JP5138377B2 - Ｐｐａｒのモジュレータとしての置換スルホニル二環式化合物 - Google Patents

Ｐｐａｒのモジュレータとしての置換スルホニル二環式化合物 Download PDF

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Description

本出願は、米国仮出願６０／６２３、２５２および６０／６７９、８１３に対し優先権を主張し、これらは本明細書に記載されていると同様に、参照することにより本明細書組み込まれる。
本発明は、新種の置換スルホニル二環式アリール誘導体およびこれらの化合物を使用して核内受容体媒介プロセス、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、ＰＰＡＲ）によって媒介されるプロセスを変調することにより、さまざまな疾病を治療するための方法に関する。
ペルオキシソーム増殖因子は化合物の構造的に異なる群であり、哺乳動物に投与される場合、肝臓および腎臓のペルオキシソームのサイズおよび数を劇的に増加させβ−酸化サイクルに必要な酵素の発現の増加を通して、ペルオキシソームの脂肪酸を代謝する能力を、附随的に増加させる（ＬａｚａｒｏｗおよびＦｕｊｉｋｉ、Ａｎｎ、 Ｒｅｖ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １：４８９−５３０（１９８５）；Ｖａｍｅｃｑ ａｎｄ Ｄｒａｙｅ、Ｅｓｓａｙｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４：１１１５−２２５（１９８９）；およびＮｅｌａｌｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４８：５３１６−５３２４（１９８８））。１つ以上のＰＰＡＲを活性化する、あるいは、１つ以上のＰＰＡＲと相互に作用する化合物は、動物モデルにおいて、トリグリセリドおよびコレステロール値の調節に関連している。この群に含まれている化合物は、脂質低下薬、除草剤、およびフタル酸エステル系可塑剤のフィブラート系である（ＲｅｄｄｙおよびＬａｌｗａｎｉ、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１２：１−５８（１９８３））。ペルオキシソーム増殖は、高脂肪食および寒冷順化のような規定食または生理的な要因によって引き起こされる可能性もある。
ＰＰＡＲによって変調される生物学的プロセスは、受容体または受容体結合によって変調されるこれらのプロセスであり、これはＰＰＡＲ受容体リガンドに反応する。これらのプロセスは、例えば、血漿中脂質運搬および脂肪酸異化作用、インスリン感受性または血糖値の調節を含み、これらは、低血糖症／高インスリン血（例えば、異常膵臓ベータ細胞機能、インスリン分泌性腫瘍および／またはインスリンに対する自己抗体インスリン受容体、または膵臓ベータ細胞に対して刺激性である自己抗体による自己免疫低血糖症に起因する）、動脈硬化性プラーク、炎症反応、発癌、過形成、および脂肪細胞分化の形成の原因となるマクロファージ分化に関与する。
ＰＰＡＲの亜類型は、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲデルタ（ＮＵＣｌ、ＰＰＡＲベータおよびＦＡＡＲとしても知られている）および２つのＰＰＡＲガンマのイソ型を含む。これらのＰＰＡＲは、ＰＰＡＲ応答因子（ＰＰＲＥ）と称されるＤＮＡ配列因子に結合することによって、標的遺伝子の発現を調節できる。今まで、ＰＰＲＥは、脂質代謝を調節する、タンパク質をコードするたくさんの遺伝子のエンハンサー内で同定されてきており、ＰＰＡＲが脂質生成のシグナル伝達系および脂質ホメオスタシスで極めて重要な役割を果たしていることを意味している（Ｈ．ＫｅｌｌｅｒおよびＷ．Ｗａｈｌｉ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｏｄｎ．Ｍｅｔ．２９１−２９６、４（１９９３））。
ペルオキシソーム増殖因子が多面発現効果を発揮するメカニズムへの洞察は、これらの化学物質によって活性化される、核ホルモン受容体スーパーファミリーを同定することによりもたらされる（ＩｓｓｅｍａｎおよびＧｒｅｅｎ、Ｎａｔｕｒｅ ３４７−６４５−６５０（１９９０））。ＰＰＡＲ−アルファ（あるいは、ＰＰＡＲα）と称される受容体は、さまざまな媒体および長鎖脂肪酸によって活性化され、ウサギのシトクロムＰ４５０ ４Ａ６、脂肪酸ω−ヒドロキシラーゼならびに、ラットのアシルＣｏＡ酸化酵素およびヒドラターゼデヒドロゲナーゼ（ペルオキシソームβ−酸化に必要な酵素）をコードする遺伝子の発現を促進することがその後確認されている（Ｇｏｔｔｌｉｃｈｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ、Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：４６５３−４６５７（１９９２）；Ｔｕｇｗｏｏｄら、ＥＭＢＯ Ｊ１１：４３３−４３９（１９９２）；Ｂａｒｄｏｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍ．１９２：３７−４５（１９９３）；Ｍｕｅｒｈｏｆｆら、Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１９０５１−１９０５３（１９９２）；およびＭａｒｃｕｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０（１２）：５７２３−５７２７（１９９３）。
核内受容体ＰＰＡＲガンマ（あるいは、ＰＰＡＲγ）の活性化因子、例えばトログリタゾンは、臨床的にインスリン作用を高め、血清グルコースを減らし、２型糖尿病患者の血清トリグリセリド値を減らす少ないが意義深い効果があることが確認されている。例えば、Ｄ．Ｅ．Ｋｅｌｌｙら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ、９０−９６、５（２）、（１９９８）；Ｍ．Ｄ．Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３３７−３４８、３２（３）、（１９９７）；およびＭ．Ｌｅｕｔｅｎｅｇｇｅｒら、Ｃｕｒｒ．Ｔｈｅｒ、Ｒｅｓ．、４０３−４１６、５８（７）、（１９９７）を参照のこと。
ＰＰＡＲ、ＰＰＡＲ−デルタ（あるいはＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲβ、またはＮＵＣｌ）の第３の亜類型は最初、発現が遍在するため、また選択のリガンドが入手困難なため、他のＰＰＡＲよりずっと少ない注目を集めた。しかしながら、遺伝学研究および新開発の合成ＰＰＡＲ−δアゴニストは、脂肪酸異化作用およびエネルギー恒常性の強力な調節因子としてのそれ自身の役割を示すのに役立った。脂肪組織および筋肉の研究は、ＰＰＡＲ−δの代謝機能を発見し始めている。脂肪組織内の活性型のＰＰＡＲ−δのトランスジェニック発現は、遺伝子的に、または高脂肪食によって誘発される肥満、高脂質血症、組織脂肪症に抵抗性のある細身のマウスを産出する。活性化受容体は、脂肪酸異化作用および適応熱発生に必要な遺伝子を誘発する。大変興味深いことに、脂質貯蔵および脂質生成のためのＰＰＡＲ−γ標的遺伝子の転写は変化がない。平行して、高脂肪食を与えられ調べられた、ＰＰＡＲ−δの不足したマウスは、エネルギー脱共役の縮小を示し、肥満の傾向がある。同時に、これらのデータは、ＰＰＡＲ−δを脂肪燃焼の主要な調節因子、ＰＰＡＲ−γの脂肪摂取機能に対抗する役割として同定する。従って、進化的におよび構造的に近い共通性があるにもにもかかわらず、ＰＰＡＲ−ｙおよびＰＰＡＲ−δは、異なる遺伝的ネットワークを調節する。骨格筋では、ＰＰＡＲ−δは同様に、比較的小さな発現のＰＰＡＲ−αよりもはるかに大きく、脂肪酸酸化およびエネルギーの消費を上方調節する（Ｅｖａｎｓ ＲＭら、２００４、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ１−７、１０（４）、２００４）。
ＰＰＡＲδは人体で広範に発現され、異常脂質血症および他の疾病の治療に有益な分子標的であると確認されている。例えば、インスリン抵抗のある肥満体のアカゲザルにおける最近の研究では、強力で選択的なＰＰＡＲδ化合物は、用量に対応してＶＬＤＬを減らし、ＨＤＬを増やすことが確認された（Ｏｌｉｖｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８：５３０５、２００１）。同様に、野生型のＨＤＬが不足している、ＡＢＣＡｌ−／−マウスによる最近の研究では、強力で選択的な異なるＰＰＡＲδ化合物は、腸内のコレステロール吸収率を減らし、また同時発生的にコレステロール吸収タンパク質ＮＰＣｌＬｌの発現を減らすことが確認された（ｖａｎ ｄｅｒ Ｖｅｅｎら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２００５４６：５２６−５３４）。
ＰＰＡＲの３つのイソ型があり、それらすべては、エネルギー恒常性および人体の他の重要な生物学的プロセスにおいて、重要な役割を果たすことが確認されており、また代謝および他の疾病の治療に重要な分子標的となることが確認されているので（Ｗｉｌｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３；５２７−５５０（２０００）参照）、複数のＰＰＡＲイソ型に相互に作用できる化合物、またはＰＰＡＲイソ型のただ１つに選択的に相互に作用できる化合物を同定することが技術的に望ましい。このような化合物は、例えば、肥満の治療または防止、糖尿病、異常脂質血症、メタボリック症候群Ｘの治療または防止、および他の利用法のような多種多様な利用法を見出すであろう。
いくつものＰＰＡＲ修飾剤は人体の使用に承認されてきた。フェノフィブラートおよびゲムフィブロジルは、ＰＰＡＲαモジュレータであり、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ、Ｔａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、およびＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ）およびロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、ＰＰＡＲγモジュレータである。これらすべての化合物は、潜在性発癌物質として易罹病性を有するが、齧歯動物の研究では、さまざまな型の癌（ＰＰＡＲαモジュレータによる結腸、膀胱およびＰＰＡＲγモジュレータによる肝臓）の原因となる増殖促進効果を有することが実証されている。従って、これらの易罹病性を欠くＰＰＡＲのモジュレータを同定する必要性が存在する。
さらに、最近の証拠は、結腸癌、皮膚癌、および肺癌を含む癌の進行で、ＰＰＡＲ−δの役割を指摘している。従って、ＰＰＡＲのモジュレータは、さまざまな型の癌の治療に利用法を見出すこともあり得る。
［発明の概要］
本発明は、ＰＰＡＲのモジュレータおよび代謝疾患の治療方法として役立つスルホニル置換二環式化合物に関連する。本発明の一実施形態は、下記構造式（I）
Figure 0005138377
 （式中、Ａは、３から５つの原子を有し、五から七員環を形成する飽和あるいは不飽和の炭化水素鎖あるいはヘテロ原子を含む炭化水素鎖であり、
Ｔは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびテトラゾールからなる群より選択され、
Ｇ１は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−、−Ｚ（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−、−（ＣＲ１Ｒ２）ｎＺ−、−（ＣＲ１Ｒ２） ｒ Ｚ（ＣＲ１Ｒ２） s −からなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、
ｎは０、１または２であり、
ｒおよびｓは、独立して０または１であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロ、任意に置換された低アルキル基、任意に置換された低ヘテロアルキル基、任意に置換された低アルコキシ基、および低ペルハロアルキル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは互いに、任意に置換されたシクロアルキルを形成してもよく、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、水素、任意に置換された低アルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、ハロゲン、ペルハロアルキル基、ヒドロキシ基、任意に置換された低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基およびＮＨ２からなる群から独立して選択され、
Ｇ２は、Ｘ４およびＸ５で任意に置換された、飽和または不飽和シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキルリンカーからなる群から選択され、
Ｘ４およびＸ５は、水素、任意に置換された低アルキル基、ハロゲン、低ペルハロアルキル基、ヒドロキシ基、任意に置換された低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＨ２およびＣＯ２Ｒからなる群から独立して選択され、
Ｒは、任意に置換された低アルキル基および水素からなる群から選択され、
Ｇ３は、結合、二重結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−、カルボニル基、および−（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣＲ３＝ＣＲ４−からなる群から選択され、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ３およびＲ４は、水素、任意に置換された低アルキル基、任意に置換された低アルコキシ基、任意に置換されたアリール基、低ペルハロアルキル基、シアノ基およびニトロ基からなる群から独立して選択され、
Ｇ４は、水素、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたへテロアリール基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたシクロへテロアルキル基、任意に置換されたシクロヘテロアリール基、任意に置換されたシクロアルケニル基、および−Ｎ＝（ＣＲ５Ｒ６）からなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたへテロアリール基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたシクロアルケニル基および任意に置換されたシクロへテロアルキル基からなる群から独立して選択される）を有する化合物、またはその塩、エステル、またはプロドラッグである。
本発明は、薬剤的に許容される稀釈剤またはキャリアと共に本発明の化合物を含む医薬組成物に対しても提供する。
本発明は、酸またはエステル部分およびスルホニル部分により置換された二環性部分が、少なくとも一つのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）機能を変調できることも開示する。本明細書で開示される化合物は、ＰＰＡＲ−δおよびＰＰＡＲ−γ、またはＰＰＡＲ−αおよびＰＰＡＲ−δ、または全三種のＰＰＡＲサブタイプを変調、または選択的に主にＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−αまたはＰＰＡＲ−δを変調してよい。よって、本発明は、前記ＰＰＡＲを本発明の化合物と接触させることを含むＰＰＡＲの変調方法に対して提供する。ある特定の好適な実施形態において、前記変調は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγよりＰＰＡＲδに選択的である。ある特定のより好適な実施形態において、ＰＰＡＲδの前記変調は、前記の他のアイソフォームより１００倍選択的またはそれ以上である。最も好ましくは、前記変調は、前記の他のアイソフォームより２００から５００倍選択的である。
本発明は、本明細書で説明するように、ＰＰＡＲを化学式Iの化合物と接触させるステップを備える、少なくとも一つのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）機能を変調する方法にも関連する。細胞表現型、細胞増殖、ＰＰＡＲの活性、ＰＰＡＲの発現またはＰＰＡＲの自然結合パートナーとの結合における変化が、監視されてよい。このような方法は、疾患治療法、生物学的検定、細胞検定、生化学的検定または同様の方法であってよい。
本発明は、治療を必要とする患者の同定および本明細書で説明する化学式Iの化合物の薬剤的に効果的な量の投与を含む、疾患の治療方法も説明する。よって、ある特定の実施形態において、本発明の方法により治療される疾患は、肥満、糖尿病、高インスリン血症、内臓脂肪症候群Ｘ、多嚢胞性卵巣症候群、更年期、酸化ストレス関連疾患、組織損傷に対する炎症反応、気腫の発病、虚血を伴う臓器損傷、ドキソルビシン誘発の心損傷、薬剤誘発の肝毒性、アテローム性動脈硬化および高酸素症肺障害からなる群から選択される。他の側面において、本発明は、本明細書で説明するように、ＰＰＡＲを化学式Iの化合物と接触させるステップを備える、少なくとも一つのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）機能を変調する方法に関連する。細胞表現型、細胞増殖、ＰＰＡＲの活性または自然結合パートナーとのＰＰＡＲの結合の変化が監視されてよい。このような方法は、疾患治療法、生物学的検定、細胞検定、生化学的検定または同様の方法であってよい。ある特定の実施形態において、ＰＰＡＲは、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδまたはＰＰＡＲγからなる群から選択されてよい。
［本発明の詳細な説明］
ある特定の実施形態において、本発明は、式中、Ｔが−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、化学式Iの化合物を提供する。
他の実施形態において、本発明は、式中、Ａが３つの原子を有し五員環を形成する、化学式Iの化合物を提供する。関連する実施形態において、前記Ａの３つの原子の少なくとも一つは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子である。
他の実施形態において、本発明は、
Figure 0005138377
 からなる群から選択された構造式を有する化学式Iの化合物を提供する。
他の実施形態において、本発明は、
Figure 0005138377
 からなる群から選択された構造式（III）を有する化学式Iの化合物を提供する。
他の実施形態において、本発明は、
Figure 0005138377
 からなる群から選択された構造式（IV）を有する化学式Iの化合物を提供する。
他の実施形態において、本発明は、
Figure 0005138377
 からなる群から選択された構造式を有する化学式Iの化合物を提供する。
他の実施形態において、本発明は、
Figure 0005138377
 からなる群から選択された構造式を有する化学式Iの化合物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、化学式Iの化合物
（式中、Ｇ１は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−であり、
Ａが５炭素鎖であれば、ｎは、０または１であり、
Ｇ２は、下記構造式を有し、
Figure 0005138377
 Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｘ６からなる群から独立して選択され、
Ｘ４およびＸ５は、水素、任意に置換された低アルキル基、ハロゲン、低ペルハロアルキル基、ヒドロキシ基、任意に置換された低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＨ２およびＣＯ２Ｒからなる群から独立して選択される、あるいはＸ４およびＸ５は互いに炭素環を形成してもよく、
Ｒは、低アルキル基および水素からなる群から選択され、
ｐは、１、２または３であり、
Ｗは、−ＣＸ４Ｘ５−およびＮ−Ｘ７からなる群から選択され、
Ｘ４およびＸ５は、水素、任意に置換された低アルキル基、ハロゲン、低ペルハロアルキル基、ヒドロキシ基、任意に置換された低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＨ２およびＣＯ２Ｒからなる群から独立して選択され、
Ｘ６は、水素、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン、低ペルハロアルキル基およびＮＨ２からなる群から選択されるか、あるいは近接した環原子で二重結合を形成する場合存在せず、
Ｘ７は、水素、アルキル基、ヒドロキシ基および低ペルハロアルキル基からなる群から選択されるか、あるいはＹ２で二重結合を形成する場合は存在しない）を提供する。
ある特定の好適な実施形態において、本発明は、ｐが２、Ｗが−ＣＸ４Ｘ５−、およびＹ１がＮである、化学式Iの化合物を提供する。他の好適な実施形態において、ｐは２、Ｗは−ＣＸ４Ｘ５−、およびＹ１およびＹ２はＮである。
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｇ１が−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−である、化学式Iの化合物を提供する。ある特定の好適な実施形態において、ｎは、０または１である。他の好適な実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、炭素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から独立して選択される、あるいは一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成してよい。さらに好適な実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素である。
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｇ３が結合である、化学式Iの化合物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｇ４が任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたへテロアリールからなる群から選択される、化学式Iの化合物を提供する。ある特定の好適な実施形態において、Ｇ４は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルであってよい。さらに好適な実施形態において、Ｇ４は、ハロゲン、低アルキル、低ペルハロアルキル、低ハロアルコキシまたは低ペルハロアルコキシにより単一または二重に置換されてよい。関連した実施形態において、Ｇ４は、下記構造式
Figure 0005138377
 からなる群から選択された構造式を有し、
ｑは、１から３であり、
Ｘ８およびＸ９は、水素、アルキル基、ハロゲン、低ペルハロアルキル基、低ペルハロアルコキシ基またはモノまたはジハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＨ２およびＣＯ２Ｒからなる群から独立して選択され、
Ｒは、低アルキル基および水素からなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、本発明は、
Figure 0005138377
からなる群から選択された構造式を有する化学式Iの化合物を提供する。
式中、Ｇ１は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−および−（ＣＲ１Ｒ２）ｎＯ−からなる群から選択され、他の群は、前に定義されたものと同じである。
ある特定の好適な実施形態において、本発明は、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が水素、ハロゲン、低アルキルおよび低アルコキシからなる群から独立して選択される、化学式Iの化合物を提供する。ある特定の好適な実施形態において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、水素、メチル、エチル、プロピルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される。他の好適な実施形態において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、水素およびメチルからなる群から独立して選択されてよい。
本発明の他の側面は、薬剤的に許容される稀釈剤またはキャリアと共に化学式Iの化合物を含む医薬組成物である。
本発明は、本明細書で開示された化学式Iの新規化合物が少なくとも一つのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）機能を変調できることを開示する。本明細書で開示された化合物は、ＰＰＡＲ−δおよびＰＰＡＲ−γ、またはＰＰＡＲ−αおよびＰＰＡＲ−δ、または全三種のＰＰＡＲサブタイプを活性、または選択的に主にＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−αまたはＰＰＡＲ−δを活性してよい。
よって、一側面において、本発明は、本明細書で説明するように、ＰＰＡＲを化学式Iの化合物と接触させるステップを備える、少なくとも一つのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）機能を変調する方法を開示する。細胞表現型、細胞増殖、ＰＰＡＲの活性、ＰＰＡＲの発現または自然結合パートナーとのＰＰＡＲの結合の変化が監視されてよい。このような方法は、疾患治療法、生物学的検定、細胞検定、生化学的検定または同様の方法であってよい。
他の側面において、本発明は、治療を必要とする患者の同定および化学式Iの化合物または化学式Iの薬剤的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグの薬剤的に効果的な量の投与を含む、ＰＰＡＲδ介在疾患または症状の治療方法も開示する。本側面のある特定の実施形態において、本発明は、全て化学式Iの化合物の治療量の投与を含む、被験者のＨＤＬの増加、ＬＤＬｃの低下、小密度から正常のＬＤＬへのＬＤＬ粒経の転換またはコレステロール吸収の阻止のための、被験者のインスリン抵抗性の減少または血圧の低下のための、肥満、糖尿病，特にタイプ２の糖尿病、高インスリン血症、内臓脂肪症候群Ｘ、異脂肪血症および高コレステロール血症の治療のための、血管疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈性心疾患、脳血管疾患、心不全および末梢血管疾患を含む被験者の循環器疾患の治療のための、結腸、皮膚および肺癌を含む被験者の癌の治療のための、喘息、リウマチ性関節炎、骨関節炎、酸化ストレス関連疾患、組織損傷に対する炎症反応、乾癬、潰瘍性大腸炎、皮膚炎および自己免疫疾患を含む被験者の炎症性疾患の治療のための、および被験者の多嚢胞性卵巣症候群、更年期、気腫の発病、虚血を伴う臓器障害損傷、ドキソルビシン誘発の心損傷、薬剤誘発の肝毒性、高酸素症肺損傷、瘢痕、創傷治癒、神経性食欲不振症および神経性過食症の治療のための方法を開示する。好ましくは、ＰＰＡＲは、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγからなる群から選択されてよい。さらに好ましくは、ＰＰＡＲは、ＰＰＡＲδである。
さらに他の側面において、本発明は、ＰＰＡＲの変調により回復される疾患または症状の阻止または治療のために薬物製造で使用するための化学式Iの化合物またはその医薬組成物をさらに開示する。本発明は、全て化学式Iの化合物の治療量の投与を含む、被験者のＨＤＬの増加、ＬＤＬｃの低下、小密度から正常のＬＤＬへのＬＤＬ粒経の転換またはコレステロール吸収の阻止のための、被験者のインスリン抵抗性の減少または血圧の低下のための、肥満、糖尿病，特にタイプ２の糖尿病、高インスリン血症、内臓脂肪症候群Ｘ、異脂肪血症および高コレステロール血症の治療のための、血管疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈性心疾患、脳血管疾患、心不全および末梢血管疾患を含む被験者の循環器疾患の治療のための、結腸、皮膚および肺癌を含む被験者の癌の治療のための、喘息、リウマチ性関節炎、骨関節炎、酸化ストレス関連疾患、組織損傷に対する炎症反応、乾癬、潰瘍性大腸炎、皮膚炎および自己免疫疾患を含む被験者の炎症性疾患の治療のための、および被験者の多嚢胞性卵巣症候群、更年期、気腫の発病、虚血を伴う臓器損傷、ドキソルビシン誘発の心損傷、薬剤誘発の肝毒性、高酸素症肺障害、瘢痕、創傷治癒、神経性食欲不振症および神経性過食症の治療のための薬物製造のための、本発明による化学式Iの化合物の使用も開示する。好ましくは、ＰＰＡＲは、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγからなる群から選択されてよい。さらに好ましくは、ＰＰＡＲは、ＰＰＡＲδである。
さらに他の側面において、本発明は、ＰＰＡＲの変調により回復される疾患または症状の治療に使用する化学式Iの化合物またはその医薬組成物に対して提供する。そのようなＰＰＡＲ介在疾患および症状は、前段落にあげた、それらに制限されることなく選択されてよい。好ましくは、ＰＰＡＲは、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγからなる群から選択されてよい。さらに好ましくは、ＰＰＡＲは、ＰＰＡＲδである。
本発明の他の側面は、機能的細胞検定により測定されたＰＰＡＲに対して５μＭ以下のＥＣ５０値を有する化学式Iの化合物、薬剤的に許容される化学式Iのプロドラッグ、その薬剤的に活性な化学式Iの代謝物または薬剤的に許容される化学式Iの塩である。好ましくは、前記化合物は、ＰＰＡＲδに対して５μＭ以下のＥＣ５０値を有する。
本発明の他の側面は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）機能を変調する化合物であり、前記ＰＰＡＲは、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγからなる群から選択される。好ましくは、前記変調は、他のアイソフォームよりＰＰＡＲδに選択的である。より好ましくは、前記変調は、ＰＰＡＲδに１００倍選択的またはそれ以上である。最も好ましくは、前記変調は、ＰＰＡＲδに２００〜５００倍選択的である。
本明細書で使用される場合、以下の用語は、次の通り記載される意味をもつ。
本明細書で使用される用語「アシル」は、単独または組み合わせで、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、またはカルボニルに結合する原子が炭素であるその他の部分に結合するカルボニル基を示す。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を示す。
用語「アシルアミノ」は、アシル基により置換されたアミノラジカルを含む。「アシルアミノ」ラジカルの例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、単独または組み合わせで、一つ以上の二重結合を有し、２から２０の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを示す。アルケニレンは、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−），（−Ｃ：：Ｃ−）］など、二つ以上の位置で結合する炭素−炭素二重結合系を示す。適したアルケニルラジカルの例は、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルおよび同様のものを含む。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、単独または組み合わせで、アルキルエーテルラジカルを示し、用語アルキルは、上に定義されている。適したアルキルエーテルラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、タート−ブトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシエトキシ、エトキシペントキシエトキシエトキシおよび同様のものを含む。
本明細書で使用される用語「アルコキシアルコキシ」は、単独または組み合わせで、他のアルコキシ基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を示す。
本明細書で使用される用語「アルコキシアルキル」は、単独または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を示す。
本明細書で使用される用語「アルコキシカルボニル」は、単独または組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を示す。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、単独または組み合わせで、１から２０を含む炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを示す。アルキルは、単独または組み合わせで、本明細書で定義されるように任意で置換えられるアルキルラジカルを示す。アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、タート−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイルおよび同様のものを含む。
本明細書で使用される用語「アルキルアミノ」は、単独または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合したアミノ基を示す。
本明細書で使用される用語「アルキルカルボニル」および「アルカノイル」は、単独または組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を示す。このような基の例は、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルを含む。
本明細書で使用される用語「アルキレン」は、単独または組み合わせで、メチレン（−ＣＨ２−）など、２つ以上の位置で結合した直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から派生した飽和脂肪族基を示す。
本明細書で使用される用語「アルキリデン」は、単独または組み合わせで、炭素−炭素二重結合の一炭素原子がアルケニル基が結合される部分に属するアルケニル基を示す。
本明細書で使用される用語「アルキルスルフィニル」は、単独または組み合わせで、スルフィニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を示す。
本明細書で使用される用語「アルキルスルホニル」は、単独または組み合わせで、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を示す。
本明細書で使用される用語「アルキルチオ」は、単独または組み合わせで、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）ラジカルを示し、用語アルキルは、上に定義されている。適したアルキルチオエーテルラジカルは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、タート−ブチルチオ、エトキシエチルチオ、メトキシプロポキシエチルチオ、エトキシペントキシエトキシエチルチオおよび同様のものを含む。
用語「アルキニル」は、単独または組み合わせで、一つ以上の三重結合を有し、好ましくは２から２０の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを示す。アルキニレンは、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−）など、二つの位置で結合した炭素−炭素三重結合を示す。アルキニルラジカルの例は、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４−メトキシペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イルおよび同様のものを含む。
用語「アミド」は、単独または組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合した、以下に説明するアミノ基を示す。用語「Ｃ−アミド」は、単独または組み合わせで、本説明書で定義するようにＲを伴う−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２基を示す。本明細書で使用される用語「Ｎ−アミド」は、単独または組み合わせで、本説明書で定義するようにＲを伴うＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基を示す。
本明細書で使用される用語「アミノ」は、単独または組み合わせで、−ＮＲＲ’を示し、ＲおよびＲ’は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アリール、アリールアルケニルのアリール部、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部、ヘテロ環、およびヘテロシクロアルケニルおよびヘテロシクロアルキルのヘテロ環部は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル、ニトロおよびオクソからなる群から独立して選択された１、２、３、４または５つの置換基により任意で置換される。
本明細書で使用される用語「アミノアルキル」は、単独または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合したアミノ基を示す。
本明細書で使用される用語「アミノカルボニル」および「カルバモイル」は、単独または組み合わせで、アミノ置換カルボニル基を示し、アミノ基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルラジカルおよび同様のものから選択された置換基を含む第一または第二アミノ基であってよい。
本明細書で使用される用語「アラルケニル」および「アリールアルケニル」は、単独または組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「アラルコキシ」および「アリールアルコキシ」は、単独または組み合わせで、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「アラルキル」および「アリールアルキル」は、単独または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合したアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「アラルキルアミノ」および「アリールアルキルアミノ」は、単独または組み合わせで、窒素原子を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を示し、窒素原子は、水素により置換される。
本明細書で使用される用語「アラルキリデン」または「アリールアルキリデン」は、単独または組み合わせで、アルキリデン基を介して親分子部分に結合したアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「アラルキルチオ」または「アリールアルキルチオ」は、単独または組み合わせで、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を示す。
本明細書で使用される用語「アラルキニル」または「アリールアルキニル」は、単独または組み合わせで、アルキニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「アラルコキシカルボニル」は、単独または組み合わせで、用語「アラルキル」が上述の意味をもつ、化学式、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のラジカルを示す。アラルコキシカルボニルラジカルの例は、ベンジルオキシカルボニル（ＺまたはＣｂｚ）および４−メトキシフェニルメトキシカルボニル（ＭＯＳ）である。
本明細書で使用される用語「アラルカノイル」は、単独または組み合わせで、ベンゾイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、４−アミノヒドロシンナモイル、４−メトキシヒドロシンナモイルおよび同様のものなど、アリール置換アルカンカルボン酸から派生したアシルラジカルを示す。用語「アロイル」は、アリールカルボン酸から派生したアシルラジカルを示し、「アリール」は、以下に示す意味をもつ。このようなアロイルラジカルの例は、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイルおよび同様のものなど、置換および非置換のベンゾイルまたはナフトイルを含む。
用語「アリール」は、単独または組み合わせで、１、２または３環を含む炭素環式芳香族系を意味し、このような環は、ペンダント様式に一緒に結合されてよい、または縮合されてよい。用語「アリール」は、ベンジル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル、インダニル、インデニル、アヌレニル、アズレニル、テトラヒドロナフチルおよびビフェニルなどの芳香族ラジカルを含む。
本明細書で使用される用語「アリールカルボニル」および「アロイル」は、単独または組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「アリールオキシ」は、単独または組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合したアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「アリールスルホニル」は、単独または組み合わせで、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「アリールチオ」は、単独または組み合わせで、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「ベンゾ」または「ベンズ」は、単独または組み合わせで、ベンゼンから派生した二価のラジカルＣ６Ｈ４＝を示す。例は、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールを含む。
本明細書で使用される用語「Ｏ−カルバミル」は、単独または組み合わせで、本明細書で定義されるＲを有する、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ基を示す。
本明細書で使用される用語「Ｎ−カルバミル」は、単独または組み合わせで、本明細書で定義されるＲを有する、−ＲＯＣ（Ｏ）ＮＨ−基を示す。
本明細書で使用される用語「カルボニル」は、単独のときはホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせのときは−Ｃ（Ｏ）−基である。
本明細書で使用される用語「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはカルボン酸塩に存在するような、対応する「カルボキシレート」陰イオンを示す。「Ｏ−カルボキシ」基は、Ｒが本明細書で定義される、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を示す。「Ｃ−カルボキシ」は、Ｒが本明細書で定義される、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を示す。
本明細書で使用される用語「シアノ」は、単独または組み合わせで、−ＣＮを示す。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、単独または組み合わせで、飽和または部分的に飽和の一環式、二環式または三環式のアルキルラジカルを示し、各環状部分は、３から１２、好ましくは５から７の炭素原子環員を含み、本明細書で定義されるように任意で置換えされる、任意でベンゾ縮合環状系であってよい。このようなシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルおよび同様のものを含む。本明細書で使用される「二環式」および「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの双方の縮合環状系だけでなく多環式（多中心）飽和または部分的に不飽和なタイプを含むことを意図する。後タイプの異性体は、一般的に、ビシクロ［２，２，２］オクタン、ビシクロ［２，２，２］オクタン、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンフル、およびビシクロ［３，２，１］オクタンにより例示される。
本明細書で使用される用語「シクロアルキルアルキル」は、単独または組み合わせで、上で定義されるシクロアルキルラジカルにより置換えされる、上で定義されるアルキルラジカルを示す。このようなシクロアルキルアルキルラジカルの例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチルおよび同様のものを含む。
本明細書で使用される用語「シクロアルキルカルボニル」は、単独または組み合わせで、化学式、シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−のアシルラジカルを示し、式中、用語「シクロアルキル」は、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、２−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフトイルおよび同様のものなど、上述の意味をもつ。
本明細書で使用される用語「エステル」は、単独または組み合わせで、カルボニル基に結合したアルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクロオキシを示す。
本明細書で使用される用語「エーテル」は、単独または組み合わせで、炭素原子で連結された二つの部分を架橋するオキシ基を示す。
本明細書で使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独または組み合わせで、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す。
本明細書で使用される用語「ハロアルコキシ」は、単独または組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を示す。
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、単独または組み合わせで、上で定義された意味をもつアルキルラジカルを示し、一つ以上の水素は、ハロゲンと置換えられる。特に含まれるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキルラジカルである。モノハロアルキルラジカルは、例えば、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを含んでよい。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、二つ以上の同じハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを含んでよい。ハロアルキルラジカルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。「ハロアルキレン」は、二つ以上の位置で結合したハロヒドロカルビル基を示す。例は、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）および同様のものを含む。このようなハロアルキルラジカルの例は、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、ペルフルオロデシルおよび同様のものを含む。
本明細書で使用される用語「ハロアルキルカルボニル」は、単独または組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を示す。
本明細書で使用される用語「ヘテロアルキル」は、単独または組み合わせで、完全飽和または１から３の不飽和度を有する、安定した直鎖または分枝鎖、または環状炭化水素ラジカル、またはこれらの組み合わせを示し、指定の炭素原子数およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択された１から３のヘテロ原子からなり、窒素および硫黄原子は、任意で酸化されてよく、窒素へテロ原子は、任意で四級化されてよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基のあらゆる内位置に配置されてよい。最大二つのヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ ２ −ＮＨ−ＯＣＨ ３ など、連続してもよい。
