JP2008518912A5 - - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮出願60/623、252および60/679、813に対し優先権を主張し、これらは本明細書に記載されていると同様に、参照することにより本明細書組み込まれる。
本発明は、新種の置換スルホニル二環式アリール誘導体およびこれらの化合物を使用して核内受容体媒介プロセス、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(peroxisome proliferator activated receptors、PPAR)によって媒介されるプロセスを変調することにより、さまざまな疾病を治療するための方法に関する。
ペルオキシソーム増殖因子は化合物の構造的に異なる群であり、哺乳動物に投与される場合、肝臓および腎臓のペルオキシソームのサイズおよび数を劇的に増加させβ−酸化サイクルに必要な酵素の発現の増加を通して、ペルオキシソームの脂肪酸を代謝する能力を、附随的に増加させる(LazarowおよびFujiki、Ann、 Rev. Cell Biol. 1:489−530(1985);Vamecq and Draye、Essays Biochem.24:1115−225(1989);およびNelaliら、Cancer Res.48:5316−5324(1988))。1つ以上のPPARを活性化する、あるいは、1つ以上のPPARと相互に作用する化合物は、動物モデルにおいて、トリグリセリドおよびコレステロール値の調節に関連している。この群に含まれている化合物は、脂質低下薬、除草剤、およびフタル酸エステル系可塑剤のフィブラート系である(ReddyおよびLalwani、Crit.Rev.Toxicol.12:1−58(1983))。ペルオキシソーム増殖は、高脂肪食および寒冷順化のような規定食または生理的な要因によって引き起こされる可能性もある。
PPARによって変調される生物学的プロセスは、受容体または受容体結合によって変調されるこれらのプロセスであり、これはPPAR受容体リガンドに反応する。これらのプロセスは、例えば、血漿中脂質運搬および脂肪酸異化作用、インスリン感受性または血糖値の調節を含み、これらは、低血糖症/高インスリン血(例えば、異常膵臓ベータ細胞機能、インスリン分泌性腫瘍および/またはインスリンに対する自己抗体インスリン受容体、または膵臓ベータ細胞に対して刺激性である自己抗体による自己免疫低血糖症に起因する)、動脈硬化性プラーク、炎症反応、発癌、過形成、および脂肪細胞分化の形成の原因となるマクロファージ分化に関与する。
PPARの亜類型は、PPARアルファ、PPARデルタ(NUCl、PPARベータおよびFAARとしても知られている)および2つのPPARガンマのイソ型を含む。これらのPPARは、PPAR応答因子(PPRE)と称されるDNA配列因子に結合することによって、標的遺伝子の発現を調節できる。今まで、PPREは、脂質代謝を調節する、タンパク質をコードするたくさんの遺伝子のエンハンサー内で同定されてきており、PPARが脂質生成のシグナル伝達系および脂質ホメオスタシスで極めて重要な役割を果たしていることを意味している(H.KellerおよびW.Wahli、Trends Endoodn.Met.291−296、4(1993))。
ペルオキシソーム増殖因子が多面発現効果を発揮するメカニズムへの洞察は、これらの化学物質によって活性化される、核ホルモン受容体スーパーファミリーを同定することによりもたらされる(IssemanおよびGreen、Nature 347−645−650(1990))。PPAR−アルファ(あるいは、PPARα)と称される受容体は、さまざまな媒体および長鎖脂肪酸によって活性化され、ウサギのシトクロムP450 4A6、脂肪酸ω−ヒドロキシラーゼならびに、ラットのアシルCoA酸化酵素およびヒドラターゼデヒドロゲナーゼ(ペルオキシソームβ−酸化に必要な酵素)をコードする遺伝子の発現を促進することがその後確認されている(Gottlicherら、Proc.Natl.Acad、Sci.USA89:4653−4657(1992);Tugwoodら、EMBO J11:433−439(1992);Bardotら、Biochem.Biophys.Res、Comm.192:37−45(1993);Muerhoffら、J Biol.Chem.267:19051−19053(1992);およびMarcusら、Proc.Natl.Acad Sci.USA90(12):5723−5727(1993)。
核内受容体PPARガンマ(あるいは、PPARγ)の活性化因子、例えばトログリタゾンは、臨床的にインスリン作用を高め、血清グルコースを減らし、2型糖尿病患者の血清トリグリセリド値を減らす少ないが意義深い効果があることが確認されている。例えば、D.E.Kellyら、Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes、90−96、5(2)、(1998);M.D.Johnsonら、Ann.Pharmacother.、337−348、32(3)、(1997);およびM.Leuteneggerら、Curr.Ther、Res.、403−416、58(7)、(1997)を参照のこと。
PPAR、PPAR−デルタ(あるいはPPARδ、PPARβ、またはNUCl)の第3の亜類型は最初、発現が遍在するため、また選択のリガンドが入手困難なため、他のPPARよりずっと少ない注目を集めた。しかしながら、遺伝学研究および新開発の合成PPAR−δアゴニストは、脂肪酸異化作用およびエネルギー恒常性の強力な調節因子としてのそれ自身の役割を示すのに役立った。脂肪組織および筋肉の研究は、PPAR−δの代謝機能を発見し始めている。脂肪組織内の活性型のPPAR−δのトランスジェニック発現は、遺伝子的に、または高脂肪食によって誘発される肥満、高脂質血症、組織脂肪症に抵抗性のある細身のマウスを産出する。活性化受容体は、脂肪酸異化作用および適応熱発生に必要な遺伝子を誘発する。大変興味深いことに、脂質貯蔵および脂質生成のためのPPAR−γ標的遺伝子の転写は変化がない。平行して、高脂肪食を与えられ調べられた、PPAR−δの不足したマウスは、エネルギー脱共役の縮小を示し、肥満の傾向がある。同時に、これらのデータは、PPAR−δを脂肪燃焼の主要な調節因子、PPAR−γの脂肪摂取機能に対抗する役割として同定する。従って、進化的におよび構造的に近い共通性があるにもにもかかわらず、PPAR−yおよびPPAR−δは、異なる遺伝的ネットワークを調節する。骨格筋では、PPAR−δは同様に、比較的小さな発現のPPAR−αよりもはるかに大きく、脂肪酸酸化およびエネルギーの消費を上方調節する(Evans RMら、2004、Nature Med1−7、10(4)、2004)。
PPARδは人体で広範に発現され、異常脂質血症および他の疾病の治療に有益な分子標的であると確認されている。例えば、インスリン抵抗のある肥満体のアカゲザルにおける最近の研究では、強力で選択的なPPARδ化合物は、用量に対応してVLDLを減らし、HDLを増やすことが確認された(Oliverら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98:5305、2001)。同様に、野生型のHDLが不足している、ABCAl−/−マウスによる最近の研究では、強力で選択的な異なるPPARδ化合物は、腸内のコレステロール吸収率を減らし、また同時発生的にコレステロール吸収タンパク質NPClLlの発現を減らすことが確認された(van der Veenら、J.Lipid Res.200546:526−534)。
PPARの3つのイソ型があり、それらすべては、エネルギー恒常性および人体の他の重要な生物学的プロセスにおいて、重要な役割を果たすことが確認されており、また代謝および他の疾病の治療に重要な分子標的となることが確認されているので(Wilsonら、J.Med.Chem.43;527−550(2000)参照)、複数のPPARイソ型に相互に作用できる化合物、またはPPARイソ型のただ1つに選択的に相互に作用できる化合物を同定することが技術的に望ましい。このような化合物は、例えば、肥満の治療または防止、糖尿病、異常脂質血症、メタボリック症候群Xの治療または防止、および他の利用法のような多種多様な利用法を見出すであろう。
いくつものPPAR修飾剤は人体の使用に承認されてきた。フェノフィブラートおよびゲムフィブロジルは、PPARαモジュレータであり、ピオグリタゾン(Actos、Takeda Pharmaceuticals、およびEli Lilly)およびロシグリタゾン(Avandia、GlaxoSmithKline)は、PPARγモジュレータである。これらすべての化合物は、潜在性発癌物質として易罹病性を有するが、齧歯動物の研究では、さまざまな型の癌(PPARαモジュレータによる結腸、膀胱およびPPARγモジュレータによる肝臓)の原因となる増殖促進効果を有することが実証されている。従って、これらの易罹病性を欠くPPARのモジュレータを同定する必要性が存在する。
さらに、最近の証拠は、結腸癌、皮膚癌、および肺癌を含む癌の進行で、PPAR−δの役割を指摘している。従って、PPARのモジュレータは、さまざまな型の癌の治療に利用法を見出すこともあり得る。
[発明の概要]
本発明は、PPARのモジュレータおよび代謝疾患の治療方法として役立つスルホニル置換二環式化合物に関連する。本発明の一実施形態は、下記構造式(I)
(式中、Aは、3から5つの原子を有し、五から七員環を形成する飽和あるいは不飽和の炭化水素鎖あるいはヘテロ原子を含む炭化水素鎖であり、
Tは、−C(O)OH、−C(O)NH2およびテトラゾールからなる群より選択され、
G1は、−(CR1R2)n−、−Z(CR1R2)n−、−(CR1R2)nZ−、−(CR1R2) r Z(CR1R2) s −からなる群より選択され、
Zは、O、SまたはNRであり、
nは0、1または2であり、
rおよびsは、独立して0または1であり、
R1およびR2は、水素、ハロ、任意に置換された低アルキル基、任意に置換された低ヘテロアルキル基、任意に置換された低アルコキシ基、および低ペルハロアルキル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは互いに、任意に置換されたシクロアルキルを形成してもよく、
X1、X2およびX3は、水素、任意に置換された低アルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、ハロゲン、ペルハロアルキル基、ヒドロキシ基、任意に置換された低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基およびNH2からなる群から独立して選択され、
G2は、X4およびX5で任意に置換された、飽和または不飽和シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキルリンカーからなる群から選択され、
X4およびX5は、水素、任意に置換された低アルキル基、ハロゲン、低ペルハロアルキル基、ヒドロキシ基、任意に置換された低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、NH2およびCO2Rからなる群から独立して選択され、
Rは、任意に置換された低アルキル基および水素からなる群から選択され、
G3は、結合、二重結合、−(CR3R4)m−、カルボニル基、および−(CR3R4)mCR3=CR4−からなる群から選択され、
mは、0、1または2であり、
R3およびR4は、水素、任意に置換された低アルキル基、任意に置換された低アルコキシ基、任意に置換されたアリール基、低ペルハロアルキル基、シアノ基およびニトロ基からなる群から独立して選択され、
G4は、水素、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたへテロアリール基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたシクロへテロアルキル基、任意に置換されたシクロヘテロアリール基、任意に置換されたシクロアルケニル基、および−N=(CR5R6)からなる群から選択され、
R5およびR6は、水素、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたへテロアリール基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたシクロアルケニル基および任意に置換されたシクロへテロアルキル基からなる群から独立して選択される)を有する化合物、またはその塩、エステル、またはプロドラッグである。
本発明は、PPARのモジュレータおよび代謝疾患の治療方法として役立つスルホニル置換二環式化合物に関連する。本発明の一実施形態は、下記構造式(I)
Tは、−C(O)OH、−C(O)NH2およびテトラゾールからなる群より選択され、
G1は、−(CR1R2)n−、−Z(CR1R2)n−、−(CR1R2)nZ−、−(CR1R2) r Z(CR1R2) s −からなる群より選択され、
Zは、O、SまたはNRであり、
nは0、1または2であり、
rおよびsは、独立して0または1であり、
R1およびR2は、水素、ハロ、任意に置換された低アルキル基、任意に置換された低ヘテロアルキル基、任意に置換された低アルコキシ基、および低ペルハロアルキル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは互いに、任意に置換されたシクロアルキルを形成してもよく、
X1、X2およびX3は、水素、任意に置換された低アルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、ハロゲン、ペルハロアルキル基、ヒドロキシ基、任意に置換された低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基およびNH2からなる群から独立して選択され、
G2は、X4およびX5で任意に置換された、飽和または不飽和シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキルリンカーからなる群から選択され、
X4およびX5は、水素、任意に置換された低アルキル基、ハロゲン、低ペルハロアルキル基、ヒドロキシ基、任意に置換された低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、NH2およびCO2Rからなる群から独立して選択され、
Rは、任意に置換された低アルキル基および水素からなる群から選択され、
G3は、結合、二重結合、−(CR3R4)m−、カルボニル基、および−(CR3R4)mCR3=CR4−からなる群から選択され、
mは、0、1または2であり、
R3およびR4は、水素、任意に置換された低アルキル基、任意に置換された低アルコキシ基、任意に置換されたアリール基、低ペルハロアルキル基、シアノ基およびニトロ基からなる群から独立して選択され、
G4は、水素、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたへテロアリール基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたシクロへテロアルキル基、任意に置換されたシクロヘテロアリール基、任意に置換されたシクロアルケニル基、および−N=(CR5R6)からなる群から選択され、
R5およびR6は、水素、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたへテロアリール基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたシクロアルケニル基および任意に置換されたシクロへテロアルキル基からなる群から独立して選択される)を有する化合物、またはその塩、エステル、またはプロドラッグである。
本発明は、薬剤的に許容される稀釈剤またはキャリアと共に本発明の化合物を含む医薬組成物に対しても提供する。
本発明は、酸またはエステル部分およびスルホニル部分により置換された二環性部分が、少なくとも一つのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)機能を変調できることも開示する。本明細書で開示される化合物は、PPAR−δおよびPPAR−γ、またはPPAR−αおよびPPAR−δ、または全三種のPPARサブタイプを変調、または選択的に主にPPAR−γ、PPAR−αまたはPPAR−δを変調してよい。よって、本発明は、前記PPARを本発明の化合物と接触させることを含むPPARの変調方法に対して提供する。ある特定の好適な実施形態において、前記変調は、PPARαおよびPPARγよりPPARδに選択的である。ある特定のより好適な実施形態において、PPARδの前記変調は、前記の他のアイソフォームより100倍選択的またはそれ以上である。最も好ましくは、前記変調は、前記の他のアイソフォームより200から500倍選択的である。
本発明は、本明細書で説明するように、PPARを化学式Iの化合物と接触させるステップを備える、少なくとも一つのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)機能を変調する方法にも関連する。細胞表現型、細胞増殖、PPARの活性、PPARの発現またはPPARの自然結合パートナーとの結合における変化が、監視されてよい。このような方法は、疾患治療法、生物学的検定、細胞検定、生化学的検定または同様の方法であってよい。
本発明は、治療を必要とする患者の同定および本明細書で説明する化学式Iの化合物の薬剤的に効果的な量の投与を含む、疾患の治療方法も説明する。よって、ある特定の実施形態において、本発明の方法により治療される疾患は、肥満、糖尿病、高インスリン血症、内臓脂肪症候群X、多嚢胞性卵巣症候群、更年期、酸化ストレス関連疾患、組織損傷に対する炎症反応、気腫の発病、虚血を伴う臓器損傷、ドキソルビシン誘発の心損傷、薬剤誘発の肝毒性、アテローム性動脈硬化および高酸素症肺障害からなる群から選択される。他の側面において、本発明は、本明細書で説明するように、PPARを化学式Iの化合物と接触させるステップを備える、少なくとも一つのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)機能を変調する方法に関連する。細胞表現型、細胞増殖、PPARの活性または自然結合パートナーとのPPARの結合の変化が監視されてよい。このような方法は、疾患治療法、生物学的検定、細胞検定、生化学的検定または同様の方法であってよい。ある特定の実施形態において、PPARは、PPARα、PPARδまたはPPARγからなる群から選択されてよい。
[本発明の詳細な説明]
ある特定の実施形態において、本発明は、式中、Tが−C(O)OHである、化学式Iの化合物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、式中、Tが−C(O)OHである、化学式Iの化合物を提供する。
他の実施形態において、本発明は、式中、Aが3つの原子を有し五員環を形成する、化学式Iの化合物を提供する。関連する実施形態において、前記Aの3つの原子の少なくとも一つは、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子である。
ある特定の実施形態において、本発明は、化学式Iの化合物
(式中、G1は、−(CR1R2)n−であり、
Aが5炭素鎖であれば、nは、0または1であり、
G2は、下記構造式を有し、
Y1およびY2は、NおよびC−X6からなる群から独立して選択され、
X4およびX5は、水素、任意に置換された低アルキル基、ハロゲン、低ペルハロアルキル基、ヒドロキシ基、任意に置換された低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、NH2およびCO2Rからなる群から独立して選択される、あるいはX4およびX5は互いに炭素環を形成してもよく、
Rは、低アルキル基および水素からなる群から選択され、
pは、1、2または3であり、
Wは、−CX4X5−およびN−X7からなる群から選択され、
X4およびX5は、水素、任意に置換された低アルキル基、ハロゲン、低ペルハロアルキル基、ヒドロキシ基、任意に置換された低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、NH2およびCO2Rからなる群から独立して選択され、
X6は、水素、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン、低ペルハロアルキル基およびNH2からなる群から選択されるか、あるいは近接した環原子で二重結合を形成する場合存在せず、
X7は、水素、アルキル基、ヒドロキシ基および低ペルハロアルキル基からなる群から選択されるか、あるいはY2で二重結合を形成する場合は存在しない)を提供する。
(式中、G1は、−(CR1R2)n−であり、
Aが5炭素鎖であれば、nは、0または1であり、
G2は、下記構造式を有し、
X4およびX5は、水素、任意に置換された低アルキル基、ハロゲン、低ペルハロアルキル基、ヒドロキシ基、任意に置換された低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、NH2およびCO2Rからなる群から独立して選択される、あるいはX4およびX5は互いに炭素環を形成してもよく、
Rは、低アルキル基および水素からなる群から選択され、
pは、1、2または3であり、
Wは、−CX4X5−およびN−X7からなる群から選択され、
X4およびX5は、水素、任意に置換された低アルキル基、ハロゲン、低ペルハロアルキル基、ヒドロキシ基、任意に置換された低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、NH2およびCO2Rからなる群から独立して選択され、
X6は、水素、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン、低ペルハロアルキル基およびNH2からなる群から選択されるか、あるいは近接した環原子で二重結合を形成する場合存在せず、
X7は、水素、アルキル基、ヒドロキシ基および低ペルハロアルキル基からなる群から選択されるか、あるいはY2で二重結合を形成する場合は存在しない)を提供する。
ある特定の好適な実施形態において、本発明は、pが2、Wが−CX4X5−、およびY1がNである、化学式Iの化合物を提供する。他の好適な実施形態において、pは2、Wは−CX4X5−、およびY1およびY2はNである。
ある特定の実施形態において、本発明は、G1が−(CR1R2)n−である、化学式Iの化合物を提供する。ある特定の好適な実施形態において、nは、0または1である。他の好適な実施形態において、R1およびR2は、炭素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から独立して選択される、あるいは一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成してよい。さらに好適な実施形態において、R1およびR2は、水素である。
ある特定の実施形態において、本発明は、G3が結合である、化学式Iの化合物を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、G4が任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたへテロアリールからなる群から選択される、化学式Iの化合物を提供する。ある特定の好適な実施形態において、G4は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルであってよい。さらに好適な実施形態において、G4は、ハロゲン、低アルキル、低ペルハロアルキル、低ハロアルコキシまたは低ペルハロアルコキシにより単一または二重に置換されてよい。関連した実施形態において、G4は、下記構造式
からなる群から選択された構造式を有し、
qは、1から3であり、
X8およびX9は、水素、アルキル基、ハロゲン、低ペルハロアルキル基、低ペルハロアルコキシ基またはモノまたはジハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、NH2およびCO2Rからなる群から独立して選択され、
Rは、低アルキル基および水素からなる群から選択される。
qは、1から3であり、
X8およびX9は、水素、アルキル基、ハロゲン、低ペルハロアルキル基、低ペルハロアルコキシ基またはモノまたはジハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、NH2およびCO2Rからなる群から独立して選択され、
Rは、低アルキル基および水素からなる群から選択される。
式中、G1は、−(CR1R2)n−および−(CR1R2)nO−からなる群から選択され、他の群は、前に定義されたものと同じである。
ある特定の好適な実施形態において、本発明は、X1、X2およびX3が水素、ハロゲン、低アルキルおよび低アルコキシからなる群から独立して選択される、化学式Iの化合物を提供する。ある特定の好適な実施形態において、X1、X2およびX3は、水素、メチル、エチル、プロピルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される。他の好適な実施形態において、X1、X2およびX3は、水素およびメチルからなる群から独立して選択されてよい。
本発明の他の側面は、薬剤的に許容される稀釈剤またはキャリアと共に化学式Iの化合物を含む医薬組成物である。
本発明は、本明細書で開示された化学式Iの新規化合物が少なくとも一つのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)機能を変調できることを開示する。本明細書で開示された化合物は、PPAR−δおよびPPAR−γ、またはPPAR−αおよびPPAR−δ、または全三種のPPARサブタイプを活性、または選択的に主にPPAR−γ、PPAR−αまたはPPAR−δを活性してよい。
よって、一側面において、本発明は、本明細書で説明するように、PPARを化学式Iの化合物と接触させるステップを備える、少なくとも一つのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)機能を変調する方法を開示する。細胞表現型、細胞増殖、PPARの活性、PPARの発現または自然結合パートナーとのPPARの結合の変化が監視されてよい。このような方法は、疾患治療法、生物学的検定、細胞検定、生化学的検定または同様の方法であってよい。
他の側面において、本発明は、治療を必要とする患者の同定および化学式Iの化合物または化学式Iの薬剤的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグの薬剤的に効果的な量の投与を含む、PPARδ介在疾患または症状の治療方法も開示する。本側面のある特定の実施形態において、本発明は、全て化学式Iの化合物の治療量の投与を含む、被験者のHDLの増加、LDLcの低下、小密度から正常のLDLへのLDL粒経の転換またはコレステロール吸収の阻止のための、被験者のインスリン抵抗性の減少または血圧の低下のための、肥満、糖尿病,特にタイプ2の糖尿病、高インスリン血症、内臓脂肪症候群X、異脂肪血症および高コレステロール血症の治療のための、血管疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈性心疾患、脳血管疾患、心不全および末梢血管疾患を含む被験者の循環器疾患の治療のための、結腸、皮膚および肺癌を含む被験者の癌の治療のための、喘息、リウマチ性関節炎、骨関節炎、酸化ストレス関連疾患、組織損傷に対する炎症反応、乾癬、潰瘍性大腸炎、皮膚炎および自己免疫疾患を含む被験者の炎症性疾患の治療のための、および被験者の多嚢胞性卵巣症候群、更年期、気腫の発病、虚血を伴う臓器障害損傷、ドキソルビシン誘発の心損傷、薬剤誘発の肝毒性、高酸素症肺損傷、瘢痕、創傷治癒、神経性食欲不振症および神経性過食症の治療のための方法を開示する。好ましくは、PPARは、PPARα、PPARδおよびPPARγからなる群から選択されてよい。さらに好ましくは、PPARは、PPARδである。
