ES2682282T3 - Compuestos bicíclicos sustituidos con sulfonilo como moduladores de PPAR - Google Patents

Compuestos bicíclicos sustituidos con sulfonilo como moduladores de PPAR Download PDF

Info

Publication number
ES2682282T3
ES2682282T3 ES05851253.4T ES05851253T ES2682282T3 ES 2682282 T3 ES2682282 T3 ES 2682282T3 ES 05851253 T ES05851253 T ES 05851253T ES 2682282 T3 ES2682282 T3 ES 2682282T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
compound according
sulfonyl
piperazin
indane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05851253.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Steward A. Noble
Guy Oshiro
James W. Malecha
Cunxiang Zhao
Carmen K.M. Robinson
Sergio G. Duron
Michael Sertic
Andrew Lindstrom
Andrew Shiau
Christopher D. Bayne
Mehmet Kahraman
Boliang Lou
Steven Govek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kalypsys Inc
Original Assignee
Kalypsys Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kalypsys Inc filed Critical Kalypsys Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2682282T3 publication Critical patent/ES2682282T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula estructural (I)**fórmula** o una sal del mismo, en la que; A es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada que tiene 3 átomos, que forman un anillo de cinco miembros; T está seleccionado del grupo que consiste en -C(O)OH, -C(O)NH2 y tetrazol; G1 es -(CR1R2)n-; Z es O, S o NR; n es 0 o 1; r y s son independientemente 0 o 1; R1 y R2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y perhaloalquilo C1-6 o juntos pueden formar un cicloalquilo; X1, X2 y X3 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, alcoxi C1-6, nitro, ciano y NH2; G2 tiene la estructura:**Fórmula** Y1 y Y2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en N y C-X6; p es 1, 2 o 3; W está seleccionado del grupo que consiste en -CX4X5- y N-X7; X4 y X5 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, perhaloalquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, nitro, ciano, NH2 y CO2R; R está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6 e hidrógeno; X6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, halógeno, perhaloalquilo C1- 6 y NH2, o nulo cuando forma un doble enlace con un átomo adyacente del anillo; X7 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi, y perhaloalquilo C1-6, o nulo cuando forma un doble enlace con Y2; G3 está seleccionado del grupo que consiste en un enlace, un doble enlace, -(CR3R4)m-, carbonilo y - (CR3R4)mCR3>=CR4-; m es 0, 1 o 2; R3 y R4 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, perhaloalquilo C1-6, ciano y nitro; G4 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroarilo opcionalmente sustituidos están opcionalmente individualmente o doblemente sustituidos con halógeno, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, perhaloalcoxi C1-6 o mono- o di-haloalcoxi; y R5 y R6 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloheteroalquilo. 35 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido y -N>=(CR5R6); en el que dichos grupos

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Compuestos bicíclicos sustituidos con sulfonilo como moduladores de PPAR Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de arilo bicíclicos sustituidos con sulfonilo y procedimientos de tratamiento de diversas enfermedades por modulación de procesos mediados por receptores nucleares usando estos compuestos y, en particular, procesos mediados por receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR).
Antecedentes de la invención
Los proliferadores de peroxisomas son un grupo estructuralmente diverso de compuestos que, cuando se administran a mamíferos, provocan espectaculares aumentos en el tamaño y número de peroxisomas hepáticos y renales, además de aumentos concomitantes en la capacidad de los peroxisomas para metabolizar ácidos grasos por la elevada expresión de las enzimas requeridas para el ciclo de p-oxidación (Lazarow y Fujiki, Ann. Rev. Cell Biol. 1:489-530 (1985); Vamecq y Draye, Essays Biochem. 24:1115-225 (1989); y Nelali y col., Cáncer Res. 48:5316- 5324 (1988)). Los compuestos que activan o interaccionan de otro modo con uno o más de los PPAR participan en la regulación de los niveles de triglicéridos y de colesterol en modelos animales. Los compuestos incluidos en este grupo son la clase de fibrato de fármacos hipolipidémicos, herbicidas, y plastificantes de ftalato (Reddy y Lalwani, Crit. Rev. Toxicol. 12:1-58 (1983)). La proliferación de peroxisomas también se puede provocar por factores dietéticos o fisiológicos, tales como una dieta cetógena y aclimatación al frío.
Procesos biológicos modulados por PPAR son aquellos modulados por receptores, o combinaciones de receptores, que son sensibles a los ligandos de los receptores PPAR. Estos procesos incluyen, por ejemplo, el transporte de lípidos del plasma y el catabolismo de ácidos grasos, regulación de la sensibilidad a la insulina y niveles de glucosa en sangre, que participan en hipoglucemia/hiperinsulinemia (resultante de, por ejemplo, función anormal de células beta pancreáticas, tumores secretores de insulina y/o hipoglucemia autoinmunitaria debida a autoanticuerpos contra la insulina, el receptor de insulina, o autoanticuerpos que son estimulantes para células beta pancreáticas), diferenciación de macrófagos que conduce a la formación de placas ateroscleróticas, respuesta inflamatoria, carcinogénesis, hiperplasia y diferenciación de adipocitos.
Los subtipos de PPAR incluyen PPAR-alfa, PPAR-delta (también conocido como NUC1, PPAR-beta y FAAR) y dos isoformas de PPAR-gamma. Estos PPAR pueden regular la expresión de genes diana por unión a la secuencia de elementos de ADN, llamados elementos de respuesta de PPAR (PPRE). Hasta la fecha, se han identificado PPRE en los potenciadores de varios genes que codifican proteínas que regulan el metabolismo de los lípidos, sugiriendo que los PPAR desempeñan una función esencial en la cascada de señalización adipogénica y la homeostasis de los lípidos (H. Keller y W. Wahli, Trends Endoodn. Met. 291-296, 4 (1993)).
Se proporcionó conocimiento en cuanto al mecanismo por el cual los proliferadores de peroxisomas ejercen sus efectos pleiotrópicos por la identificación de un miembro de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares activada por estos productos químicos (Isseman y Green, Nature 347-645-650 (1990)). Se mostró posteriormente que el receptor, llamado PPAR-alfa (o alternativamente, PPARa), se activaba mediante una variedad de ácidos grasos de cadena media y larga y estimulaba la expresión de los genes que codifican acil-CoA oxidasa de rata e hidratasa-deshidrogenasa (enzimas requeridas para la p-oxidación peroxisomal), además de citocromo P450 de conejo 4A6, una u>-hidroxilasa de ácidos grasos (Gottlicher y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4653-4657 (1992); Tugwood y col., EMBO J 11:433-439 (1992); Bardot y col., Biochem. Biophys. Res. Comm. 192:37-45 (1993); Muerhoff y col., J Biol. Chem. 267:19051-19053 (1992); y Marcus y col., Proc. Natl. Acad Sci. USA 90(12):5723-5727 (1993).
Se ha mostrado clínicamente que los activadores del receptor nuclear PPAR-gamma (o alternativamente, PPARy), por ejemplo, troglitazona, potencian la acción de la insulina, reducen la glucosa en suero y tienen efectos pequeños, pero significativos, sobre la reducción de los niveles de triglicéridos en suero en pacientes con diabetes de tipo 2. Véanse, por ejemplo, D. E. Kelly y col., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5 (2), (1998); M. D. Johnson y col., Ann. Pharmacother., 337-348, 32 (3), (1997); y M. Leutenegger y col., Curr. Ther. Res., 403-416, 58 (7), (1997).
El tercer subtipo de PPAR, PPAR-delta (o alternativamente, PPAR5, PPARp, o NUC1), recibió inicialmente mucha menos atención que los otros PPAR debido a su expresión ubicua y la falta de disponibilidad de ligandos selectivos. Sin embargo, estudios genéticos y agonistas de PPAR-5 sintéticos recientemente desarrollados han ayudado a revelar su función como un poderoso regulador del catabolismo de los ácidos grasos y la hemostasia de la energía. Estudios en tejido adiposo y músculo han empezado a descubrir las funciones metabólicas de PPAR-5. La expresión transgénica de una forma activada de PPAR-5 en tejido adiposo produce ratones delgados que son resistentes a obesidad, hiperlipidemia y esteatosis tisular inducida genéticamente o por una dieta cetógena. El receptor activado induce genes requeridos para el catabolismo de los ácidos grasos y termogénesis adaptativa. De forma interesante, permanece inalterada la transcripción de genes diana PPAR-y para el almacenamiento de lípidos y la lipogénesis. En paralelo, ratones deficientes en PPAR-5 expuestos a una dieta cetógena muestran desacoplamiento reducido de energía y tienen tendencia a la obesidad. Juntos, estos datos identifican PPAR-5 como un regulador clave para
quemar grasas, una función que se opone a la función de almacenamiento de grasas de PPAR-y. Así, a pesar de su estrecho parentesco evolutivo y estructural, PPAR-y y PPAR-5 regulan distintas redes genéticas. En músculo esquelético, PPAR-5 regula asimismo por incremento la oxidación de ácidos grasos y el gasto calórico, en mucha mayor medida que el PPAR-a que se expresa menos (Evans RM y col. 2004 Nature Med 1-7, 10 (4), 2004)
5 PPAP5 se expresa ampliamente en el cuerpo y se ha mostrado que es una valiosa diana molecular para el tratamiento de dislipidemia y otras enfermedades. Por ejemplo, en un estudio reciente en monos rhesus obesos resistentes a la insulina, se mostró que un compuesto de PPAR5 potente y selectivo reducía VLDL y aumentaba HDL en un modo de respuesta a dosis (Oliver y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A, 98: 5305, 2001). Por tanto, en un estudio reciente en ratones ABCA1'/_ no mutantes y que carecen de HDL, se mostró que un compuesto de PPAR5 10 potente y selectivo diferente reducía la absorción fraccionaria de colesterol en el intestino, y casualmente reducía la expresión de la proteína de absorción de colesterol NPC1L1 (van der Veen y col., J. Lipid Res. 2005 46: 526-534).
Debido a que existen tres isoformas de PPAR y se ha mostrado que todas ellas desempeñan funciones importantes en la homeostasia de la energía y otros procesos biológicos importantes en el cuerpo humano y se ha mostrado que son dianas moleculares importantes para el tratamiento de enfermedades metabólicas y otras enfermedades (véase 15 Wilson, y col. J. Med. Chem. 43; 527-550 (2000)), se desea en la materia identificar compuestos que sean capaces de interaccionar con múltiples isoformas de PPAR o compuestos que sean capaces de interaccionar selectivamente con solo una de las isoformas de PPAR. Tales compuestos encontrarían una amplia variedad de usos, tales como, por ejemplo, en el tratamiento o la prevención de obesidad, para el tratamiento o la prevención de diabetes, dislipidemia, síndrome metabólico X y otros usos.
20 Se han autorizado varios fármacos moduladores de PPAR para su uso en seres humanos. Fenofibrato y gemfibrozilo son moduladores de PPARa; pioglitazona (Actos, Takeda Pharmaceuticals y Eli Lilly) y rosiglitazona (Avandia, GlaxoSmithKline) son moduladores de PPARy. Todos estos compuestos tienen responsabilidad como posibles carcinógenos, sin embargo, se ha demostrado que tienen efectos proliferativos que conducen a cánceres de diversos tipos (colon; vejiga con moduladores de PPARa e hígado con moduladores de PPARy) en estudios de 25 roedor. Por tanto, existe la necesidad de identificar moduladores de PPAR que carezcan de estas responsabilidades.
Además, pruebas evidentes indican una función de PPAR-5 en el desarrollo de cánceres, que incluyen cánceres de colon, piel y de pulmón. Por tanto, los moduladores de PPAR podrían encontrar uso en el tratamiento de cánceres de diversos tipos.
Entre el estado de la técnica adicional, el documento WO 2004/060871 A desvela derivados de indol-fenil- 30 sulfonamida para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con PPAR.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a compuestos bicíclicos sustituidos con sulfonilo, como se desvela en las reivindicaciones 1 a 28, útiles como moduladores de PPAR y útiles en procedimientos de tratamiento de trastornos metabólicos. Una realización de la invención son compuestos que tienen la fórmula estructural (I)
35
o una sal de los mismos, en los que;
A es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada que tiene 3 átomos, que forman un anillo de cinco miembros;
T está seleccionado del grupo que consiste en -C(O)OH, -C(O)NH2 y tetrazol;
40 G1 es -(CR1R2)n-;
Z es O, S o NR; n es 0 o 1;
r y s son independientemente 0 o 1;
R1 y R2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, 45 heteroalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y perhaloalquilo C1-6 o juntos pueden formar un cicloalquilo;
X1, X2 y X3 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo,
imagen1
5
10
15
20
25
30
35
40
halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, alcoxi C1-6, nitro, ciano y NH2; G2 tiene la estructura:
imagen2
(W)p
Y1 e Y2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en N y C-X6; p es 1, 2 o 3;
W está seleccionado del grupo que consiste en -CX4X5- y N-X7;
X4 y X5 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, perhaloalquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, nitro, ciano, NH2y CO2R;
R está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6 e hidrógeno;
X6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, halógeno, perhaloalquilo C1- 6 y NH2 o nulo cuando forma un doble enlace con un átomo adyacente del anillo;
X7 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi y perhaloalquilo C1-6, o nulo cuando forma un doble enlace con Y2;
G3 está seleccionado del grupo que consiste en un enlace, un doble enlace, -(CR3R4)m-, carbonilo y - (CR3R4)mCR3=CR4-;
m es 0, 1 o 2;
R3 y R4 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, perhaloalquilo C1-6, ciano y nitro;
G4 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido y -N=(CR5R6); en el que dichos grupos opcionalmente sustituidos están opcionalmente individualmente o doblemente sustituidos con halógeno, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, perhaloalcoxi C1-6 o mono- o di-haloalcoxi;
y
R5 y R6 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloheteroalquilo.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, como se desvela en la reivindicación 29.
La presente invención también desvela que restos bicíclicos sustituidos con un resto de ácido o éster y un resto de sulfonilo pueden modular al menos una función de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR). Los compuestos descritos en el presente documento pueden estar modulando tanto PPAR-delta y PPAR-gamma como PPAR-alfa y PPAR-delta, o los tres subtipos de PPAR, o modulando selectivamente predominantemente PPAR-gamma, PPAR-alfa o PPAR-delta.
La presente invención también se refiere a los compuestos anteriormente mencionados para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección, como se desvela en las reivindicaciones 30 a 38.
Descripción detallada de la invención
En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de fórmula I en los que T es -C(O)OH.
En otras realizaciones, la invención proporciona compuestos de fórmula I en los que A es una cadena de carbonos saturada o insaturada y tiene tres átomos y forma un anillo de cinco miembros.
En otras realizaciones, la invención proporciona compuestos de fórmula I que tienen la fórmula estructural:
5
10
15
20
25
imagen3
En otras realizaciones, la invención proporciona compuestos de fórmula I que tienen la fórmula estructural seleccionada del grupo que consiste en:
imagen4
En otras realizaciones, la invención proporciona compuestos de fórmula I que tienen la fórmula estructural seleccionada del grupo que consiste en:
imagen5
En ciertas realizaciones preferidas, la invención proporciona compuestos de fórmula I en los que p es 2, W es - CX4X5- e Y1 es N. En otras realizaciones preferidas, p es 2, W es -CX4X5- e Y1 y Y2 son N.
La invención proporciona compuestos de fórmula I en los que G1 es -(CR1R2)n-, en los que n es 0 o 1. En otras realizaciones preferidas, R1 y R2 pueden ser independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo y propilo, o juntos pueden formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En incluso realizaciones más preferidas, R1 y R2 son hidrógeno.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de fórmula I en los que G3 es un enlace.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de fórmula I en los que G4 está seleccionado del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones preferidas, G4 puede ser fenilo opcionalmente sustituido o piridinilo opcionalmente sustituido. En incluso realizaciones más preferidas, G4 puede estar individualmente o doblemente sustituido con halógeno, alquilo C1.6, perhaloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o perhaloalcoxi C1-6. En realizaciones relacionadas, G4 puede tener una fórmula estructural seleccionada del grupo que consiste en:
imagen6
q es 1 a 3;
X8 y Xg están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, perhaloalquilo C1-6, perhaloalcoxi C1-6 o mono- o di-haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, NH2 y CO2R; y
R está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6 e hidrógeno.
En ciertas realizaciones preferidas, la invención proporciona compuestos de fórmula I en los que Xi, X2 y X3 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6. En ciertas realizaciones preferidas, X1, X2 y X3 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo y halógeno. En otras realizaciones preferidas, Xi, X2 y X3 pueden ser independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
Otro aspecto de la invención son composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula I junto con diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La presente invención desvela que los nuevos compuestos de fórmula I, desvelados en el presente documento, pueden modular al menos una función de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR). Los compuestos descritos en el presente documento pueden estar activando tanto PPAR8 y PPARy como PPARa y PPARS, o los tres subtipos de PPAR, o activar selectivamente predominantemente PPARy, PPARa o PPARS.
También se desvela en el presente documento un procedimiento de modulación de al menos una función de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) que comprende la etapa de poner en contacto el PPAR con un compuesto de fórmula I, como se describe en el presente documento. Puede monitorizarse el cambio en el fenotipo celular, proliferación celular, actividad de PPAR, expresión de PPAR o unión de PPAR con un componente de unión natural. Tales procedimientos pueden ser modos de tratamiento de enfermedad, ensayos biológicos, ensayos celulares, ensayos bioquímicos, o similares.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por PPAR-delta, comprendiendo dicho uso identificar un paciente en necesidad, administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto más, la invención desvela además compuestos de fórmula I o composiciones farmacéuticas de los mismos para su uso en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección mejorada por la modulación de un PPAR. La invención también desvela el uso de un compuesto de fórmula I según la invención para la fabricación de un medicamento: para aumentar HDL, reducir LDLc, desplazar el tamaño de partículas de LDL de LDL densa pequeña a normal, o inhibir la absorción de colesterol en un sujeto; para disminuir la resistencia a la insulina o reducir la tensión arterial en un sujeto; para tratar obesidad, diabetes, especialmente diabetes de tipo 2, hiperinsulinemia, síndrome metabólico X, dislipidemia e hipercolesterolemia; para tratar enfermedades cardiovasculares que incluyen enfermedad vascular, aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y enfermedad de los vasos periféricos en un sujeto; para tratar cánceres que incluyen cánceres de colon, piel y de pulmón en un sujeto; para tratar enfermedades inflamatorias, que incluyen asma, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos asociados al estrés oxidativo, respuesta inflamatoria a lesión de tejido, psoriasis, colitis ulcerosa, dermatitis y enfermedad autoinmunitaria en un sujeto; y para tratar síndrome del ovario poliquístico, climaterio, patogénesis de enfisema, lesión de órganos asociada a isquemia, lesión cardíaca inducida por doxorubicina, hepatotoxicidad inducida por fármacos, lesión pulmonar hipertóxica, deformidad cicatricial, cicatrización, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa en un sujeto, comprendiendo todos la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto de fórmula I. Preferentemente, PPAR se puede seleccionar del grupo que consiste en PPARa, PPARS y PPARy. Más preferentemente, PPAR es PPARS.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I o composiciones farmacéuticas de los mismos para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mejorada por la modulación de un PPAR. Tales enfermedades y afecciones mediadas por PPAR se pueden seleccionar sin limitación de aquellas enumeradas en los párrafos precedentes. Preferentemente, PPAR se puede seleccionar del grupo que consiste en PPARa, PPARS, y PPARy. Más preferentemente, PPAR es PPARS.
Otro aspecto de la descripción son compuestos de fórmula I, profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen un valor de CE50 inferior a 5 pM contra PPAR como se mide por ensayo celular funcional. Preferentemente, dichos compuestos tienen valores de CE50 inferiores a 5 pM contra PPAR8.
Otro aspecto de la descripción son compuestos que modulan una función de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR), en los que dicho PPAR está seleccionado del grupo que consiste en PPARa, PPARS y PPARy. Preferentemente, dicha modulación es selectiva para PPARS con respecto a las otras isoformas. Más preferentemente, dicha modulación es 100 veces selectiva o mayor por PPARS. Más preferentemente, dicha modulación es 200-500 veces selectiva por PPARS.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, los términos tienen los significados indicados:
El término «acilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un carbonilo unido a un alquenilo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, o cualquier otro resto en el que el átomo unido al carbonilo es carbono. Un grupo «acetilo» se refiere a un grupo -C(O)CH3.
El término «acilamino» engloba un radical amino sustituido con un grupo acilo. Un ejemplo de un radical «acilamino» es acetilamino (CH3C(O)NH-).
El término «alquenilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene uno o más dobles enlaces y que contiene de 2 a 20 átomos de carbono. Alquenileno se refiere a un sistema carbono-carbono de doble enlace unido en dos o más posiciones tales como etenileno [(-CH=CH-),(-C::C-)]. Ejemplos de radicales de alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, 2-metilpropenilo, 1,4-butadienilo y similares.
El término «alcoxi», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical alquil éter en el que el término alquilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplos de radicales de alquil éter adecuados
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, etoxietoxi,
metoxipropoxietoxi, etoxipentoxietoxietoxi y similares.
El término «alcoxialcoxi», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular original mediante otro grupo alcoxi.
El término «alcoxialquilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular original mediante un grupo alquilo.
El término «alcoxicarbonilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular original mediante un grupo carbonilo.
El término «alquilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 1 a y que incluye 20 átomos de carbono. Alquilo, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo que está opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. Ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo, nonilo y similares.
El término «alquilamino», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo amino unido al resto molecular original mediante un grupo alquilo.
Los términos «alquilcarbonilo» y «alcanoílo», como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular original mediante un grupo carbonilo. Ejemplos de tales grupos incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo.
El término «alquileno», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alifático saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificado unido en dos o más posiciones, tal como metileno (-CH2-).
El término «alquilideno», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquenilo en el que un átomo de carbono del doble enlace carbono-carbono pertenece al resto al que está unido el grupo alquenilo.
El término «alquilsulfinilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular original mediante un grupo sulfinilo.
El término «alquilsulfonilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular original mediante un grupo sulfonilo.
El término «alquiltio», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical alquil tioéter (R-S-) en el que el término alquilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplos de radicales alquil tioéter adecuados incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, etoxietiltio, metoxipropoxietiltio, etoxipentoxietoxietiltio y similares.
El término «alquinilo», solo o en combinación, solo o en combinación, se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene uno o más triples enlaces y que contiene preferentemente de 2 a 20 átomos de carbono. Alquinileno se refiere a un triple enlace carbono-carbono unido en dos posiciones tales como etinileno (-C:::C-, -CEC-). Ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-1-ilo, butin- 2-ilo, pentin-1-ilo, pentin-2-ilo, 4-metoxipentin-2-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexin-1-ilo, hexin-2-ilo, hexin-3-ilo, 3,3- dimetilbutin-1-ilo, y similares.
El término «amido», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo amino como se describe a continuación unido al resto molecular original mediante un grupo carbonilo. El término «C- amido», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo -C(=O)-NR2 con R como se define en el presente documento. El término «N-amido», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo RC(=O)NH-, con R como se define en el presente documento.
El término «amino», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -NRR', en el que R y R' están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo y heterocicloalquilo, en el que el arilo, la parte de arilo del arilalquenilo, el arilalquilo, el heteroarilo, la parte de heteroarilo del heteroarilalquenilo y el heteroarilalquilo, el heterociclo y la parte de heterociclo del heterocicloalquenilo y el heterocicloalquilo se pueden sustituir opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxi - alquilo, nitro y oxo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El término «aminoalquilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo amino unido al resto molecular original mediante un grupo alquilo.
Los términos «aminocarbonilo» y «carbamoílo», como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren a un grupo carbonilo sustituido con amino, en el que el grupo amino puede ser un grupo amino primario o secundario que contiene sustituyentes seleccionados de radicales alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares.
El término «aralquenilo» o «arilalquenilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original mediante un grupo alquenilo.
