノィル一 7 _ [ 2 - ( 5 _メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル — 4一ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S )—カルボン酸、
( 6) 2 _へキシルー 7— [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエニルォキサゾール— 4 —ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸、
(7) 2—イソプチルー 7 _ [ 2 - ( 5—メチル一 2 _フエニルォキサゾール— 4—ィル） エトキシ] — 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸、
(8) 2—シクロへキシルメチル一 7— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキ サゾ一ル一 4—ィル） ェトキシ] — 1， 2， 3，， 4—テトラヒドロイソキノリ ン一 （3 S)—カルボン酸、
(9) 7 - [2— ( 5—メチルー 2—フエニルォキサゾール— 4一ィル） ェトキ シ] — 2— (3—フエニルプロピル） 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 （3 S)—カルボン酸、
( 1 0) 2—ベンゾィル一 Ί— [2— （ 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル — 4—ィル） エトキシ] ， 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S)—カルボン酸、
( 1 1 ) 2—ペンジル一 7— [2— (N—メチル一 N— (ピリジン一 2—ィル） ァミノ） ェトキシ] — 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン _ ( 3 S) —カルボン酸、
( 1 2) 2—ペンジル一 7— [2 _ ( 5—ェチル一ピリジン _ 2—ィル） ェトキ シ] — 1， 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S)—カルボン酸、
( 1 3) 2—ベンジルー Ί— [2 - (インドリン一 1—ィル） ェトキシ] ― 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S)—カルボン酸、
( 14) 2—ベンジル一 7— [2 - ( 5—メチル _ 2—フエニルォキサゾ一ルー 4 -ィル） エトキシ ] 一 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸ェチルエステル、
( 1 5) 7— [2— (5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4 _ィル） エト キシ] ー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S)—力ルボン酸メ チルエステル、
( 1 6) 2 - (4—メ トキシベンジル） 一 7— [2 - (5—メチル一 2—フエ二 ルォキサゾールー 4 _ィル） エトキシ] — 1， 2 , 3, 4—テトラヒドロイソ キノリン一 （3 S)—カルボン酸、
( 1 7) 2 - (4—メ トキシペンジル） 一 7 _ [2— (5—メチル一 2—フエ二 ルォキサゾ一ル— 4一ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソ キノリン一 （3 S)—カルボン酸ェチルエステル、
( 1 8) 2 - (4—メチルペンジル） 一 7— [ 2— ( 5—メチルー 2—フエニル ォキサゾ一ル一 4_ィル） エトキシ] — 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキ ノリンー （3 S )—カルボン酸、
( 1 9) 2 - (4—メチルベンジル） 一 7— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フヱニル ォキサゾ一ルー 4—ィル） ェトキシ] — 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキ ノリンー （ 3 S )—カルボン酸ェチルエステル、
(20) 2—ベンジル— 7 _ [ 2 - ( 6—カルボキシィンドリン— 1—ィル） ェ トキシ] — 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S )—カルボン酸、
( 2 1 ) 2— (4—フルォロペンジル） 一 7— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエ二 ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ] — 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソ キノリン一 （3 S)—カルボン酸、
(2 2) 2— ( 2 , 2—ジメチルプロピオニル） 一 7— [ 2— ( 5—メチル一 2 一フエニルォキサゾール一 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(2 3) 2 - (2 , 2—ジメチルプロピル） 一 7— [2 - (5—メチル一 2—フ ェニルォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ ] _ 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 24) 2—ベンジルー 7— [2 - ( 5—メチル— 2— t e r t—プチルォキサ ゾール一 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン - (3 S) —カルボン酸、
( 2 5) 2—ベンジル一 7— [2— ( 5—メチル一 2— （チオフヱン一 2 _ィル） ォキサゾ一ル _ 4 _ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3, 4—テトラヒドロイ Vキ ノリン一 （ 3 S) —カルボン酸、
( 2 6) 2—ペンジル— 7— [2 - ( 5—メチル一 2—イソプロピルォキサゾー ル一 4—ィル） エトキシ] — 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 27) 2—ブチル— 7— [2— ( 5—メチル— 2—フエニルォキサゾール一 4 —ィル） ェトキシ] — 1 , 2 , 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(2 8) 2—ベンジルー 7— {2— [5—メチル一 2— ( 2—メチルプロぺニル） ォキサゾール一 4—ィル] エトキシ } _ 1 , 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 （ 3 S) —カルボン酸、
(2 9) 2—ベンジル— 7— {2— [2 - (3—ブテニル） — 5—メチルォキサ ゾール一 4 _ィル] ェトキシ} 一 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン — ( 3 S) —カルボン酸、
(30) 2—ァリル一 7— [2 - ( 5 _メチル _ 2—フエニルォキサゾ一ルー 4 —ィル） ェトキシ] — 1， 2 , 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸、
(3 1 ) 7 - [2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィル） エト キシ] — 2— (2—プロピニル） 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノ リ ン一 （ 3 S) —カルボン酸、
(32) 2 - (2—ブテニル） — 7— [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエニルォキサ ゾ一ル一 4—ィル） ェトキシ] — 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン — ( 3 S) —カルボン酸、
(33) 2—ペンジル _ 7— [ (インドリン一 3—ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —力ルボン酸、
(34) 2 - (3—ブテニル） — Ί - [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエニルォキサ ゾールー 4—ィル） エトキシ] _ 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン - ( 3 S) —カルボン酸、
(35) 7 - [2 - ( 5—メチル一 2—フエニルォキサゾ一ルー 4—ィル） エト キシ] — 2—ペン夕ノィル一 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸、
( 36 ) 7 - [ 2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィル） ェト キシ] — 2— (4—ペンテノィル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボン酸、
(37) 2 - ( 3 _メチル一 2—ブテノィル） ー 7— [2— ( 5—メチル一 2— フエニルォキサゾール _ 4—ィル） ェトキシ] — 1， 2， 3, 4—テトラヒ ド 口イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(38) 2 - (3 , 3—ジメチルブチリル） 一 7— [2 - ( 5—メチル一 2—フ ェニルォキサゾール _ 4—ィル） ェトキシ] 一 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロ イソキノリン一 （3 S) —力'ルボン酸、
(39) 2—ベンジル一 7—メ トキシ一 6— [2— （ 5—メチル _ 2—フエニル ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 （ 3 R S) —カルボン酸、
(40) 7 - [ 2 - (5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾール— 4一ィル） エト キシ] — 2— (ピリジン一 2—ィルメチル） 一 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(4 1 ) 2—ベンジル一 7— (3—メチル一 3—フエニルブトキシ） 一 1 , 2 ,
3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(42) 2—ベンジル一 7— (3， 3—ジメチルー 4—フエニルブトキシ） 一 1 : 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —力ルボン酸、
(43) 2—ペンジル— 7— ( 2—イソプロピルべンゾォキサゾ一ル— 6—ィル） メ トキシ一 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —力ルボン 酸、
(44) 2—ベンジルー 7 _ (2 _t e r t—プチルベンゾォキサゾ一ルー 6 - ィル） メ トキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —力 ルボン酸、
(45) 2—ベンジル— 7— (2— t e r t—ブチルペンゾォキサゾ一ル— 5 - ィル） メ トキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —力 ルボン酸、
(46) 7 - (2— t e r t—プチルペンゾォキサゾ一ル一 6—ィル） メ トキシ - 2 - (2， 2—ジメチルプロピル） 一 1 , 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 （ 3 S) —カルボン酸、
(47) 2—ベンジル— 7— ( 2—イソプロピルべンゾォキサゾール一 5—ィル） メ トキシ一 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン 酸、
(48) 7 - [2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾールー 4 _ィル） ェト キシ] — 2— (ピリジン一 4一ィルメチル） 一 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(49) 7 - [ 2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾールー 4—ィル） エト キシ] — 2— [ (ピリジン— 2—ィル） カルボ ル] — 1 , 2， 3， 4—テト ラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(50) 2—ベンジル— Ί— [2— （ 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ] — 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸メチルエステル、
( 5 1 ) 2—ベンジル— 7— [ 2 - ( 2—シクロプロビル一 5—メチルォキサゾ —ル一 4—ィル） エトキシ] — 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 ( 3 S) —カルボン酸、
( 5 2) 2 - ( 3—メチル一 2—ブテニル） 一 7— [2 - ( 5—メチル一 2—フ ェニルォキサゾール一 4—ィル） ェトキシ] 一 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 53) 2 - (2 , 2—ジメチルプロピル） 一 7— [ 2 - ( 5—メチル一 2— t e r t—プチルォキサゾ一ル— 4 _ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3， 4—テト ラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 54) 2 _ベンジル— 7— [ 2 - ( 1—ブテニル） — 5—メチルォキサゾ一ル —4—ィル） エトキシ] — 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 55) 2—ベンジル一 Ί _ [2 - ( 2 , 2ージメチルプロピル） ― 5—メチル オキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 （ 3 S) —力ルボン酸、
( 5 6) 2 - ( 2 , 2—ジメチルプロピル） 一 7— [ 2— ( 5—メチル一 2—フ ェニルォキサゾールー 4一ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸ェチルエステル、
( 57) 7— (ベンゾフラン一 2—ィルメ トキシ） 一 2—ベンジル一 1 , 2， 3 : 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —力ルボン酸、
(58) 2—イソプチリル一 7— [2 - ( 5—メチル一 2 _フエ二ルォキサゾー ル一 4—ィル） エトキシ] — 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸、
(5 9) 7 - [2 - (ベンゾフラン一 2—ィル） エトキシ] — 2—ベンジル一 1 : 2 , 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 60) 7 - [2 - ( 5—ェチルピリジン一 2—ィル） エトキシ] — 2—へキサ ノィル一 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、 ( 6 1 ) 2 _カルボキシメチルー 7— [2— ( 5—メチル一 2—フエニルォキサ ゾール一 4—ィル） エトキシ] — 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン 一 （ 3 S) —カルボン酸、
(62) 2— [3— （メ トキシカルボニル） プロピオニル] — 7— [2— (5 - メチノレ一 2—フエニノレオキサゾ一ノレ一 4—ィル） エ トキシ] — 1, 2， 3, 4 ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(6 3) 2 - [3— (エトキシカルボニル） プロピル] — 7— [2 - (5—メチ ノレ一 2—フエ二ルォキサゾーノレ一 4ーィノレ） エトキシ] — 1， 2， 3， 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —力ルボン酸、
(64) 2 _ベンジル _ 6— [2 - (5—メチノレ一 2 _フエニノレオキサゾ一ノレ一 4 Γル） エトキシ] — 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 R S) —カルボン酸、
(6 5) 2— (3—ァセチルベンジル） — 7— [2— （5—メチル一 2—フエ二 ルォキサゾール一 4—ィル） エトキシ ] 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(66) 2— （2—ァセチルベンジル） 一 7— [2— （5—メチルー 2—フエ二 ルォキサゾールー 4一ィル） エトキシ ] 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソ キノリン一 （3 S) —力ルボン酸、 および
(6 7) 2—ベンジル一 7— [ (5—メチル一 2—フエニルォキサゾール一 4 ィル) メ トキシ] _ 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) - カルボン酸、
[10]—般式 [I]のへテロ環化合物が、 上記化合物 （1) 〜 （47) のいずれかで ある上記 [9]のへテロ環化合物またはその医薬上許容される塩、
[11]一般式 [I]のへテロ環化合物が、 上記化合物 （1) 〜 （2 1) のいずれかで ある上記 [9]のへテロ環化合物またはその医薬上許容される塩、
[12]上記 [1]〜 [11]のいずれかのへテロ環化合物またはその医薬上許容される 塩を含有してなる医薬組成物、
[13]抗高血糖剤、 抗高脂血症剤、 インスリン抵抗性改善剤、 糖尿病治療薬、 糖 尿病合併症治療薬、 耐糖能不全改善剤、 抗動脈硬化症剤、 抗肥満症剤、 抗炎症 剤、 P P A R媒介疾患の予防 ·治療剤および X症候群の予防 ·治療剤からなる 群より選ばれる、上記 [1]〜[11]のいずれかのへテロ環化合物またはその医薬上 許容される塩を含有してなる医薬。
[14]上記 [1]〜 [11]のいずれかのへテロ環化合物またはその医薬上許容される 塩を含有してなる抗高血糖剤、
[15]上記 [1]〜 [11]のいずれかのへテロ環化合物またはその医薬上許容される 塩を含有してなる抗高脂血症剤、
[16]上記 [1]〜 [11]のいずれかのへテロ環化合物またはその医薬上許容される 塩を含有してなるインスリン抵抗性改善剤、
[17]上記 [1]〜[： 11]のいずれかのへテロ環化合物またはその医薬上許容される 塩を含有してなる糖尿病合併症治療薬、 および
[18]上記 [1]〜[11]のいずれかのへテロ環化合物またはその医薬上許容される 塩を含有してなる糖尿病治療薬に関する。
一般式 [ I]
Figure imgf000017_0001
(式中、 R 1は水素原子または低級アルキルを示し、
R2は水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル、 シクロアルキル、 シクロ アルキルアルキル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していて もよぃァリールアルキル、 置換基を有していてもよいアルケニル、 置換基を有 していてもよいアルキニル、 置換基を有していてもよい複素環アルキルまたは - C O R4 (式中、 R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル、 置 換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいアルケニル、 置 換基を有していてもよいァリールアルキルまたは置換基を有していてもよい複 素環残基を示す） を示し、 R3は水素原子、 低級アルキルまたは低級アルコキシを示し、
Aは単結合または〉 N— R5 (式中、 R5は水素原子または低級アルキルを示す） を示し、
Bは低級アルキレンを示し、
Yは置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を有していてもよい芳香 族複素環残基を示す）
で表される新規へテロ環化合物およびその医薬上許容される塩は、 血糖低下作 用、 血中脂質低下作用、 インスリン抵抗性改善作用および P P A R活性化作用 を有する。
本発明におけるアルコキシカルボニルとしては、 好ましくは炭素数が 2〜 5 のアルコキシカルボニルが挙げられ、 例えばメ トキシカルボニル、 エトキシカ ルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカル ボニル、 イソブトキシカルボニル、 s e c —ブドキシカルボニル、 t e r t— ブトキシカルポニルなどが挙げられる。
R \ R3および R5における低級アルキルとしては、 好ましくは炭素数 1〜6 の直鎖状または分岐鎖状のアルキルが挙げられ、 例えばメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチ ル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシルなどが挙げられ、 好ま しくはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルが挙げられる。
R3における低級アルコキシとしては、好ましくは炭素数 1〜 6の直鎖状また は分岐鎖状のアルコキシが挙げられ、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブドキシ、 t e r t—ブ トキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシ ルォキシなどが挙げられ、 好ましくはメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソ プロポキシが挙げられる。
R2および R4における置換基を有していてもよいアルケニルにおける 「アル ケニル」 としては、 好ましくは炭素数 2〜6の直鎖状または分岐鎖状のァルケ ニルが挙げられ、 例えばビニル、 1 一プロぺニル、 2—プロぺニル、 イソプロ ぺニル、 ァリル、 2—メチルー 1—プロぺニル、 1—ブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 3—メチル _ 2—ブテニル、 1—ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4—ペンテニル、 1 _へキセニル、 2—へキセニル、 3—へ キセニル、 4一へキセニル、 5—へキセニルなどが挙げられ、 好ましくはァリ ル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 4—ペンテニル、 2—プロぺニル、 2—メ チル— 1—プロぺニルが挙げられる。 該置換基としては、 低級アルコキシ （R3 における低級アルコキシと同義である） 、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 アルコキ シカルボニル、 ハロゲン原子 （塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子またはフッ素 原子） 、 ニトロ、 ァミノなどが挙げられる。 R2や R4が置換基を有するァルケ ニルである場合の置換数は、 それそれ 1または 2が好ましい。
R2における置換基を有していてもよいアルキニルにおける 「アルキニル」 と しては、 好ましくは炭素数 2〜 4である直鎖状または分岐鎖状のアルキニルが 挙げられ、 例えばェチニル、 1—プロピエル、 2—プロピニル、 1—メチル— 2—プロビニルなどが挙げられ、 好ましくはェチニル、 2—プロピニルが挙げ られる。 該置換基としては、 低級アルコキシ （R3における低級アルコキシと同 義である） 、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 ハロゲン原子 (塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子またはフッ素原子） 、 ニトロ、 ァミノなどが 挙げられる。 R2が置換基を有するアルキニルである場合の置換数は、 1または 2が好ましい。
R2および R4における置換基を有していてもよいアルキルにおける 「アルキ ル」 としては、 好ましくは炭素数 1〜8の直鎖状または分岐鎖状のアルキルが 挙げられ、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブ チル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペ ンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチルなどが挙げられ、 好ましくはメチル、 ェチル、 イソブチル、 プロピル、 へキシル、 ペンチル、 イソプロビルが挙げら れる。 該置換基としては、 低級アルコキシ （R3における低級アルコキシと同義 である）、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 ハロゲン原子（塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子またはフッ素原子） 、 ニトロ、 ァミノなどが挙 げられる。 R2が置換基を有するアルキルである場合の置換数は、 1または 2が 好ましい。
R2におけるシクロアルキルとしては、好ましくは炭素数 3〜 8のシクロアル キルが挙げられ、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シ クロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチルなどが挙げられ、 好ましくは シクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシルが挙げられる。
R2におけるシクロアルキルアルキルとしては、シクロアルキル部が好ましく は炭素数 3〜 8のシクロアルキルであり、 アルキル部が好ましくは炭素数 1〜 3の直鎖状または分岐鎖状のアルキルであるシクロアルキルアルキルが挙げら れ、 例えばシクロプロピルメチル'、 シクロブチルメチル、 シクロペンチルメチ ル、 シクロへキシルメチル、 シクロへプチルメチル、 シクロォクチルメチル、 2—シクロプロピルェチル、 2—シクロブチルェチル、 2—シクロペンチルェ チル、 2—シクロへキシルェチル、 2—シクロへプチルェチル、 2—シクロォ ケチルェチル、 3—シクロプロピルプロピル、 3—シクロブチルプロピル、 3 —シクロペンチルプロピル、 3—シクロへキシルプロピル、 3—シクロへプチ ルプロピル、 3—シクロォクチルプロピル、 1—シクロへキシルェチル、 1— シクロへキシルプロピル、 2—シクロへキシルプロピルなどが挙げられ、 好ま しくはシクロへキシルメチル、 2—シクロへキシルェチル、 シクロペンチルメ チル、 2—シクロペンチルェチルが挙げられる。
R2、 R4および Yにおける置換基を有していてもよいァリールにおいて、 ァ リールとしては、 例えばフエニル、 ナフチルなどが挙げられる。 該置換基とし ては、 低級アルキル （R R3および R 5における低級アルキルと同義である） 、 低級アルコキシ （R3における低級アルコキシと同義である） 、 ヒドロキシ、 力 ルポキシ、 アルコキシカルボニル、 ハロゲン原子 （塩素原子、 臭素原子、 ヨウ 素原子およびフッ素原子） 、 ニトロ、 ァミノ、 ァシル （例えば、 ホルミル、 ァ セチル、 プロパノィルなど） などが挙げられる。 Yが置換基を有するァリール である場合の置換数は、 1または 2が好ましい。
R 2および R4における置換基を有していてもよいァリールアルキルとしては、 例えば、 ァリール部が好ましくはフエニル、 ナフチルなどであり、 アルキル部 が好ましくは炭素数 1〜 3の直鎖状または分岐鎖状のアルキルであるァリール アルキルが挙げられる。 ァリールアルキルとしては、 例えばベンジル、 1ーナ フチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2—フエニルェチル、 2— ( 1—ナフチ ル） ェチル、 2— ( 2—ナフチル） ェチル、 3 —フエニルプロピル、 3— （ 1 —ナフチル） プロピル、 3— ( 2—ナフチル） プロピル、 1—フエニルェチル、 2—フエニルプロピル、 1— ( 1 _ナフチル） ェチル、 1— ( 2—ナフチル） ェチル、 1— ( 1—ナフチル） プロピル、 1— (. 2—ナフチル） プロピル、 2 — ( 1—ナフチル） プロピル、 2— ( 2—ナフチル） プロピルなどが挙げられ、 好ましくはベンジル、 3—フエニルプロピル、 1—ナフチルメチル、 2 —ナフ チルメチルが挙げられる。 該置換基としては、 低級アルキル （R R3および R 5における低級アルキルと同義である） 、 低級アルコキシ （R3における低級 アルコキシと同義である） 、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 ハロゲン原子 （塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子およびフッ素原子） 、 ニトロ、 ァミノ、 ァシル （例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロパノィルなど） などが挙 げられ、 好ましくは低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン原子、 ァシルが 挙げられる。 Yが置換基を有するァリールアルキルである場合の置換数は、 1 または 2が好ましい。
Yにおける置換基を有していてもよい芳香族複素環残基において、 該芳香族 複素環としては、 好ましくは酸素原子、 窒素原子および硫黄原子からなる群か ら選択されるへテロ原子を少なくとも 1つ含有する、 単環式複素環および縮合 複素環が挙げられる。 本発明における縮合複素環は 2環系であり、 両環にへテ 口原子を有する場合も包含する。 好ましい単環式複素環としては、 5または 6 員環が挙げられる。 縮合複素環を構成する複素環としては、 5または 6員環が 好ましく、 また縮合複素環を構成するへテロ原子を有さない環としては 5また は 6員環が好ましい。 芳香族複素環残基としては、 例えばフリル、 チェニル、 ピリジル、 ィミダゾリル、 ビラゾリル、 ォキサゾリル、 ィソォキサゾリル、 チ ァゾリル、 トリァゾリル、 チアジアゾリル、 ォキサジァゾリル、 ピリダジニル、 ピリミジニルまたはビラジニルなどの単環式複素環残基；インドリル、 イソィ ンドリル、 インドリニル、 イソインドリニル、 インダゾリル、 ペンゾフラニル、 ペンゾチォフエニル、 ベンゾイ ミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ペンゾチア ゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 ペンゾォキサジニル、 ベンゾチアジニル、 フロ [ 2， 3 - b ] ピリジル、 チエノ [ 2 , 3 - b ] ピリジル、 ナフチリジニ ル、 イミダゾピリジル、 ォキサゾロピリジル、 チアゾロピリジルなどの縮合複 素環残基が挙げられ、 好ましくはピリジル、 ォキサゾリル、 インド.リニル、 ベ ンゾォキサゾリル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 インドリル、 キノリル、 ·' ベンゾフラニルが挙げられる。 該置換基としては、 低級アルキル （R R3お よび R5における低級アルキルと同義である） 、 低級アルコキシ （R3における 低級アルコキシと同義である） 、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 アルコキシカルボ ニル、 ハロゲン原子 （塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子およびフッ素原子） 、 ニトロ、 ァミノ、 ァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなど） 、 複素環残基 (例えばチェニル、 ピリジル、 フリルなど） 、 アルケニル （R2および R4におけ るアルケニルと同義である） 、 シクロアルキル （例えば、 シクロプロピルなど） などが挙げられ、 好ましくはァリール、 低級アルキル、 カルボキシ、 複素璟残 基、 アルケニル、 シクロアルキルが挙げられる。 Yが置換基を有する芳香族複 素環残基である場合の置換数は、 好ましくは 1または 2である。
Bにおける低級アルキレンとしては、 好ましくは炭素数 1 ~ 6の直鎖状また は分岐鎖状のアルキレンが挙げられ、 例えばメチレン、 エチレン、 トリメチレ ン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 メチルメチレン、 2， 2—ジメチルトリメチレン、 2—ェチルトリメチレン、 1—メチルテトラメチ レン、 2 —メチルテトラメチレン、 3—メチルテトラメチレン、 3， 3—ジメ チルトリメチレン、 3， 3—ジメチルテトラメチレンなどが挙げられ、 好まし くはエチレン、 トリメチレン、 テトラメチレンが挙げられる。
R 2における置換基を有していてもよい複素環アルキルにおいて、複素環部は Yにおける 「置換基を有していてもよい芳香族複素環残基」 の 「芳香族複素環 残基」 と同義であり、 アルキル部としては、 例えば炭素数 1 ~ 3の直鎖状また は分岐鎖状のアルキルが挙げられる。 複素環アルキルの具体例としては、 例え ば 1—ピリジルメチル、 2—ピリジルメチル、 3—ピリジルメチル、 4 _ピリ ジルメチル； 1— ( 1—ピリジル） ェチル、 1一 （2—ピリジル） ェチル、 1 一 （ 3—ピリジル） ェチル、 1— ( 4一ピリジル） ェチル、 2 — ( 1—ピリジ ル） ェチル、 2— （ 2—ピリジル） ェチル、 2— ( 3—ピリジル） ェチル、 2 ― ( 4—ピリジル） ェチル.； 1— ( 1—ピリジル） プロピル、 1— ( 2—ピリ ジル） プロピル、 1— ( 3—ピリジル） プロピル、. 1— ( 4—ピリジル） プロ ピル、 2— ( 1—ピリジル） プロピル、 2— ( 2 _ピリジル） プロピル、 2 - ( 3—ピリジル） プロピル、 2— （ 4—ピリジル） プロピル） 、 3— ( 1—ピリ ジル） プロピル、 3— ( 2—ピリジル） プロピル、 3— ( 3—ピリジル） プロ ピル、 3— ( 4—ピリジル） プロピル； 2—チェニルメチル、 3—チェニルメ チル； 1— ( 2—チェニル） ェチル、 1— ( 3—チェニル） ェチル、 2— （ 2 一チェニル） ェチル、 2— （3—チェニル） ェチル； 1一 （2—チェニル） プ 口ピル、 1— ( 3—チェニル） プロビル、 2— ( 2—チェニル） プロピル、 2 - ( 3—チェニル） プロピル、 3— ( 2—チェニル） プロビル、 3— ( 3—チ ェニル） プロピル；などが挙げられる。 該複素環アルキルは、 複素環部が置換 されていてもよく、 該置換基としては、 低級アルキル （R R 3および R 5にお ける低級アルキルと同義である） 、 低級アルコキシ （R3における低級アルコキ シと同義である） 、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 ハロゲ ン原子 （塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子およびフッ素原子） 、 ニトロ、 アミ ノなどが挙げられる。 複素環部がこれらの置換基で置換されている場合の置換 数は、 1または 2が好ましい。 R 4における置換基を有していてもよい複素環残基において、複素環部は Yに おける 「置換基を有していてもよい芳香族複素環残基」 の「芳香族複素環残基」 と同義であり、 好ましくはピリジルが挙げられる。 該複素環残基は置換されて いてもよく、 該置換基としては、 低級アルキル （R R3および R5における低 級アルキルと同義である） 、 低級アルコキシ （R3における低級アルコキシと同 義である） 、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 ハロゲン原子 (塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子およびフッ素原子） 、 ニトロ、 ァミノなどが 挙げられる。 複素環部がこれらの置換基で置換されている場合の置換数は、 1 または 2が好ましい。
ヘテロ環化合物 [ I]およびその医薬上許容される塩としては、
上記一般式 [ I]中、
① R 1が水素原子または低級アルキルであり、 '
R2が水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル、 シクロアルキル、 シクロ アルキルアルキル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していて もよぃァリールアルキルまたは— C O R4 (式中、 R4は水素原子、 置換基を有 していてもよいアルキル、 置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を 有していてもよいァリールアルキルである） であり、
R 3が水素原子、 低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
Aが単結合または > N— R5 (式中、 R5は水素原子または低級アルキルである） であり、
Bが低級アルキレンであり、 かつ
Yが置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を有していてもよい芳香 族複素環残基である
ヘテロ環化合物およびその医薬上許容される塩、
② R 1が水素原子または低級アルキルであり、
R2が水素原子、 アルキル、 シクロアルキルアルキル、 置換基を有していてもよ ぃァリールアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 複素環アルキルまたは— C 0 R4 (式中、 R4はアルキル、 アルケニルまたはァリールである） であり、 R 3が水素原子または低級アルコキシであり、
Aが単結合または > N _ R5 (式中、 R5は低級アルキルである） であり、 Bが低級アルキレンであり、 かつ
Yがァリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素残基である ヘテロ環化合物およびその医薬上許容される塩や
③ R 1が水素原子または低級アルキルであり、
R2が水素原子、 アルキル、 シクロアルキルアルキル、 置換基を有していてもよ ぃァリールアルキルまたは— C O R4 (式中、 R4はアルキルまたはァリールで ある） であり、
R3が水素原子であり、
Aが単結合または〉 N— R5 (式中、 R5は低級アルキルである）.であり、 Bが低級アルキレンであり、 かつ
Yが置換基を有していてもよい芳香族複素残基である
ヘテロ環化合物およびその医薬上許容される塩が好ましい。
一般式 [ I ]において、 Y— A—は
Figure imgf000025_0001
や
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
(式中、 RAはィソプロビルまたは t e r t—プチルを示し、
RBはィソプロピルまたは t e r t—ブチルを示し、
Rcはイソプロピル、 t e r t—ブチル、 フエニル、 チォフェン一 2—ィル、 2 一メチルプロぺニルまたは 3—ブテニルを示す）
や
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
(式中、 RAはィソプロピルまたは t e r t一ブチルを示し、
RBはィソプロピルまたは t e r t—プチルを示し、
Rcはイソプロピル、 t e r t—ブチル、 フエニル、 チォフェン— 2—ィル、 2 —メチルプロぺニル、 3—ブテニル、 シクロプロピル、 1—ブテニルまたは 2, 2—ジメチルプロピルを示す）
であるのが好ましく、 特に好ましくは
Figure imgf000027_0003
である。
ヘテロ環化合物 [I]およびその医薬上許容される塩の好適な具体例としては、
( 1 ) 7 - [2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾールー 4 _ィル） ェトキ シ] — 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(2) 2—ベンジル— 7— [ 2 - ( 5—メチル _ 2—フエニルォキサゾール— 4 —ィル） ェトキシ] — 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) 一力ルボン酸、
(3) 2—ァセチル— 7— [2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾールー 4 一ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(4) 2—メチル一7— [2 - (5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4一 ィル） ェトキシ] — 1， 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) - カルボン酸、
(5) 2—へキサノィルー 7— [ 2 - ( 5—メチル _ 2—フエニルォキサゾール —4—ィル） エトキシ] — 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 6 ) 2—へキシルー 7— [ 2 - ( 5—メチル _ 2—フエ二ルォキサゾ—ル— 4 —ィル） ェトキシ] — 1 , 2 , 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(7) 2—イソブチル— 7— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィル） ェトキシ] — 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸、
(8) 2—シクロへキシルメチル— 7— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキ サゾ一ルー 4—ィル） エトキシ ] _ 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリ ン— ( 3 S) —カルボン酸、
(9) 7 - [2 - ( 5—メチル— 2—フエニルォキサゾ一ルー 4—ィル） ェトキ シ] —2— (3—フエニルプロピル） 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 （ 3 S) —カルボン酸、
( 10) 2—ベンゾィル一 7— [2— (5 _メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル —4—ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 1 1) 2—ベンジル一 7— [2 _ (N—メチル一 N— (ピリジン一 2—ィル） ァミノ） エトキシ] _ 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 1 2) 2—ベンジル— 7— [2— ( 5—ェチルーピリジン一 2—ィル） ェトキ シ] — 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、 .