さらに他の側面において、本発明は、PPARの変調により回復される疾患または症状の阻止または治療のために薬物製造で使用するための化学式Iの化合物またはその医薬組成物をさらに開示する。本発明は、全て化学式Iの化合物の治療量の投与を含む、被験者のHDLの増加、LDLcの低下、小密度から正常のLDLへのLDL粒経の転換またはコレステロール吸収の阻止のための、被験者のインスリン抵抗性の減少または血圧の低下のための、肥満、糖尿病,特にタイプ2の糖尿病、高インスリン血症、内臓脂肪症候群X、異脂肪血症および高コレステロール血症の治療のための、血管疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈性心疾患、脳血管疾患、心不全および末梢血管疾患を含む被験者の循環器疾患の治療のための、結腸、皮膚および肺癌を含む被験者の癌の治療のための、喘息、リウマチ性関節炎、骨関節炎、酸化ストレス関連疾患、組織損傷に対する炎症反応、乾癬、潰瘍性大腸炎、皮膚炎および自己免疫疾患を含む被験者の炎症性疾患の治療のための、および被験者の多嚢胞性卵巣症候群、更年期、気腫の発病、虚血を伴う臓器損傷、ドキソルビシン誘発の心損傷、薬剤誘発の肝毒性、高酸素症肺障害、瘢痕、創傷治癒、神経性食欲不振症および神経性過食症の治療のための薬物製造のための、本発明による化学式Iの化合物の使用も開示する。好ましくは、PPARは、PPARα、PPARδおよびPPARγからなる群から選択されてよい。さらに好ましくは、PPARは、PPARδである。
さらに他の側面において、本発明は、PPARの変調により回復される疾患または症状の治療に使用する化学式Iの化合物またはその医薬組成物に対して提供する。そのようなPPAR介在疾患および症状は、前段落にあげた、それらに制限されることなく選択されてよい。好ましくは、PPARは、PPARα、PPARδおよびPPARγからなる群から選択されてよい。さらに好ましくは、PPARは、PPARδである。
本発明の他の側面は、機能的細胞検定により測定されたPPARに対して5μM以下のEC50値を有する化学式Iの化合物、薬剤的に許容される化学式Iのプロドラッグ、その薬剤的に活性な化学式Iの代謝物または薬剤的に許容される化学式Iの塩である。好ましくは、前記化合物は、PPARδに対して5μM以下のEC50値を有する。
本発明の他の側面は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)機能を変調する化合物であり、前記PPARは、PPARα、PPARδおよびPPARγからなる群から選択される。好ましくは、前記変調は、他のアイソフォームよりPPARδに選択的である。より好ましくは、前記変調は、PPARδに100倍選択的またはそれ以上である。最も好ましくは、前記変調は、PPARδに200〜500倍選択的である。
本明細書で使用される場合、以下の用語は、次の通り記載される意味をもつ。
本明細書で使用される用語「アシル」は、単独または組み合わせで、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、またはカルボニルに結合する原子が炭素であるその他の部分に結合するカルボニル基を示す。「アセチル」基は、−C(O)CH3基を示す。
用語「アシルアミノ」は、アシル基により置換されたアミノラジカルを含む。「アシルアミノ」ラジカルの例は、アセチルアミノ(CH3C(O)NH−)である。
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、単独または組み合わせで、一つ以上の二重結合を有し、2から20の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを示す。アルケニレンは、エテニレン[(−CH=CH−),(−C::C−)]など、二つ以上の位置で結合する炭素−炭素二重結合系を示す。適したアルケニルラジカルの例は、エテニル、プロペニル、2−メチルプロペニル、1,4−ブタジエニルおよび同様のものを含む。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、単独または組み合わせで、アルキルエーテルラジカルを示し、用語アルキルは、上に定義されている。適したアルキルエーテルラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、タート−ブトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシエトキシ、エトキシペントキシエトキシエトキシおよび同様のものを含む。
本明細書で使用される用語「アルコキシアルコキシ」は、単独または組み合わせで、他のアルコキシ基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を示す。
本明細書で使用される用語「アルコキシアルキル」は、単独または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を示す。
本明細書で使用される用語「アルコキシカルボニル」は、単独または組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を示す。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、単独または組み合わせで、1から20を含む炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを示す。アルキルは、単独または組み合わせで、本明細書で定義されるように任意で置換えられるアルキルラジカルを示す。アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、タート−ブチル、ペンチル、iso−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイルおよび同様のものを含む。
本明細書で使用される用語「アルキルアミノ」は、単独または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合したアミノ基を示す。
本明細書で使用される用語「アルキルカルボニル」および「アルカノイル」は、単独または組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を示す。このような基の例は、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルを含む。
本明細書で使用される用語「アルキレン」は、単独または組み合わせで、メチレン(−CH2−)など、2つ以上の位置で結合した直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から派生した飽和脂肪族基を示す。
本明細書で使用される用語「アルキリデン」は、単独または組み合わせで、炭素−炭素二重結合の一炭素原子がアルケニル基が結合される部分に属するアルケニル基を示す。
本明細書で使用される用語「アルキルスルフィニル」は、単独または組み合わせで、スルフィニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を示す。
本明細書で使用される用語「アルキルスルホニル」は、単独または組み合わせで、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を示す。
本明細書で使用される用語「アルキルチオ」は、単独または組み合わせで、アルキルチオエーテル(R−S−)ラジカルを示し、用語アルキルは、上に定義されている。適したアルキルチオエーテルラジカルは、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、iso−ブチルチオ、sec−ブチルチオ、タート−ブチルチオ、エトキシエチルチオ、メトキシプロポキシエチルチオ、エトキシペントキシエトキシエチルチオおよび同様のものを含む。
用語「アルキニル」は、単独または組み合わせで、一つ以上の三重結合を有し、好ましくは2から20の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを示す。アルキニレンは、エチニレン(−C:::C−,−C≡C−)など、二つの位置で結合した炭素−炭素三重結合を示す。アルキニルラジカルの例は、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−1−イル、ブチン−2−イル、ペンチン−1−イル、ペンチン−2−イル、4−メトキシペンチン−2−イル、3−メチルブチン−1−イル、ヘキシン−1−イル、ヘキシン−2−イル、ヘキシン−3−イル、3,3−ジメチルブチン−1−イルおよび同様のものを含む。
用語「アミド」は、単独または組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合した、以下に説明するアミノ基を示す。用語「C−アミド」は、単独または組み合わせで、本説明書で定義するようにRを伴う−C(=O)−NR2基を示す。本明細書で使用される用語「N−アミド」は、単独または組み合わせで、本説明書で定義するようにRを伴うRC(=O)NH−基を示す。
本明細書で使用される用語「アミノ」は、単独または組み合わせで、−NRR’を示し、RおよびR’は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アリール、アリールアルケニルのアリール部、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部、ヘテロ環、およびヘテロシクロアルケニルおよびヘテロシクロアルキルのヘテロ環部は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル、ニトロおよびオクソからなる群から独立して選択された1、2、3、4または5つの置換基により任意で置換される。
本明細書で使用される用語「アミノアルキル」は、単独または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合したアミノ基を示す。
本明細書で使用される用語「アミノカルボニル」および「カルバモイル」は、単独または組み合わせで、アミノ置換カルボニル基を示し、アミノ基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルラジカルおよび同様のものから選択された置換基を含む第一または第二アミノ基であってよい。
本明細書で使用される用語「アラルケニル」および「アリールアルケニル」は、単独または組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「アラルコキシ」および「アリールアルコキシ」は、単独または組み合わせで、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「アラルキル」および「アリールアルキル」は、単独または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合したアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「アラルキルアミノ」および「アリールアルキルアミノ」は、単独または組み合わせで、窒素原子を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を示し、窒素原子は、水素により置換される。
本明細書で使用される用語「アラルキリデン」または「アリールアルキリデン」は、単独または組み合わせで、アルキリデン基を介して親分子部分に結合したアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「アラルキルチオ」または「アリールアルキルチオ」は、単独または組み合わせで、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を示す。
本明細書で使用される用語「アラルキニル」または「アリールアルキニル」は、単独または組み合わせで、アルキニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「アラルコキシカルボニル」は、単独または組み合わせで、用語「アラルキル」が上述の意味をもつ、化学式、アラルキル−O−C(O)−のラジカルを示す。アラルコキシカルボニルラジカルの例は、ベンジルオキシカルボニル(ZまたはCbz)および4−メトキシフェニルメトキシカルボニル(MOS)である。
本明細書で使用される用語「アラルカノイル」は、単独または組み合わせで、ベンゾイル、フェニルアセチル、3−フェニルプロピオニル(ヒドロシンナモイル)、4−フェニルブチリル、(2−ナフチル)アセチル、4−クロロヒドロシンナモイル、4−アミノヒドロシンナモイル、4−メトキシヒドロシンナモイルおよび同様のものなど、アリール置換アルカンカルボン酸から派生したアシルラジカルを示す。用語「アロイル」は、アリールカルボン酸から派生したアシルラジカルを示し、「アリール」は、以下に示す意味をもつ。このようなアロイルラジカルの例は、ベンゾイル、4−クロロベンゾイル、4−カルボキシベンゾイル、4−(ベンジルオキシカルボニル)ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル、6−カルボキシ−2−ナフトイル、6−(ベンジルオキシカルボニル)−2−ナフトイル、3−ベンジルオキシ−2−ナフトイル、3−ヒドロキシ−2−ナフトイル、3−(ベンジルオキシホルムアミド)−2−ナフトイルおよび同様のものなど、置換および非置換のベンゾイルまたはナフトイルを含む。
用語「アリール」は、単独または組み合わせで、1、2または3環を含む炭素環式芳香族系を意味し、このような環は、ペンダント様式に一緒に結合されてよい、または縮合されてよい。用語「アリール」は、ベンジル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル、インダニル、インデニル、アヌレニル、アズレニル、テトラヒドロナフチルおよびビフェニルなどの芳香族ラジカルを含む。
本明細書で使用される用語「アリールカルボニル」および「アロイル」は、単独または組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「アリールオキシ」は、単独または組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合したアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「アリールスルホニル」は、単独または組み合わせで、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「アリールチオ」は、単独または組み合わせで、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「ベンゾ」または「ベンズ」は、単独または組み合わせで、ベンゼンから派生した二価のラジカルC6H4=を示す。例は、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールを含む。
本明細書で使用される用語「O−カルバミル」は、単独または組み合わせで、本明細書で定義されるRを有する、−OC(O)NR基を示す。
本明細書で使用される用語「N−カルバミル」は、単独または組み合わせで、本明細書で定義されるRを有する、−ROC(O)NH−基を示す。
本明細書で使用される用語「カルボニル」は、単独のときはホルミル[−C(O)H]を含み、組み合わせのときは−C(O)−基である。
本明細書で使用される用語「カルボキシ」は、−C(O)OH、またはカルボン酸塩に存在するような、対応する「カルボキシレート」陰イオンを示す。「O−カルボキシ」基は、Rが本明細書で定義される、RC(O)O−基を示す。「C−カルボキシ」は、Rが本明細書で定義される、−C(O)OR基を示す。
本明細書で使用される用語「シアノ」は、単独または組み合わせで、−CNを示す。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、単独または組み合わせで、飽和または部分的に飽和の一環式、二環式または三環式のアルキルラジカルを示し、各環状部分は、3から12、好ましくは5から7の炭素原子環員を含み、本明細書で定義されるように任意で置換えされる、任意でベンゾ縮合環状系であってよい。このようなシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、オクタヒドロナフチル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、アダマンチルおよび同様のものを含む。本明細書で使用される「二環式」および「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの双方の縮合環状系だけでなく多環式(多中心)飽和または部分的に不飽和なタイプを含むことを意図する。後タイプの異性体は、一般的に、ビシクロ[2,2,2]オクタン、ビシクロ[2,2,2]オクタン、ビシクロ[1,1,1]ペンタン、カンフル、およびビシクロ[3,2,1]オクタンにより例示される。
本明細書で使用される用語「シクロアルキルアルキル」は、単独または組み合わせで、上で定義されるシクロアルキルラジカルにより置換えされる、上で定義されるアルキルラジカルを示す。このようなシクロアルキルアルキルラジカルの例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、1−シクロペンチルエチル、1−シクロヘキシルエチル、2−シクロペンチルエチル、2−シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチルおよび同様のものを含む。
本明細書で使用される用語「シクロアルキルカルボニル」は、単独または組み合わせで、化学式、シクロアルキル−(C=O)−のアシルラジカルを示し、式中、用語「シクロアルキル」は、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトイル、2−アセトアミド−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトイル、1−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフトイルおよび同様のものなど、上述の意味をもつ。
本明細書で使用される用語「エステル」は、単独または組み合わせで、カルボニル基に結合したアルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクロオキシを示す。
本明細書で使用される用語「エーテル」は、単独または組み合わせで、炭素原子で連結された二つの部分を架橋するオキシ基を示す。
本明細書で使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独または組み合わせで、F、Cl、BrまたはIを示す。
本明細書で使用される用語「ハロアルコキシ」は、単独または組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を示す。
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、単独または組み合わせで、上で定義された意味をもつアルキルラジカルを示し、一つ以上の水素は、ハロゲンと置換えられる。特に含まれるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキルラジカルである。モノハロアルキルラジカルは、例えば、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを含んでよい。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、二つ以上の同じハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを含んでよい。ハロアルキルラジカルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。「ハロアルキレン」は、二つ以上の位置で結合したハロヒドロカルビル基を示す。例は、フルオロメチレン(−CFH−)、ジフルオロメチレン(−CF2−)、クロロメチレン(−CHCl−)および同様のものを含む。このようなハロアルキルラジカルの例は、クロロメチル、1−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1−トリフルオロエチル、ペルフルオロデシルおよび同様のものを含む。
本明細書で使用される用語「ハロアルキルカルボニル」は、単独または組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を示す。
本明細書で使用される用語「ヘテロアルキル」は、単独または組み合わせで、完全飽和または1から3の不飽和度を有する、安定した直鎖または分枝鎖、または環状炭化水素ラジカル、またはこれらの組み合わせを示し、指定の炭素原子数およびO、NおよびSからなる群から選択された1から3のヘテロ原子からなり、窒素および硫黄原子は、任意で酸化されてよく、窒素へテロ原子は、任意で四級化されてよい。ヘテロ原子O、NおよびSは、ヘテロアルキル基のあらゆる内位置に配置されてよい。最大二つのヘテロ原子は、例えば、−CH 2 −NH−OCH 3 など、連続してもよい。
用語「ヘテロアリール」は、不飽和へテロ環ラジカルを含む。このような不飽和へテロ環ラジカルは、「ヘテロアリール」ラジカルとも呼ばれ、少なくとも一つの原子がO、SおよびNからなる群から選択される、三から七員環、好ましくは、五から七員環を示す。ヘテロアリール基は、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリイミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル[例えば、4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリルなど]、テトラゾリル[例えば、1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリルなど]など、1から4の窒素原子を含む不飽和3から7員へテロ一環基;例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル[例えば、テトラゾロ[1,5−b]ピリダジニルなど]など、1から5の窒素原子を含む不飽和縮合へテロ環基;例えば、ピラニル、フリルなどの酸素原子を含む不飽和3から6員へテロ一環基;例えば、チエニルなどの硫黄原子を含む不飽和3から6員ヘテロ一環基;例えば、オクサゾリル、イソクサゾリル、オクサジアゾリル、[例えば、1,2,4−オクサジアゾリル、1,3,4−オクサジアゾリル、1,2,5−オクサジアゾリルなど]など、1から2の酸素原子および1から3の窒素原子を含む不飽和3から6員ヘテロ一環基;1から2の酸素原子および1から3の窒素原子を含む不飽和縮合へテロ環基[例えば、ベンゾオクサゾリル、ベンゾオクサジアゾリルなど];例えば、チアゾリル、チアジアゾリル[例えば、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリルなど]およびイソチアゾリルなど、1から2の硫黄原子および1から3の窒素原子を含む不飽和3から6員へテロ一環基;1から2の硫黄原子および1から3の窒素原子を含む不飽和縮合へテロ環基[例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど]および同様のものにより例示される。用語は、ヘテロ環ラジカルがアリールラジカルと縮合する、ラジカルも含む。このような縮合二環式ラジカルの例は、ベンゾフリル、ベンゾチエニルおよび同様のものを含む。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールアルケニル」は、単独または組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に結合したヘテロアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、単独または組み合わせで、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したヘテロアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、単独または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合したヘテロアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールアルキリデン」は、単独または組み合わせで、アルキリデン基を介して親分子部分に結合したヘテロアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は、単独または組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合したヘテロアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールスルホニル」は、単独または組み合わせで、スルホニル基を介して親分子部分に結合したヘテロアリール基を示す。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」および互換的に「ヘテロ環」は、単独または組み合わせで、それぞれ、環員として、少なくとも一つ、好ましくは1から4、およびより好ましくは1から2のヘテロ原子を含む、飽和、部分的に不飽和または完全不飽和の一環、二環または三環へテロ環ラジカルを示し、環員の各前記ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択されてよく、好ましくは、各環に3から8の環員、より好ましくは、各環に3から7の環員、最も好ましくは、各環に5から6の環員をもつ。「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロ環」は、スルホン、スルホキシド、三級窒素環員のN−オキシド、および炭素環縮合およびベンゾ縮合環系を含むことを意図し、さらに両用語は、本明細書で定義されるように、ヘテロ環がアリール基または追加のヘテロ環基と縮合する系も含む。本発明のヘテロ環基は、アジリジニル、アゼチジニル、1,3−ベンゾジオクソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキニル、ジヒドロ[1,3]オクサゾロ[4,5−b]ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、1,3−ジオクサニル、1,4−ジオクサニル、1,3−ジオクソラニル、イソインドリニル、モホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモホリニルおよび同様のものにより例示される。ヘテロ環基は、特に禁止されない限り、任意で置換えられてよい。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルケニル」は、単独または組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に結合したヘテロ環基を示す。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルコキシ」は、単独または組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合したヘテロ環基を示す。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独または組み合わせで、少なくとも一つの水素原子が、ピロリジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、ピリジルメチルおよび同様のものなどの上で定義されるようにヘテロ環ラジカルにより置換えられる、上で定義されるようにアルキルラジカルを示す。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキリデン」は、単独または組み合わせで、アルキリデン基を介して親分子部分に結合したヘテロ環基を示す。
本明細書で使用される用語「ヒドラジニル」は、単独または組み合わせで、単一結合、つまり、−N−N−により結合した二つのアミノ基を示す。
本明細書で使用される用語「ヒドロキシ」は、単独または組み合わせで、OHを示す。
本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、単独または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシ基を示す。
本明細書で使用される用語「イミノ」は、単独または組み合わせで、=N−を示す。
本明細書で使用される用語「イミノヒドロキシ」は、単独または組み合わせで、=N(OH)および=N−O−を示す。
語句「主鎖で」は、基の本発明の化合物への結合部から始まる一番長い炭素原子の接触または近接鎖を示す。
用語「イソシアナト」は、−NCO基を示す。
用語「イソチオシアナト」は、−NCS基を示す。