El término «aralcoxi» o «arilalcoxi», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original mediante un grupo alcoxi.
El término «aralquilo» o «arilalquilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original mediante un grupo alquilo.
El término «aralquilamino» o «arilalquilamino», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilalquilo unido al resto molecular original mediante un átomo de nitrógeno, en el que el átomo de nitrógeno está sustituido con hidrógeno.
El término «aralquilideno» o «arilalquilideno», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original mediante un grupo alquilideno.
El término «aralquiltio» o «arilalquiltio», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilalquilo unido al resto molecular original mediante un átomo de azufre.
El término «aralquinilo» o «arilalquinilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original mediante un grupo alquinilo.
El término «aralcoxicarbonilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula aralquil-O-C(O)- en la que el término «aralquilo» tiene el significado dado anteriormente. Ejemplos de un radical aralcoxicarbonilo son benciloxicarbonilo (Z o Cbz) y 4-metoxifenilmetoxicarbonilo (MOS).
El término «aralcanoílo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico sustituido con arilo tal como benzoílo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo (hidrocinamoílo), 4-fenilbutirilo, (2-naftil)acetilo, 4-clorohidrocinamoílo, 4-aminohidrocinamoílo, 4- metoxihidrocinamoílo, y similares. El término «aroílo» se refiere a un radical acilo derivado de un ácido arilcarboxílico, «arilo» que tiene el significado dado a continuación. Ejemplos de tales radicales aroílo incluyen benzoílo o naftoílo sustituido y sin sustituir tal como benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-carboxibenzoílo, 4- (benciloxicarbonil)benzoílo, 1 -naftoílo, 2-naftoílo, 6-carboxi-2-naftoílo, 6-(benciloxicarbonil)-2-naftoílo, 3-benciloxi-2- naftoílo, 3-hidroxi-2-naftoílo, 3-(benciloxiformamido)-2-naftoílo, y similares.
El término «arilo», solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en el que tales anillos se pueden unir juntos de una manera lateral o se pueden condensar. El término «arilo» engloba radicales aromáticos tales como bencilo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrilo, indanilo, indenilo, anulenilo, azulenilo, tetrahidronaftilo y bifenilo.
Los términos «arilcarbonilo» y «aroílo», como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren a un grupo arilo unido al resto molecular original mediante un grupo carbonilo.
El término «ariloxi», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original mediante un átomo de oxígeno.
El término «arilsulfonilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original mediante un grupo sulfonilo.
El término «ariltio», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original mediante un átomo de azufre.
Los términos «benzo» y «benc», como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren al radical divalente C6H4= derivado de benceno. Ejemplos incluyen benzotiofeno y bencimidazol.
El término «O-carbamilo» como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo - OC(O)NR-, con R como se define en el presente documento.
El término «N-carbamilo» como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo ROC(O)NH-, con R como se define en el presente documento.
El término «carbonilo», como se usa en el presente documento, cuando solo incluye formilo [-C(O)H] y en combinación es grupo -C(O)-.
El término «carboxi», como se usa en el presente documento, se refiere a -C(O)OH o el anión de «carboxilato» correspondiente, tal como es en una sal de ácido carboxílico. Un grupo «O-carboxi» se refiere a un grupo RC(O)O-, 5 en el que R es como se define en el presente documento. Un grupo «C-carboxi» se refiere a grupos -C(O)OR en el que R es como se define en el presente documento.
El término «ciano», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -CN.
El término «cicloalquilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado en el que cada resto cíclico contiene de 3 10 a 12, preferentemente cinco a siete, miembros del anillo de átomo de carbono y que puede opcionalmente ser un sistema de anillos benzocondensados que está opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. Ejemplos de tales radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, octahidronaftilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, adamantilo y similares. «bicíclico» y «tricíclico», como se usan en el presente documento, pretenden incluir tanto sistemas de anillos condensados, tales como decahidronaftaleno, 15 octahidronaftaleno, además del tipo saturado o parcialmente insaturado multicíclico (multicentrado). El último tipo de isómero se ejemplifica en general por biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[1.1.1]pentano, alcanfor y biciclo[3.2.1]octano.
El término «cicloalquilalquilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo como se ha definido anteriormente que está sustituido por un radical cicloalquilo como se ha definido 20 anteriormente. Ejemplos de tales radicales cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo,
ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 1 -ciclopentiletilo, 1-ciclohexiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, ciclobutilpropilo, ciclopentilpropilo, ciclohexilbutilo y similares.
El término «cicloalquilcarbonilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical acilo de fórmula cicloalquil-(C=O)- en la que el término «cicloalquilo» tiene el significado dado anteriormente, 25 tal como ciclopropilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, adamantilcarbonilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoílo, 2-acetamido-
1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoílo, 1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-6-naftoilo y similares.
El término «éster», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un alcoxi, ariloxi, cicloalcoxi, heteroariloxi y heterociclooxi unido a un grupo carbonilo.
El término «éter», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo oxi que une 30 por puente dos restos unidos en átomos de carbono.
El término «halo», o «halógeno», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a F, Cl, Bro I.
El término «haloalcoxi», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular original mediante un átomo de oxígeno.
35 El término «haloalquilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo que tiene el significado que se ha definido anteriormente en el que uno o más hidrógenos se sustituyen por un halógeno. Están específicamente englobados radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, para un ejemplo, puede tener ya sea un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una 40 combinación de diferentes radicales de halógeno. Ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. «Haloalquileno» se refiere a un grupo halohidrocarbilo unido en dos o más posiciones. Ejemplos incluyen fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (-CF2-), clorometileno (-CHCl-) y similares. Ejemplos de tales radicales 45 haloalquilo incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo,
perfluorodecilo y similares.
El término «haloalquilcarbonilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular original mediante un grupo carbonilo.
El término «heteroalquilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical de 50 hidrocarburo estable de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o combinaciones de los mismos, completamente
saturado o que contiene de 1 a 3 grados de insaturación, que consiste en el número establecido de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno se puede cuaternizar opcionalmente. El (Los) heteroátomo(s) O, N y S se pueden disponer en cualquier posición interior del grupo 55 heteroalquilo. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3.
El término «heteroarilo» engloba radicales heterocíclicos insaturados. Tales radicales heterocíclicos insaturados, también llamados radicales «heteroarilo», se refieren a anillos de 3 a 7 miembros, preferentemente 5 a 7 miembros, en los que al menos un átomo está seleccionado del grupo que consiste en O, S y N. Grupos heteroarilo se ejemplifican por: grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 7 miembros que contienen 1 a 4 átomos de 5 nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.], tetrazolilo [por ejemplo 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.], etc.; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc.], etc.; grupos heteromonocíclico insaturados 3 a 6 10 miembros que contienen un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados 3 a 6 miembros que contienen un átomo de azufre, por ejemplo, tienilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.], etc.; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno 15 [por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.]; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4- tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.] e isotiazolilo; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.] y similares. El término también engloba radicales en los que los radicales heterocíclicos están condensados con 20 radicales arilo. Ejemplos de tales radicales bicíclicos condensados incluyen benzofurilo, benzotienilo, y similares.
El término «heteroarilalquenilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroarilo unido al resto molecular original mediante un grupo alquenilo.
El término «heteroarilalcoxi», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroarilo unido al resto molecular original mediante un grupo alcoxi.
25 El término «heteroarilalquilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroarilo unido al resto molecular original mediante un grupo alquilo.
El término «heteroarilalquilideno», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroarilo unido al resto molecular original mediante un grupo alquilideno.
El término «heteroariloxi», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo 30 heteroarilo unido al resto molecular original mediante un átomo de oxígeno.
El término «heteroarilsulfonilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroarilo unido al resto molecular original mediante un grupo sulfonilo.
Los términos «heterocicloalquilo» e, indistintamente, «heterociclo», como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren cada uno a un radical heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, 35 parcialmente insaturado, o completamente insaturado, que contiene al menos uno, preferentemente 1 a 4, y más preferentemente 1 a 2 heteroátomos como miembros de anillo, en el que cada uno de dicho heteroátomo se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que existen preferentemente 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo, más preferentemente 3 a 7 miembros de anillo en cada anillo, y más preferentemente 5 a 6 miembros de anillo en cada anillo. «Heterocicloalquilo» y «heterociclo» 40 pretenden incluir sulfonas, sulfóxidos, N-óxidos de miembros de anillo de nitrógeno terciarios, y sistemas de anillos carbocíclicos condensados y benzocondensados; además, ambos términos también incluyen sistemas en el que un anillo de heterociclo está fusionado con un grupo arilo, como se define en el presente documento, o un grupo heterociclo adicional. Grupos heterociclo de la invención se ejemplifican por aziridinilo, azetidinilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrocinolinilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidro[1,3]oxazolo[4,5-b]piridinilo, 45 benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo,
piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, y similares. Los grupos heterociclo se pueden sustituir opcionalmente, a menos que se prohíba específicamente.
El término «heterocicloalquenilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo heterociclo unido al resto molecular original mediante un grupo alquenilo.
50 El término «heterocicloalcoxi», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo heterociclo unido al grupo molecular original mediante un átomo de oxígeno.
El término «heterocicloalquilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo como se ha definido anteriormente en el que al menos un átomo de hidrógeno está sustituido por un radical heterociclo como se ha definido anteriormente, tal como pirrolidinilmetilo, tetrahidrotienilmetilo, piridilmetilo y 55 similares.
El término «heterocicloalquilideno», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo heterociclo unido al resto molecular original mediante un grupo alquilideno.
5
10
15
20
25
30
35
40
El término «hidrazinilo» como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a dos grupos amino unidos por un enlace sencillo, es decir, -N-N-.
El término «hidroxi», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a OH,
El término «hidroxialquilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo hidroxi unido al resto molecular original mediante un grupo alquilo.
El término «imino», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a =N-.
El término «iminohidroxi», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a =N(OH) y =N- O-.
La expresión «en la cadena principal» se refiere a la cadena contigua o adyacente más larga de átomos de carbono que empieza en el punto de unión de un grupo a los compuestos de la presente invención.
El término «isocianato» se refiere a un grupo -NCO.
El término «isotiocianato» se refiere a un grupo -NCS.
La expresión «cadena lineal de átomos» se refiere a la cadena lineal más larga de átomos independientemente seleccionados de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre.
El término «inferior», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, significa que contiene de 1 a y que incluye 6 átomos de carbono.
El término «mercaptoalquilo» se refiere a un grupo R'SR-, en el que R y R' son como se definen en el presente documento.
El término «mercaptomercaptilo» se refiere a un grupo RSR'S-, en el que R es como se define en el presente documento.
El término «mercaptilo» se refiere a un grupo RS-, en el que R es como se define en el presente documento.
El término «nulo» se refiere a un único par de electrones.
El término «nitro», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -NO2.
Los términos «oxi» o «oxa», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refieren a -O-.
El término «oxo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a =O.
El término «perhaloalcoxi» se refiere a un grupo alcoxi en el que todos los átomos de hidrógeno están sustituidos por átomos de halógeno.
El término «perhaloalquilo» se refiere a un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno están sustituidos por átomos de halógeno.
Los términos «sulfonato», «ácido sulfónico» y «sulfónico», como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren al grupo -SO3H y su anión cuando el ácido sulfónico se usa en la formación de sales.
El término «sulfanilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -S y -S-.
El término «sulfinilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -S(O)-.
El término «sulfonilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -SO2-.
El término «N-sulfonamido» se refiere a un grupo RS(=O)2NH- con R como se define en el presente documento.
El término «S-sulfonamido» se refiere a un grupo -S(=O)2NR2, con R como se define en el presente documento.
Los términos «tia» y «tio», como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren a un grupo -S- o un éter en el que el oxígeno se sustituye por azufre. Los derivados oxidados del grupo tio, concretamente sulfinilo y sulfonilo, están incluidos en la definición de tia y tio.
El término «tioéter», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un tio grupo que une por puente dos restos unidos en átomos de carbono.
El término «tiol», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo -SH.
El término «tiocarbonilo», como se usa en el presente documento, cuando solo incluye tioformilo [-(C=S)-H] y en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
combinación es un grupo -C=S-.
El término «N-tiocarbamilo» se refiere a un grupo ROC(=S)NH-, con R como se define en el presente documento.
El término «O-tiocarbamilo» se refiere a un grupo -OC(=S)-NR, con R como se define en el presente documento.
El término «tiocianato» se refiere a un grupo -CNS.
El término «trihalometanosulfonamido» se refiere a un grupo X3CS(=O)2NR- con X un halógeno y R como se define en el presente documento.
El término «trihalometanosulfonilo» se refiere a un grupo X3CS(=O)2- en el que X es un halógeno.
El término «trihalometoxi» se refiere a un grupo X3CO- en el que X es un halógeno.
El término «sililo trisustituido», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo de silicona sustituido en sus tres valencias libres con grupos como se enumera en el presente documento en la definición de amino sustituido. Ejemplos incluyen trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, trifenilsililo y similares.
Existen centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. Estos centros se designan por los símbolos «R» o «S», dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Se debe entender que la invención engloba todas las formas isoméricas estereoquímicas, que incluyen formas diaestereoméricas, enantioméricas y epiméricas, o mezclas de las mismas. Se pueden preparar sintéticamente estereoisómeros individuales de los compuestos a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contienen centros quirales o por preparación de mezclas de productos enantioméricos, seguido por separación tal como conversión en una mezcla de diaestereómeros, seguido por separación o recristalización, técnicas cromatográficas, separación directa de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales, o cualquier otro procedimiento apropiado conocido en la técnica. Los compuestos de partida de estereoquímica particular están o bien comercialmente disponibles o se pueden preparar y resolver por técnicas conocidas en la técnica. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), además de las mezclas apropiadas de los mismos. Además, los compuestos pueden existir como tautómeros; todos los isómeros tautoméricos se proporcionan por la presente invención. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas sin solvatar, además de solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la presente invención.
El término «opcionalmente sustituido» significa que el grupo antecedente puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando está sustituido, los sustituyentes de un grupo «opcionalmente sustituido» pueden incluir, sin limitación, uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de los siguientes grupos o subconjuntos designados de los mismos, solos o en combinación: alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, alcanoílo C1-6, heteroalquilo C1-6, heterocicloalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C1-6, haloalquinilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, perhaloalcoxi C1-6, cicloalquilo C1-6, fenilo, arilo, ariloxi, haloalcoxi C1-6, oxo, alcoxi C1-6, aciloxi C1-6, carbonilo, carboxilo, alquil C1-6- carbonilo, carboxiéster C1-6, carboxamido C1-6, ciano, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquil C1-6-amino, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio C1-6, ariltio, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, sulfonato, ácido sulfónico, sililo trisustituido, N3, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, C(O)NH2, piridinilo, tiofeno, furanilo, carbamato C1-6 y urea C1-6. Un grupo opcionalmente sustituido puede estar sin sustituir (por ejemplo, -CH2CH3), completamente sustituido (por ejemplo, -CF2CF3), monosustituido (por ejemplo, -CH2CH2F) o sustituido a cualquier nivel entre completamente sustituido y monosustituido (por ejemplo, -CH2CF3). Donde se citen sustituyentes sin clasificación en cuanto a la sustitución, están englobadas tanto formas sustituidas como sin sustituir. Donde un sustituyente se clasifique como «sustituido», se piensa específicamente en la forma sustituida.
El término R o el término R', que aparecen por sí mismos y sin una designación de número, a menos que se defina de otro modo, se refieren a un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. Se debe entender que tales grupos R y R' están opcionalmente sustituidos como se define en el presente documento. Si un grupo R tiene o no una designación de número, se debe entender que cada grupo R, que incluye R, R' y Rn en el que n=(1, 2, 3, ...n), cada sustituyente y cada término es independiente entre sí en términos de selección de un grupo. Si cualquier variable, sustituyente, o término (por ejemplo, arilo, heterociclo, R, etc.) ocurre más de una vez en una fórmula o estructura genérica, su definición en cada caso es independiente de la definición en cada otro caso.
El término «enlace» se refiere a un enlace covalente entre dos átomos, o dos restos cuando se considera que los átomos unidos por el enlace son parte de la subestructura mayor. Un enlace puede ser sencillo, doble o triple, a menos que se especifique de otro modo.
En el supuesto caso de que se designe que G3 es «un enlace», se piensa en la estructura mostrada a continuación (lado derecho): la entidad designada G3 colapsa dando un enlace sencillo que conecta G3 y G4:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen7
Similarmente, cuando, dentro de Gi, n es 0 o ambos de r y s son 0, Gi colapsa dando un enlace que conecta A y T.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como sales terapéuticamente aceptables.
El término «sal terapéuticamente aceptable», como se usa en el presente documento, representa sales o formas de ión bipolar de los compuestos de la presente invención que son solubles o dispersables en agua o aceite, que son adecuados para el tratamiento de enfermedades sin excesiva toxicidad, irritación y respuesta alérgica; que son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable, y que son eficaces para su uso previsto. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y purificación final de los compuestos o por separado haciendo reaccionar un grupo básico con un ácido adecuado. Sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2- hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato y undecanoato. Por tanto, se pueden cuaternizar los grupos básicos en los compuestos de la presente invención con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico.
Se pueden preparar sales de adición de base durante el aislamiento y purificación final de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales terapéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, además de cationes no tóxicos de amina cuaternaria tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, /V-metilpiperidina, N- metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina y N,N- dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
En el presente campo, el término «profármaco» se refiere a un compuesto que se hace más activo in vivo. Según la presente descripción, tales compuestos también pueden existir como profármacos. Profármacos de los compuestos desvelados en el presente documento son formas estructuralmente modificadas del compuesto que se someten fácilmente a cambios químicos en condiciones fisiológicas proporcionando el compuesto. Además, los profármacos se pueden convertir en el compuesto por procedimientos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en un compuesto cuando se disponen en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado. Los profármacos son frecuentemente útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto, o fármaco original. Pueden, por ejemplo, estar biodisponibles por administración por vía oral mientras que el fármaco original no. El profármaco también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco original. Se conocen en la técnica una amplia variedad de derivados de profármacos, tales como aquellos que se basan en la escisión hidrolítica o activación oxidativa del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto que se administra como un éster (el «profármaco»), pero entonces es metabólicamente hidrolizado al ácido carboxílico, la entidad activa. Ejemplos adicionales incluyen derivados de peptidilo de un compuesto. El término «profármaco terapéuticamente aceptable» se refiere a aquellos profármacos o iones bipolares que son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritación y respuesta alérgica, son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable y son eficaces para su uso previsto.
El término «activar» se refiere a aumentar la función celular de un PPAR.
El término «inhibir» se refiere a disminuir la función celular de un PPAR. La función de PPAR puede ser la interacción con un componente de unión natural o actividad catalítica.
El término «modular» se refiere a la capacidad de un compuesto de la invención para alterar la función de un PPAR.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Un modulador puede activar la actividad de a PPAR. El término «modular» también se refiere a alterar la función de un PPAR aumentando o disminuyendo la probabilidad de que se forme un complejo entre un PPAR y un componente de unión natural. Un modulador puede aumentar la probabilidad de que se forme tal complejo entre el PPAR y el componente de unión natural, puede aumentar o disminuir la probabilidad de que se forme un complejo entre el PPAR y el componente de unión natural dependiendo de la concentración de compuesto expuesta al pPaR, y o puede disminuir la probabilidad de que se forme un complejo entre el PPAR y el componente de unión natural.
Como se usa en el presente documento, referencia a «tratamiento» de un paciente pretende incluir profilaxis. El término «paciente» significa todos los mamíferos incluyendo seres humanos. Ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y conejos.
El término «cantidad terapéuticamente eficaz», como se usa en el presente documento, se refiere a aquella cantidad de compuesto que se administra que aliviará de algún modo uno o más de los síntomas de la enfermedad, afección o trastorno que está tratándose. En referencia al tratamiento de diabetes o dislipidemia, una cantidad terapéuticamente eficaz se puede referir a aquella cantidad que tiene el efecto de (1) reducir los niveles de glucosa en sangre; (2) normalizar los lípidos, por ejemplo triglicéridos, lipoproteína de baja densidad; (3) aliviar de algún modo (o, preferentemente, eliminar) uno o más síntomas asociados a la enfermedad, afección o trastorno que va a tratarse; y/o (4) elevar HDL.
Los términos «potencian» o «potenciar» significan aumentar o prolongar ya sea en potencia o duración un efecto deseado. Así, con respecto a potenciar el efecto de agentes terapéuticos, el término «potenciar» se refiere a la capacidad para aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una «cantidad eficaz potenciadora», como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado. Cuando se usa en un paciente, cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y evolución de la enfermedad, trastorno o afección (que incluyen, pero no se limitan a, trastornos metabólicos), terapia previa, el estado de salud del paciente y la respuesta a los fármacos, y el criterio del médico práctico. Se considera perfectamente dentro de la experiencia de la materia determinar tales cantidades eficaces potenciadoras por experimentación rutinaria.
El término «terapia de combinación» significa la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección o trastorno terapéutico descrito en la presente descripción. Tal administración engloba la coadministración de estos agentes terapéuticos de un modo sustancialmente simultáneo, tal como en una única cápsula que tiene una relación fija de principios activos o en múltiples cápsulas separadas para cada principio activo. Además, tal administración también engloba el uso de cada tipo de agente terapéutico de un modo secuencial. En cualquier caso, la pauta de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos en el tratamiento de las afecciones o trastornos descritos en el presente documento.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una enfermedad o afección mejorada por la modulación de un PPAR-delta. Enfermedades y afecciones específicas moduladas por PPAR-delta y para las que son útiles los compuestos y composiciones incluyen, pero no se limitan a, dislipidemia, síndrome X, insuficiencia cardíaca, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus de tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a la insulina hiperlipidemia, obesidad, anorexia, bulimia, inflamación y anorexia nerviosa. Otras indicaciones incluyen reducción de deformidad cicatricial y cicatrización.
Los compuestos de la invención también se pueden usar (a) para elevar HDL en un sujeto; (b) para tratar diabetes de tipo 2, disminuir la resistencia a la insulina o reducir la tensión arterial en un sujeto; (c) para disminuir LDLc en un sujeto; (d) para desplazar el tamaño de partículas de LDL de LDL densa pequeña a densa normal en un sujeto; (e) para reducir la absorción de colesterol o aumentar la eliminación de colesterol en un sujeto; (f) para reducir la expresión de NPC1L1 en un sujeto; (g) para tratar enfermedades ateroscleróticas que incluyen enfermedad vascular, enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad cerebrovascular y enfermedad de vasos periféricos en un sujeto; y (h) para tratar enfermedades inflamatorias, que incluyen asma, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos asociados al estrés oxidativo, respuesta inflamatoria a lesión de tejido, psoriasis, colitis ulcerosa, dermatitis y enfermedad autoinmunitaria en un sujeto.
Los compuestos de la invención también se pueden usar para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en obesidad, diabetes, hiperinsulinemia, síndrome metabólico X, síndrome del ovario poliquístico, climaterio, trastornos asociado a estrés oxidativo, respuesta inflamatoria a lesión de tejido, patogénesis de enfisema, lesión de órganos asociada a isquemia, lesión cardíaca inducida por doxorubicina, hepatotoxicidad inducida por fármacos, aterosclerosis y lesión pulmonar hipertóxica.
Las composiciones que contienen el (los) compuesto(s) descritos en el presente documento se pueden administrar para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece una enfermedad, afección o trastorno mediado, modulado o que implican a los PPAR, que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades, afecciones, o trastornos metabólicos, como se ha descrito anteriormente, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad, trastorno o afección. Cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y evolución de la enfermedad, trastorno o afección, terapia previa, el estado de salud del paciente y la respuesta a los fármacos, y el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
criterio del médico práctico. Se considera perfectamente dentro de la experiencia de la materia determinar tales cantidades terapéuticamente eficaces por experimentación rutinaria (por ejemplo, un ensayo clínico de aumento de dosis).