( 1 3) 2—ベンジル一 Ί — [ 2 - (インドリン一 1—ィル） ェトキシ] 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —力ルボン酸、
( 14) 2—ベンジル— 7— [ 2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸ェチルエステル、
( 1 5 ) 7 - [ 2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィル） ェ卜 キシ] — 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸 メチルエステル、
( 1 6) 2 - (4—メ トキシペンジル） — Ί — [2 _ ( 5 _メチル一 2—フエ二 ルォキサゾ一ル— 4—ィル） ェトキシ] — 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソ キノリン一 （ 3 S) —カルボン酸、
( 1 7) 2 - (4—メ トキシベンジル） 一 7— [2— ( 5—メチル一 2—フエ二 ルォキサゾ一ル— 4—ィル） エトキシ] — 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロイソ キノリン— （3 S) —カルボン酸ェチルエステル、
( 1 8) 2 - (4—メチルペンジル） 一 7— [ 2 - (5—メチル一 2—フヱニル ォキサゾ一ル一4一ィル） ェトキシ] — 1 , 2 , 3, 4—テトラヒ ドロイソキ ノリンー （ 3 S) —カルボン酸、
( 1 9) 2— (4—メチルベンジル） — Ί — [2— ( 5—メチル一 2—フエニル ォキサゾ一ル _ 4 _ィル） エトキシ] — 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボン酸ェチルエステル、
(20) 2—ベンジル一 7— [ 2— ( 6—カルボキシィンドリン一 1—ィル） ェ トキシ] — 1 , 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン 酸、 および ( 2 1 ) 2— (4 _フルォロベンジル） — Ί — [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエ二 ルォキサゾールー 4—ィル） エトキシ] 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソ キノリン— （3 S) —カルボン酸、 並びにこれらの医薬上許容される塩が挙げ られ、 これら以外にさらに、
( 2 2 ) 2— （ 2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 7— [2 - ( 5—メチル— 2 一フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ] _ 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 2 3 ) 2 - ( 2 , 2—ジメチルプロビル） 一 7 _ [ 2 - ( 5—メチル一 2—フ ェニルォキサゾ一ル一 4一ィル） エトキシ] — 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 2 4) 2—ベンジル一 7— [ 2— ( 5—メチル一 2 _ t e r t—プチルォキサ ゾール一 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン - ( 3 S) —カルボン酸、
( 2 5 ) 2—ペンジル一 7— [ 2 _ ( 5—メチルー 2— （チォフェン一 2—ィル） ォキサゾール一 4一ィル） ェトキシ] _ 1， 2，. 3 , 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 2 6 ) 2—ベンジル一 7— [ 2— ( 5—メチル一 2—イソプロピルォキサゾー ル一 4一ィル） ェトキシ] — 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 2 7 ) 2—プチル— 7— [ 2— （5—メチル— 2—フエニルォキサゾール— 4 —ィル） ェトキシ] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸、 .
( 2 8 ) 2—べンジルー 7— {2— [ 5—メチルー 2— ( 2—メチルプロべニル） ォキサゾール— 4—ィル] エトキシ } — 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 2 9 ) 2—ベンジル— 7— {2 - [2— ( 3—ブテニル） ― 5—メチルォキサ ゾ一ル _ 4—ィル] ェトキシ} — 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン 一 （3 S) —カルボン酸、
(30) 2—ァリル— 7— [2— ( 5—メチルー 2—フエニルォキサゾール— 4 一ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(3 1 ) 7— [2— ( 5—メチル— 2 _フエ二ルォキサゾールー 4一ィル） エト キシ] — 2— (2—プロビニル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ン一 （ 3 S) —カルボン酸、
(32) 2— (2—ブテニル） — 7— [2 - ( 5—メチル— 2—フヱニルォキサ ゾ一ル一 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノ リン - (3 S) —カルボン酸、
(33) 2—ベンジル一 7 _ [ (インドリン _ 3—ィル） エトキシ] — 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(34) 2— (3—ブテニル） — Ί — [2 - ( 5 _メチル一 2—フエニルォキサ ゾ一ル一 4—ィル） ェトキシ] — 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン - ( 3 S) —カルボン酸、
(35) 7 - [2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィル） エト キシ] — 2—ペンタノィル一 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(36) 7 - [ 2 - (5—メチル— 2—フエニルォキサゾール— 4—ィル） ェト キシ] — 2— (4—ペンテノィル） 一 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノ リン— （3 S) —カルボン酸、
(37) 2— ( 3—メチル一 2—ブテノィル） 一 7— [2— （'5—メチル一 2— フエニルォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ] — 1， 2 , 3， 4—テトラヒ ド 口イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(38) 2 - (3， 3—ジメチルブチリル） 一 7— [2 - ( 5—メチル— 2—フ ェニルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、 (39) 2—ベンジルー 7—メ トキシ一 6— [2— (5—メチル一 2—フエニル ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン一 （ 3 R S) —カルボン酸、
(40) 7 - [2 - (5—メチル— 2—フエニルォキサゾ一ル— 4—ィル） ェト キシ] —2— (ピリジン一 2—ィルメチル） 一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(4 1) 2—ベンジル一 7— ( 3—メチル一 3—フエニルブトキシ） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —力ルボン酸、
(42) 2—ペンジル _ 7— ( 3 , 3—ジメチル一 4—フエニルブトキシ） 一 1： 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(43) 2—ベンジル一 7— ( 2—イソプロピルベンゾォキサゾ一ルー 6—ィル） メ トキシ一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイゾキノリン一 （3 S) —カルボン 酸、
(44) 2—ベンジル— 7— (2— t e r t—ブチルペンゾォキサゾ一ル— 6 - ィル） メ トキシ一 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （ 3 S) —力 ルボン酸、
(45) 2—ベンジル— 7— ( 2 - t e r t—ブチルベンゾォキサゾール— 5— ィル） メ トキシ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒド ϋイソキノリン一 （3 S) —力 ルボン酸、
(46) 7 - (2— t e r t—プチルペンゾォキサゾール一 6—ィル） メ トキシ 一 2— （2， 2—ジメチルプロピル） 一 1 , 2 , 3， 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン一 .（3 S) —カルボン酸、 および
(47) 2—ベンジル— 7— ( 2—ィソプロピルベンゾォキサゾールー 5—ィル） メ トキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン 酸、 並びにこれらの医薬上許容される塩が挙げられ、 さらにこれら以外に、 (48) 7 - [2 - (5—メチル— 2 _フエニルォキサゾール— 4—ィル） ェト キシ] — 2— (ピリジン一 4—ィルメチル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(4 9 ) 7 - [2 - ( 5—メチル— 2—フエニルォキサゾール— 4—ィル） エト キシ] — 2— [ (ビリジン一 2—ィル） カルボニル] — 1 , 2 , 3 , 4—テト ラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 5 0 ) 2—ベンジル一 Ί— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエニルォキサゾール一 4—ィル） ェトキシ] — 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一。（3 S) —カルボン酸メチルエステル、
( 5 1 ) 2 _ベンジル— 7— [ 2— ( 2—シクロプロピル一 5—メチルォキサゾ —ル一 4—ィル） ェトキシ] — 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 ( 3 S) 一力ルボン酸、
( 5 2 ) 2 - ( 3—メチル一 2—ブテニル） — 7— [ 2— ( 5—メチル— 2—フ ェニルォキサゾール— 4—ィル） ェトキシ] — 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 5 3 ) 2— ( 2， 2—ジメチルプロピル） — 7— [ 2 - ( 5—メチル— 2— t e r t—ブチルォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ ] _ 1， 2， 3 , 4—テト ラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 5 4) 2—ベンジル— 7— [ 2 - ( 1—ブテニル） ― 5—メチルォキサゾ一ル — 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 5 5 ) 2—ベンジル一 7— [2 - ( 2 , 2—ジメチルプロピル） — 5—メチル ォキサゾ一ルー 4—ィル） ェトキシ] — 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキ ノリン一 （ 3 S) —カルボン酸、
( 5 6 ) 2 - ( 2， 2—ジメチルプロピル） — 7— [ 2 - ( 5—メチル— 2—フ ェニルォキサゾ一ルー 4一ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ イソキノリン— （3 S) —カルボン酸ェチルエステル、
( 5 7 ) 7 - (ペンゾフラン一 2—ィルメ トキシ） 一 2—ベンジル一 1 , 2 , 3： 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、 (58) 2—イソプチリル一 7 _ [ 2— ( 5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一 ル— 4—ィル） エトキシ] — 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) 一力ルボン酸、
(59) 7— [ 2 - (ベンゾフラン一 2 _ィル） エトキシ] 一 2 _ペンジルー 1： 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸、
(60) 7 - [2 - ( 5—ェチルピリジン一 2—ィル） エトキシ] — 2—へキサ ノィル一 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(6 1 ) 2—カルボキシメチルー 7— [2 - ( 5 _メチル一 2—フエニルォキサ ゾ一ル一 4—ィル） エトキシ] 一 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノ リン - (3 S) —カルボン酸、
(6 2) 2 - [3 - (メ トキシカルボニル） プロピオニル] — Ί — [2 - ( 5— メチル _ 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィル） エトキシ] — 1， 2 ,. 3， 4 —テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(63) 2 - [3 - (ェトキシカルボニル） プロビル] — 7— [2 - ( 5—メチ ルー 2—フエ二ルォキサゾールー 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3 , 4—テ トラヒドロイソキノリン一 （3 S) —力ルボン酸、
(64) 2—ペンジル一 6— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエニルォキサゾ一ル— 4一ィル） エトキシ] — 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 R S) —カルボン酸、
(6 5) 2 - (3—ァセチルペンジル） 一 7— [2 - ( 5—メチル一 2—フエ二 ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ] — 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソ キノリン一 （ 3 S) —力ルボン酸、
(6 6) 2 - (2—ァセチルペンジル） — 7— [2— ( 5—メチル一 2—フエ二 ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ] ー 1， 2 , 3， 4ーテトラヒドロイソ キノリン一 （3 S) —力ルボン酸、 および
(67) 2—ベンジル一 7— [ ( 5 _メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4一 ィル） メ トキシ] — 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) ― カルボン酸、 並びにこれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
尚、 ヘテロ環化合物 [ I ]は、 1， 2， 3 , 4 —テトラヒドロイソキノリン環の 3位の炭素が不斉炭素であるため、 種々の立体異性体を有する。 最も好ましい 立体配置は、
Figure imgf000035_0001
(式中、 I 1、 R2、 R3、 Υ、 Αおよび Βは前記と同義である）
である。
ヘテロ環化合物 [ I]は、必要に応じて医薬上許容される塩にする.ことができる c ヘテロ環化合物 [ I]は、塩基性の基を有する場合は酸付加塩を形成することがで き、 かかる酸付加塩を形成するための酸としては、 塩基性部分と塩を形成し得、 かつ医薬上許容される酸であれば特に制限はない。 かかる酸としては、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸などの無機酸、 シユウ酸、 フマル酸、 マレイン酸、 クェン 酸、 酒石酸、 メタンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸などの有機酸などが 挙げられる。
また、ヘテロ環化合物 [ I]がカルボキシル基などの酸性の基を有する場合は、 例えばアルカリ金属塩 （例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩など） 、 アルカリ 土類金属塩 （例えば、 カルシウム塩、 マグネシウム塩など） 、 有機塩基塩 （例 えば、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 ピリジン塩など） な どを形成することができる。
ヘテロ環化合物 [ I]およびその医薬上許容される塩は、以下のいずれかの製法 により製造することができる。 製法 1
Figure imgf000036_0001
(式中、 R R A、 Bおよび Yは前記と同義であり、 R6は水素原子、 置換基 を有していてもよいアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 置 換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいァリールアルキ ル、 置換基を有していてもよいアルケニル、 置換基を有していてもよいアルキ ニル、 置換基を有していてもよい複素環アルキル、 —COR4 (R4は前記と同 義である） またはァミノ保護基を示し、 Xはヒドロキシ、 ハロゲン原子 （フッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 またはアルカンスルホ二ルォキ シ （例えば、 メタンスルホニルォキシ、 ェ夕ンスルホニルォキシ、 プロパンス ルホニルォキシ、 トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシなど） 、 ァリールスル ホニルォキシ （例えば、 フエニルスルホニルォキシ、 トリルスルホニルォキシ など） などの脱離基を示す） 。
製法 1は、 一般式 [II]の化合物 （化合物 [II]ともいう） と一般式 [III]の化合 物 （化合物 [III]ともいう） とを反応させることによって、 一般式 [la]の化合物 (化合物 [la]ともいう） を製造する方法である。
R6における 「置換基を有していてもよいアルキル」 、 「シクロアルキル」、 「シクロアルキルアルキル」 、 「置換基を有していてもよいァリール」 、 「置換 基を有していてもよいァリールアルキル」 、 「置換基を有していてもよいアル ケニル」、 「置換基を有していてもよいアルキニル」 および 「置換基を有して いてもよい複素環アルキル」の定義は、 R2におけるこれらの定義と同じである c
R6におけるァミノ保護基としては、 例えばホルミル、 モノクロ口ァセチル、 ジクロロアセチル、 トリクロロアセチル、 トリフルォロアセチル、 メ トキシカ ルボニル、 エトキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 p—ニトロペン ジルォキシカルボニル、 ジフエニルメチルォキシカルボニル、 メ トキシメチル カルボニル、 メ トキシメチルォキシカルボニル、 トリメチルシリル、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボニル、 2—メチルスルホニルェチルォキシカル ボニル、 t e r t —ブトキシカルボニル （以下、 B o cという） 、 トリチルな どが挙げられる。
製法 1— a： Xがヒドロキシである場合、 製法 1は、 光延反応（Reagents for Organic Synthesis, Fisher&Fisher Vol .6、 645) 等で例示されるよ'うな脱水 反応に付すことによって行われる。 反応は通常、 溶媒の存在下、 ァゾ化合物類 およびホスフィン類を用いることによって行われる。 ァゾ化合物類としては、 例えばァゾジカルボン酸ジ （^〜〇4アルキル） （例えば、 ァゾジカルボン酸 ジェチルなど） 、 ァゾジカルボキサミ ド （例えば、 1 , 1， _ (ァゾジカルボ ニル） ジピペリジンなど） などが用いられる。 ホスフィ ン類としては、 例えば トリァリールホスフィ ン （例えば、 ト リフエニルホスフィ ンなど） 、 トリ （C !