語句「原子の線型鎖」は、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される一番長い原子の直鎖を示す。
本明細書で使用される用語「低」は、単独または組み合わせで、1から6を含む炭素原子を示す。
用語「メルカプトアルキル」は、RおよびR’が本明細書で定義される、R’SR−基を示す。
用語「メルカプトメルカプチル」は、Rが本明細書で定義される、RSR’S−基を示す。
用語「メルカプチル」は、Rが本明細書で定義される、RS−基を示す。
用語「ヌル」とは、独立電子対を示す。
本明細書で使用される用語「ニトロ」は、単独または組み合わせで、−NO2を示す。
本明細書で使用される用語「オキシ」または「オクサ」は、単独または組み合わせで、−O−を示す。
本明細書で使用される用語「オクソ」は、単独または組み合わせで、=Oを示す。
用語「ペルハロアルコキシ」は、全ての水素原子がハロゲン原子により置換えられる、アルコキシ基を示す。
用語「ペルハロアルキル」は、全ての水素原子がハロゲン原子により置換えられる、アルキル基を示す。
本明細書で使用される用語「スルホネート」、「スルホン酸」および「スルホン」は、単独または組み合わせで、−SO3H基およびスルホン酸が塩形成で使用されるとき、その陰イオンを示す。
本明細書で使用される用語「スルファニル」は、単独または組み合わせで、−Sおよび−S−を示す。
本明細書で使用される用語「スルフィニル」は、単独または組み合わせで、−S(O)−を示す。
本明細書で使用される用語「スルホニル」は、単独または組み合わせで、−SO2−を示す。
用語「N−スルホンアミド」は、本明細書で定義されるRを有する、RS(=O)2NH基を示す。
用語「S−スルホンアミド」は、本明細書で定義されるRを有する、−S(=O)2NR2基を示す。
本明細書で使用される用語「チア」および「チオ」は、単独または組み合わせで、−S−基またはエーテルを示し、酸素は、硫黄と置換えられる。チオ基の酸化誘導体、すなわち、スルフィニルおよびスフホニルは、チアおよびチオの定義に含まれている。
本明細書で使用される用語「チオエーテル」は、単独または組み合わせで、炭素原子で連結された二つの部分を架橋するチオ基を示す。
本明細書で使用される用語「チオール」は、単独または組み合わせで、−SH基を示す。
本明細書で使用される用語「チオカルボニル」は、単独のときはチオホルミル[−(C=S)−H]を含み、組み合わせでは、−C=S−基である。
用語「N−チオカルバミル」は、本明細書で定義されるRを有する、ROC(=S)NH−を示す。
用語「O−チオカルバミル」は、本明細書で定義されるRを有する、−OC(=S)−NR基を示す。
用語「チオシアナト」は、−CNS基を示す。
用語「トリハロメタンスルホンアミド」は、XがハロゲンおよびRが本明細書で定義される、X3CS(=O)2NR基を示す。
用語「トリハロメタンスルホニル」は、Xがハロゲンである、X3CS(=O)2−基を示す。
用語「トリハロメトキシ」は、Xがハロゲンである、X3CO−基を示す。
本明細書で使用される用語「トリ置換シリル」は、単独または組み合わせで、置換アミノの定義下で本明細書で挙げた群と3つの遊離原子価で置換えられたシリコン基を示す。例は、トリメチシリル、タート−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルおよび同様のものを含む。
不斉中心が、本発明の化合物に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に依存するが、「R」または「S」の記号により明示される。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー形態またはその混合を含む、全ての立体化学的な異性体形態を含むことを理解するべきである。個々の化合物の立体異性体は、キラル中心を含む市場で入手可能な開始材料から、またはエナンチオマー生成物の混合物を生成し、次にジアステレオマー混合物への変換などの分離をし、次に分離または再結晶化、クロマトグラフィー法、キラルクロマトグラフカラム上のエナンチオマーの直接分離または当該分野で知られる他の適切な方法により合成的に生成できる。特定の立体化学の開始化合物は、市場で入手可能であるか、当該分野で知られる技法により生成および分離できる。さらに、本発明の化合物は、幾何異性体として存在してよい。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、entgegen(逆に)(E)、zusammen(一緒に)(Z)異性体だけでなく、適切なその混合物も含む。さらに、化合物は、互換異性体として存在してよく、全ての互換異性の異性体が、本発明により提供される。さらに、本発明の化合物は、水、エタノールおよび同様のものなど、薬剤的に許容される溶媒を用いて非溶媒和だけでなく溶媒和の形態で存在できる。一般的に、溶媒形態は、本発明の目的のために、非溶媒和の形態と同等とみなす。
用語「任意で置換え」は、前駆基は、置換えまたは非置換えであってよいことを意味する。置換えされるとき、「任意で置換えされる」群の置換基は、これに制限されるものではないが、以下の基またはその指定されたサブセットから独立して選択された、単独または組み合わせで、一つ以上の置換基を含んでよい。低アルキル、低アルケニル、低アルキニル、低アルカノイル、低ヘテロアルキル、低ヘテロシクロアルキル、低ハロアルキル、低ハロハルケニル、低ハロアルキニル、低ペルハロアルキル、低ペルハロアルコキシ、低シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低ハロアルコキシ、オクソ、低アルコキシ、低アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低アルキルカルボニル、低カルボキシエステル、低カルボキシアミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低アルキルチオ、アリールチオ、低アルキルスルフィニル、低アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスフホニル、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、トリ置換シリル、N3、NHCH3、N(CH3)2、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、C(O)NH2、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低カルバメートおよび低尿素。任意に置換えられる基は、非置換え(例えば、−CH2CH3)、完全置換え(例えば、−CF2CF3)、一置換え(例えば、−CH2CH2F)または完全置換えと一置換えの間の任意のレベルでの置換え(例えば、−CH2CF3)であってよい。置換基が置換に関して条件なしに記載されるとき、置換えおよび非置換え形態の双方が含まれる。置換基が「置換え」として限定されるとき、置換え形態が特に意図される。
単独および数の明示がなく表示される用語Rまたは用語R’は、定義されない限り、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、任意に置換えられる部分を示す。このようなRおよびR’基は、本明細書で定義されるように、任意で置換えられることを理解するべきである。R基の数の明示があるかないかに関わらず、n=(1、2、3...n)である、R、R’およびRnを含む全てのR基、全ての置換基および全ての用語は、ある群からの選択において、互いに独立していることを理解するべきである。いかなる変形、置換基または用語(例えば、アリール、ヘテロ環、Rなど)が、化学式または一般構造において一回以上生じる場合、各発生での定義は、他の全ての発生での定義から独立している。
用語「結合」は、二つの原子間の共有結合を示し、あるいは結合により連結した原子がより大きな構造の一部とみなされるとき、二つの部分間の共有結合を示す。結合は、特記されない限り、単一、二重または三重であってよい。
G3が「結合」であると明示される場合、以下に示す構造(右側)が意図される。明示されたG3の存在は、G2およびG4を結ぶ単一結合に倒壊する。
同様に、G1内で、nが0、またはrおよびsの双方が0のとき、G1は、AおよびTを結ぶ結合に倒壊する。
本発明の化合物は、薬剤的に許容される塩として存在してよい。
本説明書で使用される、用語「薬剤的に許容される塩」は、水または油溶性または分散性であり、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応なしに疾患治療に適し、利点/リスク比率に釣り合い、意図する使用に効果的である、本発明の化合物の塩または両性イオンの形態を表す。塩は、化合物の最終分離および精製中または別に適切な酸を用いて塩基性基を反応させることにより生成できる。代表的な酸添加塩類は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、亜硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ素水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イセチオン酸)、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチンン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含む。また、本発明の化合物の塩基性基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物;臭化物およびヨウ化物、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫化物;デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステリル塩化物、臭化物およびヨウ化物;およびベンジルおよびフェネチル臭化物と四級化され得る。薬剤的に許容される付加塩を形成するために使用できる酸の例は、塩酸、塩化臭素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸を含む。
塩基付加塩は、カルボキシ基を金属陽イオンの水酸化物、炭酸または重炭酸などの適切な塩基またはアンモニアまたは有機第一級、第二級または第三級アミンと反応させることにより、化合物の最終分離および精製中に生成することができる。薬剤的に許容される塩の陽イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムだけでなく、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルフェネチルアミン、1−エフェナミンおよびN,N−ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性第四級アミン陽イオンを含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミン類は、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンを含む。
用語「プロドラッグ」は、生体内でより活性である化合物を示す。本化合物は、プロドラッグとしても存在できる。本明細書で説明される化合物のプロドラッグは、化合物を提供するために生理学的条件下で化学変化を容易に受ける、構造的に変形された化合物の形態である。さらに、プロドラッグは、生体外環境で化学または生化学法により化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬を用いて経皮パッチ貯蔵所に置かれると、化合物にゆっくり変換できる。プロドラッグは、場合によっては化合物または親薬物より投与が容易なため、しばしは有用である。これらは、例えば、経口投与により生物が利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、親薬物より薬剤的組成物において溶解性も向上し得る。プロドラッグの加水分解または酸化活性に依存する誘導体など、様々なプロドラッグ誘導体の種類が当該分野で知られる。プロドラッグの例は、これに制限されるものではないが、エステル(「プロドラッグ」)として投与される化合物であるが、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。さらなる例は、化合物のペプチジル誘導体を含む。用語「薬剤的に許容されるプロドラッグ」は、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応なしに患者の組織との接触の使用に適切であり、利点/リスク比率に釣り合った、意図する使用に効果的である、これらのプロドラッグまたは両性イオンを示す。
用語「活性化」は、PPARの細胞機能の向上を示す。
用語「阻害」は、PPARの細胞機能の低下を示す。PPAR機能は、自然結合パートナーまたは触媒活性との相互作用であってよい。
用語「変調」は、PPARの機能を変更するための本発明の化合物の能力を示す。モジュレータは、PPARの活性を活性化してよい。用語「変調」は、複合体がPPARと自然結合パートナーの間で形成される確率の上昇または低下によりPPARの機能を変更することを示す。モジュレータは、このような複合体がPPARと自然結合パートナーの間で形成する確率を上昇してよい、PPARに暴露された化合物の濃度により、複合体がPPARと自然結合パートナーの間で形成する確率を上昇または低下してよい、および/または複合体がPPARと自然結合パートナーの間で形成する確率を低下してよい。
本明細書で使用されるように、患者の「治療」の意味は、予防法を含むことが意図される。用語「患者」は、ヒトを含む全ての哺乳類を意味する。患者の例は、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタおよびウサギを含む。
本明細書で使用される、用語「薬剤的に効果的な量」は、治療される疾患、症状または障害の一つ以上の徴候をある程度緩和するであろう、投与される化合物の量を示す。糖尿病または異脂肪血症の治療において、薬剤的に効果的な量は、(1)血糖値の低下、(2)脂質の正常化、例えば、トリグリセリド、低密度リポタンパク質、(3)治療される疾患、症状または障害に関する一つ以上の症状のある程度の緩和(または、好ましくは、排除)、および/または(4)HDLの増加の作用をもつ量を示す。
用語「強化」または「増大」は、可能性または持続期間のいずれかにおいて、所望の作用を増大または延長することを意味する。よって、治療薬の作用の強化において、用語「増大」は、可能性または持続期間のいずれかにおいて、システムの他の治療薬の作用を増大または延長する能力を示す。本明細書で使用される「強化に効果的な量」は、所望するシステムで他の治療薬の作用を強化するのに十分な量を示す。患者に使用される時、本使用に効果的な量は、疾患、障害または症状(これに制限されるものではないが、代謝障害を含む)の重傷度または経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物への反応、および治療医師の判断による。定期的な実験によりこのような強化に効果的な量を判断するために、当該者の当該分野の技術内で十分に考慮される。
用語「併用療法」は、本開示で説明される治療の症状または障害を治療するために二つ以上の治療薬を投与することを意味する。このような投与は、活性成分の一定の比率をもつ単一カプセルまたは各活性成分の複数の個別カプセルのような実質的に同時形式でのこれらの治療薬の共投与を含む。さらに、このような投与は、連続形式での各タイプの治療薬の使用をも含む。いずれの場合においても、治療法は、本明細書で説明した症状または障害の治療において薬物併用の有益な作用を提供する。
他の側面において、本発明は、治療の必要な患者の同定および患者への本明細書で説明した化学式I化合物の治療的に効果的な量の投与を含む、疾患の治療方法に関する。
本発明の化合物は、PPARδの変調により回復される疾患または症状の治療に役立つ。PPARδにより変調される特定の疾患および症状と化合物および組成物が役立つ特定の疾患および症状は、これに制限されるものではないが、異脂肪血症、内臓脂肪症候群X、心不全、高コレステロール血症、循環器疾患、タイプII糖尿病、タイプI糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満症、神経性過食症、炎症および神経性食欲不振症を含む。他の兆候は、瘢痕および創傷治癒の減少を含む。
本発明の化合物は、(a)被験者のHDLの増加のため、(b)被験者のタイプ2の糖尿病の治療、インスリン抵抗性の減少または血圧の低下のため、(c)被験者のLDLcの低下のため、(d)被験者の小密度から正常のLDLへのLDL粒経の転換のため、(e)被験者のコレステロール吸収の阻止またはコレステロール排出の増加のため、(f)被験者のNPC1L1の発現の減少のため、(g)被験者の循環器疾患、冠動脈性心疾患、脳血管疾患および末梢血管疾患を含む動脈硬化性疾患の治療のため、および(h)喘息、リウマチ性関節炎、骨関節炎、酸化ストレス関連疾患、組織損傷に対する炎症反応、乾癬、潰瘍性大腸炎、皮膚炎および自己免疫疾患を含む被験者の炎症性疾患の治療のため、にも使用される。
本発明の化合物は、肥満症、糖尿病、高インスリン血症、内臓脂肪症候群X、多嚢胞性卵巣症候群、更年期、酸化ストレス関連疾患、組織損傷に対する炎症反応、気腫の発病、虚血を伴う臓器損傷、ドキソルビシン誘発の心損傷、薬剤誘発の肝毒性、アテローム性動脈硬化および高酸素症肺障害からなる群から選択される疾患または症状を治療、回復または阻止するためにも使用されてよい。
本明細書で説明される化合物を含む組成物は、予防および/または治療法のために投与することができる。治療薬として、組成物は、上述のような代謝疾患、症状または障害に制限されるものではないが、これを含む、PPARsにより介在、変調、または関与される疾患、症状または障害をすでに被っている患者に、疾患、障害または症状の徴候を治療または少なくとも一部抑制するのに十分な量で投与される。本使用に効果的な量は、疾患、障害または症状の重傷度または経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物への反応、および治療医師の判断による。定期的な実験(例えば、用量増加臨床試験)によりこのような薬剤的に効果的な量を判断するために、当該者の当該分野の技術内で十分に考慮される。
予防薬として、本明細書で説明された化合物を含む組成物は、これに制限されるものではないが、上述のような代謝疾患、症状または障害を含むPPARsにより介在、変調、または関与される、または特定の疾患、症状または障害に過敏または危険のある患者に投与される。このような量は、「予防的に効果的な量または用量」であると定義される。本使用において、正確な量は、患者の健康、体重および同様のものに依存する。定期的な実験(例えば、用量増加臨床試験)によりこのような予防的に効果的な量を判断するために、当該者の当該分野の技術内で十分に考慮される。
患者の症状の改善が現れたら、必要なら維持量が投与される。続いて、用量または投与の回数またはその両方は、改善した疾患、障害または症状が維持されるレベルに、症状の関数として減少できる。症状が所望のレベルに緩和されたら、治療は停止できる。しかし、患者は、症状が再発したら、長期ベースで周期的治療を必要とし得る。
このような量に対応する所定の薬剤量は、特定の化合物、疾患症状およびその重傷度、治療を必要とする患者または受容者の同定(例えば、体重)などの要因によって変化するが、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療している症状および治療を受ける患者または受容者を含む症例を取り巻く具体的な状況に応じて、やはり当該分野で知られる方法でルーチン的に判断することができる。しかし、一般的に、ヒトの成人の治療に使用される用量は、基本的に1日0.02〜5000mg、好ましくは、1日1〜1500mgの範囲である。所望される用量は、例えば、1日に2、3、4またはそれ以上のサブ用量など、適切な間隔で投与される単一量または分割量で容易に与えられる。
ある特定の場合において、他の治療薬との組み合わせで、本明細書で説明した少なくとも一つの化合物(または薬剤的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは溶媒和)を投与することが適切であってよい。例としてだが、本明細書の化合物の一つを与えられたとき、患者が体験した副作用の一つが高血圧なら、最初の治療薬との併用で抗高血圧剤を投与することが適切である。または、例としてだが、本明細書で説明された化合物の一つの治療的効果は、補助剤の投与により強化されてよい(すなわち、単独で補助剤は、最小限の治療効果のみをもつが、他の治療薬との併用で、患者への全体的な治療効果は強化される)。または、例としてだが、患者により体験された効果は、治療効果もある他の治療薬(治療的計画も含む)とともに、本明細書で説明された化合物の一つを投与することにより増大されてよい。例としてだが、本明細書で説明される化合物の一つの投与を伴う糖尿病の治療において、治療上の有益性の増大は、糖尿病のための他の治療薬も提供することにより生じてよい。いかなる場合において、治療される疾患、障害または症状に関わらず、患者により体験される全体的な効果は、単に二つの治療薬の相加作用であり得、あるいは、患者は相乗効果を体験し得る。
可能な併用治療の具体的な非限定的な例は、(a)例えば、MTP阻害剤およびLDLR上方調節剤などのスタチンおよび/または他の脂肪低下剤、(b)例えば、メトホルミン、スルホニル尿素またはPPARγ、PPARαおよびPPARα/γモジュレータ(例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン)などの抗糖尿病薬、および(c)例えばテルミタルサンなどのアンジオテンシン拮抗剤、例えばラシジシンなどのカルシウムチャネル拮抗剤、および例えばエナラプリルなどのACE阻害剤などの降圧薬を用いた化学式(I)の化合物の使用を含む。
いかなる場合において、複数の治療薬(少なくとも治療薬の一つが本明細書で説明する化学式Iの化合物である)が、あらゆる順序または同時に投与されてよい。同時に投与される場合、複数の治療薬は、単一で統一された形態または多重形態(例としてだが、単一の錠剤または二つの別の錠剤)で提供されてよい。治療薬の一つは、複数回投与で与えられてよい、あるいは、両方が複数回投与で与えられてよい。同時に投与されない場合、複数回投与間の間隔は、数分から4週間の範囲のいかなる期間であってよい。
本発明の化合物を化学原料として投与することが可能であるが、医薬製剤として与えることも可能である。つまり、本発明は、一つ以上の薬剤的に許容される化合物のキャリアおよび任意の一つ以上の他の治療成分と共に、化合物またはその薬剤的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和を含む、医薬製剤を提供する。キャリアは、製薬の他の成分と適合性において「許容可能」であって、その受容者に有害であってはならない。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。あらゆる周知の技法、キャリアおよび添加剤が、例えば、レミントンの製剤科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)など、適切で、当該分野で理解されるように使用されてよい。本発明の薬剤的組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣形成、研和、乳化、カプセル化、密封および圧縮プロセスで知られる方法で製造されてよい。
最も適切な経路は、例えば、受容者の症状および障害に依存してよいが、製剤は、経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内および脊髄内を含む)、腹腔、経粘膜、経皮、直腸および局部(皮膚、頬、舌下、眼および眼内を含む)投与に適切なものを含む。製剤は、単位投薬で容易に提供され、医薬業界で周知のあらゆる方法で調製されてよい。全ての方法は、本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または溶媒和(「活性成分」)と一つ以上の補助成分を含むキャリアとを混合するステップを含む。一般に、製剤は、均一および丁寧に、活性成分と液体キャリア、または細かくした個体キャリアまたはその双方とを混合し、それから、必要があれば製剤を成形して調製される。
代替的に、例えば、臓器への直接の化合物の注射を介して、全身ではなく局所に化合物を投与してよく、多くの場合はデポまたは持続放出性製剤で投与してよい。さらに、標的薬剤送達システム、例えば、臓器特異抗体で被覆されたリポソームで薬剤を投与してよい。リポソームは、臓器に標的にされ、選択的に取り込まれる。局所送達に対して提供される局所製剤は、これに制限されるものではないが、ゲル、クリーム、軟膏、スプレー、ロウおよびパッチを含む。
静脈内注射では、本発明の薬剤は、水性溶液、好ましくは、ハンク溶液、リンガー溶液または生理的食塩緩衝液などの生理学的に適合性の緩衝液に製剤化されてよい。経粘膜投与では、浸透すべきバリアに適した透過剤が、製剤に使用される。このような透過剤は、一般に当該分野において周知である。他の非経口注射では、本発明の薬剤は、水性または非水性溶液に、好ましくは、生理学的に適合性の緩衝液または添加剤と製剤化されてよい。このような添加剤は、一般に当該分野において周知である。
経口投与では、化合物は、当該分野でよく知られる薬剤的に許容されるキャリアまたは添加剤と活性化合物を混合することにより容易に薬剤化されることができる。このようなキャリアは、治療を受ける患者の経口摂取用に本発明の化合物を錠、粉末、ピル、糖衣、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、泥しょう、懸濁液および同様のものに製剤化できる。経口使用の医薬調製物は、所望するなら、錠剤または糖衣剤核を得るために適切な補助剤を添加した後、一つ以上の個体添加剤を一つ以上の本発明の化合物と混合すること、任意で、得られた混合物を粉砕して顆粒の混合物を処理することにより得られる。適切な添加剤は、特に、乳糖、しょ糖、マンニトールまたはソルビトールを含む糖、例えば、とうもろこし澱粉、小麦澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、またはポリビニルピロリドン(PVPまたはポビドン)またはリン酸カルシウムなどのような他の充填剤である。所望するなら、架橋クロスカメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギニン酸またはその塩(アルギン酸ナトリウムなど)などの壊変剤が添加されてよい。
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの個別単位、粉末または顆粒、水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液、水中油液体エマルジョンまたは油中水液体などで与えられてよい。活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供されてもよい。
錠剤は、圧縮または型押により、任意で一つ以上の補助成分を用いて、成形されてよい。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流体形態で、任意で結合剤、潤滑剤、不活性稀釈剤、潤滑表面活性または分散剤と混合して、活性成分を適切な機械で圧縮することにより調製されてよい。型押の錠剤は、不活性液状稀釈剤で加湿された粉末化合物の混合物を適切な機械で型押することにより調製されてよい。錠剤は、任意で被覆されるか印を付けてよく、錠剤の活性成分の遅延または制御放出を与えるような製剤にしてもよい。
経口的に使用される医薬調製物は、ゼラチン製のプッシュフィットカプセルだけでなくゼラチン製の軟封入カプセルおよびグリセリンまたはソルビトールなどの柔軟剤を含む。プッシュフィットカプセルは、乳糖などの充填剤、澱粉などの結合剤および/またはタルクまたはマグネシウムステアリン酸および任意で安定剤と混合された活性成分を含む。軟カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、パラフィン油またはポリエチレングリコール液などの適切な液体に溶解または懸濁されてよい。さらに、安定剤も添加されてよい。糖衣剤核は、適切な被覆を備える。この目的のため、濃縮糖液が使用されてよく、任意でアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カボポルゲル、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタンラッカ溶液および適切な有機溶媒和または溶媒混合物を含んでよい。活性化合物量の異なる組み合わせを同定または特徴づけるために、染料または色素が錠剤または糖衣剤被覆に添加されてよい。経口投与の全ての製剤は、このような投与に適切な用量でなければならない。