用語「ヘテロアリール」は、不飽和へテロ環ラジカルを含む。このような不飽和へテロ環ラジカルは、「ヘテロアリール」ラジカルとも呼ばれ、少なくとも一つの原子がＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される、三から七員環、好ましくは、五から七員環を示す。ヘテロアリール基は、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリイミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど］、テトラゾリル［例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど］など、１から４の窒素原子を含む不飽和３から７員へテロ一環基；例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど］など、１から５の窒素原子を含む不飽和縮合へテロ環基；例えば、ピラニル、フリルなどの酸素原子を含む不飽和３から６員へテロ一環基；例えば、チエニルなどの硫黄原子を含む不飽和３から６員ヘテロ一環基；例えば、オクサゾリル、イソクサゾリル、オクサジアゾリル、［例えば、１，２，４−オクサジアゾリル、１，３，４−オクサジアゾリル、１，２，５−オクサジアゾリルなど］など、１から２の酸素原子および１から３の窒素原子を含む不飽和３から６員ヘテロ一環基；１から２の酸素原子および１から３の窒素原子を含む不飽和縮合へテロ環基［例えば、ベンゾオクサゾリル、ベンゾオクサジアゾリルなど］；例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど］およびイソチアゾリルなど、１から２の硫黄原子および１から３の窒素原子を含む不飽和３から６員へテロ一環基；１から２の硫黄原子および１から３の窒素原子を含む不飽和縮合へテロ環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど］および同様のものにより例示される。用語は、ヘテロ環ラジカルがアリールラジカルと縮合する、ラジカルも含む。このような縮合二環式ラジカルの例は、ベンゾフリル、ベンゾチエニルおよび同様のものを含む。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールアルケニル」は、単独または組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に結合したヘテロアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、単独または組み合わせで、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したヘテロアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、単独または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合したヘテロアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールアルキリデン」は、単独または組み合わせで、アルキリデン基を介して親分子部分に結合したヘテロアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は、単独または組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合したヘテロアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールスルホニル」は、単独または組み合わせで、スルホニル基を介して親分子部分に結合したヘテロアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」および互換的に「ヘテロ環」は、単独または組み合わせで、それぞれ、環員として、少なくとも一つ、好ましくは１から４、およびより好ましくは１から２のヘテロ原子を含む、飽和、部分的に不飽和または完全不飽和の一環、二環または三環へテロ環ラジカルを示し、環員の各前記ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択されてよく、好ましくは、各環に３から８の環員、より好ましくは、各環に３から７の環員、最も好ましくは、各環に５から６の環員をもつ。「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロ環」は、スルホン、スルホキシド、三級窒素環員のＮ−オキシド、および炭素環縮合およびベンゾ縮合環系を含むことを意図し、さらに両用語は、本明細書で定義されるように、ヘテロ環がアリール基または追加のヘテロ環基と縮合する系も含む。本発明のヘテロ環基は、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオクソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキニル、ジヒドロ［１，３］オクサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオクサニル、１，４−ジオクサニル、１，３−ジオクソラニル、イソインドリニル、モホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモホリニルおよび同様のものにより例示される。ヘテロ環基は、特に禁止されない限り、任意で置換えられてよい。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルケニル」は、単独または組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に結合したヘテロ環基を示す。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルコキシ」は、単独または組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合したヘテロ環基を示す。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独または組み合わせで、少なくとも一つの水素原子が、ピロリジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、ピリジルメチルおよび同様のものなどの上で定義されるようにヘテロ環ラジカルにより置換えられる、上で定義されるようにアルキルラジカルを示す。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキリデン」は、単独または組み合わせで、アルキリデン基を介して親分子部分に結合したヘテロ環基を示す。
本明細書で使用される用語「ヒドラジニル」は、単独または組み合わせで、単一結合、つまり、−Ｎ−Ｎ−により結合した二つのアミノ基を示す。
本明細書で使用される用語「ヒドロキシ」は、単独または組み合わせで、ＯＨを示す。
本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、単独または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシ基を示す。
本明細書で使用される用語「イミノ」は、単独または組み合わせで、＝Ｎ−を示す。
本明細書で使用される用語「イミノヒドロキシ」は、単独または組み合わせで、＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ−Ｏ−を示す。
語句「主鎖で」は、基の本発明の化合物への結合部から始まる一番長い炭素原子の接触または近接鎖を示す。
用語「イソシアナト」は、−ＮＣＯ基を示す。
用語「イソチオシアナト」は、−ＮＣＳ基を示す。
語句「原子の線型鎖」は、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される一番長い原子の直鎖を示す。
本明細書で使用される用語「低」は、単独または組み合わせで、１から６を含む炭素原子を示す。
用語「メルカプトアルキル」は、ＲおよびＲ’が本明細書で定義される、Ｒ’ＳＲ−基を示す。
用語「メルカプトメルカプチル」は、Ｒが本明細書で定義される、ＲＳＲ’Ｓ−基を示す。
用語「メルカプチル」は、Ｒが本明細書で定義される、ＲＳ−基を示す。
用語「ヌル」とは、独立電子対を示す。
本明細書で使用される用語「ニトロ」は、単独または組み合わせで、−ＮＯ２を示す。
本明細書で使用される用語「オキシ」または「オクサ」は、単独または組み合わせで、−Ｏ−を示す。
本明細書で使用される用語「オクソ」は、単独または組み合わせで、＝Ｏを示す。
用語「ペルハロアルコキシ」は、全ての水素原子がハロゲン原子により置換えられる、アルコキシ基を示す。
用語「ペルハロアルキル」は、全ての水素原子がハロゲン原子により置換えられる、アルキル基を示す。
本明細書で使用される用語「スルホネート」、「スルホン酸」および「スルホン」は、単独または組み合わせで、−ＳＯ３Ｈ基およびスルホン酸が塩形成で使用されるとき、その陰イオンを示す。
本明細書で使用される用語「スルファニル」は、単独または組み合わせで、−Ｓおよび−Ｓ−を示す。
本明細書で使用される用語「スルフィニル」は、単独または組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）−を示す。
本明細書で使用される用語「スルホニル」は、単独または組み合わせで、−ＳＯ２−を示す。
用語「Ｎ−スルホンアミド」は、本明細書で定義されるＲを有する、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ基を示す。
用語「Ｓ−スルホンアミド」は、本明細書で定義されるＲを有する、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２基を示す。
本明細書で使用される用語「チア」および「チオ」は、単独または組み合わせで、−Ｓ−基またはエーテルを示し、酸素は、硫黄と置換えられる。チオ基の酸化誘導体、すなわち、スルフィニルおよびスフホニルは、チアおよびチオの定義に含まれている。
本明細書で使用される用語「チオエーテル」は、単独または組み合わせで、炭素原子で連結された二つの部分を架橋するチオ基を示す。
本明細書で使用される用語「チオール」は、単独または組み合わせで、−ＳＨ基を示す。
本明細書で使用される用語「チオカルボニル」は、単独のときはチオホルミル［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｈ］を含み、組み合わせでは、−Ｃ＝Ｓ−基である。
用語「Ｎ−チオカルバミル」は、本明細書で定義されるＲを有する、ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ−を示す。
用語「Ｏ−チオカルバミル」は、本明細書で定義されるＲを有する、−ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲ基を示す。
用語「チオシアナト」は、−ＣＮＳ基を示す。
用語「トリハロメタンスルホンアミド」は、ＸがハロゲンおよびＲが本明細書で定義される、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲ基を示す。
用語「トリハロメタンスルホニル」は、Ｘがハロゲンである、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−基を示す。
用語「トリハロメトキシ」は、Ｘがハロゲンである、Ｘ３ＣＯ−基を示す。
本明細書で使用される用語「トリ置換シリル」は、単独または組み合わせで、置換アミノの定義下で本明細書で挙げた群と３つの遊離原子価で置換えられたシリコン基を示す。例は、トリメチシリル、タート−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルおよび同様のものを含む。
不斉中心が、本発明の化合物に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に依存するが、「Ｒ」または「Ｓ」の記号により明示される。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー形態またはその混合を含む、全ての立体化学的な異性体形態を含むことを理解するべきである。個々の化合物の立体異性体は、キラル中心を含む市場で入手可能な開始材料から、またはエナンチオマー生成物の混合物を生成し、次にジアステレオマー混合物への変換などの分離をし、次に分離または再結晶化、クロマトグラフィー法、キラルクロマトグラフカラム上のエナンチオマーの直接分離または当該分野で知られる他の適切な方法により合成的に生成できる。特定の立体化学の開始化合物は、市場で入手可能であるか、当該分野で知られる技法により生成および分離できる。さらに、本発明の化合物は、幾何異性体として存在してよい。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（逆に）（Ｅ）、ｚｕｓａｍｍｅｎ（一緒に）（Ｚ）異性体だけでなく、適切なその混合物も含む。さらに、化合物は、互換異性体として存在してよく、全ての互換異性の異性体が、本発明により提供される。さらに、本発明の化合物は、水、エタノールおよび同様のものなど、薬剤的に許容される溶媒を用いて非溶媒和だけでなく溶媒和の形態で存在できる。一般的に、溶媒形態は、本発明の目的のために、非溶媒和の形態と同等とみなす。
用語「任意で置換え」は、前駆基は、置換えまたは非置換えであってよいことを意味する。置換えされるとき、「任意で置換えされる」群の置換基は、これに制限されるものではないが、以下の基またはその指定されたサブセットから独立して選択された、単独または組み合わせで、一つ以上の置換基を含んでよい。低アルキル、低アルケニル、低アルキニル、低アルカノイル、低ヘテロアルキル、低ヘテロシクロアルキル、低ハロアルキル、低ハロハルケニル、低ハロアルキニル、低ペルハロアルキル、低ペルハロアルコキシ、低シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低ハロアルコキシ、オクソ、低アルコキシ、低アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低アルキルカルボニル、低カルボキシエステル、低カルボキシアミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低アルキルチオ、アリールチオ、低アルキルスルフィニル、低アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスフホニル、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、トリ置換シリル、Ｎ３、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低カルバメートおよび低尿素。任意に置換えられる基は、非置換え（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換え（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換え（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）または完全置換えと一置換えの間の任意のレベルでの置換え（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）であってよい。置換基が置換に関して条件なしに記載されるとき、置換えおよび非置換え形態の双方が含まれる。置換基が「置換え」として限定されるとき、置換え形態が特に意図される。
単独および数の明示がなく表示される用語Ｒまたは用語Ｒ’は、定義されない限り、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、任意に置換えられる部分を示す。このようなＲおよびＲ’基は、本明細書で定義されるように、任意で置換えられることを理解するべきである。Ｒ基の数の明示があるかないかに関わらず、ｎ＝（１、２、３．．．ｎ）である、Ｒ、Ｒ’およびＲｎを含む全てのＲ基、全ての置換基および全ての用語は、ある群からの選択において、互いに独立していることを理解するべきである。いかなる変形、置換基または用語（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒなど）が、化学式または一般構造において一回以上生じる場合、各発生での定義は、他の全ての発生での定義から独立している。
用語「結合」は、二つの原子間の共有結合を示し、あるいは結合により連結した原子がより大きな構造の一部とみなされるとき、二つの部分間の共有結合を示す。結合は、特記されない限り、単一、二重または三重であってよい。
Ｇ３が「結合」であると明示される場合、以下に示す構造（右側）が意図される。明示されたＧ３の存在は、Ｇ２およびＧ４を結ぶ単一結合に倒壊する。
Figure 0005138377
 同様に、Ｇ１内で、ｎが０、またはｒおよびｓの双方が０のとき、Ｇ１は、ＡおよびＴを結ぶ結合に倒壊する。
本発明の化合物は、薬剤的に許容される塩として存在してよい。
本説明書で使用される、用語「薬剤的に許容される塩」は、水または油溶性または分散性であり、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応なしに疾患治療に適し、利点／リスク比率に釣り合い、意図する使用に効果的である、本発明の化合物の塩または両性イオンの形態を表す。塩は、化合物の最終分離および精製中または別に適切な酸を用いて塩基性基を反応させることにより生成できる。代表的な酸添加塩類は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、亜硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ素水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸）、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチンン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含む。また、本発明の化合物の塩基性基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物；臭化物およびヨウ化物、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫化物；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステリル塩化物、臭化物およびヨウ化物；およびベンジルおよびフェネチル臭化物と四級化され得る。薬剤的に許容される付加塩を形成するために使用できる酸の例は、塩酸、塩化臭素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸を含む。
塩基付加塩は、カルボキシ基を金属陽イオンの水酸化物、炭酸または重炭酸などの適切な塩基またはアンモニアまたは有機第一級、第二級または第三級アミンと反応させることにより、化合物の最終分離および精製中に生成することができる。薬剤的に許容される塩の陽イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムだけでなく、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性第四級アミン陽イオンを含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミン類は、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンを含む。
用語「プロドラッグ」は、生体内でより活性である化合物を示す。本化合物は、プロドラッグとしても存在できる。本明細書で説明される化合物のプロドラッグは、化合物を提供するために生理学的条件下で化学変化を容易に受ける、構造的に変形された化合物の形態である。さらに、プロドラッグは、生体外環境で化学または生化学法により化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬を用いて経皮パッチ貯蔵所に置かれると、化合物にゆっくり変換できる。プロドラッグは、場合によっては化合物または親薬物より投与が容易なため、しばしは有用である。これらは、例えば、経口投与により生物が利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、親薬物より薬剤的組成物において溶解性も向上し得る。プロドラッグの加水分解または酸化活性に依存する誘導体など、様々なプロドラッグ誘導体の種類が当該分野で知られる。プロドラッグの例は、これに制限されるものではないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与される化合物であるが、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。さらなる例は、化合物のペプチジル誘導体を含む。用語「薬剤的に許容されるプロドラッグ」は、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応なしに患者の組織との接触の使用に適切であり、利点／リスク比率に釣り合った、意図する使用に効果的である、これらのプロドラッグまたは両性イオンを示す。
用語「活性化」は、ＰＰＡＲの細胞機能の向上を示す。
用語「阻害」は、ＰＰＡＲの細胞機能の低下を示す。ＰＰＡＲ機能は、自然結合パートナーまたは触媒活性との相互作用であってよい。
用語「変調」は、ＰＰＡＲの機能を変更するための本発明の化合物の能力を示す。モジュレータは、ＰＰＡＲの活性を活性化してよい。用語「変調」は、複合体がＰＰＡＲと自然結合パートナーの間で形成される確率の上昇または低下によりＰＰＡＲの機能を変更することを示す。モジュレータは、このような複合体がＰＰＡＲと自然結合パートナーの間で形成する確率を上昇してよい、ＰＰＡＲに暴露された化合物の濃度により、複合体がＰＰＡＲと自然結合パートナーの間で形成する確率を上昇または低下してよい、および／または複合体がＰＰＡＲと自然結合パートナーの間で形成する確率を低下してよい。
本明細書で使用されるように、患者の「治療」の意味は、予防法を含むことが意図される。用語「患者」は、ヒトを含む全ての哺乳類を意味する。患者の例は、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタおよびウサギを含む。
本明細書で使用される、用語「薬剤的に効果的な量」は、治療される疾患、症状または障害の一つ以上の徴候をある程度緩和するであろう、投与される化合物の量を示す。糖尿病または異脂肪血症の治療において、薬剤的に効果的な量は、（１）血糖値の低下、（２）脂質の正常化、例えば、トリグリセリド、低密度リポタンパク質、（３）治療される疾患、症状または障害に関する一つ以上の症状のある程度の緩和（または、好ましくは、排除）、および／または（４）ＨＤＬの増加の作用をもつ量を示す。
用語「強化」または「増大」は、可能性または持続期間のいずれかにおいて、所望の作用を増大または延長することを意味する。よって、治療薬の作用の強化において、用語「増大」は、可能性または持続期間のいずれかにおいて、システムの他の治療薬の作用を増大または延長する能力を示す。本明細書で使用される「強化に効果的な量」は、所望するシステムで他の治療薬の作用を強化するのに十分な量を示す。患者に使用される時、本使用に効果的な量は、疾患、障害または症状（これに制限されるものではないが、代謝障害を含む）の重傷度または経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物への反応、および治療医師の判断による。定期的な実験によりこのような強化に効果的な量を判断するために、当該者の当該分野の技術内で十分に考慮される。
用語「併用療法」は、本開示で説明される治療の症状または障害を治療するために二つ以上の治療薬を投与することを意味する。このような投与は、活性成分の一定の比率をもつ単一カプセルまたは各活性成分の複数の個別カプセルのような実質的に同時形式でのこれらの治療薬の共投与を含む。さらに、このような投与は、連続形式での各タイプの治療薬の使用をも含む。いずれの場合においても、治療法は、本明細書で説明した症状または障害の治療において薬物併用の有益な作用を提供する。
他の側面において、本発明は、治療の必要な患者の同定および患者への本明細書で説明した化学式I化合物の治療的に効果的な量の投与を含む、疾患の治療方法に関する。
本発明の化合物は、ＰＰＡＲδの変調により回復される疾患または症状の治療に役立つ。ＰＰＡＲδにより変調される特定の疾患および症状と化合物および組成物が役立つ特定の疾患および症状は、これに制限されるものではないが、異脂肪血症、内臓脂肪症候群Ｘ、心不全、高コレステロール血症、循環器疾患、タイプII糖尿病、タイプI糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満症、神経性過食症、炎症および神経性食欲不振症を含む。他の兆候は、瘢痕および創傷治癒の減少を含む。
本発明の化合物は、（ａ）被験者のＨＤＬの増加のため、（ｂ）被験者のタイプ２の糖尿病の治療、インスリン抵抗性の減少または血圧の低下のため、（ｃ）被験者のＬＤＬｃの低下のため、（ｄ）被験者の小密度から正常のＬＤＬへのＬＤＬ粒経の転換のため、（ｅ）被験者のコレステロール吸収の阻止またはコレステロール排出の増加のため、（ｆ）被験者のＮＰＣ１Ｌ１の発現の減少のため、（ｇ）被験者の循環器疾患、冠動脈性心疾患、脳血管疾患および末梢血管疾患を含む動脈硬化性疾患の治療のため、および（ｈ）喘息、リウマチ性関節炎、骨関節炎、酸化ストレス関連疾患、組織損傷に対する炎症反応、乾癬、潰瘍性大腸炎、皮膚炎および自己免疫疾患を含む被験者の炎症性疾患の治療のため、にも使用される。
本発明の化合物は、肥満症、糖尿病、高インスリン血症、内臓脂肪症候群Ｘ、多嚢胞性卵巣症候群、更年期、酸化ストレス関連疾患、組織損傷に対する炎症反応、気腫の発病、虚血を伴う臓器損傷、ドキソルビシン誘発の心損傷、薬剤誘発の肝毒性、アテローム性動脈硬化および高酸素症肺障害からなる群から選択される疾患または症状を治療、回復または阻止するためにも使用されてよい。
本明細書で説明される化合物を含む組成物は、予防および／または治療法のために投与することができる。治療薬として、組成物は、上述のような代謝疾患、症状または障害に制限されるものではないが、これを含む、ＰＰＡＲｓにより介在、変調、または関与される疾患、症状または障害をすでに被っている患者に、疾患、障害または症状の徴候を治療または少なくとも一部抑制するのに十分な量で投与される。本使用に効果的な量は、疾患、障害または症状の重傷度または経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物への反応、および治療医師の判断による。定期的な実験（例えば、用量増加臨床試験）によりこのような薬剤的に効果的な量を判断するために、当該者の当該分野の技術内で十分に考慮される。
予防薬として、本明細書で説明された化合物を含む組成物は、これに制限されるものではないが、上述のような代謝疾患、症状または障害を含むＰＰＡＲｓにより介在、変調、または関与される、または特定の疾患、症状または障害に過敏または危険のある患者に投与される。このような量は、「予防的に効果的な量または用量」であると定義される。本使用において、正確な量は、患者の健康、体重および同様のものに依存する。定期的な実験（例えば、用量増加臨床試験）によりこのような予防的に効果的な量を判断するために、当該者の当該分野の技術内で十分に考慮される。
患者の症状の改善が現れたら、必要なら維持量が投与される。続いて、用量または投与の回数またはその両方は、改善した疾患、障害または症状が維持されるレベルに、症状の関数として減少できる。症状が所望のレベルに緩和されたら、治療は停止できる。しかし、患者は、症状が再発したら、長期ベースで周期的治療を必要とし得る。
このような量に対応する所定の薬剤量は、特定の化合物、疾患症状およびその重傷度、治療を必要とする患者または受容者の同定（例えば、体重）などの要因によって変化するが、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療している症状および治療を受ける患者または受容者を含む症例を取り巻く具体的な状況に応じて、やはり当該分野で知られる方法でルーチン的に判断することができる。しかし、一般的に、ヒトの成人の治療に使用される用量は、基本的に１日０．０２〜５０００ｍｇ、好ましくは、１日１〜１５００ｍｇの範囲である。所望される用量は、例えば、１日に２、３、４またはそれ以上のサブ用量など、適切な間隔で投与される単一量または分割量で容易に与えられる。
ある特定の場合において、他の治療薬との組み合わせで、本明細書で説明した少なくとも一つの化合物（または薬剤的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは溶媒和）を投与することが適切であってよい。例としてだが、本明細書の化合物の一つを与えられたとき、患者が体験した副作用の一つが高血圧なら、最初の治療薬との併用で抗高血圧剤を投与することが適切である。または、例としてだが、本明細書で説明された化合物の一つの治療的効果は、補助剤の投与により強化されてよい（すなわち、単独で補助剤は、最小限の治療効果のみをもつが、他の治療薬との併用で、患者への全体的な治療効果は強化される）。または、例としてだが、患者により体験された効果は、治療効果もある他の治療薬（治療的計画も含む）とともに、本明細書で説明された化合物の一つを投与することにより増大されてよい。例としてだが、本明細書で説明される化合物の一つの投与を伴う糖尿病の治療において、治療上の有益性の増大は、糖尿病のための他の治療薬も提供することにより生じてよい。いかなる場合において、治療される疾患、障害または症状に関わらず、患者により体験される全体的な効果は、単に二つの治療薬の相加作用であり得、あるいは、患者は相乗効果を体験し得る。
可能な併用治療の具体的な非限定的な例は、（ａ）例えば、ＭＴＰ阻害剤およびＬＤＬＲ上方調節剤などのスタチンおよび／または他の脂肪低下剤、（ｂ）例えば、メトホルミン、スルホニル尿素またはＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲα／γモジュレータ（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン）などの抗糖尿病薬、および（ｃ）例えばテルミタルサンなどのアンジオテンシン拮抗剤、例えばラシジシンなどのカルシウムチャネル拮抗剤、および例えばエナラプリルなどのＡＣＥ阻害剤などの降圧薬を用いた化学式（I）の化合物の使用を含む。
いかなる場合において、複数の治療薬（少なくとも治療薬の一つが本明細書で説明する化学式Iの化合物である）が、あらゆる順序または同時に投与されてよい。同時に投与される場合、複数の治療薬は、単一で統一された形態または多重形態（例としてだが、単一の錠剤または二つの別の錠剤）で提供されてよい。治療薬の一つは、複数回投与で与えられてよい、あるいは、両方が複数回投与で与えられてよい。同時に投与されない場合、複数回投与間の間隔は、数分から４週間の範囲のいかなる期間であってよい。
本発明の化合物を化学原料として投与することが可能であるが、医薬製剤として与えることも可能である。つまり、本発明は、一つ以上の薬剤的に許容される化合物のキャリアおよび任意の一つ以上の他の治療成分と共に、化合物またはその薬剤的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和を含む、医薬製剤を提供する。キャリアは、製薬の他の成分と適合性において「許容可能」であって、その受容者に有害であってはならない。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。あらゆる周知の技法、キャリアおよび添加剤が、例えば、レミントンの製剤科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）など、適切で、当該分野で理解されるように使用されてよい。本発明の薬剤的組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣形成、研和、乳化、カプセル化、密封および圧縮プロセスで知られる方法で製造されてよい。
最も適切な経路は、例えば、受容者の症状および障害に依存してよいが、製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内および脊髄内を含む）、腹腔、経粘膜、経皮、直腸および局部（皮膚、頬、舌下、眼および眼内を含む）投与に適切なものを含む。製剤は、単位投薬で容易に提供され、医薬業界で周知のあらゆる方法で調製されてよい。全ての方法は、本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または溶媒和（「活性成分」）と一つ以上の補助成分を含むキャリアとを混合するステップを含む。一般に、製剤は、均一および丁寧に、活性成分と液体キャリア、または細かくした個体キャリアまたはその双方とを混合し、それから、必要があれば製剤を成形して調製される。
代替的に、例えば、臓器への直接の化合物の注射を介して、全身ではなく局所に化合物を投与してよく、多くの場合はデポまたは持続放出性製剤で投与してよい。さらに、標的薬剤送達システム、例えば、臓器特異抗体で被覆されたリポソームで薬剤を投与してよい。リポソームは、臓器に標的にされ、選択的に取り込まれる。局所送達に対して提供される局所製剤は、これに制限されるものではないが、ゲル、クリーム、軟膏、スプレー、ロウおよびパッチを含む。
静脈内注射では、本発明の薬剤は、水性溶液、好ましくは、ハンク溶液、リンガー溶液または生理的食塩緩衝液などの生理学的に適合性の緩衝液に製剤化されてよい。経粘膜投与では、浸透すべきバリアに適した透過剤が、製剤に使用される。このような透過剤は、一般に当該分野において周知である。他の非経口注射では、本発明の薬剤は、水性または非水性溶液に、好ましくは、生理学的に適合性の緩衝液または添加剤と製剤化されてよい。このような添加剤は、一般に当該分野において周知である。
経口投与では、化合物は、当該分野でよく知られる薬剤的に許容されるキャリアまたは添加剤と活性化合物を混合することにより容易に薬剤化されることができる。このようなキャリアは、治療を受ける患者の経口摂取用に本発明の化合物を錠、粉末、ピル、糖衣、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、泥しょう、懸濁液および同様のものに製剤化できる。経口使用の医薬調製物は、所望するなら、錠剤または糖衣剤核を得るために適切な補助剤を添加した後、一つ以上の個体添加剤を一つ以上の本発明の化合物と混合すること、任意で、得られた混合物を粉砕して顆粒の混合物を処理することにより得られる。適切な添加剤は、特に、乳糖、しょ糖、マンニトールまたはソルビトールを含む糖、例えば、とうもろこし澱粉、小麦澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどのような他の充填剤である。所望するなら、架橋クロスカメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギニン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの壊変剤が添加されてよい。
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの個別単位、粉末または顆粒、水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液、水中油液体エマルジョンまたは油中水液体などで与えられてよい。活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供されてもよい。
錠剤は、圧縮または型押により、任意で一つ以上の補助成分を用いて、成形されてよい。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流体形態で、任意で結合剤、潤滑剤、不活性稀釈剤、潤滑表面活性または分散剤と混合して、活性成分を適切な機械で圧縮することにより調製されてよい。型押の錠剤は、不活性液状稀釈剤で加湿された粉末化合物の混合物を適切な機械で型押することにより調製されてよい。錠剤は、任意で被覆されるか印を付けてよく、錠剤の活性成分の遅延または制御放出を与えるような製剤にしてもよい。
経口的に使用される医薬調製物は、ゼラチン製のプッシュフィットカプセルだけでなくゼラチン製の軟封入カプセルおよびグリセリンまたはソルビトールなどの柔軟剤を含む。プッシュフィットカプセルは、乳糖などの充填剤、澱粉などの結合剤および／またはタルクまたはマグネシウムステアリン酸および任意で安定剤と混合された活性成分を含む。軟カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、パラフィン油またはポリエチレングリコール液などの適切な液体に溶解または懸濁されてよい。さらに、安定剤も添加されてよい。糖衣剤核は、適切な被覆を備える。この目的のため、濃縮糖液が使用されてよく、任意でアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カボポルゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンラッカ溶液および適切な有機溶媒和または溶媒混合物を含んでよい。活性化合物量の異なる組み合わせを同定または特徴づけるために、染料または色素が錠剤または糖衣剤被覆に添加されてよい。経口投与の全ての製剤は、このような投与に適切な用量でなければならない。
頬または舌下投与では、組成物は、従来の方法で調製される錠剤、ドロップ剤、香錠剤またはゲルの形状をとってよい。このような組成物は、しょ糖およびアカシアまたはトラガカントなどの味をつけたベースに活性成分を含んでよい。
吸入による投与では、本発明による使用の化合物は、圧縮パックまたは噴射器からのアエロゾールスプレーの提供という形で、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを用いて適宜に送達される。圧縮アエロゾールの場合、量単位は、計量導入のための弁を提供することにより判断されてよい。吸入器または通気器に使用する例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物および適切な粉末基剤、例えば乳糖または澱粉とを混合粉末を含む製剤とすることができる。
化合物は、例えばボーラス注入または連続注入で注射により非経口投与として製剤化されてよい。注射用の製剤は、保存料を加えて、例えばアンプルまたは複数回投与用容器で、単位量形状で提供され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンとしての形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含むことができる。製剤は、単位量または複数回量用容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用前直前に、例えば塩水または減菌発熱性物質除去蒸留水などの無菌液体キャリアの添加のみを必要とする、粉末形態または凍結乾燥（凍結乾燥）の形態で保存されてよい。即席注射用液類および懸濁液類は、前記の種類の無菌の粉末類、顆粒類および錠剤類から調製されてよい。
非経口投与用の薬剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静細菌剤および処方剤を指定の受容者の血液と等張する溶質を含んでよい、活性化合物の水性および非水性（油）無菌注射液、および懸濁化剤および増粘剤を含んでよい水性および非水性（油）無菌注射液を含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、エチルオレイン酸またはトリグリセリドなどの合成脂肪油エステルまたはリプソームを含む。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度をお増大する物質を含んでよい。任意で、懸濁液は、高濃度化溶液の製剤を可能にするため、化合物の溶解性を増大する適切な安定剤または薬剤も含んでよい。
化合物は、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは他のグリセリドなどの従来の座剤基剤を含む、座剤または滞留浣腸などの組成物に製剤されてもよい。
前記の製剤に加え、化合物は、デポ製剤として製剤されてもよい。このような長期作用性の製剤は、射込添加（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。よって、例えば、化合物は、適切なポリマーまたは疎水性材料（例えば許容される油中のエマルジョンなど）またはイオン交換樹脂と、または例えば難溶性塩などの難溶性誘導体として、製剤されてよい。
本発明の疎水性化合物の医薬キャリアの一実施例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水和性有機ポリマーおよび水相を含む、共溶媒系である。共溶媒系は、７０％の水性溶液と１０％エタノール、１０％ポリエチレングリコール３００、１０％ポリエチレングリコール４０ヒマシ油（ＰＥＧ４０ヒマシ油）であってよい。本共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶解し、これ自体が全身投与に対して低毒性を生成する。自然に、共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性の特性を破壊することなく、著しく変動してよい。さらに、共溶媒の構成要素の同定は、変動してよい。例えば、他の低毒性非極性界面活性剤が、ＰＥＧ４０ヒマシ油の変わりに使用されてよく、ポリエチレングリコール３００の機能サイズは変動してよく、他の生物学的ポリマーは、例えばポリビニルピロリドンなどポリエチレングリコールに取って代わってよく、他の糖またはポリサッカライドは、水性溶液に含まれてよい。
代替的に、疎水性の医薬的化合物の他の送達システムが使用される。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬剤として、送達ビヒクルまたはキャリアのよく知られた例である。通常、高い毒性コストであるが、Ｎ−メチルピロリドンなどのある特定の有機溶媒が使用されてもよい。さらに、化合物は、治療薬を含む個体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出システムを使用して送達されてよい。多様な持続放出材料が立証されており、当該分野ではよく知られている。持続放出カプセルは、その化学的な性質によるが、数週間から最大１００日以上、化合物を放出する。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性によるが、タンパク質の安定のためのさらなる方法が使用される。
ヒトの治療に役立つが、これらの化合物は、哺乳類、げっ歯類および同類のものを含むペット類、外来動物類および家畜の獣医学的治療にも役立つ。より好ましい動物は、ウマ、イヌおよびネコを含む。
本発明の多くの化合物は、薬剤的に適合性の対イオンを有する塩として提供されてよい。酸付加塩は、十分な量の所望する純または適切な不活性溶媒中のいずれかの酸とこのような化合物の中性状態を接触させることにより得られる。薬剤的に許容される酸付加塩の例は、これに制限されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硝酸、カルボン酸、一水素カルボン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸および同様のものなど非有機酸から誘導されるもの、同様に、酢酸のように比較的非毒性の有機酸、プロピオン酸、イソブチル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｍ−トルエンスルホン酸およびｏ−トルエンスルホン酸を含むトルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸および同様のものから誘導された塩を含む。また、アルギンおよび同様なものなどのアミノ酸の塩、グルクロン酸またはガラクツロン酸および同様のものなどの有機酸の塩を含む（例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１〜１９（１９７７）参照）。塩類は、対応する遊離酸または塩基の形態より、水性または他のプロトン性の溶媒により溶解性の傾向がある。本発明の化合物に役立つ塩類は、限定されるものではないが、カルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、塩酸、リン酸、硫酸およびｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。塩類は、本発明の塩の形態を得るために、純または適切な不活性溶媒中のいずれかの適切な酸と本発明の化合物を接触させることにより生成できる。好適な実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸（トシラート）は、開示された化合物と使用される。
例えば、あらゆる方法で生成された４−［４−（トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸は、適切な溶媒中、好ましくは１：１の比率で、酢酸カルシウム、塩酸、リン酸、硫酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸マグネシウムおよびｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択された試薬と接触させることができる。このような溶媒は、これに制限されるものではないが、ジイソプロピルエーテル、トルエンおよび酢酸ニトリルを含む。当該分野で周知のあらゆる技法は、これに制限されるものではないが、異なる周囲条件で様々な時間の長さで攪拌、ヘキサンまたはジエチルエーテルの添加、蒸発および温度の低下を含む、沈殿または結晶化を誘発するための条件を変更するために使用されてよい。特に、４−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スフホニル］−インダン−２−カルボン酸をｐ−トルエンスルホン酸と接触して本発明のトシレート塩を得、４−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スフホニル］−インダン−２−カルボン酸ｐ−トルエンスルホン酸塩を形成する。本発明は、４−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スフホニル］−インダン−２−カルボン酸ｐ−トルエンスルホン酸塩に対して提供する。本発明は、４−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スフホニル］−インダン−２−カルボン酸ｐ−トルエンスルホン酸塩に対して提供する。さらに、本発明は、薬剤的に許容される稀釈剤またはキャリアを用いて化学式Ｉの化合物の塩を含む、薬剤的組成物に対して提供する。
本出願書に記載される米国または外国の全ての参考文献、特許または申請は、本明細書に記述されているものとみなし、ここに参照として組み込まれる。
以下のスキームは、本発明を実施するために使用される。
スキームＩ
Figure 0005138377
 様々なインダン−カルボン酸は、それらの対応するインダニル−２−酢酸、インダン−２−カルボン酸、インダン−１−カルボン酸または６−メトキシインダン−１−酢酸エステル頭基から開始して生成された。インダンは、最初に純クロロスルホン酸とクロロスルホニル化された。スルホンアミド形成は、室温または立体障害ピペラジンが使用されるとき高温のいずれかで適切なピペラジンまたはピペリジンとの反応により誘発された。最後に、エステル部分の塩基過水分解が、水酸化リチウムを使用して行われた。
スキームII
Figure 0005138377
メチル化インダン−カルボン酸は、ＬＨＭＤＳおよびヨウ化メチル（スキームII）を使用して初期のα−メチル化を追加して同様の方法で合成された。
スキームIII
Figure 0005138377
 スキームIIIは、本発明のインドール−１−イル合成の実施形態を例示する。１−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンは、最初に、クロロスルホン酸を使用してクロロスルホニル化され、次に適切なピペラジンまたはピペリジンと反応させてスルホンアミドを形成する。インドールは、それから、酸条件下で、最初にアセチル保護基の除去によりアクセスされ、次にインドリンのＤＤＱ酸化を行う。インドールは、それからブロモ酢酸メチルを用いてＮアルキル化され、所望のカルボン酸を得るために、水酸化リチウムを用いてさらに水素化される。
スキームIV
Figure 0005138377
スキームIVの化合物は、インドールの６位で置換えられたスルホンアミドを示す。６−スルホンアミド−５−ブロモインドールへのアクセスは、１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンのクロロスルホニル化から開始し、次に適切なピペラジンまたはピペリジンを用いてスルホンアミドを形成する。アセチル保護基は、それから１，４−ジオキサン中の濃縮ＨＣＩを用いて除去され、次にＤＤＱ酸化を行い、インドール頭基を得る。インドールは、ブロモ酢酸メチルを用いてＮアルキル化され、次に水酸化リチウムを用いてエステルの加水分解をする。代わりに、６−スルホンアミド−インドールは、加水分解ステップ前に、水素環境下で１０％Ｐｄ／Ｃを用いて触媒性水素添加を使用して、機能的に５−ブロモの水素化によりアクセスできる。
スキームV
Figure 0005138377
スキームVI
Figure 0005138377
スキームVIは、Ｇ２〜Ｇ４部分を本発明の中間実施形態に結合する一般的な方法と本発明の実施形態を実行する酸保護中間体を加水分解的に切断する一般的な方法を示す。
スキームVII
Figure 0005138377
スキームVIIは、６−メトキシベンズチオフェンを生成する本発明の実施形態の一般的な方法を示す。
スキームVIII
Figure 0005138377
スキームVIIIは、ベンゾチオフェンを生成する本発明の実施形態の一般的な方法を示す。いくつかのスキームは、スルホニル球電子剤および窒素球核剤を使用してスルホンアミド結合を生成する一般的な方法を示す。このように、Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４の広範な変形がモジュール式で導入されてよい。
スキームIX
Figure 0005138377
 スキームIXは、適切なピペラジンまたはピペリジンを用いてハロゲン化アリールＧ４基の結合から開始して様々なＧ２−Ｇ３−Ｇ４部分の合成を例示する。スルホンアミド形成は、クロロスルホニル化されたインダン−カルボン酸エステル基（スキームＩを参照）との反応により誘発された。最後に、エステル部分の塩基加水分解が、水酸化リチウムを使用して行われた。
スキームＸ
Figure 0005138377
本発明は以下の実施例によりさらに例示される。
Figure 0005138377
｛５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−イル｝−酢酸
ステップ１
Figure 0005138377
｛５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−イル｝−酢酸メチルエステル：インダニル−２−酢酸メチルエステル（１．０ｇ、５．２６ミリモル）を０℃でクロロスルホン酸（５ｍＬ）の攪拌溶液へ添加した。溶液を０℃で０．５時間攪拌し、その後、室温で３時間攪拌した。得られた溶液をゆっくり氷に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮し、５−クロロスルホニル−インダン−２−酢酸メチルエステルと４−クロロスルホニル−インダン−２−酢酸メチルエステル（１．３８ｇ、４．７８ミリモル、９１％）の混合物を得た。塩化スルホニル混合物は、それ以上精製しないで、次のステップに進められた。塩化スルホニルの混合物（３７０ｍｇ、１．２８ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（３１５ｍｇ、１．３７ミリモル）、トリエチルアミン（６００μＬ、４．３ミリモル）とＤＭＡＰ（触媒量）をこの溶液に添加した。室温で１時間、反応物を攪拌し、濃縮し、位置異性体（ヘキサン内の２５％酢酸エチル）を分離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで直接精製し、無色透明の油として、｛５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１１８ｍｇ、１９％）と｛４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（４０ｍｇ、６％）を得た。｛５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−イル｝−酢酸メチルエステル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｄｄ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、２Ｈ）、２．５２（ｄ、２Ｈ）．