〜c4アルキル） ホスフィン （例えば、 トリブチル °ホスフィンなど） などが用い られる。
製法 1— aにおいて使用される溶媒としては、 反応を阻害しない溶媒であれ ば特に限定はなく、 例えば、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラ ン、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 塩化エチレン、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン、 酢酸ェチル、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセト アミ ド、 ジメチルスルホキシドなど；およびこれらの混合物などが挙げられる。 製法 1—aにおける化合物 [ I I ]の使用量は、 特に限定はなく、 化合物 [ I I I ] 1モルに対して、 通常 1〜5モル、 好ましくは 1〜3モルであり、 ァゾ化合物 類およびホスフィン類の使用量は、 それそれ、 化合物 [III] 1モルに対して、 通 常 1〜3モル、 好ましくは 1〜1. 5モルである。
製法 1—aにおける反応温度や反応時間などの反応条件は、 用いられる反応 試薬や反応溶媒などによって異なり、 通常、 — 30〜50°Cで、 30分〜 10 数時間である。
製法 1— b :Xがハロゲン原子、 またはアルカンスルホニルォキシ （例えば、 メタンスルホニルォキシ、 ェ夕ンスルホニルォキシ、 プロパンスルホ二ルォキ シ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシなど） 、 ァリ一ルスルホニルォキシ (例えば、 フエニルスルホニルォキシ、 トリルスルホニルォキシなど） などの脱 離基である場合、 製法 1— bは、 製法 1— aと同様な溶媒中、 塩基の存在下で 行われる。
製法 1 _bにおいて使用される塩基としては、 特に限定はなく、 アルカリ金 属炭酸塩 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭 酸水素カリウムなど） 、 水酸化アルカリ金属塩 （例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなど） 、 水素化金属化合物 （例えば、 水素化ナトリウム、 水素 化カリウム、 水素化カルシウムなど） などの無機塩基；アルカリ金属アルコキ シド （例えば、 ナドリゥムメ トキシド、 ナトリウムェトキシド、 カリウム一 t e r t _ブトキシドなど） 、 アミン類 （例えば、 トリェチルァミン、 ジイソプ 口ピルェチルァミンなど） などの有機塩基が挙げられる。
製法 1 _bにおける化合物 [II]の使用量は、 特に限定はなく、 化合物 [III] 1モルに対して、 通常 1~5モル、 好ましくは 1〜3モルであり、 塩基の使用 量は、 化合物 [III] 1モルに対して、 通常 1〜5モル、 好ましくは 1〜3モルで ある。
製法 1— bにおける反応温度や反応時間などの反応条件は、 用いられる反応 試薬や反応溶媒などによって異なり、 通常、 — 30〜150°Cで、 30分〜1 0数時間である。
製法 1においては、化合物 [III]の R1が低級アルキルである場合が好ましい。 この場合、 R 1が低級アルキルである化合物 [ la]が得られ、 これは自体公知の方 法により加水分解し、 R 1が水素原子である化合物 [ la]に導くことができる。 また、 製法 1において、 化合物 [ I I I ]の R6がァミノ保護基である場合、 R6 がァミノ保護基である化合物 [ la]が得られ、 自体公知の方法により脱保護し、 R 6が水素原子である化合物 [ la]に導くことができる。
製法 2
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
R8— U [ V ]
Figure imgf000039_0003
(式中、 R R3、 A、 Bおよび Yは前記と同義であり、 R7はァミノ保護基を示 し、 R8は置換基を有していてもよいアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキ ルアルキル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよい ァリールアルキル、 置換基を有していてもよいアルケニル、 置換基を有してい てもよいアルキニルまたは置換基を有していてもよい複素環アルキルを示し、 Uはハロゲン原子 （フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 または アルカンスルホニルォキシ （例えば、 メタンスルホニルォキシ、 ェ夕ンスルホ ニルォキシ、 プロパンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホ二ルォキ シなど） 、 ァリ一ルスルホニルォキシ （例えば、 フエニルスルホニルォキシ、 トリルスルホニルォキシなど） などの脱離基を示す） 。
製法 2は、 一般式 [ lb]の化合物 (化合物 [ lb]ともいう） のァミノ保護基 R 7 を自体公知の方法にて脱離し、 一般式 [ Ic]の化合物 （化合物 [ Ic]ともいう） を 得、 これを一般式 [V]の化合物 （化合物 [V]ともいう） と反応させることによつ て、 一般式 [ Id]の化合物 （化合物 [ Id]ともいう） を製造する方法である。
R8における 「置換基を有していてもよいアルキル」 、 「シクロアルキル」、 「シクロアルキルアルキル」 、 「置換基を有していてもよいァリール」 、 「置換 基を有していてもよいァリールアルキル」、 「置換基を有していてもよいアル ケニル」、 「置換基を有していてもよいアルキニル」 および 「置換基を有して いてもよい複素環アルキル」 の定義は、 R2における定義と同じである。
R7におけるァミノ保護基は、 R 6におけるァミノ保護基と同義である。
製法 2において、化合物 [ Ic]を化合物 [V]と反応させて化合物 [ Id]を得る反応 は、 反応を阻害しない溶媒 （例えば、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 テトラヒ ドロフラン、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 塩化エチレン、 ベンゼン、 トルェ ン、 キシレン、 酢酸ェチル、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチ ルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドなど；およびこれらの混合物など） 中、 塩基の存在下にて行われる。
製法 2において、化合物 [ Ic]と化合物 [V]との反応で使用する塩基としては、 特に限定はなく、 アルカリ金属炭酸塩 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウ ム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなど）、 水酸化アルカリ金属塩（例 えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥムなど） 、 水素化金属化合物 （例えば、 水素化ナトリゥム、水素化力リゥム、水素化カルシウムなど）などの無機塩基； アルカリ金属アルコキシド （例えば、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエト キシド、 カリウム一 t e r t —ブトキシドなど） 、 アミン類 （例えば、 トリエ チルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなど） などの有機塩基が挙げられる。 製法 2における化合物 [V]の使用量は、 化合物 [Ic] 1モルに対して、 通常 1〜 5モル、 好ましくは 1〜3モルであり、 塩基の使用量は、 化合物 [Ic] lモルに 対して、 通常 1〜5モル、 好ましくは 1〜3モルである。
製法 2における化合物 [Ic]と化合物 [V]との反応での反応温度や反応時間な どの反応条件は、 用いられる反応試薬や反応溶媒などによって異なり、 通常、 一 30〜： L 50°Cで、 30分〜 2 0数時間である。
製法 2においては、化合物 [lb]の R1が低級アルキルである場合が好ましく、 この場合、 R1が低級アルキルである化合物 [Id]が得られ、 自体公知の方法によ り加水分解して、 R1が水素原子である化合物 [Id]に導くことができる。
製法 3
Figure imgf000041_0001
-C02H [VI]
Figure imgf000041_0002
(式中、 R R R4、 A、 Bおよび Yは、 前記と同義である）
製法 3は、 化合物 [Ic]に一般式 [VI]の化合物 （化合物 [VI]ともいう） を反応 させることによって、 一般式 [ Ie]の化合物 （化合物 [ Ie]ともいう） を製造する 方法である。
製法 3において、 化合物 [VI]は、 遊離酸の形態だけでなく、 塩 （例えば、 ナ トリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 トリェチルァミン塩、 ピリジン塩な ど）や反応性誘導体（例えば、酸クロライ ド、酸プロマイ ドなどの酸ハライ ド ； 酸無水物； ジアルキルリン酸などの置換リン酸、 モノェチル炭酸などのアルキ ル炭酸などとの混合酸無水物； ィ ミダゾールなどとのアミ ドである活性アミ ド ； シァノメチルエステル、 4—ニトロフエニルエステルなどのエステル） な どとして用いることができる。
また、 製法 3において、 化合物 [VI ]を遊離酸または塩の状態で使用する場合 には、 縮合剤の存在下で反応を行うことが好ましく、 縮合剤としては、 例えば、 N , N ' —ジシクロへキシルカルボジイミ ド、 1 _ェチル一 3— ( 3， 一ジメ チルァミノプロピル） カルボジイミ ド、 N—シクロへキシル —モルホリ ノエチルカルボジイミ ド、 N—シクロへキシル - ( 4—ジェチルァミノ シクロへキシル） カルボジィミ ドなどのカルボジィミ ド化合物； Ν， Ν ' —力 ルボニルジイミダゾ一ル、 N， N ' —チォニルジイミダゾールなどのァゾライ ド化合物などの脱水剤などを用いることができる。 縮合剤の使用量は、 化合物 [ Ic] lモルに対して、 通常 1〜5モル、 好ましくは 1〜3モルである。 これら の縮合剤を用いた場合、 化合物 [VI]が反応性誘導体になり、 反応が進行すると 考えられる。
製法 3は、 通常、 本反応に対して不活性な溶媒中で行われる。 該溶媒として は、 具体的には、 アセトン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 ベ ンゼン、 塩化メチレン、 塩化エチレン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ピリジン、 水およびこれらの混合溶媒が挙げられ る。 また、 製法 3においては、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4ージメチルァ ミノピリジン、 炭酸カリウムなどの塩基を使用することができる。 該塩基を使 用する場合、 化合物 [ Ic] 1モルに対して、 通常 1〜5モル、 好ましくは 1〜3 モルの量用いればよい。
製法 3において、 化合物 [VI]の使用量は、 化合物 [Ic] 1モルに対して、 通常 1〜5モル、 好ましくは 1〜3モルである。
製法 3の化合物 [VI]と化合物 [Ic]との反応における反応温度や反応時間など の反応条件は、 用いられる反応試薬や反応溶媒などによって異なり、 通常、 一 30~150°Cで、 10分〜 10数時間である。
製法 3においては、化合物 [VI]と化合物 [Ic]との反応後、得られた化合物 [Ie] を単離し、これをさらに還元することにより化合物 [Ie']を得ることができる。 当該還元反応は、 反応を阻害しない溶媒中 （例えば、 水、 メタノール、 ェ夕ノ ール、 ジォキサン、 .ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 クロ口ホルム、 塩 化メチレン、 塩化エチレン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチル、. N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホ キシドまたはこれらの混合物など） 、 還元剤の存在下で行われる。
当該還元に使用する還元剤としては、 カルボニル基をメチレン基に還元する のに通常使用するものであれば特に限定はなく、 例えば金属水素錯化物 （例え ば、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム （NaBH3 CN) 、 水素化ホウ素ナトリウムなど） 、 ボランなどが挙げられる。 該還元剤 の使用量は、 化合物 [Ie] 1モルに対して、 通常 1〜5モル、 好ましくは 1〜3 モルである。
当該還元反応における反応温度や反応時間などの反応条件は、 用いられる反 応試薬や反応溶媒などによって異なり、 通常、 _30〜150°Cで、 30分〜 10数時間である。
製法 4 ]
Figure imgf000044_0001
(式中、 I 1、 R2、 R3、 R5、 B、 X、 Yおよび Uは前記と同義であり、 R1()はァ ミノ保護基を示す。 ）
Rlflにおけるァミノ保護基は、 R6におけるァミノ保護基と同義である。 製法 4は、 ヘテロ環化合物 [ I ]における Aが > N— R5である場合の製造方法 である。 一般式 [VI I ]の化合物 （化合物 [VI I]ともいう） と一般式 [VI I I]の化合 物（化合物 [VI I I ]ともいう）とを製法 1と同様な方法にて反応させ、一般式 [ IX] の化合物 （化合物 [ IX]ともいう） を得、 このもののァミノ保護基 R lflを自体公 知の方法にて脱離し、 得られた一般式 [X]の化合物 （化合物 [X]ともいう） を一 般式 [XI]の化合物 （化合物 [XI]ともいう） と反応させることによって、 一般式 [ If]の化合物 （化合物 [ If]ともいう） を製造する方法である。
製法 4における化合物 [X]と化合物 [XI]との反応は、反応を阻害しない溶媒中、 塩基の存在下にて行うことができる。 該溶媒としては、 例えば、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 塩化工 チレン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチル、 N， N—ジメチルホル ムアミ ド、 N , N—ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドなど；およ びこれらの混合物が挙げられ、 化合物 [XI ]を溶媒として使用できる場合は、 化 合物 [XI ]を溶媒として使用してもよい。
製法 4における化合物 [X]と化合物 [XI ]との反応で使用する塩基としては、特 に限定はなく、 アルカリ金属炭酸塩 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなど） 、 水酸化アルカリ金属塩 （例え ば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなど） 、 水素化金属化合物 （例えば、 水素化ナトリウム、水素化力リウム、水素化カルシウムなど）などの無機塩基； アルカリ金属アルコキシド （例えば、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエト キシド、 カリウム一 t e r t —ブトキシドなど） 、 アミン類 （例えば、 トリエ チルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなど）などの有機塩基が挙げられる。 該塩基の使用量は、 化合物 [X] 1モルに対して、 通常 1〜5モル、 好ましくは 1 〜 3モルである。
製法 4における化合物 [XI]の使用量は、 化合物 [X] 1モルに対して、 通常 1〜 5モル、 好ましくは 1〜3モルである。
製法 4における化合物 [X]と化合物 [XI ]との反応での反応温度や反応時間な どの反応条件は、 用いられる反応試薬や反応溶媒などによって異なり、 通常、
— 30〜150°Cで、 30分〜 10数時間である。
製法 5
Figure imgf000046_0001
-CHO [XII]
Figure imgf000046_0002
(式中、 R R3、 A、 Bおよび Yは前記と同義であり、 R9は式： — CH2— R9 で表される基が、 置換基を有していてもよいアルキル、 シクロアルキルアルキ ル、 置換基を有していてもよいァリールアルキル、 置換基を有していてもよい アルケニル、 置換基を有していてもよいアルキニルまたは置換基を有していて もよい複素環アルキルとなる基を示す。 ）
製法 5は、 化合物 [Ic]を一般式 [XII]の化合物 （化合物 [XII]ともいう） と反 応させることによって、 一般式 [Ig]の化合物 （化合物 [Ig]ともいう） を製造す る方法である。
式： 一 CH2— R9で表される基における 「置換基を有していてもよいアルキ ル」 、 「シクロアルキルアルキル」 、 「置換基を有していてもよいァリ一ルァ ルキル」 、 「置換基を有していてもよいアルケニル」 、 「置換基を有していて もよいアルキニル」 および 「置換基を有していてもよい複素環アルキル」 の定 義は、 R2における定義と同じである。
製法 5は、 化合物 [Ic]と化合物 [XII]との反応を阻害しない溶媒中 （例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフ ラン、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 塩化エチレン、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン、 酢酸ェチル、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物など） 、 還元剤の存在 下で縮合させて行われる。
製法 5において使用される還元剤としては、 特に限定はなく、 金属水素錯化 物（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化シァノホウ素ナトリウム （N a B H3 C N ) 、 水素化ホウ素ナトリゥムなど） 、 ボランなどが挙げられる。 製法 5における化合物 [XI I ]の使用量は、 化合物 [ Ic] 1モルに対して、 通常 1 〜5モル、 好ましくは 1〜3モルであり、 還元剤の使用量は、 化合物 [ Ic] lモ ルに対して、 通常 1〜5モル、 好ましくは 1〜3モルである。
製法 5における反応温度や反応時間などの反応条件は、 用いられる反応試薬 や反応溶媒などによって異なり、 通常、 — 3 0 ~ 1 5 0 °Cで、 3 0分〜 1 0数 時間である。
上記製法 1〜 5で得られたヘテロ環化合物 [ I ]は、常法により単離することが でき、 必要に応じて常法、 例えば再結晶法、 分取用薄層クロマトグラフィー、 カラムクロマトグラフィ一などによって精製することができる。 また、 必要に 応じてその塩として精製することができる。
ヘテロ環化合物 [ I]は、 自体既知の方法によって、 その医薬上許容される塩に することができる。 . '
本発明のへテロ環化合物 [ I]またはその医薬上許容される塩を含有してなる 医薬組成物には、 添加剤などを配合することができる。 添加剤としては、 例え ば賦形剤 （例えば、 デンプン、 乳糖、 砂糖、 炭酸カルシウム、 リン酸カルシゥ ムなど） 、 結合剤 （例えば、 デンプン、 アラビアゴム、 カルボキシメチルセル ロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 結晶セルロースなど） 、 滑沢剤 （例 えば、 ステアリン酸マグネシウム、 タルクなど） 、 崩壊剤 （例えば、 カルボキ シメチルセルロースカルシウム、 タルクなど） などが挙げられる。
上記諸成分を混合した後、 混合物を自体公知の手段に従い、 例えばカプセル 剤、 錠剤、 細粒剤、 顆粒剤、 ドライシロップなどの経口投与用、 または注射剤、 座剤などの非経口投与用の製剤とすることができる。
ヘテロ環化合物 [I]またはその医薬上許容される塩の投与量は、 投与対象、症 状、 その他の要因によって異なるが、 例えば糖尿病、 糖尿病合併症または高脂 血症の患者に対して、 成人に経口投与する場合、 1回量 1〜50 Omg/kg 体重程度を、 1日 1〜3回程度与える。
本発明のへテロ環化合物 [I]およびその医薬上許容される塩は、 哺乳動物（ヒ ト、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ラット、 マウス、 ハムス夕一など） に対して、 優れた血糖低下作用、 血中脂質低下作用、 インスリン抵抗性改善作用および P PAR活性化作用を示し、 抗高血糖剤、 抗高脂血症剤、 インスリン抵抗性改善 剤、 糖尿病治療薬、 糖尿病合併症治療薬、 耐糖能不全改善剤、.抗動脈硬化症剤、 抗肥満症剤、 抗炎症剤、 P PAR媒介疾患の予防，治療剤およ..び X症候群の予 防 ·治療剤として有用である。即ち、 本発明のへテロ環化合物 [I]およびその医 薬上許容される塩は、 糖尿病、 糖尿病の合併症、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血 糖症、 インスリン抵抗性耐糖能不全に起因する疾病、 インスリン抵抗性に起因 する疾病、 肥満症、 炎症、 P PAR媒介疾患および X症候群の、 治療および予 防に有用である。 .
実施例
次に、 実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明はこれらに 限定されるものではない。
実施例 1
7 - [2 - ( 5—メチル— 2 _フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィル） エトキシ] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸ナトリ ゥム
(1) 2 _ t e r t —ブトキシカルボニル一 7—ヒドロキシ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸ェチルエステル 1. 5 Ogおよび 2— ( 5—メチル一 2 _フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） ェ夕ノ ール メタンスルホン酸エステル 2. 50 gを、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 20mlに溶解し、 これに炭酸カリウム 2. 0 gを加えて 80°Cで 5時間撹 拌した。 反応液に酢酸ェチル 100m 1を加え、 水 100ml、 飽和食塩水 5 Omlで洗浄して乾燥 （Na2S04)後、 酢酸ェチルを減圧下で留去'した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 2— t e r t— ブトキシカルボ二ルー 7— [ 2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィル） エトキシ] — 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸ェチルエステル 1. 62 gを得た。
2— t e r t—ブトキシカルボニル一 7— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエニル ォキサゾ一ルー 4—ィル） ェトキシ] _ 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン— （3 S) —カルボン酸ェチルエステル：
IR レ（neat) cnf1 ； 2978, 2930, 1738, 1699, 1614, 1587.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) に
1.29 (3H, t, J=7.0Hz), 1.46， 1.50 (9H， s, s)， 2.36 (3H, s)，
2.95 (2H, t, J二 6.8Hz), 2.90-3.30 (2H， m), 4.00-4.40 (4H, m),
4.51, 4.61 (2H, s, s), 4.70-4.90, 5.00-5.20 (1H, m, m),
6.60-6.90 (2H, m)， 7.12 (1H, d, J=8.4Hz)，
7.30-7.55 (3H, m)， 7.90-8.15 (2H， m).
(2) 上記 （ 1) で得られた化合物 5. 2 gをギ酸 2 Omlに溶解し、 これ に氷冷下で塩化水素の 8. 78 N_ 2 _プロパノール溶液 6. Omlを加え、 室温で 10分間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 10 Omlを加え、 飽和重曹水 で中和後、 二層を分離した。 得られた酢酸ェチル層を飽和食塩水 5 Omlで洗 浄後、 乾燥 （Na2S04) した。 酢酸ェチルを減圧下で留去し、 7— [2 - (5 —メチル— 2—フエニルォキサゾール一 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸ェチルエステル 3. 6 gを得た。
7 - [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエニルォキサゾール一4 _ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸ェチル エステル：
IR V (nujol) cnf1 ； 3476, 1742, 1639, 1611, 1553.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
1.29 (3H, t, J=7.0Hz)， 2.02 (1H， s)， 2.36 (3H, s), 2.80-3.10 (4H， m), 3.50-3.80 (1H, m), 4.00-4.40 (6H, m), 6.50-6.80 (2H, m)，
7.00 (1H， d, J=8.4Hz)， 7.30-7.50 (3H， m), 7.90-8.10 (2H, m).
(3) 上記 （2) で得られた化合物 1. 1 1 gをメタノール 2 Omlに溶解 し、 これに 1 N水酸化ナトリウム水溶液 3. Omlを加え、 室温で 2時間撹拌 した。 溶媒を減圧下で留去後、 得られた結晶性残渣に水 5 m Γを加え、 結晶を ろ取して表題化合物 0. 92 gを得た。
IR V (nujol) cm'1 ； 3427, 1589， 1504.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
2.35 (3H， s)， 2.60-3.10 (6H, m), 3.86 (2H， br-s), 4.14 (2H， t, J=6.6Hz)， 6.50-6.80 (2H, m), 6.94 (1H， d， J=8.1Hz), 7.40-7.60 (3H, m),
7.75-8.05 (2H, m).
実施例 2
2—ベンジル一 7— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィ ル） エトキシ] — 1， 2, 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —力 ルボン酸
( 1 ) 実施例 1の （ 2 ) で得られた化合物 1. 40 gを N, N—ジメチルホ ルムアミ ド 2 Omlに溶解し、 氷冷下で水素化ナトリウム （60%オイルサス ペンジョン） 1 60mgを加えた。 これを室温で 20分間撹拌後、 ベンジルブ ロミ ド 0. 4 Omlを滴下し、 同温度でさらに 1時間撹抻した。 反応液に酢酸 ェチル 5 Omlを加え、 水 5 Oml、 飽和食塩水 3 Omlで洗浄して乾燥 （N a2S04)後、 減圧下で酢酸ェチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製し、 2—ベンジル一 7— [2— (5—メチル一 2—フエニルォキサゾール一 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸ェチルエステル 1. 38 gを得た。
2—べンジルー 7— [ 2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル _ 4—ィ ル） エトキシ] — 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —力 ルボン酸ェチルエステル：
IR V (nujol) cm1 ； 1728, 1639， 1614， 1551.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
1.21 (3H, t, J=7.0Hz)， 2.34 (3H， s)， 2.92 (2H, t, J=7.0Hz)，
3.05-3.20 (2H, m), 3.60-4.00 (5H， m), 4.12 (2H, q， J=7.0Hz),
4.16 (2H, t， J=7.0Hz), 6.51 (1H， d, J=2.0Hz)，
6.68 (IH, dd, J=2.0， 8.4Hz), 6.99 (IH, d, J=8.4Hz),
7.30-7.50 (8H， m), 7.80-8.10 (2H， m).
(2) 上記 （ 1) で得られた化合物 8. 2 O gをテトラヒドロフラン一メタ ノール （3 ： 1 ) の混液 8 Omlに溶解し、 これに 2 N水酸化リチウム水溶液 42 mlを加え、 5 0°Cで 2時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去してクェン酸 で酸性とした後、 析出した結晶をろ取した。 得られた粗結晶 9. O gをメ夕ノ —ルで再結晶し、 表題化合物 6. 33 gを得た。
IR V (nujol) cnf1 ； 1638, 1501.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
2.33 (3H, s), 2.65-3.30 (4H, m)， 3.50-4.00 (5H, m)， 4.00-6.20 (1H， br), 4.13 (2H, t, J=7.0Hz)， 6.59 (1H， br-s), 6.68 (IH, br-d, J=8.4Hz), 7.01 (IH, d， J=8.4Hz), 7.32 (5H， s), 7.35-7.70 (3H， m)，
7.85-8.10 (2H， m).
実施例 3
2—ァセチル— 7— [ 2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィ ル） エトキシ] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —力 ルボン酸 ( 1 ) 実施例 1の （ 2 ) で得られた化合物 80 Omgを塩化メチレン 8. 0 mlに溶解し、 氷冷下で無水酢酸 0. 23mlを加え、 室温で 10分間撹拌し た。 反応液に酢酸ェチル 3 Omlを加えて飽和重曹水で中和後、 二層を分離し た。得られた有機層を飽和食塩水 1 Omlで洗浄して乾燥 （Na2S04)後、 減 圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー にて精製し、 2—ァセチル— 7— [ 2 - ( 5—メチル— 2 _フエニルォキサゾ —ル一 4一ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 (3 S) —カルボン酸ェチルエステル 873 mgを得た。
2—ァセチル—7— [2— （ 5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィ ル） ェトキシ] — 1， 2 , 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （ 3 S) —力 ルボン酸ェチルエステル ：
IR レ (nujol) cm"1 ； 1732, 1651, 1555. .
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
1.12 (3H， t, J=7.0Hz)， 2.13， 2.21 (3H， s， s), 2.36 (3H， s)，
2.95 (2H， t, J=6.6Hz)， 3.05-3.30 (2H, m)， 4.04 (2H， q, J=7.0Hz), 4.22 (2H, t, J=6.6Hz)， 4.62 (2H， s)， 5.45 (1H, dd， J=4.0， 5.7Hz), 6.55-6.85 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=8.2Hz), 7.30-7.50 (3H， m),
7.85-8.10 (2H， m).
(2) 上記 （ 1) で得られた化合物 8 O Omgをテトラヒドロフラン一メタ ノール （3 ： 1) の混液 5. Omlに溶解し、 これに 1 N水酸化リチウム水溶 液 3. Omlを加えて室温で 30分間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去してクェ ン酸で酸性とした。 析出した結晶をろ取し、 表題化合物 668mgを得た。
IR V (nujol) cm—1 ； 3400, 1732, 1641, 1612， 1555.
!H-N R (CDCI3) δ (ppm) ；
2.10,2.17 (3H, s， s), 2.32 (3H, s)， 2.70-3.30 (4H, m),
3.90-4.20 (2H, m)， 4.30-4.90 (2H, m), 5.35-5.60 (1H, m),
6.50-6.80 (2H， m)， 7.03 (1H， d， J=8.1Hz), 7.30-7.60 (3H, m)， 7.80-8.10 (2H, m).
実施例 4
2—メチル— 7 _ [ 2 - ( 5—メチル— 2—フエニルォキサゾール一 4—ィル） エトキシ] — 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボ ン酸
(1) 実施例 1の （2) で得られた化合物 1. 0gをメタノール 1 Omlに 溶解し、 ホルマリン 0. 4mlおよび水素化シァノほう素ナトリウム 310m gを加え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下でメタノールを留去後、 酢酸ェチル 2 Omlを加え、 水 2 Oml、 飽和食塩水 1 Omlで洗浄して乾燥 （Na2S 0 4) 後、 減圧下で酢酸ェチルを留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、 2—メチル一7— [2— (5—メチル一2—フエ 二ルォキサゾールー 4—ィル） エトキシ] — 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイ ソキノリン一 （3 S) —カルボン酸ェチルエステル 1. 08gを得た。
2—メチル— 7— [ 2 _ ( 5—メチルー 2—フェニルォキサゾ一ル— 4—ィル） エトキシ] — 1， 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボ ン酸ェチルエステル： ： .
IR レ（neat) cm"1 ； 2926, 2874, 1732, 1641, 1614.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
1.25 (3H, t, J=7.0Hz), 2.35 (3H, s), 2.50 (3H， s),
2.94 (2H， t， J=6.8Hz), 3.02 (2H, d, J=6.0Hz), 3.45 (1H, t， J=6.0Hz),
3.64 (1H， d， J=15.6Hz)， 3.98 (1H, d, J=15.6Hz), 4..17 (2H, q， J=7.0Hz)5 .20 (2H3 t, J=6.6Hz)， 6.56 (1H， d, J=2.0Hz),
6.70 (1H， dd， J=2.0, 8.4Hz)， 6.98 (1H， d, J=8.4Hz),
7.30-7.50 (3H, m), 7.85-8.10 (2H, m).
(2) 上記 （1) で得られた化合物 1. 08gをテトラヒドロフラン一メタ ノール （3 ： 1) の混液 1 Omlに溶解し、 これに 1 N水酸化リチウム水溶液 7. 5mlを加え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 クェン酸 で酸性とした。 析出した結晶をろ取し、 表題化合物 0. 74 gを得た。
IR V (nujol) cm"1 ； 1616， 1555, 1541, 1506.