頬または舌下投与では、組成物は、従来の方法で調製される錠剤、ドロップ剤、香錠剤またはゲルの形状をとってよい。このような組成物は、しょ糖およびアカシアまたはトラガカントなどの味をつけたベースに活性成分を含んでよい。
吸入による投与では、本発明による使用の化合物は、圧縮パックまたは噴射器からのアエロゾールスプレーの提供という形で、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを用いて適宜に送達される。圧縮アエロゾールの場合、量単位は、計量導入のための弁を提供することにより判断されてよい。吸入器または通気器に使用する例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物および適切な粉末基剤、例えば乳糖または澱粉とを混合粉末を含む製剤とすることができる。
化合物は、例えばボーラス注入または連続注入で注射により非経口投与として製剤化されてよい。注射用の製剤は、保存料を加えて、例えばアンプルまたは複数回投与用容器で、単位量形状で提供され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンとしての形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの処方剤を含むことができる。製剤は、単位量または複数回量用容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用前直前に、例えば塩水または減菌発熱性物質除去蒸留水などの無菌液体キャリアの添加のみを必要とする、粉末形態または凍結乾燥(凍結乾燥)の形態で保存されてよい。即席注射用液類および懸濁液類は、前記の種類の無菌の粉末類、顆粒類および錠剤類から調製されてよい。
非経口投与用の薬剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静細菌剤および処方剤を指定の受容者の血液と等張する溶質を含んでよい、活性化合物の水性および非水性(油)無菌注射液、および懸濁化剤および増粘剤を含んでよい水性および非水性(油)無菌注射液を含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、エチルオレイン酸またはトリグリセリドなどの合成脂肪油エステルまたはリプソームを含む。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度をお増大する物質を含んでよい。任意で、懸濁液は、高濃度化溶液の製剤を可能にするため、化合物の溶解性を増大する適切な安定剤または薬剤も含んでよい。
化合物は、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは他のグリセリドなどの従来の座剤基剤を含む、座剤または滞留浣腸などの組成物に製剤されてもよい。
前記の製剤に加え、化合物は、デポ製剤として製剤されてもよい。このような長期作用性の製剤は、射込添加(例えば皮下または筋肉内)または筋肉内注射により投与することができる。よって、例えば、化合物は、適切なポリマーまたは疎水性材料(例えば許容される油中のエマルジョンなど)またはイオン交換樹脂と、または例えば難溶性塩などの難溶性誘導体として、製剤されてよい。
本発明の疎水性化合物の医薬キャリアの一実施例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水和性有機ポリマーおよび水相を含む、共溶媒系である。共溶媒系は、70%の水性溶液と10%エタノール、10%ポリエチレングリコール300、10%ポリエチレングリコール40ヒマシ油(PEG40ヒマシ油)であってよい。本共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶解し、これ自体が全身投与に対して低毒性を生成する。自然に、共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性の特性を破壊することなく、著しく変動してよい。さらに、共溶媒の構成要素の同定は、変動してよい。例えば、他の低毒性非極性界面活性剤が、PEG40ヒマシ油の変わりに使用されてよく、ポリエチレングリコール300の機能サイズは変動してよく、他の生物学的ポリマーは、例えばポリビニルピロリドンなどポリエチレングリコールに取って代わってよく、他の糖またはポリサッカライドは、水性溶液に含まれてよい。
代替的に、疎水性の医薬的化合物の他の送達システムが使用される。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬剤として、送達ビヒクルまたはキャリアのよく知られた例である。通常、高い毒性コストであるが、N−メチルピロリドンなどのある特定の有機溶媒が使用されてもよい。さらに、化合物は、治療薬を含む個体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出システムを使用して送達されてよい。多様な持続放出材料が立証されており、当該分野ではよく知られている。持続放出カプセルは、その化学的な性質によるが、数週間から最大100日以上、化合物を放出する。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性によるが、タンパク質の安定のためのさらなる方法が使用される。
ヒトの治療に役立つが、これらの化合物は、哺乳類、げっ歯類および同類のものを含むペット類、外来動物類および家畜の獣医学的治療にも役立つ。より好ましい動物は、ウマ、イヌおよびネコを含む。
本発明の多くの化合物は、薬剤的に適合性の対イオンを有する塩として提供されてよい。酸付加塩は、十分な量の所望する純または適切な不活性溶媒中のいずれかの酸とこのような化合物の中性状態を接触させることにより得られる。薬剤的に許容される酸付加塩の例は、これに制限されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硝酸、カルボン酸、一水素カルボン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸および同様のものなど非有機酸から誘導されるもの、同様に、酢酸のように比較的非毒性の有機酸、プロピオン酸、イソブチル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、m−トルエンスルホン酸およびo−トルエンスルホン酸を含むトルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸および同様のものから誘導された塩を含む。また、アルギンおよび同様なものなどのアミノ酸の塩、グルクロン酸またはガラクツロン酸および同様のものなどの有機酸の塩を含む(例えば、Bergeら、J.Pharm.Sci.66:1〜19(1977)参照)。塩類は、対応する遊離酸または塩基の形態より、水性または他のプロトン性の溶媒により溶解性の傾向がある。本発明の化合物に役立つ塩類は、限定されるものではないが、カルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、塩酸、リン酸、硫酸およびp−トルエンスルホン酸塩を含む。塩類は、本発明の塩の形態を得るために、純または適切な不活性溶媒中のいずれかの適切な酸と本発明の化合物を接触させることにより生成できる。好適な実施形態において、p−トルエンスルホン酸(トシラート)は、開示された化合物と使用される。
例えば、あらゆる方法で生成された4−[4−(トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸は、適切な溶媒中、好ましくは1:1の比率で、酢酸カルシウム、塩酸、リン酸、硫酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸マグネシウムおよびp−トルエンスルホン酸からなる群から選択された試薬と接触させることができる。このような溶媒は、これに制限されるものではないが、ジイソプロピルエーテル、トルエンおよび酢酸ニトリルを含む。当該分野で周知のあらゆる技法は、これに制限されるものではないが、異なる周囲条件で様々な時間の長さで攪拌、ヘキサンまたはジエチルエーテルの添加、蒸発および温度の低下を含む、沈殿または結晶化を誘発するための条件を変更するために使用されてよい。特に、4−[4−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スフホニル]−インダン−2−カルボン酸をp−トルエンスルホン酸と接触して本発明のトシレート塩を得、4−[4−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スフホニル]−インダン−2−カルボン酸p−トルエンスルホン酸塩を形成する。本発明は、4−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スフホニル]−インダン−2−カルボン酸p−トルエンスルホン酸塩に対して提供する。本発明は、4−[4−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スフホニル]−インダン−2−カルボン酸p−トルエンスルホン酸塩に対して提供する。さらに、本発明は、薬剤的に許容される稀釈剤またはキャリアを用いて化学式Iの化合物の塩を含む、薬剤的組成物に対して提供する。
本出願書に記載される米国または外国の全ての参考文献、特許または申請は、本明細書に記述されているものとみなし、ここに参照として組み込まれる。
以下のスキームは、本発明を実施するために使用される。
スキームI
様々なインダン−カルボン酸は、それらの対応するインダニル−2−酢酸、インダン−2−カルボン酸、インダン−1−カルボン酸または6−メトキシインダン−1−酢酸エステル頭基から開始して生成された。インダンは、最初に純クロロスルホン酸とクロロスルホニル化された。スルホンアミド形成は、室温または立体障害ピペラジンが使用されるとき高温のいずれかで適切なピペラジンまたはピペリジンとの反応により誘発された。最後に、エステル部分の塩基過水分解が、水酸化リチウムを使用して行われた。
スキームIII
スキームIIIは、本発明のインドール−1−イル合成の実施形態を例示する。1−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンは、最初に、クロロスルホン酸を使用してクロロスルホニル化され、次に適切なピペラジンまたはピペリジンと反応させてスルホンアミドを形成する。インドールは、それから、酸条件下で、最初にアセチル保護基の除去によりアクセスされ、次にインドリンのDDQ酸化を行う。インドールは、それからブロモ酢酸メチルを用いてNアルキル化され、所望のカルボン酸を得るために、水酸化リチウムを用いてさらに水素化される。
スキームIV
スキームIVの化合物は、インドールの6位で置換えられたスルホンアミドを示す。6−スルホンアミド−5−ブロモインドールへのアクセスは、1−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンのクロロスルホニル化から開始し、次に適切なピペラジンまたはピペリジンを用いてスルホンアミドを形成する。アセチル保護基は、それから1,4−ジオキサン中の濃縮HCIを用いて除去され、次にDDQ酸化を行い、インドール頭基を得る。インドールは、ブロモ酢酸メチルを用いてNアルキル化され、次に水酸化リチウムを用いてエステルの加水分解をする。代わりに、6−スルホンアミド−インドールは、加水分解ステップ前に、水素環境下で10%Pd/Cを用いて触媒性水素添加を使用して、機能的に5−ブロモの水素化によりアクセスできる。
スキームIVの化合物は、インドールの6位で置換えられたスルホンアミドを示す。6−スルホンアミド−5−ブロモインドールへのアクセスは、1−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンのクロロスルホニル化から開始し、次に適切なピペラジンまたはピペリジンを用いてスルホンアミドを形成する。アセチル保護基は、それから1,4−ジオキサン中の濃縮HCIを用いて除去され、次にDDQ酸化を行い、インドール頭基を得る。インドールは、ブロモ酢酸メチルを用いてNアルキル化され、次に水酸化リチウムを用いてエステルの加水分解をする。代わりに、6−スルホンアミド−インドールは、加水分解ステップ前に、水素環境下で10%Pd/Cを用いて触媒性水素添加を使用して、機能的に5−ブロモの水素化によりアクセスできる。
スキームVIII
スキームVIIIは、ベンゾチオフェンを生成する本発明の実施形態の一般的な方法を示す。いくつかのスキームは、スルホニル球電子剤および窒素球核剤を使用してスルホンアミド結合を生成する一般的な方法を示す。このように、G2−G3−G4の広範な変形がモジュール式で導入されてよい。
スキームVIIIは、ベンゾチオフェンを生成する本発明の実施形態の一般的な方法を示す。いくつかのスキームは、スルホニル球電子剤および窒素球核剤を使用してスルホンアミド結合を生成する一般的な方法を示す。このように、G2−G3−G4の広範な変形がモジュール式で導入されてよい。
スキームIX
スキームIXは、適切なピペラジンまたはピペリジンを用いてハロゲン化アリールG4基の結合から開始して様々なG2−G3−G4部分の合成を例示する。スルホンアミド形成は、クロロスルホニル化されたインダン−カルボン酸エステル基(スキームIを参照)との反応により誘発された。最後に、エステル部分の塩基加水分解が、水酸化リチウムを使用して行われた。
本発明は以下の実施例によりさらに例示される。
{5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−イル}−酢酸
ステップ1
{5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−イル}−酢酸メチルエステル:インダニル−2−酢酸メチルエステル(1.0g、5.26ミリモル)を0℃でクロロスルホン酸(5mL)の攪拌溶液へ添加した。溶液を0℃で0.5時間攪拌し、その後、室温で3時間攪拌した。得られた溶液をゆっくり氷に注ぎ入れ、ジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。混合した有機層を乾燥して(Na2SO4)濃縮し、5−クロロスルホニル−インダン−2−酢酸メチルエステルと4−クロロスルホニル−インダン−2−酢酸メチルエステル(1.38g、4.78ミリモル、91%)の混合物を得た。塩化スルホニル混合物は、それ以上精製しないで、次のステップに進められた。塩化スルホニルの混合物(370mg、1.28ミリモル)を乾燥THF(10mL)に溶解した。1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン(315mg、1.37ミリモル)、トリエチルアミン(600μL、4.3ミリモル)とDMAP(触媒量)をこの溶液に添加した。室温で1時間、反応物を攪拌し、濃縮し、位置異性体(ヘキサン内の25%酢酸エチル)を分離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで直接精製し、無色透明の油として、{5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−イル}−酢酸メチルエステル(118mg、19%)と{4−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−イル}−酢酸メチルエステル(40mg、6%)を得た。{5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−イル}−酢酸メチルエステル:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.57(s、1H)、7.56(d、1H)、7.45(d、2H)、7.33(d、1H)、6.87(d、2H)、3.69(s、3H)、3.33(m、4H)、3.21(dd、2H)、3.14(m、4H)、2.95(m、1H)、2.71(dd、2H)、2.52(d、2H).
ステップ2
{5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−イル}−酢酸:{5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−イル}−酢酸メチルエステル(118mg、0.245ミリモル)をTHF(10mL)に溶解した。この溶液に1M LiOH(5mL)を添加し、室温で3時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。その後、中性になるまで、Dowex50WX4−50により反応混合物を急冷し、その後、ろ過し、白い固形物の純{5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−イル}−酢酸(112mg、98%)を得た。この生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH/AcOH95:5:0.1)でさらに精製することができる。1H NMR(400MHz、MeOH−d 4 )δ7.60(s、1H)、7.56(d、1H)、7.45(d、2H)、7.41(d、1H)、7.00(d、2H)、3.32(m、4H)、3.22(m、2H)、3.17(m、4H)、2.88(m、1H)、2.72(m、2H)、2.47(d、2H);LCMS:468.8(M+l)+.
{4−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−イル}−酢酸:実施例1の手順に従い、実施例1、ステップ1の{4−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−イル}−酢酸メチルエステルを使用して、化合物{4−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−イル}−酢酸を合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ7.60(d、1H)、7.52(d、2H)、7.51(d、1H)、7.31(t、1H)、7.15(d、2H)、3.53(dd、1H)、3.42(m、4H)、3.25(m、4H)、3.20(m、1H)、3.00(dd、1H)、2.87(m、1H)、2.72(m、1H)、2.47(m、2H);LCMS:468.8(M+l)+.
{5−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−イル}−酢酸:実施例1の手順に従い、3,4−(ジクロロフェニル)−ピペラジンを使用して、化合物{5−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−イル}−酢酸を合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ7.60(s、1H)、7.56(d、1H)、7.42(d、1H)、7.29(d、1H)、7.04(d、1H)、6.83(dd、1H)、3.31(m、2H)、3.23(m、4H)、3.18(m、1H)、3.08(m、3H)、2.90(m、1H)、2.74(m、2H)、2.46(d、2H);LCMS:468.8(M+l)+.
{4−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−イル}−酢酸:実施例1の手順に従い、3,4−(ジクロロフェニル)−ピペラジンを使用して、化合物{4−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−イル}−酢酸を合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ7.59(d、1H)、7.52(d、1H)、7.38(dd、1H)、7.29(d、1H)、7.04(d、1H)、6.85(dd、1H)、3.50(dd、1H)、3.20(m、8H)、2.98(dd、1H)、2.86(m、1H)、2.72(dd、1H)、2.48(m、1H)、2.18(m、2H);LCMS:468.9(M+l)+.
4−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:実施例1に概要が述べられている手順に従い、インダン−2−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物4−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ7.63(d、1H)、7.53(d、1H)、7.46(d、2H)、7.40(t、1H)、7.03(d、2H)、3.58−3.56(m、2H)、3.42−3.34(m、5H)、3.32−3.18(m、6H);LCMS:455.0(M+l)+.
5−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:実施例1に概要が述べられている手順に従い、インダン−2−カルボン酸メチルエステルと3,4−(ジクロロフェニル)−ピペラジンを使用して、化合物5−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ7.61(s、1H)、7.56(d、1H)、7.42(d、1H)、7.28(d、1H)、7.03(d、1H)、6.89(dd、1H)、3.30(m、1H)、3.28(m、4H)、3.32(m、4H)、3.08(m、4H).
4−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:実施例1に概要が述べられている手順に従い、インダン−2−カルボン酸メチルエステルと3,4−(ジクロロフェニル)−ピペラジンを使用して、化合物4−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ7.62(d、1H)、7.54(d、1H)、7.40(t、1H)、7.30(d、1H)、7.06(d、1H)、6.86(dd、1H)、3.57−3.55(m、2H)、3.42−3.34(m、1H)、3.32−3.29(m、2H)、3.26−3.16(m、8H);LCMS:454.9(M+l)+.
5−[4−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:実施例1に概要が述べられている手順に従い、インダン−2−カルボン酸メチルエステルとl−[5−(トリフルオロメチル)−ピリド−2−イル]−ピペラジンを使用して、化合物5−[4−(3,4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ8.01(s、1H)、7.69(d、1H)、7.61(s、1H)、7.56(d、1H)、7.41(d、1H)、6.85(d、1H)、3.75(m、3H)、3.32(m、1H)、3.31(m、3H)、3.28(m、3H)、3.05(m、3H);LCMS:455.9(M+l)+.
4−[4−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:実施例1に概要が述べられている手順に従い、インダン−2−カルボン酸メチルエステルとl−[5−(トリフルオロメチル)−ピリド−2−イル]−ピペラジンを使用して、化合物4−[4−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−D4)δ8.35(s、1H)、7.74(d、1H)、7.65(d、1H)、7.55(d、1H)、7.42(t、1H)、6.90(d、1H)、3.78(m、4H)、3.59(d、2H)、3.41(m、1H)、3.34(m、2H)、3.20(m、4H);LCMS:456.0(M+l)+.
この実施例10の単一光学異性体は、キラルHPLC(キラル高速液体クロマトグラフィー、Chiral High Performance Liquid Chromatography)(0.1%TFAによるキラルパックADH 0.46×15cmHex/IPA94:6(v/v)、流速1ml/分)ラセミ化合物からの分離によって得られた。
この実施例10の単一光学異性体は、キラルHPLC(0.1%TFAによるキラルパックADH 0.46×15cmHex/IPA94:6(v/v)、流速1ml/分)ラセミ化合物からの分離によって得られた。
2−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸
ステップ1
2−メチル−インダン−2−カルボン酸メチルエステル:インダン−2−カルボン酸メチルエステル(550mg、3.125ミリモル)をTHF(20mL)に溶解した。−78℃のLiHMDS(THFの1M溶液、3.75mL)を反応混合物へ添加した。−78℃で15分間、0℃まで暖め15分間、その後、−78℃で追加の15分間溶液を攪拌した。その後、ヨウ化メチル(250μL、4.01ミリモル)を反応混合物へ添加し、次に−78℃で15分間、室温で30分間攪拌し、その後飽和塩化アンモニウムで急冷した。その後、ジエチルエーテルで溶液を希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩水につけ、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮する。その後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗混合物を精製し、白い固形物の2−メチル−インダン−2−カルボン酸メチルエステル(52mg、9%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.16(m、4H)、3.72(t、3H)、3.48(d、2H)、2.81(d、2H)、1.36(s、3H).
ステップ2
2−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:実施例1に概要が述べられている手順に従い、l−[5−(トリフルオロメチル)−ピリド−2−イル]−ピペラジンと2−メチル−インダン−2−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物2−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を合成し、2−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を得た。1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ8.30(s、1H)、7.70(dd、1H)、7.61(s、1H)、7.58(d、1H)、7.41(d、1H)、6.86(d、1H)、3.74(s、4H)、3.50(dd、2H)、3.06(m、4H)、2.90(dd、2H)、1.35(s、3H);LCMS:470.5(M+l)+.
2−メチル−4−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:実施例13に概要が述べられている手順に従い、化合物2−メチル−4−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ8.32(s、1H)、7.74(dd、1H)、7.61(d、1H)、7.50(d、1H)、7.39(t、1H)、6.92(d、1H)、3.90(m、1H)、3.75(m、5H)、3.50(d、1H)、3.19(m、4H)、2.91(d、1H)、1.40(s、3H);LCMS:470.0(M+l)+.
5−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:実施例1に概要が述べられている手順に従い、インダン−2−カルボン酸メチルエステルとl−(3−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジンを使用して、化合物5−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ7.65(s、1H)、7.60(d、1H)、7.45(d、1H)、7.38(t、1H)、7.15(d、1H)、7.08(d、1H)、3.41(m、1H)、3.30(m、8H)、3.11(m、4H).