En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en el presente documento se administran a un paciente susceptible a o de otro modo en riesgo de una enfermedad, trastorno o afección particular mediada, modulada o que implica a los PPAR, que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades, afecciones o trastornos metabólicos, como se ha descrito anteriormente. Se define que una cantidad tal es una «cantidad o dosis profilácticamente eficaz». En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud del paciente, peso, y similares. Se considera perfectamente dentro de la experiencia de la materia determinar tales cantidades profilácticamente eficaces por experimentación rutinaria (por ejemplo, un ensayo clínico de aumento de dosis).
Una vez ha ocurrido la mejora de las afecciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si fuera necesario. Posteriormente, se puede reducir la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, en función de los síntomas, a un nivel al que se retiene la enfermedad, trastorno o afección mejorada. Cuando se han aliviado los síntomas al nivel deseado, se puede cesar el tratamiento. Sin embargo, los pacientes pueden requerir tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier reaparición de los síntomas.
La cantidad de un agente dado que se corresponderá con una cantidad tal variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, patología y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso) del sujeto u hospedador en necesidad de tratamiento, pero, sin embargo, se puede determinar rutinariamente de un modo conocido en la técnica según las circunstancias particulares que rodeen el caso, que incluyen, por ejemplo, el agente específico que se administra, la vía de administración, la afección que está tratándose y el sujeto u hospedador que está tratándose. En general, sin embargo, las dosis empleadas para el tratamiento de adultos humanos normalmente estarán en el intervalo de 0,02-5000 mg por día, preferentemente 1-1500 mg por día. La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más subdosis por día.
En ciertos casos, puede ser apropiado administrar al menos uno de los compuestos descritos en el presente documento (o una sal, éster, amida, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable) en combinación con otro agente terapéutico. A modo de ejemplo solo, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente tras recibir uno de los compuestos en el presente documento es hipertensión, entonces puede ser apropiado administrar un agente antihipertensor en combinación con el agente terapéutico inicial. O, a modo de ejemplo solo, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en el presente documento se puede potenciar por la administración de un adyuvante (es decir, por sí mismo el adyuvante puede solo tener beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, se potencia el beneficio terapéutico global al paciente). O, a modo de ejemplo solo, se puede aumentar el beneficio experimentado por un paciente administrando uno de los compuestos descritos en el presente documento con otro agente terapéutico (que también incluye una pauta terapéutica) que también tiene beneficio terapéutico. A modo de ejemplo solo, en un tratamiento para la diabetes que implica la administración de uno de los compuestos descritos en el presente documento, el elevado beneficio terapéutico puede resultar también proporcionando al paciente otro agente terapéutico para la diabetes. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que está tratándose, el beneficio global experimentado por el paciente puede simplemente ser aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico.
Ejemplos no limitantes específicos de posibles terapias de combinación incluyen el uso del compuesto de fórmula (I) con: (a) estatina y/u otros fármacos hipolipemiantes, por ejemplo, inhibidores de MTP y reguladores por incremento de LDLR; (b) agentes antidiabéticos, por ejemplo, metformina, sulfonilureas, o moduladores de PPAR-gamma, PPAR-alfa y PPAR-alfa/gamma (por ejemplo, tiazolidindionas tales como por ejemplo pioglitazona y rosiglitazona); y (c) agentes antihipertensores tales como antagonistas de angiotensina, por ejemplo, telmisartán, antagonistas de los canales de calcio, por ejemplo, lacidipina e inhibidores de ACE, por ejemplo, enalaprilo.
En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos (al menos uno de los cuales es un compuesto de fórmula I, descrito en el presente documento) se pueden administrar en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si es simultáneamente, los múltiples agentes terapéuticos se pueden proporcionar en una forma unificada única, o en formas múltiples (a modo de ejemplo solo, ya sea como una única píldora o como dos píldoras separadas). Uno de los agentes terapéuticos se puede administrar en dosis múltiples, o ambos se pueden administrar como dosis múltiples. Si no es simultánea, el momento preciso entre las dosis múltiples puede ser cualquier duración de tiempo que oscila de algunos minutos a cuatro semanas.
Aunque puede ser posible que los compuestos de la invención objeto se administren como los productos químicos de partida, también es posible presentarlos como una formulación farmacéutica. Por consiguiente, la invención objeto proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto o una sal, éster, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables del mismo y opcionalmente uno o varios de otros componentes terapéuticos. El (Los) vehículo(s) deben ser «aceptables» en el sentido de ser compatibles con los otros componentes de formulación y no perjudiciales para el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
receptor de la misma. La apropiada formulación depende de la vía de administración elegida. Se puede usar cualquiera de las técnicas muy conocidas, vehículos y excipientes ya que son adecuadas y como se entiende en la materia; por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar de un modo que es en sí conocido, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulado, fabricación de comprimidos recubiertos de azúcar, trituración, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intrarticular e intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual, oftálmica e intraocular), aunque la vía más adecuada puede depender de, por ejemplo, la afección y trastorno del receptor. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma farmacéutica unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos muy conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de poner en asociación un compuesto de la invención objeto o una sal, éster, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo («principio activo») con el vehículo que constituye uno o más componentes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo uniforme e íntimamente en asociación el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente dividido o ambos y a continuación, si fuera necesario, moldeando el producto en la formulación deseada.
Alternativamente, se puede administrar el compuesto de un modo local en vez de sistémico, por ejemplo, por inyección del compuesto directamente en un órgano, frecuentemente en una formulación de absorción lenta o de liberación sostenida. Además, se puede administrar el fármaco en un sistema de administración de fármacos dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con anticuerpo específico de órgano. Los liposomas se dirigirán a y serán absorbidos selectivamente por el órgano. Formulaciones tópicas proporcionadas para administración local incluyen, pero no se limitan a, geles, cremas, pomadas, esprays, bálsamos y parches.
Para inyecciones intravenosas, los agentes de la invención se pueden formular en disoluciones acuosas, preferentemente en tampones fisiológicamente compatibles, tales como disolución de Hanks, disolución de Ringer, o tampón de solución salina fisiológica. Para administración transmucosa, en la formulación se usan penetrantes apropiados para la barrera que va a ser atravesada. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica. Para otras inyecciones parenterales, los agentes de la invención se pueden formular en disoluciones acuosas o no acuosas, preferentemente con tampones o excipientes fisiológicamente compatibles. Tales excipientes son generalmente conocidos en la técnica.
Para administración por vía oral, los compuestos se pueden formular fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables muy conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten formular los compuestos de la invención como comprimidos, polvos, píldoras, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, elixires, suspensiones, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente que va a tratarse. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más compuestos de la invención, opcionalmente triturando la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de comprimidos recubiertos de azúcar. Excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como: por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio; u otras tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes, tales como croscarmelosa sódica reticulada, polivinilpirrolidona, agar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración por vía oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; como un polvo o gránulos; como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también se puede presentar como bolo, electuario o pasta.
Se puede preparar un comprimido por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes accesorios. Se pueden preparar comprimidos por compresión comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente lubricante, tensioactivo o dispersante. Se pueden preparar comprimidos moldeados moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos se pueden recubrir o ranurar opcionalmente o se pueden formular de manera que se proporcione liberación lenta o controlada del principio activo en su interior.
Preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas duras hechas de gelatina, además de cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los principios activos en mezcla con carga tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizadores. Se proporcionan núcleos de comprimidos recubiertos de azúcar con recubrimientos adecuados. Para este fin, se pueden usar disoluciones concentradas de azúcar, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, disoluciones de laca, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir tintas o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de comprimidos recubiertos de azúcar para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo. Todas las formulaciones para administración por vía oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración.
Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pastillas para chupar, pastillas, o geles formulados de manera convencional. Tales composiciones pueden comprender el principio activo en una base aromatizada, tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto.
Para administración por inhalación, los compuestos para su uso según la presente invención se administran convenientemente en forma de una presentación de espray en aerosol de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor apropiado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad dosificada. Se pueden formular cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos se pueden formular para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección en bolo o infusión continua. Formulaciones para inyección se pueden presentar en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en forma de polvo o en una condición secada por congelación (liofilizada) que solo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua libre de pirógenos estéril, inmediatamente antes de uso. Se pueden preparar disoluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo previamente descrito.
Formulaciones para administración parenteral incluyen disoluciones para inyección estériles acuosas o no acuosas (aceitosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que convierten la formulación en isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y espesantes. Disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Suspensiones para inyección acuosa puede contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones altamente concentradas.
Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales, tales como manteca de cacao, polietilenglicol, u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también se pueden formular como una preparación de liberación retardada. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o por vía intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.
Un ejemplo de un vehículo farmacéutico para los compuestos hidrófobos de la invención es un sistema de codisolventes que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible con agua y una fase acuosa. El sistema de codisolventes puede ser 10 % de etanol, 10 % de polietilenglicol 300, 10 % de aceite de ricino con polietilenglicol 40 (aceite de ricino con PEG-40) con 70 % de disolución acuosa. Este sistema de codisolventes disuelve bien los compuestos hidrófobos, y él mismo produce baja toxicidad tras la administración sistémica. Naturalmente, las proporciones de un sistema de codisolventes se pueden variar considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, se puede variar la identidad de los componentes de codisolvente: por ejemplo, se pueden usar otros tensioactivos no polares de baja toxicidad en lugar de aceite de ricino con PEG-40, se puede variar la fracción tamaño de polietilenglicol 300; otros polímeros biocompatibles pueden sustituir el polietilenglicol, por ejemplo, polivinilpirrolidona; y se pueden incluir otros azúcares o polisacáridos en la disolución acuosa.
Alternativamente, se pueden emplear otros sistemas de administración para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Liposomas y emulsiones son ejemplos muy conocidos de vehículos de administración o vehículos para fármacos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
hidrófobos. También se pueden emplear ciertos disolventes orgánicos tales como N-metilpirrolidona, aunque normalmente a costa de mayor toxicidad. Además, los compuestos se pueden administrar usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido diversos materiales de liberación sostenida y son muy conocidos por aquellos expertos en la materia. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante algunas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del terapéutico reactivo, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilización de proteínas.
Además de ser útil para tratamiento de humanos, estos compuestos también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, que incluyen mamíferos, roedores, y similares. Animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Muchos de los compuestos de la invención se pueden proporcionar como sales con contraiones farmacéuticamente compatibles. Se pueden obtener sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares; además de las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético; propiónico; isobutírico; láctico; maleico; malónico; benzoico; succínico; subérico; fumárico; mandélico; Itálico; bencenosulfónico; toluenosulfónico, que incluyen p-toluenosulfónico, m-toluenosulfónico y o-toluenosulfónico; cítrico; tartárico; metanosulfónico; y similares. También se incluyen sales de aminoácidos, tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge y col. J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977)). Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros protónicos que son las formas de ácido o base libre correspondientes. Sales útiles con los compuestos de la presente invención incluyen, sin limitación, sales de calcio, sodio, potasio, magnesio, clorhidrato, fosfato, sulfato y p-toluenosulfonato. Las sales se pueden preparar poniendo en contacto los compuestos de la invención con un ácido apropiado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado, dando las formas de sal de la invención. En realizaciones preferidas, se usa p- toluenosulfonato (tosilato) con los compuestos desvelados.
Por ejemplo, se puede poner en contacto el ácido 4-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2- carboxílico preparado por cualquier procedimiento con un reactivo seleccionado del grupo que consiste en acetato de calcio, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, acetato de magnesio y ácido p-toluenosulfónico, preferentemente en una relación 1:1, en un disolvente adecuado. Tales disolventes incluyen, pero no se limitan a, diisopropil éter, tolueno, diclorometano, y acetonitrilo. Se puede usar cualquier técnica conocida en la técnica para variar las condiciones para inducir precipitación o cristalización, que incluyen, sin limitación: agitación durante longitudes de tiempo variables en condiciones ambiente variables, la adición de hexanos o dietil éter, evaporación y reducción de temperatura. En particular, se puede poner en contacto ácido 4-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico con ácido p-toluenosulfónico dando la forma de sal de tosilato de la invención, formando la sal de p-toluenosulfonato de ácido 4-[4-(4-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico. La presente invención proporciona la sal de p-toluenosulfonato de ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico. La presente invención proporciona la sal de p-toluenosulfonato de ácido 4-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2- carboxílico. Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una sal de un compuesto de fórmula I junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se pueden usar los siguientes esquemas para poner en práctica la presente invención.
Esquema I
5
10
imagen8
StjN, DMAP THF
3. L»OH, THF. M«OH
X.-X, definido en el texto
EtjN, DMAP THF
3 UOH.THF.M#OH
Se prepararon diversos ácidos indanocarboxílicos a partir de su grupo de cabeza de éster de ácido indanil-2-acético, ácido indano-2-carboxílico, ácido indano-1-carboxílico o 6-metoxi indano-1-acético correspondiente. Se clorosulfoniló en primer lugar el indano con ácido clorosulfónico puro. Se indujo la formación sulfonamida mediante reacción con la piperazina o piperidina apropiada, ya fuera a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas cuando se usaron piperazinas estéricamente impedidas. Finalmente, se llevó a cabo la hidrólisis básica del resto de éster usando hidróxido de litio.
Esquema II
imagen9
Se sintetizaron los ácidos indano-carboxílicos metilados de una manera similar con la adición de una a-metilación inicial usando LHMDS y yoduro de metilo (Esquema II).
Esquema III
imagen10
GSgCOg, CH3CN
NH , Y2------G3—G4
Et3N, DMAP
THF
X -X„ definido en el texto
1. HCI c., 1,4-dioxano
2. DDQ, CH2CI2
ü A
1. bromoacetato de metilo
n y2 g3~—g4
y
2. ÜOH. THF, MeOH
El Esquema III resume la síntesis de realizaciones de indol-1-ilo de la presente invención. En primer lugar, se clorosulfoniló una 1-(2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona usando ácido clorosulfónico, seguido por formación de sulfonamida mediante reacción con la piperazina o piperidina apropiada. Entonces se accedió al indol retirando 5 primero el grupo protector de acetilo en condiciones ácidas, seguido por oxidación por DDQ de la indolina. Entonces se N-alquiló el indol con bromoacetato de metilo y se hidrolizó adicionalmente con hidróxido de litio proporcionando el ácido carboxílico deseado.
Esquema IV
imagen11
EtaN, DMAP
THF
X-X„ definido en el texto
C, N
1. HCI o.. 1.4-dioxano
2, OOQ, CH2CI2
1. HCI c.. 1.4-dioxano
2. ODQ, CH2CI2
3. bromoacetato de metilo
3. bromoacetato de metilo
Cs2COs, CH3CN
4. LiOH, THF, mOH
4. H2. 10% de Pd/C
MeOH
5. LiOH, THF, MeOH
Los compuestos en el Esquema IV muestran una sulfonamida sustituida en la posición 6 del indol. El acceso a los 6- sulfonamida-5-bromoindoles empieza con la clorosulfonilación de 1-(5-bromo-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona, seguido por la formación de sulfonamida con la piperazina o piperidina apropiada. Entonces se retira el grupo protector de 5 acetilo con HCl conc. en 1,4-dioxano, seguido por oxidación con DDQ dando el grupo de cabeza de indol deseado. Se ^-alquiló el indol con bromoacetato de metilo, seguido por hidrólisis del éster con hidróxido de litio. A su vez, se puede acceder a los 6-sulfonamida-indoles por hidrogenación de la funcionalidad de 5-bromo antes de la etapa de hidrólisis usando hidrogenación catalítica con 10 % de Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno.
Esquema V
imagen12
2. C1S03H
Producto intermedio A
Pd2{di>a)$
Tolueno, 100 °C
’CQgM*
CO^Me
1. TFA
2. Producto intermedio A
PdC
EtOH, 70 °C
CO¿Me
i. DBU, PbH
Esquema VI
imagen13
El Esquema VI representa un procedimiento general para acoplar restos de G2-G4 a realizaciones intermedias de la presente invención y un procedimiento general para escindir hidrolíticamente productos intermedios protegidos con ácido para producir realizaciones de la presente invención.
5 Esquema VII
imagen14
El Esquema VII representa un procedimiento general de preparación de realizaciones de 6-metoxi benzotiofeno de la presente invención.
Esquema VIII
imagen15
5
El Esquema VIII representa un procedimiento general de preparación de realizaciones de benzotiofeno de la presente invención. Varios esquemas presentan un procedimiento general de preparación de un enlace sulfonamida usando un electrófilo de sulfonilo y un nucleófilo de nitrógeno. De esta forma, puede introducirse de una forma modular una amplia variedad de grupos de G2-G3-G4.
imagen16
HN NZ , TEA, tolueno (Z = H, Bn)
2. Si Z = Bn, entonces desproteger con 10 % de Pd/C
NH^V
v>CNBoc
NBoc
2. LiOH, THF, MeOH
Pd^dba^ NaOtBu tolueno, 100°C
El Esquema IX resume la síntesis de diversos restos de G2-G3-G4 a partir del acoplamiento de grupos aril G4 halogenados con la piperazina o piperidina apropiada. Se indujo la formación de sulfonamida mediante reacción con 10 los grupos de cabeza de éster de ácido indano-carboxílico clorosulfonilados (véase el Esquema I). Finalmente, se llevó a cabo hidrólisis básica del éster resto usando hidróxido de litio.
5
10
15
Esquema X
imagen17
EJEMPLO 1
imagen18
Ácido {5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indan-2-il}-acético
Etapa 1
imagen19
Éster metílico de ácido {5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indan-2-il}-acético: se añadió éster metílico de ácido indanil-2-acético (1,0 g, 5,26 mimóles) a una disolución con agitación de ácido clorosulfónico (5 ml) a 0 °C. La disolución se agitó a 0 °C durante 0,5 h, a continuación a temperatura ambiente durante 3 h. La disolución resultante se vertió lentamente sobre hielo y se extrajo con dietil éter (3 X 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron proporcionando una mezcla de éster metílico de ácido 5-clorosulfonil-indano- 2-acético y éster metílico de ácido 4-clorosulfonil-indano-2-acético (1,38 g, 4,78 mmoles, 91 %). Se llevó la mezcla de cloruros de sulfonilo a la siguiente etapa sin más purificación. Se disolvió la mezcla de cloruros de sulfonilo (370 mg, 1,28 mmoles) en THF seco (10 ml). A esta disolución se añadió 1 -(4-trifluorometilfenil)piperazina (315 mg, 1,37 mmoles), trietilamina (600 pl, 4,3 mmoles) y DMAP (cantidad catalítica). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró y se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice para separar los regioisómeros (25 % de acetato de etilo en hexanos) proporcionando éster metílico de ácido {5-[4-(4- trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indan-2-il}-acético (118 mg, 19%) y éster metílico de ácido {4-[4-(4-
5
10
15
20
25
30
35
trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indan-2-il}-acético (40 mg, 6%) como aceites incoloros claros. Éster metílico de ácido {5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indan-2-il}-acético: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,57 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,33 (m, 4H), 3,21 (dd, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 2,71 (dd, 2H), 2,52 (d, 2H).
Etapa 2
imagen20
Ácido {5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indan-2-il}-acético: se disolvió éster metílico de ácido {5- [4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indan-2-il}-acético (118 mg, 0,245 mmoles) en THF (10 ml). A esta disolución se añadió LiOH 1 M (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La CCF indicó que la reacción estaba completa. Entonces se inactivó la mezcla de reacción con Dowex 50WX4-50 hasta neutralidad y a continuación se filtró proporcionando ácido {5-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-sulfonil]-indan-2-il}-acético puro (112 mg, 98 %) como un sólido blanco. El producto se puede purificar adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (diclorometano/MeOH/AcOH 95:5:0,1). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 7,60 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,88 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,47 (d, 2H); CL-EM: 468,8 (M+1)+.
EJEMPLO 2
imagen21
Ácido {4-14-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indan-2-il}-acético: se sintetizó el compuesto ácido {4-[4- (4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indan-2-il}-acético según el procedimiento del Ejemplo 1 usando el éster metílico de ácido {4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indan-2-il}-acético del Ejemplo 1, Etapa 1. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 7,60 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 3,53 (dd, 1H), 3,42 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 3,20 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,47 (m, 2H); CL-EM: 468,8 (M+1)+.
EJEMPLO 3
imagen22
Ácido {5-[4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-1-sulfonil]-indan-2-il}-acético: se sintetizó el compuesto ácido {5-[4-(3,4- diclorofenil)-piperazin-1-sulfonil]-indan-2-il}-acético según el procedimiento del Ejemplo 1 usando 3,4-(diclorofenil)- piperazina. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 7,60 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,18 (m, 1H), 3,08 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,46 (d, 2H); CL-EM:
468,8 (M+1)+.
EJEMPLO 4
imagen23
Ácido {4-[4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-1-sulfonil]-indan-2-il}-acético: se sintetizó el compuesto ácido {4-[4-(3,4- diclorofenil)-piperazin-1-sulfonil]-indan-2-il}-acético según el procedimiento del Ejemplo 1 usando 3,4-(diclorofenil)- piperazina. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 7,59 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,20 (m, 8H), 2,98 (dd, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,72 (dd, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,18 (m, 2H); CL-EM:
5
10
15
20
25
468,9 (M+1)+.
EJEMPLO 5
imagen24
Ácido 5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 5- [4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 usando éster metílico de ácido indano-2-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 7,64 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,30 (m, 8H), 3,10 (m, 4H).
EJEMPLO 6
imagen25
Ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 4- [4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 usando éster metílico de ácido indano-2-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 7,63 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 3,58-3,56 (m, 2H), 3,42-3,34 (m, 5H), 3,32-3,18 (m, 6H); CL-EM: 455,0 (M+1)+.
EJEMPLO 7
imagen26
Ácido 5-[4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 5-[4-(3,4- diclorofenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 usando éster metílico de ácido indano-2-carboxílico y 3,4-(diclorofenil)-piperazina. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,28 (m, 4H), 3,32 (m, 4H), 3,08 (m, 4H).
EJEMPLO 8
imagen27
Ácido 4-[4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 4-[4-(3,4- diclorofenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 usando éster metílico de ácido indano-2-carboxílico y 3,4-(diclorofenil)-piperazina. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 7,62 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 3,57-3,55 (m, 2H), 3,42-3,34 (m, 1H), 3,32-3,29 (m, 2H), 3,26-3,16 (m, 8H); CL-EM: 454,9 (M+1)+.
EJEMPLO 9
imagen28
5
10
15
20
25
30
Ácido 5-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 5-[4-(3,4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 usando éster metílico de ácido indano-2-carboxílico y 1-[5-(trifluorometil)-pirid-2-il]-piperazina. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 8,01 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 3,75 (m, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,31 (m, 3H), 3,28 (m, 3H), 3,05 (m, 3H); CL-EM: 455,9 (M+1)+.
EJEMPLO 10
imagen29
Ácido 4-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 4-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 usando éster metílico de ácido indano-2-carboxílico y 1-[5-(trifluorometil)-pirid-2-il]-piperazina. RMN 1H (400 MHz, MeOH-D4) 8 8,35 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 3,78 (m, 4H), 3,59 (d, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,20 (m, 4H); CL-EM: 456,0 (M+1)+.
EJEMPLO 11
Se obtuvo este enantiómero individual del Ejemplo 10 por separación por HPLC quiral (chiralpak ADH 0,46 x 15 cm Hex/IPA 94:6 (v/v) con 0,1 % de TFA, caudal 1 ml/min) del racemato.
EJEMPLO 12
Se obtuvo este enantiómero individual del Ejemplo 10 por separación por HPLC quiral (chiralpak ADH 0,46 x 15 cm Hex/IPA 94:6 (v/v) con 0,1 % de TFA, caudal 1 ml/min) del racemato.