Ή-NMR (DMS0-d6) 6 (ppm) ；
2.36 (3H, s), 2.55 (3H， s), 2.70-3.10 (4H， m)， 3.40-3.60 (1H， m)， 3.70-4.30 (4H， m)， 6.60-6.80 (2H, m), 7.05 (1H， d， J=8.6Hz),
7.35-7.65 (3H， m), 7.75-8.10 (2H, m).
実施例 5
2—へキサノィルー 7— [ 2 - ( 5 _メチル一 2 _フエ二ルォキサゾ一ル一 4 —ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) 一力ルボン酸
( 1) 実施例 1の （ 2) で得られた化合物 1. O gを塩化メチレン 1 Oml に溶解し、 氷冷下でへキサノイルクロリ ド 0. 4 lmlおよびトリェチルアミ ン 0. 5 l mlを加え、 同温度で 1 0分間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 7 0 mlを加え、 これを 1 0%クェン酸水 5 Oml、 飽和重曹水 5 Oml、 次いで 飽和食塩水 5 Omlで洗浄して乾燥（Na2S04)後、 減圧下で溶媒を留去した c 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 2—へキサ ノィル— 7— [2 - ( 5—メチル一 2—フエニルォキサゾール一4 _ィル） ェ トキシ] — 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン 酸ェチルエステル 1. 02 gを得た。
2一へキサノィル— 7— [2 - ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4
—ィル） ェトキシ] — 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S)
—カルボン酸ェチルエステル：
IR V (nujol) cm"1 ； 1736， 1653, 1587.
^- MR (CDC13) δ (ppm) ；
0.70-1.90 (12H, m), 2.20-2.60 (2H, m), 2.36 (3H, s),
2.95 (2H, t, J=6.8Hz), 3.10-3.20 (2H， m), 4.04 (2H， q, J=7.0Hz)，
4.22 (2H, t， J=7.0Hz)5 4.63 (2H， s), 5.45 (1H, dd, J=4.0, 5.4Hz), 6.60-6.90 (2H， m), 7.04 (1H, d, J=8.1Hz), 7.30-7.50 (3H, m)，
7.80-8.10 (2H, m).
(2) 上記 （ 1 ) で得られた化合物 1. 02 gをテトラヒドロフラン一メタ ノール （3 : 1) の混液 1 Omlに溶解して 1 N水酸化リチウム水溶液 6. 0 mlを加え、 室温で 4時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 クェン酸で酸性 とした。 析出した結晶をろ取し、 表題化合物 0. 56 gを得た。
IR V (nujol) cm—1 ； 1742, 1641， 1612, 1572.
!H-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
0.88 (3H, br-t, J=6.0Hz), 1.10-1.90 (6H, m)， 2.32 (3H， s),
2.30-2.50 (2H, m), 2.70-3.30 (4H， m), 4.07 (2H, t， J=7.0Hz)，
4.60 (2H， s), 5.40-5.60 (1H， m)， 6.60-6.80 (2H， m)，
7.05 (1H， d, J=8.6Hz)， 7.35-7.65 (3H, m)， 7.75-8.10 (2H， m). · 実施例 6
2—へキシルー 7 _ [ 2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4—ィ ル） エトキシ] — 1， 2 , 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （ 3 S) —力 ルボン酸 .
( 1 ) 実施例 1の （2) で得られた化合物 1. 20 gを N， N—ジメチルホ ルムアミ ド 12mlに溶解し、 ヨウ化へキシル 0. 65mlおよび炭酸力リウ ム 0. 82 gを加え、 50°Cで 15時間撹拌した。 反応液に水 10 Omlを加 え、 酢酸ェチル 5 Omlで 2回抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 100m 1で洗浄して乾燥 （Na2S04)後、 減圧下で酢酸ェチルを留去した。得られた 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 2—へキシル一 7 _ [ 2 - ( 5—メチル— 2—フエニルォキサゾール— 4—ィル） ェトキシ] ― 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸ェチルエステ ル 1. 05 gを得た。
2—へキシル—7— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィ ル） エトキシ] — 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —力 ルボン酸ェチルエステル：
IR (nujol) cm—1 ； 1724, 1643, 1611.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
0.88 (3H, br-t, J=5.0Hz)， 1.10-1.75 (11H, m), 2.35 (3H， s)，
2.50-2.80 (2H, m)， 2.94 (2H, t, J=7.0Hz), 3.02 (2H, d, J=5.5Hz), 3.68 (1H， t, J=5.5Hz), 3.83 (1H, s), 3.94 (1H， s)，
4.12 (2H, q, J=7.0Hz), 4.20 (2H, t, J=7.0Hz)， 6.50-6.80 (2H， m)， 6.97 (1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.60 (3H, m), 7.80-8.10 (2H， m).
(2) 上記 （ 1) で得られた化合物 1 · O gをテトラヒドロフラン一メ夕ノ ール （3 ： 1 ) の混液 1 Omlに溶解し、 これに 2 N水酸化リチウム水溶液 5. lmlを加え、 室温で 1 1時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去してクェン酸で 酸性とした。 析出した結晶をろ取し、 表題化合物 0. 80 gを得た。
IR V (nujol) cm—1 ； 1620, 1555, 1506.
腿 (CDC13) δ (ppm) ；
0.89 (3H， br-t, J=6.0Hz), 1.00-1.45 (6H， m)， 1.50-1.90 (2H, m)3
2.36 (3H, s), 2.70-3.30 (2H， m)， 2.93 (2H, t， J=6.2Hz),
3.15 (2H, d， J=6.4Hz), 3.75 (1H, t， J=6.4Hz)， 4.00-4.40 (4H; m), 6.23 (1H， br-s), 6.60-6.85 (2H, m), 7.06 (1H， d， J=8.4Hz),
7.30-7.60 (3H, m)， 7.80-8.10 (2H, m).
実施例 7
2—イソブチル一7— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエニルォキサゾール _ 4— ィル） エトキシ] 一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) - カルボン酸
( 1 ) 実施例 1の （ 2 ) で得られた化合物 1. 40 gを N, N—ジメチルホ ルムアミ ド 14mlに溶解し、 ヨウ化イソブチル 1. 2 Omlおよび炭酸カリ ゥム 0. 95 gを加え、 50°Cで 3日間撹拌した。 反応液に水 10 Omlを加 え、 酢酸ェチル 5 Omlで 2回抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 100m 1で洗浄して乾燥 （Na2S04)後、 減圧下で酢酸ェチルを留去した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 2—イソプチルー 7 一 [ 2 - ( 5—メチル—2—フエニルォキサゾ一ル— 4—ィル） エトキシ] ― 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸ェチルェ ステル 1. 1 5 gを得た。
2—イソプチル一7— [2 - ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾールー 4 _ ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) - カルボン酸ェチルエステル：
IR y (nujol) cm"1 ； 1719， 1645， 1614, 1506.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
0.89 (6H, d, J=6.6Hz), 1.19 (3H, t， J=7.0Hz), 1.70-1.90 (IH, m)，
2.35 (3H, s)， 2.10-2.50 (2H， m), 2.94 (2H, t, J=7.0Hz),
3.02 (2H， d, J=5.2Hz), 3.66 (1H， t， J=5.2Hz), 3.83 (IH, s)，
3.92 (IH, s), 4.16 (2H, q， J=7.0Hz)， 4.20 (2H, t, J=7.0Hz),
6.45-6.75 (2H, m), 6.97 (IH, d, J=8.2Hz), 7.25-7.50 (3H， m),
7.85-8.10 (2H, m).
(2) 上記 （ 1 ) で得られた化合物 1. 0 5 gをテトラヒドロフラン一メタ ノール （3 ： 1 ) の混液 1 0mlに溶解し、 2 N水酸化リチウム水溶液 5. 7 mlを加え、 室温で 24時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去してクェン酸で酸 性とした。 析出した結晶をろ取し、 表題化合物 0. 83 gを得た。
IR V (nujol) cm"1 ； 3339, 1620, 1553， 1508.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
0.95 (3H， d， J=6.7Hz), 1.01 (3H, d, J=7.0Hz)， 1.95-2.15 (1H， m),
2.36 (3H， s)， 2.60-2.80 (2H, m), 2.94 (2H， t， J=6.7Hz),
3.16 (2H, d， J=6.6Hz), 3.70 (IH, t, J=6.6Hz), 4.11 (2H, s)，
4.18 (2H， t， J=6.6Hz)， 4.84 (IH, br-s), 6.60-6.90 (2H， m)，
7.49 (IH, d, J二 8.1Hz), 7.25-7.50 (3H, m), 7.85-8.10 (2H, m). 実施例 8
2—シクロへキシルメチル一 7— [2— ( 5—メチル— 2—フエニルォキサゾ —ル一 4—ィル） エトキシ] 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 ( 3 S) —カルボン酸
( 1) 実施例 1の （2) で得られた化合物 1. 40 gをN， N—ジメチルホ ルムアミ ド 14mlに溶解してシクロへキシルメチルプロミ ド 1. 44mlお よび炭酸カリウム 0. 95 gを加え、 50°Cで 2日間撹拌した。 反応液に水 1 00mlを加え、 酢酸ェチル 50 m 1で 2回抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食 塩水 100mlで洗浄して乾燥（Na2S04)後、 減圧下で酢酸ェチルを留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 2—シ クロへキシルメチル _ 7 _ [2— ( 5—メチル一 2 _フエニルォキサゾール一 4—ィル） エトキシ] — 1 , ,2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸ェチルエステル 1. 0 gを得た。
2—シクロへキシルメチル _ 7— [2— ( 5—メチル一 2—フエニルォキサゾ
—ル一 4 _ィル） ェトキシ] _ 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一
(3 S) —カルボン酸ェチルエステル：
IR V (nujol) cm"1 ； 1728, .1638， 1614, 1504.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
0.80-2.00 (11H, m), 1.19 (3H， t, J=7.0Hz)， 2.36 (3H， s),
2.40-2.55 (2H, m), 2.94 (2H, t， J=7.1Hz), 3.00 (2H, d, J二 5.3Hz)， 3.65 (1H, t， J=5.3Hz), 3.82 (1H, s)， 3.92 (1H, s),
4.05 (2H, t, J=7.0Hz), 4.16 (2H, q， J=7.0Hz)， 6.50-6.80 (2H， m), 6.97 (1H, d, J=8.1Hz)， 7.30-7.50 (3H, m), 7.80-8.10 (2H, m).
( 2) 上記 （ 1 ) で得られた化合物 0. 95 gをテトラヒドロフラン一メタ ノール （3 ： 1) の混液 28 mlに溶解して 2 N水酸化リチウム水溶液 7. 1 3mlを加え、 室温で 3日間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 クェン酸で酸 性とした。 析出した結晶をろ取し、 表題化合物 0. 76 gを得た。 IR v (nujol) cm"1 ； 3319, 1624, 1506.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
0.70-2.10 (11H， m), 2.36 (3H， s), 2.40-2.55 (2H, m),
2.93 (2H, t, J=6.4Hz), 3.16 (2H， d， J=7.2Hz)， 3.70 (1H， t, J=7.2Hz)，
4.00-4.30 (4H, m)， 5.30 (1H， br-s), 6.60-6.90 (2H, m),
7.08 (1H, d, J=8.4Hz)， 7.30-7.50 (3H, m), 7.80-8.10 (2H, m).
実施例 9
7 - [ 2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィル） エトキシ] — 2— （3—フエニルプロビル） 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリ ン一 （3 S) —カルボン酸
( 1 ) 実施例 1の （ 2 ) で得られた化合物 1. 40 gを N, N—ジメチルホ 'ルムアミ ド 14mlに溶 して 3—フエニルプロピルブロミ ド 0. 78mlお よび炭酸カリウム 0. 95 gを加え、 50°Cで 22時間撹拌した。 反応液に水 10 Omlを加え、 酢酸ェチル 5 Omlで 2回抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水 10 Omlで洗浄して乾燥（Na2S04)後、 減圧下で酢酸ェチルを留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 7— [ 2— ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィル） エトキシ] — 2— ( 3—フエニルプロピル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸ェチルエステル 1. 05 gを得た。
7 - [2— （ 5—メチル— 2 _フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィル） エトキシ] - 2 - (3—フエニルプロピル） 一 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノ リ ン— （3 S) —カルボン酸エヂルエステル：
IR V (nujol) cm—1 ； 1720, 1647, 1612, 1504.
Ή-N R (CDC13) δ (ppm) ；
1.17 (3H, t， J=7.0Hz), 1.60-2.05 (2H, m), 2.35 (3H， s)，
2.50-2.80 (4H， m), 2.94 (2H, t, J=7.1Hz), 3.04 (2H， d, J二 5.7Hz)， 3.67 (1H， t， J=5.7Hz), 3.84 (1H, s)， 3.94 (1H, s), 4.04 (2H, t, J=7.1Hz), 4.16 (2H, q, J:7.0Hz)， 6.50-6.80 (2H， m)， 7.07 (1H, d， J=9.0Hz)， 7.20 (5H, s)， 7.10-7.50 (3H， m)，
7.80-8.10 (2H, m).
( 2) 上記 （ 1 ) で得られた化合物 1. O gをテトラヒドロフラン一メタノ' —ル （ 3 ： 1 ) の混液 10 m 1に溶解して 2 N水酸化リチゥム水溶液 4. 77 mlを加え、 室温で 10時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 クェン酸で酸 性とした。 析出した結晶をろ取し、 表題化合物 0. 66 gを得た。
IR V (nujol) cnr1 ； 3346, 1616, 1556, 1506.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
1.70-2.20 (3H， m)， 2.35 (3H， s), 2.40-2.70 (4H, m)， 2.70-3.30 (2H， m), 2.92 (2H, t, J=6.3Hz), 3.10 (2H, d, J=7.0Hz), 3.65 (1H， t, J=7.0Hz), 3.90-4.30 (4H， m)， 5.12 (1H, br-s), 6.55-6.80 (2H, m),
6.90-7.25 (6H, m)， 7.25-7.55 (3H, m), 7.80-8.10 (2H， m).
実施例 10
2—べンゾィルー 7— [ 2 - ( 5 _メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4— ィル） エトキシ] — 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) - カルボン酸
( 1 ) 実施例 1の （ 2) で得られた化合物 1. 4 gを塩化メチレン 14ml に溶解して氷冷下べンゾイルクロリ ド 0.48 mlおよびトリエチルァミン 0. 7.2 mlを加え、 同温度で 1 5分間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 100ml を加え、 1 0 %クェン酸水 5 Oml、 飽和重曹水 50ml、 次いで飽和食塩水 5 Omlで順次洗浄して乾燥 （Na2S04)後、 減圧下で溶媒を留去した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 2—ペンゾィル 一 7— [ 2— (5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィル） ェトキシ] 一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸ェチル エステル 1. 1 6 gを得た。
2—ベンゾィル一7— [ 2 - (5—メチル一 2—フエニルォキサゾール— 4— ィル） エトキシ] — 1， 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) ― カルボン酸ェチルエステル：
IR V (nujol) cnf1 ； 1734， 1638， 1612, 1591.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
0.75-1.15 (3H， m), 2.35 (3H， s)， 2.93 (2H， t, J=6.6Hz),
3.05-3.25 (2H， m), 3.85-4.40 (4H, m), 4.20-4.80 (2H， m),
5.00-5.60 (1H， m)， 6.47 (1H， br- s)， 6.72 (IH, br-d, J=8.4Hz),
7.05 (1H， br-d, J=8.4Hz), 7.30-7.60 (8H, m)，
7.80-8.10 (2H, m).
(2) 上記 （ 1 ) で得られた化合物 1. O gをテトラヒ ドロフラン一メ夕ノ ール （ 3 ： 1 ). の混液 1ひ. m 1に溶解し、 1 N水酸化リチゥム水溶液 6. 0m 1を力 []え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水 2 Omlを加 え、 酢酸ェチル 1 Omlで洗浄した。 得られた水層を 6 N塩酸で酸性とし、 ジ ェチルエーテル 2 Omlで 2回抽出した。 ジェチルエーテル層を飽和食塩水 3 Omlで洗浄して乾燥（Na2S 04)後、 減圧下でジェチルエーテルを留去した c 得られた残渣をメ夕ノールで再結晶し、 表題化合物 0. 75 gを得た。
IR V (nujol) cnf1 ； 1730， 1636, 1551.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
2.32 (3H， s), 2.87 (2H, t， J=6.4Hz), 3.00-3.35 (2H, m),
4.02 (2H, t， J=6.4Hz)， 4.40-4.90 (2H, m)， 4.90-5.30 (1H， br),
5.00-5.65 (IH, m)， 6.40 (1H， br-s), 6.50-6.80 (IH, m).，
7.03 (1H， d， J=8.4Hz), 7.20-7.60 (8H, m), 7.75-8.05 (2H, m).
実施例 1 1
2—ベンジル一 7— [ 2 - (N—メチルー N— （ピリジン一 2—ィル） ァミノ） エトキシ] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボ ン酸ナトリゥム
( 1) 2—ベンジル一 7—ヒドロキシ一 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボン酸ェチルエステル 1. 38 を1^, N—ジメチ ルホルムアミ ド 1 0mlに溶解し、 氷冷下で水素化ナトリウム （6 0%オイル サスペンジョン） 2 1 Omgを加えた。室温で 30分間撹拌後、 これに 2— (N - t e r t—ブトキシカルボニル一 N—メチルアミノ） エタノール メタンス ルホン酸エステル 1. 30 gを加え、 同温度でさらに 1時間撹拌した。 反応液 に酢酸ェチル 5 Omlを加え、 水 50ml、 飽和食塩水 30 m 1で洗浄して乾 燥（Na2S04)後、 減圧下で酢酸ェチルを留去した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 2—ベンジル一 7— [ 2 - (N- t e r t—ブトキシカルボニル一 N—メチルァミノ） エトキシ] — 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸ェチルエステル 1. 4 4 gを得た。
2—ベンジル— 7— [2— (N— t e r t—ブトキシカルボニル— N—メチル ァミノ） エトキシ] — 1， 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S)
—カルボン酸ェチルエステル：
IR レ（neat) cm 1 ； 2978, 2932, 1732, 1695， 1614.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
1.23 (3H, t, J=7.0Hz), 1.44 (9H, s)， 2.95 (3H， s),
3.08 (2H, d, J=4.9Hz)， 3.54 (2H， t， J=5.5Hz)， 3.60-4.30 (7H, m),
6.50 (1H, d， J:2.0Hz)， 6.68 (1H， dd, J=2.0, 8.1Hz),
7.01 (1H, d， J=8.1Hz), 7.20-7.50 (5H， m).
(2) 上記 （ 1 ) で得られた化合物 1. 44 gをギ酸 7. Omlに溶解して 塩化水素の 8. 78 N— 2—プロパノール溶液 2. Omlを加え、 室温で 1 5 分間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 1 0 Omlを加えて飽和重曹水で中和後、 二層を分離した。 得られた酢酸ェチル層を飽和食塩水 5 Omlで洗浄後、 乾燥 (Na2S04) した。 減圧下で酢酸ェチルを留去し、 2—ベンジル— 7— (2 - メチルアミノエトキシ） 一 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸ェチルエステル 1. 08 gを得た。 2—ベンジル一 7— ( 2 _メチルアミノエトキシ） 一 1 , 2 , 3， 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸ェチルエステル：
IR (neat) cm"1 ； 3332, 1732, 1612, 1504.
'Η-赚 (CDC13) δ (ppm) ；
1.22 (3H， t, J=7.0Hz), 2.41 (1H, br- s), 2.49 (3H, s),
2.95 (2H, t， J=5.5Hz), 3.08 (2H, d, J=4.9Hz)， 3.60-4.25 (7H, m),
6.52 (1H, d， J=2.0Hz)， 6.70 (1H, dd, J=2.0， 8.4Hz)，
7.00 (1H, d, J=8.4Hz)， 7.20-7.50 (5H， m).
(3) 上記 （2) で得られた化合物 1. 05 gを 2 _クロ口ピリジン 2. 0 m 1に溶解し、 140 °Cで 1 6時間撹拌した。 反応液をシリカゲルカラムクロ マ卜グラフィ一にて精製し、 2 _ペンジル一 7— [2 _ (N—メチル一N— (ピ リジン一 2—ィル） ァミノ） エトキシ] — 1， 2 , 3, 4—テトラヒドロイソ キノリン— （3 S) —カルボン酸ェチルエステル 0. 5 gを得た。
2—ベンジル一 7— [2— （N—メチルー N— (ピリジン一 2—ィル） ァミノ） エトキシ] — 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボ ン酸ェチルエステル：
IR リ （neat) cm"1 ； 2932， 2905, 1732, 1597, 1560， 1504.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
1.22 (3H, t, J=7.0Hz), 3.06 (2H, d, J:6.2Hz)， 3.11 (3H， s),
3.60-4.30 (11H， m)， 6.40-6.80 (4H, m), 6.97 (1H， d, J=8.4Hz)，
7.20-7.50 (6H， m), 8.00-8.20 (1H， m).
(4)上言己（3) で得られた化合物 488 mgをテトラヒドロフラン一メタノー ル （3 : 1 ) の混液 5. Om 1.に溶解して 1 N水酸化ナトリウム水溶液 2. 2 mlを加え、 室温で 6時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 水 10mlを加 え、 食塩で過飽和状態とした後、 酢酸ェチル 3 Omlで 3回抽出した。 酢酸ェ チル層を飽和食塩水 1 Omlで洗浄して乾燥（Na2S04)後、 減圧下で酢酸ェ チルを留去した。 得られた残渣にジェチルェ一テルを加えて固形物をろ取し、 表題化合物 356 mgを得た。
IR v (nujol) cm"1 ； 1597, 1497.
Ή-NMR (MeOH-d4) δ (ppm) ；
2.95-3.20 (2H, m)， 3.07 (3H， s), 3.40-4.20 (9H， m),
6.40-6.70 (4H, m), 6.92 (1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.50 (3H， m),
7.90-8.15 (1H, m).
実施例 1 2
2—ベンジル一 7— [2— ( 5—ェチル一ピリジン— 2 _ィル） エトキシ] ― 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸ナトリウ A
( 1) 2—ベンジル一 7—ヒ ドロキシ一 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボン酸ェチルエステル 1. O gを N， N—ジメチル. ホルムアミ ド 10 m 1に溶解し、 氷冷下で水素化ナトリウム （60%オイルサ スペンジョン） 200mgを加え、 室温で 30分間撹拌して、 溶液 （A) を得 た。 一方、 5—ェチル一 2—ピリジンエタノール 1. 5 gおよびトリェチルァ ミン 1. 68mlを塩化メチレン 4 Omlに溶解した。 これに氷冷下で無水ト リフルォロメ夕ンスルホン酸 2. Omlを加え、 室温で 30分間撹袢した。 反 応液を水 3 Omlで洗浄して乾燥（Na2S04) し、 減圧下で塩化メチレンを留 去した。 得られた 5—ェチル一 2—ピリジンエタノール トリフルォロメ夕ン スルホン酸エステル 2. 8 1 gを前記溶液 （A) に加え、 室温で 30分間撹拌 した。 反応液に酢酸ェチル 100mlを加え、 水 5 Oml、 飽和食塩水 50 m 1で洗浄して乾燥 （Na2S04)後、 減圧下で酢酸ェチルを留去した。得られた 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 2—ベンジル一 7— [2 - (5一ェチル一ピリジン— 2—ィル） ェトキシ] 一 1， 2， 3 , 4—テト ラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸ェチルエステル 0. 58 gを得 た。
2—ペンジル一 7— [ 2 - ( 5—ェチルーピリジン一 2—ィル） エトキシ] ― 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸ェチルェ ステル：
IR V (nujol) cm"1 ； 1732, 1612, 1504.
'H-N R (CDC13) δ (ppm) ；
1.22 (6H, t, J=7.2Hz), 2.61 (2H， q， J=7.2Hz)， 3.07 (2H， d， J:5.5Hz),
3.18 (2H， t, J=6.6Hz), 3.72 (1H, t， J=5.5Hz), 3.81 (1H, s),
3.90 (4H， s)， 4.13 (2H， q, J=7.2Hz), 4.27 (2H, t, J=6.6Hz)，
6.51 (1H， d, J=2.0Hz), 6.69 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz)，
6.98 (1H, d， J=8.4Hz), 7.10-7.50 (7H， m), 8.00-8.20 (1H, m).