4−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:実施例1に概要が述べられている手順に従い、インダン−2−カルボン酸メチルエステルとl−(3−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジンを使用して、化合物4−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ7.62(d、1H)、7.53(d、1H)、7.39(dd、1H)、7.40(m、1H)、7.16(d、1H)、7.16(s、1H)、7.09(d、1H)、3.57(m、2H)、3.36(m、1H)、3.30(m、6H)、3.23(m、4H).
5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸
ステップ1
l−ベンジル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−l,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン:−78℃でTHF(50mL)のn−BuLi(7.5ml、1.6M、12ミリモル)溶液へ、0.5時間、THF(50mL)の4−ヨードベンゾトリフルオライド(2.97g、10.92ミリモル)を滴下した。THF(10mL)のN−ベンジル−4−ピペリドン(2.13g、11.69ミリモル)を10分間継続して添加後、反応混合物をさらに0.5時間攪拌した。−78℃で0.5時間、次に室温で一晩攪拌を続けた。飽和塩化アンモニウムで反応物を急冷し、有機層を分離した。水層をTHFで抽出し、混合した有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、茶色の油を得た。その後、粗生成物を濃縮HCl(30mL)と1,4−ジオキサン(6mL)で溶解し、100℃で一晩を攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムへ注ぎ入れ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。混合した有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサンの20%酢酸エチル)で生成物を精製し、l−ベンジル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−l,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(981mg、28%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.61(d、2H)、7.52(d、2H)、7.40(m、5H)、6.21(m、1H)、3.70(s、2H)、3.25(q、2H)、2.78(t、2H)、2.62(m、2H);LCMS:318.4(M+l)+.
ステップ2
4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−l,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(HCl):l−ベンジル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−l,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジンをTHF(10mL)に溶解した。反応物を−20℃まで冷却し、THF(2ml)の1−クロロエチルクロロギ酸エステル(0.5mL)を添加した。−10℃で3時間、反応物を攪拌し、その後濃縮した。MeOH(10mL)を粗混合物へ添加し、2時間還流させた。溶媒は取り除かれ、さらに精製されることなく使用される、4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(HCl)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.40(s、2H)、7.74(m、4H)、6.39(m、1H)、3.79(m、2H)、3.33(m、2H)、2.74(m、2H).
ステップ3
5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:実施例1に概要が述べられている手順に従い、インダン−2−カルボン酸メチルエステルと4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−l,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジンを使用して、化合物5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.66(m、2H)、7.57(d、2H)、7.39(m、3H)、6.06(m、1H)、3.79(m、2H)、3.50−3.26(m、7H)、2.63(m、2H);LCMS:451.9(M+l)+.
ステップ1
ステップ2
4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−l,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(HCl):l−ベンジル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−l,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジンをTHF(10mL)に溶解した。反応物を−20℃まで冷却し、THF(2ml)の1−クロロエチルクロロギ酸エステル(0.5mL)を添加した。−10℃で3時間、反応物を攪拌し、その後濃縮した。MeOH(10mL)を粗混合物へ添加し、2時間還流させた。溶媒は取り除かれ、さらに精製されることなく使用される、4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(HCl)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.40(s、2H)、7.74(m、4H)、6.39(m、1H)、3.79(m、2H)、3.33(m、2H)、2.74(m、2H).
ステップ3
5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:実施例1に概要が述べられている手順に従い、インダン−2−カルボン酸メチルエステルと4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−l,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジンを使用して、化合物5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−l−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.66(m、2H)、7.57(d、2H)、7.39(m、3H)、6.06(m、1H)、3.79(m、2H)、3.50−3.26(m、7H)、2.63(m、2H);LCMS:451.9(M+l)+.
6−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸:実施例1に概要が述べられている手順に従い、インダン−1−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物6−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸を調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.71(s、1H)、7.75(s、1H)、7.65(d、1H)、7.57(d、1H)、7.53(d、2H)、7.06(d、2H)、4.17(t、1H)、3.40(m、4H)、3.03(m、6H)、2.36(m、2H);LCMS:454.9(M+l)+.
6−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸:実施例1に概要が述べられている手順に従い、インダン−1−カルボン酸メチルエステルとl−[5−(トリフルオロメチル)−ピリド−2−イル]−ピペラジンを使用して、化合物6−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸を調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.35(s、1H)、7.83(s、1H)、7.64(dd、1H)、7.61(dd、1H)、7.39(d、1H)、6.61(d、1H)、4.13(t、1H)、3.75(m、4H)、3.23−3.10(m、1H)、3.11(m、4H)、3.40−2.94(m、1H)、2.48(m、2H).
6−(4−ベンゾ[l,3]ジオキソール−5−イル−ピペラジン−l−スルホニル)−インダン−l−カルボン酸:実施例1に概要が述べられている手順に従い、l−(3,4−メチレンジオキシベンジル)ピペラジンとインダン−1−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物6−(4−ベンゾ[l,3]ジオキソール−5−イル−ピペラジン−l−スルホニル)−インダン−l−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−D4)δ7.77(s、1H)7.60(dd、1H)、7.47(d、1H)、6.78(s、1H)、6.73(m、2H)、5.90(s、2H)、4.11(t、1H)、3.16−3.09(m、1H)、3.04−2.96(m、5H)、2.58−2.55(m、4H)、2.45−2.39(m、2H);LCMS.
6−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸:実施例17に概要が述べられている手順に従い、インダン−1−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物6−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.72(s、1H)、7.80(s、1H)、7.73−7.69(m、3H)、7.61(d、2H)、7.55(d、1H)、6.28(m、1H)、4.16(t、1H)、3.72(m、2H)、3.26(t、2H)、3.12−2.92(m、2H)、2.62(m、2H)、2.36(2H);LCMS:451.9(M+l)+.
6−[2−(S)−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸
ステップ1
3−(S)−メチル−l−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン:110℃で26時間、2−ブリモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン(1.06g、4.69ミリモル)、(S)−2−メチルピペラジン(1.03g、10.28ミリモル)とトリエチルアミン(1.5mL、10.76ミリモル)をトルエン(10mL)で攪拌する。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水で洗浄し、塩水につける。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮する。自動シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液0−20% MeOH/ジクロロメタン)で粗混合物を精製し、黄色い固形物の3−(S)−メチル−l−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン(926mg、81%)を得る。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.38(s、1H)、7.62(dd、1H)、7.63(d、1H)、4.29−4.20(m、2H)、3.16−3.12(m、1H)、3.02−2.85(m、3H)、2.64−2.52(m、2H)、1.18(d、3H).
ステップ2
6−[2−(S)−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸:実施例1に概要が述べられている手順に従い、3−(S)−メチル−l−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンとインダン−1−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物6−[2−(S)−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ8.33(s、1H)、7.90(d、1H、J=5.89Hz)、7.71−7.67(m、1H)、7.62−7.57(m、1H)、7.35−7.31(m、1H)、6.58−6.52(m、1H)、4.27−3.96(m、4H)、3.80−3.69(m、1H)、3.37−3.21(m、2H)、3.15−2.92(m、3H)、2.52−2.40(m、2H)、1.11−1.08(m、3H);LCMS:470.1(M+l)+.
6−[2−(R)−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸:
実施例23に概要が述べられている手順に従い、3−(R)−メチル−l−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジンとインダン−1−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物6−[2−(R)−メチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ8.33(s、1H)、7.90(d、1H)、7.71−7.67(m、1H)、7.62−7.57(m、1H)、7.35−7.31(m、1H)、6.58−6.52(m、1H)、4.27−3.96(m、4H)、3.80−3.69(m、1H)、3.37−3.21(m、2H)、3.15−2.92(m、3H)、2.52−2.40(m、2H)、1.11−1.08(m、3H);LCMS:470.0(M+l)+.
6−[3−(R)−メチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸
ステップl
4−ベンジル−2−(R)−メチル−l−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン:実施例23(ステップ1)に概要が述べられている手順に従い、l−ベンジル−3−(R)−メチル−ピペラジンを使用して、化合物4−ベンジル−2−(R)−メチル−l−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンを合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−D4)δ8.38(s、1H)、7.76(dd、1H)、6.90(d、1H)、4.80−4.70(m、1H)、4.36−4.32(m、1H)、3.30−3.16(m、4H)、3.20−2.92(m、1H)、1.29(d、3H);LCMS:336.1(M+l)+.
ステップ2
2−(R)−メチル−l−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン:水素雰囲気(50psi)のもと、4−ベンジル−2−(R)−メチル−l−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン(175mg、0.522ミリモル)と10% Pd/C(触媒)の溶液をエタノール(5mL)で3dの間攪拌した。その後、セリット(Celite)を通して反応混合物をろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し(勾配溶離:ジクロロメタンの0〜20% MeOH)、望ましい生成物(117mg、99%)を得た。1H NMR(400MHz、MeOH−D4)δ8.39(s、1H)、7.60(dd、1H)、7.39−7.28(m、5H)、6.58(d、1H)、4.49(br s、1H)、4.10(br d、1H)、3.62(br d、1H)、3.47(br d、1H)、3.24(br t、1H)、2.95(br d、1H)、2.77(br d、1H)、2.35−2.15(m、2H)、1.25(d、3H);LCMS:246.1(M+l)+.
ステップ3
6−[3−(R)−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸:
実施例1に概要が述べられている手順に従い、2−(R)−メチル−l−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンとインダン−1−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物6−[3−(R)−メチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−D4)δ8.33(s、1H)、7.80(s、1H)、7.72−7.62(m、2H)、7.46(dd、1H)、6.80(dd、1H)、4.76−4.66(m、1H)、4.28(br d、1H)、4.14(br t、1H)、3.79(br d、1H)、3.61(br d、1H)、3.29−3.20(m、1H)、3.16−3.06(m、1H)、3.03−2.94(m、1H)、2.56−2.32(m、4H)、1.26(m、3H);LCMS:470.0(M+l)+.
6−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸
ステップ1
4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−カルボン酸タート−ブチルエステル:無水トルエン(6mL、脱気)でタート−ブチル−1−ピペラジン−カルボン酸塩(740mg、3.05ミリモル)と4−ブロモ−2−フルオロ−l−トリフルオロメチル−ベンゼン(530mg.2.85ミリモル)を溶解した。別の、隔壁を備える水薬瓶にトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(152mg、0.17ミリモル)、l,3−ビス(2,6−ジ−i−プロピルフェニル)イミダゾリウム塩化物(283mg、0.67ミリモル)とナトリウムt−ブトキシド(400mg、4.2ミリモル)を入れた。この「触媒の」水薬瓶は、磁気の攪拌棒を備えており、乾燥窒素で洗い流された。次にこの反応溶液を「触媒の」水薬瓶に移し、100℃で5時間、混合物を攪拌した。この周期の後、この混合物を20mLのヘキサン/EtOAc(2:1)と混ぜ合わせ、セリットのパッドに通した。得られるろ過された液体を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製し、黄色い残留物の853mg(86%)の4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン−l−カルボン酸タート−ブチルエステルを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.44−7.40(m、1H)、6.65−6.58(m、2H)、3.59−3.56(m、4H)、3.27−3.25(m、4H)、1.49(s、9H).
ステップ2
4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン:室温で20分間、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(5mL、25%v/v)の混合物で、4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−カルボン酸タート−ブチルエステル(853mg、2.45ミリモル)を攪拌した。25mLのCH2Cl2と反応混合物を混ぜ合わせ、飽和NaHCO3(2×10mL)で洗浄し、塩水につけた。得られるCH2Cl2層を無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、粗アミンを得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタンの勾配溶離0〜10% MeOH)でこの生成物をさらに精製し、4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン(473mg、78%)を得た。この生成物はステップ3で直接使用された。
ステップ3
6−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸:実施例1に概要が述べられている手順に従い、l−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジンとインダン−1−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物6−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−D4)δ7.81(s、1H)、7.66−7.63(m、1H)、7.49−7.38(m、2H)、6.78−6.75(m、2H)、4.14(t、1H)、3.39−3.36(m、4H)、3.16−3.07(m、5H)、3.03−2.95(m、1H)、2.46−2.39(m、2H);LCMS:472.9(M+l)+.
ステップ1
4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−カルボン酸タート−ブチルエステル:無水トルエン(6mL、脱気)でタート−ブチル−1−ピペラジン−カルボン酸塩(740mg、3.05ミリモル)と4−ブロモ−2−フルオロ−l−トリフルオロメチル−ベンゼン(530mg.2.85ミリモル)を溶解した。別の、隔壁を備える水薬瓶にトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(152mg、0.17ミリモル)、l,3−ビス(2,6−ジ−i−プロピルフェニル)イミダゾリウム塩化物(283mg、0.67ミリモル)とナトリウムt−ブトキシド(400mg、4.2ミリモル)を入れた。この「触媒の」水薬瓶は、磁気の攪拌棒を備えており、乾燥窒素で洗い流された。次にこの反応溶液を「触媒の」水薬瓶に移し、100℃で5時間、混合物を攪拌した。この周期の後、この混合物を20mLのヘキサン/EtOAc(2:1)と混ぜ合わせ、セリットのパッドに通した。得られるろ過された液体を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製し、黄色い残留物の853mg(86%)の4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン−l−カルボン酸タート−ブチルエステルを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.44−7.40(m、1H)、6.65−6.58(m、2H)、3.59−3.56(m、4H)、3.27−3.25(m、4H)、1.49(s、9H).
ステップ2
4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン:室温で20分間、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(5mL、25%v/v)の混合物で、4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−カルボン酸タート−ブチルエステル(853mg、2.45ミリモル)を攪拌した。25mLのCH2Cl2と反応混合物を混ぜ合わせ、飽和NaHCO3(2×10mL)で洗浄し、塩水につけた。得られるCH2Cl2層を無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、粗アミンを得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタンの勾配溶離0〜10% MeOH)でこの生成物をさらに精製し、4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン(473mg、78%)を得た。この生成物はステップ3で直接使用された。
ステップ3
6−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸:実施例1に概要が述べられている手順に従い、l−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジンとインダン−1−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物6−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−D4)δ7.81(s、1H)、7.66−7.63(m、1H)、7.49−7.38(m、2H)、6.78−6.75(m、2H)、4.14(t、1H)、3.39−3.36(m、4H)、3.16−3.07(m、5H)、3.03−2.95(m、1H)、2.46−2.39(m、2H);LCMS:472.9(M+l)+.
6−[シス−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸:
実施例23に概要が述べられている手順に従い、シス−2,6−ジメチルピペラジンを使用して、化合物6−[シス−2,6−ジメチル4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ8.31(s、1H)、7.89(s、1H)、7.70(d、1H)、7.58(dd、1H)、7.31(d、1H)、6.54(d、1H)、4.34−4.26(m、1H)、4.20−4.05(m、2H)、3.99(t、2H)、3.13−2.91(m、4H)、2.52−2.36(m、2H)、1.37(d、6H);LCMS;484.0(M+1)+.
6−[シス−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−l−メチル−インダン−l−カルボン酸
ステップl
l−メチル−インダン−l−カルボン酸メチルエステル:実施例13の手順に従い、インダン−1−カルボン酸メチルエステル(67%)を使用して、化合物1−メチル−インダン−l−カルボン酸メチルエステルを調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.32−7.16(m、4H)、3.66(s、3H)、3.11−3.04(m、1H)、2.97−2.90(m、1H)、2.76−2.70(d、1H)、1.99−1.92(m、1H)、1.55(s、3H).
ステップ2
6−[シス−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−l−メチル−インダン−l−カルボン酸:実施例27に概要が述べられている手順に従い、1−メチル−インダン−l−カルボン酸メチルエステルと2,6−ジメチルピペラジンを使用して、化合物6−[シス−2,6−ジメチル4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−l−メチル−インダン−l−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ8.26(s、1H)、7.96(dd、1H)、7.65(dd、1H)、7.32(d、1H)、4.30−4.22(m、1H)、4.18−4.11(m、1H)、4.04−3.98(m、1H)、3.35(s、3H)、3.08−2.92(m、4H)、2.76−2.70(m、1H)、2.04−1.97(m、1H)、1.55(s、3H)、1.36−1.33(m、6H);LCMS:498.1(M+l)+.
ステップ2
6−[シス−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−l−メチル−インダン−l−カルボン酸:実施例27に概要が述べられている手順に従い、1−メチル−インダン−l−カルボン酸メチルエステルと2,6−ジメチルピペラジンを使用して、化合物6−[シス−2,6−ジメチル4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−l−メチル−インダン−l−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ8.26(s、1H)、7.96(dd、1H)、7.65(dd、1H)、7.32(d、1H)、4.30−4.22(m、1H)、4.18−4.11(m、1H)、4.04−3.98(m、1H)、3.35(s、3H)、3.08−2.92(m、4H)、2.76−2.70(m、1H)、2.04−1.97(m、1H)、1.55(s、3H)、1.36−1.33(m、6H);LCMS:498.1(M+l)+.
{6−メトキシ−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−イル}−酢酸
ステップl
(6−メトキシ−インダン−l−イリデン)−酢酸エチルエステル:6−メトキシ−インダン−1−オン(5.02g、30.95ミリモル)とトリエチルホスホノアセテート(15.5mL、78.13ミリモル)をTHF(20mL)に溶解し、EtOH(850μL)とNaH(油の60%分散、2.5g)の混合物にゆっくりと添加した。70℃で一晩、得られるスラリーを攪拌した。粗混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、塩水につけ、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5:1エチルアセテート中のヘキサン)によって、生成物を精製し、E/Z異性体の混合物(〜1:1)の(6−メトキシ−インダン−l−イリデン)−酢酸エチルエステル(3.18g、47%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)E/Z異性体の混合物(〜1:1)δ7.37(d、1H)7.27(d、1H)、7.09(d、1H)、6.99(dd、1H)、6.97(d、1H)、6.81(dd、1H)、6.50(m、1H)、6.31−6.30(m、1H)、4..27(クオート、2H)、4.22(クオート、2H)、3.87(s、3H)、3.86(s、3H)、3.60(m、2H)、3.36−3.33(m、4H)、3.05−3.02(m、2H)、1.37(t、3H)、1.31(t、3H).
ステップ2
(6−メトキシ−インダン−l−イル)−酢酸エチルエステル:(6−メトキシ−インダン−l−イリデン)−酢酸エチルエステル(3.18g、14.5ミリモル)をMeOH(30ml)に溶解した。10%Pd/Cの触媒量を添加し、その反応物を水素雰囲気(バルーン)のもと、2時間攪拌した。反応混合物をセリットを通してろ過し、透明な油の純(6−メトキシ−インダン−l−イル)−酢酸エチルエステル(2.98g、94%)を得た。LCMS:235.0(M+l)+.
ステップ3
{6−メトキシ−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−イル}−酢酸:実施例1に概要が述べられている手順に従い、(6−メトキシ−インダン−l−イル)−酢酸エチルエステルを使用して、化合物{6−メトキシ−5−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−イル}−酢酸を合成した。1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ7.67(s、1H)、7.46(d、2H)、7.10(s、1H)、7.01(d、2H)、3.89(s、3H)、3.57(quint、1H)、3.30(m、8H)、2.96−2.78(m、3H)、2.49−2.37(m、2H)、1.85−1.76(m、1H);LCMS:498.9(M+l)+.
ステップ2
ステップ3
ステップ1
ステップ2
ステップ3
ステップ4
ステップ5
ステップ1
実施例31に概要が述べられている手順に従い、出発物質のl−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−インドール−l−イル)−エタノンを使用して、化合物{5−ブロモ−6−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インドール−l−イル}−酢酸メチルエステルを合成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.13(s、1H)、7.98(s、1H)、7.47(d、2H)、7.31(d、1H)、6.90(d、2H)、6.58(d、1H)、4.11(dd、2H)、3.79(s、3H)、3.45(m、4H)、3.32(m、4H).
ステップ2
ステップ3
ステップl
ステップ2
ステップ3
ステップ4
ステップ5
{6−メトキシ−7−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸:ステップ4からの化合物(22mg、0.041ミリモル)を2mLのTHF/MeOH(3:1)に溶解し、次に追加の1N LiOH(5.0相当)に溶解した。40℃で3時間、得られる混合物を撹拌した。N2のもと、有機溶媒は蒸着し、残留物を水(2mL)で希釈した。水層をエーテル(2mL)で分割した。有機層を取り除いた後、水層を1N HCl(5.0相当)によって中和し、その後エチルアセテート(5mL)で抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、塩水につけ、Na2SO4上で乾燥した。溶液を真空で濃縮し、{6−メトキシ−7−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l−スルホニル]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.32(s、1H)、8.38(s、1H)、7.78(d、1H)、7.61(d、1H)、7.22(s、1H)、6.60(m、1H)、4.01(s、2H)、3.98(s、3H)、3.77(m、4H)、3.22(m、4H).
実施例36を調製するのに使用される方法に従い、ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−酢酸メチルエステルを使用して、化合物{5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)ピペラジン−l−スルホニル]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸を調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.33(s、1H)、8.32(s、1H)、7.87(d、1H)、7.78(d、1H)、7.65(s、1H)、7.62(d、1H)、6.59(d、1H)、3.93(s、2H)、3.78(m、4H)、3.14(m、4H).