EJEMPLO 13
imagen30
Ácido 2-metil-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico
Etapa 1
imagen31
Éster metílico de ácido 2-metil-indano-2-carboxílico: se disolvió éster metílico de ácido indano-2-carboxílico (550 mg, 3,125 mmoles) en THF (20 ml). A -78 °C se añadió LiHMDS (disolución 1 M en THF, 3,75 ml) a la mezcla de reacción. La disolución se agitó durante 15 min a -78 °C, se calentó hasta 0 °C durante 15 min y a continuación - 78 °C durante 15 min adicionales. Entonces se añadió yoduro de metilo (250 pl, 4,01 mmoles) en la mezcla de reacción seguido por agitación a -78 °C durante 15 min, temperatura ambiente durante 30 min y a continuación se extinguió con cloruro de amonio saturado. Entonces, la disolución se diluyó con dietil éter y se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Entonces, la mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice proporcionando éster metílico de ácido 2-metil-indano-2-carboxílico (52 mg, 9 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,16 (m, 4H), 3,72 (t, 3H), 3,48 (d, 2H), 2,81 (d, 2H), 1,36 (s, 3H).
Etapa 2
imagen32
Ácido 2-metil-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 2-metil-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el
5
10
15
20
25
30
procedimiento resumido en el Ejemplo 1 usando 1-[5-(trifluorometil)-pirid-2-il]-piperazina y éster metílico de ácido 2- metil-indano-2-carboxílico proporcionando ácido 2-metil-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano- 2-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 8,30 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 3,74 (s, 4H), 3,50 (dd, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,90 (dd, 2H), 1,35 (s, 3H); CL-EM: 470,5 (M+1)+.
EJEMPLO 14
imagen33
Ácido 2-metil-4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 2-metil-4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 8,32 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,75 (m, 5H), 3,50 (d, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,91 (d, 1H), 1,40 (s, 3H); CL-EM: 470,0 (M+1)+.
EJEMPLO 15
imagen34
Ácido 5-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 5- [4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 usando éster metílico de ácido indano-2-carboxílico y 1-(3-trifluorometilfenil)-piperazina. RMN 1H (400 MHz, MeOH- d4) 8 7,65 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,30 (m, 8H), 3,11 (m, 4H).
EJEMPLO 16
imagen35
Ácido 4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 4- [4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 usando éster metílico de ácido indano-2-carboxílico y 1-(3-trifluorometilfenil)-piperazina. RMN 1H (400 MHz, MeOH- d4) 8 7,62 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,30 (m, 6H), 3,23 (m, 4H).
EJEMPLO 17
Ácido 5-[4-(4-trífluorometil-feml)-3,6-dihidro-2H-pirídm-1-sulfoml]-mdano-2-carboxíNco
imagen36
Etapa 1
imagen37
1-Bencil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina: se añadió gota a gota 4-yodobenzotrifluoruro (2,97 g, 10,92 mmoles) en THF (50 ml) durante 0,5 h a una disolución de n-BuLi (7,5 ml, 1,6 M, 12 mmoles) en THF (50 ml) a
-78 °C. La mezcla de reacción se agitó 0,5 h adicionales, tras la cuales se añadió N-bencil-4-piperidona (2,13 g, 11,69 mimóles) en THF (10 ml) durante 10 minutos. La agitación continuó durante 0,5 h a -78 °C, seguido por temperatura ambiente durante la noche. Se inactivó la reacción con cloruro de amonio saturado y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con THF y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se 5 concentraron proporcionando un aceite marrón. El producto en bruto se disolvió entonces en HCl conc. (30 ml) y 1,4- dioxano (6 ml) y se agitó a 100 °C durante la noche. La reacción se vertió en bicarbonato sódico saturado y se extrajo con acetato de etilo (3X 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (20 % de acetato de etilo en hexanos) proporcionando 1-bencil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (981 mg, 28%). RMN 1H (400 10 MHz, CDCla) 8 7,61 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 6,21 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,25 (q, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,62 (m,
2H); CL-EM: 318,4 (M+1)+.
Etapa 2
imagen38
4-(4-Trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (HCl): se disolvió 1-bencil-4-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6- 15 tetrahidro-piridina en THF (10 ml). La reacción se enfrió a -20 °C y se añadió cloroformiato de 1 -cloroetilo (0,5 ml) en THF (2 ml). La reacción se agitó a -10 °C durante 3 h y a continuación se concentró. Se añadió MeOH (10 ml) a la mezcla en bruto y se sometió a reflujo durante 2 h. Se retiró el disolvente proporcionando 4-(4-trifluorometil-fenil)- 1,2,3,6-tetrahidro-piridina (HCl) que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,40 (s, 2H), 7,74 (m, 4H), 6,39 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,74 (m, 2H).
20 Etapa 3
imagen39
Ácido 5-[4-(4-tnfluorometN-feml)-3,6-dihidro-2H-pindm-1-sulfoml]-mdano-2-carboxíMco: se preparó el
compuesto ácido 5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el
procedimiento resumido en el Ejemplo 1 usando éster metílico de ácido indano-2-carboxílico y 4-(4-trifluorometil- 25 fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,66 (m, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,39 (m, 3H), 6,06 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,50-3,26 (m, 7H), 2,63 (m, 2H); CL-EM: 451,9 (M+1)+.
EJEMPLO 18
imagen40
Ácido 4-[4-(4-tnfluorometN-feml)-3,6-dihidro-2H-piNdm-1-sulfoml]-mdano-2-carboxflico: se preparó el
30 compuesto ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el
procedimiento resumido en el Ejemplo 17. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,69 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,34 (t, 1H), 6,08 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,80-3,31 (m, 7H), 2,61 (m, 2H); CL-EM: 451,9 (M+1)+.
EJEMPLO 19
imagen41
Ácido 6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se preparó el compuesto ácido 6-[4- (4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 1
5
10
15
20
25
usando éster metílico de ácido indano-1-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,71 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 4,17 (t, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,03 (m, 6H), 2,36 (m, 2H); CL-EM:
454,9 (M+1)+.
EJEMPLO 20
imagen42
Ácido 6-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se preparó el compuesto ácido 6-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 usando éster metílico de ácido indano-1-carboxílico y 1-[5-(trifluorometil)-pirid-2-il]-piperazina. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,35 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,13 (t, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,23-3,10 (m, 1H), 3,11 (m, 4H), 3,40-2,94 (m, 1H), 2,48 (m, 2H).
EJEMPLO 21
imagen43
Ácido 6-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-piperazin-1-sulfonil)-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6-(4- Benzo[1,3]dioxol-5-il-piperazin-1-sulfonil)-indano-1-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 usando 1-(3,4-metilendioxibencil)piperazina y éster metílico de ácido indano-1-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, MeOH-D4) 8 7,77 (s, 1H)7,60 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,73 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 4,11 (t, 1H), 3,16-3,09 (m, 1H), 3,04-2,96 (m, 5H), 2,58-2,55 (m, 4H), 2,45-2,39 (m, 2H); CL-EM.
EJEMPLO 22
imagen44
Ácido 6-[4-(4-tnfluorometN-feml)-3,6-dihidro-2H-pindm-1-sulfoml]-mdano-1-carboxíMco: se sintetizó el
compuesto ácido 6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el
procedimiento resumido en el Ejemplo 17 usando éster metílico de ácido indano-1-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,72 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 3H), 7,61 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 6,28 (m, 1H), 4,16 (t, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,12-2,92 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,36 (2H); CL-EM: 451,9 (M+1)+.
EJEMPLO 23
imagen45
Ácido 6-[2-(S)-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico
imagen46
5
10
15
20
25
3-(S)-Metil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina: se agitaron 2-bromo-5-trifluorometil-piridina (1,06 g,
4,69 mmoles), (S)-2-metilpiperazina (1,03 g, 10,28 mmoles) y trietilamina (1,5 ml, 10,76 mmoles) en tolueno (10 ml) a 110 °C durante 26 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice automatizada (gradiente del eluyente 0-20 % de MeOH/diclorometano) proporcionando 3-(S)-metil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (926 mg, 81 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,38 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 4,29-4,20 (m, 2H), 3,16-3,12 (m, 1H), 3,02-2,85 (m, 3H), 2,64-2,52 (m, 2H), 1,18 (d, 3H).
Etapa 2
imagen47
Ácido 6-[2-(S)-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6-[2-(S)-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -sulfonil]-indano-1 -carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 usando 3-(S)-metil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina y éster metílico de ácido indano-1-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 8,33 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 5,89 Hz), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,58-6,52 (m, 1H), 4,27-3,96 (m, 4H), 3,80-3,69 (m, 1H), 3,37-3,21 (m, 2H), 3,15-2,92 (m, 3H), 2,52-2,40 (m, 2H), 1,11-1,08 (m, 3H); CL-EM: 470,1 (M+1)+.
EJEMPLO 24
imagen48
Ácido 6-[2-(R)-metil-4-(5-trífluorometN-pirídm-2-M)-piperazm-1-sulfoml]-mdano-1-carboxíNco: se sintetizó el compuesto ácido 6-[2-(R)-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 23 usando 3-(R)-metil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina y éster metílico de ácido indano-1-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 8,33 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,627,57 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,58-6,52 (m, 1H), 4,27-3,96 (m, 4H), 3,80-3,69 (m, 1H), 3,37-3,21 (m, 2H), 3,152,92 (m, 3H), 2,52-2,40 (m, 2H), 1,11-1,08 (m, 3H); CL-EM: 470,0 (M+1)+.
EJEMPLO 25
imagen49
Ácido 6-[3-(R)-metil-4-(5-trífluorometN-pirídm-2-M)-piperazm-1-sulfoml]-mdano-1-carboxíNco
Etapa 1
imagen50
4-Bencil-2-(R)-metiM-(5-trífluorometil-pirídm-2-M)-piperazma: se sintetizó el compuesto 4-bencil-2-(R)-metil-1-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina según el procedimiento resumido en el Ejemplo 23 (Etapa 1) usando 1 -bencil-3- (R)-metil-piperazina. RMN 1H (400 MHz, MeOH-D4) 8 8,38 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,80-4,70 (m, 1H), 4,36-4,32 (m, 1H), 3,30-3,16 (m, 4H), 3,20-2,92 (m, 1H), 1,29 (d, 3H); CL-EM: 336,1 (M+1)+.
5
10
15
20
25
30
imagen51
2-(R)-MetiM-(5-tnfluorometN-pindm-2-M)-piperazma: se agitó una disolución de 4-bencil-2-(R)-metil-1-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (175 mg, 0,522 mmoles) y 10% de Pd/C (cat) en etanol (5 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante 3 d. Entonces se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente eluyente: 0-20 % de MeOH en diclorometano) proporcionando el producto deseado (117 mg, 99 %). RMN 1H (400 MHz, MeOH-D4) 8 8,39 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,39-7,28 (m, 5H), 6,58 (d, 1H), 4,49 (s a, 1H), 4,10 (d a, 1H), 3,62 (d a, 1H), 3,47 (d a, 1H), 3,24 (t a, 1H), 2,95 (d a, 1H), 2,77 (d a, 1H), 2,35-2,15 (m, 2H), 1,25 (d, 3H); CL-EM: 246,1 (M+1)+.
Etapa 3
imagen52
Ácido 6-[3-(R)-metN-4-(5-tNfluorometN-pindm-2-M)-piperazm-1-sulfoml]-mdano-1-carboxíMco: se sintetizó el compuesto ácido 6-[3-(R)-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 usando 2-(R)-metil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina y éster metílico de ácido indano-1-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, MeOH-D4) 8 8,33 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72-7,62 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 4,76-4,66 (m, 1H), 4,28 (d a, 1H), 4,14 (t a, 1H), 3,79 (d a, 1H), 3,61 (d a, 1H), 3,29-3,20 (m, 1H), 3,16-3,06 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,56-2,32 (m, 4H), 1,26 (m, 3H); CL-EM: 470,0 (M+1)+.
EJEMPLO 26
Ácido 6-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico
Etapa 1
imagen53
Éster íerc-butílico de ácido 4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-carboxílico: se disolvieron ferc-butil-1- piperazin-carboxilato (740 mg, 3,05 mmoles) y 4-bromo-2-fluoro-1-trifluorometil-benceno (530 mg, 2,85 mmoles) en tolueno anhidro (6 ml, desgasificado). En un vial separado equipado con septo se dispusieron tri(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (152 mg, 0,17 mmoles), cloruro de 1,3-bis(2,6-di-/-propilfenil)imidazolio (283 mg, 0,67 mmoles) y f-butóxido de sodio (400 mg, 4,2 mmoles). Este vial «catalítico» se equipó con una varilla de agitación magnética y se lavó con nitrógeno seco. A continuación, se transfirió la disolución de reactante al vial «catalítico» y la mezcla se agitó a 100 °C durante 5 horas. Después de este periodo, la mezcla se combinó con 20 ml de hexano/EtOAc (2:1) y se pasó a través de una almohadilla de Celite. Se concentró el filtrado resultante y se purificó usando cromatografía en gel de sílice (0-20 % de EtOAc/hexano) dando 853 mg (86 %) de éster ferc-butílico de ácido 4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-carboxílico como un residuo amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,44-7,40 (m, 1H), 6,65-6,58 (m, 2H), 3,59-3,56 (m, 4H), 3,27-3,25 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
imagen54
5
10
15
20
25
30
4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina: se agitó éster ferc-butílico de ácido 4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)- piperazin-1-carboxílico (853 mg, 2,45 mmoles) en una mezcla de ácido trifluoroacético/didoroirietano (5 ml, 25% v/v) durante 20 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combinó con 25 ml de CH2CI2 y se lavó con NaHCO3 sat. (2 x 10 ml) y salmuera. Se secó la fase de CH2Cl2 resultante sobre Na2SO4 anhidro y se concentró dando la amina en bruto. El producto se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice (gradiente del eluyente 0-10% de MeOH en diclorometano) proporcionando 4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (473 mg, 78 %). El producto se usó directamente en la Etapa 3.
Etapa 3
imagen55
Ácido 6-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 usando 1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina y éster metílico de ácido indano-1-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, MeOH-D4) 8 7,81 (s, 1H), 7,66-7,63 (m, 1H), 7,49-7,38 (m, 2H), 6,78-6,75 (m, 2H), 4,14 (t, 1H), 3,39-3,36 (m, 4H), 3,16-3,07 (m, 5H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2,46-2,39 (m, 2H); CL-EM: 472,9 (M+1)+.
EJEMPLO 27
imagen56
Ácido 6-[cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6-[cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -sulfonil]-indano-1 -carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 23 usando cis-2,6-dimetilpiperazina. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 8,31 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,34-4,26 (m, 1H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,13-2,91 (m, 4H), 2,52-2,36 (m, 2H), 1,37 (d, 6H); CL-EM: 484,0 (M+1)+.
EJEMPLO 28
Ácido 6-[cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-1-metil-indano-1-carboxílico
imagen57
Etapa 1
imagen58
Éster metílico de ácido 1-metil-indano-1-carboxílico: se preparó el compuesto éster metílico de ácido 1-metil- indano-1-carboxílico según el procedimiento en el Ejemplo 13 usando éster metílico de ácido indano-1-carboxílico (67 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,32-7,16 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,11-3,04 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 1H), 2,76-2,70 (d, 1H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,55 (s, 3H).
5
10
15
20
25
30
imagen59
Ácido 6-[cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-1-metil-indano-1-carboxílico: se
sintetizó el compuesto ácido 6-[cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-1-metil-indano-1- carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 27 usando éster metílico de ácido 1-metil-indano-1- carboxílico y 2,6-dimetil-piperazina. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 6 8,26 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 4,30-4,22 (m, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 4,04-3,98 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,08-2,92 (m, 4H), 2,76-2,70 (m, 1H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,36-1,33 (m, 6H); CL-EM: 498,1 (M+1)+.
EJEMPLO 29
Ácido {6-metoxi-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indan-1-il}-acético
Etapa 1
imagen60
Éster etílico de ácido (6-metoxi-indan-1-iliden)-acético: se disolvieron 6-metoxi-indan-1-ona (5,02 g, 30,95 mmoles) y fosfonoacetato de trietilo (15,5 ml, 78,13 mmoles) en THF (20 ml) y se añadió lentamente a una mezcla de EtoH (850 jl) y NaH (dispersión al 60 % en aceite, 2,5 g). La suspensión resultante se agitó a 70 °C durante la noche. La mezcla en bruto se diluyó con dietil éter y se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (5:1 de hexanos en acetato de etilo) proporcionando éster etílico de ácido (6-metoxi-indan-1-iliden)-acético (3,18 g, 47%) como una mezcla (~1:1) de isómeros E/Z. RMN 1H (400 MHz, CDCla) mezcla (~1:1) de isómeros E/Z 6 7,37 (d, 1H)7,27 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,31-6,30 (m, 1H), 4,27 (cuart, 2H), 4,22 (cuart, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,36-3,33 (m, 4H), 3,05-3,02 (m, 2H), 1,37 (t, 3H), 1,31 (t, 3H).
Etapa 2
OEt
imagen61
Éster etílico de ácido (6-metoxi-indan-1-il)-acético: se disolvió éster etílico de ácido (6-metoxi-indan-1-iliden)- acético (3,18 g, 14,5 mmoles) en MeOH (30 ml). Se añadió una cantidad catalítica de 10 % de Pd/C y la reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) durante 2 h. Se filtró la mezcla reacción a través de Celite proporcionando éster etílico de ácido (6-metoxi-indan-1-il)-acético puro (2,98 g, 94 %) como un aceite transparente. CL-EM: 235,0 (M+1)+.
Etapa 3
imagen62
5
10
15
20
25
30
Ácido {6-metoxi-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indan-1-il}-acético: se sintetizó el compuesto ácido {6-metoxi-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indan-1-il}-acético según el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 usando éster etílico de ácido (6-metoxi-indan-1-il)-acético. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 7,67 (s, 1H)7,46 (d, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,01 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,57 (quint., 1H), 3,30 (m, 8H), 2,96-2,78 (m, 3H), 2,49-2,37 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 1H); CL-EM: 498,9 (M+1)+.
EJEMPLO 30
imagen63
Ácido {5-[4-(3,4-didoro-fenM)-piperazm-1-sulfonM]-6-metoxi-mdan-1-N}-acético: se sintetizó ácido {5-[4-(3,4- dicloro-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-6-metoxi-indan-1-il}-acético según el procedimiento resumido en el Ejemplo 29 usando 3,4-diclorofenil-piperazina. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 7,64 (s, 1H)7,28 (d, 1H), 7,14-7,12 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,60 (quint., 1H), 3,30-3,27 (m, 4H), 3,19-3,17 (m, 4H), 2,95-2,76 (m, 2H), 2,60 (dd, 1H), 2,43-2,33 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 1H); CL-EM: 498,8 (M+1)+.
EJEMPLO 31 *
imagen64
Ácido {5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético
Etapa 1
imagen65
1-{5-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-2,3-dihidro-indol-1-il}-etanona: se sintetizó el compuesto 1- {5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-2,3-dihidro-indol-1-il}-etanona según el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 usando 1-acetil-indolina (89 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,43(d1H), 7,62 (d, 1H)7,57 (s, 1H), 7,47 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,28 (t, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,27 (s, 3H); CL-EM: 454,0 (M+1)+.
Etapa 2
* (no según la invención)
imagen66
5-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol: se sometió a reflujo 1-{5-[4-(4-trifluorometil- fenil)-piperazin-1-sulfonil]-2,3-dihidro-indol-1-il}-etanona en 1,4-dioxano (5 ml) y HCl concentrado (2,5 ml) durante 2 h. Entonces, se diluyó la reacción con diclorometano y se lavó con HCl 1 N, bicarbonato sódico saturado, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró proporcionando 5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol (1,03 g, 75 %) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,48-7,20 (m, 4H) 6,88 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,36-3,33 (m, 4H), 3,15-3,12 (m, 4H), 3,10 (t, 2H).
5
10
15
20
25
30
imagen67
5-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-1H-indol: se disolvió 5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1- sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol (180 mg, 0,44 mmoles) en diclorometano (10 ml). Se añadió DDQ (100 mg, 0,44 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se concentró la reacción y se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (45 % de acetato de etilo en hexanos) proporcionando 5-[4-(4- trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-1H-indol (70%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-Da) 8 11,72 (s, 1H), 8,07 (s, 1H) 7,65 (d, 1H), 7,62-7,61 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,71 (m, 1H), 3,40-3,36 (m, 4H), 3,02-2,99 (m, 4H).
Etapa 4
imagen68
Éster metílico de ácido {5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético: se agitaron 5-[4-(4- trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-1H-indol (60 mg, 0,15 mmoles), bromoacetato de metilo (16 pl, 0,18 mmoles) y carbonato de cesio (95 mg, 0,29 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) durante la noche a 70 °C. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró proporcionando éster metílico de ácido {5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il)-acético (99%) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,11(d, 1H) 7,60 (dd, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,32-3,30 (m, 4H), 3,15-3,13 (m, 4H).
Etapa 5
imagen69
Ácido (5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético: se hidrolizó el compuesto éster metílico de ácido {5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético según el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 (99 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,08(d, 1H) 7,70 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,01 (m, 4H).
EJEMPLO 32 *
imagen70
Ácido {5-bromo-6-[4-(4-tritluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético: se sintetizó ácido {5-bromo- 6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético según el procedimiento resumido en el Ejemplo 31 usando 1-(5-bromo-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona como material de partida. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,14(s, 1H) 7,95 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,56 (d, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,44-3,42 (m, 4H), 3,28-3,26 (m, 4H).
5
10
15
20
25
imagen71
Ácido {5-bromo-6-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético: se sintetizó ácido {5- bromo-6-[4-(5-trifluorometliil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indoM-il}-acético según el procedimiento resumido en el Ejemplo 31 usando 1-(5-bromo-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona y 1-[5-(trifluorometil)-pirid-2-il]piperazina. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,24(s, 1H) 8,07 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,66-3,63 (m, 4H), 3,34-3,32 (m, 4H).
EJEMPLO 34 *
imagen72
Ácido {6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético
Etapa 1
imagen73
Éster metílico de ácido {5-bromo-6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético: se
sintetizó el compuesto éster metílico de ácido {5-bromo-6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}- acético según el procedimiento resumido en el Ejemplo 31 usando 1-(5-bromo-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona como material de partida. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,13(s, 1H) 7,98 (s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,58 (d, 1H), 4,11 (dd, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 3,32 (m, 4H).
Etapa 2
imagen74
Éster metílico de ácido {6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético: se agitaron éster metílico de ácido {5-bromo-6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético (135 mg, 0,24 mmoles), trietilamina (40 pl, 0,29 mmoles) y 10% de Pd/carbono (cat) bajo una atmósfera de hidrógeno hasta que desapareció todo el material de partida. Entonces se filtró la reacción a través de Celite, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (60 % de hexanos en acetato de etilo) proporcionando éster metílico de ácido {6-[4-(4- trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético (96 mg, 83%) como un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,76 (d, 1H) 7,75 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,44 (dd, 2H), 7,31 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 4,11 (dd, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,33 (m, 4H), 3,16 (m, 4H).
5
10
15
20
25
imagen75
Ácido {6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético: se hidrolizó éster metílico de ácido {6- [4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético según el procedimiento en el Ejemplo 1 (87%). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,93(d, 1H) 7,82 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,02 (m, 4H).
EJEMPLO 35 *
imagen76
Ácido {6-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético: se sintetizó el compuesto ácido {6-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético según el procedimiento resumido en el Ejemplo 34 usando 1-[5-(trifluorometil)-pirid-2-il] piperazina. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,31 (s, 1H), 7,73(d, 1H) 7,72 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,10 (m, 4H).); CL-EM: 468,9 (M+1)+.
EJEMPLO 36 *
imagen77
Ácido {6-metoxi-7-[4-(5-triftuorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sutfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-acético
Etapa 1
imagen78
Éster etílico de ácido 4-(3-metoxi-fenilsulfanil)-3-oxo-butírico: se añadió lentamente una disolución de 4- cloroacetoacetato de etilo (8,75 g, 71,2mmoles) en 20 ml de acetonitrilo a una mezcla de 3-metoxibencenotiol (9,69 g, 71,2mmoles) y carbonato de cesio (46,4 g, 14,2mmoles) en acetonitrilo (200 ml) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se filtró a través de un lecho de Celite. La evaporación del filtrado dio un aceite que solidificó dejándolo estar. El residuo se disolvió en EtOAc, y la disolución se lavó secuencialmente con H2O, salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La evaporación de disolvente proporcionó 14,0 g del éster deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,20 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 1,26 (t, 3H).