(2) 上記 （ 1) で得られた化合物 0. 94 gをテトラヒドロフラン一メタ ノール （3 ： 1 ) の混液 40 mlに溶解して 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 6. Omlを加え、 .40°Cで 2時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 これに水 1 Omlを加え、 食塩で過飽和状態とした後、 酢酸ェチル 3 Omlで 3回抽出し た。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 1 Omlで洗浄して乾燥 （Na2S04)後、 減圧 下で酢酸ェチルを留去した。 得られた残渣にジィソプロビルエーテルを加え、 固形物をろ取し、 表題化合物 0. 58 gを得た。
IR V (nujol) cm"1 ； 1576, 1504. ,
!H-NMR (MeOH-d4) δ (ppm) ；
1.22 (6H， t, J二 7.5Hz), 2.63 (2H, q， J=7.5Hz), 2.90-3.20 (4H, m), 3.72 (1H, s), 3.85 (1H, s), 3.95-4.35 (5H， m), 4.27 (2H， t, J=6.6Hz)， 6.40-6.75 (2H， m)， 6.91 (1H， d， J=8.4Hz), 7.20-7.65 (7H, m),
8.20-8.35 (1H， m).
実施例 13
2—ベンジルー 7— [2 - (インドリン一 1—ィル） エトキシ] — 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸
( 1) 2 _ベンジル一 7—ヒ ドロキシ一 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソ キノリン— （3 S) —カルボン酸ェチルエステル 1. O gを N， N—ジメチル ホルムアミ ド 1 0m 1に溶解し、 氷冷下で水素化ナトリウム （ 60 %オイルサ スペンジョン） 1 54mgを加えた。 同温度で 30分間撹拌後、 1— (2—ブ ロモェチル） インドリン 1. 0 9 gを加えて室温でさらに 2時間撹拌した。 反 応液に酢酸ェチル 1 00mlを加え、 水 1 00 m 1、 飽和食塩水 5 0mlで洗 浄して乾燥（Na2S04)後、 減圧下で酢酸ェチルを留去した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 2—ベンジル一 7— [ 2 - (インドリン一 1—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン— （3 S) —カルボン酸ェチルエステル 1. 1 8 gを得た。
2—ベンジル一 7— [ 2 - (インドリン一 1—ィル） ェトキシ] 一 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸ェチルエステル： IR レ（neat) cm"1 ； 2926, 2843, 1732， 1609, 1493.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； .
1.22 (3H, t, J=7.2Hz), 2.95 (2H， t， J=8.3Hz)， 3.08 (2H， d， J=5.3Hz)， 3.20-3.60 (3H， m), 3.60-4.30 (10H， m), 6.40-6.80 (4H, m),
6.80-7.20 (3H, m)， 7.20-7.50 (5H, m).
(2) 上記 （ 1 ) で得られた化合物 1. 1 7 gをテトラヒドロフラン一メタ ノール （3 ： 1) の混液 24 mlに溶解して 1 N水酸化リチウム水溶液 7. 6 9mlを加え、 50°Cで 1時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 クェン酸で 酸性とした。 析出した結晶をろ取し、 .表題化合物 0. 9 3 gを得た。
IR V (nujol) cm—1 ； 1634, 1609， 1491.
Ή-N R (CDC13) δ (ppm) ；
2.95 (2H， br-t, J=8,2Hz)， 3.16 (2H, br-d, J=6.1Hz), 3.25-3.60 (3H, m)， 3.60-4.40 (8H, m), 4.07 (2H,s), 4.10 (2H, t， J=5.5Hz),
4.13 (2H， q, J=7.2Hz), 5.60-6.30 (1H， br)， 6.30-6.85 (4H， m),
6.85-7.20 (3H， m), 7.32 (5H, s).
実施例 14
2—ベンジル一—7 -_ 2— _ ( 5一メチル二 2 __フェニルォキサゾールー 4— _丄 ル） エトキシ] 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （ 3 S) —力 ルボン酸ェチルエステル
2—ベンジル一 7—ヒドロキシー 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリ ン— （3 S) —力ルボン酸ェチルエステル 10. 0 gおよび 2— ( 5—メチル — 2—フエニル一ォキサゾールー 4一ィル） エタノール メタンスルホン酸ェ ステル 18. 0 1 gをN， N—ジメチルホルムアミ ド 200mlに溶解し、 こ の溶液に炭酸カリウム 13. 3 gを加えて 80°Cで 10時間撹拌した。 反応液 に水 1 Lを加え、 酢酸ェチル 200 mlで 2回抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水 500 mlで洗浄して乾燥（Na2S04)後、 減圧下で酢酸ェチルを留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題 化合物 7. 06 gを得た。
I Rおよび NMRスぺクトラムは実施例 2の （ 1·)'.と一致した。
実施例 1 5
7 - [2— (5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ル _4_ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸メチル エステル
( 1) 2 _ t e r t—ブトキシカルボニル一 7—ヒドロキシ— 1， 2, 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸メチルエステル 1 5. 16 gおよび 2 - ( 5ーメチル— 2—フエニルォキサゾール— 4—ィル） エタ ノールメタンスルホン酸エステル 20. 0 を^^， N—ジメチルホルムアミ ド 300mlに溶解し、 炭酸カリウム 1 9. 7 gを加えて 80°Cで 3. 5時間撹 拌した。 反応液に水 1 Lを加え、 酢酸ェチル 300mlで 2回抽出した。 酢酸 ェチル層を飽和食塩水 500 mlで洗浄して乾燥（Na2S04)後、 減圧下で酢 酸ェチルを留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに て精製し、 2— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 7— [2 - (5—メチル一 2 —フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ] ー 1， 2 , 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン— （3 S) —カルボン酸メチルエステル 14. 0 gを得た。 2— t e r t—ブトキシカルボニル _ 7— [2— ( 5—メチル— 2 _フエニル ォキサゾ一ル一4—ィル） ェトキシ] _ 1， 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボン酸メチルエステル：
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
1.46, 1.50 (9H， s， s)， 2.36 (3H， s), 2.95 (2H, t, J=6.8Hz)，
2.90-3.30 (2H, m), 3.60 (3H, s)， 4.21 (2H, t, J=6.8Hz)，
4.50, 4.60 (2H, s， s), 4.70-4.90, 5.00-5.20 (1H， m， m),
6.60-6.90 (2H， m)， 7.12 (1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.55 (3H, m),
7.90-8.15 (2H， m).
(2) 上記 （ 1 ) で得られた化合物 1 4. 0 gをギ酸 42mlに溶解し、 氷 冷下、 塩化水素の 8. 78 N— 2—プロパノール溶液 1 0. 7mlを加え、 室 温で 20分間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 30ひ m 1および水 5 00 m 1を. 加え、 重曹で中和後、 二層を分離した。 得られた酢酸ェチル層を飽和食塩水 5 0 Omlで洗浄して乾燥 （Na2S04)後、 減圧下で酢酸ェチルを留去した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物 9. 4 gを得た。
IR V (nujol) cm"1 ； 3560, 1744, 1643, 1612, 1578, 1553, 1504.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
1.92 (1H, s), 2.36 (3H, s), 2.80-3.20 (4H， m), 3.60-3.85 (1H, m),
3.76 (3H, s)， 4.04 (2H, s), 4.21 (2H, t, J=6.6Hz)，
6.57 (1H, d, J=2.0Hz)， 6.71 (1H, dd, J二 2.0， 8.6Hz)，
7. GO (1H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.60 (3H， m)， 7.85-8.15 (2H, m).
実施例 1 6 - 2 - (4—メ トキシベンジル） 一 7 _ [ 2— ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキ サゾ一ルー 4一ィル） ェトキシ] — 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリ ン一 （3 S) —カルボン酸
( 1 ) 実施例 1 5の化合物 80 Omgを N， N—ジメチルホルムアミ ド 8m 1に溶解し、 氷冷下水素化ナトリウム （ 6 0 %オイルサスペンジョン） 9 6 m gを加え、 室温で 30分間撹拌後、 4—メ トキシベンジルクロリ ド 0. 4 1 m 1を滴下し、 50°Cでさらに 3時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 5 Omlを 加え、 水 5 Oml、 飽和食塩水 3 Omlで洗浄、 乾燥 （Na2S04) 後、 減圧下 酢酸ェチルを留去した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 にて精製し、 2— (4—メ トキシベンジル） 一 7— [2 - (5—メチル一 2 - フエニルォキサゾール一 4—ィル） ェトキシ] — 1， 2 , 3， 4ーテトラヒ ド 口イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸メチルエステル 0. 82 gを得た。 2— (4—メ トキシペンジル） — Ί — [2— ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキ サゾ一ル一 4—ィル） ェトキシ] — 1 , 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキノ リ ンー （3 S) —カルボン酸メチルエステル：
IR V (nujol) cm—1 ； 1736, 1638， 1614, ,1553, 1514
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
2.35 (3H, s), 2.93 (2H， t, J二 6.6Hz), 3.05 (2H， d, J=5.5Hz),
3.66 (3H, s)， 3.70-4.00 (8H， m)， 4.17 (2H, t, J=6.6Hz)，
6,50 (1H, d, J:2.0Hz), 6.68 (1H， dd, J=2.0, 8.他）,
6.85 (2H, d, J=8.6Hz)， 6.98 (1H， d， J=8.6Hz), 7.28 (2H, d, J=8.6Hz)，
7.30-7.50 (3H, m), 7.80-8.10 (2H, m).
(2) 上記 （ 1) で得られた化合物 4 5 Omgをテトラヒドロフラン一メタ ノール （3 ： 1) の混液 1 Omlに溶解して 2 N水酸化リチウム水溶液 2. 5 mlを加え、 室温で 3時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 クェン酸で酸性 とした。 析出した結晶をろ取し、 表題化合物 35 Omgを得た。
IR V (nujol) cur1 ； 3288， 1612, 1555, 1514.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
2.35 (3H, s)， 2.93 (2H, t, J=6.4Hz), 3.18 (2H， d， J=6.8Hz)，
3.70-4.10 (5H， m)， 3.77 (3H， s)， 4.17 (2H, t, J=6.4Hz)， 4.50 (1H， br-s),
6.60 (1H， d, J=2.0Hz)， 6.65-6.95 (3H， m)， 7.08 (2H, d， J=8.4Hz)， 7.20-7.60 (5H， m)， 7.80-8.10 (2H, m).
実施例 17
2 - (4—メ トキシベンジル） 一7— [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルォキ サゾ一ル一 4—ィル） エトキシ] — 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ン— （3 S) —力ルボン酸ェチルエステル
実施例 1 6の （ 1) と同様にして表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
1.21 (3H, t, J=7.0Hz), 2.34 (3H, s)， 2.91 (2H， t， J 0Hz),
3.04 (2H, d， J=5.5Hz), 3.60-3.95 (8H, m), 4.12 (2H, q, J=7.0Hz)， 4.15 (2H, t， J=7.0Hz), 6.51 (1H, d, J二 2.0Hz),
6.67 (1H， dd， J=2.0, 8.8Hz)， 6.75-7.00 (3H, m), 7.15-7.50 (5H, m)， 7.85-8.10 (2H， m).
実施例 18
2 - (4—メチルベンジル） 一7— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエニルォキサ ゾ一ル一 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン - (3 S) —カルボン酸
( 1) 実施例 15の化合物 80 Omgを N， N—ジメチルホルムアミ ド 8.. Omlに溶解し、 氷冷下で水素化ナトリウム （ 60 %オイルサスペンジョン） 96mgを加えた。 室温で 30分間撹拌後、 ひ—クロ口— p—キシレン 0. 4 Omlを滴下し、 50°Cで 3時間、 さらに室温で 15時間撹拌した。 反応液に 酢酸ェチル 5 Omlを加え、 水 50ml、 飽和食塩水 30 m 1で洗浄して乾燥 (Na2S04) 後、 減圧下で酢酸ェチルを留去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一にて精製し、 2 - (4一メチルベンジル） 一 7— [2 - ( 5—メチルー 2—フエニルォキサゾール— 4—ィル） エトキシ] — 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸メチルエステル 0. 90 gを得た。
2 - (4—メチルベンジル） 一7— [ 2 - ( 5 _メチル _ 2—フエニルォキサ ゾール一 4 _ィル） ェトキシ] — 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン
- ( 3 S) —カルボン酸メチルエステル：
IR レ (nujol) cm—1 ； 1736, 1639, 1614, 1595， 1551.
'Η -腿 (CDC13) δ (ppm) ；
2.34 (6H, s), 2.93 (2H, t, J=6.7Hz)， 3.06 (2H, d， J=5.0Hz),
3.50-4.00 (5H, m)， 3.65 (3H， s)， 4.17 (2H, t, J=6.7Hz)，
6.51 (1H, d, J=2.0Hz), 6.68 (1H, dd, J=2.0， 8.6Hz),
6.98 (2H， d, J=8.6Hz), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz), 7.26 (2H， d， J=8.4Hz),
7.30-7.55 (3H， m), 7.80-8.15 (2H, m).
(2) 上記 （ 1 ) で得られた化合物 6 08mgをテトラヒドロフラン一メタ ノール （3 : 1 ) の混液 1 7mlに溶解して 1 N水酸化リチウム水溶液 6. 1 mlを加え、 室温で 3時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 クェン酸で酸性 とした。 析出した結晶をろ取し、 表題化合物 40 Omgを得た。
IR V (nujol) cm"1 ； 1620， 1555, 1506.
•H-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
2.32 (3H, s)， 2.35 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=7.0Hz),
3.17 (2H, d， J=6.6Hz), 3.65-4.05 (5H, m), 4.17 (2H, t, J=7.0Hz)，
4.73 (1H， br-s), 6.60 (1H， d, J=2.0Hz), 6.77 (1H, dd, 3=2.0, 8.8Hz),
6.95-7.60 (8H, m), 7.85-8.10 (2H, m). 、 ·
実施例 1 9
2 - (4—メチルベンジル） 一 7— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエニルォキサ ゾ一ル一4一ィル） エトキシ] — 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン - ( 3 S) —カルボン酸ェチルエステル
実施例 1 8の （ 1 ) と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
1.21 (3H， t， J=7.0Hz)， 2.34 (3H, s)， 2.92 (2H, t, J=7.0Hz),
3.05 (2H， d， J=5.4Hz), 3.71 (1H, t, J=5.4Hz), 3.80 (1H, s), 3.92 (1H, s), 4.12 (2H， q, J=7.0Hz)， 4.16 (2H， t, J=7.0Hz)3
6.51 (1H, d, J=2.0Hz)， 6.68 (1H， dd, J=2.0， 8.4Hz),
6.98 (1H, d， J=8.4Hz)， 7.00-7.60 (7H, m)， 7.80-8.10 (2H, m).
実施例 20
2—ベンジル一 7— [2— （6—カルボキシィンドリン一 1—ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸
( 1) 2—ベンジル一 7—ヒドロキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボン酸ェチルエステル 1. 0 を^^, N—ジメチル ホルムアミ ド 1 Om 1に溶解し、 氷冷下で水素化ナトリウム （60%オイルサ スペンジョン） 1 54mgを加えた。 同温度で 30分間撹拌後、 1ー （2—ブ ロモェチル） 一 6—メ トキシカルボ二ルインドリン 1. 3 6 gを加え、 さらに 室温で 4時間撹拌した。反応液に酢酸ェチル 1 00 mlを加え、水 1 00 ml、 飽和食塩水 5 Omlで洗浄して乾燥（Na2S04)後、 減圧下で酢酸ェチルを留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 2 —ペンジル一 7 - [ 2— （ 6—メ トキシカルボ二ルインドリン一 1—ィル） ェ トキシ] — 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —力ルボン 酸ェチルエステル 1. 1 8 gを得た。 ，
2—ベンジル一 Ί— [2— ( 6—メ トキシカルボ二ルインドリンー 1—ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボ ン酸ェチルエステル：
IR レ（neat) cm"1 ； 949, 2841， 1717, 1611, 1587， 1497.
^-NMR (CDC1,) δ (ppm) ；
1.23 (3H, t， J=7.2Hz), 2.99 (2H, t, J=8.8Hz)， 3.00-3.25 (2H， m),
3.35-4.35 (13H, m), 3.87 (3H, s)， 6.52 (1H, d, J=2.4Hz)，
6.70 (1H, dd, J=2A, 8.3Hz)， 6.90-7.20 (3H, m)， 7.20-7.55 (6H, m).
(2) 上記 （ 1) で得られた化合物 1. 3 1 gをテトラヒドロフラン一メタ ノール （3 ： 1 ) の混液 33mlに溶解して 1 N水酸化リチウム水溶液 1 5. 3mlを加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 クェン酸で 酸性とした。 析出した結晶をろ取し、 表題化合物 1. O gを得た。
IR (nujol) cm"1; 3400, 1693, 1612， 1497.
Ή-NMR (MeOH-d4) δ (ppm) ；
2.96 (2H, br-t, J=8.0Hz), 3.15-3.75 (3H, m), 3.80-4.50 (10H, m), 6.65-7.70 (11H, m).
実施例 2 1
2 - (4一フルォロペンジル） 一 7— [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルォキ サゾ一ル一 4—ィル） エトキシ ] _ 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ン一 （ 3 S) —カルボン酸
( 1 ) 実施例 15で得られた化合物 1. 00 を^^, N—ジメチルホルムァ ミ ド 2 Omlに溶解.し、 これに 4—フルォロベンジルクロリ ドひ.' 46ml、 炭酸カリウム 0.· 53 gおよびヨウ化カリウム 0. 2 1 gを加え、 50 で 1. 5時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 5 Omlを加え、 水 10 Oml、 飽和食 塩水 10 Omlで洗浄して乾燥（Na2S04)後、 減圧下で酢酸ェチルを留去し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 2— (4 一フルォロベンジル） 一7— [ 2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル —4—ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —力ルボン酸メチルエステル 0. 92 gを得た。
2 - (4—フルォロベンジル） 一7— [2— （ 5—メチル一 2—フエ二ルォキ サゾール一 4 _ィル） エトキシ ] _ 1， 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリ ン一 （3 S) —カルボン酸メチルエステル：
IR ソ （nujol) cm"1 ； 1738, 1639， 1616, 1551， 1510
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
2.35 (3H, s)， 2.93 (2H, t, J=6.8Hz), 3.07 (2H, d, J=5.0Hz),
3.55-4.00 (5H， m), 3.65 (3H， s), 4.18 (2H, t， J=6.8Hz)，
6.51 (1H, d, J=2.0Hz), 6.70 (1H, dd， J=2.0， 8.6Hz), 6.80-7.15 (3H， m), 7.15-7.50 (5H, m), 7.80-8.15 (2H， m).
(2)上記（ 1)の化合物 9 O Omgをテトラヒドロフラン一メタノール（3 ： 1) の混液 18mlに溶解して 1 N水酸化リチウム水溶液 8. 9mlを加え、 室温で 3時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 クェン酸で酸性とした。 析出 した結晶をろ取し， 表題化合物 0. 68 gを得た。
IR V (nu ol) cur1 ； 3398, 1614， 1555, 1510.
!H-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
2.36 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=6.4Hz)， 3.15 (2H， d， J=6.4Hz)，
3.45-4.00 (5H, m)， 4.19 (2H， t, J=6.4Hz), 6.60 (1H， d, J=2.0Hz), 6.75 (1H, dd, J=Z.O, 8.6Hz), 6.90-7.55 (8H, m)， 7.90-8.10 (2H, m). 実施例 22 .
2 - (2 , 2—ジメチルプロビォニル） — Ί— [ 2 - (5—メチル一2—フエ ニルォキサゾール一 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3, 4—テトラヒドロイ ソキノリン一 （3 S) —カルボン酸
7 - [ 2 - ( 5—メチル— 2 _フエ二ルォキサゾ一ル _ 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —力ルボン酸メチル エステル 0. 60 gを塩化メチレン 6 mlに溶解し、 氷冷下でピバロイルク口 リ ド 0. 22mlおよびトリェチルァミン◦ . 32 mlを加え、 同温度で 1 5 分間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 1 0 Omlを加え、 1 0%クェン酸水 50 mi 飽和重曹水 5 Omlおよび飽和食塩水 5 Omlで順次洗浄して乾燥 （N a2S04)後、 減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン一 メタノール （3 ： 1 ) の混液 18mlに溶解し、 1 N水酸化リチウム水溶液 4. 6mlを加え、 50°Cで 30分間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、.これに水 20mlを加えた後クェン酸を加えて酸性とし、 酢酸ェチル 50mlで抽出し た。酢酸ェチル層を飽和食塩水 3 Omlで洗浄して乾燥 （Na2S04)後、 減圧 下で酢酸ェチルを留去し、 表題化合物 0. 65 gを得た。
IR V (nujol) cm"1 ； 1734， 1630, 1612, 1553. Ή-N R (DMSO-dJ δ (ppm) ；
1.24 (9H， s)， 2.36 (3H， s)， 2.80-4.00 (1H, br), 2.92 (2H， t, J=6.4Hz),
2.95-3.15 (2H， m)， 4.18 (2H, t, J二 6.4Hz)，
4.41, 4.91 (2H, ABq, J=18.1Hz), 4.90-5.15 (1H， m),
6.77 (1H, dd， J=2.0, 8.1Hz), 6.89 (1H, d， J=2.0Hz),
7.09 (1H， d， J=8.1Hz)， 7.30-7.65 (3H， m)， 7.80-8.10 (2H, m).
実施例 23
2— (2， 2—ジメチルプロピル） 一 7— [ 2 - ( 5—メチル— 2—フエニル ォキサゾール一 4—ィル） エトキシ] — 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキ ノリンー （ 3 S) —カルボン酸
実施例 2 2の表題化合物 1. 6 6 gをピリジン 1 6. .6 mlに溶解し、 水素 化ホウ素ナトリウム.1. 36.gを加え、 1 00°Cで 4時間撹拌した。 1 0 %ク ェン酸水を加えて酸性とし、 酢酸ェチル 1 0 Omlで抽出した。 酢酸ェチル層 を 1 0%クェン酸水 1 0 Om 1および飽和食塩水 5 Omlで順次洗浄して乾燥 (Na2S04) 後、 減圧下で酢酸ェチルを留去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 0. 84 gを得た。
IR レ (nujol) cm—1 ； 3391, 3279, 1668, 1645, 1616, 1597, 1497.
Ή-N R (CDC13) 6 (ppm) ；
0.96 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.46, 2.73 (2H, ABq, J=13.9Hz),
2.93 (2H， t, J=6.7Hz), 3.03-3.23 (2H， m), 3.57-3.78 (1H, m),
3.91, 4.18 (1H, ABq, J=15.4Hz)， 4.17 (2H, t， J=6.7Hz),
5.60-6.05 (1H， br), 6.60 (1H, d， J=2.0Hz)， 6.73 (1H， dd, J=2.0, 8.4Hz),
7.04 (1H， d， J=8.4Hz)5 7.30-7.55 (3H, m), 7.80-8.10 (2H， m).
実施例 24
2— (2 , 2—ジメチルプロピル） 一 7— [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエニル ォキサゾール—4—ィル） ェトキシ] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン__ ( 3 S) —カルボン酸 ( 1 ) 2 - (2, 2—ジメチルプロピル） 一7— [2— (5—メチル一 2—フエ ニルォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ] — 1， 2 , 3, 4—テトラヒドロイ ソキノリン一 （3 S) —力ルボン酸メチルエステル
2 - ( 2 , 2—ジメチルプロビル） 一 7—ヒドロキシ一 1， 2, 3, 4—テ トラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸メチルエステル 1. 5 gおよ び 2— ( 5—メチル一 2—フエニルォキサゾ一ルー 4 _ィル） エタノール メ 夕ンスルホン酸エステル 2. 59 gをトルエン 45 m 1に溶解し、 炭酸力リウ ム 2. 24 gおよびテトラエチルアンモニゥムフルオリ ド 0. 60 gを加え、 80 °Cで 3時間撹拌した。 反応液を水 50 m 1および飽和食塩水 50 m 1で順 次洗浄して乾燥（Na2S04)後、 減圧下でトルエンを留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 2 _ (2， 2—ジメチル プロビル） — 7— [ 2— ( 5.—メチル— 2 -フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボ ン酸メチルエステル 2. 77 gを得た。
!H-N R (CDC13) δ (ppm) ；
0.88 (9H, s), 2.35, 2.58 (2H， ABq, J=14.5Hz)， 2.36 (3H, s)，
2.46 (2H, t， J=6.8Hz)， 2.95-3.20 (2H, m), 3.60 (3H, s),
3.60-3.80 (1H， m), 3.85-4.20 (2H, m), 4.19 (2H, t， J=6.8Hz)，
6.54 (1H, d, J=2.0Hz), 6.68 (1H, dd, J=2.0， 8.4Hz)，
6.98 (1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.50 (3H, m), 7.85-8.05 (2H， m).