ステップl
ステップ2
ステップ3
4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l,3−ジカルボン酸1−タート−ブチルエステル3−メチルエステル:3−メチル−ピペラジン−l,3−ジカルボン酸1−タート−ブチルエステル(120mg、0.49ミリモル)と2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン(133mg、0.59ミリモル)を2.0mLの無水トルエン(脱気)に溶解した。別の、隔壁を備える水薬瓶にトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(22mg、0.024ミリモル)、l,3−ビス(2,6−ジ−i−プロピルフェニル)イミダゾリウム塩化物(42mg、0.1ミリモル)とナトリウムt−ブトキシド(57mg、0.59ミリモル)を入れた。この「触媒の」水薬瓶は、磁気の攪拌棒を備えており、乾燥窒素で洗い流された。次にこの反応溶液を「触媒の」水薬瓶に移し、100℃で5時間、混合物を攪拌した。この周期の後、この混合物を20mLのヘキサン/EtOAc(2:1)と混ぜ合わせ、セリットのパッドに通した。得られるろ過された液体を真空で蒸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc/ヘキサン)を使用して精製し、110mg(58%)の4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l,3−ジカルボン酸1−タート−ブチルエステル3−メチルエステルを得た。
ステップ4
4−[3−(4−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル)−インダン−5−スルホニル]−l−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル:4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−l,3−ジカルボン酸1−タート−ブチルエステル3−メチルエステル(110mg、0.28ミリモル)を2.0mLの25%TFA/CH2Cl2と混合し、室温で30分間攪拌した。この周期の後で、反応混合物をCH2CI2(25mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2×10mL)で洗浄し、塩水につけた。得られるCH2Cl2層を無水Na2SO4上で乾燥し、真空で蒸着させ、粗アミンを得た。フラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/CH2Cl2)を使用して、粗アミンを精製し、黄色い残留物の77mg(94%)の(R)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステルを得た。この物質をステップ2からの6−クロロスルホニル−インダン−l−カルボン酸4−ニトロ−ベンジルエステル(102mg、0.27ミリモル)と2.0mLの無水THFのトリエチルアミン(46μL、0.33ミリモル)と混合し、60℃で5時間攪拌した。この周期の後、反応混合物を真空で蒸着し、得られる残留物を30mLのベンゼンと混合した。得られる不均一混合物はベンゼン洗浄でろ過した。その後、ろ過された液体を真空で蒸着し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製し、4−[3−(4−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル)−インダン−5−スルホニル]−l−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステルを得た。
ステップ5
(R)−4−(3−カルボキシ−インダン−5−スルホニル)−l−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル:ステップ4で得られた4−[3−(4−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル)−インダン−5−スルホニル]−l−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル(87mg、0.14ミリモル)を10%Pd/C(75mg)、シクロヘキサジエン(260μL、2.8ミリモル)と2.0mLのエタノールを8mLのテフロン(登録商標)のキャップがしてある水薬瓶の中で混合した。この混合物を70℃で6時間攪拌し、その後、(MeOH洗浄により)セリットの栓に通した。得られるろ過された液体を真空で蒸着し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/CH2Cl2)を使用して粗残留物を精製し、(R)−4−(3−カルボキシ−インダン−5−スルホニル)−l−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステルを得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.37(m、1H)、7.85(s、1H)、7.80(d、1H)、7.69(d、1H)、7.52(d、1H)、6.94(d、1H)、5.55(m、1H)、4.33−4.29(m、1H)、4.20−4.11(m、2H)、3.84−3.81(m、1H)、3.74(s、3H)、3.47−3.41(m、1H)、3.20−3.14(m、1H)、3.07−2.99(m、1H)、2.65−2.61(m、1H)、2.51−2.42(m、3H).ESMS(M+H):514.0.
ステップ1
ステップ2
{5−[4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸:
実施例37の手順に従い、上記のステップ1で得られるl−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジンを使用して、化合物{5−[4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸を合成した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.44(s、1H)、8.04(d、lH)、7.82(s、1H)、7.78(dd、1H)、7.46−7.38(m、1H)、6.80−8.72(m、2H)、3.98(s、2H)、3.42−3.32(m、4H)、3.19−3.10(m、4H);LCMS 502.5(M+l)+ .
実施例47に説明されている手順に従い、化合物{5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸を合成した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.40(s、1H)、8.10(d、1H)、7.81(s、1H)、7.78(dd、1H)、7.46−7.39(m、1H)、6.80−8.72(m、2H)、4.00(s、2H)、3.40−3.31(m、4H)、3.18−3.10(m、4H);LCMS 502.5(M+l)+.
実施例26ステップ1および3に説明されている手順に従い、シス−2,6−ジメチルピペラジンとl−ブロモ−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンを使用して、化合物6−[2,6−シス−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−l−スルホニル]−インダン−l−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.84(s、1H)、7.70(d、lH)、7.40(d、1H)、7.10(d、2H)、6.89(d、2H)、4.30−4.20(m、1H)、4.19−4.09(m、2H)、3.30−3.20(m、2H)、3.19−3.10(m、1H)、3.08−2.98(m、1H)、2.65−2.56(m、2H)、2.45−2.39(m、2H)、1.50(d、3H)、1.45(d、3H);LCMS 498.5(M+l)+.
6−[3−エチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸:実施例26に説明されている手順に従い、3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸タート−ブチルエステルと2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジンを使用して、化合物6−[3−エチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.30(s、1H)、7.80(s、1H)、7.69−7.60(m、2H)、7.50−7.40(m、1H)6.90−6.80(m、1H)、4.60−4.50(m、1H)、4.43−4.35(m、1H)、4.15−4.05(m、1H)、3.80(d、2H)、3.35−3.20(m、2H)、3.19−3.10(m、1H)、3.10−3.00(m、1H)、2.50−2.40(m、3H)、1.99−1.60(m、2H)、1.01−0.93(m、3H);LCMS 483.5(M+1)+.
6−[シス−3,5−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸:実施例26に説明されている手順に従い、3,5−シス−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸タート−ブチルエステルと2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジンを使用して、化合物6−[シス−3,5−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.05(s、1H)、7.51(s、1H)、7.40−7.30(m、2H)、7.18(d、1H)6.46(d、1H)、4.35−4.25(m、1H)、3.25(t、1H)、3.41−3.32(m、1H)、3.08−3.02(m、2H)、2.98−2.88(m、1H)、2.86−2.78(m、1H)、2.74−2.64(m、1H)、2.24−2.16(m、1H)、2.15−2.08(m、2H)、1.03(d、3H)、1.02(d、3H);LCMS 483.5(M+1)+.
6−(5−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[2,4]ビピリジニル−1−スルホニル)−インダン−1−カルボン酸
ステップ1
2−ヨード−5−トリフルオロメチルピリジン(2.2g、8.0ミリモル)とMeOH(8mL)のピリジル−4−ボロン酸(1.0g、8.8ミリモル)とトルエン(30mL)の溶液を5分間窒素で清浄し、次にPd(PPh3)4(0.2g)と水性2M Na2CO3(4mL)を追加した。その後、混合物を加熱し、7時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、固形物をろ過によって取り除き、ろ過された液体を真空で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、塩水につけながら洗浄した。有機溶液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色粉末の望ましい化合物(0.4g)を得た。
ステップ2
DMF(10mL)の、ステップ1からの化合物の溶液(0.23g、1.1ミリモル)に臭化ベンジル(0.2g、1.2ミリモル)を添加した。その後、混合物を95℃で8時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、エーテル(500mL)をゆっくり添加し、混合物を一晩攪拌した。淡黄色の結晶質の生成物をろ過によって取り除き、乾燥し、望ましい化合物(0.2g)を得た。
ステップ3
−52℃の、MeOH(10mL)のステップ2からの生成物の溶液(0.2g)にNaBH4(0.1g)を添加した。反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をエーテル(10mL)に溶解し、水(10mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を取り除き、黄色い固形物の望ましい化合物(150mg)を得た。
ステップ4
−52℃の、CH2Cl2(10mL)のステップ3からの生成物の溶液(150mg)にエチルクロロギ酸エステル(0.3g)を滴下して加えた。0℃で40分間、混合物を攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をMeOH(10mL)に溶解し、加熱し、1時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をCH2Cl2(20mL)とトリエチルアミン(0.5mL)に溶解し、メチル2−(5−クロロスルホニル−2−メチルフェニル)アセテート(0.3g)を添加した。室温で一晩、攪拌した後、混合物を塩水(3×20mL)につけて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、白い固形物の望ましい化合物(100mg)を得た。
ステップ5
0℃の、THFのステップ4からの生成物の溶液(100mg)に2M NaOH溶液(2mL)を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、出発物質がすべて消滅するまで攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を2M HClでpH3まで酸性にし、EtOAcで抽出した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空で濃縮し、表題化合物(60mg)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.77(s、1H)、8.04−8.00(m、1H)、7.88(s、1H)、7.73−7.64(m、2H)、7.47(d、1H)6.78(s、1H)、4.13(t、1H)、3.85−3.81(m、1H)、3.36−3.27(m、2H)、3.14−3.05(m、2H)、3.04−2.93(m、1H)、2.75−2.67(m、2H)、2.42(q、2H);LCMS 452.5(M+1)+.
6−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸:実施例23に説明されている手順に従い、[1,4]ジアゼパンと2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジンを使用して、化合物6−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.26(s、1H)、7.81(s、1H)、7.66−7.56(m、2H)、7.25(d、1H)、6.65(d、1H)、4.06(t、1H)、3.92−3.86(m、1H)、3.84−3.76(m、1H)、3.75−3.70(m、1H)、3.54−3.44(m、2H)、3.38−3.24(m、3H)、3.10−3.02(m、1H)、2.98−2.88(m、1H)、2.48−2.36(m、2H)、1.96−1.88(m、2H);LCMS 469.5(M+1)+.
6−[トランス−2,6−(S,S)−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル−インダン−1−カルボン酸:実施例26ステップ1および3に説明されている手順に従い、2,6−(S,S)−ジメチル−ピペラジンと2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジンを使用して、化合物6−[トランス−2,6−(S,S)−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸を合成した。1H NMR(ジアステレオマーの混合物〜1:1、400MHz、CD3OD)δ8.25(s、1H)、8.24(s、1H)7.95(s、1H)、7.90(s、1H)、7.70−7.60(m、4H)、7.35(d、1H)7.25(d、1H)、6.70(d、1H)6.50(d、1H)、4.30−4.19(m、4H)、4.15(t、1H)4.01(t、1H)、3.80−3.60(m、4H)、3.62−3.52(m、2H)、3.43−3.25(m、2H)、3.15−2.80(m、4H)、2.25−2.15(m、4H)、1.38(d、6H)、1.30(d、6H);LCMS 483.8(M+1)+.
6−[トランス−3,5−(S,S)ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸:実施例26に説明されている手順に従い、3,5−(S,S)−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸タート−ブチルエステルと2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジンを使用して、化合物6−[トランス−3,5−(S,S)−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.38−8.30(m、1H)、7.90(s、1H)、7.80−7.65(m、2H)、7.45(d、1H)、6.65(d、1H)、4.65−4.55(m、1H)、4.43−4.32(m、2H)、4.20−4.10(m、1H)3.70−3.58(m、3H)、3.20−3.10(m、1H)、3.09−3.00(m、1H)、2.58−2.38(m、2H)、1.05(d、3H)、1.02(d、3H);LCMS 483.5(M+1)+.
6−[シス−2,6−ジメチル−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸:実施例63に概要が述べられている手順に従い、3,5−シス−ジメチル−ピペラジンを使用して、化合物6−[シス−2,6−ジメチル−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.87(s、1H)、7.70(dd、1H)、7.38−7.34(m、2H)、6.62(s、1H)、6.59(d、1H)、4.26−4.22(m、1H)、4.16−4.10(m、1H)、4.08(t、1H)、3.47(d、2H)、3.10−3.02(m、1H)、2.97−2.88(m、3H)、2.40(q、2H)、1.42(d、3H)、1.40(d、2H).
6−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸:実施例26に概要が述べられている手順に従い、1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジンを使用して、化合物6−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.85(s、1H)、7.66(dd、1H)、7.41(d、1H)、7.12(d、2H)、6.95(d、2H)、4.15(t、1H)、3.40−3.08(m、9H)、3.04−2.96(m、1H)、2.56−2.42(m、2H);LCMS 471.5(M+1)+.
6−[2−エチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸:実施例26ステップ1(2−エチル−ピペラジンと2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジンを使用して)およびステップ3(3−エチル−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンを使用して)に概要が述べられている手順に従い、化合物6−[2−エチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.32(s、1H)、7.92(s、1H)、7.72(t、1H)、7.58(t、1H)、7.36−7.31(m、1H)、6.54−6.48(m、1H)、4.20−4.05(m、3H)、3.99−3.93(m、1H)、3.85−3.73(m、1H)、3.32−3.20(m、1H)、3.16−2.82(m、4H)、2.54−2.38(m、2H)、1.62−1.48(m、2H)、0.90(q、3H);LCMS 484.0(M+l)+.
6−[3,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸:
実施例26に概要が述べられている手順に従い、2,2−ジメチル−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンを使用して、化合物6−[3,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.47(s、1H)、7.85(s、1H)、7.66−7.62(m、2H)、7.40(d、1H)、6.86(d、1H)、4.15(t、1H)、3.61(br s、2H)、3.25−3.12(m、3H)、3.05−2.96(m、1H)、2.92(s、2H)、2.57−2.41(m、2H)、1.44(s、6H);LCMS 483.9(M+1)+.
6−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸:実施例26に概要が述べられている手順に従い、1−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジンを使用して、化合物6−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.83(s、1H)、7.65(d、1H)、7.47(d、1H)、7.41(d、1H)、6.86(d、1H)、6.70(dd、1H)、4.17−4.11(m、1H)、3.36−3.33(m、4H)、3.19−3.10(m、5H)、3.04−2.96(m、1H)、2.54−2.41(m、2H);LCMS 489.5(M+1)+.
4−[シス−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸
ステップ1
シス−3,5−ジメチル−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン:実施例26に記載の方法に従い、シス−2,6ジメチルピペラジンを使用して、シス−3,5−ジメチル−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンの化合物を合成した。
ステップ2
4−[シス−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:実施例79に記載の方法に従い、上記のステップ1から得たメチル−4−クロロスルホニル−2−カルボキシラートおよびシス−3,5−ジメチル−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンを使用して、4−[シス−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸の化合物を合成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.35(s、1H)、7.74(d、1H)、7.61(dd、1H)、7.41(d、1H)、7.30(t、1H)、6.58(d、1H);4.40−4.30(m、4H)、3.66−3.53(m、2H)、3.45−3.35(m、1H)、3.31−3.28(m、2H)、3.13(dd、1H)、3.05(dd、1H)、1.41(d、3H)、1.40(dd、3H);LCMS483.8(M+1)+.
4−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸
ステップ1
ステップ2
ステップ3
メチル−4−ニトロインダン−2−カルボキシラート:ジメチル−4−ニトロインダン−2,2−ジカルボキシラート(4.84g、0.0167モル)、塩化リチウム(0.84g、0.0198モル)、1.1mLの水、および18mLのジメチルスルホキシドの混合物を窒素下で2時間、160℃まで加熱した。その後、冷却させ、ジメチルスルホキシドを高真空下より除去した。残留物をシリカを通して精製し(ヘキサン内の10%〜100%のCH2Cl2)、2.5gの白色固形物(65%)を得た。
ステップ4
ステップ5
30mLのCCl4および10mLのH 2 O中の混合した3.6gの上記化合物の混合物を精力的に攪拌し、3℃まで冷却した。温度が10℃以下にとどまる速度で塩素ガスを泡立てた。変換完了後、相を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。結合した有機層を乾燥させ(MgSO 4 )、濃縮し、4.0gの黄色油(100%)を得た。
ステップ6
4−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−メチルエステル:ステップ6から得たメチル4−クロロスルホニル−インダン−2−カルボキシラート(2.13g、0.0078モル)の混合物、実施例51から得たシス−3,5−ジメチル−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペリジン(3.0g、0.0109モル)、20mLのアセトニトリル、および3.0gのK2CO3(0.0217モル)を、窒素下で20時間攪拌しながら60℃まで加熱した。その後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカを通してクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン内の5%〜50%のEtOAc)、2.64gの粘性黄色油(66%)を得た。
ステップ7
4−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:最少量のTHF(ca 15mL)中の4−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−メチルエステル(2.64g、0.0052モル)の溶液に、最少量の水(ca 2.5mL)の0.14gのLiOH(0.0057モル)の溶液を添加した。これを閉めて、室温で12時間撹拌した。HPLCによる検査では、その反応は85%完了したため、追加の0.020gのLiOH(合計で0.125g)を添加し、3時間攪拌を継続した。その後、THFを除去するために濃縮し、EtOAcおよび水間で分割した。水層を0.54mLの濃HClで処置した。その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO 4 )、濃縮し、2.38gの黄色非結晶質の固体(93%)を得た。
実施例79の単一光学異性体は、キラルHPLC(0.1%TFAによるキラルパックASH 0.46×15cm Hex/IPA 96:4(v/v)、流速1ml/分)ラセミ化合物からの分離によって得た。LCMS 497.1(M−1)−.
実施例79の単一光学異性体は、キラルHPLC(0.1%TFAによるキラルパックASH 0.46×15cm Hex/IPA 96:4(v/v)、流速1ml/分)ラセミ化合物からの分離によって得た。LCMS 497.1(M−1)−.
4−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:4−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸の化合物を実施例79のステップ5で得たメチル−4−クロロスルホニル−2−カルボキシラートおよび実施例50で使用された1−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−シス−3,5−ジメチル−ピペラジンに結合することにより合成した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.70(d、1H)、7.50−7.42(m、2H)、7.32(t、1H)、6.94(d、1H)、6.82(m、1H)、4.25−4.18(m、1H)、4.11−4.01(m、1H)、3.62−3.52(m、4H)、3.41−3.32(m、1H)、3.29−3.24(m、2H)、3.03(dd、1H)、2.94(m、1H)1.45(d、3H)、1.43(d、3H);LCMS 517.0(M+1)+.
4−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:4−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸の化合物を実施例82に記載された同様の方法で合成した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.20(d、1H)、7.40(d、1H)、7.44−7.32(m、2H)、6.74(s、1H)6.72−6.67(m、1H)、4.26−4.20(m、1H)、4.10−4.02(m、1H)、3.66−3.58(m、2H)、3.54(d、2H)、3.42−3.34(m、2H)、3.30−3.25(m、1H)、3.01(dd、1H)、2.94(m、1H)1.46(d、3H)、1.40(d、3H);LCMS 500.5(M+1)+.
5−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:実施例1に記載の方法に従い、インダン−2−カルボン酸メチルエステルおよびシス−3,5−ジメチル−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン(2,6−シス−ジメチル ピペラジンおよび1−ブロモ−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンに使用して、実施例26のステップ1に記載の方法に従い、合成)を使用して、5−[2,6−シス−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸の化合物を合成した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.72(s、1H)、7.66(d、1H)、7.37(d、1H)、7.09(d、2H)、6.87(d、2H)、4.22−4.12(m、2H)、3.41−3.25(m、7H)、2.64−2.58(m、2H)、1.46(d、6H);LCMS499.5(M+1)+.
ステップ1
1−ジフルオロメトキシ−2−メチル−4−ニトロベンゼン:ジメチルホルムアミド(120mL)中の2−メチル−4−ニトロフェノール(14g、91.50ミリモル)および水(25mL)の溶液に、Cs2CO3(41.8g、128.22ミリモル)、およびナトリウム2−クロロ−2,2−ジフロオロ酢酸(32g、209.84ミリモル)を添加した。結果として生じる溶液を、室温で20分間攪拌し、その後、100℃でさらに3時間撹拌した。反応溶液を、水100mLを追加する前に、室温までに冷却した。結果として生じる溶液を、EtOAc(4×100ml)に抽出し、混合した有機層をH2O(2×150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、16g(86%)の1−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−4−ニトロベンゼンを得た。
ステップ2
ステップ3
ステップ4
ステップ5
6−[4−(4−ジフルオロメトキシ−3−メチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸:実施例1に記載の方法に従い、インダン−1−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物6−[4−(4−ジフルオロメトキシ−3−メチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸を調製した。1H NMR(CD3OD)δ7.82(s、1H)、7.72(dd、1H)、7.39(dd、1H)、6.93(d、1H)、6.72(s、1H)、6.65(d、1H)、6.60(t、1H)、4.15(m、2H)、3.69(s、2H)、3.22(d、2H)、3.09(m、1H)、2.97(m、1H)、2.58(dd、1H)、2.48(dd、1H)、2.42(m、2H)、2.19(s、3H)、1.45(d、6H).
6−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸:実施例23の調製に記載された方法に従い、化合物6−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸を調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.33(s、1H)、7.85(d、1H)、7.62(d、1H)、7.56(t、1H)、7.29(d、1H)、6.43(dd、1H)、4.37(m、1H)、4.11(m、3H)、3.20(m、2H)、3.08(m、3H)、2.45(m、2H)、1.41(dd、3H、1.18(dd、3H).
{5−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸:実施例37の調製に記載された方法に従い、化合物{5−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−スルホニル]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸を調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3)、δ(ppm):):8.29(s、1H)、8.28(s、1H)、7.76(m、2H)、7.59(s、1H)、7.48(d、1H)、6.34(d、1H)、4.39(m、1H)、3.98(m、2H)、3.88(s、2H)、3.37(m、1H)、3.25(m、1H)、3.15(m、1H)、1.44(d、3H)、1.18(d、3H).