Etapa 2
imagen79
Éster etílico de ácido (6-metoxi-benzo[b]tiofen-3-il)-acético: se añadió lentamente el compuesto de la Etapa 1 (7,0 g, 26,0 mmoles) a ácido metanosulfónico (100 ml) a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó durante 20 minutos y se añadió gota a gota en hielo (250 g). Se extrajo dos veces la mezcla acuosa con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, NaHCO3 saturado, y se secó sobre Na2SO4. Después de retirar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (3:7 de EtOAc / hexano) dando 4,33 g del compuesto deseado.
5
10
15
20
25
30
35
Etapa 3
imagen80
Éster etílico de ácido (7-dorosulfoml-6-metoxi-benzo[b]tiofen-3-M)-acético: a una disolución del compuesto de la Etapa 2 (1,0 g, 4,0 mimóles) en CH2CI2 (10 ml) se añadió ácido clorosulfónico (0,56 ml, 8,0 mimóles). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se evaporó a vacío el disolvente y el residuo se disolvió en EtOAc. La disolución se lavó con Na2CO3, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La evaporación de disolvente proporcionó 50 mg del compuesto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,08 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,21 (q, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 1,24 (t, 3H).
Etapa 4
imagen81
Éster etílico de ácido {6-metoxi-7-{4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil}-benzo[b]tiofen-3-il}- acético: a una disolución del compuesto de la Etapa 3 (50 mg, 0,14 mmoles) en THF (2 ml) se añadió 1-[5- (trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (32 mg, 0,14 mmoles), seguido por trietilamina (39 pl, 0,28 mmoles). La disolución de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y los residuos se purificaron por cromatografía en gel de sílice proporcionando 22 mg del compuesto deseado.
Etapa 5
Ácido {6-metoxi-7-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-acético: se disolvió el compuesto de la Etapa 4 (22 mg, 0,041 mmoles) en 2 ml de THF/MeOH (3:1), seguido por la adición de LiOH 1 N (5,0 eqv). La mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 3 horas. Se evaporó disolvente orgánico bajo N2 y los residuos se diluyeron con agua (2 ml). Las fases acuosas se repartieron con éter (2 ml). Después de retirar las fases orgánicas, las fases acuosas se neutralizaron por HCl 1N (5,0 eqv) y a continuación se extrajeron con acetato de etilo (5 ml). Las fases orgánicas se lavaron con H2O, salmuera, y se secaron sobre Na2SO4. La disolución se concentró a vacío proporcionando ácido {6-metoxi-7-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperizine-1 -sulfonil]- benzo[b]tiofen-3-il}-acético. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,32 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,77 (m, 4H), 3,22 (m, 4H).
EJEMPLO 37 *
imagen82
Ácido {5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-acético: sSe preparó el compuesto de ácido {5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-acético según el procedimiento usado para preparar el Ejemplo 36 usando éster metílico de ácido benzo[b]tiofen-3-il-acético. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,33 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,14 (m, 4H).
EJEMPLO 38
imagen83
Ácido 6-[2,2-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se preparó el compuesto ácido 6-[2,2-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -sulfonil]-indano-1 -carboxílico según el procedimiento usado para preparar el Ejemplo 26 usando 2,2-dimetil-4-(5-trifluoromethy-piridin-2-il)piperazina. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,36 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,154,11 (m, 1H), 3,73-3,53 (m, 6H), 3,18-3,12 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 1H), 2,54-2,42 (m, 2H), 1,39 (s, 6H). ESEM (M+H):
484,1.
EJEMPLO 39
imagen84
Éster metílico de ácido (R)-4-(3-carboxi-mdano-5-sulfoml)-1-(5-tNfluorometil-piNdm-2-il)-piperazm-2-
5 carboxílico
Etapa 1
imagen85
Éster 4-nitro-bencílico de ácido indano-1-carboxílico: a una disolución de ácido 3H-indeno-1-carboxílico (2,0 g, 13,3 mimóles) en etanol (35 ml) se añadió 10% de Pd/C (200 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo una 10 atmósfera de H2 durante 1 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró a vacío. El residuo se combinó con bromuro de p-nitrobencilo (5,8 g, 26,8 mmoles) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,4 ml, 16,0 mmoles) en 65 ml de benceno, y se agitó a 50 °C durante 20 horas. Después de este periodo, la mezcla heterogénea se filtró por gravedad y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se combinó con CH2O2 y se lavó con HCl 1 N (2 x 25 ml) y NaHCO3 sat. (2 x 25 ml), y la disolución de CH2O2 resultante se secó sobre Na2SO4 anhidro. El sólido en bruto se 15 purificó usando cromatografía ultrarrápida en sílice (0-10% de EtOAc/hexano) dando 3,61 g (95%) del producto intermedio.
Etapa 2
imagen86
Éster 4-nitro-bencílico de ácido 6-clorosulfonil-indano-1-carboxílico: a una disolución de éster 4-nitro-bencílico 20 de ácido indano-1-carboxílico (2,3 g, 8,1 mmoles) en CHCh anhidro (13 ml) a -20 °C se añadió ácido clorosulfónico (2,8 g, 24,0 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se combinó la mezcla de reacción con agua con hielo y la fase resultante se extrajo con CH2Cl2. La fase de CH2Cl2 se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice (0-30 % de EtOAc/Hex) dando 0,84 g (27 %) de éster 4-nitro-bencílico de ácido 25 6-clorosulfonil-indano-1-carboxílico.
Etapa 3
imagen87
Éster 3-metílico de éster 1-ferc-butílico de ácido 4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1,3-dicarboxílico: se
disolvieron éster 1-ferc-butílico de ácido 3-metil-piperazin-1,3-dicarboxílico (120 mg, 0,49 mmoles) y 2-bromo-5- 30 trifluorometil-piridina (133 mg, 0,59 mmoles) en 2,0 ml de tolueno anhidro (desgasificado). En un vial separado equipado con septo se dispusieron tri(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (22 mg, 0,024 mmoles), cloruro de 1,3- bis(2,6-di-/-propilfenil)imidazolio (42 mg, 0,1 mmoles) y f-butóxido de sodio (57 mg, 0,59 mmoles). Este vial «catalítico» se equipó con una barra de agitación magnética y se lavó con nitrógeno seco. A continuación, se
5
10
15
20
25
30
35
40
transfirió la disolución de reactante al vial «catalítico» y la mezcla se agitó a 100 °C durante 5 h. Después de este periodo, la mezcla se combinó con 20 ml de hexano/EtOAc (2:1) y se pasó a través de una almohadilla de Celite. El filtrado resultante se evaporó a vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice (0-20 % de EtOAc/hexano) dando 110 mg (58 %) de éster 3-metílico de éster 1-ferc-butílico de ácido 4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1,3- dicarboxílico.
Etapa 4
imagen88
Éster metílico de ácido 4-[3-(4-mtro-bencNoxicarbonM)-mdano-5-sulfonM]-1-(5-trifluorometN-piridm-2-M)- piperazin-2-carboxílico: se combinó éster 3-metílico de éster 1-ferc-butílico de ácido 4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-1,3-dicarboxílico (110 mg, 0,28 mmoles) con 2,0 ml de 25% de TFA/ CH2O2 y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de este periodo, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (25 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. (2 x 10 ml) y salmuera. La fase de CH2O2 resultante se secó sobre NaSO4 anhidro y se evaporó a vacío dando la amina en bruto. La amina en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice (0-10% de MeOH/ CH2O2) dando 77 mg (94 %) de éster metílico de ácido (R)-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2- carboxílico como un residuo amarillo. Este material se combinó con el éster 4-nitro-bencílico de ácido 6-clorosulfonil- indano-1-carboxílico de la Etapa 2 (102 mg, 0,27 mmoles) y trietilamina (46 pl, 0,33 mmoles) en 2,0 ml de THF anhidro, y se agitó a 60 °C durante 5 horas. Después de este periodo, la mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo resultante se combinó con 30 ml de benceno. Se filtró la mezcla heterogénea resultante con lavados de benceno. Entonces, se evaporó a vacío el filtrado y se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice (0-30 % de EtOAc/hexano) dando éster metílico de ácido 4-[3-(4-nitro-benciloxicarbonil)-indano-5-sulfonil]-1-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-piperazin-2-carboxílico.
Etapa 5
Éster metílico de ácido (R)-4-(3-carboxi-mdano-5-sulfonM)-1-(5-trifluorometN-piridm-2-M)-piperazm-2-
carboxílico: se combinó el éster metílico de ácido 4-[3-(4-nitro-benciloxicarbonil)-indano-5-sulfonil]-1-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-carboxílico (87 mg, 0,14 mmoles) obtenido de la Etapa 4 con 10% de Pd/C (75 mg), ciclohexadieno (260 pl, 2,8 mmoles) y 2,0 ml de etanol dentro de un vial con tapa de teflón de 8 ml. Esta mezcla se agitó a 70 °C durante 6 h y a continuación se pasó a través de un tapón de Celite (con lavados de MeOH). Se evaporó a vacío el filtrado resultante, y el residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice (010 % de MeOH/CH2Cl2) dando éster metílico de ácido (R)-4-(3-carboxi-indano-5-sulfonil)-1-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazin-2-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,37 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,55 (m, 1H), 4,33-4,29 (m, 1H), 4,20-4,11 (m, 2H), 3,84-3,81 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,47-3,41 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 3H). ESEM (M+H): 514,0
EJEMPLO 40
imagen89
Éster metílico de ácido (S)-4-(3-carboxi-indano-5-sulfonil)-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2- carboxílico: se preparó el compuesto de éster metílico de ácido (S)-4-(3-carboxi-indano-5-sulfonil)-1-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-carboxílico según el procedimiento usado para preparar el Ejemplo 39. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,35 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 6,68-6,01 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,16-4,13 (m, 1H), 3,90-3,82 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,60-3,51 (m, 1H), 3,19-3,11 (m, 1H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,52-2,46 (m, 3H). ESEM (M+H): 514,0
5
10
15
20
25
30
imagen90
Ácido {5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-acético: se preparó el compuesto ácido {5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-acético siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 37 usando 1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina. RMN 1H (400 MHz, CDCla), 8 8,34 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,34 (m, 4H), 3,20 (m, 4H).
EJEMPLO 42 *
imagen91
Ácido {5-[2-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il-acético: se preparó el compuesto ácido {5-[2-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-acético siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 37 usando 3-metil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina. RMN 1H (400 MHz, CDCla), 8 8,38 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,79 (d, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,02 (t, 1H), 1,10 (d, 3H).
EJEMPLO 43 *
imagen92
Ácido {5-[cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-acético: se
preparó el compuesto ácido {5-[2,6-dimetil-4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}- acético siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 37 usando cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina. RMN 1H (400 MHz, CDCls), 8 8,37 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,03 (dd, 2H), 1,39 (d, 6H).
EJEMPLO 44
imagen93
Ácido {5-[2,5-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil-benzo[b]tiofen-3-il}-acético: se preparó el compuesto ácido {5-[2,5-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-acético siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 37 usando 2,5-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina. RMN 1H (400 MHz, CDCls), 8 8,39 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,61 (d, 1H), 3,37 (m, 2H), 1,21 (d, 3H), 0,96 (d, 3H).
EJEMPLO 45
imagen94
Ácido 6-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento descrito en el Ejemplo 26. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,83 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 4,15 (t, 1H), 3,30-3,20 (m, 4H), 3,20-3,15 (m, 1H), 3,14-3,10 (m, 4H), 3,09-2,96 (m, 1H), 2,49 (q, 2H); CL-EM 472,5 (M+1)+.
5
10
15
20
25
30
EJEMPLO 46
imagen95
Ácido 6-[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6-[4- (3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento descrito en el Ejemplo 26. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,84 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H), 4,38 (t, 1H), 3,30-3,22 (m, 4H), 3,21-3,25 (m, 1H), 3,24-3,10 (m, 4H), 3,20-2,99 (m, 1H), 2,50 (q, 2H); CL-EM 455,5 (M+1)+.
EJEMPLO 47 *
imagen96
Ácido {5-[4-(2-fluoro-4-tnfluorometN-feml)-piperazm-1-sulfoml]-benzo[b]tiofen-3-M}-acético
Etapa 1
imagen97
1-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina: se sintetiza el compuesto 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina según el procedimiento resumido en el Ejemplo 26, etapas 1 y 2, usando 1-piperazin-carboxilato de f-butilo y 1- bromo-2-fluoro-4-trifluorometil-benceno.
Etapa 2
Ácido {5-[4-(2-fluoro-4-tnfluorometN-feml)-piperazm-1-sulfoml]-benzo[b]tiofen-3-M}-acético: se sintetizó el compuesto ácido {5-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-benzo[8]tiofen-3-il}-acético según el procedimiento en el Ejemplo 37 usando la 1-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)-piperazina obtenida en la Etapa 1 anterior. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,44 (s, 1H), 8,04 (d,1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 6,80-8,72 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,42-3,32 (m, 4H), 3,19-3,10 (m, 4H); CL-EM 502,5 (M+1)+.
EJEMPLO 48 *
imagen98
Ácido {5-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-acético: se sintetizó el compuesto ácido {5-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-benzo[8]tiofen-3-il}-acético según el procedimiento descrito en el Ejemplo 47. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 6,80-8,72 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,40-3,31 (m, 4H), 3,18-3,10 (m, 4H); CL-EM 502,5 (M+1)+.
EJEMPLO 49
imagen99
Ácido 6-[4-(3,4-dicloro-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el
compuesto ácido 6-[4-(3,4-didoro-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 26, Etapas 1 y 3, usando 2,6-cis-dimetil-piperazina y 4-bromo-1,2-dicloro- benceno. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,83 (d, 1H), 7,67-7,62 (m,1H), 7,38 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 4,30-4,21 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 2H), 3,25-3,20 (m, 2H), 3,19-3,10 (m, 1H), 3,08-2,89 (m, 1H), 2,65-2,56 5 (m, 2H), 2,45-2,39 (m, 2H), 1,48 (d, 3H), 1,45 (d, 3H); CL-EM 483,4 (M+1)+.
EJEMPLO 50
imagen100
Ácido 6-[4-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6-[4-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según 10 el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, Etapas 1 y 3, usando 2,6-cis-dimetil-piperazina y 4-bromo-2-cloro-1- trifluorometil-benceno. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,87 (s, 1H), 7,69 (d,1H), 7,45 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,28-4,21 (m, 1H), 4,18-4,10 (m, 1H), 4,08 (t, 1H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,38-3,18 (m, 3H), 3,10-2,89 (m, 2H), 2,48-2,38 (m, 2H), 1,42 (m, 3H) 1,40 (d, 3H); CL-EM 516,9 (M+1)+.
EJEMPLO 51
15
imagen101
Ácido 6-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6-[2,6-cis-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, Etapas 1 y 3, usando cis-2,6-dimetil-piperazina y 1-bromo-4-trifluorometoxi- benceno. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,84 (s, 1H), 7,70 (d,1H), 7,40 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 4,30-4,20 20 (m, 1H), 4,19-4,09 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,19-3,10 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,65-2,56 (m, 2H), 2,45-2,39 (m,
2H), 1,50 (d, 3H), 1,45 (d, 3H); CL-EM 498,5 (M+1)+.
EJEMPLO 52
imagen102
Ácido 6-[4-(3,4-dicloro-fenil)-3-(S)-metil-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto 625 [4-(3,4-dicloro-fenil)-3-(S)-metil-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico ácido según el procedimiento descrito en el
Ejemplo 26 usando éster ferc-butílico de ácido 3-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico y 4-bromo-1,2-dicloro-benceno. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,88 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,15-6,94 (m, 1H), 6,78-6,72 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,30-3,21 (m, 2H), 3,20-3,11 (m, 1H), 3,10-2,90 (m, 1H), 2,75-2,60 (m, 1H) 2,48-2,40 (m, 2H), 1,20 (d, 3H); CL-EM 469,4 (M+1)+.
30 EJEMPLO 53
imagen103
Ácido 6-[3-(S)-metil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el
compuesto ácido 6-[3-(S)-metil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 26 usando éster ferc-butílico de ácido 3-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico y 1- bromo-4-trifluorometoxi-benceno. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,81 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 6,98-6,93 (m, 2H), 4,18 (t, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,60-3,55 (m, 1H), 3,35-3,25 (m, 3H), 3,20-3,10 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H) 2,40 (q, 2H), 1,10 (d, 3H); CL-EM 484,5 (M+1)+.
5
10
15
20
25
30
imagen104
Ácido 6-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3-(S)-Metil-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3-(S)-Metil-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento descrito en el Ejemplo 26 usando éster ferc-butílico de ácido 3-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,41-7,31 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,90-3,78 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,39-3,20 (m, 3H), 3,19-3,10 (m, 1H), 3,09-2,98 (m, 2H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,42-2,25 (m, 2H), 1,10 (d, 3H); CL-EM 486,5 (M+1)+.
EJEMPLO 55
imagen105
Ácido 6-[3-(S)-metil-4-(5-trifluorometil-fenil-piridin-2-il))-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6-[3-(S)-metil-4-(5-trifluorometil-fenil-piridin-2-il))-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento descrito en el Ejemplo 26 usando éster ferc-butílico de ácido 3-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico y 2- bromo-5-trifluorometil-piridina. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,38 (s, 1H), 7,83 (s 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 4,80-4,70 (m, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,20-4,10 (m, 2H), 3,81 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 2,35-2,24 (m, 1H), 3,20-3,11 (m, 1H), 3,10-2,98 (m, 1H), 2,60-2,45 (m, 1H) 2,42-2,25 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 3H); CL-EM 469,5 (M+1)+.
EJEMPLO 56
imagen106
Ácido 6-[4-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-2-etil-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6-[4-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-2-etil-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, Etapas 1 y 3, usando 2-etil-piperazina y 4-bromo-2-cloro-1-trifluorometil- benceno. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,90 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,12-4,02 (m, 1H), 4,01-3,93 (m, 1H), 3,98-3,76 (m, 1H), 3,58-3,42 (m, 2H), 3,41-3,29 (m, 1H), 3,11-3,02 (m, 1H), 3,00-2,82 (m, 2H), 2,82-2,62 (m, 1H), 2,46-2,36 (m, 2H), 1,76-1,56 (m, 2H), 1,00-0,92 (m 3H); CL-EM 516,9 (M+1)+.
EJEMPLO 57
imagen107
Ácido 6-[2-etil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6-[2-etil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, Etapas 1 y 3, usando 2-etil-piperazina y 1-bromo-4-trifluorometoxi-benceno. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,90 (s, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,47-7,38 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,88-6,81 (m, 2H), 4,12 (q, 1H), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,88-3,76 (m, 1H), 3,44-3,24 (m, 3H), 3,16-3,08 (m, 1H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,69-2,50 (m, 2H), 2,48-2,36 (m, 2H), 1,82-1,66 (m, 2H), 0,95 (t, 3H); CL-EM 498,5 (M+1)+.
imagen108
Ácido 6-[4-(3,4-dicloro-fenil)-2-etil-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6- [4-(3,4-dicloro-fenil)-2-etil-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, Etapas 1 y 3, usando 2-etil-piperazina y 4-bromo-1,2-dicloro-benceno. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,84 (s, 1H), 5 7,68-7,64 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,68-6,62 (m, 1H), 4,10 (q, 1H), 3,98-3,83 (m, 1H),
3,81-3,71 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 3H), 3,12-3,02 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,55-1,51 (m, 2H), 0,98 (t, 3H); CL-EM 483,4 (M+1)+.
EJEMPLO 59
imagen109
10 Ácido 6-[2-etil-4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6-[2-etil-4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, Etapas 1 y 3, usando 2-etil-piperazina. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,10 (s, 1H), 7,98-7,83 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,51-7,48 (m, 1H), 6,71-6,60 (m, 2H), 4,09-3,91 (m, 2H), 3,86-3,76 (m, 1H), 3,60-3,44 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,14-3,01 (m, 1H), 2,98-2,88 (m, 2H), 2,80-2,62 (m, 1H), 2,52-2,46 (m, 2H), 15 1,74-1,58 (m, 2H), 0,98-0,90 (m, 3H); CL-EM 500,5 (M+1)+.
EJEMPLO 60
imagen110
Ácido 6-[2-etil-4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6-[2-etil-4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el 20 procedimiento descrito en el Ejemplo 26, Etapas 1 y 3, usando 2-etil-piperazina y 1-bromo-2-fluoro-4-trifluorometil- benceno. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,91 (s, 1H), 7,78-7,70 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,106,99 (m, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,00-3,80 (m, 2H), 3,50-3,22 (m, 3H), 3,20-3,15 (m, 1H), 3,14-3,05 (m, 1H), 2,75-2,50 (m, 2H), 2,45 (q, 2H), 1,72-1,50 (m, 2H), 1,01-0,95 (m, 3H); CL-EM 500,5 (M+1)+.
EJEMPLO 61
25
imagen111
Ácido 6-[4-(3,4-dicloro-fenil)-(S)-metil-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6-[4-(3,4-dicloro-fenil)-(S)-metil-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, Etapas 1 y 3, usando 2-(S)-metil-piperazina y 4-bromo-1, 2-dicloro-benceno. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,88 (s, 1H), 7,74-7,68 (m, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,78-6,72 (m, 1H), 4,22-4,14 30 (m, 1H), 4,13-4,07 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,16-3,04 (m, 2H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,90-2,84 (m,
1H), 2,76-2,64 (m, 2H), 2,46-2,32 (m, 2H), 1,02 (d, 3H); CL-EM 469,4 (M+1)+.
imagen112
5
Ácido 6-[2-(S)-metil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el
compuesto ácido 6-[2-(S)-metil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, Etapas 1 y 3, usando 2-(S)-metilpiperazina y 1-bromo-4-trifluorometoxi- benceno. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,89 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 2H), 6,926,87 (m, 2H), 4,22-4,16 (m, 1H), 4,13-4,07 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,51-3,41 (m, 1H), 3,16-3,06 (m, 2H), 3,022,92 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 1H), 2,73-2,61 (m, 2H), 2,45-2,38 (m, 2H), 1,20 (d, 3H); CL-EM 484,5 (M+1)+.
EJEMPLO 63
imagen113
10 Ácido 6-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-2-(S)-metil-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6-[4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-2-(S)-metil-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, Etapas 1 y 3, usando 2-(S)-metil-piperazina. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,87 (d, 1H), 7,71-7,62 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 6,68-6,58 (m, 2H), 4,23-4,16 (m, 1H), 4,14-4,02 (m, 1H), 3,803,69 (m, 1H), 3,66-3,47 (m, 1H), 3,43-3,34 (m, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,99-2,80 (m, 2H), 2,45-2,36 (m, 2H), 1,2015 1,00 (m, 3H); CL-EM 486,5 (M+1)+.
EJEMPLO 64
imagen114
Ácido 6-[3-etil-4-(5-trifluorometil-pirdin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el
compuesto ácido 6-[3-etil-4-(5-trifluorometil-pirdin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el
20 procedimiento descrito en el Ejemplo 26 usando éster ferc-butílico de ácido 3-etil-piperazin-1-carboxílico y 2-bromo- 5-trifluorometil-piridina. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,30 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,50-7,40 (m, 1H) 6,90-6,80 (m, 1H), 4,60-4,50 (m, 1H), 4,43-4,35 (m, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,80 (d, 2H), 3,35-3,20 (m, 2H), 3,193,10 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 3H), 1,99-1,60 (m, 2H), 1,01-0,93 (m, 3H); CL-EM 483,5 (M+1)+.