( 2 )上記（ 1 )の化合物 5. O gをテトラヒドロフラン一メタノール（3 ： 1) の混液 13 Omlに溶解し、 1 N水酸化リチウム水溶液 54m 1を加え、 50°Cで 3. 5時間撹拌した。 6 N塩酸で酸性とし、 減圧下で溶媒を留去後、 酢酸ェチル 20 Omlで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 10 Omlで洗 浄して乾燥 （Na2S04)後、 減圧下で酢酸ェチルを留去した。得られた残渣を エタノール 25 mlに溶解して水 1 5 Omlを加え、 室温で撹拌下に晶析させ た。 析出晶をろ取し、 表題化合物 4. 52 gを得た。 I Rおよび1 H— NMRスぺクトラムは実施例 23と一致した。
実施例 25
2—ベンジル一 7— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4ーィ ル） エトキシ] — 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —力 ルボン酸塩酸塩
実施例 2の表題化合物 675mgを 75%エタノール 10. 1 m 1に加熱溶 解し、 6N塩酸 2. 23mlを加え、 室温で 2時間静置晶析させた。 析出晶を ろ取し、 表題化合物 625 mgを得た。
IR V (nujol) cm—1 ； 3398， 1734, 1680, 1641, 1620， 1587， 1574， 1551. -NMR (難 0-d6) δ (ppm) ；
2.36 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=6.0Hz), 3.00-3.70 (2H, m),
4.19 (2H, t， J=6.0Hz), 4.25-4.75 (5H， m),
4.80-6.70 (2H, br), 6.70-7.05 (2H, m),
7.20 (IH, d， J=8.6Hz)， 7.30-7.77 (8H， m)， 7.80-8.10 (2H, m).
実施例 26
2—ベンジル一 7— [2— ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4—ィ ル） エトキシ] .— 1 , 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （ 3 S.) —力 ルボン酸ナトリウム
実施例 2の表題化合物 1. 0 gをメタノール 1 Oml.に懸濁し、 2. 0 9 N 水酸化ナトリウムのメタノール溶液 1. 02 mlを加え、 溶解後、 減圧下でメ タノ一ルを留去した。 得られた残渣にジェチルエーテルを加え、 析出晶をろ取 し、 表題化合物 1. 03 gを得た。
IR V (nujol) cm"1 ； 1638, 1589， 1503.
腿 (DMS0-d6) δ- (ppm) ；
2.33 (3H, s), 2.55-3.60 (6H， m), 3.60-4.30 (5H, m), 6.47 (IH, s), 6.60 (IH, d, J=8.6Hz), 6.92 (IH, d, J=8.6Hz), 7.00-7.67 (8H, m), 7.67-8.05 (2H， m). 実施例 27
2 _ (2 , 2—ジメチルプロピル） — 7— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエニル ォキサゾールー 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリンー （3 S) —カルボン酸塩酸塩
実施例 2 3の表題化合物 2. l gをメタノール 1 0. 5mlに溶解し、 8. 78 N塩化水素のイソプロパノール溶液 1. 07ml、 次いで酢酸ェチル 5 0 mlを加え、 室温で攛拌下に晶析させた。 析出晶をろ取し、 表題化合物 1. 0 3 gを得た。
IR レ (nujol) cm—1 ； 3362, 3206, 1740, 1672, 1612, 1576， 1553.
ΐ - MR (D S0-d6) δ (ppm) ；
1.12 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.65-3.50 (6H, m)， 4.21 (2H, t, J=6.5Hz), 4.40-4.80 (3H， m), 4.85-6.50 (2H, br), 6.90 (1H， d, J=8.1Hz.)，
6.94 (1H， s), 7.21 (1H, d, J=8.1Hz), 7.35-7.65- (3H, m),
7.80-8.05 (2H, m).
実施例 28
2 - (2 , 2—ジメチルプロピル） — Ί — [2— ( 5—メチル _ 2—フエニル ォキサゾール一 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン— （ 3 S) —カルボン酸硫酸塩
実施例 2 3の表題化合物 0. 5 gをメタノール 1. 2 5mlに溶解し、 硫酸 0. 3ml、 次いで水 1 6. 8mlを加え、 室温で撹拌下に.晶析させた。 析出 晶をろ取し、 表題化合物 0. 2 5 gを得た。
IR V (nujol) cm"1 ； 3400， 1715, 1650, 1615, 1550.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
0.93 (9H， s), 2.36 (3H, s), 2.40-3.30 (6H, m), 3.75-4.45 (5H， m)， 4.60-6.50 (2H， br), 6.70 (1H, br-s), 6.74 (1H, d， J=8.1Hz),
7.06 (1H, d, J=8.1Hz), 7.25-7.65 (3H， m), 7.75-8.10 (2H, m).
実施例 2 9 2— ( 2， 2—ジメチルプロビル） 一 7— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエニル ォキサゾ一ル— 4—ィル） ェトキシ] — 1， 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリンー （3 S) —カルボン酸トシル酸塩
実施例 23の表題化合物 0. 5 gおよび p—トルエンスルホン酸 0. 2 8 g をエタノール 1 0mlに加熱溶解した。 室温で撹拌下に晶析後、 析出晶をろ取 し、 表題化合物 0. 3 gを得た。
IR V (nujol) cm—1 ； 3047, 1734， 1645， 1612, 1514.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
1.07 (9H， s), 2.28 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.70-3.50 (6H， m)，
4.21 (2H, t, J=6.5Hz), 4.40-4.80 (3H， m), 6.80-7.35 (5H, m)，
7.35-7.65 (5H， m), 7.75-8.05 (2H, m)， 8.40-12.00 (2H„ br).
実施例 30 .
2— (2 , 2—ジメチルプロピル） 一 7— [2— （ 5—メチル— 2—フエニル ォキサゾ一ルー 4—ィル） ェトキシ] — 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 （3 S) —力ルボン酸フマル酸塩
実施例 23の表題化合物 1. O gおよびフマル酸 0. 2 3 gをメタノール 5 mlに溶解し、 水 5 mlを加え、 室温で撹拌下に晶析させた。析出晶をろ取し、 表題化合物 0. 94 gを得た。
IR レ (nujol) cm"1 ； 3500, 3395, 1680, 1650, 1625, 1575, 1550.
!R-N R (DMS0-d6) δ (ppm) ；
0.85 (9H, s)， 2.00-6.30 (2H, br), 2.35 (3H， s),
2.32， 2.59 (2H, ABq, J=14.9Hz), 2.75-3.10 (2H, m),
2.85 (2H， t, J=6.6Hz), 3.45-4.30 (3H， m), 4.15 (2H, t, J=6.6Hz),
6.61 (1H, d, J二 2.2Hz)， 6.64 (1H, s), 6.66 (1H, dd， J=2.2， 8.4Hz)，
7.00 (1H， d, J=8.4Hz), 7.35-7.65 (3H， m)， 7.75-8.10 (2H, m).
実施例 3 1
2 - _( 2 , 2 __ジメチルプロピル） _一 7— _ 「 2 __ ( 5— _メチル一 2—フエニル ォキサゾール一 4—ィル） エトキシ] 一 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボン酸カルシウム
実施例 23の表題化合物 0. 9 gをエタノール 9mlに溶解し、 0. 04 N 水酸化カルシウム水溶液 54mlを加え、 室温で撹拌下に晶析させた。 析出晶 をろ取し、 表題化合物 0. 79 gを得た。
IR V (nujol) cnf1 ； 3396, 1638, 1611, 1556, 1504.
!H-NMR (MeOH-d4) δ (ppm) ；
0.87 (9H， s)， 2.34 (3H， s), 2.36, 2.58 (2H， ABq, J=14.0Hz)，
2.80-3.10 (2H， m), 2.90 (2H， t, J=6.5Hz), 3.30-3.80 (3H， m),
4.15 (2H, t, J=6.5Hz), 6.50 (1H， d, J=2.4Hz)，
6.60 (1H, dd, J=2.4， 8.2Hz), 6.90 (1H， d, J=8.2Hz), 7.30-7.60 (3H， m), 7.80-8.05 (2H, m).
実施例 1〜24に準じて以: Fの化合物を合成した。
実施例 32
2—べンジル一 7— [ 2 - ( 5—メチルー 2— t e r t—プチルォキサゾ一ル —4—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸
IR V (nujol) cm"1 ； 3458, 1682, 1618, 1587, 1510.
'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
1.32 (9H, s)， 2.23 (3H, s), 2.83 (2H， t, J=6.6Hz),
3.18 (2H, d， J=5.9Hz), 3.65-4.40 (7H, m), 5.60 (1H， br-s),
6.56 (1H， br-s), 6.73 (1H， br-d), 7.06 (1H， d， J=8.4Hz)，
7.20-7.55 (5H， m).
実施例 33
2—ベンジル一 7— [2 - ( 5—メチル一 2— （チォフェン一 2—ィル） ォキ サゾ一ルー 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリ ン— （3 S) —カルボン酸 IR レ (nujol) cm—1 ； 3423, 1616, 1578, 1510.
Ή-NMR (D S0-d6) δ (ppm) ；
2.31 (3H， s), 2.70-3.10 (4H， m)， 3.40-4.00 (4H, m), 3.39 (2H， s)，
4.11 (2H, d, J=6.2Hz)， 6.59 (1H, br-s), 6.67 (1H, d, J=8.4Hz),
7.01 (1H， d, J=8.4Hz), 7.05-7.80 (3H， m), 7.32 (5H, s).
実施例 34 .
2—ベンジル一 7 _ [2 - ( 5—メチルー 2—イソプロピルォキサゾールー 4 —ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸
IR V (nujol) cm"1 ； 3456， 1684, 1614, 1576, 1510.
Ή- R (DMS0-d6) δ (ppm) ；
1.21 (6H， m), 2.19 (3H， s), 2.70-3.10 (5H， m), 3.50-4.20 (5H, m), 6.40-6.85 (2H， m), 7.01 (1H， d, J=8.1Hz), 7.34 (5H, br-s).
実施例 3 5
2—プチル一 7— [2— （5 _メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4—ィル） ェトキシ] — 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボ ン酸
IR レ (nujol) cm—1 ； 3382， 1722, 1614, 1554, 1506.
^- MR (CDC13) δ (ppm) ；
0.88 (3H， t, J=6.6Hz), 1.10-1.95 (4H, m)， 2.36 (3H， s)，
2.75-3.40 (6H, m), 3.71 (2H, br-t), 3.95-4.25 (4H， m),
6.57-7.57 (6H， m)， 7.80-8.10 (3H, m).
実施例 36
2—ベンジルー 7— {2 - [5—メチル一 2— ( 2—メチルプロぺニル） ォキ サゾ一ルー 4—ィル] エトキシ } — 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリ ン— （3 S) —カルボン酸
IR V (nujol) cm"1 ； 3443， 3300, 1695, 1655， 1622, 1543, 1508. ^-NMR (DMSO-dJ δ (ppm) ；
1.89 (3H, s)， 2.11 (3H， s), 2.27 (3H， s), 2.79 (2H, t, J=6.1Hz),
2.90-3.20 (2H， m)， 3.50-4.00 (4H, m), 3.93 (2H, s),
4.07 (2H, t, J=6.1Hz)， 5.99 (1H， s), 6.58 (1H， s) -，
6.67 (IH, d, J=8.2Hz), 6.72 (1H， d, J=8.2Hz), 7.33 (5H， s).
実施例 37
2—ベンジル _ 7— { 2 - C 2 - ( 3—ブテニル） — 5—メチルォキサゾ一ル — 4—ィル] エトキシ } — 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン _ ( 3 S) —カルボン酸
IR V (nujol) cm—1 ； 3442, 1688, 1614, 1578, 1508.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
2.23 (3H, s)， 2.49 (2H, t, J=6.2Hz), 2.65-2.90 (4H， m),
3.05-3.30 (2H, m), 3.75-4.50 (8H, m)， 4.90-5.20 (2H, m),
5.65-6.10 (IH, m), 6.58 (IH, d, J=1.7Hz), 6.75 (1H， dd， J=1.7， 8.2Hz),
7.07 (IH, d, J=8.2Hz)， 7.35 (5H, s).
実施例 38
2—ァリル— 7— [2— (5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ルー.4—ィル） エトキシ] — 1， 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボ ン酸
IR レ (nujol) cm—1 ； 3335, 1690， 1618, 1553, 1506.
Ή-N R (DMS0-d6) δ (ppm) ；
2.35 (3H， s), 2.70-3.15 (4H， m), 3.38 (2H， d， J=6.2Hz),
3.55-4.00 (3H， m), 4.16 (2H, t， J=6.6Hz)， 4.40-5.50 (IH, br),
5.00-5.40 (2H, m), 5.60-6.10 (1H， m)， 6.65 (IH, s),
6.69 (IH, d， J=8.1Hz), 7.01 (1H， d, J=8.1Hz), 7.35-7.65 (3H， m)，
7.75-8.10 (2H, m).
実施例 3 9 7 - [2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4 _ィル） エトキシ] — 2— ( 2—プロビニル） 一 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸
IR V (nujol) cm"1 ； 3383， 3306， 3221, 1692， 1622， 1508.
^-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
2.00-6.40 (1H， br), 2.35 (3H， s), 2.70-3.10 (4H， m)， 3.10-3.25 (IH, m),
3.50-4.00 (5H, m), 4.17 (2H， t， J=6.4Hz), 6.66 (1H， s),
6.70 (1H， d， J=8.6Hz)， 7.01 (IH, d, J=8.6Hz), 7.30-7.70 (3H, m)，
7.85-8.05 (2H， m).
実施例 40
2 - (2—ブテニル） — Ί — C 2 - ( 5 _メチル— 2—フエニルォキサゾール
- 4 _ィル） ェトキシ] - 1， 2， 3， 4一 _テトラヒドロイソキノリン一 _( 3 S) —カルボン酸
IR V (nujol) cm"1 ； 3447, 3342, 1684, 1620, 1556.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
1.67 (3H， d, J=4.9Hz)， 2.35 (3H, s)， 2.70-3.10 (4H, m),
3.20-3.50 (2H, m)， 3.50-4.00 (3H, m), 4.16 (2H, t, J=6.4Hz)，
4.35-5.20 (IH, br), 5.25-5.90 (2H, m), 6.55-6.90 (2H, m),
7.01 (2H, d， J=8.1Hz)， 7.35-7.70 (3H， m)， 7.75-8.10 (2H, m).
実施例 4 1
2—ベンジル一 7— [ (インドリン _ 3—ィル） エトキシ] — 1 ,— 2 , 3 , 4
—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸
IR (nujol) cm—1 ； 1611, 1506.
Ή-NMR (DMS0-dG) δ (ppm) ；
1.60-2.30 (2H, m)， 2.80-4.20 (10H, m) 3.91 (2H， s), 4.20-6.00 (1H， br): 6.25-7.10 (7H, m), 7.33 (5H， s).
実施例 42 2 - (3—ブテニル） — 7— [2— ( 5—メチルー 2—フエニルォキサゾール — 4—ィル） エトキシ] — 1， 2 , 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸
IR V (nujol) cm"1 ； 3425， 1682, 1612， 1555.
'H-NMR (DMSO- d6) δ (ppm) ；
2.10-2.40 (2H， m), 2.35 (3H， s)， 2.60-3.15 (6H， m), 3.50-4.00 (3H, m), 4.17 (2H, t, J=6.3Hz), 4.40-5.40 (1H， br), 4.85-5.25 (2H， m),
5.55-6.10 (1H， m), 6.50-6.85 (2H, m)， 7.01 (IH, d， J=8.1Hz),
7.35-7.70 (3H， m), 7.75-8.05 (2H, m).
実施例 43
7— [ 2 - ( 5 _メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィル） エトキシ] — 2—ペンタノィル一 - 1， 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸
IR V (nujol) cm"1 ； 1742, 1639， 1611, 1572, 1506.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
0.88 (3H, br-t), 1.05-1.75 (4H， m), 2.15-2.70 (2H, m)， 2.35 (3H， s), 2.70-3.30 (4H, m)， 4.18 (2H, br-t), 4.30-4.90 (2H, m)，
4.90-5.25 (1H， m)， 6.60-6.95 (2H, m), 7.08 (IH, d, J二 7.9Hz)，
7.35-7.70 (3H, m)， 7.75-8.10 (2H, m), 11.00-13.00 (1H， br).
実施例 44
7 - [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィル） エトキシ] - 2 - (4—ペンテノィル） 一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 ( 3 S) 一力ルボン酸
IR V (nujol) cur1 ； 1742, 1641, 1611, 1570.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
2.15-2.70 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.70-3.30 (4H， m)， 4.18 (2H, br-t), 4.37-5.50 (5H， m), 5.60-6.15 (IH, m), 6.60-6.95 (2H, m), 7.09 (1H， d， J=7.7Hz), 7.30-7.75 (3H, m), 7.75-8.15 (2H, m)，
11.00-13.00 (IH, br).
実施例 45
2 - (3—メチルー 2—ブテノィル） 一 7— [ 2 - (5—メチル一 2—フエ二 ルォキサゾ一ルー 4一ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロイソ キノリン一 （ 3 S) —カルボン酸
IR y (nujol) cm1 ； 1738, 1641， 1611， 1555.
'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
1.87 (6H, s)， 2.35 (3H, s), 2.70-3.30 (4H， m)， 4.18 (2H， br-t),
4.49 (1H， d, J=18.0Hz), 4.76 (IH, d, J=18.0Hz)， 4.95-5.22 (IH, m), 5.75-6.10 (1H， m), 6.50-6.90 (2H, m)， 7, 08 (IH, d, J=7.5Hz)，
7.20-7.60 (3H， m), 7,60-8.05 (2H, m), 11.00 13.00 (1H， br).
実施例 46
2 _ (3， 3—ジメチルブチリル） _ 7— [2— ( 5—メチル一 2—フエニル ォキサゾ一ル一 4—ィル） ェトキシ] — 1， 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボン酸
IR レ (nujol) cm"1 ； 1738, 1639， 1611， 1583, 1555. . ^-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
1.02 (9H， s)， 2.36 (5H, s)， 2.73-3.20 (4H, m), 4.17 (2H, t, J=7.0Hz),
4.50 (IH, d， J=9.0Hz), 4.83 (1H， d， J=9.0Hz), 5.12 (IH, t, J=6.0Hz), 6.60-6.95 (2H， m), 7.10 (IH, d， J=7.0Hz), 7.35-7.65 (3H， m)，
7.80-8.05 (2H， m), 11.00-13.00 (IH, br).
実施例 47
2—ペンジル _ 7—メ トキシ一 6 _ [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエニルォキサ ゾ一ル一 4—ィル） ェトキシ] — 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン - (3 RS) —カルボン酸
IR V (nujol) cnf1 ； 1722, 1628, 1553, 1520. 'H-N R (DMS0-dB) δ (ppm) ；
2.36 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=6.8Hz), 3.10-3.35 (2H， m),
3.80-4.10 (3H, m), 3.75 (3H, s), 4.23 (2H， t， J=6.8Hz),
5.80-6.20 (IH, br)， 6.50, 6.72 (2H, s， s), 7.20-7.60 (8H, m),
7.80-8.10 (2H, m).
実施例 48
7 - [2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィル） エトキシ]
- 2 - (ピリジン一 2—ィルメチル） 一 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボン酸ナトリウム
IR V (nujol) cm"1 ； 1609， 1575, 1554, 1502.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
2.32 (3H， s)， 2.60-3.20 (4H, m), 3.20-3.90 (5H, m),
4.08 (2H， br-t, J=6.5Hz)， 6.15-6.40 (IH, m), 6.40-6.70 (1H， m), 7.75-8.20 (3H, m), 7.20-7.65 (4H, m)， 7.75-8.10 (2H, m),
8.25-8.60 (IH, m).
実施例 49
2—ベンジル— 7— ( 3—メチル— 3—フエニルブトキシ） — 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸
IR V (nujol) cnf1 ； 1612, 1506.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
1.32 (6H, s)， 2.02 (2H, t， J=7.5Hz), 2.80-3.10 (2H， m),
3.40-4.00 (5H, m)， 3.88 (2H， s), 4.10-6.00 (IH, br),
6.36 (IH, d， J=2.0Hz), 6.53 (IH, dd, J=2.0， 8.6Hz)，
6.96 (IH, d， J=8.6Hz)， 7.10-7.55 (10H, m).
実施例 5 0
2—ベンジル _ 7— (3 , 3—ジメチル一 4—フエニルブトキシ） _ 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S —カルボン酸 IR v (nujol) cm"1 ； 1611, 1506.
^-N R (DMS0-d6) δ (ppm) ；
0.87 (6H， s), 1.61 (2H， t, J=7.0Hz), 2.54 (2H, s)， 2.85-3.15 (2H, m), 3.50-4.20 (5H， m)， 3.91 (2H, s)， 4.20-6.00 (1H， br), 6.60 (1H, br - s)， 6.67 (1H, d, J=8.6Hz), 7.01 (1H, d， J=8.6Hz), 7.05-7.50 (10H， m).
実施例 5 1
2—ベンジル _ 7— ( 2 _イソプロピルペンゾォキサゾール一 6 _ィル） メ ト キシ一 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸 IR V (Nujol) cm"1 ； 1632, 1585, 1572， 1501.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
1.37 (6H, d， J=7.0Hz), 2.85-3.45 (4H, m)， 3.50-4.20 (6H， m),
5.12 (2H, s), 6.69 (1H， s), 6.77 (1H， d， J=8.6Hz)，
7.04 (1H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.85 (8H, m).
実施例 52
2—ベンジル— 7_ ( 2 - t e r t—ブチルベンゾォキサゾ一ル— 6—ィル） メ トキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン m
IR v (Nujol) cm—1 ； 1611, 1583， 1562， 1506.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
1.42 (9H, s), 2.85-3.10 (2H, br), 3.50-4.20 (6H, m)，
5.13 (2H, s), 6.70 (1H, s)， 6.77 (1H， d, J=8.4Hz)，
7.04 (1H, d， J=8.4Hz)， 7.20-7.50 (6H, m), 7.55-7.65 (1H， m)，.
7.70 (1H, s).
実施例 53
2—ベンジル— 7— ( 2 - t e r t -ブチルベンゾォキサゾ一ル— 5—ィル） メ トキシー 1，_2， 3， 4——テトラヒ ドロイソキノリン一丄 3 S}_—カルボン IR y (nujol) ciir1 ； 1717, 1645, 1612, 1553.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
1.43 (9H, s)， 2.85-3.15 (2H, m)， 3.50-4.15 (3H, m), 3.90 (2H, s), 5.11 (2H, s)， 6.69 (1H， br-s), 6.75 (1H， d, J=8.1Hz)，
7.03 (IH, d， J=8.1Hz), 7.10-7.50 (6H， m)， 7.65 (IH, d， J=9.0Hz), 7.71 (1H， br-s).
実施例 54
7 - ( 2 - t e r t—プチルベンゾォキサゾール— 6—ィル） メ トキシ— 2 ― ( 2 , 2—ジメチルプロピル） ー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 ( 3 S) —カルボン酸
IR リ （nujol) cm—1 ； 1740, 1612, 1560, 1508.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； ,
1.10 (9Η, s), 1.43 (9Η, s)， 2.79, 3.19 (2H, ABq， J=13.6Hz),
3.20-3.45 (3H, m), 4.25-4.55 (4H， br)， 5.20 (2H, s)，
6.96 (IH, d, J=8.1Hz)， 7.00 (IH, s)， 7.20 (1H， d， J=8.1Hz),
7.40 (IH, d, J=8.1Hz), 7.68 (IH, d， J=8.1Hz.)， 7.73 (IH, s).
実施例 5 5
2—ベンジル一 7— ( 2—イソプロビルベンゾォキサゾ一ル— 5—ィル） メ ト キシ一 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸 IR V (nujol) cnf1 ； 1634, 1587, 1570, 1501.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
1.37 (6H, d， J=6.8Hz), 2.90-3.15 (2H, m), 3.25 (IH, quintet, J=6.8Hz), 3.50-4.30 (7H, m), 5.11 (2H, s), 6.69 (IH, s)， 6.76 (IH, d, J=8.1Hz)，
7.04 (IH, d， J二 8.1Hz), 7.20-7.50 (6H， m), 7.55-7.65 (IH, m)，
7.70 (1H， s).
実施例 5 6
7 - [2 -_( 5—メチル— _2—フエ二ルォキサゾ一ル— _4—ィル） _ェトキシ] - - 2 - (ピリジン一 4—ィルメチル） 一 1 , 2 , 3, 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボン酸ナトリウム
IR V (nujol) cm—1 ； 3420, 3177, 1639, 1558, 1504.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
2.34 (3H, s)， 2.70-3.05 (4H， m), 3.10-3.60 (3H, m),
3.98 (2H, br-t, J=5.7Hz), 4.10-4.25 (2H, m), 6.51 (1H， br-s),
6.61 (IH, br-d, J=8.7Hz)， 6.94 (1H， br-d, J=8.7Hz),
7.25-7.65 (5H， m)， 7.75-8.00 (2H, m), 8.46 (2H, d, J=5.2Hz).