{6−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インドール−1−イル}−酢酸:実施例34に記載された方法に従い、実施例51から得たシス−3,5−ジメチル−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジンを使用して、化合物{6−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インドール−1−イル}−酢酸を合成した。1H NMR(400MHz、CD3OD)、δ7.89(s、1H)、7.71(d、1H)、7.52(dd、1H)、7.44(d、1H)、7.05(d、2H)、6.84(d、2H)、6.58(d、1H)、5.02(s、2H)、4.23−4.19(m、2H)、3.27(d、2H)、2.55(dd、2H)、1.46(d、6H);LCMS 512.6(M+1)+.
{6−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インドール−1−イル}−酢酸。実施例34に記載された方法に従い、{6−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インドール−1−イル}−酢酸メチルエステルを1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジンから調製した。{6−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インドール−1−イル}−酢酸メチルエステル(45mg、0.09ミリモル)、1M LiOH(2mL)、テトラヒドロフラン(6mL)、およびメタノール(2mL)の混合物を、3時間室温で撹拌した。反応溶液を1M HCl(50mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。混合した有機抽出液を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、{6−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インドール−1−イル}−酢酸を得た。:1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.89(s、1H)、7.77(d、1H)、7.63(d、1H)、7.38(d、1H)、7.14(d、2H)、6.93(d、2H)、6.61(d、1H)、5.19(s、2H)、3.23−3.15(m、4H)、3.03−2.95(m、4H);MS(ESI):483.7(M+H).
{6−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−酢酸。
トリエチルシラン(0.13mL、0.77ミリモル)を、室温で{6−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インドール−1−イル}−酢酸メチルエステル(82mg、0.16ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(4mL)の溶液に添加した。1時間後、さらにトリエチルシラン(0.2mL、1.2ミリモル)を添加した。さらに4時間後、反応溶液を1.2M NaOH(50mL)に注ぎ入れ、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。混合した有機抽出液を乾燥させ、ろ過、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(4:1→3:2;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、{6−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−酢酸メチルエステルを得た。:MS(ESI):500.1(M+H)。実施例1のステップ2に記載された方法に従い、{6−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−酢酸メチルエステルを加水分解し、{6−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−酢酸を得た。:1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.24(d、1H)、7.19(d、2H)、6.98(d、2H)、6.93(d、1H)、6.68(s、1H)、4.05(s、2H)、3.57(t、2H)、3.24−3.17(m、4H)、3.03(t、2H)、3.00−2.94(m、4H);MS(ESI):486.1(M+H).
4−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸。実施例79に記載された方法に従い、化合物4−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を1−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジンおよび4−クロロスルホニル−インダン−2−カルボン酸メチルエステルから調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.58(d、1H)、7.56(d、1H)、7.43(t、1H)、7.23(d、2H)、6.92(d、2H)、3.50−3.41(m、2H)、3.40−3.29(m、1H)、3.28−3.13(m、6H)、3.12−3.04(m、4H);MS(ESI):420.9(M+H).
4−[2−(S)−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸。実施例79に記載された方法に従い、化合物4−[2−(S)−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を3−(S)−メチル−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジンおよび4−クロロスルホニル−インダン−2−カルボン酸メチルエステルから調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.65(d、1H)、7.53(d、1H)、7.38(t、1H)、7.18(d、2H)、6.98−6.92(m、2H)、4.15−4.00(m、1H)、3.60−3.12(m、9H)、2.83−2.75(m、1H)、2.64−2.50(m、1H)、1.18(d、3H);MS(ESI):485.3(M+H).
4−[2−(S)−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸。
実施例79に記載された方法に従い、化合物4−[2−(S)−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を3−(S)−メチル−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンおよび4−クロロスルホニル−インダン−2−カルボン酸メチルエステルから調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.38(s、1H)、7.82−7.76(m、1H)、7.65(d、1H)、7.52(d、1H)、7.37(t、1H)、6.93−6.88(m、1H)、4.35−4.18(m、2H)、4.18−4.02(m、1H)、3.60−3.46(m、1H)、3.45−3.10(m、7H)、2.97−2.80(m、1H)、1.06−1.01(m、3H);MS(ESI):470.0(M+H).
4−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸
ステップ1
シス−3,5−ジメチル−1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン:塩化メチレン(30mL)中の4−(トリフルオロメトキシ)−ベンズアルデヒド(776uL、4.38ミリモル)の溶液に、シス−2,6−ジメチルピペラジン(1.0g、8.77ミリモル)を添加した。1時間後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(2.45g、8.77ミリモル)を混合物に添加した。溶液を室温でさらに4時間攪拌した。反応液は、真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1N HCl(2×50mL)で注入した。その後、水層をNaOHで中和し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na 2 SO 4 )、濃縮し、シス−3,5−ジメチル−1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン(1.01g、80%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.42(d、2H)、7.23(d、2H)、3.54(s、2H)、2.98−2.88(m、2H)、2.82−2.74(m、2H)、1.69(t、2H)、1.05(d、6H);LCMS 289.5(M+1)+.
ステップ2
4−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:
実施例79に記載された方法に従い、シス−3,5−ジメチル−1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジンを使用して、化合物4−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.74−7.64(m、4H)、7.47(d、1H)、7.39−7.28(m、2H)、4.42(s、2H)、4.21−2.18(m、2H)、3.50−3.34(m、5H)、3.33−3.19(m、4H)、1.56(d、6H);LCMS 497.5(M+1)+.
4−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:実施例95に記載された方法に従い、4−(トリフルオロメチル)−ベンズアルデヒドを使用して、化合物4−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.78−7.62(m、5H)、7.47(d、1H)、7.32(t、1H)、4.41(s、2H)、4.21−2.15(m、2H)、3.52−3.36(m、5H)、3.34−3.22(m、4H)、1.52(d、6H);LCMS 497.5(M+1)+.
4−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:実施例95に記載された方法に従い、ピペラジンおよび4−(トリフルオロメチル)−ベンズアルデヒドを使用して、化合物4−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.82−7.73(m、4H)、7.62(d、1H)、7.54(d、1H)、7.38(t、1H)、4.47(s、2H)、3.54−3.48(m、5H)、3.46−3.35(m、2H)、3.32−3.22(m、6H);LCMS 469.5(M+1)+.
4−[シス−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸
ステップ1
2−ブロモ−ピリジン−5−オール:THF(180mL)中の6−ブロモピリジン−3−イルボロン酸(9.5g、43.48ミリモル)を0℃で攪拌しながらオキシドール(8.8g、98.35ミリモル)を滴下添加した。10分後、酢酸(5.6g、93.33ミリモル)を0℃で攪拌しながら滴下添加した。結果として生じる溶液を、一晩、室温で撹拌した。NaHSO3およびNaHCO3をさらに添加後、生成物を沈殿させた。結果として生じる溶液を、EtOAc(3×80mL)に抽出し、有機層を混合しMgSO4上で乾燥させた。溶剤を濃縮し、7g(88%)の2−ブロモ−ピリジン−5−オールを得た。
ステップ2
2−ブロモ−5−トリフルオロメトキシ−ピリジン:50mLのシールド管に、6−ブロモピリジン−3−オール(2.5g、14.37ミリモル)、ペルクロロメタン(6.6g、42.86ミリモル)および五フッ化アンチモン(101g、465.44ミリモル)を設置した。結果として生じる溶液を150℃で8時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、飽和したKOHで中和した。結果として生じる溶液を、EtOAc(100mL×2)に抽出し、混合した有機層をMgSO4上で乾燥させた。溶剤を濃縮し、0.1g(2.9%)の2−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジンを得た。
ステップ3
シス−3,5−ジメチル−1−(5−トリフルオロメトキシ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン:実施例26に記載された方法に従い、2−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジンおよびシス−2,6−ジメチルピペラジンを使用して、化合物シス−3,5−ジメチル−1−(5−トリフルオロメトキシ−ピリジン−2−イル)−ピペラジンを合成した。
ステップ4
4−[シス−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:実施例79に記載された方法に従い、化合物4−[シス−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.98(s、1H)、7.71(d、1H)、7.47−7.42(m、2H)、7.33(t、1H)、6.77(d、1H)、4.24−4.18(m、1H)、4.12−4.00(m、3H)、3.56−3.52(m、2H)、3.41−3.25(m、3H)、3.03(dd、1H)、2.95(dd、1H)、1.39(d、6H);LCMS 500.5(M+1)+.
{5−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸:実施例47に記載された方法に従い、シス−2,6−ジメチルピペラジンおよび1−ブロモ−4−トリフルオロメトキシベンゼンを使用して、化合物{5−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸を合成した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.46(s、1H)、7.94(d、1H)、7.84(d、1H)、7.73(s、1H)、7.04(d、2H)、6.81(d、2H)、4.24−4.20(m、2H)、3.91(s、2H)、3.27−3.25(m、2H)、2.56(dd、2H)、1.47(d、6H);LCMS 528.9(M+1)+.
4−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:実施例26に記載された方法に従い、シス−2,6−ジメチルピペラジンおよび1−ブロモ−4−(トリフルオロメチルスルファニル)−ベンゼンを使用して、化合物4−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.71(d、1H)、7.50−7.44(m、3H)、7.33(t、1H)、6.91(d、2H)、4.22−4.19(m、1H)、4.06−4.02(m、1H)、3.62−3.50(m、4H)、3.41−3.22(m、3H)、2.91(dd、1H)、2.82(dd、1H)、1.45(d、6H);LCMS 514.9(M+1)+.
6−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸:実施例26に記載された方法に従い、化合物6−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸を調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3)、δ7.90(s、1H)、7.72(d、1H)、7.36(d、1H)、7.35(s、1H)、7.10(d、1H)、6.80(d、1H)、4.25(m、1H)、4.11(m、2H)、3.17(m、1H)、2.99(m、3H)、2.64(dd、1H)、2.47(m、3H)、1.55(d、6H).
6−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸:実施例26に記載された方法に従い、化合物6−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−1−カルボン酸を調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3)、δ7.89(s、1H)、7.77(d、1H)、7.42(d、2H)、7.32(d、1H)、6.78(d、2H)、4.26(m、1H)、4.11(m、2H)、3.36(m、2H)、3.09(m、1H)、2.94(m、1H)、2.83(m、1H)、2.77(m、1H)、2.44(m、2H)、1.44(d、6H).
4−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:実施例79に記載された方法に従い、化合物4−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.73(s、1H)、7.45(d、2H)、7.40(d、1H)、7.30(d、1H)、6.84(d、2H)、4.23(m、1H)、4.06(m、1H)、3.58(m、2H)、3.39(m、3H)、3.28(m、2H)、2.92(dd、1H)、2.83(dd、1H)、1.48(dd、6H).
4−[4−(4−タート−ブチル−フェニル)−シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸
ステップ1
ステップ2
4−[4−(4−タート−ブチル−フェニル)−シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:
実施例79に記載された方法に従い、上記のステップ1から得たインダン−2−カルボン酸メチルエステルおよび1−(4−タート−ブチル−フェニル)−シス−3,5−ジメチル−ピペラジンを使用して、化合物4−[4−(4−タート−ブチル−フェニル)−シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を合成した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.71(d、1H)、7.47(d、1H)、7.34(t、1H)、7.24(d、2H)、6.81(d、2H)、4.16−4.14(m、1H)、4.02−4.00(m、1H)、3.54(d、2H)、3.34−3.26(m、5H)、2.67(dd、1H)、2.59(dd、1H)、1.51(d、3H)、1.50(d、3H)、1.26(s、9H).
4−[4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸
ステップ1
(4,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノール:水素化アルミニウムリチウム(2.4g、64ミリモル)およびEt2O(200mL)中の塩化アルミニウム(17g、128ミリモル)に、0℃で攪拌しながら、Et2O(100mL)内にメチル4,6−ジクロロニコチン酸(13.1g、64ミリモル)の溶液を滴下添加した。結果として生じる溶液を、1時間還流で加熱した。反応混合物を100mLのH2O/氷で急冷した。結果として生じる溶液を、EtOAc(2×500mL)に抽出した。有機層を混合し、Na2SO4上で乾燥させ、真空内で濃縮し、4.5g(43%)の(4,6−ジクロロピリジン−3−イル)メタノールを得た。
ステップ 2
2,4−ジクロロ−5−トリクロロメチル−ピリジン:CCl4(200mL)中の(4,6−ジクロロピリジン−3−イル)メタノール(7g、39ミリモル)の溶液に、攪拌しながら、スルフリルジクロリド(120mL)を滴下添加した。結果として生じる溶液を、一晩還流で加熱した。混合物を濃縮し、pHをNaHCO3(2N)を添加することにより、pH8に調整した。結果として生じる溶液を、EtOAc(2×100mL)に抽出し、有機層を混合し、Na2SO4上で乾燥させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1.2g(12%)の2,4−ジクロロ−5−(トリクロロメチル)ピリジンを得た。
ステップ3
ステップ4
ステップ5
4−[4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸:実施例79に記載された方法に従い、インダン−2−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物4−[4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸を調製した。1H NMR(CD3OD)δ8.26(s、1H)、7.67(d、1H)、7.42(d、1H)、7.29(t、1H)、6.86(s、1H)4.22(m、1H)、4.08(d、2H)、3.52(d、2H)、3.34(m、2H)、3.24(m、2H)、3.17(dd、2H)、1.36(d、6H).
4‐[シス‐2,6‐ジメチル‐4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐ピペラジン‐1‐スルホニル]‐インダン‐2‐カルボン酸アミド:塩化チオニル(42μL、0.577ミリモル)を、THF(4mL)中の4‐[シス‐2,6‐ジメチル‐4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐ピペラジン‐1‐スルホニル]‐インダン‐2‐カルボン酸(250mg、0.502ミリモル)に50℃で1時間添加し、その後、濃縮した。その後、粗混合物をTHF(4mL)に溶解し、水酸化アンモニウム(300μL)を添加した。濁った茶色の溶液を室温でさらに3時間撹拌した。その後、溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0〜20%MeOH)で精製し、4‐[シス‐2,6‐ジメチル‐4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐ピペラジン‐1‐スルホニル]‐インダン‐2‐カルボン酸アミド(190mg、76%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm.7.71(d、1H)、7.47(d、1H)、7.34(t、1H)、7.10(d、2H)、6.94−6.91(m、2H)、4.20−4.14(m、1H)、4.05−3.90(m、1H)、3.54(d、2H)、3.41−3.21(m、5H)、2.77(dd、1H)、2.68(dd、1H)、1.51(d、3H)、1.49(d、3H)。LCMS:498.7(M+1)+.
シス‐2,6‐ジメチル‐1‐[2‐(1H‐テトラゾル‐5‐イル)‐インダン‐4‐スルホニル]‐4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐ピペラジン
ステップ1
4‐[シス‐2,6‐ジメチル‐4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐ピペラジン‐1‐スルホニル]‐インダン‐2‐カルボニトリル:トリエチルアミン(200μL、1.4349ミリモル)およびオキシ塩化リン(74μL、0.7939ミリモル)をジクロロエタン(3mL)中の4‐[シス‐2,6‐ジメチル‐4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐ピペラジン‐1‐スルホニル]‐インダン‐2‐カルボン酸アミド(254mg、0.5105ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜50%EtOAc)で直接精製し、4‐[シス‐2,6‐ジメチル‐4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐ピペラジン‐1‐スルホニル]‐インダン‐2‐カルボニトリル(23mg、9%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 7.77(d、1H)、7.54(d、1H)、7.42(t、1H)、7.10(d、2H)、6.93(d、2H)、4.20−4.00(m、2H)、3.65−3.60(m、1H)、3.60−3.40(m、2H)、3.40−3.20(m、4H)、2.80−2.60(m、2H)、1.50(d、6H).LCMS:480.0(M+1)+.
ステップ2
{5‐[シス‐2,6‐ジメチル‐4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンジル)‐ピペラジン‐1‐スルホニル]‐ベンゾ[b]チオフェン‐3‐イル}‐酢酸:化合物{5‐[シス‐2,6‐ジメチル‐4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンジル)‐ピペラジン‐1‐スルホニル]‐ベンゾ[b]チオフェン‐3‐イル}‐酢酸を、実施例95のステップ1の(5‐クロロスルホニル‐ベンゾ[b]チオフェン‐3‐イル)‐酢酸メチルエステルおよびシス‐3,5‐ジメチル‐1‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンジル)‐ピペラジンを使用して、実施例37の方法にしたがって合成した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.48(s、1H)、7.96(d、1H)、7.88−7.80(m、2H)、7.57(d、2H)7.28(d、2H)、4.60−4.50(m、2H)、4.36(s、2H)、3.97(s、2H)、3.38−3.28(m、2H)、2.74−2.64(m、2H)、1.55(d、6H);LCMS 542.9(M+1)+.
4‐[‐3(3,4‐ジクロロ‐ベンジル)‐シス‐2,6‐ジメチル‐ピペラジン‐1‐スルホニル]‐インダン‐2‐カルボン酸:化合物4‐[‐3(3,4‐ジクロロ‐ベンジル)‐シス‐2,6‐ジメチル‐ピペラジン‐1‐スルホニル]‐インダン‐2‐カルボン酸を、3,4‐ジクロロ‐ベンズアルデヒドを使用して、実施例95の方法にしたがって合成した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.67(d、1H)、7.57(s、1H)、7.56−7.46(m、2H)、7.36−7.28(m、2H)、4.38−4.22(m、1H)、4.18−4.01(m、1H)、3.90−3.70(m、1H)、3.52−3.20(m、6H)、2.98−2.80(m、2H)、2.50−2.30(m、2H)、1.51(d、6H);LCMS 499.8(M+1)+.
4‐[4‐(3‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐ピペラジン‐1‐スルホニル]‐インダン‐2‐カルボン酸
ステップ1
ステップ2
1‐ブロモ‐3‐(2,2,2‐トリフルオロエトキシ)ベンゼン:ジメチルホルムアミド(20mL)中の2,2,2‐トリフルオロエチル4‐メチルベンゼンスルホナート(3g、11.81ミリモル)の溶液に3‐ブロモフェノール(1g、5.78ミリモル)およびNaOH(500mg、12.50ミリモル)を添加した。得られた溶液を100℃で3時間撹拌した。H2O(100mL)を添加して反応混合物を急冷し、塩化メチレン(3X50mL)で抽出した。混合した有機層を乾燥させ(Na2SO4)濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:20EtOAc/石油エーテル)で精製し、1.1g(31%)の1‐ブロモ‐3‐(2,2,2‐トリフルオロエトキシ)ベンゼンを得た。
ステップ3
4‐{4‐[3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エトキシ)‐フェニル]‐ピペラジン‐1‐スルホニル}‐インダン‐2‐カルボン酸:化合物4‐{4‐[3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エトキシ)‐フェニル]‐ピペラジン‐1‐スルホニル}‐インダン‐2‐カルボン酸をインダン‐2‐カルボン酸メチルエステルを使用して、実施例26に記載の方法にしたがって調製した。1H NMR(CD3OD)δ7.61(d、1H)、7.52(d、1H)、7.14(t、1H)、6.60(dd、1H)、6.54(t、1H)、6.47(dd、1H)、4.45(q、2H)、3.56(m、2H)、3.35(m、2H)、3.21(m、8H).
ステップ2
4‐[4‐(3‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐ピペラジン‐1‐スルホニル]‐インダン‐2‐カルボン酸:化合物4‐[4‐(3‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐ピペラジン‐1‐スルホニル]‐インダン‐2‐カルボン酸を、インダン‐2‐カルボン酸メチルエステルを使用して、実施例26に記載の方法にしたがって調製した。1H NMR(CD3OD)δ7.61(dd、1H)、7.52(dd、1H)、7.39(t、1H)、7.26(t、1H)、6.90(dd、1H)、6.78(s、1H)、6.69(dd、1H)、3.56(m、2H)、3.36(m、2H)、3.24(m、8H).
4‐{4‐[4‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エトキシ)‐フェニル]‐ピペラジン‐1‐スルホニル]‐インダン‐2‐カルボン酸:化合物4‐{4‐[4‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エトキシ)‐フェニル]‐ピペラジン‐1‐スルホニル]‐インダン‐2‐カルボン酸を、インダン‐2‐カルボン酸メチルエステルおよび1‐[4‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エトキシ)‐フェニル]‐ピペラジンを使用して、実施例112に記載の方法にしたがって調製した。1H NMR(CD3OD)δ7.61(dd、1H)、7.53(dd、1H)、7.39(m、4H)、4.41(q、2H)、3.56(m、2H)、3.37(m、2H)、3.20(m、4H)、3.10(m、4H).
4‐[2S,5S‐ジメチル‐4‐(5‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐2‐イル)‐ピペラジン‐1‐スルホニル]‐インダン‐2‐カルボン酸
ステップl
2S,5S‐ジメチル‐1‐(5‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐2‐イル)‐ピペラジン:2‐クロロ‐5‐トリフルオロメチル‐ピリジン(330mg、1.8ミリモル)、2S,5S‐ジメチル‐ピペラジン‐二臭化水素酸(1.0g、3.6ミリモル)、炭酸カリウム(20g、14ミリモル)、およびDMF(8mL)を窒素下において100℃で9.5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セリットでろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルロマトグラフィー(1:0→4:1;ジクロロメタン:メタノール)で精製し、2S,5S‐ジメチル‐1‐(5‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐2‐イル)‐ピペラジンを得た。:MS(ESI):259.8(M+H).