ステップ２
Figure 0005138377
｛５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−イル｝−酢酸：｛５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１１８ｍｇ、０．２４５ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１Ｍ ＬｉＯＨ（５ｍＬ）を添加し、室温で３時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。その後、中性になるまで、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ４−５０により反応混合物を急冷し、その後、ろ過し、白い固形物の純｛５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−イル｝−酢酸（１１２ｍｇ、９８％）を得た。この生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ９５：５：０．１）でさらに精製することができる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ ４ ）δ７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｄ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６８．８（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
｛４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−イル｝−酢酸：実施例１の手順に従い、実施例１、ステップ１の｛４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−イル｝−酢酸メチルエステルを使用して、化合物｛４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−イル｝−酢酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、３．５３（ｄｄ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６８．８（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
｛５−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−イル｝−酢酸：実施例１の手順に従い、３，４−（ジクロロフェニル）−ピペラジンを使用して、化合物｛５−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−イル｝−酢酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、３Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｄ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６８．８（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
｛４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−イル｝−酢酸：実施例１の手順に従い、３，４−（ジクロロフェニル）−ピペラジンを使用して、化合物｛４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−イル｝−酢酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、８Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６８．９（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例１に概要が述べられている手順に従い、インダン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、８Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）．
Figure 0005138377
４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例１に概要が述べられている手順に従い、インダン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、３．５８−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ、５Ｈ）、３．３２−３．１８（ｍ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５５．０（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
５−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例１に概要が述べられている手順に従い、インダン−２−カルボン酸メチルエステルと３，４−（ジクロロフェニル）−ピペラジンを使用して、化合物５−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．０８（ｍ、４Ｈ）．
Figure 0005138377
４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例１に概要が述べられている手順に従い、インダン−２−カルボン酸メチルエステルと３，４−（ジクロロフェニル）−ピペラジンを使用して、化合物４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ）、３．５７−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．１６（ｍ、８Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５４．９（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
５−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例１に概要が述べられている手順に従い、インダン−２−カルボン酸メチルエステルとｌ−［５−（トリフルオロメチル）−ピリド−２−イル］−ピペラジンを使用して、化合物５−［４−（３，４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５５．９（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
４−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例１に概要が述べられている手順に従い、インダン−２−カルボン酸メチルエステルとｌ−［５−（トリフルオロメチル）−ピリド−２−イル］−ピペラジンを使用して、化合物４−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．５９（ｄ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５６．０（Ｍ＋ｌ）＋．
この実施例１０の単一光学異性体は、キラルＨＰＬＣ（キラル高速液体クロマトグラフィー、Ｃｈｉｒａｌ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（０．１％ＴＦＡによるキラルパックＡＤＨ ０．４６×１５ｃｍＨｅｘ／ＩＰＡ９４：６（ｖ／ｖ）、流速１ｍｌ／分）ラセミ化合物からの分離によって得られた。
この実施例１０の単一光学異性体は、キラルＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡによるキラルパックＡＤＨ ０．４６×１５ｃｍＨｅｘ／ＩＰＡ９４：６（ｖ／ｖ）、流速１ｍｌ／分）ラセミ化合物からの分離によって得られた。
Figure 0005138377
２−メチル−５−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸

ステップ１
Figure 0005138377
２−メチル−インダン−２−カルボン酸メチルエステル：インダン−２−カルボン酸メチルエステル（５５０ｍｇ、３．１２５ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。−７８℃のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦの１Ｍ溶液、３．７５ｍＬ）を反応混合物へ添加した。−７８℃で１５分間、０℃まで暖め１５分間、その後、−７８℃で追加の１５分間溶液を攪拌した。その後、ヨウ化メチル（２５０μＬ、４．０１ミリモル）を反応混合物へ添加し、次に−７８℃で１５分間、室温で３０分間攪拌し、その後飽和塩化アンモニウムで急冷した。その後、ジエチルエーテルで溶液を希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩水につけ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮する。その後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗混合物を精製し、白い固形物の２−メチル−インダン−２−カルボン酸メチルエステル（５２ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｔ、３Ｈ）、３．４８（ｄ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）．

ステップ２
Figure 0005138377
２−メチル−５−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例１に概要が述べられている手順に従い、ｌ−［５−（トリフルオロメチル）−ピリド−２−イル］−ピペラジンと２−メチル−インダン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物２−メチル−５−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を合成し、２−メチル−５−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、４Ｈ）、３．５０（ｄｄ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｄｄ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７０．５（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
２−メチル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例１３に概要が述べられている手順に従い、化合物２−メチル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、５Ｈ）、３．５０（ｄ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｄ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７０．０（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
５−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例１に概要が述べられている手順に従い、インダン−２−カルボン酸メチルエステルとｌ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジンを使用して、化合物５−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、８Ｈ）、３．１１（ｍ、４Ｈ）．
Figure 0005138377
４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例１に概要が述べられている手順に従い、インダン−２−カルボン酸メチルエステルとｌ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジンを使用して、化合物４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、６Ｈ）、３．２３（ｍ、４Ｈ）．
５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸
Figure 0005138377


ステップ１
Figure 0005138377
 ｌ−ベンジル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ｌ，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン：−７８℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）のｎ−ＢｕＬｉ（７．５ｍｌ、１．６Ｍ、１２ミリモル）溶液へ、０．５時間、ＴＨＦ（５０ｍＬ）の４−ヨードベンゾトリフルオライド（２．９７ｇ、１０．９２ミリモル）を滴下した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）のＮ−ベンジル−４−ピペリドン（２．１３ｇ、１１．６９ミリモル）を１０分間継続して添加後、反応混合物をさらに０．５時間攪拌した。−７８℃で０．５時間、次に室温で一晩攪拌を続けた。飽和塩化アンモニウムで反応物を急冷し、有機層を分離した。水層をＴＨＦで抽出し、混合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、茶色の油を得た。その後、粗生成物を濃縮ＨＣｌ（３０ｍＬ）と１，４−ジオキサン（６ｍＬ）で溶解し、１００℃で一晩を攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムへ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンの２０％酢酸エチル）で生成物を精製し、ｌ−ベンジル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ｌ，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（９８１ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、５Ｈ）、６．２１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｑ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３１８．４（Ｍ＋ｌ）＋．

ステップ２
Figure 0005138377
４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ｌ，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（ＨＣｌ）：ｌ−ベンジル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ｌ，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。反応物を−２０℃まで冷却し、ＴＨＦ（２ｍｌ）の１−クロロエチルクロロギ酸エステル（０．５ｍＬ）を添加した。−１０℃で３時間、反応物を攪拌し、その後濃縮した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を粗混合物へ添加し、２時間還流させた。溶媒は取り除かれ、さらに精製されることなく使用される、４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（ＨＣｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、４Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）．

ステップ３
Figure 0005138377
５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例１に概要が述べられている手順に従い、インダン−２−カルボン酸メチルエステルと４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ｌ，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンを使用して、化合物５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、６．０６（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．２６（ｍ、７Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５１．９（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例１７に概要が述べられている手順に従い、化合物４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、６．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．３１（ｍ、７Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５１．９（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例１に概要が述べられている手順に従い、インダン−１−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｍ、６Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５４．９（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
６−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例１に概要が述べられている手順に従い、インダン−１−カルボン酸メチルエステルとｌ−［５−（トリフルオロメチル）−ピリド−２−イル］−ピペラジンを使用して、化合物６−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．２３−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、４Ｈ）、３．４０−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）．
Figure 0005138377
６−（４−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−ピペラジン−ｌ−スルホニル）−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例１に概要が述べられている手順に従い、ｌ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペラジンとインダン−１−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物６−（４−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−ピペラジン−ｌ−スルホニル）−インダン−ｌ−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ７．７７（ｓ、１Ｈ）７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、１Ｈ）、３．１６−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ、５Ｈ）、２．５８−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ．
Figure 0005138377
６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例１７に概要が述べられている手順に従い、インダン−１−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、６．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、３．１２−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３６（２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５１．９（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
６−［２−（Ｓ）−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸

ステップ１
Figure 0005138377
３−（Ｓ）−メチル−ｌ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン：１１０℃で２６時間、２−ブリモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（１．０６ｇ、４．６９ミリモル）、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（１．０３ｇ、１０．２８ミリモル）とトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７６ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）で攪拌する。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、塩水につける。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮する。自動シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液０−２０％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で粗混合物を精製し、黄色い固形物の３−（Ｓ）−メチル−ｌ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（９２６ｍｇ、８１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、４．２９−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．６４−２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ）．

ステップ２
Figure 0005138377
６−［２−（Ｓ）−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例１に概要が述べられている手順に従い、３−（Ｓ）−メチル−ｌ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンとインダン−１−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物６−［２−（Ｓ）−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８９Ｈｚ）、７．７１−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．５８−６．５２（ｍ、１Ｈ）、４．２７−３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．８０−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１５−２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．５２−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１１−１．０８（ｍ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７０．１（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
６−［２−（Ｒ）−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：
実施例２３に概要が述べられている手順に従い、３−（Ｒ）−メチル−ｌ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジンとインダン−１−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物６−［２−（Ｒ）−メチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７１−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．５８−６．５２（ｍ、１Ｈ）、４．２７−３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．８０−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１５−２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．５２−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１１−１．０８（ｍ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７０．０（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
６−［３−（Ｒ）−メチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸

ステップｌ
Figure 0005138377
４−ベンジル−２−（Ｒ）−メチル−ｌ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン：実施例２３（ステップ１）に概要が述べられている手順に従い、ｌ−ベンジル−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジンを使用して、化合物４−ベンジル−２−（Ｒ）−メチル−ｌ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、４．８０−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．２０−２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３３６．１（Ｍ＋ｌ）＋．

ステップ２
Figure 0005138377
２−（Ｒ）−メチル−ｌ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン：水素雰囲気（５０ｐｓｉ）のもと、４−ベンジル−２−（Ｒ）−メチル−ｌ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（１７５ｍｇ、０．５２２ミリモル）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（触媒）の溶液をエタノール（５ｍＬ）で３ｄの間攪拌した。その後、セリット（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して反応混合物をろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し（勾配溶離：ジクロロメタンの０〜２０％ ＭｅＯＨ）、望ましい生成物（１１７ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、４．４９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、３．６２（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、３．４７（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、３．２４（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、２．９５（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、２．７７（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、２．３５−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：２４６．１（Ｍ＋ｌ）＋．

ステップ３
Figure 0005138377
６−［３−（Ｒ）−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：
実施例１に概要が述べられている手順に従い、２−（Ｒ）−メチル−ｌ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンとインダン−１−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物６−［３−（Ｒ）−メチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ）、４．７６−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、４．１４（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、３．７９（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、３．６１（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｍ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７０．０（Ｍ＋ｌ）＋．
６−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸
Figure 0005138377
ステップ１
Figure 0005138377
４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−カルボン酸タート−ブチルエステル：無水トルエン（６ｍＬ、脱気）でタート−ブチル−１−ピペラジン−カルボン酸塩（７４０ｍｇ、３．０５ミリモル）と４−ブロモ−２−フルオロ−ｌ−トリフルオロメチル−ベンゼン（５３０ｍｇ．２．８５ミリモル）を溶解した。別の、隔壁を備える水薬瓶にトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５２ｍｇ、０．１７ミリモル）、ｌ，３−ビス（２，６−ジ−i−プロピルフェニル）イミダゾリウム塩化物（２８３ｍｇ、０．６７ミリモル）とナトリウムｔ−ブトキシド(４００ｍｇ、４．２ミリモル）を入れた。この「触媒の」水薬瓶は、磁気の攪拌棒を備えており、乾燥窒素で洗い流された。次にこの反応溶液を「触媒の」水薬瓶に移し、１００℃で５時間、混合物を攪拌した。この周期の後、この混合物を２０ｍＬのヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）と混ぜ合わせ、セリットのパッドに通した。得られるろ過された液体を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、黄色い残留物の８５３ｍｇ（８６％）の４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−ｌ−カルボン酸タート−ブチルエステルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４４−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．６５−６．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．２７−３．２５（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）．

ステップ２
Figure 0005138377
４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン：室温で２０分間、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５ｍＬ、２５％ｖ／ｖ）の混合物で、４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−カルボン酸タート−ブチルエステル（８５３ｍｇ、２．４５ミリモル）を攪拌した。２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と反応混合物を混ぜ合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄し、塩水につけた。得られるＣＨ２Ｃｌ２層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、粗アミンを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタンの勾配溶離０〜１０％ ＭｅＯＨ）でこの生成物をさらに精製し、４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（４７３ｍｇ、７８％）を得た。この生成物はステップ３で直接使用された。

ステップ３
Figure 0005138377
６−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例１に概要が述べられている手順に従い、ｌ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンとインダン−１−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物６−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．７８−６．７５（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、１Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．１６−３．０７（ｍ、５Ｈ）、３．０３−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３９（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７２．９（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
６−［シス−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：
実施例２３に概要が述べられている手順に従い、シス−２，６−ジメチルピペラジンを使用して、化合物６−［シス−２，６−ジメチル４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、４．３４−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、２Ｈ）、３．１３−２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．５２−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ；４８４．０（Ｍ＋１）＋．
６−［シス−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ｌ−メチル−インダン−ｌ−カルボン酸
Figure 0005138377
 ステップｌ
Figure 0005138377
 ｌ−メチル−インダン−ｌ−カルボン酸メチルエステル：実施例１３の手順に従い、インダン−１−カルボン酸メチルエステル（６７％）を使用して、化合物１−メチル−インダン−ｌ−カルボン酸メチルエステルを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．１６（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．１１−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．７０（ｄ、１Ｈ）、１．９９−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）．

ステップ２
Figure 0005138377
６−［シス−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ｌ−メチル−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例２７に概要が述べられている手順に従い、１−メチル−インダン−ｌ−カルボン酸メチルエステルと２，６−ジメチルピペラジンを使用して、化合物６−［シス−２，６−ジメチル４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ｌ−メチル−インダン−ｌ−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、４．３０−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．０８−２．９２（ｍ、４Ｈ）、２．７６−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．３６−１．３３（ｍ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９８．１（Ｍ＋ｌ）＋．
｛６−メトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−イル｝−酢酸
Figure 0005138377
 ステップｌ
Figure 0005138377
 （６−メトキシ−インダン−ｌ−イリデン）−酢酸エチルエステル：６−メトキシ−インダン−１−オン（５．０２ｇ、３０．９５ミリモル）とトリエチルホスホノアセテート（１５．５ｍＬ、７８．１３ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＨ（８５０μＬ）とＮａＨ（油の６０％分散、２．５ｇ）の混合物にゆっくりと添加した。７０℃で一晩、得られるスラリーを攪拌した。粗混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、塩水につけ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５：１エチルアセテート中のヘキサン）によって、生成物を精製し、Ｅ／Ｚ異性体の混合物（〜１：１）の（６−メトキシ−インダン−ｌ−イリデン）−酢酸エチルエステル（３．１８ｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）Ｅ／Ｚ異性体の混合物（〜１：１）δ７．３７（ｄ、１Ｈ）７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．３１−６．３０（ｍ、１Ｈ）、４．．２７（クオート、２Ｈ）、４．２２（クオート、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．０５−３．０２（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、３Ｈ）．

ステップ２
Figure 0005138377
 （６−メトキシ−インダン−ｌ−イル）−酢酸エチルエステル：（６−メトキシ−インダン−ｌ−イリデン）−酢酸エチルエステル（３．１８ｇ、１４．５ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃの触媒量を添加し、その反応物を水素雰囲気（バルーン）のもと、２時間攪拌した。反応混合物をセリットを通してろ過し、透明な油の純（６−メトキシ−インダン−ｌ−イル）−酢酸エチルエステル（２．９８ｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ：２３５．０（Ｍ＋ｌ）＋．

ステップ３
Figure 0005138377
 ｛６−メトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−イル｝−酢酸：実施例１に概要が述べられている手順に従い、（６−メトキシ−インダン−ｌ−イル）−酢酸エチルエステルを使用して、化合物｛６−メトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−イル｝−酢酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｑｕｉｎｔ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、８Ｈ）、２．９６−２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．４９−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９８．９（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
 ｛５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−６−メトキシ−インダン−ｌ−イル｝−酢酸：実施例２９に概要が述べられている手順に従い、３，４−ジクロロフェニルピペラジンを使用して、｛５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−６−メトキシ−インダン−ｌ−イル｝−酢酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．１４−７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｑｕｉｎｔ、１Ｈ）、３．３０−３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．１７（ｍ、４Ｈ）、２．９５−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｄｄ、１Ｈ）、２．４３−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９８．８（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
 ｛５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インドール−ｌ−イル｝−酢酸

ステップ１
Figure 0005138377
 ｌ−｛５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン：実施例１に概要が述べられている手順に従い、１−アセチルインドリン（８９％）を使用して、化合物ｌ−｛５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−２，３−ジヒドロ−インドール−ｌ−イル｝−エタノンを合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄｌＨ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｔ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５４．０（Ｍ＋ｌ）＋．

ステップ２
Figure 0005138377
 ５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で２時間、１−｛５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−２，３−ジヒドロ−インドール−ｌ−イル｝−エタノンを還流した。その後反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ナトリウム重炭酸塩で飽和させ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、オフホワイトの固形の５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール（ｌ．０３ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．２０（ｍ、４Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、２Ｈ）、３．３６−３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．１５−３．１２（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｔ、２Ｈ）．

ステップ３
Figure 0005138377
 ５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ｌＨ−インドール：５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール（１８０ｍｇ、０．４４ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＤＱ（１００ｍｇ、０．４４ミリモル）を添加し、室温で４時間、撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の４５％エチルアセテート）で精製し、白い固形物の５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ｌＨ−インドール（７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．７２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．６２−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．０２−２．９９（ｍ、４Ｈ）．

ステップ４
Figure 0005138377
 ｛５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インドール−ｌ−イル｝−酢酸メチルエステル：７０℃で一晩、５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ｌＨ−インドール（６０ｍｇ、０．１５ミリモル）、メチルブロモアセテート（１６μＬ、０．１８ミリモル）と炭酸セシウム（９５ｍｇ、０．２９ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍｌ）で撹拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄し、塩水につけ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色の油の｛５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インドール−ｌ−イル｝−酢酸メチルエステル（９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．３２−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．１５−３．１３（ｍ、４Ｈ）．

ステップ５
Figure 0005138377
 ｛５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インドール−ｌ−イル｝−酢酸：実施例１（９９％）に概要が述べられている手順に従い、化合物｛５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インドール−ｌ−イル｝−酢酸メチルエステルを加水分解した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．０１（ｍ、４Ｈ）．
Figure 0005138377
 ｛５−ブロモ−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インドール−１−イル｝−酢酸：実施例３１に概要が述べられている手順に従い、出発物質のｌ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−ｌ−イル）−エタノンを使用して、｛５−ブロモ−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インドール−ｌ−イル｝−酢酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、３．４４−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．２８−３．２６（ｍ、４Ｈ）．
Figure 0005138377
 ｛５−ブロモ−６−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インドール−ｌ−イル｝−酢酸：実施例３１に概要が述べられている手順に従い、ｌ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−ｌ−イル）−エタノンとｌ−［５−（トリフルオロメチル）−ピリド−２−イル］ピペラジンを使用して、｛５−ブロモ−６−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インドール−ｌ−イル｝−酢酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．６６−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．３４−３．３２（ｍ、４Ｈ）．
Figure 0005138377
 ｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インドール−ｌ−イル｝−酢酸

ステップ１
Figure 0005138377
 ｛５−ブロモ−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インドール−ｌ−イル｝−酢酸メチルエステル：
実施例３１に概要が述べられている手順に従い、出発物質のｌ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−ｌ−イル）−エタノンを使用して、化合物｛５−ブロモ−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インドール−ｌ−イル｝−酢酸メチルエステルを合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｍ、４Ｈ）．

ステップ２
Figure 0005138377
 ｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インドール−ｌ−イル｝−酢酸メチルエステル：水素雰囲気のもと、出発物質がすべてなくなるまで、｛５−ブロモ−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インドール−ｌ−イル｝−酢酸メチルエステル（１３５ｍｇ、０．２４ミリモル）、トリエチルアミン（４０μＬ、０．２９ミリモル）と１０％Ｐｄ／炭素（触媒）を撹拌した。その後、反応物をセリットを通してろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（エチルアセテートの６０％ヘキサン）によって精製し、透明な油の｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インドール−ｌ−イル｝−酢酸メチルエステル（９６ｍｇ、８３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｍ、４Ｈ）．

ステップ３
Figure 0005138377
 ｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インドール−ｌ−イル｝−酢酸：実施例１（８７％）の手順に従って、｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インドール−ｌ−イル｝−酢酸メチルエステルを加水分解した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｍ、４Ｈ）．
Figure 0005138377
 ｛６−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インドール−ｌ−イル｝−酢酸：実施例３４に概要が述べられている手順に従い、ｌ−［５−（トリフルオロメチル）−ピリド−２−イル］ピペラジンを使用して、化合物｛６−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インドール−ｌ−イル｝−酢酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、）；ＬＣＭＳ：４６８．９（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
 ｛６−メトキシ−７−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸

ステップｌ
Figure 0005138377
 ４−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル：５分間ずっと、２０ｍＬのアセトニトリル中のエチル−４−クロロアセトアセテート（８．７５ｇ、７１．２ミリモル）の溶液をアセトニトリル（２００ｍＬ）中の３−メトキシベンゼンチオール（９．６９ｇ、７１．２ミリモル）と炭酸セシウム（４６．４ｇ、１４．２ミリモル）の混合物にゆっくり添加した。室温で２時間、混合物を撹拌し、セリットのベッドを通してろ過した。ろ過された液体の蒸着により、時間が経つと凝固する油を得た。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、連続的にその溶液をＨ２Ｏで洗浄し、塩水につけ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の蒸着により、１４．０ｇの望ましいエステルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｔ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）．

ステップ２
Figure 0005138377
 （６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル：室温で、ステップ１からの化合物（７．０ｇ、２６．０ミリモル）をメタンスルホン酸（１００ｍＬ）にゆっくり添加した。得られる溶液を２０分間撹拌し、氷（２５０ｇ）に滴下して加えた。水性混合物を２度ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水につけながら洗浄し、ＮａＨＣＯ３を飽和させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を取り除いた後、シリカゲル（３：７ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のクロマトグラフィーによって、残留物を精製し、４．３３ｇの望ましい化合物を得た。

ステップ３
Figure 0005138377
 （７−クロロスルホニル−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の、ステップ２からの化合物の溶液（１．０ｇ、４．０ミリモル）にクロロスルホン酸（０．５６ｍＬ、８．０ミリモル）を添加した。得られる混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空で蒸着させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。その溶液をＮａ２ＣＯ３で洗浄し、塩水につけＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の蒸着により、５０ｍｇの望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ）．

ステップ４
Figure 0005138377
 ｛６−メトキシ−７−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸エチルエステル：ＴＨＦ（２ｍＬ）中のステップ３からの化合物の溶液（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）にｌ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］ピペラジン（３２ｍｇ、０．１４ミリモル）を添加し、次にトリエチルアミン（３９μＬ、０．２８ミリモル）を添加した。室温で４時間、反応物溶液を撹拌した。溶媒は蒸着し、シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、２２ｍｇの望ましい化合物を得た。

ステップ５
｛６−メトキシ−７−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸：ステップ４からの化合物（２２ｍｇ、０．０４１ミリモル）を２ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１）に溶解し、次に追加の１Ｎ ＬｉＯＨ（５．０相当）に溶解した。４０℃で３時間、得られる混合物を撹拌した。Ｎ２のもと、有機溶媒は蒸着し、残留物を水（２ｍＬ）で希釈した。水層をエーテル（２ｍＬ）で分割した。有機層を取り除いた後、水層を１Ｎ ＨＣｌ（５．０相当）によって中和し、その後エチルアセテート（５ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、塩水につけ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を真空で濃縮し、｛６−メトキシ−７−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｍ、４Ｈ）．
Figure 0005138377
 ｛５−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸：
実施例３６を調製するのに使用される方法に従い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−酢酸メチルエステルを使用して、化合物｛５−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｍ、４Ｈ）．
Figure 0005138377
 ６−［２，２−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例２６を調製するのに使用される方法に従い、２，２−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）ピペラジンを使用して、化合物６−［２，２−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、４．１５−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．５３（ｍ、６Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１０−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）．ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８４．１．
Figure 0005138377
 （Ｒ）−４−（３−カルボキシ−インダン−５−スルホニル）−ｌ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル

ステップｌ
Figure 0005138377
 インダン−１−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル：エタノール（３５ｍＬ）の３Ｈ−インデン−ｌ−カルボン酸（２．０ｇ、１３．３ミリモル）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。Ｈ２雰囲気のもと１時間、反応混合物を攪拌した。混合物をセリットを通してろ過し、真空で濃縮した。残留物をｐ−ニトロベンジル臭化物（５．８ｇ、２６．８ミリモル）と６５ｍＬのベンゼンのｌ，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（２．４ｍＬ、１６．０ミリモル）と混合し、５０℃で２０時間攪拌した。この周期の後、この不均一混合物を重力ろ過し、ろ過された液体を真空で蒸着させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に混合し、１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ ３ （２×２５ｍＬ）で洗浄し、得られるＣＨ２Ｃｌ２溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。フラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して、粗固形物を精製し、３．６１ｇ（９５％）の中間体を得た。

ステップ２
Figure 0005138377
 ６−クロロスルホニル−インダン−ｌ−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル：−２０℃で、１０分間にわたって、無水ＣＨＣｌ３（１３ｍＬ）のインダン−１−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（２．３ｇ、８．１ミリモル）の溶液をクロロスルホン酸（２．８ｇ、２４．０ミリモル）に添加した。混合物を周囲温度まで温め、１６時間攪拌した。反応混合物を氷水と混合し、得られる層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を塩水につけながら洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。フラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を使用して、粗生成物を精製し、０．８４ｇ（２７％）の６−クロロスルホニル−インダン−１−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステルを得た。

ステップ３
Figure 0005138377
４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ，３−ジカルボン酸１−タート−ブチルエステル３−メチルエステル：３−メチル−ピペラジン−ｌ，３−ジカルボン酸１−タート−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．４９ミリモル）と２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（１３３ｍｇ、０．５９ミリモル）を２．０ｍＬの無水トルエン（脱気）に溶解した。別の、隔壁を備える水薬瓶にトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２ｍｇ、０．０２４ミリモル）、ｌ，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリウム塩化物（４２ｍｇ、０．１ミリモル）とナトリウムｔ−ブトキシド（５７ｍｇ、０．５９ミリモル）を入れた。この「触媒の」水薬瓶は、磁気の攪拌棒を備えており、乾燥窒素で洗い流された。次にこの反応溶液を「触媒の」水薬瓶に移し、１００℃で５時間、混合物を攪拌した。この周期の後、この混合物を２０ｍＬのヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）と混ぜ合わせ、セリットのパッドに通した。得られるろ過された液体を真空で蒸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、１１０ｍｇ（５８％）の４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ，３−ジカルボン酸１−タート−ブチルエステル３−メチルエステルを得た。

ステップ４
Figure 0005138377
４−［３−（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル）−インダン−５−スルホニル］−ｌ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル：４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ，３−ジカルボン酸１−タート−ブチルエステル３−メチルエステル（１１０ｍｇ、０．２８ミリモル）を２．０ｍＬの２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２と混合し、室温で３０分間攪拌した。この周期の後で、反応混合物をＣＨ２ＣＩ２（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄し、塩水につけた。得られるＣＨ２Ｃｌ２層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で蒸着させ、粗アミンを得た。フラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、粗アミンを精製し、黄色い残留物の７７ｍｇ（９４％）の（Ｒ）−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。この物質をステップ２からの６−クロロスルホニル−インダン−ｌ−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１０２ｍｇ、０．２７ミリモル）と２．０ｍＬの無水ＴＨＦのトリエチルアミン（４６μＬ、０．３３ミリモル）と混合し、６０℃で５時間攪拌した。この周期の後、反応混合物を真空で蒸着し、得られる残留物を３０ｍＬのベンゼンと混合した。得られる不均一混合物はベンゼン洗浄でろ過した。その後、ろ過された液体を真空で蒸着し、フラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、４−［３−（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル）−インダン−５−スルホニル］−ｌ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。