EJEMPLO 65
25
30
imagen115
Ácido 6-[cis-3,5-dimetil-4-(5-trifluorometil-pirdin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6-[cis-3,5-dimetil-4-(5-trifluorometil-pirdin-2-il)-piperazin-1 -sulfonil]-indano-1 -carboxílico según el procedimiento descrito en el Ejemplo 26 usando éster ferc-butílico de ácido 3,5-cis-dimetil-piperazin-1-carboxílico y
2-bromo-5-trifluorometil-piridina. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,05 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,18 (d, 1H) 6,46 (d, 1H), 4,35-4,25 (m, 1H), 3,25 (t, 1H), 3,41-3,32 (m, 1H), 3,08-3,02 (m, 2H), 2,98-2,88 (m, 1H), 2,86-2,78 (m, 1H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 1H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1,03 (d, 3H), 1,02 (d, 3H); CL-EM 483,5 (M+1)+.
EJEMPLO 66
imagen116
5
10
15
20
25
30
35
40
Ácido 6-(5-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[2,4]bipiridinil-1-sulfonil)-indano-1-carboxílico
Etapa 1
Se purgó una disolución de 2-yodo-5-trifluorometilpiridina (2,2 g, 8,0 mimóles) y ácido piridil-4-borónico (1,0 g, 8,8 mmoles) en MeOH (8 ml) y tolueno (30 ml) con nitrógeno durante 5 min, seguido por la adición de Pd(PPh3)4 (0,2 g) y Na2CO3 acuoso 2 M (4 ml). Entonces se calentó a reflujo la mezcla durante 7 h. Después de enfriarse la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se retiraron los sólidos por filtración y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó con salmuera. Se concentró a vacío la disolución orgánica y se purificó por cromatografía en columna dando el compuesto deseado (0,4 g) como un polvo amarillo claro.
Etapa 2
A una disolución del compuesto de la Etapa 1 (0,23 g, 1,1 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió bromuro de bencilo (0,2 g, 1,2 mmoles). Entonces se calentó la mezcla a 95 °C durante 8 h. Después de enfriarse la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió lentamente éter (500 ml) y la mezcla se agitó durante la noche. Se retiró por filtración un producto cristalino amarillo claro y se secó dando el compuesto deseado (0,2 g).
Etapa 3
A una disolución del producto de la Etapa 2 (0,2 g) en MeOH (10 ml) a -52 °C se añadió NaBH4 (0,1 g). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min. Se concentró a vacío la mezcla de reacción. Se disolvió el residuo en éter (10 ml) y se lavó con agua (10 ml). Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, se retiró el disolvente dando el compuesto deseado (150 mg) como un sólido amarillo.
Etapa 4
A una disolución del producto de la Etapa 3 (150 mg) en CH2Cl2 (10 ml) a -52 °C se añadió cloroformiato de etilo (0,3 g) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 40 min. Se concentró a vacío la mezcla se reacción. El residuo se disolvió en MeOH (10 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (20 ml) y trietilamina (0,5 ml), y se añadió 2-(5- clorosulfonil-2-metilfenil)acetato de metilo (0,3 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna proporcionando el compuesto deseado (100 mg) como un sólido blanco.
Etapa 5
A una disolución del producto de la Etapa 4 (100 mg) en THF a 0 °C se añadió una disolución 2 M de NaOH (2 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó hasta que se consumió todo el material de partida. Se concentró a vacío la mezcla de reacción. El residuo se acidificó hasta pH 3 con HCl 2 M y se extrajo con EtOAc. Se secó la disolución orgánica sobre Na3SO4, el disolvente se concentró a vacío dando el compuesto del título (60 mg). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,77 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,73-7,64 (m, 2H), 7,47 (d, 1H) 6,78 (s, 1H), 4,13 (t, 1H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,36-3,27 (m, 2H), 3,14-3,05 (m, 2H), 3,04-2,93 (m, 1H), 2,75-2,67 (m, 2H), 2,42 (q, 2H); CL-EM 452,5 (M+1)+.
EJEMPLO 67
imagen117
Ácido 6-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-[1,4]diazepano-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el
compuesto ácido 6-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-[1,4]diazepano-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 23 usando [1,4]diazepano y 2-bromo-5-trifluorometil-piridina. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,26 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,66-7,56 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,06 (t, 1H), 3,92-3,86 (m, 1H), 3,84-3,76 (m, 1H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,54-3,44 (m, 2H), 3,38-3,24 (m, 3H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,98-2,88 (m, 1H), 2,48-2,36 (m, 2H), 1,96-1,88 (m, 2H); CL-EM 469,5 (M+1)+.
EJEMPLO 68
imagen118
5
10
15
20
25
30
35
Ácido 6-[trans-2,6-(S,S)-dimetil-4-(5-trifluorometil-pirdin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se
sintetizó el compuesto ácido 6-[trans-2,6-(S,S)-dimetil-4-(5-trifluorometil-pirdin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1- carboxílico según el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, Etapas 1 y 3, usando 2,6-(s,S)-dimetil-piperazina y 2- bromo-5-trifluorometil-piridina. RMN 1H (mezcla de diaestereómeros ~1:1, 400 MHz, CD3OD) 8 8,25 (s, 1H),8,24 (s, 1H) 7,95 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70-7,60 (m, 4H), 7,35 (d, 1H) 7,25 (d, 1H), 6,70 (d, 1H) 6,50 (d, 1H), 4,30-4,19 (m, 4H), 4,15 (t, 1H) 4,01 (t, 1H), 3,80-3,60 (m, 4H), 3,62-3,52 (m, 2H), 3,43-3,25 (m, 2H), 3,15-2,80 (m, 4H), 2,25-2,15 (m, 4H), 1,38 (d, 6H), 1,30 (d, 6H); CL-EM 483,8 (M+1)+.
EJEMPLO 69
imagen119
Ácido 6-[trans-3,5-(S,S)dimetil-4-(5-trifluorometil-pirdin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se
sintetizó el compuesto ácido 6-[trans-3,5-(S,S)-dimetil-4-(5-trifluorometil-pirdin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1- carboxílico según el procedimiento descrito en el Ejemplo 26 usando éster ferc-butílico de ácido 3,5-(S,S)-dimetil- piperazin-1-carboxílico y 2-bromo-5-trifluorometilpiridina. RMN 1H (400 MHz, CD3O) 8 8,38-8,30 (m, 1h), 7,90 (s, 1H), 7,80-7,65 (m, 2H), 7,45 (d, 1H) 6,65 (d, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 4,43-4,32 (m, 2H), 4,20-4,10 (m, 1H) 3,70-3,58 (m, 3H), 3,20-3,10 (m, 1H), 3,09-3,00 (m, 1H), 2,58-2,38 (m, 2H), 1,05 (d, 3H), 1,02 (d, 3H); CL-EM 483,5 (M+1)+.
EJEMPLO 70
imagen120
Ácido 6-[cis-2,6-dimetil-4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6-[cis-2,6-dimetil-4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 63 usando 3,5-cis-dimetil-piperazina. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,87 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,38-7,34 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 4,16-4,10 (m, 1H), 4,08 (t, 1H), 3,47 (d, 2H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,97-2,88 (m, 3H), 2,40 (q, 2H), 1,42 (d, 3H), 1,40 (d, 2H).
EJEMPLO 71
imagen121
Ácido 6-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6- [4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 26 usando 1-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazina. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,85 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,15 (t, 1H), 3,40-3,08 (m, 9H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,56-2,42 (m, 2H); CL-EM 471,5 (M+1)+.
EJEMPLO 72
imagen122
Ácido 6-[2-etil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6-[2-etil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 26, Etapa 1 (usando 2-etil-piperazina y 2-cloro-5-trifluorometil-piridina) y Etapa 3 (usando 3-etil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,32 (s, 1H), 7,92 (s,
5
10
15
20
25
30
1H), 7,72 (t, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,54-6,48 (m, 1H), 4,20-4,05 (m, 3H), 3,99-3,93 (m, 1H), 3,85-3,73 (m, 1H), 3,32-3,20 (m, 1H), 3,16-2,82 (m, 4H), 2,54-2,38 (m, 2H), 1,62-1,48 (m, 2H), 0,90 (q, 3H); CL-EM 484,0(M+1)+.
EJEMPLO 73
imagen123
Ácido 6-[3,3-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6-[3,3-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 26 usando 2,2-dimetil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,47 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 4,15 (t, 1H), 3,61 (s a, 2H), 3,25-3,12 (m, 3H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,92 (s, 2H), 2,57-2,41 (m, 2H), 1,44 (s, 6H); CL-EM 483,9 (M+1)+.
EJEMPLO 74
imagen124
Ácido 6-[4-(3-doro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 6-[4-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 26 usando 1-(3-cloro-4-trifluorometilfenil)-piperazina. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,83 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 3,36-3,33 (m, 4H), 3,19-3,10 (m, 5H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,54-2,41 (m, 2H); CL-EM 489,5 (M+1)+.
EJEMPLO 75
imagen125
Enantiómero individual de ácido 6-[cis-2,6-dimetN-4-(5-trifluorometN-piridm-2-M)-piperazm-1-sulfonM]-mdano- 1-carboxílico: se obtuvo este enantiómero individual de ácido 6-[cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico por separación por HPLC quiral (chiralcel OD-H 0,46 x 15 cm Hex/IPA 96:4 (v/v) con 0,1 % de TFA, caudal 1 ml/min) del racemato. CL-EM 482,1 (M-1)-.
EJEMPLO 76
imagen126
Enantiómero individual de ácido 6-[cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano- 1-carboxílico: se obtuvo este enantiómero individual de ácido 6-[cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico por separación por HPLC quiral (chiralcel OD-H 0,46 x 15 cm Hex/IPA 96:4 (v/v) con 0,1 % de TfA, caudal 1 ml/min) del racemato. CL-EM 482,0 (M-1)'.
imagen127
Ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico
Etapa 1
cis-3,5-Dimetil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina: se sintetizó el compuesto cis-3,5-dimetil-1-(5- 5 trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina según el procedimiento descrito en el Ejemplo 26 usando cis-2,6-dimetil- piperazina.
Etapa 2
Ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el 10 procedimiento resumido en el Ejemplo 79 usando 4-clorosulfonil-2-carboxilato de metilo y cis-3,5-dimetil-1-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina obtenido de la Etapa 1 anterior. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,35 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 6,58 (d,1H); 4,40-4,30 (m, 4H), 3,66-3,53 (m, 2H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,31-3,28 (m, 2H), 3,13 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 1,41 (d, 3H), 1,40 (dd, 3H); CL-EM 483,8 (M+1)+.
EJEMPLO 78 *
15
20
imagen128
Ácido 4-[2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el
compuesto ácido 4-[2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el
procedimiento resumido en el Ejemplo 26 usando éster ferc-butílico de ácido 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-8- carboxílico y 2-cloro-5-trifluorometil-piridina. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,33 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,40-4,30 (m, 3H), 3,17-3,09 (m, 3H), 3,05-2,97 (m, 2H), 2,43 (q, 2H), 1,601,36 (m, 4H); CL-EM 482,5 (M+1)+.
25
EJEMPLO 79
imagen129
Ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico
Etapa 1
Br
imagen130
1,2-Bis(bromometil)-3-nitrobenceno: se cargó un matraz de 1 litro con 1,2-dimetil-3-nitrobenceno (20 g, 0,13 moles), N-bromosuccinimida (50 g, 0,28 moles), azobis(isobutironitrilo) (5 g, 3,0 mmoles) y 200 ml de diclorometano. Ésta se irradió con una lámpara de inundación de 120 vatios para afectar el suave reflujo bajo 30 nitrógeno durante 18 horas. Entonces se enfrió la mezcla y se retiró por filtración la succinimida precipitada. El
filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (5 %-50 % de CH2CI2 en hexanos) dando 2,6 g de sólido blanco (64 %).
Etapa 2
5
10
imagen131
4-Nitroindano-2,2-dicarboxilato de dimetilo: a una disolución con agitación bajo nitrógeno a temperatura ambiente, a 5,0 ml de metanol en 15,0 ml de éter se añadió 60% de hidruro de sodio (,84 g, 0,021 moles) en porciones pequeñas. Después de completarse la adición, se agitó la disolución casi clara e incolora durante 5 minutos. A ella se añadieron entonces 1,3 g de malonato de dimetilo, dando una disolución incolora ligeramente turbia. A ésta se añadió rápidamente una suspensión de 3,1 g de 1,2-bis(bromometil)3-nitrobenceno, que inmediatamente dio un precipitado suspenso en una disolución verde oscura. Ésta se retiró por filtración y se concentró el filtrado. El residuo se purificó sobre sílice (20%-100% CH2Cl2 en hexanos) dando 1,93 g de sólido blanquecino (67 %).
Etapa 3
co2ch3 no2
15 4-Nitroindano-2-carboxilato de metilo: se calentó a 160 °C una mezcla de 4-nitroindano-2,2-dicarboxilato de dimetilo (4,84 g, ,0167 moles), cloruro de litio (0,84 g, 0,0198 moles), 1,1 ml de agua y 18 ml de sulfóxido de dimetilo bajo nitrógeno durante dos horas. Entonces se dejó enfriar y se retiró el sulfóxido de dimetilo bajo alto vacío. El residuo se purificó sobre sílice (10 %-100 % de CH2O2 en hexanos) dando 2,5 g de sólido blanco (65 %).
Etapa 4
imagen132
20
imagen133
4-Aminoindano-2-carboxilato de metilo: se agitó una mezcla de 4-nitroindano-2-carboxilato de metilo (2,4 g, 0,11 moles) y 10% de paladio sobre carbono (1,1 g, 0,01 moles) en acetato de etilo (15 ml) bajo 55 PSI de hidrógeno durante 1 hora. Entonces se filtró y el filtrado se concentró dando 2,07 g de sólido blanco (100 %).
Etapa 5
25
30
35
co2ch3
so2ci
4-Clorosulfonil-indano-2-carboxilato de metilo: se enfrió una mezcla de 4-aminoindano-2-carboxilato de metilo (2,5 g, 0,013 moles), 12,5 ml de acetonitrilo y 12,5 ml de H2O a -5 °C en un baño de sal con hielo. A ésta se añadieron 2,6 ml de HCl concentrado (0,014 moles). A ésta se añadió gota a gota durante 20 minutos una disolución de 1,0 g de nitrito de sodio (0,021 moles) en 5 ml de agua. Después de completarse la adición, se agitó la disolución durante 20 minutos. Entonces se transfirió a un embudo de adición de encamisado enfriado con agua con hielo. La disolución se añadió gota a gota a una disolución agitada bajo nitrógeno a 55 °C de 4,2 g de tioxantato de potasio (0,026 moles) en 20 ml de H2O. A medida que tuvo lugar la adición, subió a la parte superior una capa oscura de la disolución de iones de diazonio que no se añadió. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó a 55 °C durante 30 minutos, entonces se dejó enfriar y se extrajo con 40 ml de acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (MgSO4) y se concentró. El residuo se cargó sobre 80 ml de gel de sílice que se cargó en suspensión en hexanos. Éste se eluyó con 100 ml de hexanos, a continuación 1 %-50 % de CH2Cl2 en hexanos en fracciones de 50 ml dando 1,3 g de aceite de color ámbar (33 %).
Se agitó vigorosamente una mezcla de 3,6 g del compuesto anterior en 30 ml de CCU y 10 ml de H2O y se enfrió hasta 3 °C. Se burbujeó gas cloro a través a una tasa tal que la temperatura permaneciera por debajo de 10 °C. Después de que se completara la conversión, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4) y se concentraron dando 4,0 g de aceite amarillo (100 %).
imagen134
5
10
15
20
25
Etapa 6
imagen135
Éster 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-metílico: se calentó una mezcla de 4-clorosulfonil-indano-2-carboxilato de metilo (2,13 g, 0,0078 moles) obtenido en la Etapa 6, cis-3,5-dimetil-1-(4- trifluorometoxi-fenil)-piperidina (3,0 g, 0,0109 moles) obtenida del Ejemplo 51, 20 ml de acetonitrilo y 3,0 g de K2CO3 (0,0217 moles) a 60 °C bajo nitrógeno con agitación durante 20 horas. Entonces se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (5 %-50 % de EtOAc en hexanos) dando 2,64 g de aceite amarillo viscoso (66 %).
Etapa 7
Ácido 4-[cis-2,6-Dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: a una disolución de éster 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-metílico (2,64 g, 0,0052 moles) en la cantidad mínima de THF (aprox. 15 ml) se añadió una disolución de 0,14 g de LiOH (0,0057 moles) en la cantidad mínima de agua (aprox. 2,5 ml). Esta se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El examen por HPLC mostró que la reacción estaba el 85 % completa, por lo que se añadieron 0,020 g de LiOH adicionales (0,125 eq. total) y la agitación continuó durante 3 horas. Entonces se concentró para retirar el THF y se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se trató con 0,54 ml de HCl conc. Entonces se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (MgSO4) y se concentró dando 2,38 g de sólido amorfo amarillo (93 %).
EJEMPLO 80
Se obtuvo un enantiómero individual del Ejemplo 79 por separación por HPLC quiral (chiralpak ASH 0,46 x 15 cm Hex/IPA 94:6 (v/v) con 0,1 % de TFA, caudal 1 ml/min) del racemato. Cl-EM 497,1 (M-1)-.
EJEMPLO 81
Se obtuvo un enantiómero individual del Ejemplo 79 por separación por HPLC quiral (chiralpak ASH 0,46 x 15 cm Hex/IPA 94:6 (v/v) con 0,1 % de TFA, caudal 1 ml/min) del racemato. Cl-EM 497,1 (M-1)-.
EJEMPLO 82
imagen136
Ácido 4-[4-(3-doro-4-trifluorometil-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 4-[4-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico acoplando el 4-clorosulfonil-2-carboxilato de metilo obtenido del Ejemplo 79, Etapa 5, y 1-(3-cloro-4-trifluorometil- fenil)-cis-3,5-dimetil-piperazina usada en el Ejemplo 50. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,70 (d, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 6,94 (d, 1H) 6,82 (m, 1H), 4,25-4,18 (m, 1H), 4,11-4,01 (m, 1H) 3,62-3,52 (m, 4H), 3,41-3,32 (m, 1H), 3,29-3,24 (m, 2H), 3,03 (dd, 1H), 2,94 (m, 1H) 1,45 (d, 3H), 1,43 (d, 3H); CL-EM 517,0 (M+1)+.
EJEMPLO 83
imagen137
5
10
15
20
25
30
Ácido 4-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 4-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 82. RMN 1 2H (400 MHz, CD3OD) 8 7,20 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,447,32 (m, 2H), 6,74 (s, 1H) 6,72-6,67 (m, 1H), 4,26-4,20 (m, 1H), 4,10-4,02 (m, 1H) 3,66-3,58 (m, 2H), 3,54 (d, 2H), 3,42-3,34 (m, 2H), 3,30-3,25 (m, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,94 (m, 1H) 1,46 (d, 3H), 1,40 (d, 3H); CL-EM 500,5 (M+1)+.
EJEMPLO 84
imagen138
Ácido 5-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 5-[2,6-cis-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 usando éster metílico de ácido indano-2-carboxílico y cis-3,5-dimetil-1-(4- trifluorometoxi-fenil)-piperazina (preparada por el procedimiento resumido en el Ejemplo 26, Etapa 1, usando 2,6-cis- dimetil piperazina y 1-bromo-4-trifluorometoxi-benceno). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,72 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,22-4,12 (m, 2H), 3,41-3,25 (m, 7H), 2,64-2,58 (m, 2H), 1,46 (d, 6H); CL-EM 499,5 (M+1)+.
EJEMPLO 85
imagen139
Ácido 6-[4-(4-difluorometoxi-3-metil-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico
Etapa 1
imagen140
1- Difluorometoxi-2-metil-4-nitrobenceno: a una disolución de 2-metil-4-nitrofenol (14 g, 91,50 mmoles) en dimetilformamida (120 ml) y agua (25 ml) se añadió Cs2CO3 (41,8 g, 128,22 mmoles) y 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (32 g, 209,84 mmoles). La disolución resultante se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente, y posteriormente durante 3 horas adicionales a 100 °C. La disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de la adición de 100 ml de H2O. La disolución resultante se extrajo con EtOAc (4X 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (2X 150 ml), se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando 16 g (86 %) de 1-(difluorometoxi)-
2- metil-4-nitrobenceno.
Etapa 2
imagen141
4-Amino-1-difluorometoxi-2-metil-benceno: a una disolución de 1-(difluorometoxi)-2-metil-4-nitrobenceno (10 g, 48,28 mmoles) en etanol (150 ml) y agua (150 ml) se añadió polvo de hierro (12 g, 214,29 mmoles). Se añadió gota a gota con agitación ácido acético (cantidad cat.) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se retiraron por filtración los sólidos. Se retiraron a vacío los volátiles y la disolución acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 150 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío proporcionando 8 g (95 %) de 4-amino-1-difluorometoxi-2-metil-benceno.
Etapa 3
5
10
15
20
25
30
imagen142
4-Bromo-1-difluorometoxi-2-metil-benceno: a una disolución con agitación de 4-amino-1-difluorometoxi-2-metil- benceno (5 g, 28,90 mimóles) en HBr (20 ml) y agua (20 ml) a 0°C se añadió una disolución de nitrito de sodio (2,07 g, 30,00 mmoles) en H2O (10 ml) gota a gota durante un periodo de 20 minutos. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C. Entonces se añadió bromuro de cobre (I) (4 g, 27,87 mmoles) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 30 minutos. La disolución resultante se extrajo con EtOAc (3 X 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (1 X 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron proporcionando 2,5 g (37 %) de 4-bromo-1-(difluorometoxi)-2-metilbenceno.
Etapa 4
imagen143
1-(4-Difluorometoxi-3-metil-fenil)-cis-3,5-dimetil-piperazina: a 4-bromo-1-(difluorometoxi)-2-metilbenceno (2,36 g, 10,00 mmoles) en tolueno (50 ml) se añadió cis-2,6-dimetilpiperazina (5 g, 58,14 mmoles), Pd(OAc)2 (120 mg, 0,53 mmoles), BINAP (380 mg, 0,61 mmoles) y t-BuOK (2,2 g, 19,64 mmoles). La disolución resultante se agitó durante 4 horas a 80 °C. La disolución se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con H2O (2 X 50 ml), se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (10:1 CH2Cl2/MeOH) dando 1,1 g (41 %) de 1-(4-(difluorometoxi)-3-metilfenil)-3,5-dimetilpiperazina.
Etapa 5
Ácido 6-[4-(4-difluorometoxi-3-metil-fenil)-2,6-dimetil-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se preparó el compuesto ácido 6-[4-(4-difluorometoxi-3-metil-fenil)-2,6-dimetil-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 usando éster metílico de ácido indano-1-carboxílico. RMN 1H (CD3OD) 8 7,82 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,60 (t, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,22 (d, 2H), 3,09 (m, 1H), 2,97 (m, 1H) 2,58 (dd, 1H), 2,48 (dd, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,45 (d, 6H).
EJEMPLO 86
imagen144
Ácido 6-[2,3-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se preparó el compuesto ácido 6-[2,3-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -sulfonil]-indano-1 -carboxílico según el procedimiento descrito en la preparación del Ejemplo 23. RmN 1H (400 MHz, CDCh), 8 (ppm): 8,33 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,11 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,08 (m, 3H), 2,45 (m, 2H), 1,41 (dd, 3H, 1,18 (dd, 3H).
EJEMPLO 87 *
imagen145
Ácido {5-[2,3-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-acético: se
preparó el compuesto ácido {5-[2,3-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}- acético según el procedimiento descrito en la preparación del Ejemplo 37. RMN 1H (400 MHz, CDCh), 8 (ppm):): 8,29 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,44 (d, 3H), 1,18 (d, 3H).