ステップ2
4‐[2S,5S‐ジメチル‐4‐(5‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐2‐イル)‐ピペラジン‐1‐スルホニル]‐インダン‐2(R,S)‐カルボン酸メチルエステル:4‐クロロスルホニル‐インダン‐2(R,S)‐カルボン酸メチルエステル(250mg、0.91ミリモル)およびTHF(2mL)の溶液を、窒素下において室温で、2S,5S‐ジメチル‐1‐(5‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐2‐イル)‐ピペラジン(150mg、0.58ミリモル)、トリエチルアミン(0.30mL、2.2ミリモル)およびTHF(8mL)の溶液に添加した。2時間後、シリカゲルを添加し、混合物を真空で濃縮した。シリカゲルロマトグラフィー(99:1→9:1;CH2Cl2:メタノール)で精製し、4‐[2S,5S‐ジメチル‐4‐(5‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イル)‐ピペラジン‐1‐スルホニル]‐インダン‐2(R,S)‐カルボン酸メチルエステル: MS(ESI):498.5(M+H).
ステップ3
4‐[2S,5S‐ジメチル‐4‐(5‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐2‐イル)‐ピペラジン‐1‐スルホニル]‐インダン‐2(R,S)‐カルボン酸:4‐[2S,5S‐ジメチル‐4‐(5‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐2‐イル)‐ピペラジン‐1‐スルホニル]‐インダン‐2‐カルボン酸メチルエステル(97mg、0.19ミリモル)、1N LiOH(2mL)、テトラヒドロフラン(8mL)、およびメタノール(2mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応溶液を1N HCl(40mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(40mLx2)で抽出した。混合した有機抽出液を乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮し、4‐[2S,5S‐ジメチル‐4‐(5‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐2‐イル)‐ピペラジン‐1‐スルホニル]‐インダン‐2(R,S)‐カルボン酸を得た。:1H NMR(400MHz、DMSO‐d6):δ8.16(s、1H)、8.12(s、1H)、7.54−7.43(m、4H)、7.12(d、1H)、7.11(d、1H)、7.01(app td、2H)、6.32(d、1H)、6.28(d、1H)、4.38−4.24(m、2H)、4.02−3.66(m、6H)、3.50−3.32(m、2H)、3.26−3.10(m、5H)、3.06−2.94(m、3H)、2.92−2.82(m、3H)、2.82−2.72(m、1H)、1.22−1.15(m、6H)、0.98(d、3H)、0.96(d、3H);MS(ESI):484.4(M+H).
4‐[3‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐3,9‐ジアザ‐ビシクロ[3.3.1]ノナン‐9‐スルホニル]‐インダン‐2‐カルボン酸
ステップ1
シス‐1‐ベンジル‐ピペリジン‐2,6‐ジカルボン酸塩酸塩:シス‐1‐ベンジル‐ピペリジン‐2,6‐ジカルボン酸ジメチルエステル(2.33g、8ミリモル)および6N HCl(28mL)の混合物を115℃で14時間加熱した。得られた溶液を0℃まで冷却し、2時間撹拌した。白い沈殿物をろ過し、乾燥させ、シス‐1‐ベンジル‐ピペリジン‐2,6‐ジカルボン酸塩酸塩を得た。:MS(ESI):264.5(M+H)。
ステップ2
9‐ベンジル‐3‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐3,9‐ジアザ‐ビシクロ[3.3.1]ノナン‐2,4‐ジオン:1,1‐カルボニルジイミダゾール(CDI;1.2g、7.4ミリモル)をN2下において室温でシス‐1‐ベンジル‐ピペリジン‐2,6‐ジカルボン酸塩酸塩(1.0g、3.34ミリモル)およびジオキサン(10mL)の混合物に添加した。混合物を100℃で加熱した。15分後、4‐トリフルオロメトキシアニリン(600mg、3.39ミリモル)およびジオキサン(2mL)の溶液を添加した。さらに2時間後、CDI(500mg、3.08ミリモル)を添加した(注意:CO2発生)。さらに1時間後、反応溶液を室温まで冷却、濃縮、酢酸エチル(120mL)で希釈し、0.5N HCl(100mLx2)で洗浄した。有機抽出液を乾燥させ、ろ過、濃縮させ、シリカゲルロマトグラフィー(1:0→4:1;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、9‐ベンジル‐3‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐3,9‐ジアザ‐ビシクロ[3.3.1]ノナン‐2,4‐ジオンを得た。:MS(ESI):405.4(M+H).
ステップ3
3‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐3,9‐ジアザ‐ビシクロ[3,3,1]ノナン‐2,4‐ジオン:9‐ベンジル‐3‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐3,9‐ジアザ‐ビシクロ[3.3.1]ノナン‐2,4‐ジオン(120mg、0.3ミリモル)、10%Pd/C(20mg、0.02ミリモルPd)、酢酸エチル(8mL)、およびエタノール(2mL)の混合物を、H2雰囲気下で激しく撹拌した。2時間後、さらにエタノール(2mL)を添加した。さらに16時間後、反応溶液をセリットでろ過し、濃縮し、3‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐3,9‐ジアザ‐ビシクロ[3.3.1]ノナン‐2,4‐ジオンを得た。:MS(ESI):315.4(M+H).
ステップ4
3‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐3,9‐ジアザ‐ビシクロ[3.3.1]ノナン:3‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐3,9‐ジアザ‐ビシクロ[3.3.1]ノナン‐2,4‐ジオン(80mg、0.25ミリモル)およびTHF(4mL)の溶液をN2下において70℃で加熱した。BH3・SMe2(THF中の2M、0.4mL、0.8ミリモル)の溶液を滴下した。40分後、6N HCl(1.0mL)を滴下した(注意:H2発生)。さらに30分後、反応溶液を1N NaOH(8mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(30mLx2)で抽出した。混合した有機抽出液を乾燥させ、ろ過、濃縮し、3‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐3,9‐ジアザ‐ビシクロ[3.3.1]ノナンを得た。:MS(ESI):287.5(M+H).
ステップ5
4‐[3‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐3,9‐ジアザ‐ビシクロ[3.3.1]ノナン‐9‐スルホニル]‐インダン‐2‐カルボン酸メチルエステル:3(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐3,9‐ジアザ‐ビシクロ[3.3.1]ノナン(60mg、0.21ミリモル)、4‐クロロスルホニル‐インダン‐2(R,S)‐カルボン酸メチルエステル(120mg、0.44ミリモル)、炭酸カリウム(200mg、1.4ミリモル)、およびアセトニトリル(3mL)の混合物を50℃で2時間加熱した。混合物をセリットでろ過し、濃縮し、シリカゲルロマトグラフィー(9:1→4:1;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、4‐[3‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐3,9‐ジアザ‐ビシクロ[3.3.1]ノナン‐9‐スルホニル]‐インダン‐2‐カルボン酸メチルエステルを得た。:MS(ESI):525.5(M+H).
ステップ6
4‐[3‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐3,9‐ジアザ‐ビシクロ[3.3.1]ノナン‐9‐スルホニル]‐インダン‐2‐カルボン酸:4‐[3‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐3,9‐ジアザ‐ビシクロ[3.3.1]ノナン‐9‐スルホニル]‐インダン‐2‐カルボン酸メチルエステル(13mg、0.025ミリモル)、1N LiOH(2mL)、テトラヒドロフラン(8mL)、およびメタノール(2mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応溶液を1N HCl(40mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(40mLx2)で抽出した。混合した有機抽出液を乾燥させ、ろ過、濃縮し、4‐[3‐(4‐ トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐3,9‐ジアザ‐ビシクロ[3.3.1]ノナン‐9‐スルホニル]‐インダン‐2‐カルボン酸を得た。:1H NMR(400MHz、DMSO‐d6):δ7.69(d、1H)、7.52(d、1H)、7.38(t、1H)、7.19(d、2H)、6.92(d、2H)、4.04−3.97(m、2H)、3.74−3.67(m、2H)、3.44−3.30(m、3H)、3.26−3.10(m、2H)、2.96−2.86(m、2H)、2.26−2.15(m、1H)、1.86−1.72(m、4H)、1.51−1.43(m、1H);MS(ESI):511.4(M+H).
上記の方法で追加化合物を作製することができる。作成した際、これらの化合物は、上記の実施例で作製された化合物と同様の活性を有すると予想される。かかる化合物は、
Aは、下記の構造式からなる群より選択され、
実施例1‐117の化合物は、以下のアッセイを用いて、PPARのモジュレータであることが示された。上述の他の化合物も、中には作製および/または試験されていないものもあるが、これらのアッセイにおいて活性を有すると推測される。
体外生物活性アッセイ
化合物は、PPARのサブタイプを活性化する能力について、CV‐I細胞における一時的トランスフェクションアッセイで機能的能力を審査してもよい(トランス活性化アッセイ)。これまでに確立されたキメラ受容体の体系は、同じ合成応答要素上の受容体のサブタイプの相対的な転写活性の比較を可能にして、内在性受容体活性化が結果の解釈を複雑にしないようにするために使用した。例えば、Lehmann,J.M.;Moore,L.B,;Smith‐Oliver,T.A;Wilkinson,W.O.;Willson,T.M.;Kliewer,S.A.、抗糖尿病性チアゾリジンジオンはPPARδの高親和性リガンドである、J.Biol.Chem.、1995、270、12953‐6を参照。マウスおよびヒトPPAR‐アルファ、PPAR‐ガンマ、およびPPAR‐デルタのリガンド結合ドメインは、それぞれイースト転写因子であるGAL4 DNA結合ドメインに融合している。CV‐1細胞は、発光酵素を発現させるGAL4 DNA結合部位の4あるいは5の複写を含むレポーター構築とともに、各PPARキメラの発現ベクターで一時的にトランスフェクトされた。8〜16時間後、細胞はマルチウェルアッセイ皿に載せ替え、培地は5%の脱脂されたウシ血清を添加したフェノールレッド不含DME培地へ交換する。載せ替えてから4時間後、細胞は、化合物あるいは1%のDMSOで20〜24時間処理した。その後、発光酵素活性は、製造業者からのプロトコルにしたがって、Britelite(パーキンエルマー社)で検査し、パーキンエルマー社のViewluxまたはMolecular Devices Acquestで測定した(例えば、Kliewer,S.A.ら、Cell、1995、83、813‐819を参照)。ロシグリタゾンは、PPARδアッセイにおいて、陽性対照として使用される。Wy‐14643およびGW7647は、PPARδアッセイにおいて、陽性対照として使用される。GW501516は、PPARδアッセイにおいて、陽性対照として使用される。
化合物は、PPARのサブタイプを活性化する能力について、CV‐I細胞における一時的トランスフェクションアッセイで機能的能力を審査してもよい(トランス活性化アッセイ)。これまでに確立されたキメラ受容体の体系は、同じ合成応答要素上の受容体のサブタイプの相対的な転写活性の比較を可能にして、内在性受容体活性化が結果の解釈を複雑にしないようにするために使用した。例えば、Lehmann,J.M.;Moore,L.B,;Smith‐Oliver,T.A;Wilkinson,W.O.;Willson,T.M.;Kliewer,S.A.、抗糖尿病性チアゾリジンジオンはPPARδの高親和性リガンドである、J.Biol.Chem.、1995、270、12953‐6を参照。マウスおよびヒトPPAR‐アルファ、PPAR‐ガンマ、およびPPAR‐デルタのリガンド結合ドメインは、それぞれイースト転写因子であるGAL4 DNA結合ドメインに融合している。CV‐1細胞は、発光酵素を発現させるGAL4 DNA結合部位の4あるいは5の複写を含むレポーター構築とともに、各PPARキメラの発現ベクターで一時的にトランスフェクトされた。8〜16時間後、細胞はマルチウェルアッセイ皿に載せ替え、培地は5%の脱脂されたウシ血清を添加したフェノールレッド不含DME培地へ交換する。載せ替えてから4時間後、細胞は、化合物あるいは1%のDMSOで20〜24時間処理した。その後、発光酵素活性は、製造業者からのプロトコルにしたがって、Britelite(パーキンエルマー社)で検査し、パーキンエルマー社のViewluxまたはMolecular Devices Acquestで測定した(例えば、Kliewer,S.A.ら、Cell、1995、83、813‐819を参照)。ロシグリタゾンは、PPARδアッセイにおいて、陽性対照として使用される。Wy‐14643およびGW7647は、PPARδアッセイにおいて、陽性対照として使用される。GW501516は、PPARδアッセイにおいて、陽性対照として使用される。
体内アッセイ
食餌性肥満(DIO)モデルマウスにおける本発明の化合物の薬理効果の評価
DIOモデルマウスは、ヒトにおけるメタボリック症候群の特質であるいくつかの特徴を示す。ヒトにおけるメタボリック症候群は、腹部肥満、高トリグリセリド、空腹時血糖障害および高インスリン血症によって特徴付けられる。DIOモデルでは、マウスには、全研究期間を通して高脂肪食(HFD、リサーチダイエットD12492、リサーチダイエット社、NJ)(58%豚脂)が与えられる。通常の食事(NC、Harlan‐Teklad、#8604、WI)を与えられた動物と比較して、HF食のマウスは、この食習慣で、早ければ2週間で高トリグリセリド血症、高インスリン血症および軽い高血糖症などのメタボリック症候群の特徴を発症する。体重分析では、マウスは、3〜4週間の高脂肪食によって、内臓型肥満の著しい増加もきたす。このモデルは、齧歯類におけるHFD誘導のメタボリック症候群のいくつかの特徴を軽減する際、実施例1‐117からなる群より選択される本発明の化合物(本研究の目的のため「化合物(I)」と称される)の薬理効果を評価するために使用された。
食餌性肥満(DIO)モデルマウスにおける本発明の化合物の薬理効果の評価
DIOモデルマウスは、ヒトにおけるメタボリック症候群の特質であるいくつかの特徴を示す。ヒトにおけるメタボリック症候群は、腹部肥満、高トリグリセリド、空腹時血糖障害および高インスリン血症によって特徴付けられる。DIOモデルでは、マウスには、全研究期間を通して高脂肪食(HFD、リサーチダイエットD12492、リサーチダイエット社、NJ)(58%豚脂)が与えられる。通常の食事(NC、Harlan‐Teklad、#8604、WI)を与えられた動物と比較して、HF食のマウスは、この食習慣で、早ければ2週間で高トリグリセリド血症、高インスリン血症および軽い高血糖症などのメタボリック症候群の特徴を発症する。体重分析では、マウスは、3〜4週間の高脂肪食によって、内臓型肥満の著しい増加もきたす。このモデルは、齧歯類におけるHFD誘導のメタボリック症候群のいくつかの特徴を軽減する際、実施例1‐117からなる群より選択される本発明の化合物(本研究の目的のため「化合物(I)」と称される)の薬理効果を評価するために使用された。
C57B1/6jマウス(n=5)には、実験開始前3週間、および実験の全期間にわたって(45日)HFD(58%脂肪)またはNC(5%)食を不断で与えた。開始1日目、マウスには、全研究期間を通して、化合物(I)+媒体、媒体のみ、あるいはグラクソ・ウエルカム株式会社による臨床開発においてPPARδのモジュレータとして周知のGW501516のいずれかとともに、BIDを服用させた。動物の体重増加、食糧摂取量、トリグリセリド(TG)、インスリン、および空腹時血糖値および食後の(PP)状態を評価した。動物は、体重増加を判定するために、週に2回午前中に体重測定を行った。血漿または血清は全血(Sarstedt社)から分離し、TG値はTGキット(Thermo Electron社、TX)で検査した。血漿インスリン値は、超高感度マウスインスリンELISA免疫アッセイ(American Laboratory Products社)を使用して検査した。総コレステロール、HDLcおよびLDLcは、研究期間における様々な時点での薬理効果を評価するために測定し、血清トランスアミナーゼは、化合物の任意の潜在毒性を評価するために測定した。これらの測定は、Labcorp of America社、NCの化学分析器を使用して行われた。投与量決定試験における化合物の薬理効果を表2にまとめた。
表2
表2
化合物(I)は、一晩絶食したマウスにおいて、糖(2mg/kg)のボーラスを使用して行われたブドウ糖負荷試験(IPGTT)で肝臓でのグルコース生産を低下させ、1U/Kgのインスリンで行われたインスリン負荷試験(IPITT)におけるHFD媒体群に対して、インスリン感受性の改善を証明した。化合物は、空腹時あるいはPPの血糖値に対し効果はなかったが、HFDに誘発された体重増加、内臓型肥満、トリグリセリドおよびインスリン値の顕著な低下がみられた。さらに、化合物で処理されたマウスにおいて、HFD誘導のインスリン抵抗症の顕著な逆転がみられた。
上記より、当業者は、本発明の本質的特徴を簡単に解明することができ、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、様々な使用法および条件に適用するよう、本発明に様々な変更および改良を行うことができる。
Claims (9)
- 以下の式II、IIIおよびIVからなる群から選択される構造式を有する化合物、またはその塩、エステルもしくはプロドラッグ:
G 1 は、‐(CR 1 R 2 ) n ‐、‐Z(CR 1 R 2 ) n ‐、‐(CR 1 R 2 ) n Z‐、‐(CR 1 R 2 ) r Z(CR 1 R 2 ) s ‐からなる群より選択され、
Zは、O、SまたはNRであり、
nは、0、1、または2であり、
rおよびsは、独立して0または1であり、
R 1 およびR 2 は、水素、ハロ、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級へテロアルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、および低級ペルハロアルキル基からなる群より独立して選択されるか、または一緒になって置換されていてもよいシクロアルキル基を形成してもよく、
X 1 、X 2 、およびX 3 は、水素、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、ハロゲン、ペルハロアルキル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、およびNH 2 からなる群より独立して選択され、
G 2 は、X 4 およびX 5 で置換されていてもよい、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルリンカーより選択され、
X 4 およびX 5 は、水素、置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン、低級ペルハロアルキル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、NH 2 、およびCO 2 Rからなる群より独立して選択されるか、またはX 4 およびX 5 は一緒になって炭素環を形成してもよく、
Rは、置換されていてもよい低級アルキル基および水素からなる群より選択され、
G 3 は、単結合、二重結合、‐(CR 3 R 4 ) m ‐、カルボニル基、および‐(CR 3 R 4 ) m CR 3 =CR 4 ‐からなる群より選択され、
mは、0、1、または2であり、
R 3 およびR 4 は、水素、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、低級ペルハロアルキル基、シアノ基、およびニトロ基からなる群より独立して選択され、
G 4 は、水素、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロヘテロアルキル基、置換されていてもよいシクロヘテロアリール基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、および‐N=(CR 5 R 6 )からなる群より選択され、
R 5 およびR 6 は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、および置換されていてもよいシクロヘテロアルキル基からなる群より独立して選択される]。 - 以下からなる群より選択される構造式を有する、請求項1記載の化合物:
G 1 は、‐(CR 1 R 2 ) n ‐および‐(CR 1 R 2 ) n O‐からなる群より選択され、
nは、0または1であり、
R 1 およびR 2 は、水素および低級アルキル基からなる群より独立して選択され、
G 2 は以下の構造を有し:
Y 1 およびY 2 はNおよびC−X 6 からなる群より独立して選択され、
X 1 、X 2 およびX 3 は水素であり、
X 4 およびX 5 は、水素および低級アルキル基からなる群より独立して選択され、
pは、1、2、または3であり、
Wは‐CX 4 X 5 ‐およびN−X 7 からなる群より選択され、
X 6 は水素、アルキル基、ヒロドキシ基、アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン、低級ペルハロアルキル基およびNH 2 からなる群から選択されるか、またはX 6 が隣接する炭素原子が隣接する環原子と二重結合を形成する場合はX 6 は存在せず、
X 7 は水素、アルキル基、ヒドロキシ基および低級ペルハロアルキル基からなる群より選択されるか、またはX 7 が隣接する窒素原子がY 2 と二重結合を形成する場合はX 7 は存在せず、
G 3 は、単結合および‐(CR 3 R 4 ) m ‐からなる群より選択され、
R 3 およびR 4 は、水素および低級アルキル基からなる群より独立して選択される]。 - pが2であり、
WがCX 4 X 5 であり、
X 4 およびX 5 が水素およびメチル基からなる群より独立して選択され、
Y 1 がNであり、
G 1 が‐(CR 1 R 2 ) n ‐であり、
R 1 およびR 2 が共に水素であり、
G 4 が、ハロゲン、低級アルキル基、低級ペルハロアルキル基、低級ペルハロアルコキシ基またはモノもしくはジハロアルコキシ基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項2記載の化合物。 - G 3 が単結合および‐(CH 2 )‐からなる群より選択され、
G 4 が、ハロゲン、低級アルキル基、低級ペルハロアルキル基、低級ペルハロアルコキシ基またはモノもしくはジハロアルコキシ基により単独または二重に置換されているフェニル基またはピリジニル基であり、
Y 2 がNである、請求項3記載の化合物。 - X 4 およびX 5 がメチルであり、ピペラジン環の2および6位に結合しており、
G 4 が、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される置換基によりパラ置換されたフェニル基である、請求項4記載の化合物。 - (S)−4−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸、および(S)−4−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸からなる群より選択される化合物またはその塩。
- (S)−4−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸トシレート、および(S)−4−[シス−2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−スルホニル]−インダン−2−カルボン酸トシレートからなる群より選択される塩。
- 請求項1〜8のいずれか記載の化合物とともに薬剤的に許容される担体を含む医薬組成物。
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