ステップ５
（Ｒ）−４−（３−カルボキシ−インダン−５−スルホニル）−ｌ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル：ステップ４で得られた４−［３−（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル）−インダン−５−スルホニル］−ｌ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル（８７ｍｇ、０．１４ミリモル）を１０％Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ）、シクロヘキサジエン（２６０μＬ、２．８ミリモル）と２．０ｍＬのエタノールを８ｍＬのテフロン（登録商標）のキャップがしてある水薬瓶の中で混合した。この混合物を７０℃で６時間攪拌し、その後、（ＭｅＯＨ洗浄により）セリットの栓に通した。得られるろ過された液体を真空で蒸着し、フラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して粗残留物を精製し、（Ｒ）−４−（３−カルボキシ−インダン−５−スルホニル）−ｌ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、５．５５（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０７−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ、３Ｈ）．ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１４．０．
Figure 0005138377
 （Ｓ）−４−（３−カルボキシ−インダン−５−スルホニル）−ｌ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル：実施例３９を調製するのに使用される方法に従い、化合物の（Ｓ）−４−（３−カルボキシ−インダン−５−スルホニル）−ｌ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、６．６８−６．０１（ｍ、１Ｈ）、５．５３（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、１Ｈ）、４．１６−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４６（ｍ、３Ｈ）．ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１４．０
Figure 0005138377
 ｛５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸：実施例３７の手順に続き、ｌ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンを使用して、化合物｛５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）．
Figure 0005138377
 ｛５−［２−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸：実施例３７の手順に続き、３−メチル−ｌ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを使用して、化合物｛５−［２−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｄ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）．
Figure 0005138377
 ｛５−［シス−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸：実施例３７の手順に続き、シス−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを使用して、化合物｛５−［２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｄｄ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、６Ｈ）．
Figure 0005138377
 ｛５−［２，５−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸：実施例３７の手順に続き、２，５−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを使用して、化合物｛５−［２，５−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｄ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、３Ｈ）．
Figure 0005138377
 ６−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例２６に説明されている手順に従い、化合物６−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ）、７．１４−７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、１Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．０９−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｑ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ４７２．５（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
 ６−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例２６に説明されている手順に従い、化合物６−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、１Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．２０−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｑ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ４５５．５（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
 ｛５−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸

ステップ１
Figure 0005138377
 １−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン：実施例２６ステップ１および２に概要が述べられている手順に従い、ｔ−ブチル−１−ピペラジン−カルボン酸塩とｌ−ブロモ−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを使用して、化合物１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンを合成した。

ステップ２
｛５−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸：
実施例３７の手順に従い、上記のステップ１で得られるｌ−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンを使用して、化合物｛５−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、ｌＨ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．８０−８．７２（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．４２−３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ ５０２．５（Ｍ＋ｌ）＋ ．
Figure 0005138377
 ｛５−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸：
実施例４７に説明されている手順に従い、化合物｛５−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．８０−８．７２（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．４０−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．１８−３．１０（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ ５０２．５（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
 ６−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シス−２，６−ジメチル−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸：実施例２６ステップ１および３に説明されている手順に従い、２，６−シス−ジメチル−ピペラジンと４−ブロモ−ｌ，２−ジクロロ−ベンゼンを使用して、化合物６−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，６−シス−ジメチル−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．６７−７．６２（ｍ、ｌＨ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、４．３０−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０８−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｄ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ ４８３．４（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
 ６−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−シス−２，６−ジメチル−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例２６ステップ１と３に説明されている手順に従い、２，６−シス−ジメチル−ピペラジンと４−ブロモ−２−クロロ−ｌ−トリフルオロメチル−ベンゼンを使用して、化合物６−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−シス−２，６−ジメチルピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、ｌＨ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、４．２８−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、１Ｈ）、３．４８−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．１８（ｍ、３Ｈ）、３．１０−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、３Ｈ）１．４０（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ ５１６．９（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
 ６−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：
実施例２６ステップ１および３に説明されている手順に従い、シス−２，６−ジメチルピペラジンとｌ−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンを使用して、化合物６−［２，６−シス−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、ｌＨ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、２Ｈ）、４．３０−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０８−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｄ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ ４９８．５（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
 ６−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例２６に説明されている手順に従い、３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−ｌ−カルボン酸タート−ブチルエステルと４−ブロモ−ｌ，２−ジクロロ−ベンゼンを使用して、化合物６−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、ｌＨ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１５−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．１０−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．６０（ｍ、１Ｈ）２．４８−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ ４６９．４（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
 ６−［３−（Ｓ）−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例２６に説明されている手順に従い、３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−ｌ−カルボン酸タート−ブチルエステルとｌ−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンを使用して、化合物６−［３−（Ｓ）−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、１Ｈ）、４．００−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ、１Ｈ）２．４０（ｑ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ ４８４．５（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
 ６−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例２６に説明されている手順に従い、３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸タート−ブチルエステルを使用して、化合物６−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ ４８６．５（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
 ６−［３−（Ｓ）−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−フェニル−ピリジン−２−イル）］−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例２６に説明されている手順に従い、３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸タート−ブチルエステルと２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジンを使用して、化合物６−［３−（Ｓ）−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−フェニル−ピリジン−２−イル）］−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ１Ｈ）、７．７８−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．８０（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｄ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、１Ｈ）、２．３５−２．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．１０−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．４５（ｍ、１Ｈ）２．４２−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．２０（ｍ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ ４６９．５（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
 ６−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−エチル−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌカルボン酸：実施例２６ステップ１および３に説明されている手順に従い、２−エチル−ピペラジンと４−ブロモ−２−クロロ−ｌ−トリフルオロメチル−ベンゼンを使用して、化合物６−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−エチル−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌカルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ）、４．１２−４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．０１−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．００−０．９２（ｍ ３Ｈ）；ＬＣＭＳ ５１６．９（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
 ６−［２−エチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例２６ステップ１および３に説明されている手順に従い、２−エチル−ピペラジンとｌ−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンを使用して、化合物６−［２−エチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．８８−６．８１（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、１Ｈ）、３．９９−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．１６−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．６６（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ ４９８．５（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
 ６−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−エチル−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例２６ステップ１および３に説明されている手順に従い、２−エチル−ピペラジンと４−ブロモ−１，２−ジクロロ−ベンゼンを使用して、化合物６−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−エチル−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、１Ｈ）、６．６８−６．６２（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、１Ｈ）、３．９８−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．１２−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ ４８３．４（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
 ６−［２−エチル−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例２６ステップ１および３に説明されている手順に従い、２−エチル−ピペラジンを使用して、化合物６−［２−エチル−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９８−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．５１−７．４８（ｍ、１Ｈ）、６．７１−６．６０（ｍ、２Ｈ）、４．０９−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．５８（ｍ、２Ｈ）、０．９８−０．９０（ｍ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ ５００．５（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
 ６−［２−エチル−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例２６ステップ１および３に説明されている手順に従い、２−エチル−ピペラジンとｌ−ブロモ−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを使用して、化合物６−［２−エチル−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１０−６．９９（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、１Ｈ）、４．００−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｑ、２Ｈ）、１．７２−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．０１−０．９５（ｍ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ ５００．５（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
 ６−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例２６ステップ１および３に説明されている手順に従い、２−（Ｓ）−メチル−ピペラジンと４−ブロモ−１，２−ジクロロ−ベンゼンを使用して、化合物６−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ）、６．７８−６．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ ４６９．４（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
 ６−［２−（Ｓ）−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例２６ステップ１および３に説明されている手順に従い、２−（Ｓ）−メチル−ピペラジンとｌ−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンを使用して、化合物６−［２−（Ｓ）−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９２−６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ ４８４．５（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
 ６−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−ｌ−カルボン酸：実施例２６ステップ１および３に説明されている手順に従い、２−（Ｓ）−メチル−ピペラジンを使用して、化合物６−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−ｌ−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．７１−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．６８−６．５８（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．００（ｍ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ ４８６．５（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
６−［３−エチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸：実施例２６に説明されている手順に従い、３−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸タート−ブチルエステルと２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジンを使用して、化合物６−［３−エチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、１Ｈ）６．９０−６．８０（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、２Ｈ）、３．３５−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、３Ｈ）、１．９９−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．０１−０．９３（ｍ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ ４８３．５（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
６−［シス−３，５−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸：実施例２６に説明されている手順に従い、３，５−シス−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸タート−ブチルエステルと２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジンを使用して、化合物６−［シス−３，５−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）６．４６（ｄ、１Ｈ）、４．３５−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、１Ｈ）、３．４１−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｄ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ ４８３．５（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
６−（５−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［２，４］ビピリジニル−１−スルホニル）−インダン−１−カルボン酸

ステップ１

２−ヨード−５−トリフルオロメチルピリジン（２．２ｇ、８．０ミリモル）とＭｅＯＨ（８ｍＬ）のピリジル−４−ボロン酸（１．０ｇ、８．８ミリモル）とトルエン（３０ｍＬ）の溶液を５分間窒素で清浄し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ）と水性２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）を追加した。その後、混合物を加熱し、７時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、固形物をろ過によって取り除き、ろ過された液体を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、塩水につけながら洗浄した。有機溶液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色粉末の望ましい化合物（０．４ｇ）を得た。

ステップ２
ＤＭＦ（１０ｍＬ）の、ステップ１からの化合物の溶液（０．２３ｇ、１．１ミリモル）に臭化ベンジル（０．２ｇ、１．２ミリモル）を添加した。その後、混合物を９５℃で８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、エーテル（５００ｍＬ）をゆっくり添加し、混合物を一晩攪拌した。淡黄色の結晶質の生成物をろ過によって取り除き、乾燥し、望ましい化合物（０．２ｇ）を得た。

ステップ３
−５２℃の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）のステップ２からの生成物の溶液（０．２ｇ）にＮａＢＨ４（０．１ｇ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を取り除き、黄色い固形物の望ましい化合物（１５０ｍｇ）を得た。

ステップ４
−５２℃の、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）のステップ３からの生成物の溶液（１５０ｍｇ）にエチルクロロギ酸エステル（０．３ｇ）を滴下して加えた。０℃で４０分間、混合物を攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、加熱し、１時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とトリエチルアミン（０．５ｍＬ）に溶解し、メチル２−（５−クロロスルホニル−２−メチルフェニル）アセテート（０．３ｇ）を添加した。室温で一晩、攪拌した後、混合物を塩水（３×２０ｍＬ）につけて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、白い固形物の望ましい化合物（１００ｍｇ）を得た。

ステップ５
０℃の、ＴＨＦのステップ４からの生成物の溶液（１００ｍｇ）に２Ｍ ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、出発物質がすべて消滅するまで攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空で濃縮し、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．０４−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、１Ｈ）、３．８５−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｑ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ ４５２．５（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
６−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸：実施例２３に説明されている手順に従い、［１，４］ジアゼパンと２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジンを使用して、化合物６−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、１Ｈ）、３．９２−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．１０−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ ４６９．５（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
６−［トランス−２，６−（Ｓ，Ｓ）−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル−インダン−１−カルボン酸：実施例２６ステップ１および３に説明されている手順に従い、２，６−（Ｓ，Ｓ）−ジメチル−ピペラジンと２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジンを使用して、化合物６−［トランス−２，６−（Ｓ，Ｓ）−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（ジアステレオマーの混合物〜１：１、４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）７．２５（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）６．５０（ｄ、１Ｈ）、４．３０−４．１９（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｔ、１Ｈ）４．０１（ｔ、１Ｈ）、３．８０−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．６２−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１５−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｄ、６Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ ４８３．８（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
６−［トランス−３，５−（Ｓ，Ｓ）ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸：実施例２６に説明されている手順に従い、３，５−（Ｓ，Ｓ）−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸タート−ブチルエステルと２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジンを使用して、化合物６−［トランス−３，５−（Ｓ，Ｓ）−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８−８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、４．６５−４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、１Ｈ）３．７０−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ ４８３．５（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
６−［シス−２，６−ジメチル−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸：実施例６３に概要が述べられている手順に従い、３，５−シス−ジメチル−ピペラジンを使用して、化合物６−［シス−２，６−ジメチル−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、４．２６−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、１Ｈ）、３．４７（ｄ、２Ｈ）、３．１０−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｑ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、２Ｈ）．
Figure 0005138377
６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸：実施例２６に概要が述べられている手順に従い、１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジンを使用して、化合物６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、１Ｈ）、３．４０−３．０８（ｍ、９Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．４２（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ ４７１．５（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
６−［２−エチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸：実施例２６ステップ１（２−エチル−ピペラジンと２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジンを使用して）およびステップ３（３−エチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを使用して）に概要が述べられている手順に従い、化合物６−［２−エチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．５４−６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．９９−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１６−２．８２（ｍ、４Ｈ）、２．５４−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｑ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ ４８４．０（Ｍ＋ｌ）＋．
Figure 0005138377
６−［３，３−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸：
実施例２６に概要が述べられている手順に従い、２，２−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを使用して、化合物６−［３，３−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、１Ｈ）、３．６１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２５−３．１２（ｍ、３Ｈ）、３．０５−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、２Ｈ）、２．５７−２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ ４８３．９（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
６−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸：実施例２６に概要が述べられている手順に従い、１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンを使用して、化合物６−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ）、４．１７−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ、５Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．４１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ ４８９．５（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
６−［シス−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸の単一光学異性体：６−［シス−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸の単一光学異性体は、キラルＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡによるキラルセルＯＤ−Ｈ ０．４６×１５ｃｍ Ｈｅｘ／ＩＰＡ ９６：４（ｖ／ｖ）、流速１ｍｌ／分）ラセミ化合物からの分離によって得た。ＬＣＭＳ：４８２．１（Ｍ−１）―．
Figure 0005138377
 ６−［シス−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸の単一光学異性体：６−［シス−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸の単一光学異性体は、キラルＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡによるキラルセル ＯＤ−Ｈ ０．４６×１５ｃｍ Ｈｅｘ／ＩＰＡ ９６：４（ｖ／ｖ）、流速１ｍｌ／分）ラセミ化合物からの分離によって得た。ＬＣＭＳ：４８２.０（Ｍ−１）―．
Figure 0005138377
４−［シス−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸

ステップ１
シス−３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン：実施例２６に記載の方法に従い、シス−２，６ジメチルピペラジンを使用して、シス−３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンの化合物を合成した。

ステップ２
４−［シス−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例７９に記載の方法に従い、上記のステップ１から得たメチル−４−クロロスルホニル−２−カルボキシラートおよびシス−３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを使用して、４−［シス−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８.３５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）；４．４０−４．３０（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、１Ｈ）、１．４１（ｄ、３Ｈ）、１．４０（ｄｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ４８３．８（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
 ４−［２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例２６に記載の方法に従い、３，８−ジアザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボン酸タート−ブチルエステルおよび２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジンを使用して、４−［２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、４．４０−４．３０（ｍ、３Ｈ）、３．１７−３．０９（ｍ、３Ｈ）、３．０５−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｑ、２Ｈ）、１．６０−１．３６（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ４８２．５（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
４−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸

ステップ１
Figure 0005138377
 １，２−ビス（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン：１リットルのフラスコは、１，２−ジメチル−３−ニトロベンゼン（２０g、０.１３モル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５０g、０.２８モル）、アゾビス（イソブチロニトリル）（５g、３.０ミリモル）、および２００ｍＬのジクロロメタンで充満した。これは、窒素下で穏やかな還流を与えるために、１２０ワットの投光照明で１８時間照射した。その後、混合物を冷却し、沈降スクシンイミドをろ過により除去した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカを通してクロマトグラフィー（ヘキサン内の５％〜５０％のＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、２．６ｇの白色固体（６４％）を得た。

ステップ２
Figure 0005138377
 ジメチル−４−ニトロインダン−２，２−ジカルボキシラート：１５.０ｍＬのエーテル中の５.０ｍｌのメタノール溶液を、室温で、窒素下で攪拌しながら、少量の６０%の水素化ナトリウム（０.８４g、０.０２１モル）を添加した。添加完了後、透明に近い無色の溶液を5分間撹拌した。その後、その溶液に１.３gのマロン酸ジエチルを添加したところ、若干濁った無色の溶液を得た。この溶液に、迅速に３．１ｇの１，２−ビス（ブロモメチル）３−ニトロベンゼンの懸濁液を添加し、濃緑の溶液中に懸濁した沈殿を即時得た。これをろ過により除去し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカを通して精製し（ヘキサン内の２０％〜１００％のＣＨ２Ｃｌ２）、１．９３ｇのオフ・ホワイトの固体（６７％）を得た。

ステップ３
Figure 0005138377
メチル−４−ニトロインダン−２−カルボキシラート：ジメチル−４−ニトロインダン−２，２−ジカルボキシラート（４．８４ｇ、０．０１６７モル）、塩化リチウム（０．８４ｇ、０．０１９８モル）、１．１ｍＬの水、および１８ｍＬのジメチルスルホキシドの混合物を窒素下で２時間、１６０℃まで加熱した。その後、冷却させ、ジメチルスルホキシドを高真空下より除去した。残留物をシリカを通して精製し（ヘキサン内の１０％〜１００％のＣＨ２Ｃｌ２）、２．５ｇの白色固形物（６５％）を得た。

ステップ４
Figure 0005138377
 メチル−４−アミノインダン−２−カルボン酸：メチル−４−ニトロインダン−２−カルボキシラート（２．４ｇ、０．１１モル）、および酢酸エチル（１５ｍＬ）中の炭素上で１０％のパラジウム（１．１ｇ、０．０１モル）の混合物を１時間、５５のＰＳＩ水素下で振動させた。その後、ろ過し、ろ液を濃縮し、２．０７ｇの白色固形物（１００％）を得た。

ステップ５
Figure 0005138377
 メチル−４−クロロスルホニル−インダン−２−カルボキシラート：メチル−４−アミノインダン−２−カルボキシラート（２．５ｇ、０．０１３モル）、１２．５ｍＬのアセトニトリル、および１２．５ｍＬの水の混合物をアイスソルト溶液中に−５℃まで冷却した。この溶液に、２．６ｍＬの濃縮されたＨＣｌ（０．０１４モル）を添加した。この溶液に、５ｍＬの水中にある１．０ｇの亜硝酸ナトリウム（０．０２１モル）溶液を２０分以上滴下添加した。添加完了後、その溶液を２０分間撹拌した。その後、氷水で冷却した被覆添加じょうごに転換した。その溶液は、５５℃で、窒素下でＨ２Ｏの２０ｍＬの４．２ｇのカリウムチオキサンテート（０．０２６モル）を撹拌した溶液に滴下添加した。添加するにつれて、黒層が添加していないジアゾニウムイオン溶液の上部に浮上した。添加完了後、その混合物を５５℃で３０分間撹拌し、その後、冷却し、４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層（ＭｇＳＯ４）を乾燥し、濃縮した。残留物をヘキサン内にスラリー状の充てんした８０ｍＬのシリカゲルに荷重した。これを１００ｍＬのヘキサンで溶離し、その後、５０ｍＬの留分にあるヘキサン内の１％〜５０％のＣＨ２ＣＩ２を溶離し、１．３ｇの琥珀油（３３％）を得た。

３０ｍＬのＣＣｌ４および１０ｍＬのＨ ２ Ｏ中の混合した３．６ｇの上記化合物の混合物を精力的に攪拌し、３℃まで冷却した。温度が１０℃以下にとどまる速度で塩素ガスを泡立てた。変換完了後、相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。結合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ ４ ）、濃縮し、４．０ｇの黄色油（１００％）を得た。

ステップ６
Figure 0005138377
４−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−メチルエステル：ステップ６から得たメチル４−クロロスルホニル−インダン−２−カルボキシラート（２．１３ｇ、０．００７８モル）の混合物、実施例５１から得たシス−３，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン（３．０ｇ、０．０１０９モル）、２０ｍＬのアセトニトリル、および３．０ｇのＫ２ＣＯ３（０．０２１７モル）を、窒素下で２０時間攪拌しながら６０℃まで加熱した。その後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカを通してクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン内の５％〜５０％のＥｔＯＡｃ）、２．６４ｇの粘性黄色油（６６％）を得た。