実施例 5 7
7 - [2— （ 5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4 _ィル） エトキシ] - 2 - [ (ピリジン一 2—ィル） カルボニル] — 1， 2 , 3， 4—テトラヒ ド 口イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸ナトリウム
IR V (nujol) cm"1 ； 3385, 1624, 1566, 1504.
^-NMR (MeOH-d4) δ (ppm) ；
2.31， 2.36 (3H, s, s), 2.75-3.05 (2H, m), 3.05-3.30 (2H， m)，
4.00-4.30 (2H， m), 4.50-5.30 (3H， m), 6.60-6.80 (2H， m) .
7.03 (1H， dd, J=2.0, 8.5Hz), 7.30-7.75 (5H， m),
7.75-8.10 (3H， m)， 8.50-8.70 (IH, m).
実施例 5 8 · .
2 _ベンジル一 7— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエニルォキサゾール一 4ーィ ル） エトキシ] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —力 ルボン酸メチルエステル
IR V (nujol) cm—1 ； 1736, 1639， 1612, 1504.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
2.34 (3H, s)， 2.92 (2H， t， J=7.0Hz), 3.07 (2H, d， J=5.0Hz),
3.64 (3H, s)， 3.64-4.00 (5H, m), 4.17 (2H, t, J=7.0Hz),
6.51 (1H， d, J=2.0Hz), 6.68 (1H， dd, J=2.0, 8.4Hz), 6.98 (1H， d， J=8.4Hz), 7.20-7.60 (8H, m), 7.80-8.10 (2H, m).
実施例 5 9
2—ベンジル一 7— [ 2 - ( 2—シクロプロピル一 5—メチルォキサゾ一ル一 4 _ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸
IR V (nujol) cm"1 ； 3470, 1684， 1618, 1583, 1510.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
0.70-1.10 (4H, m), 1.80-2.20 (1H, m), 2.16 (3H, s),
2.60-2.85 (2H, m), 2.90-3.15 (2H, m), 3.50-4.20 (5H, m),
6.50-6.80 (2H, m), .7.03 (1H, d， J=8.1Hz)， 7.34 (5H, s).
実施例 60 .
2 - ( 3—メチル一 2—ブテニル） _ 7— [2— （ 5—メチル一 2—フエニル ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 （ 3 S) —カルボン酸
IR V (nujol) cm1 ； 3447, 3335, 1670, 1668, 1622, 1556, 1506.
Ή-NMR (DMS0-d6) (5 (ppm) ；
1.61 (3H， s)， 1.72 (3H, s)， 2.35 (3H， s), 2.70-3.20 (4H, m)
3.39 (2H， d, J=7.0Hz)， 3.50-4.01 (3H， m), 4.16(2H, t, J=7.0Hz),
4.35-5.60 (1H， br)， 5.25 (1H, br-t), 6.67 (1H, s),
6.71 (1H, d, J=8.4Hz), 7.02 (1H， d, J=8.4Hz)， 7.30-7.70 (8H， m)，
7.75-8.10 (2H, m).
実施例 6 1
2 _ (2 , 2—ジメチルプロピル） 一 7— [2— ( 5 _メチル一 2 _ t e r t
—プチルォキサゾ一ルー 4—ィル） ェトキシ] 一 1， 2 , 3 , 4—テトラヒド 口イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸
IR V (nujol) cm—1 ； 1717, 1614, 1566, 1504.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.97 (9H, s)， 1.33 (9H, s), 2.24 (3H, s)，
2.44， 2.68 (2H， ABq, J=13.9Hz)，
2.84 (2H, t, J=6.7Hz)， 3.00-3.22 (2H, m)， 3.65 (3H， t， J=6.1Hz), 3.83, 4.08 (2H， ABq, J=15.1Hz), 4.07 (2H， t， J=6.7Hz),
6.58 (IH, d， J=1.7Hz)， 6.72 (IH, dd, J=1.7， 8.4Hz),
7.05 (IH, d， J=8.4Hz)， 7.50-8.20 (1H， br)
実施例 6 2
2—ペンジルー 7— [2 - ( 1—ブテニル） — 5—メチルォキサゾ一ルー 4— ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) 一 カルボン酸 - .
IR V (nujol) cm—1 ； 3470, 1682, 1614, 1585， 1512.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
1.07 (3H, t, J=7.5Hz)， 2.05-2.20 (IH, m)， 2.26 (3H, s),
2.50-3.00 (3H， m), 3.65-4.45 (7H, m), 5.92 (IH, br-s),
6.17 (1H， d, J=16.3Hz), 6.45-6.85 (3H, m),
7.05 (IH, d, J=8.4Hz)， 7.34 (5H, s).
実施例 6 3
2 _ペンジル一 7— [2 - ( 2 , 2—ジメチルプロピル） 一 5—メチルォキサ ゾ一ル一 4—ィル） ェトキシ] — 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン - ( 3 S) —カルボン酸
IR V (nujol) cm—1 ； 1722， 1614, 1568, 1506.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
0.95 (9H, s), 2.34 (3H， s), 2.55 (2H, s), 2.60-3.00 (2H， m)，
3.00-3.30 (2H, m), 3.80-4.40 (7H, m), 6.64 (IH, br-s),
6.70 (IH, d, J=8.8Hz), 7.02 (IH, d， J=8.8Hz),
7.32 (5H, s)， 7.80 (IH, br-s).
実施例 64 2— (2 , 2—ジメチルプロビル） 一 7— [2— ( 5—メチルー 2—フエニル ォキサゾールー 4一ィル） エトキシ] — 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキ ノリン— （3 S) —力ルボン酸ェチルエステル塩酸塩
IR レ (nujol) cm—1 ； 3400, 1744, 1676, 1614， 1589, 1574, 1553, 1508. Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
1.12 (9H， s)， 1.23 (3H， t, J=7.0Hz)， 2.36 (3H, s),
2.60-3.60 (6H, m), 4.00-4.40 (4H, m)， 4.40-6.00 (4H， m),
6.88 (1H， d， J=8.0Hz)， 6.92(1H， s)， 7.18 (1H， d, J=8.0Hz),
7.35-7.70 (8H， m), 7.75-8.10 (2H， m).
実施例 6 5
7 - (ベンゾフラン一 2—ィルメ トキシ） 一 2—ベンジル一 1， 2， 3， 4 - テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸 -
IR レ (nujol) cm—1 ； 1632， 1587, 1501.
^- MR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
2.00-6.50 (IH, br), 2.85-3.15 (2H, m)， 3.50-4.10 (3H, m),
3.91 (2H, s), 5.16 (2H,s)， 6.60-7.80 (8H, m), 7.33 (5H，s).
実施例 6 6
2 _イソプチリル一 7— [2— ( 5—メチル _ 2—フエニルォキサゾール _ 4 —ィル） ェトキシ] — 1， 2 , 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸
IR V (nujol) cm—1 ； 1736， 1639, 1612， 1504.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
1.02 (6H, br-d), .2.35 (3H, s), 2.65-3.30 (5H, m),
4.00-5.30 (6H, m)， 6.60-6.95 (2H, m)， 7.09 (IH, d, J=8.0Hz),
7.25-7.70 (8H, m)， 7.70-8.10 (2H， m).
実施例 6 7
7 - J 2 - (ベンゾフラン一 2—ィル エトキシ] — 2—ベンジル _ 1」 2 ^_ 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸
IR V (nujol) cnf1 ； 1634, 1585, 1501.
'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
2.80-3.10 (2H， m)， 3.19 (2H, br-t), 3.45-4.10 (3H， m)，
3.90 (2H，s)， 4.25 (2H, br-t), 6.50-7.80 (9H， m)， 7.33 (5H, s).
実施例 6 8
7 - Γ 2 - _( 5—ェチルピリジン— 2ニイル）—ェトキシ" I ― 2—へキサノィル
- 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸塩酸塩 Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
0.87 (3H， br-t), 1.05-1.85 (9H, m), 2.15-2.55 (4H, m)，
2ノ 55-3.75 (4H， m)， 4.00-4.90 (4H， m), 5.25-5.50 (1H， m)，
6.40-7.10 (4H, m), 7.75 (1H， br-d), 8.15 (IH, br-d), 8.52 (1H， br-s). 実施例 6 9
2—カルボキシメチル— 7 _ [2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル 一 4—ィル） ェトキシ] — 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸 .
IR V (nujol) cm—1 ； 1620, 1585, 1556, 1508.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
2.35 (3H.， s), 2.70-3.15 (4H, m)， 3.41， 3.65 (2H， ABq, J=17.5Hz)，
3.70-4.00 (3H， m), 4.16 (2H, t, J=7.0Hz), 6.00-11.00 (IH, br),
6.64 (IH, s)， 6.69 (1H， d， J=8.2Hz), 7.01 (IH, d, J=8.2Hz),
7.20-7.70 (8H， m)， 7.70-8.05 (2H, m).
実施例 70
2 - [3— (メ トキシカルボニル） プロピオニル] — 7 _ [ 2 - ( 5—メチル — 2 _フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3 , 4—テト ラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸
IR V (nujol) cnf1 ； 1732， 1652, 1554， 1505. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
2.33 (3H, s)， 2.50-3.40 (7H， m)， 3.65 (3H, s)， 4.07 (2H, br-t),
4.45-5.50 (3H， m)， 5.60-6.20 (1H, br)， 6.59 (1H, br-s),
6.67 (1H, d, J=8.0Hz), 7.03 (1H, d， J=8.0Hz)， 7.20-7.60 (3H, m)，
7.80-8.10 (2H， m).
実施例 7 1
2 - [3 - (エトキシカルボニル） プロピル] — 7— [ 2 - ( 5—メチルー 2
—フエニルォキサゾール一 4—ィル） エトキシ] — 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸
IR レ (nujol) cm—1 ； 3375， 1733, 1620, 1555, 1505.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
1.18 (3H, t, J=7.0Hz), 1.76-2.15 (2H, m), 2.15-2.50 (2H, m)，
2.35 (3H, s)， 2.70-3.35 (6H, m), 3.60-4.40 (7H, m)，
5.27 (1H, br-s), 6.6K1H, br-s), 6.73 (1H， d, J=8.4Hz),
7.03 (1H， d， J=8.4Hz)， 7.25-7.55 (3H, m), 7.80-8.10 (2H， m).
実施例 Ί 2
2—ベンジル一 6— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィ ル） ェトキシ] — 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （ 3 R S) - カルボン酸
IR V (nujol) cnr1 ； 1634, 1614, 1499.
Ή-NMR (D S0-d6) δ (ppm) ；
2.35 (3H, s), 2.65-3.25 (4H, m), 3.40-4.00 (3H， m)，
3.90 (2H, s)， 4.17 (2H, br-t), 6.20-10.00 (1H， br)，
6.50-7.00 (2H， m), 6.71 (1H， s)， 7.30-7.70 (3H， m),
7.32 (5H, s), 7.75-8.15 (2H, m).
実施例 73
2 - (3—ァセチルベンジル） 一 7— [2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルォキ サゾール一 4—ィル） ェトキシ] _ 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリ ン一 （3 S) —カルボン酸
IR V (nujol) cm"1 ； 1682， 1620, 1508.
腿 (DMS0-d6) δ (ppm) ；
2.33 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.70-3.20 (4H, m)，
3.50-4.30 (5H, m), 3.97 (2H, s), 6.50-6.90 (2H， m)，
7.02 (1H， d， J=8.4Hz)， 7.30-8.00 (9H， m).
実施例 74
2 - (2—ァセチルベンジル） 一 7— C 2 - ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキ サゾール一 4—ィル） ェトキシ] — 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリ ン一 （ 3 S) —カルボン酸
IR ソ （nujol) cur1 ； 1668， 1643， 1614， 1504.
- NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ；
2.33 (3H, s), 2.36 (3H， s)， 2.70-3.20 (4H， m)，
3.30-4.30 (5H, m), 6.57 (1H， d， J=2.0Hz)，
6.66 (1H, dd, J=2.0， 8.4Hz), 7.00 (1H， d, J=8.4Hz),
7.20-7.75 (7H, m)， 7.75-8.10 (2H， m).
実施例 75
2—ベンジル— 7 _ [ ( 5—メチル一 2—フエニルォキサゾ一ルー 4—ィル） メ トキシ] — 1， 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボ ン酸
IR V (nujol) cm1 ； 3462, 1680, 1614, 1556， 1508.
^-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； .
2.41 (3H， s), 2.83-3.20 (2H, m), 3.44-4.20 (5H， m),
4.91 (2H, s)， 6.73 (1H, br - s)， 6.77 (1H, d, J=8.1Hz),
7.34 (1H, d， J=8.1Hz)， 7.34 (5H， s),
7.40-7.68 (3H, m), 7.75-8.10 (2H， m). 参考例 1
2— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 7—ヒ ドロキシ一 1， 2， 3， 4—テト ラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸ェチルエステル
(1) 3， 5—ジョ一ド—L—チロシン ' 2水和物 25. Ogを濃塩酸 25 Omlに懸濁し， 1, 2—ジメ トキシェタン 18mlおよび 37%ホルマリン 2 Omlを順に加え、 30分で 75°Cまで昇温した。 反応液にさらに濃塩酸 1 20ml, 1， 2—ジメ トキシェタン 9mlおよび 37%ホルマリン 1 Oml を加え、 75°Cで 18時間撹拌した。 析出晶をろ取して 1 , 2—ジメ トキシェ タン 2 Omlで洗浄し、 7—ヒドロキシ一 6， 8—ジョ一ド一 1， 2, 3， 4 —テドラヒ ドロイソキノリン— （3 S) —力ルボン酸 塩酸塩 12. 8 gを得 た。
7—ヒドロキシー 6， 8—ジョ一ド一 1, 2， 3, 4—テ卜ラヒドロイソキノ リン— （3 S) —カルボン酸 塩酸塩：
IR V (nu ol) cm—1 ； 1751， 1599, 1578.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
3.00-3.30 (2H, m)， 4.05 (2H， s), 4.30 (1H, dd, J=5.9, 9.5Hz),
7.71 (1H， s).
(2) 上記 （1) で得られた化合物 12. 8 gをエタノール 50 Omlに懸 濁して濃塩酸 10mlを加え、 15時間還流した。 減圧下でエタノールを留去 した後、 酢酸ェチル 300mlを加え、 飽和重曹水 100 m 1、 飽和食塩水 1 00mlで洗浄した。 乾燥 （Na2S04)後、 減圧下で酢酸ェチルを留去し、 7 —ヒドロキシー 6, 8—ジョ一ドー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー （ 3 S) —カルボン酸ェチルエステル 1 1. 11 gを得た。
7—ヒドロキシ一 6, 8—ジョ一ドー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボン酸ェチルエステル ：
Ή-N R (CDC13) δ (ppm) ；
1.29 (3H， t， J=7.0Hz), 2.80-3.00 (2H, m)， 3.30-4.10 (5H， m), 4.23 (2H, q， J=7.0Hz), 7.46 (1H， s).
(3) 1 0%Pd— C 3 5 Omgをメタノール 60mlに懸濁させ、 これに トリェチルァミン 2. Omlおよび上記 （ 2) で得られた化合物 2. 80 gを 加え、 室温、 2 9. 4 X 1 04P a (3. O kgf/cm2) で 3時間接触水素添 加した。 P d— Cをろ去し、 減圧下でメタノールを留去した。 得られた残渣に 酢酸ェチル 1 0 Omlを加え、 飽和食塩水 1 0 Omlで洗浄した。 乾燥 （Na2 S〇4) 後、 減圧下で酢酸ェチルを留去し、 7—ヒドロキシ一 1 , 2 , 3, 4- テ トラヒドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボン酸ェチルエステル 1. 1 4 g を得た。
7—ヒ ドロキシ一 1， 2 , 3 , 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 （ 3 S) —力 ルボン酸ェチルエステル ：
IR y (nujol) cm"1 ； 1732, 1607， 1516.
^- MR (CDC13) δ (ppm) ；
1.28 (3H， t, J=7.0Hz), 2.80-3.10 (3H， m), 3.60-3.80 (1H， m),
3.97 (2H, s)， 4.05-4.20 (4H， m)， 6.43 (1H, s), 6.50-6.80 (1H, m)， 6.92 (1H， d， J=8.4Hz).
( 4 ) 上記 （ 3 ) で得られた化合物 1. 1 3 gをテトラヒ.ドロフラン 2 0mlに 溶解してジ— t e r t—プチルジカーボネート 1. 50 gを加え、 室温で 1時 間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル 3 Omlを加え、 飽和食塩水 2 Omlで洗浄 して乾燥（Na2S04)後、 減圧下で酢酸ェチルを留去した。得られた残渣をカ ラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 1. 5 1 gを得た。
IR V (nujol) cm"1 ； 3260, 1756, 1671, 1615, 1506. .
'H-N R (CDC13) 6 (ppm) ；
1.29 (3H, t， J=7.0Hz), 1.47 (9H, s)， 3.08 (2H, d， J=5.2Hz)，
4.21 (2H， q， J二 7.0Hz), 4.41 (1H， d， J=15.5Hz)，
4.60-5.25 (1H, m), 4.65 (1H, d, J=15.5Hz)， 5.00-6.00 (1H， br)，
6.50-6.80 (2H, m)， 6.98 (1H, d, J=8.1Hz). 参考例 2
2— t e r t—ブトキシカルボニル一 7—ヒドロキシ一 1 , 2， 3， 4ーテト ラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸メチルエステル
参考例 1と同様にして表題化合物を得た.
IR (nujol) cnf1 ； 3261, 1755, 1672, 1614, 1506.
¾ - MR (CDC13) δ (ppm) ；
1.47 (9H, s), 3.08 (2H， d, J=5.2Hz), 3.63 (3H, s),
4.40 (1H， d, J=16.5Hz), 4.60-5.25 (1H， m), 4.66 (1H, d, J=16.5Hz),
5.60-6.60 (1H， br), 6.50-6.80 (2H, m)， 6.99 (1H, d， J=8.1Hz).
参考例 3
2 - ( 5—メチル一 2—フエ二ル一ォキサゾ一ル— 4—ィル） エタノール メ 夕ンスルホン酸エステル .
塩化メチレン 2 0 0 mlに 2— ( 5—メチル— 2—フエニル一ォキサゾ一ル _ 4—ィル） エタノール 2 0 gおよびトリエチルアミン 1 9. 2 m lを加え、 これに 0°Cでメタンスルホニルクロリ ド 9. 5 2 mlを滴下後、 同温で 1 5分 間撹拌した。 1 0 %クェン酸水 2 0 O m l 飽和重曹水 1 0 Om lおよび飽和 食塩水 1 0 0 mlで洗浄して乾燥（Na2S 04)後、 減圧下で塩化メチレンを留 去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 表題化合物 2 1. 4 5 gを得た。 ·
!H-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
2.53 (3H， s)， 2.94 (3H, s), 2.94 (2H, t， J=7.0Hz),
4.52 (2H， t, J=7.0Hz), 7.30-7.50 (3H， m)， 7.80-8.10 (2H， m).
参考例 4
2 _ベンジル一 7—ヒドロキシ一 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン — ( 3 S) —カルボン酸ェチルエステル
参考例 1の （3 ) で得られた化合物 8. l gを Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド 8 Om lに溶解し、 これにトリェチルァミン 2. Omlおよびベンジルブ口 ミ ド 4. 57 mlを加え、 室温にて 3時間撹拌した。 反応液に水 50 Omlを 加え、 酢酸ェチル 200mlで 2回抽出した。 合わせた酢酸ェチル層を飽和食 塩水 500 mlで洗浄して乾燥（Na2S04)後、 減圧下で酢酸ェチルを留去し た。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 10.
46 gを得た。
IR V (nujol) cur1 ； 3410, 1717, 1624, 1506.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
1.22 (3H， t, J=7.0Hz), 3.06 (2H， d， J=5.0Hz), 3.66 (1H， t， J=5.0Hz), 3.78 (2H， s), 3.90 (2H， s), 4.13 (2H， q， J=7.0Hz),
6.37 (1H， d, J=2.0Hz), 6.56 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz),
6.92 (1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.50 (5H, m).
参考例 5
2 -(N-t e r t—ブトキシカルボ二ルー N—メチルアミノ）エタノール メ 夕ンスルホン酸エステル
( 1) 2 - (メチルァミノ） エタノール 3. 5mlをテトラヒドロフラン 1
50 mlに溶解し、 ジ一 t e r t—プチルジ.カーボネート 12. 5 gを加え、 室温で 20分間攪拌した。 減圧下でテトラヒドロフランを留去し、 得られた残 渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 2— (N— t e r t—ブトキシカ ルポニル一 N—メチルアミノ） エタノール 6. 35 gを得た。
2 - (N— t e r t—ブトキシカルボニル一 N—メチルァミノ） エタノール： IR レ（neat) cm"1 ； 3423， 2976, 2934， 2882， 1674.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
1.43 (9H， s), 2.89 (3H， s)， 3.34 (2H, t, J=5.8Hz),
3.67 (2H, t, J=5.8Hz), 4.00-6.00 (1H, br).
(2) 上記 （ 1) で得られた化合物 505 mgを塩化メチレン 2 Omlに溶 解してトリェチルァミン 0. 5 m 1およびメタンスルホニルクロリ ド 0. 25 mlを加え、 室温で 1時間撹拌した。 塩化メチレン 3 Omlを加え、 飽和食塩 水 2 0mlで洗浄して乾燥（Na2S04) した。減圧下で塩化メチレンを留去し、 表題化合物 72 Omgを得た。
¾ - NMR (CDC13) 6 (ppm) ；
1.46 (9H, s)， 2.94 (3H， s)， 3.01 (3H， s)， 3.54 (2H, t, J=5.5Hz)，
4.33 (2H, t, J=5.5Hz).
参考例 6
1— (2—ブロモェチル） イン ドリン
1， 2 _ジブロモェタン 5 8. Omlにインドリン 5. O gおよびトリェチ ルァミン 2 8. 7mlを加え、 90°Cで 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル
20 Omlを加え、 飽和食塩水 40 Omlで洗浄して乾燥 （Na2S04)後、 減 圧下で酢酸ェチルを留去した。 得られた残渣をガラムクロマトグラフィーにて 精製し、 表題化合物 4. 09 gを得た。
IR レ（neat) cm"1 ； 2924, 2845, 1607, 1489.
'H-NMR (CDC13) 6 (ppm) ；
2.99 (1H， t， J=8.4Hz), 3.45 (1H， t， J=8.4Hz), 3.49 (4H， s)，
6.40-6.75 (2H， m), 6.90-7.20 (2H， m). .
参考例 7
1 - ( 2—プロモェチル） — 6—メ トキシカルボ二ルインドリン
1， 2 _ジブロモェタン 1 5. 7 m 1に 6—メ トキシカルボニルインドリン 2. 4 1 gおよびトリェチルァミン 7. 8mlを加え、 9 0°Cで 2時間撹拌し た。 反応液に酢酸ェチル 1 5 Omlを加え、 飽和食塩水 3 0 Omlで洗浄して 乾燥 （Na2S04)後、 減圧下で酢酸ェチルを留去した。得られた残渣をカラム クロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 1. 7 1 gを得た。 . .
IR レ（neat) cnf1 ； 1713, 1611, 1499.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ；
3.03 (1H, t, J二 8.4Hz), 3.53 (1H， t， J=8.4Hz)， 3.53 (4H, s),
3.88 (3H, s)， 6.00-6.20 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J=1.5， 7.8Hz). 試験例 1 血糖低下作用 （方法 A )
ィンスリン抵抗性により糖尿病を発症し、 高血糖および高ィンスリン血症を 示す自然発症糖尿病モデルである、雄性 K K— Ayマウスの尾静脈より非絶食下 で採血し、 市販測定キッ ト （グルコース C I I —テストヮコ一、 和光純薬製） を用い血漿中のグルコースを測定した。 各群の血漿中のグルコースの平均値と 標準偏差がほぼ等しくなるように、 1群 5匹として対照群と投与群とに割り付 けた。 翌日から各被験化合物を 5 %アラビアゴム溶液に懸濁もしくは溶解し、 4日間にわたり投与群に連日経口投与した。 対照群には 5 %ァラビアゴム溶液 を経口投与した。 最終投与約 2 4時間後に非絶食下で尾静脈より採血し、 血漿 中のグルコースを測定した。 血糖低下率は以下の式より求めた。 結果を表 1に 示す。
血糖低下率 （％) = [ (対照群の血漿グルコース平均値—被験化合物投与群 の血漿グルコース平均値） /対照群の血漿グルコース平均値] X 1 0 0
表 1 血糖低下作用（方法 A)
Figure imgf000102_0001
試験例 2 血糖低下作用 （方法 B ) . .