5
10
15
20
EJEMPLO 88 *
imagen146
Ácido {6-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético: se sintetizó el compuesto ácido {6-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético según el procedimiento resumido en el Ejemplo 34 usando la cis-3,5-dimetil-1-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazina del Ejemplo 51. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,89 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 6,58 (d, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,23-4,19 (m, 2H), 3,27 (d, 2H), 2,55 (dd, 2H), 1,46 (d, 6H); CL-EM 512,6 (M+1)+.
EJEMPLO 89
imagen147
Ácido 4-[4-(5-trifluorometoxi-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico. Se preparó el compuesto ácido 4-[4-(5-trifluorometoxi-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 79 usando 1-(5-trifluorometoxi-piridin-2-il)-piperazina. RMN 1H (CD3OD) 8 8,02 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,38 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,62 (m, 3 H), 3,55 (d, 2H), 3,16 (m, 8H).
EJEMPLO 90*
imagen148
Ácido {6-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético. Se preparó éster metílico de ácido {6-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético a partir de 1-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazina siguiendo los procedimientos resumidos en el Ejemplo 34. Se agitó una mezcla de éster metílico de ácido {6-[4-(4- trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético (45 mg, 0,09 mmoles), LiOH 1 M (2 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y metanol (2 ml) a ta durante 3 h. La reacción se vertió en HCl 1 M (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron dando ácido {6-[4-(4- trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indol-1-il}-acético: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,89 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,61 (d, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,23-3,15 (m, 4H), 3,03-2,95 (m, 4H); EM (ESI): 483,7 (M+H).
EJEMPLO 91*
imagen149
Ácido {6-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-2,3-dihidro-indol-1-il}-acético. Se añadió trietilsilano (0,13 ml, 0,77 mmoles) a una disolución de éster metílico de ácido {6-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]- indol-1 -il}-acético (82 mg, 0,16 mmoles) y ácido trifluoroacético (4 ml) a ta. Después de 1 h, se añadió más
5
10
15
20
25
30
trietilsilano (0,2 ml, 1,2 mimóles). Después de 4 h adicionales, la reacción se vertió en NaOH 1,2 M (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 X 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (4:1^-3:2; hexanos:acetato de etilo) dando éster metílico de ácido {6-[4- (4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-2,3-dihidro-indol-1-il}-acético: EM (ESI): 500,1 (M+H). Se hidrolizó éster metílico de ácido {6-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-2,3-dihidro-indol-1-il}-acético siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 1, Etapa 2, dando ácido {6-[4-(4-tnfluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-2,3- dihidro-indol-1 -il}-acético: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,24 (d, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,24-3,17 (m, 4H), 3,03 (t, 2H), 3,00-2,94 (m, 4H); EM (ESI): 486,1 (M+H).
EJEMPLO 92
imagen150
Ácido 4-[4-(4-doro-fenM)-piperazm-1-sulfoml]-mdano-2-carboxíNco. Se preparó el compuesto ácido 4-[4-(4- clorofenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico a partir de 1-(4-cloro-fenil)-piperazina y éster metílico de ácido 4- clorosulfonil-indano-2-carboxílico siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 79. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6): 8 7,58 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 3,50-3,41 (m, 2H), 3,40-3,29 (m, 1H), 3,283,13 (m, 6H), 3,12-3,04 (m, 4H); EM (ESI): 420,9 (M+H).
EJEMPLO 93
imagen151
Ácido 4-[2-(S)-metil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico. Se preparó el
compuesto ácido 4-[2-(S)-Metil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico a partir de 3-(S)- metil-1-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazina y éster metílico de ácido 4-clorosulfonil-indano-2-carboxílico siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 79. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,65 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,98-6,92 (m, 2H), 4,15-4,00 (m, 1H), 3,60-3,12 (m, 9H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,64-2,50 (m, 1H), 1,18 (d, 3H); EM (ESI): 485,3 (M+H).
EJEMPLO 94
imagen152
Ácido 4-[2-(S)-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico. Se preparó el compuesto ácido 4-[2-(S)-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico a partir de 3- (S)-metil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina y éster metílico de ácido 4-clorosulfonil-indano-2-carboxílico siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 79. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,38 (s, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 6,93-6,88 (m, 1H), 4,35-4,18 (m, 2H), 4,18-4,02 (m, 1H), 3,60-3,46 (m, 1H), 3,45-3,10 (m, 7H), 2,97-2,80 (m, 1H), 1,06-1,01 (m, 3H); EM (ESI): 470,0 (M+H).
EJEMPLO 95
imagen153
Ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-bencil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico
5
10
15
20
25
30
Etapa 1
imagen154
cis-3,5-Dimetil-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-piperazina: a una disolución de 4-(trifluorometoxi)-benzaldehído (776 ul, 4,38 mimóles) en cloruro de metileno (30 ml) se añadió cis-2,6-dimetil piperazina (1,0 g, 8,77 mimóles). Después de 1 hora se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,45 g, 8,77 mmoles) a la mezcla. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas adicionales. Se concentró la reacción a vacío, se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con HCl 1 N (2 X 50 ml). Entonces se neutralizó la fase acuosa con NaOH y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se concentró proporcionando cis-3,5-dimetil-1-(4- trifluorometoxi-bencil)-piperazina (1,01 g, 80%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,42 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,98-2,88 (m, 2H), 2,82-2,74 (m, 2H), 1,69 (t, 2H), 1,05 (d, 6H); CL-EM 289,5 (M+1)+.
Etapa 2
Ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-bencil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxil-bencil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el procedimiento en el Ejemplo 79 usando cis-3,5-dimetil-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-piperazina. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,74-7,64 (m, 4H), 7,47 (d, 1H), 7,39-7,28 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,21-2,18 (m, 2H), 3,50-3,34 (m, 5H), 3,33-3,19 (m, 4H), 1,56 (d, 6H); CL-EM 497,5 (M+1)+.
EJEMPLO 96
imagen155
Ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometil-bencil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometil-bencil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el procedimiento en el Ejemplo 95, usando 4-(trifluorometil)-benzaldehído. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,78-7,62 (m, 5H), 7,47 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,21-2,15 (m, 2H), 3,52-3,36 (m, 5H), 3,34-3,22 (m, 4H), 1,52 (d, 6H); CL- EM 497,5 (M+1)+.
EJEMPLO 97
imagen156
Ácido 4-[4-(4-trifluorometil-bencil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 4- [4-(4-trifluorometil-bencil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el procedimiento en el Ejemplo 95, usando piperazina y 4-(trifluorometil)-benzaldehído. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,82-7,73 (m, 4H), 7,62 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,54-3,48 (m, 5H), 3,46-3,35 (m, 2H), 3,32-3,22 (m, 6H); CL-EM 469,5 (M+1)+.
EJEMPLO 98
imagen157
Ácido 4-[4-(4-trifluorometoxi-bencil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 4-[4-(4-trifluorometoxi-bencil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el procedimiento en el Ejemplo 95,
5
10
15
20
25
30
35
usando piperazina. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 7,70-7,60 (m, 3H), 7,54 (d, 1H), 7,42-7,33 (m, 3H), 4,41 (s, 2H), 3,54-3,48 (m, 5H), 3,46-3,35 (m, 2H), 3,32-3,22 (m, 6H); CL-EM 484,9 (M+1)+.
EJEMPLO 99
imagen158
Ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico
Etapa 1
imagen159
2-Bromo-piridin-5-ol: a una disolución de ácido 6-bromopiridin-3-ilborónico (9,5 g, 43,48 mmoles) en THF (180 ml) se añadió oxidol (8,8 g, 98,35 mmoles) gota a gota con agitación a 0 °C. Después de 10 minutos, se añadió gota a gota ácido acético (5,6 g, 93,33 mmoles) con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto se precipitó después de la adición de NaHSO3 y NaHCO3. La disolución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml) y las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO4. El disolvente se concentró dando 7 g (88 %) de 2-bromo-piridin-5-ol.
Etapa 2
2-Bromo-5-trifluorometoxi-piridina: en un tubo cerrado de 50 ml se dispuso 6-bromopiridin-3-ol (2,5 g, 14,37 mmoles), perclorometano (6,6 g, 42,86 mmoles) y pentafluoruro de antimonio (101 g, 465,44 mmoles). La disolución resultante se calentó a 150 °C durante 8 horas. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se neutralizó con KOH saturado. La disolución resultante se extrajo con EtOAc (100 ml x 2) y las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO4. El disolvente se concentró proporcionando 0,1 g (2,9 %) de 2-bromo-5-(trifluorometoxi)piridina.
Etapa 3
imagen160
imagen161
imagen162
cis-3,5-Dimetil-1-(5-trifluorometoxi-piridin-2-il)-piperazina: se sintetizó el compuesto cis-3,5-dimetil-1-(5- trifluorometoxi-piridin-2-il)-piperazina según el procedimiento descrito en el Ejemplo 26 usando 2-bromo-5- (trifluorometoxi)piridina y cis-2,6-dimetilpiperazina.
Etapa 4
Ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el procedimiento en el Ejemplo 79. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 7,98 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,24-4,18 (m, 1H), 4,12-4,00 (m, 3H), 3,56-3,52 (m, 2H), 3,41-3,25 (m, 3H), 3,03 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 1,39 (d, 6H); CL-EM 500,5 (M+1)+.
EJEMPLO 100!
imagen163
5
10
15
20
25
30
Ácido {5-[cis-2,6-dimetN-4-(4-tnfluorometoxi-feml)-piperazm-1-sulfoml]-benzo[6]tiofen-3-M}-acético: se
sintetizó el compuesto ácido {5-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-benzo[6]tiofen-3-il}- acético según el procedimiento en el Ejemplo 47, usando c¡s-2,6-d¡met¡lp¡peraz¡na y 1-bromo-4- trífluorometoxíbenceno. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,46 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 4,24-4,20 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,27-3,25 (m, 2H), 2,56 (dd, 2H), 1,47 (d, 6H); CL-EM 528,9 (M+1)+.
EJEMPLO 101
imagen164
Ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el compuesto ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el procedimiento en el Ejemplo 26, usando cis-2,6-dimetilpiperazina y 1-bromo-4-(trifluorometilsulfanil)-benceno. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,71 (d, 1H), 7,50-7,44 (m, 3H), 7,33 (t, 1H), 6,91 (d, 2H), 4,22-4,19 (m, 1H), 4,06-4,02 (m, 1H), 3,62-3,50 (m, 4H), 3,41-3,22 (m, 3H), 2,91 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 1,45 (d, 6H); CL-EM 514,9 (M+1)+.
EJEMPLO 102
imagen165
Ácido 4-[4-(-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el compuesto 4-[4-(- trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico ácido según el procedimiento en el Ejemplo 26 usando 1-bromo-4-(trifluorometoxi)-benceno. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,61 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 3,59-3,54 (m, 2H), 3,42-3,27 (m, 3H), 3,25-3,18 (m, 8H); CL-EM 470,9 (M+1)+.
EJEMPLO 103
imagen166
Ácido 6-[4-(2,4-dicloro-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se preparó el compuesto ácido 6-[4-(2,4-dicloro-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 26. RMN 1H (400 MHz, CDCh), 8 7,90 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 2,99 (m, 3H), 2,64 (dd, 1H), 2,47 (m, 3H), 1,55 (d, 6H).
EJEMPLO 104
imagen167
Ácido 6-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico: se preparó el compuesto ácido 6-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-1-carboxílico siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 26. RMN 1H (400 MHz, CDCh), 8 7,89 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,44
(m, 2H), 1,44 (d, 6H).
EJEMPLO 105
5
10
imagen168
Ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se preparó el compuesto ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 79. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,73 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,39 (m, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,92 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 1,48 (dd, 6H).
EJEMPLO 106
imagen169
Ácido 4-[4-(4-ferc-butil-feml)-cis-2,6-dimetN-piperazm-1-sulfoml]-mdano-2-carboxíNco
Etapa 1
15
20
25
30
imagen170
1-(4-ferc-Butil-feml)-cis-3,5-dimetil-piperazma: a una disolución de cis-2,6-dimetilpiperazina (1 g, 8,7 mmoles) en tolueno (35 ml) se añadió 4-(terc-butil)bromobenceno (1,86 g, 8,7 mmoles), seguido por BINAP (0,81 g, 1,3 mmoles) y t-BuONa (1,5 g, 15,6 mmoles) en una porción cada uno. La mezcla resultante se desgasificó dos veces. A la mezcla se añadió Pd2(dba)3 (0,79 g, 0,87 mmoles) en una porción y la mezcla se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3x 100 ml), se lavó con agua (1x 100 ml) y salmuera (1x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-20 % de MeOH en diclorometano) proporcionando 0,8 g de 1-(4-terc- butil-fenil)-c/s-3,5-dimetil-piperazina. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,29-7,26 (m, 2H), 6,88-6,86 (m, 2H), 3,49-3,46 (m, 2H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,33-2,27 (m, 2H), 2,15 (1H, a), 1,29 (s, 9H), 1,13 (d, 6H).
Etapa 2
Ácido 4-[4-(4-ferc-butil-feml)-cis-2,6-dimetN-piperazm-1-sulfoml]-mdano-2-carboxíNco: se sintetizó el
compuesto ácido 4-[4-(4-terc-butil-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el
procedimiento resumido en el Ejemplo 79 usando éster metílico de ácido indano-2-carboxílico y la 1-(4-terc-butil- fenil)-cis-3,5-dimetil-piperazina obtenida de la Etapa 1 anterior. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,71 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,24 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 4,16-4,14 (m, 1H), 4,02-4,00 (m, 1H), 3,54 (d, 2H), 3,34-3,26 (m, 5H), 2,67 (dd, 1H), 2,59 (dd, 1H), 1,51 (d, 3H), 1,50 (d, 3H), 1,26 (s, 9H).
EJEMPLO 107
5
10
15
20
25
30
35
imagen171
Ácido 4-[4-(4-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-cis-2,6-dimetil-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico
Etapa 1
Cl
imagen172
(4,6-Dicloro-piridin-3-il)-metanol: a hidruro de litio y aluminio (2,4 g, 64 mimóles) y cloruro de aluminio (17 g, 128 mmoles) en Et2O (200 ml) a 0 °C se añadió una disolución de 4,6-didoronicotinato de metilo (13,1 g, 64 mmoles) en Et2O (100 ml) gota a gota con agitación. La disolución resultante se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se inactivó con 100 ml de H2O/hielo. La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 X 500 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío proporcionando 4,5 g (43 %) de (4,6-dicloropiridin-3-il)metanol.
Etapa 2
imagen173
2,4-Dicloro-5-triclorometil-piridina: a una disolución de (4,6-dicloropiridin-3-il)metanol (7 g, 39 mmoles) en CCl4 (200 ml) se añadió dicloruro de sulfurilo (120 ml) gota a gota con agitación. La disolución resultante se calentó a reflujo durante la noche. Se concentró la mezcla y el pH se ajustó a pH 8 mediante la adición de NaHCO3 (2 N). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando 1,2 g (12 %) de 2,4- dicloro-5-(triclorometil)piridina.
Etapa 3
Cl
imagen174
2,4-Dicloro-5-trifluorometil-piridina: se calentó un tubo cerrado de 100 ml purgado con nitrógeno que contenía 2,4- dicloro-5-(triclorometil)-piridina (0,9 g, 3,00 mmoles) y SbFs (7 g, 30,00 mmoles) a 150 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se extinguió por la adición de 50 g de H2O/hielo después de enfriarse. Se ajustó el pH a pH=8 mediante la adición de NaHCO3. La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y se concentraron a vacío dando 0,5 g (62 %) de 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)- piridina.
Etapa 4
1-(4-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-cis-3,5-dimetil-piperazina: se añadieron 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)piridina (800 mg, 3,70 mmoles), 2,6-dimetilpiperazina (800 mg, 7,14 mmoles) y K2CO3 (1,0 g, 7,25 mmoles) a dimetilformamida (15 ml). La disolución resultante se calentó durante 2 h a 140 °C. Entonces se inactivó la mezcla de reacción por la adición de 50 ml de agua con hielo y se extrajo con EtOAc (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO4. Se concentró el disolvente y el residuo se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice dando 0,2 g (18 %) de 1-(4-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-cis-3,5-dimetilpiperazina.
imagen175
5
10
15
20
25
30
Ácido 4-[4-(4-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-cis-2,6-dimetil-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se
preparó el compuesto ácido 4-[4-(4-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-cis-2,6-dimetilpiperazin-1-sulfonil]-indano-2- carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 79 usando éster metílico de ácido indano-2-carboxílico. RMN 1H (CD3OD) 8 8,26 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 6,86 (s, 1H) 4,22 (m, 1H), 4,08 (d, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,17 (dd, 2H), 1,36 (d, 6H).
EJEMPLO 108 *
imagen176
Amida de ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico. Se
añadió cloruro de tionilo (42 pl, 0,577 mmoles) a ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxifenil)-piperazin-1-sulfonil]- indano-2-carboxílico (250 mg, 0,502 mmoles) en THF (4 ml) a 50 C durante 1 h y a continuación se concentró. Entonces, la mezcla en bruto se disolvió en THF (4 ml) y se añadió hidróxido de amonio (300 pl). La disolución marrón turbia se agitó durante 3 h adicionales a temperatura ambiente. Entonces se concentró la disolución y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-20 % de MeOH en diclorometano) proporcionando amida de ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico (l90mg, 76%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm. 7,71 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,94-6,91 (m, 2H), 4,20-4,14 (m, 1H), 4,05-3,90 (m, 1H), 3,54 (d, 2H), 3,41-3,21 (m, 5H), 2,77 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 1,51 (d, 3H), 1,49 (d, 3H). CL- EM: 498,7 (M+1)+.
EJEMPLO 109 *
imagen177
cis-2,6-Dimetil-1-[2-(1H-tetrazol-5-il)-indano-4-sulfonil]-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazina
Etapa 1
imagen178
4-[cis-2,6-Dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carbonitrilo. Se añadieron trietilamina (200 pl, 1,4349 mmoles) y oxicloruro de fósforo (74 pl, 0,7939 mmoles) a una disolución de amida de ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico (254 mg, 0,5105 mmoles) en dicloroetano (3 ml). La reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, entonces se purificó directamente por cromatografía en columna de gel de sílice (0-50 % de EtOAc en hexanos) proporcionando 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4- trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carbonitrilo (23 mg, 9 %). rMn 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,77 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,40-3,20 (m, 4H), 2,80-2,60 (m, 2H), 1,50 (d, 6H). CL-EM: 480,0 (M+1)+.
Etapa 2
5
10
15
20
25
imagen179
cis-2,6-Dimetil-1-[2-(1H-tetrazol-5-il)-indano-4-sulfonil]-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazina: a una disolución de 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carbonitrilo (23 mg, 0,0440 mmoles) en tolueno (1 ml) se añadió óxido de dibutilestaño (13 mg, 0,0281 mmoles) y azidotrimetilsilano (5 pl, 0,0377 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 105 °C durante 20 h, tras lo cual se añadió una cantidad adicional de óxido de dibutilestaño (13 mg, 0,0281 mmoles) y azidotrimetilsilano (25 pl, 0,1884 mmoles) y se agitó a 105 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y entonces se purificó directamente por cromatografía en columna de gel de sílice (0-10% de MeOH en diclorometano) proporcionando cis-2,6-dimetil-1-[2-(1H-tetrazol-5-il)- indano-4-sulfonil]-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazina (14 mg, 61 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,75 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,18-4,02 (m, 3H), 3,89 (dd, 1H), 3,59-3,51 (m, 2H), 3,363,31 (m, 3H), 2,66-2,60 (m, 2H), 1,48 (d, 6H). CL-EM: 523,11 (M+1)+.
EJEMPLO 110 *
imagen180
Ácido {5-[cis-2,6-dimetN-4-(4-tnfluorometoxi-bencM)-piperazm-1-sulfoml]-benzo[6]tiofen-3-M}-acético: se
sintetizó el compuesto ácido {5-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-bencil)-piperazin-1-sulfonil]-benzo[8]tiofen-3-il}- acético según el procedimiento en el Ejemplo 37 usando éster metílico de ácido (5-clorosulfonil-benzo[8]tiofen-3-il)- acético y cis-3,5-dimetil-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-piperazina del Ejemplo 95, Etapa 1. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,48 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,88-7,80 (m, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 4,60-4,50 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,38-3,28 (m, 2H), 2,74-2,64 (m, 2H), 1,55 (d, 6H); CL-EM 542,9 (M+1)+.
EJEMPLO 111
imagen181
Ácido 4-[-3(3,4-didoro-bencil)-cis-2,6-dimetil-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se sintetizó el
compuesto ácido 4-[-3(3,4-dicloro-bencil)-cis-2,6-dimetil-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el
procedimiento en el Ejemplo 95 usando 3,4-dicloro-benzaldehído. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,67 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,56-7,46 (m, 2H), 7,36-7,28 (m, 2H), 4,38-4,22 (m, 1H), 4,18-4,01 (m, 1H), 3,90-3,70 (m, 1H), 3,52-3,20 (m, 6H), 2,98-2,80 (m, 2H), 2,50-2,30 (m, 2H), 1,51 (d, 6H); CL-EM 499,8 (M+1)+.
EJEMPLO 112
imagen182
Ácido 4-[4-(3-trifluometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico
imagen183
Éster trifluorometílico de ácido tolueno-4-sulfónico: a una disolución de 2,2,2-trifluoroetanol (5 g, 50,00 mimóles) en cloruro de metileno (20 ml) se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (9,4 g, 49,21 mimóles). Se añadió 5 trietilamina (15 g, 148,51 mmoles) y la disolución resultante se agitó durante la noche. Se añadió agua (50 ml) y la disolución resultante se extrajo con cloruro de metileno (2 X 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío proporcionando 10 g (78,7 %) de 4-metilbencenosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo.
Etapa 2
10
15
20
imagen184
1-Bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno: a una disolución de 4-metilbencenosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (3 g, 11,81 mmoles) en diimetilforimaimida (20 ml) se añadió 3-bromofenol (1 g, 5,78 mmoles) y NaOH (500 mg, 12,50 mmoles). La disolución resultante se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó por la adición de H2O (100 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 X 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (1:20 EtOAc/éter de petróleo) proporcionando 1,1 g (31 %) de 1-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno.
Etapa 3
Ácido 4-{4-[3,(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperazin-1-sulfonil}-indano-2-carboxílico. Se preparó el compuesto ácido 4-{4-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperazin-1-sulfonil}-indano-2-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 26 usando éster metílico de ácido indano-2-carboxílico. RMN 1H (CD3OD) 8 7,61 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,54 (t, 1H), 6,47 (dd, 1H), 4,45 (q, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,21 (m, 8H).
EJEMPLO 113
imagen185
25
Etapa 1 l
imagen186
1-Yodo-3-(trifluorometoxi)benceno: a 3-(trifluorometoxi)bencenamina (17,7 g, 100,00 mmoles) se añadió una disolución de NaNO2 (7,4 g, 115,62 mmoles) en H2O (80 ml). Se añadió gota a gota con agitación H2SO4 (25 g, 250,00 mmoles) a -5 °C. La disolución resultante se mantuvo a -5 °C durante 15 minutos. A esta disolución se añadió una disolución de KI (20 g, 120,48 mmoles) en H2O (60 ml) gota a gota. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (2 X 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con Na2SO3/H2O (2 X 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando 4,0 g (14 %) de 1-yodo-3-(trifluorometoxi)benceno.
Etapa 2
Ácido 4-[4-(3-trifluometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico. Se preparó el compuesto ácido 4-[4-
(3-trifluometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 26 usando éster metílico de ácido indano-2-carboxílico. RMN 1H (CD3OD) 8 7,61 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,26 (t, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,69 (dd, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,24 (m, 8H).
EJEMPLO 114
10
imagen187
Ácido 4-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico: se preparó el compuesto 4 ácido -{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico según el procedimiento resumido en el Ejemplo 112 usando éster metílico de ácido indano-2-carboxílico y 1-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperazina. RMN 1H (CD3OD) 8 7,61 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,39 (m, 4H) 4,41 (q, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,10 (m, 4H).