ステップ７
４−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：最少量のＴＨＦ（ｃａ １５ｍＬ）中の４−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−メチルエステル（２．６４ｇ、０．００５２モル）の溶液に、最少量の水（ｃａ ２．５ｍＬ）の０．１４ｇのＬｉＯＨ（０．００５７モル）の溶液を添加した。これを閉めて、室温で１２時間撹拌した。ＨＰＬＣによる検査では、その反応は８５％完了したため、追加の０．０２０ｇのＬｉＯＨ（合計で０．１２５ｇ）を添加し、３時間攪拌を継続した。その後、ＴＨＦを除去するために濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水間で分割した。水層を０．５４ｍＬの濃ＨＣｌで処置した。その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ ４ ）、濃縮し、２．３８ｇの黄色非結晶質の固体（９３％）を得た。
実施例７９の単一光学異性体は、キラルＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡによるキラルパックＡＳＨ ０．４６×１５ｃｍ Ｈｅｘ／ＩＰＡ ９６：４（ｖ／ｖ）、流速１ｍｌ／分）ラセミ化合物からの分離によって得た。ＬＣＭＳ ４９７．１（Ｍ−１）−．
実施例７９の単一光学異性体は、キラルＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡによるキラルパックＡＳＨ ０．４６×１５ｃｍ Ｈｅｘ／ＩＰＡ ９６：４（ｖ／ｖ）、流速１ｍｌ／分）ラセミ化合物からの分離によって得た。ＬＣＭＳ ４９７．１（Ｍ−１）−．
Figure 0005138377
４−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−シス−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：４−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−シス−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸の化合物を実施例７９のステップ５で得たメチル−４−クロロスルホニル−２−カルボキシラートおよび実施例５０で使用された１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−シス−３，５−ジメチル−ピペラジンに結合することにより合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．４１−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｄｄ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）１．４５（ｄ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ ５１７．０（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
４−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−シス−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：４−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−シス−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸の化合物を実施例８２に記載された同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）６．７２−６．６７（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｄ、２Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｄｄ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）１．４６（ｄ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ ５００．５（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
５−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例１に記載の方法に従い、インダン−２−カルボン酸メチルエステルおよびシス−３，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン（２，６−シス−ジメチル ピペラジンおよび１−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンに使用して、実施例２６のステップ１に記載の方法に従い、合成）を使用して、５−［２，６−シス−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ）、４．２２−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．２５（ｍ、７Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｄ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ４９９．５（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
 ６−［４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−シス−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸

ステップ１
Figure 0005138377
１−ジフルオロメトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン：ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の２−メチル−４−ニトロフェノール（１４ｇ、９１．５０ミリモル）および水（２５ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４１．８ｇ、１２８．２２ミリモル）、およびナトリウム２−クロロ−２，２−ジフロオロ酢酸（３２ｇ、２０９．８４ミリモル）を添加した。結果として生じる溶液を、室温で２０分間攪拌し、その後、１００℃でさらに３時間撹拌した。反応溶液を、水１００ｍＬを追加する前に、室温までに冷却した。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍｌ）に抽出し、混合した有機層をＨ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１６ｇ（８６％）の１−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−４−ニトロベンゼンを得た。

ステップ２
Figure 0005138377
 ４−アミノ−１−ジフルオロメトキシ−２−メチル−ベンゼン：エタノール（１５０ｍＬ）中の１−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−４−ニトロベンゼン（１０ｇ、４８．２８ミリモル）および水（１５０ｍＬ）の溶液に、鉄粉（１２ｇ、２１４．２９ミリモル）を添加した。酢酸（触媒量）を攪拌しながら滴下し、反応混合物を２０分間還流で加熱した。混合物を室温まで冷却し、固体をろ過により除去した。揮発性物質を真空内で除去し、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮し、８ｇ（９５％）の４−アミノ−１−ジフルオロメトキシ−２−メチル−ベンゼンを得た。

ステップ３
Figure 0005138377
 ４−ブロモ−１−ジフルオロメトキシ−２−メチル−ベンゼン：ＨＢｒ（２０ｍＬ）中の４−アミノ−１−ジフルオロメトキシ−２−メチル−ベンゼン（５ｇ、２８．９０ミリモル）および水（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃で、２０分間以上Ｈ２Ｏ中（１０ｍｌ）亜硝酸ナトリウム（２．０７ｇ、３０．００ミリモル）の溶液を滴下で添加した。追加完了後、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。その後、銅（Ｉ）ブロム剤（４ｇ、２７．８７ミリモル）を添加し、混合物を６０℃で３０分間加熱した。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、混合した有機層をＨ２Ｏ（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、２．５ｇ（３７％）の４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルベンゼンを得た。

ステップ４
Figure 0005138377
 １−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−シス−３，５−ジメチル−ピペラジン：トルエン（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルベンゼン（２．３６ｇ、１０．００ミリモル）にシス−２，６−ジメチルピペラジン（５ｇ、５８．１４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２０ｍｇ、０．５３ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（３８０ｍｇ、０．６１ミリモル）、およびｔ−ＢｕＯＫ（２．２ｇ、１９．６４ミリモル）を添加した。結果として生じる溶液を、８０℃で４時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、１．１ｇ（４１％）の１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−３，５−ジメチルピペラジンを得た。

ステップ５
６−［４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸：実施例１に記載の方法に従い、インダン−１−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物６−［４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｄ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｄｄ、１Ｈ）、２．４８（ｄｄ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、６Ｈ）．
Figure 0005138377
６−［２，３−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸：実施例２３の調製に記載された方法に従い、化合物６−［２，３−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、３Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｄｄ、３Ｈ、１．１８（ｄｄ、３Ｈ）．
Figure 0005138377
{５−［２，３−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−ベンゾ［b］チオフェン−３−イル}−酢酸：実施例３７の調製に記載された方法に従い、化合物{５−［２，３−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−２−スルホニル］−ベンゾ［b］チオフェン−３−イル}−酢酸を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：）：８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ）．
Figure 0005138377
{６−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インドール−１−イル}−酢酸：実施例３４に記載された方法に従い、実施例５１から得たシス−３，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジンを使用して、化合物{６−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インドール−１−イル}−酢酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）、δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．２３−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｄ、２Ｈ）、２．５５（ｄｄ、２Ｈ）、１．４６（ｄ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ ５１２．６（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
４−［４−（５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例７９に記載された方法に従い、１−（５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを使用して、化合物４−［４−（５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｄ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、８Ｈ）．
Figure 0005138377
｛６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インドール−１−イル｝−酢酸。実施例３４に記載された方法に従い、｛６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インドール−１−イル｝−酢酸メチルエステルを１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジンから調製した。｛６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インドール−１−イル｝−酢酸メチルエステル（４５ｍｇ、０．０９ミリモル）、１Ｍ ＬｉＯＨ（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）、およびメタノール（２ｍＬ）の混合物を、３時間室温で撹拌した。反応溶液を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機抽出液を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、{６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インドール−１−イル}−酢酸を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．２３−３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．０３−２．９５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８３．７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0005138377
｛６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−酢酸。
トリエチルシラン（０．１３ｍＬ、０．７７ミリモル）を、室温で｛６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インドール−１−イル｝−酢酸メチルエステル（８２ｍｇ、０．１６ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）の溶液に添加した。１時間後、さらにトリエチルシラン（０．２ｍＬ、１．２ミリモル）を添加した。さらに４時間後、反応溶液を１．２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液を乾燥させ、ろ過、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４：１→３：２；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、｛６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−酢酸メチルエステルを得た。：ＭＳ（ＥＳＩ）：５００．１（Ｍ＋Ｈ）。実施例１のステップ２に記載された方法に従い、｛６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−酢酸メチルエステルを加水分解し、｛６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−酢酸を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、２Ｈ）、３．２４−３．１７（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ）、３．００−２．９４（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６．１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0005138377
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸。実施例７９に記載された方法に従い、化合物４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を１−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジンおよび４−クロロスルホニル−インダン−２−カルボン酸メチルエステルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１３（ｍ、６Ｈ）、３．１２−３．０４（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０．９（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0005138377
４−［２−（Ｓ）−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸。実施例７９に記載された方法に従い、化合物４−［２−（Ｓ）−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を３−（Ｓ）−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジンおよび４−クロロスルホニル−インダン−２−カルボン酸メチルエステルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．１２（ｍ、９Ｈ）、２．８３−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0005138377
４−［２−（Ｓ）−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸。
実施例７９に記載された方法に従い、化合物４−［２−（Ｓ）−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を３−（Ｓ）−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンおよび４−クロロスルホニル−インダン−２−カルボン酸メチルエステルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、１Ｈ）、６．９３−６．８８（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．１０（ｍ、７Ｈ）、２．９７−２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．０６−１．０１（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０．０（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0005138377
４−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸

ステップ１
Figure 0005138377
シス−３，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン：塩化メチレン（３０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメトキシ）−ベンズアルデヒド（７７６ｕＬ、４．３８ミリモル）の溶液に、シス−２，６−ジメチルピペラジン（１．０ｇ、８．７７ミリモル）を添加した。１時間後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２．４５ｇ、８．７７ミリモル）を混合物に添加した。溶液を室温でさらに４時間攪拌した。反応液は、真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で注入した。その後、水層をＮａＯＨで中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ ２ ＳＯ ４ ）、濃縮し、シス−３，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン（１．０１ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．９８−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｔ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ ２８９．５（Ｍ＋１）＋．

ステップ２

４−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：
実施例７９に記載された方法に従い、シス−３，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジンを使用して、化合物４−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７４−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．２１−２．１８（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．３４（ｍ、５Ｈ）、３．３３−３．１９（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｄ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ ４９７．５（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
４−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例９５に記載された方法に従い、４−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒドを使用して、化合物４−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７８−７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．２１−２．１５（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．３６（ｍ、５Ｈ）、３．３４−３．２２（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｄ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ ４９７．５（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例９５に記載された方法に従い、ピペラジンおよび４−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒドを使用して、化合物４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８２−７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ、５Ｈ）、３．４６−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２２（ｍ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ ４６９．５（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例９５に記載された方法に従い、ピペラジンを使用して、化合物４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７０−７．６０〜（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ、３Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ、５Ｈ）、３．４６−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２２（ｍ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ ４８４．９（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
４−［シス−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸

ステップ１
Figure 0005138377
２−ブロモ−ピリジン−５−オール：ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−３−イルボロン酸（９．５ｇ、４３．４８ミリモル）を０℃で攪拌しながらオキシドール（８．８ｇ、９８．３５ミリモル）を滴下添加した。１０分後、酢酸（５．６ｇ、９３．３３ミリモル）を０℃で攪拌しながら滴下添加した。結果として生じる溶液を、一晩、室温で撹拌した。ＮａＨＳＯ３およびＮａＨＣＯ３をさらに添加後、生成物を沈殿させた。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）に抽出し、有機層を混合しＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を濃縮し、７ｇ（８８％）の２−ブロモ−ピリジン−５−オールを得た。

ステップ２
Figure 0005138377
２−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−ピリジン：５０ｍＬのシールド管に、６−ブロモピリジン−３−オール（２．５ｇ、１４．３７ミリモル）、ペルクロロメタン（６．６ｇ、４２．８６ミリモル）および五フッ化アンチモン（１０１ｇ、４６５．４４ミリモル）を設置した。結果として生じる溶液を１５０℃で８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、飽和したＫＯＨで中和した。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）に抽出し、混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を濃縮し、０．１ｇ（２．９％）の２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジンを得た。

ステップ３
Figure 0005138377
シス−３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン：実施例２６に記載された方法に従い、２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジンおよびシス−２，６−ジメチルピペラジンを使用して、化合物シス−３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを合成した。

ステップ４
４−［シス−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例７９に記載された方法に従い、化合物４−［シス−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、４．２４−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．００（ｍ、３Ｈ）、３．５６−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．０３（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ ５００．５（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
｛５−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸：実施例４７に記載された方法に従い、シス−２，６−ジメチルピペラジンおよび１−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンゼンを使用して、化合物｛５−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、２Ｈ）、４．２４−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．２７−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｄｄ、２Ｈ）、１．４７（ｄ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ ５２８．９（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
４−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例２６に記載された方法に従い、シス−２，６−ジメチルピペラジンおよび１−ブロモ−４−（トリフルオロメチルスルファニル）−ベンゼンを使用して、化合物４−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、４．２２−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．４１−３．２２（ｍ、３Ｈ）、２．９１（ｄｄ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ ５１４．９（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
 ４−［４−（−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例２６に記載された方法に従い、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンを使用して、化合物４−［４−（−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、３．５９−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．２７（ｍ、３Ｈ）、３．２５−３．１８（ｍ、８Ｈ）；ＬＣＭＳ ４７０．９（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
６−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シス−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸：実施例２６に記載された方法に従い、化合物６−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シス−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、３Ｈ）、２．６４（ｄｄ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、６Ｈ）．
Figure 0005138377
６−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸：実施例２６に記載された方法に従い、化合物６−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−１−カルボン酸を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、６Ｈ）．
Figure 0005138377
４−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例７９に記載された方法に従い、化合物４−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄｄ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄ、１Ｈ）、１．４８（ｄｄ、６Ｈ）．
Figure 0005138377
４−［４−（４−タート−ブチル−フェニル）−シス−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸

ステップ１
Figure 0005138377
 １−（４−タート−ブチル−フェニル）−シス−３，５−ジメチル−ピペラジン：トルエン（３５ｍＬ）中のシス−２，６−ジメチルピペラジン（１ｇ、８．７ミリモル）の溶液に、４−（タート−ブチル）ブロモベンゼン（１．８６ｇ、８．７ミリモル）を添加し、各１つ分にＢＩＮＡＰ（０．８１ｇ、１．３ミリモル）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１．５ｇ、１５．６ミリモル）を添加した。結果として生じる混合物を２回脱気した。混合物に、１つ分にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．７９ｇ、０．８７ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）に抽出し、水（１×１００ｍＬ）および塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜２０％のＭｅＯＨ）で精製し、０．８ｇの１−（４−タート−ブチル−フェニル）−シス−３，５−ジメチル−ピペラジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．８６（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１５（１Ｈ、ｂｒ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）、１．１３（ｄ、６Ｈ）．

ステップ２
４−［４−（４−タート−ブチル−フェニル）−シス−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：
実施例７９に記載された方法に従い、上記のステップ１から得たインダン−２−カルボン酸メチルエステルおよび１−（４−タート−ブチル−フェニル）−シス−３，５−ジメチル−ピペラジンを使用して、化合物４−［４−（４−タート−ブチル−フェニル）−シス−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、２Ｈ）、４．１６−４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０２−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、２Ｈ）、３．３４−３．２６（ｍ、５Ｈ）、２．６７（ｄｄ、１Ｈ）、２．５９（ｄｄ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）．
Figure 0005138377
４−［４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シス−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸

ステップ１
Figure 0005138377
（４，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール：水素化アルミニウムリチウム（２．４ｇ、６４ミリモル）およびＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中の塩化アルミニウム（１７ｇ、１２８ミリモル）に、０℃で攪拌しながら、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）内にメチル４，６−ジクロロニコチン酸（１３．１ｇ、６４ミリモル）の溶液を滴下添加した。結果として生じる溶液を、１時間還流で加熱した。反応混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏ／氷で急冷した。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）に抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮し、４．５ｇ（４３％）の（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノールを得た。

ステップ ２
Figure 0005138377
２，４−ジクロロ−５−トリクロロメチル−ピリジン：ＣＣｌ４（２００ｍＬ）中の（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（７ｇ、３９ミリモル）の溶液に、攪拌しながら、スルフリルジクロリド（１２０ｍＬ）を滴下添加した。結果として生じる溶液を、一晩還流で加熱した。混合物を濃縮し、ｐＨをＮａＨＣＯ３（２Ｎ）を添加することにより、ｐＨ８に調整した。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に抽出し、有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１．２ｇ（１２％）の２，４−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンを得た。

ステップ３
Figure 0005138377
 ２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン：２，４−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）−ピリジン（０．９ｇ、３．００ミリモル）およびＳｂＦ５（７ｇ、３０．００ミリモル）を含む窒素で浄化した１００ｍＬのシールド管を１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、冷却後、さらに５０ｇのＨ２Ｏ／氷で急冷した。ＮａＨＣＯ３を添加することにより、ｐＨをｐＨ８に調節した。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層は、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、０．５ｇ（６２％）の２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンを得た。

ステップ４
Figure 0005138377
 １−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シス−３，５−ジメチル−ピペラジン：２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（８００ｍｇ、３．７０ミリモル）、２，６−ジメチルピペラジン（８００ｍｇ、７．１４ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．２５ミリモル）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に添加した。結果として生じる溶液を、１４０℃で２時間加熱した。その後、反応混合物をさらに５０ｍＬの氷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、０．２ｇ（１８％）の１−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−シス−３，５−ジメチルピペラジンを得た。

ステップ５
４−［４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シス−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸：実施例７９に記載された方法に従い、インダン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物４−［４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シス−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、２Ｈ）、３．５２（ｄ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｄｄ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）．
Figure 0005138377
４‐［シス‐２，６‐ジメチル‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸アミド：塩化チオニル（４２μＬ、０．５７７ミリモル）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４‐［シス‐２，６‐ジメチル‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸（２５０ｍｇ、０．５０２ミリモル）に５０℃で１時間添加し、その後、濃縮した。その後、粗混合物をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（３００μＬ）を添加した。濁った茶色の溶液を室温でさらに３時間撹拌した。その後、溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜２０％ＭｅＯＨ）で精製し、４‐［シス‐２，６‐ジメチル‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸アミド（１９０ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ．７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．９４−６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、２Ｈ）、３．４１−３．２１（ｍ、５Ｈ）、２．７７（ｄｄ、１Ｈ）、２．６８（ｄｄ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９８．７（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
シス‐２，６‐ジメチル‐１‐［２‐（１Ｈ‐テトラゾル‐５‐イル）‐インダン‐４‐スルホニル］‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐ピペラジン
ステップ１
Figure 0005138377
４‐［シス‐２，６‐ジメチル‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボニトリル：トリエチルアミン（２００μＬ、１．４３４９ミリモル）およびオキシ塩化リン（７４μＬ、０．７９３９ミリモル）をジクロロエタン（３ｍＬ）中の４‐［シス‐２，６‐ジメチル‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸アミド（２５４ｍｇ、０．５１０５ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で直接精製し、４‐［シス‐２，６‐ジメチル‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボニトリル（２３ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、４．２０−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．８０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｄ、６Ｈ）．ＬＣＭＳ：４８０．０（Ｍ＋１）＋．

ステップ２
Figure 0005138377
 シス‐２，６‐ジメチル‐１‐［２‐（１Ｈ‐テトラゾル‐５‐イル）‐インダン‐４‐スルホニル］‐４（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐ピペラジン：トルエン（１ｍｌ）中の４‐［シス‐２，６‐ジメチル‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボニトリル（２３ｍｇ、０．０４４０ミリモル）の溶液にジブチル錫酸化物（１３ｍｇ、０．０２８１ミリモル）およびトリメチルシリルアジド（５μＬ、０．０３７７ミリモル）を添加した。反応混合物を１０５℃で２０時間撹拌した後、ジブチル錫酸化物（１３ｍｇ、０．０２８１ミリモル）およびトリメチルシリルアジド（２５μＬ、０．１８８４ミリモル）の追加量を添加し、１０５℃で４時間撹拌した。反応混合物を温室まで冷却し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜１０％ＭｅＯＨ）で直接精製し、シス‐２，６‐ジメチル‐１‐［２‐（１Ｈ‐テトラゾル‐５‐イル）‐インダン‐４‐スルホニル］‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐ピペラジン（１４ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、４．１８−４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｄｄ、１Ｈ）、３．５９−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．３１（ｍ、３Ｈ）、２．６６−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｄ、６Ｈ）．ＬＣＭＳ：５２３．１１（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
｛５‐［シス‐２，６‐ジメチル‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンジル）‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐ベンゾ［ｂ］チオフェン‐３‐イル｝‐酢酸：化合物｛５‐［シス‐２，６‐ジメチル‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンジル）‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐ベンゾ［ｂ］チオフェン‐３‐イル｝‐酢酸を、実施例９５のステップ１の（５‐クロロスルホニル‐ベンゾ［ｂ］チオフェン‐３‐イル）‐酢酸メチルエステルおよびシス‐３，５‐ジメチル‐１‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンジル）‐ピペラジンを使用して、実施例３７の方法にしたがって合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．８８−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）７．２８（ｄ、２Ｈ）、４．６０−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．３８−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｄ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ ５４２．９（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
４‐［‐３（３，４‐ジクロロ‐ベンジル）‐シス‐２，６‐ジメチル‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸：化合物４‐［‐３（３，４‐ジクロロ‐ベンジル）‐シス‐２，６‐ジメチル‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸を、３，４‐ジクロロ‐ベンズアルデヒドを使用して、実施例９５の方法にしたがって合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．２０（ｍ、６Ｈ）、２．９８−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｄ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ ４９９．８（Ｍ＋１）＋．
Figure 0005138377
４‐［４‐（３‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸

ステップ１
Figure 0005138377
 トルエン‐４‐スルホン酸トリフルオロメチルエステル：塩化メチレン（２０ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロエタノール（５ｇ、５０．００ミリモル）の溶液に４‐メチルベンゼン‐１‐塩化スルホニル（９．４ｇ、４９．２１ミリモル）を添加した。トリエチルアミン（１５ｇ、１４８．５１ミリモル）を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を塩化メチレン（２Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮し、１０ｇ（７８．７％）の２，２，２‐トリフルオロエチル４‐メチルベンゼンスルホナートを得た。

ステップ２
Figure 0005138377
１‐ブロモ‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）ベンゼン：ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロエチル４‐メチルベンゼンスルホナート（３ｇ、１１．８１ミリモル）の溶液に３‐ブロモフェノール（１ｇ、５．７８ミリモル）およびＮａＯＨ（５００ｍｇ、１２．５０ミリモル）を添加した。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加して反応混合物を急冷し、塩化メチレン（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：２０ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、１．１ｇ（３１％）の１‐ブロモ‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）ベンゼンを得た。

ステップ３
４‐｛４‐［３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エトキシ）‐フェニル］‐ピペラジン‐１‐スルホニル｝‐インダン‐２‐カルボン酸：化合物４‐｛４‐［３‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エトキシ）‐フェニル］‐ピペラジン‐１‐スルホニル｝‐インダン‐２‐カルボン酸をインダン‐２‐カルボン酸メチルエステルを使用して、実施例２６に記載の方法にしたがって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｔ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、１Ｈ）、４．４５（ｑ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、８Ｈ）．
Figure 0005138377
 ステップ１
Figure 0005138377
 １‐ヨード‐３‐（トリフルオロメトキシ）ベンゼン：３‐（トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミン（１７．７ｇ、１００．００ミリモル）にＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（７．４ｇ、１１５．６２ミリモル）の溶液を添加した。Ｈ２ＳＯ４（２５ｇ、２５０．００ミリモル）を滴下し、−５℃で撹拌した。得られた溶液を−５℃で１５分保持した。この溶液にＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中のＫＩ（２０ｇ、１２０．４８ミリモル）の溶液を滴下した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ３／Ｈ２Ｏ（２Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４．０ｇ（１４％）の１‐ヨード‐３‐（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを得た。

ステップ２
４‐［４‐（３‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸：化合物４‐［４‐（３‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸を、インダン‐２‐カルボン酸メチルエステルを使用して、実施例２６に記載の方法にしたがって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、８Ｈ）．
Figure 0005138377
４‐｛４‐［４‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エトキシ）‐フェニル］‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸：化合物４‐｛４‐［４‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エトキシ）‐フェニル］‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸を、インダン‐２‐カルボン酸メチルエステルおよび１‐［４‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エトキシ）‐フェニル］‐ピペラジンを使用して、実施例１１２に記載の方法にしたがって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、４Ｈ）、４．４１（ｑ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）．
Figure 0005138377
 ４‐［シス‐２，６‐ジメチル‐４‐（３‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸：表題化合物をインダン‐２‐カルボン酸メチルエステルおよびシス‐３，５‐ジメチル‐１‐（３‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐ピペラジンを使用して、実施例１１３に記載の方法にしたがって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｄｄ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、２Ｈ）、１．４８（ｄｄ、６Ｈ）．
Figure 0005138377
４‐［２Ｓ，５Ｓ‐ジメチル‐４‐（５‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐２‐イル）‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸

ステップｌ
２Ｓ，５Ｓ‐ジメチル‐１‐（５‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐２‐イル）‐ピペラジン：２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐ピリジン（３３０ｍｇ、１．８ミリモル）、２Ｓ，５Ｓ‐ジメチル‐ピペラジン‐二臭化水素酸（１．０ｇ、３．６ミリモル）、炭酸カリウム（２０ｇ、１４ミリモル）、およびＤＭＦ（８ｍＬ）を窒素下において１００℃で９．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セリットでろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルロマトグラフィー（１：０→４：１；ジクロロメタン：メタノール）で精製し、２Ｓ，５Ｓ‐ジメチル‐１‐（５‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐２‐イル）‐ピペラジンを得た。：ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．８（Ｍ＋Ｈ）．

ステップ２
４‐［２Ｓ，５Ｓ‐ジメチル‐４‐（５‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐２‐イル）‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２（Ｒ，Ｓ）‐カルボン酸メチルエステル：４‐クロロスルホニル‐インダン‐２（Ｒ，Ｓ）‐カルボン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．９１ミリモル）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を、窒素下において室温で、２Ｓ，５Ｓ‐ジメチル‐１‐（５‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐２‐イル）‐ピペラジン（１５０ｍｇ、０．５８ミリモル）、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．２ミリモル）およびＴＨＦ（８ｍＬ）の溶液に添加した。２時間後、シリカゲルを添加し、混合物を真空で濃縮した。シリカゲルロマトグラフィー（９９：１→９：１；ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール）で精製し、４‐［２Ｓ，５Ｓ‐ジメチル‐４‐（５‐トリフルオロメチルピリジン‐２‐イル）‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２（Ｒ，Ｓ）‐カルボン酸メチルエステル： ＭＳ（ＥＳＩ）：４９８．５（Ｍ＋Ｈ）．

ステップ３
４‐［２Ｓ，５Ｓ‐ジメチル‐４‐（５‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐２‐イル）‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２（Ｒ，Ｓ）‐カルボン酸：４‐［２Ｓ，５Ｓ‐ジメチル‐４‐（５‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐２‐イル）‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸メチルエステル（９７ｍｇ、０．１９ミリモル）、１Ｎ ＬｉＯＨ（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、およびメタノール（２ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４０ｍＬｘ２）で抽出した。混合した有機抽出液を乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮し、４‐［２Ｓ，５Ｓ‐ジメチル‐４‐（５‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐２‐イル）‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２（Ｒ，Ｓ）‐カルボン酸を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ａｐｐ ｔｄ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、４．３８−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．０２−３．６６（ｍ、６Ｈ）、３．５０−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．１０（ｍ、５Ｈ）、３．０６−２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．９２−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．８２−２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．１５（ｍ、６Ｈ）、０．９８（ｄ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８４．４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0005138377
４‐［３‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐３，９‐ジアザ‐ビシクロ［３．３．１］ノナン‐９‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸

ステップ１
シス‐１‐ベンジル‐ピペリジン‐２，６‐ジカルボン酸塩酸塩：シス‐１‐ベンジル‐ピペリジン‐２，６‐ジカルボン酸ジメチルエステル（２．３３ｇ、８ミリモル）および６Ｎ ＨＣｌ（２８ｍＬ）の混合物を１１５℃で１４時間加熱した。得られた溶液を０℃まで冷却し、２時間撹拌した。白い沈殿物をろ過し、乾燥させ、シス‐１‐ベンジル‐ピペリジン‐２，６‐ジカルボン酸塩酸塩を得た。：ＭＳ（ＥＳＩ）：２６４．５（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２
９‐ベンジル‐３‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐３，９‐ジアザ‐ビシクロ［３．３．１］ノナン‐２，４‐ジオン：１，１‐カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ；１．２ｇ、７．４ミリモル）をＮ２下において室温でシス‐１‐ベンジル‐ピペリジン‐２，６‐ジカルボン酸塩酸塩（１．０ｇ、３．３４ミリモル）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を１００℃で加熱した。１５分後、４‐トリフルオロメトキシアニリン（６００ｍｇ、３．３９ミリモル）およびジオキサン（２ｍＬ）の溶液を添加した。さらに２時間後、ＣＤＩ（５００ｍｇ、３．０８ミリモル）を添加した（注意：ＣＯ２発生）。さらに１時間後、反応溶液を室温まで冷却、濃縮、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬｘ２）で洗浄した。有機抽出液を乾燥させ、ろ過、濃縮させ、シリカゲルロマトグラフィー（１：０→４：１；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、９‐ベンジル‐３‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐３，９‐ジアザ‐ビシクロ［３．３．１］ノナン‐２，４‐ジオンを得た。：ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５．４（Ｍ＋Ｈ）．

ステップ３
３‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐３，９‐ジアザ‐ビシクロ［３，３，１］ノナン‐２，４‐ジオン：９‐ベンジル‐３‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐３，９‐ジアザ‐ビシクロ［３．３．１］ノナン‐２，４‐ジオン（１２０ｍｇ、０．３ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．０２ミリモルＰｄ）、酢酸エチル（８ｍＬ）、およびエタノール（２ｍＬ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で激しく撹拌した。２時間後、さらにエタノール（２ｍＬ）を添加した。さらに１６時間後、反応溶液をセリットでろ過し、濃縮し、３‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐３，９‐ジアザ‐ビシクロ［３．３．１］ノナン‐２，４‐ジオンを得た。：ＭＳ（ＥＳＩ）：３１５．４（Ｍ＋Ｈ）．

ステップ４
３‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐３，９‐ジアザ‐ビシクロ［３．３．１］ノナン：３‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐３，９‐ジアザ‐ビシクロ［３．３．１］ノナン‐２，４‐ジオン（８０ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液をＮ２下において７０℃で加熱した。ＢＨ３・ＳＭｅ２（ＴＨＦ中の２Ｍ、０．４ｍＬ、０．８ミリモル）の溶液を滴下した。４０分後、６Ｎ ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を滴下した（注意：Ｈ２発生）。さらに３０分後、反応溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（８ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ２）で抽出した。混合した有機抽出液を乾燥させ、ろ過、濃縮し、３‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐３，９‐ジアザ‐ビシクロ［３．３．１］ノナンを得た。：ＭＳ（ＥＳＩ）：２８７．５（Ｍ＋Ｈ）．

ステップ５
４‐［３‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐３，９‐ジアザ‐ビシクロ［３．３．１］ノナン‐９‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸メチルエステル：３（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐３，９‐ジアザ‐ビシクロ［３．３．１］ノナン（６０ｍｇ、０．２１ミリモル）、４‐クロロスルホニル‐インダン‐２（Ｒ，Ｓ）‐カルボン酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．４４ミリモル）、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４ミリモル）、およびアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物をセリットでろ過し、濃縮し、シリカゲルロマトグラフィー（９：１→４：１；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、４‐［３‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐３，９‐ジアザ‐ビシクロ［３．３．１］ノナン‐９‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸メチルエステルを得た。：ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．５（Ｍ＋Ｈ）．

ステップ６
４‐［３‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐３，９‐ジアザ‐ビシクロ［３．３．１］ノナン‐９‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸：４‐［３‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐３，９‐ジアザ‐ビシクロ［３．３．１］ノナン‐９‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸メチルエステル（１３ｍｇ、０．０２５ミリモル）、１Ｎ ＬｉＯＨ（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、およびメタノール（２ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４０ｍＬｘ２）で抽出した。混合した有機抽出液を乾燥させ、ろ過、濃縮し、４‐［３‐（４‐ トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐３，９‐ジアザ‐ビシクロ［３．３．１］ノナン‐９‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、４．０４−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．２６−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．５１−１．４３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５１１．４（Ｍ＋Ｈ）．

上記の方法で追加化合物を作製することができる。作成した際、これらの化合物は、上記の実施例で作製された化合物と同様の活性を有すると予想される。かかる化合物は、
Ａは、下記の構造式からなる群より選択され、
Figure 0005138377
 Ｂは、下記の構造式からなる群より選択され、
Figure 0005138377
 Ｃは、下記の構造式からなる群より選択され、
Figure 0005138377
 Ｄは、下記の構造式からなる群より選択されることを特徴とする、構造Ａ‐Ｂ‐Ｃ‐Ｄを有する。
Figure 0005138377
Figure 0005138377
Figure 0005138377
Figure 0005138377
実施例１‐１１７の化合物は、以下のアッセイを用いて、ＰＰＡＲのモジュレータであることが示された。上述の他の化合物も、中には作製および／または試験されていないものもあるが、これらのアッセイにおいて活性を有すると推測される。
体外生物活性アッセイ
化合物は、ＰＰＡＲのサブタイプを活性化する能力について、ＣＶ‐I細胞における一時的トランスフェクションアッセイで機能的能力を審査してもよい（トランス活性化アッセイ）。これまでに確立されたキメラ受容体の体系は、同じ合成応答要素上の受容体のサブタイプの相対的な転写活性の比較を可能にして、内在性受容体活性化が結果の解釈を複雑にしないようにするために使用した。例えば、Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｍｏｏｒｅ，Ｌ．Ｂ，；Ｓｍｉｔｈ‐Ｏｌｉｖｅｒ，Ｔ．Ａ；Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｗ．Ｏ．；Ｗｉｌｌｓｏｎ，Ｔ．Ｍ．；Ｋｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．、抗糖尿病性チアゾリジンジオンはＰＰＡＲδの高親和性リガンドである、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、２７０、１２９５３‐６を参照。マウスおよびヒトＰＰＡＲ‐アルファ、ＰＰＡＲ‐ガンマ、およびＰＰＡＲ‐デルタのリガンド結合ドメインは、それぞれイースト転写因子であるＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメインに融合している。ＣＶ‐１細胞は、発光酵素を発現させるＧＡＬ４ ＤＮＡ結合部位の４あるいは５の複写を含むレポーター構築とともに、各ＰＰＡＲキメラの発現ベクターで一時的にトランスフェクトされた。８〜１６時間後、細胞はマルチウェルアッセイ皿に載せ替え、培地は５％の脱脂されたウシ血清を添加したフェノールレッド不含ＤＭＥ培地へ交換する。載せ替えてから４時間後、細胞は、化合物あるいは１％のＤＭＳＯで２０〜２４時間処理した。その後、発光酵素活性は、製造業者からのプロトコルにしたがって、Ｂｒｉｔｅｌｉｔｅ（パーキンエルマー社）で検査し、パーキンエルマー社のＶｉｅｗｌｕｘまたはＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ａｃｑｕｅｓｔで測定した（例えば、Ｋｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９５、８３、８１３‐８１９を参照）。ロシグリタゾンは、ＰＰＡＲδアッセイにおいて、陽性対照として使用される。Ｗｙ‐１４６４３およびＧＷ７６４７は、ＰＰＡＲδアッセイにおいて、陽性対照として使用される。ＧＷ５０１５１６は、ＰＰＡＲδアッセイにおいて、陽性対照として使用される。
実施例１‐１１７の化合物は、表１に記載のＰＰＡＲ‐アルファ、ＰＰＡＲ‐ガンマ、およびＰＰＡＲ‐デルタの変調についてのＥＣ５０値に関する生物活性を測定するために検査された。
Figure 0005138377
Figure 0005138377
Figure 0005138377
Figure 0005138377
体内アッセイ
食餌性肥満（ＤＩＯ）モデルマウスにおける本発明の化合物の薬理効果の評価
ＤＩＯモデルマウスは、ヒトにおけるメタボリック症候群の特質であるいくつかの特徴を示す。ヒトにおけるメタボリック症候群は、腹部肥満、高トリグリセリド、空腹時血糖障害および高インスリン血症によって特徴付けられる。ＤＩＯモデルでは、マウスには、全研究期間を通して高脂肪食（ＨＦＤ、リサーチダイエットＤ１２４９２、リサーチダイエット社、ＮＪ）（５８％豚脂）が与えられる。通常の食事（ＮＣ、Ｈａｒｌａｎ‐Ｔｅｋｌａｄ、＃８６０４、ＷＩ）を与えられた動物と比較して、ＨＦ食のマウスは、この食習慣で、早ければ２週間で高トリグリセリド血症、高インスリン血症および軽い高血糖症などのメタボリック症候群の特徴を発症する。体重分析では、マウスは、３〜４週間の高脂肪食によって、内臓型肥満の著しい増加もきたす。このモデルは、齧歯類におけるＨＦＤ誘導のメタボリック症候群のいくつかの特徴を軽減する際、実施例１‐１１７からなる群より選択される本発明の化合物（本研究の目的のため「化合物（Ｉ）」と称される）の薬理効果を評価するために使用された。
Ｃ５７Ｂ１／６ｊマウス（ｎ＝５）には、実験開始前３週間、および実験の全期間にわたって（４５日）ＨＦＤ（５８％脂肪）またはＮＣ（５％）食を不断で与えた。開始１日目、マウスには、全研究期間を通して、化合物（Ｉ）＋媒体、媒体のみ、あるいはグラクソ・ウエルカム株式会社による臨床開発においてＰＰＡＲδのモジュレータとして周知のＧＷ５０１５１６のいずれかとともに、ＢＩＤを服用させた。動物の体重増加、食糧摂取量、トリグリセリド（ＴＧ）、インスリン、および空腹時血糖値および食後の（ＰＰ）状態を評価した。動物は、体重増加を判定するために、週に２回午前中に体重測定を行った。血漿または血清は全血（Ｓａｒｓｔｅｄｔ社）から分離し、ＴＧ値はＴＧキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ社、ＴＸ）で検査した。血漿インスリン値は、超高感度マウスインスリンＥＬＩＳＡ免疫アッセイ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社）を使用して検査した。総コレステロール、ＨＤＬｃおよびＬＤＬｃは、研究期間における様々な時点での薬理効果を評価するために測定し、血清トランスアミナーゼは、化合物の任意の潜在毒性を評価するために測定した。これらの測定は、Ｌａｂｃｏｒｐ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ社、ＮＣの化学分析器を使用して行われた。投与量決定試験における化合物の薬理効果を表２にまとめた。
表２
Figure 0005138377
化合物（Ｉ）は、一晩絶食したマウスにおいて、糖（２ｍｇ／ｋｇ）のボーラスを使用して行われたブドウ糖負荷試験（ＩＰＧＴＴ）で肝臓でのグルコース生産を低下させ、１Ｕ／Ｋｇのインスリンで行われたインスリン負荷試験（ＩＰＩＴＴ）におけるＨＦＤ媒体群に対して、インスリン感受性の改善を証明した。化合物は、空腹時あるいはＰＰの血糖値に対し効果はなかったが、ＨＦＤに誘発された体重増加、内臓型肥満、トリグリセリドおよびインスリン値の顕著な低下がみられた。さらに、化合物で処理されたマウスにおいて、ＨＦＤ誘導のインスリン抵抗症の顕著な逆転がみられた。
上記より、当業者は、本発明の本質的特徴を簡単に解明することができ、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、様々な使用法および条件に適用するよう、本発明に様々な変更および改良を行うことができる。

Claims (7)

  1. 以下からなる群より選択される構造式を有する、化合物またはその塩：
    Figure 0005138377
    ［式中、
    Ｇ１は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ −であり、
    ｎは、０または１であり、
    Ｒ１およびＲ２は、共に水素であり、
    Ｇ２は以下の構造を有し：
    Figure 0005138377
     ここで、
    Ｙ１ はＮであり、
    Ｙ ２ はＮおよびＣ−Ｘ６からなる群より独立して選択され、
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は水素であり、
    Ｘ４およびＸ５は、水素およびメチル基からなる群より独立して選択され、
    ｐは、２であり、
    Ｗは−ＣＸ４Ｘ５−であり、
    Ｘ６は水素、アルキル基、ヒロドキシ基、アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン、低級ペルハロアルキル基およびＮＨ２からなる群から選択されるか、またはＸ６が隣接する炭素原子が隣接する環原子と二重結合を形成する場合はＸ６は存在せず、
    Ｇ ３は、単結合および−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−からなる群より選択され、
    Ｒ３およびＲ４は、水素および低級アルキル基からなる群より独立して選択され、
    Ｇ ４ は、ハロゲン、低級アルキル基、低級ペルハロアルキル基、低級ペルハロアルコキシ基またはモノもしくはジハロアルコキシ基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである］。
  2. Ｇ３が単結合および−（ＣＨ２）−からなる群より選択され、
    Ｇ４が、ハロゲン、低級アルキル基、低級ペルハロアルキル基、低級ペルハロアルコキシ基またはモノもしくはジハロアルコキシ基により単独または二重に置換されているフェニル基またはピリジニル基であり、
    Ｙ２がＮである、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. Ｘ４およびＸ５がメチルであり、ピペラジン環の２および６位に結合しており、
    Ｇ４が、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される置換基によりパラ置換されたフェニル基である、請求項１または２記載の化合物またはその塩。
  4. 以下からなる群から選択される化合物、その立体異性体またはその塩：
    Figure 0005138377
    Figure 0005138377
    Figure 0005138377
    Figure 0005138377
    Figure 0005138377
    Figure 0005138377
    Figure 0005138377
    Figure 0005138377
    Figure 0005138377
    Figure 0005138377
    Figure 0005138377
    。
  5. （Ｓ）−４−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸、および（Ｓ）−４−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸からなる群より選択される化合物またはその塩。
  6. （Ｓ）−４−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸トシレート、および（Ｓ）−４−［シス−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−スルホニル］−インダン−２−カルボン酸トシレートからなる群より選択される塩。
  7. 請求項１〜６のいずれか記載の化合物またはその塩とともに薬剤的に許容される担体を含む医薬組成物。
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