ィンスリン抵抗性により糖尿病を発症し、 高血糖および高ィンスリン血症を 示す自然発症糖尿病モデルである、雄性 K K— Ayマウスの尾静脈より非絶食下 で採血し、 市販測定キッ ト （グルコース C I I —テストヮコ一、 和光純薬製） を用いて血漿中のグルコースを測定した。 各群の血漿中のグルコースの平均値 と標準偏差がほぼ等しくなるように、 1群 5匹として対照群と投与群とに割り 付けた。 翌日から粉末飼料 （C E— 2、 クレア） に各被験化合物を 0 . 1 ( w /w) %混合し、 4日間にわたり混餌投与した。 対照群には通常粉末飼料を与 えた。 5日目に非絶食下で尾静脈より採血し、 血漿中のグルコースを測定した。 血糖低下率は、 以下の式より求めた。 結果を表 2に示す。
血糖低下率 （％) = [ (対照群の血漿グルコース平均値一被験化合物投与群 の血漿グルコース平均値） /対照群の血漿グルコース平均値] X 1 0 0 表 2 血糖低下作用（方法 B) 被験化合物 血糖低下率（％)
施例 2 69. 2
, 実施例 10 寸
寸
試験例 3 トリグリセリ ド低下作用
ィンスリン抵抗性により糖尿病を発症し、 高血糖および高ィンスリン血症を 示す自然発症糖尿病モデルである、雄性 K K _ Ayマウスの尾静脈より非絶食下 で採血し、 市販測定キッ ト （トリグリセリ ド G—テストヮコ一、 和光純薬製） を用いて血漿中のトリグリセリ ドを測定した。 各群の血漿中のトリグリセリ ド の平均値と標準偏差がほぼ等しくなるように、 1群 5匹として対照群と投与群 とに割り付けた。 翌日から各被験化合物を 5 %アラビアゴム溶液に懸濁もしく は溶解し、 4日間にわたり投与群に連日経口投与した。 対照群には 5 %ァラビ ァゴム溶液を経口投与した。 最終投与約 2 4時間後に非絶食下で尾静脈より採 血し、 血漿中のトリグリセリ ドを測定した。 トリグリセリ ドの低下率は以下の 式より求めた。 結果を表 3に示す。 .
トリグリセリ ド低下率 （％) = [ (対照群の血漿トリグリセリ ド平均値一被 験化合物投与群の血漿トリグリセリ ド平均値） /対照群の血漿トリグリセリ ド 平均値] X 1 0 0 表 3 トリグリセリド低下作用
Figure imgf000104_0001
試験例 4 ィンスリン抵抗性糖尿病マウスにおける血^^およびィンスリン低下. 作用
ィンスリン抵抗性により糖尿病を発症し、 高血糖および高ィンスリン血症を 示す自然発症糖尿病モデルである、 K K— Ayマウスを用いてインスリン抵抗性 改善作用を調べた。 1 2週齢の雄性 κ κ 八 yマウスの尾静脈より非絶食下で採 血し、 市販測定キッ ト （グルコース C I I テス トヮコ 和光純薬製） を用 いて血漿中のグルコースを測定した。 各群の血漿中のグルコースおよび体重の 平均値と標準偏差がほぼ等しくなるように、 1群 5匹として対照群と投与群と に割り付けた。 投与群に、 翌日から 5 %アラビアゴム水溶液に懸濁した被験化 合物 1 0 m g/k gを 1日 1回、 4日間経口投与した。 対照群には 5 %ァラビ ァゴム水溶液を経口投与した。 最終投与 2 4時間後に非絶食下で尾静脈より採 血し、 血漿中のグルコースおよびインスリン濃度を測定した。 結果を表 4に示 す。
即ち、 各被験化合物は 1 Omg/kgで血漿中のグルコースを低下させ、 同 時に血漿中のィンスリン濃度を減少させた。 これは被験化合物がィンスリン分 泌作用によるのではなく、 インスリン感受性増強作用 （インスリン抵抗性改善 作用） により血糖を低下させ、 ひいては高インスリン血症を改善することを示 している。 表 4 血糖およびインスリン低下作用
Figure imgf000105_0001
試験例 5 3 T 3 - L 1細胞におけるトリグリセリ ド蓄積促進作用
80%c onf lu e n t状態の 3 T 3— L 1細胞の培養培地を除き、 0. 25 %トリプシン— E D T A溶液で細胞を剥離した。 5%FBS_DMEM (除 いた培地と等量） 加え、 得られた細胞浮遊液を 25 °C、 l O O xgで 1分遠心 分離し、 細胞を沈殿させて上清を除いた。 細胞を適量の 5%FBS— D.MEM 培地に再懸濁して細胞数をカウントした。 l x l 05c e l l s/mlとなるよ うに 5 %F B S— DMEM培地で調製して 24穴プレー卜に 1 m 1ずつ分注し た。 37°C、 5 %C 02通気条件で 2日間培養し、 po s t c onf luen t状態であることを確認し、 培養上清を 0. 5mM— I BMX含有培地に交換 して 2日間培養した後、 10ng/mlインスリンおよび 10一7 Mの被験化合 物含有培地に交換してさらに 4日間培養した。 培養上清を除去後、 細胞を 0. 1 % S D S溶液で融解し、 トリグリセリ ドの量を測定した。 被験化合物のイン スリン増強作用によるトリグリセリ ド蓄積率 （％) を以下の式から求めた。 得 られた結果を表 5に示す。
[ (被験化合物添加時のトリグリセリ ド量—対照のトリグリセリ ド量） /対照の トリグリセリ ド量] X 1 0 0 表 5 トリグリセリド蓄積促進作用
Figure imgf000106_0001
発明の効果
本発明のへテロ環化合物 [Ϊ ]およびその医薬上許容される塩は、優れた血螗お よび血中脂質低下作用、 ィンスリン抵抗性改善作用および P P A R活性化作用 を示し、 抗高血糖剤、 抗嵩脂血症剤、 インスリン抵抗性改善剤、 糖尿病治療薬、 糖尿病合併症治療薬、 耐糖能不全改善剤、 抗動脈硬化症剤、 抗肥満症剤、 抗炎 症剤、 P P A R媒介疾患の予防 ·治療剤および X症候群の予防 ·治療剤として 有用である。 即ち、 糖尿病、 糖尿病の合併症、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血糖 症、 ィンスリン抵抗性耐糖能不全に起因する疾病、 ィンスリン抵抗性に起因す る疾病、 肥満症、 炎症、 P P A R媒介疾患および X症候群の、 治療および予防 に有用である。本発明のへテロ環化合物 [ I ]は、 これまでのィンスリン抵抗性改 善剤の有効成分と用いられてきた化合物と全く異なった構造を有しており、 こ れらを提供することにより、 抗高血糖剤、 抗高脂血症剤、 インスリン抵抗性改 善剤、 糖尿病治療薬、 糖尿病合併症治療薬、 耐糖能不全改善剤、 抗動脈硬化症 剤、 抗肥満症剤、 抗炎症剤、 P PAR媒介疾患の予防 ·治療剤および X症候群 の予防 ·治療剤に多様性を持たせ、 選択範囲を広げることになる。 本出願は日本で出願された平成 1 1年特許願第 34 5 543号および特 願 2000— 2 9 5 1 08を基礎としており、 その内容は本明細書にすべて 包含するものである。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 [I]
Figure imgf000108_0001
(式中、 R1は水素原子または低級アルキルを示し、
R2は水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル、 シクロアルキル、 シクロ アルキルアルキル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していて もよぃァリールアルキル、 置換基を有していてもよいアルケニル、 置換基を有 していてもよいアルキニル、 置換基を有していてもよい複素環アルキルまたは -COR4 (式中、 R4は水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル、 置換 基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいアルケニル、 置換 基を有していてもよいァリールアルキルまたは置換基を有していてもよい複素 環残基を示す） を示し、
R3は水素原子、 低級アルキルまたは低級アルコキシを示し、
Aは単結合または >N— R5 (式中、 R5は水素原子または低級アルキルを示す） を示し、
Bは低級アルキレンを示し、
Yは置換基を有していてもよいァリ一ルまたは置換基を有していてもよい芳香 族複素環残基を示す）
で表されるヘテロ環化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 一般式 [I]中、
R1が水素原子または低級アルキルであり、
R2が水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル、 シクロアルキル、 シクロ アルキルアルキル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していて もよぃァリールアルキルまたは— CO R4 (式中、 R4は水素原子、 置換基を有 していてもよいアルキル、 置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を 有していてもよいァリールアルキルである） であり、
R3が水素原子、 低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
Aが単結合または > N— R5 (式中、 R5は水素原子または低級アルキルである） であり、
Bが低級アルキレンであり、 かつ
Yが置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を有していてもよい芳香 族複素環残基である、
請求の範囲 1記載のへテロ環化合物またはその医薬上許容される塩。
3 . 一般式 [ I]中、
R 1が水素原子または低級アルキルであり、
R2が水素原子、 アルキル、 シクロアルキルアルキル、 置換基を有していてもよ ぃァリールアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 複素環アルキルまたは _ C 0 R4 (式中、 R4はアルキル、 アルケニルまたはァリールである） であり、 R 3が水素原子または低級アルコキシであり、
Aが単結合または > N _ R5 (式中、 R5は低級アルキルである） であり、 Bが低級アルキレンであり、 かつ
Yがァリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素残基である、 請求の範囲 1記載のへテロ環化合物またはその医薬上許容される塩。
4 . 一般式 [ I]中、
R 1が水素原子または低級アルキルであり、
R2が水素原子、 アルキル、 シクロアルキルアルキル、 置換基を有していてもよ ぃァリールアルキルまたは一 C O R4 (式中、 R4はアルキルまたはァリールで ある） であり、
R3が水素原子であり、
Aが単結合または > N— R5 (式中、 R5は低級アルキルである） であり、
Bが低級アルキレンであり、 かつ
Yが置換基を有していてもよい芳香族複素残基である、 請求の範囲 1記載のへテロ環化合物またはその医薬上許容される塩
5. —般式 [I]において、 Y— A—が
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0002
(式中、 RAはイソプロピルまたは t e r t—ブチルを示し、
RBはィソプロピルまたは t e r t—プチルを示し、
Rcはイソプロピル、 t e r t—ブチル、 フエニル、 チォフェン— 2—ィル、 2 —メチルプロべニル、 3—プテニル、 シクロプロピル、 1—ブテニルまたは 2， 2—ジメチルプロピルを示す）
である請求の範囲 1記載のへテロ環化合物またはその医薬上許容される塩。 6. 一般式 [I]において、 Y— A—が
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0002
(式中、 RAはイソプロピルまたは t e r t —ブチルを示し、
R Bはィソプロピルまたは t e r t—プチルを示し、
Rcはイソプロビル、 t e r t—ブチル、 フエニル、 チォフェン— 2—ィル、 2 —メチルプロぺニルまたは 3—ブテニルを示す）
である請求の範囲 1記載のへテロ環化合物またはその医薬上許容される塩。 7 . 一般式 [ I ]において、 Y— A—が
Figure imgf000111_0003
である請求の範囲 1記載のへテロ環化合物またはその医薬上許容される塩。
8. —般式 [I]において、 Y— A—が
Figure imgf000112_0001
である請求の範囲 1記載のへテロ環化合物またはその医薬上許容される塩。
9. 一般式 [I]のへテロ環化合物が、 下記化合物 （ 1)〜（67) のいずれかで ある請求の範囲 1記載のへテロ環化合物またはその医薬上許容される塩；
( 1) 7 - [2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾールー 4一ィル） ェトキ シ] — 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S)—カルボン酸、
( 2 ) 2—ペンジル— 7— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4 —ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(3) 2—ァセチル— 7— [2 - ( 5 _メチル _ 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4 —ィル） エトキシ] — 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(4) 2—メチル—7— [ 2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4— ィル） エトキシ 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S)—力 ルボン酸、
(5) 2 _へキサノィル— 7— [2 - ( 5—メチル一 2 _フエ二ルォキサゾ一ル 一 4—ィル） エトキシ] — 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S )—力ルボン酸、
(6) 2—へキシル— 7— [2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4 —ィル） ェトキシ] — 1 , 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(7) 2—イソブチル—7— [2— ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル—
4—ィル） ェトキシ] — 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(8) 2—シクロへキシルメチル一 7— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキ サゾ一ル一 4—ィル） エトキシ] — 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノ リ ン一 （3 S)—カルボン酸、
( 9) 7 - [2— ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィル） ェトキ シ] 一 2— (3—フエニルプロピル） 一 1， 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロイソキ ノリンー （3 S )—カルボン酸、
( 1 0) 2—ベンゾィル— 7— [2— (5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル —4—ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S)—カルボン酸、
( 1 1) 2—ベンジルー 7— [ 2 - (N—メチル一 N— (ピリジン一 2—ィル） ァミノ） ェトキシ] 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （ 3 S ) —カルボン酸、
( 1 2) 2—ベンジル一 Ί— [2 - (5—ェチルーピリジン一 2—ィル） ェトキ シ] — 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S)—カルボン酸、
( 1 3) 2—ベンジル一 7— [2— （インドリン一 1—ィル） エトキシ] ― 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S)—カルボン酸、
( 14) 2—ベンジル一 7 _ [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエニルォキサゾール一 4—ィル） エトキシ ] 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸ェチルエステル、
( 1 5) 7- [2 - ( 5—メチル— 2—フエニルォキサゾ一ルー 4 _ィル） ェト キシ] — 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S.)—カルボン酸メ チルエステル、
( 1 6) 2 - (4—メ トキシベンジル） 一 7— [2 - ( 5—メチル一 2—フエ二 ルォキサゾール一 4—ィル） エドキシ] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソ キノリン一 （3 S )—カルボン酸、
( 1 7) 2— （4ーメ トキシベンジル） 一 7— [ 2 - (5—メチル一 2—フエ二 ill ルォキサゾールー 4—ィル） ェトキシ] 一 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロイソ キノリン一 （ 3 S )—カルボン酸ェチルエステル、
( 1 8 ) 2 - (4—メチルベンジル） 一 7— [ 2 - ( 5—メチル一 2 _フエニル ォキサゾ一ル一 4—ィル） ェトキシ] 一 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキ ノリンー （3 S )—力ルボン酸、
( 1 9 ) 2 - (4—メチルベンジル） 一 7— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエニル ォキサゾール一 4 _ィル） ェトキシ] _ 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン一 （ 3 S )—カルボン酸ェチルエステル、
( 2 0 ) 2—ベンジルー Ί — [2 - ( 6—カルボキシィンドリン一 1—ィル） ェ トキシ] — 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S )—カルボン酸、
( 2 1 ) 2 - (4—フルォロベンジル） 一 7— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フヱニ ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソ キノリン一 （3 S )—カルボン酸、
( 2 2 ) 2— ( 2 , 2—ジメチルプロピオニル） — Ί — [ 2— ( 5—メチルー 2 —フエニルォキサゾール一 4—ィル） エトキシ] — 1， 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 2 3 ) 2 - ( 2， 2—ジメチルプロピル） — 7— [ 2— ( 5—メチルー 2—フ ェニルォキサゾ一ル— 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 2 4 ) 2—ベンジル— Ί — [ 2 - ( 5—メチル— 2— t e r t—ブチルォキサ ゾ―ル— 4一ィル） ェトキシ] _ 1， 2， 3 , .4—テトラヒドロイソキノリン - ( 3 S) —カルボン酸、
( 2 5 ) 2—ベンジルー 7— [2— ( 5—メチル一 2— (チォフェン一 2—ィル) ォキサゾ一ル— 4—ィル） ェトキシ] — 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン一 （ 3 S) —カルボン酸、
( 2 6 ) 2—ベンジル一 7— [ 2 - ( 5—メチル一 2—ィソプロビルォキサゾー ル一 4—ィル） エトキシ] — 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) 一力ルボン酸、
(27) 2—プチルー 7— [2 - (5 _メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4 —ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(2 8) 2—ベンジル— 7— {2— [5—メチル一 2— (2—メチルプロべニル） ォキサゾール一 4—ィル] エトキシ } — 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 （ 3 S) —カルボン酸、
(2 9) 2—ベンジル— 7— {2— [2 - (3—ブテニル） — 5—メチルォキサ ゾール一 4一ィル] エトキシ } — 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン 一 （3 S) —カルボン酸、
(30) 2—ァリル— 7— [2— ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4 —ィル） ェトキシ] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリ 一 ( 3 S) —カルボン酸、
(3 1 ) 7— [2— (5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィル） エト キシ] 一 2— （2—ブロビニル） 一 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリ ン一 （ 3 S) —カルボン酸、
(32) 2 - (2—ブテニル） 一 7— [ 2 - ( 5 _メチル一 2—フヱニルォキサ ゾールー 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン 一 （3 S) —カルボン酸、
(33) 2—ベンジル一 7 _ [ (インドリン一 3—ィル） エトキシ] — 1， 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(34) 2 - (3—ブテニル） — 7— [ 2 - ( 5—メチル _ 2—フエニルォキサ ゾール一 4一ィル） ェトキシ] — 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン 一 （3 S) —カルボン酸、
(3 5) 7 - [ 2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィル） ェト キシ] — 2—ペン夕ノィル一 1 , 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(36) 7 - [2— (5—メチルー 2—フエニルォキサゾ一ルー 4—ィル） ェト キシ] — 2— (4—ペンテノィル） 一 1， 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボン酸、
(37) 2 - ( 3 _メチル _ 2—ブテノィル） 一7— [2— (5—メチルー 2— フエ二ルォキサゾ一ル一 4一ィル） エトキシ] 一 1， 2 , 3， 4—テトラヒド 口イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(38) 2 - ( 3， 3—ジメチルブチリル） 一 7— [ 2 - (5—メチル一 2—フ ェニルォキサゾールー 4—ィル） エトキシ] — 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(39) 2—ベンジル一 7—メ トキシ一 6— [2— （5—メチル一 2—フエニル ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ ] _ 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 （ 3 R S) —カルボン酸、 .
(40) 7 - [ 2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4—ィル） エト キシ] — 2— （ピリジン一 2—ィルメチル） 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(41) 2—ベンジル一 7— (3—メチル一3—フエニルブトキシ） 「 1， 2， . 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(42) 2—ベンジル一 7— (3, 3—ジメチル一 4一フエニルブトキシ） 一 1 : 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(43) 2—ベンジル— 7—(2—イソプロピルべンゾォキサゾール— 6—ィル） メ トキシ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン 酸、
(44) 2—ベンジル— 7— (2— t e r t—ブチルベンゾォキサゾ一ル— 6 - ィル） メ トキシ一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —力 ルボン酸、
(45) 2—ベンジル— 7— (2— t e r t—ブチルペンゾォキサゾールー 5― ィル） メ トキシ一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —力 ルボン酸、
(4 6 ) 7 - ( 2 - t e r t—プチルペンゾォキサゾ一ルー 6—ィル） メ トキシ — 2— （2 , 2—ジメチルプロピル） 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 （ 3 S) —カルボン酸、
(4 7 ) 2—ペンジル— 7— ( 2—イソプロピルベンゾォキサゾ一ル一 5—ィル） メ トキシ一 1， 2 , 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —力ルボン 酸、
(4 8 ) 7— [ 2— ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル _ 4—ィル） エト キシ] — 2— (ピリジン一 4一ィルメチル） 一 1 , 2， 3 , 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —力ルボン酸、
(4 9 ) 7 - [ 2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾール— 4—ィル） エト キシ] — 2— [ (ピリジン一 2—ィル） カルボニル] — 1， 2 , 3， 4—テト ラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 5 0 ) 2—ベンジル一 7— [2— （5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸メチルエステル、
( 5 1 ) 2—ベンジル— 7— [ 2 - ( 2—シクロプロピル— 5—メチルォキサゾ —ル— 4—ィル） ェトキシ] — 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 ( 3 S) —カルボン酸、
( 5 2 ) 2 - ( 3—メチル一 2—ブテニル） 一 7— [ 2 - ( 5—メチル一 2—フ ェニルォキサゾール— 4—ィル） ェトキシ] — 1 , 2， 3 , 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 5 3 ) 2 - ( 2 , 2—ジメチルプロビル） 一 7— [2 - ( 5—メチルー 2— t e r t—プチルォキサゾ一ル— 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3 , 4—テト ラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
( 5 4) 2—ベンジル— Ί— [2 - ( 1—ブテニル） 一 5—メチルォキサゾ一ル - 4—ィル） ェトキシ] — 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸、
( 5 5) 2—ベンジル— 7— [ 2— ( 2， 2—ジメチルプロピル） 一 5—メチル ォキサゾール一 4 _ィル） ェトキシ] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキ ノリンー （3 S) —カルボン酸、
( 5 6) 2 - ( 2 , 2—ジメチルプロピル） 一 7— [ 2 - (5—メチル一 2—フ ェニルォキサゾール— 4一ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸ェチルエステル、
( 57) 7— (ベンゾフラン _ 2 _ィルメ トキシ） 一 2—ベンジル一 1， 2， 3: 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、
(58) 2—イソプチリル一 7— [2— ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾー ル一 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン _ (3 S) —カルボン酸、 - .
( 5 9) 7— [2— （ベンゾフラン一 2—ィル） エトキシ] — 2 _ベンジル一 1 : 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （ 3 S) —カルボン酸、
( 60) 7 - [2— (5—ェチルビリジン— 2—ィル） エトキシ] — 2—へキサ ノィル一 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —力ルボン酸、
( 6 1 ) 2—カルボキシメチル— 7— [2— ( 5—メチル— 2 _フエニルォキサ ゾ一ル一 4—ィル） ェトキシ] — 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン — ( 3 S) —カルボン酸、
(6 2) 2 - [ 3 - (メ トキシカルボニル） プロピオニル] — Ί — [2— （ 5— メチル一 2—フエニルォキサゾール— 4—ィル） エトキシ ] _ 1， 2 , 3， 4 —テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸、.
( 6 3) 2 - [3— (エトキシカルボニル） プロビル] — 7— [2 - ( 5—メチ ル— 2—フエニルォキサゾール— 4一ィル） エトキシ] — 1， 2， 3， 4—テ トラヒドロイソキノリン一 （3 S) —力ルボン酸、
( 64) 2—ベンジル一 6— [2 - ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ] — 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 R S) 一力ルボン酸、
(6 5) 2 - (3—ァセチルベンジル） 一 7— [ 2 - (5—メチル一 2—フエ二 ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソ キノリン一 （ 3 S) —カルボン酸、
(6 6) 2 - ( 2—ァセチルベンジル） — Ί - [ 2 - (5—メチル一 2—フエ二 ルォキサゾール一 4—ィル） ェトキシ] ー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボン酸、 および
(6 7) 2一べンジルー 7 _ [ ( 5—メチル— 2—フエニルォキサゾール一 4 - ィル） メ トキシ] — 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) - カルボン酸。
1 0. 一般式 [I]のへテロ環化合物が、 上記化合物 （ 1 )〜（47) のいずれか である請求の範囲 9記載のへテロ環化合物またはその医薬上許容される塩。
1 1. 一般式 [I]のへテロ環化合物が、 上記化合物 （ 1 )〜（2 1) のいずれか である請求の範囲 9記載のへテロ環化合物またはその医薬上許容される塩。
1 2. 請求の範囲 1〜1 1のいずれかに記載のへテロ環化合物またはその医薬 上許容される塩を含有してなる医薬組成物。
1 3. 抗高血糖剤、 抗高脂血症剤、 インスリン抵抗性改善剤、 糖尿病治療薬、 糖尿病合併症治療薬、 耐糖能不全改善剤、 抗動脈硬化症剤、 抗肥満症剤、 抗炎 症剤、 P PAR媒介疾患の予防 ·治療剤および X症候群の予防 ·治療剤からな る群より選ばれる、 請求の範囲 1〜1 1のいずれかに記載のへテロ環化合物ま たはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬。
14. 請求の範囲 1〜1 1のいずれかに記載のへテロ環化合物またはその医薬 上許容される塩を含有してなる抗高血糖剤。
1 5. 請求の範囲 1〜1 1のいずれかに記載のへテロ環化合物またはその医薬 上許容される塩を含有してなる抗高脂血症剤。
1 6. 請求の範囲 1〜1 1のいずれかに記載のへテロ環化合物またはその医薬 上許容される塩を含有してなるインスリン抵抗性改善剤。
17. 請求の範囲 1〜1 1のいずれかに記載のへテロ環化合物またはその医薬 上許容される塩を含有してなる糖尿病合併症治療薬。
18. 請求の範囲 1〜11のいずれかに記載のへテロ環化合物またはその医薬 上許容される塩を含有してなる糖尿病治療薬。
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