EJEMPLO 115
imagen188
Ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(3-trifluorometoxifenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico. Se preparó el compuesto del título según el procedimiento resumido en el Ejemplo 113 usando éster metílico de ácido indano-2- 15 carboxílico y cis-3,5-dimetil-1-(3-trifluorometoxi-fenil)-piperazina. rMn 1H (CD3OD) 8 7,71 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,53 (d, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,81 (dd, 1H), 2,73 (dd, 2H), 1,48 (dd, 6H).
EJEMPLO 116
imagen189
20 Ácido 4-[2S,5S-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico
Etapa 1
2S,5S-Dimetil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina: se calentaron 2-cloro-5-trifluorometil-piridina (330 mg, 1,8mmoles), dibromhidrato de 2S,5S-dimetil-piperazina (1,0 g, 3,6 mmoles), carbonato de potasio (2,0 g, 14 mmoles) y DMF (8 ml) a 100 °C bajo nitrógeno durante 9,5 h. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta 25 temperatura ambiente, se filtró a través de Celite con diclorometano, y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1:0—^4:1; diclorometano:metanol) dando 2S,5S-dimetil-1-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazina: EM (ESI): 259,8 (M+H).
Etapa 2
Éster metílico de ácido 4-[2S,5S-dimetil-4-(5-trífluorometil-pirídm-2-M)-piperazm-1-sulfoml]-mdano-2(R,S)- 30 carboxílico: se añadió una disolución de éster metílico de ácido 4-clorosulfonil-indano-2(R,S)-carboxílico (250 mg, 0,91 mmoles) y THF (2 ml) a una disolución de 2S,5S-dimetil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (150 mg, 0,58 mmoles), trietilamina (0,30 ml, 2,2 mmoles) y THF (8 ml) a hasta temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 2 h, se añadió gel de sílice, y se concentró a vacío la mezcla. La purificación por cromatografía en gel de sílice (99:1—9:1; CH2Cl2:metanol) dio éster metílico de ácido 4-[2S,5S-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1- 35 sulfonil]-indano-2(R,S)-carboxílico: EM (ESI): 498,5 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ácido 4-[2S,5S-dimetil-4-(5-trífluorometil-pirídm-2-il)-piperazm-1-sulfoml]-mdano-2(R,S)-carboxnico: se agitó una mezcla de éster metílico de ácido 4-[2S,5S-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2- carboxílico (97 mg, 0,19 mmoles), LiOH 1 N (2 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y metanol (2 ml) a hasta temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se vertió en HCl 1 N (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml * 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron a vacío dando ácido 4-[2S,5S-dimetil-4- (5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2(R,S)-carboxílico: RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6): 8 8,16 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,54-7,43 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,01 (td ap, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 4,38-4,24 (m, 2H), 4,02-3,66 (m, 6H), 3,50-3,32 (m, 2H), 3,26-3,10 (m, 5H), 3,06-2,94 (m, 3H), 2,92-2,82 (m, 3H), 2,82-2,72 (m, 1H), 1,22-1,15 (m, 6H), 0,98 (d, 3H), 0,96 (d, 3H); EM (ESI): 484,4 (M+H).
EJEMPLO 117 *
imagen190
Ácido 4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-9-sulfonil]-indano-2-carboxílico
Etapa 1
Clorhidrato de ácido c/s-1-bencil-piperidin-2,6-dicarboxílico: se calentó una mezcla de éster dimetílico de ácido c/s-1-bencil-piperidin-2,6-dicarboxílico (2,33 g, 8 mmoles) y HCl 6 N (28 ml) a 115 °C durante 14 h. La disolución resultante se enfrió a 0 °C y se agitó durante 2 h. Se filtró el precipitado blanco y se secó dando clorhidrato de ácido c/s-1-bencil-piperidin-2,6-dicarboxílico: EM (ESI): 264,5 (M+H).
Etapa 2
9-Bencil-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona: se añadió 1,1-carbonildiimidazol (CDI; 1,2 g, 7,4 mmoles) a una mezcla de clorhidrato de ácido c/s-1-bencil-piperidin-2,6-dicarboxílico (1,0 g, 3,34 mmoles) y dioxano (10 ml) a ta bajo N2. La mezcla se calentó a 100 °C. Después de 15min, se añadió una disolución de 4-trifluorometoxianilina (600 mg, 3,39 mmoles) y dioxano (2 ml). Después de 2 h adicionales, se añadieron CDI (500 mg, 3,08 mmoles) (precaución: desprendimiento de CO2). Después de 1 h adicional, se dejó que la reacción se enfriara hasta ta, se concentró, se diluyó con acetato de etilo (120 ml) y se lavó con HCl 0,5 N (100 ml * 2). El extracto orgánico se secó, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (1:0—^4:1; hexanos:acetato de etilo) dando 9-bencil-3-(4-trifluorometoxifenil)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona: EM (ESI): 405,4 (M+H).
Etapa 3
3-(4-Trifluorometoxi-fenil)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona: se agitó vigorosamente una mezcla de 9- bencil-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona (120 mg, 0,3 mmoles), 10% de Pd/C (20 mg, 0,02 mmoles Pd), acetato de etilo (8 ml) y etanol (2 ml) bajo una atmósfera de H2. Después de 2 h, se añadió más etanol (2 ml). Después de 16 h adicionales, la reacción se filtró a través de Celite y se concentró dando
3-(4-trifluorometoxi-fenil)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona: EM (ESI): 315,4 (M+H).
Etapa 4
3-(4-Trifluorometoxi-fenil)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano: se calentó una disolución de 3-(4-trifluorometoxifenil)- 3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona (80 mg, 0,25 mmoles) y THF (4 ml) a 70 °C bajo N2. Se añadió gota a gota una disolución de BH3^SMe2 (2 M en THF, 0,4 ml, 0,8 mmoles). Después de 40 min, se añadió gota a gota HCl 6 N (1,0 ml) (Precaución: desprendimiento de H2). Después de 30 min adicionales, la reacción se vertió en NaOH 1N (8 ml) y se extrajo con diclorometano (30 ml * 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron dando 3-(4-trifluorometoxi-fenil)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano: EM (ESI): 287,5 (M+H).
Etapa 5
Éster metílico de ácido 4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-9-sulfonil]-indano-2- carboxílico: se calentaron una mezcla de 3-(4-trifluorometoxi-fenil)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano (60 mg, 0,21 mmoles), éster metílico de ácido 4-clorosulfonil-indano-2(R,S)-carboxílico (120 mg, 0,44 mmoles), carbonato de potasio (200 mg, 1,4 mmoles) y acetonitrilo (3 ml) a 50 °C durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (9:1—4:1; hexanos:acetato de etilo) dando éster metílico de ácido 4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-9-sulfonil]-indano-2-carboxílico: EM (ESI): 525,5 (M+H).
10
15
Ácido 4-[3-(4-tnfluorometoxi-fenM)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-9-sulfoml]-mdano-2-carboxíMco: se agitó una mezcla de éster metílico de ácido 4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-9-sulfonil]-indano-2- carboxílico (13 mg, 0,025 mmoles), LiOH 1 N (2 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y metanol (2ml) a ta durante 3 h. La reacción se vertió en HCl 1 N (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron dando ácido 4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-3,9-diaza- biciclo[3.3.1]nonano-9-sulfonil]-indano-2-carboxílico: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 7,69 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,04-3,97 (m, 2H), 3,74-3,67 (m, 2H), 3,44-3,30 (m, 3H), 3,26-3,10 (m, 2H), 2,96-2,86 (m, 2H), 2,26-2,15 (m, 1H), 1,86-1,72 (m, 4H), 1,51-1,43 (m, 1H); EM (ESI): 511,4 (M+H).
Se pueden prepararse compuestos adicionales usando los procedimientos descritos anteriormente. Se espera que estos compuestos cuando se produzcan tengan actividad similar a la de aquellos que se han preparado en los ejemplos anteriormente. Tales compuestos tienen la estructura A-B-C-D, en la que:
A está seleccionado del grupo que consiste en
imagen191
imagen192
B está seleccionado del grupo que consiste en
5
10
imagen193
imagen194
imagen195
C está seleccionado del grupo que consiste en
imagen196
D está seleccionado del grupo que consiste en
imagen197

Claims (45)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1.
    Un compuesto que tiene la fórmula estructural (I)
    imagen1
    o una sal del mismo, en la que;
    A es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada que tiene 3 átomos, que forman un anillo de cinco miembros;
    T está seleccionado del grupo que consiste en -C(O)OH, -C(O)NH2 y tetrazol;
    G1 es -(CR1R2)n-;
    Z es O, S o NR; n es 0 o 1;
    r y s son independientemente 0 o 1;
    R1 y R2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y perhaloalquilo C1-6 o juntos pueden formar un cicloalquilo;
    X1, X2 y X3 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, alcoxi C1-6, nitro, ciano y NH2;
    G2 tiene la estructura:
    imagen2
    (W)p
    Y1 y Y2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en N y C-X6; p es 1, 2 o 3;
    W está seleccionado del grupo que consiste en -CX4X5- y N-X7;
    X4 y X5 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, perhaloalquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1.6, nitro, ciano, NH2y CO2R;
    R está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6 e hidrógeno;
    X6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, halógeno, perhaloalquilo C1- 6 y NH2, o nulo cuando forma un doble enlace con un átomo adyacente del anillo;
    X7 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi, y perhaloalquilo C1-6, o nulo cuando forma un doble enlace con Y2;
    G3 está seleccionado del grupo que consiste en un enlace, un doble enlace, -(CR3R4)m-, carbonilo y - (CR3R4)mCR3=CR4-;
    m es 0, 1 o 2;
    R3 y R4 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, perhaloalquilo C1-6, ciano y nitro;
    G4 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido y -N=(CR5R6); en el que dichos grupos
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    opcionalmente sustituidos están opcionalmente individualmente o doblemente sustituidos con halógeno, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, perhaloalcoxi C1-6 o mono- o di-haloalcoxi;
    y
    R5 y R6 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloheteroalquilo.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula estructural (II):
    f \ (II)
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene una fórmula estructural seleccionada del grupo que consiste en:
    imagen3
    imagen4
  4. 4. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene una fórmula estructural seleccionada del grupo que
    consiste en:
  5. 5.
  6. 6.
    p es 2;
    imagen5
    El compuesto según la reivindicación 2, en el que G3 es un enlace. El compuesto según la reivindicación 5, en el que:
    W es CX4X5; y
    Y1 es N.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 6, en el que G4 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 6, en el que Y2 es N.
  9. 9. El compuesto según la reivindicación 8, en el que G4 está seleccionado del grupo que consiste en arilo
    opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 9, en el que G4 es fenilo opcionalmente sustituido o piridinilo opcionalmente sustituido.
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 10, en el que G4 está individualmente o doblemente sustituido con halógeno, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, o perhaloalcoxi C1-6 o mono- o di-haloalcoxi.
  12. 12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 6 u 8, en el que R1 y R2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo y propilo, o juntos pueden formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
  13. 13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que R1 y R2 son hidrógeno.
  14. 14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 6 u 8, en el que X1, X2 y X3 están
    seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, perhaloalquilo y halógeno.
  15. 15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que X1, X2 y X3 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
    5
    10
    15
    20
    25
  16. 16.
    El compuesto según la reivindicación 15, en el que al menos uno de X4 y X5 no es hidrógeno.
  17. 17. El compuesto según la reivindicación 16, en el que dicho al menos uno de X4 y X5 es alquilo C1-6.
  18. 18. El compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho al menos uno de X4 y X5 es metilo.
  19. 19. El compuesto según la reivindicación 18, en el que un X4 y un X5 son metilo.

  20. 20. El compuesto según la reivindicación 19, en el que X4 y X5 son metilo y están unidos al anillo de
    piperazina en las posiciones 2 y 6.

  21. 21. El compuesto según la reivindicación 19, en el que X4 y X5 son metilo y están unidos al anillo de
    piperazina en las posiciones 3 y 5.

  22. 22. El compuesto según la reivindicación 19, en el que X4 y X5 son metilo y están unidos al anillo de
    piperazina en las posiciones 2 y 3.
  23. 23. El compuesto según la reivindicación 19, en el que los grupos metilo X4 y X5 están orientados en cis entre sí.
  24. 24. Un compuesto según la reivindicación 16, en el que R1 y R2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo y propilo, o juntos pueden formar un ciclopropilo.
  25. 25. Un compuesto según la reivindicación 24, en el que R1 y R2 son hidrógeno.
  26. 26. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X1, X2 y X3 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6.
  27. 27. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que G4 tiene una fórmula estructural seleccionada del grupo que consiste en:
    imagen6
    en el que: q es 1 a 3;
    Xa y Xg están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, perhaloalquilo C1-6, perhaloalcoxi C1-6 o mono- o di-haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, NH2 y CO2R; y
    R está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6 e hidrógeno.
  28. 28. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en los compuestos
    citados en los Ejemplos 1-30, 38-40, 45, 46, 49-77, 79-86, 89, 92-99, 101-107 y 111-116:
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    5
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    oo
    K)
    imagen14
    imagen15
    5
    imagen16
    imagen17
    imagen18
    5
    imagen19
    imagen20
    imagen21
    imagen22
    imagen23
    imagen24
    imagen25
    5
    imagen26
    imagen27
    imagen28
    imagen29
    imagen30
    5
    imagen31
    imagen32
    imagen33
    imagen34
    imagen35
    imagen36
    imagen37
    imagen38
    imagen39
    imagen40
    5
    imagen41
    imagen42
    imagen43
    imagen44
    imagen45
    imagen46
    imagen47
    imagen48
    OH
    imagen49
    imagen50
    5
    imagen51
    5
    imagen52
    imagen53
    imagen54
    imagen55
    imagen56
    imagen57
    imagen58
    5
    imagen59
    imagen60
    imagen61
    imagen62
    imagen63
    imagen64
    ’ y
    5
    imagen65
  29. 29. Una composición farmacéutica que comprende: un compuesto según la reivindicación 1; junto con
    un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  30. 30. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-28 para su uso en el tratamiento de una 10 enfermedad o afección mejorada por la modulación de una enfermedad o afección mediada por PPAR-delta, en el
    que dicha enfermedad o afección mediada por PPAR-delta está seleccionada del grupo que consiste en dislipidemia, síndrome metabólico X, insuficiencia cardíaca, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus de tipo II, diabetes de tipo 1, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, obesidad, bulimia, anomalías del crecimiento del pelo, anorexia nerviosa y una enfermedad inflamatoria.
    15 31. El compuesto según la reivindicación 30, en el que dicha enfermedad inflamatoria está seleccionada
    del grupo que consiste en asma, psoriasis, colitis ulcerosa y dermatitis.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  31. 32.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-28 para su uso en elevar HDL en un sujeto
  32. 33. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-28 para su uso en el tratamiento de diabetes de tipo 2, disminuyendo la resistencia a la insulina o reduciendo la tensión arterial en un paciente en necesidad del mismo.
  33. 34. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-28 para su uso en disminuir LDLc en un paciente en necesidad del mismo.
  34. 35. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-28 para su uso en desplazar el tamaño de partículas de LDL de LDL densa pequeña a normal en un paciente en necesidad del mismo.
  35. 36. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-28 para su uso en el tratamiento de enfermedades ateroscleróticas que incluyen enfermedad vascular, enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad cerebrovascular y enfermedad de los vasos periféricos en un paciente en necesidad del mismo.
  36. 37. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-28 para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, que incluyen artritis reumatoide, asma, osteoartritis y enfermedad autoinmunitaria en un paciente en necesidad del mismo.
  37. 38. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-28 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en obesidad, diabetes, hiperinsulinemia, síndrome metabólico X, síndrome del ovario poliquístico, climaterio, trastornos asociados al estrés oxidativo, respuesta inflamatoria a lesión de tejido, patogénesis de enfisema, lesión de órganos asociada a isquemia, lesión cardíaca inducida por doxorubicina, hepatotoxicidad inducida por fármacos, aterosclerosis y lesión pulmonar hipertóxica.
  38. 39. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4- trifluorometoxifenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico.
  39. 40. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es ácido (S)-4-[cis-2,6-dimetil-4-(4- trifluorometoxifenil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico.
  40. 41. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4- trifluorometoxibencil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico.
  41. 42. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es ácido (S)-4-[cis-2,6-dimetil-4-(4- trifluorometoxibencil)-piperazin-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico
  42. 43. Una composición farmacéutica que comprende un
  43. 44. Una composición farmacéutica que comprende un
  44. 45. Una composición farmacéutica que comprende un
  45. 46. Una composición farmacéutica que comprende un
    compuesto según la reivindicación 39. compuesto según la reivindicación 40. compuesto según la reivindicación 41. compuesto según la reivindicación 42.
ES05851253.4T 2004-10-29 2005-10-25 Compuestos bicíclicos sustituidos con sulfonilo como moduladores de PPAR Active ES2682282T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62325204P 2004-10-29 2004-10-29
US623252P 2004-10-29
US67981305P 2005-05-11 2005-05-11
US679813P 2005-05-11
PCT/US2005/038418 WO2006055187A1 (en) 2004-10-29 2005-10-25 Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of ppar

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2682282T3 true ES2682282T3 (es) 2018-09-19

Family

ID=36071948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05851253.4T Active ES2682282T3 (es) 2004-10-29 2005-10-25 Compuestos bicíclicos sustituidos con sulfonilo como moduladores de PPAR

Country Status (16)

Country Link
US (3) US7494999B2 (es)
EP (1) EP1805158B1 (es)
JP (1) JP5138377B2 (es)
KR (1) KR101404930B1 (es)
AR (1) AR052319A1 (es)
AU (1) AU2005307006B2 (es)
BR (1) BRPI0516435B1 (es)
CA (1) CA2585172C (es)
DK (1) DK1805158T3 (es)
ES (1) ES2682282T3 (es)
HU (1) HUE039584T2 (es)
IL (1) IL182427A (es)
MX (1) MX2007005205A (es)
NZ (1) NZ589748A (es)
RU (1) RU2384576C2 (es)
WO (1) WO2006055187A1 (es)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517884B2 (en) * 1998-03-30 2009-04-14 Kalypsys Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of PPAR
US20070208026A1 (en) * 2003-04-07 2007-09-06 Liu Kevin N-Containing Heteroaromatic Compounds As Modulators Of Ppars And Methods Of Treating Metabolic Disorders
WO2004092117A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-28 Kalypsys, Inc. Para-sulfonyl substituted phenyl compounds as modulators of ppars
AR052319A1 (es) * 2004-10-29 2007-03-14 Kalypsys Inc Compuestos biciclicos sustituidos por sulfonilo en funcion de moduladores del ppar
US20070190079A1 (en) * 2004-10-29 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Methods for the selective modulation of ppar
BRPI0614944A2 (pt) * 2005-08-19 2011-04-26 Elan Pharm Inc inibidores sulfonamido n-bicìclicos ponte de gama-secretase
US8080579B2 (en) * 2005-10-03 2011-12-20 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease
WO2007047432A1 (en) * 2005-10-12 2007-04-26 Kalypsys, Inc. Sulfonamide derivatives as modulators of ppar
BRPI0619282B8 (pt) * 2005-10-25 2021-05-25 Kalypsys Inc sal, e composição farmacêutica
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
CA2641678A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2007090888A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3-heteroaryl- 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists
US7687517B2 (en) 2006-02-10 2010-03-30 Neurosearch A/S 3,9-Diazabicyclo [3.3.1] nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2007099828A1 (ja) * 2006-02-23 2007-09-07 Shionogi & Co., Ltd. 環式基で置換された含窒素複素環誘導体
US20070249519A1 (en) * 2006-04-20 2007-10-25 Kalypsys, Inc. Methods for the upregulation of glut4 via modulation of ppar delta in adipose tissue and for the treatment of disease
AR060937A1 (es) * 2006-05-16 2008-07-23 Kalypsys Inc Compuestos biciclicos sustituidos con sulfonilo como moduladores de ppar
WO2008043024A2 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Kalypsys, Inc. Oral pharmaceutical formulation comprising a sulfonyl bicyclic modulator of ppar for the treatment of disease
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
WO2008091863A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-31 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as ppar modulators for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis
WO2008094860A2 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Allergan, Inc. Treating ocular diseases using peroxisome proliferator-activated receptor delta antagonists
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
WO2008106179A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Intermediates and processes for the synthesis of ramelteon
RS52518B (en) 2007-04-23 2013-04-30 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-ALCOXYPYRIDASINE DERIVATIVES AS A FAST DISSOCATING DOPAMINE 2 RECEPTOR ANTAGONISTS
EP2148879B1 (en) 2007-04-23 2012-11-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
EP2098519A1 (en) 2007-05-31 2009-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
CN102159554B (zh) 2008-07-03 2014-09-24 詹森药业有限公司 作为5-ht6受体拮抗剂的取代的6-(1-哌嗪基)-哒嗪
HUE033768T2 (en) 2008-07-31 2017-12-28 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazin-1-yl-trifluoromethyl-substituted pyridines as rapidly dissociating dopamine-2 receptor antagonists
DK2350008T3 (da) * 2008-10-09 2012-10-15 Bayer Cropscience Ag Fremgangsmåde til fremstilling af funktionaliserede trihalomethoxysubstituerede pyridiner
WO2010121212A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 H. Lee Moffit Cancer Center And Research Institute, Inc. Indoline scaffold shp-2 inhibitors and method of treating cancer
JP2013538215A (ja) 2010-08-31 2013-10-10 エスエヌユー アールアンドディービー ファウンデーション ＰＰＡＲδアゴニストの胎児再プログラミング用途
CA2923422C (en) 2013-09-09 2021-09-07 Vtv Therapeutics Llc Use of a ppar-delta agonist for treating muscle atrophy
AU2018341479B2 (en) 2017-09-26 2022-02-17 Tesaro, Inc. Niraparib formulations
SI3762368T1 (sl) 2018-03-08 2022-06-30 Incyte Corporation Aminopirazin diolne spojine kot zaviralci PI3K-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
CN113880755B (zh) * 2021-08-27 2024-06-18 成都药明康德新药开发有限公司 2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶的制备方法
WO2023147309A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Use of ppar-delta agonists in the treatment of disease

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3929803A (en) * 1974-05-28 1975-12-30 Pfizer Aryl carboxylic acids
US4237130A (en) * 1979-06-21 1980-12-02 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-(substituted sulfonyl)benzofuran-2-carboxylic acids
DE3374408D1 (en) 1982-10-22 1987-12-17 Ciba Geigy Ag Benzodioxole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0158596A3 (de) 1984-04-06 1986-08-13 Ciba-Geigy Ag Neue substituierte Benzodioxolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen
JPS6163671A (ja) 1984-09-05 1986-04-01 Shionogi & Co Ltd ２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド誘導体および降圧利尿剤
JPH05255089A (ja) 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
GB9600464D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
CN1267290A (zh) 1997-06-17 2000-09-20 先灵公司 新的法呢基－蛋白转移酶的三环磺酰胺抑制剂
IL137517A0 (en) 1998-01-27 2001-07-24 Aventis Pharm Prod Inc Substituted oxoazaheterocyclyl factor xa inhibitors
US7517884B2 (en) * 1998-03-30 2009-04-14 Kalypsys Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of PPAR
CN1261098C (zh) 1998-08-28 2006-06-28 西奥斯股份有限公司 p38－α激酶的抑制剂
AU754529B2 (en) 1998-09-22 2002-11-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanophenyl derivatives
AU3312100A (en) 1999-03-22 2000-10-09 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
PL356769A1 (en) 1999-12-03 2004-07-12 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel heterocyclic compounds and salts thereof and medicinal use of the same
JP2001261657A (ja) 2000-03-17 2001-09-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd シアノフェニル誘導体
GB0007907D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1324995A2 (en) * 2000-09-27 2003-07-09 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
JP4975941B2 (ja) 2000-09-29 2012-07-11 トポターゲット ユーケー リミテッド （ｅ）−ｎ−ヒドロキシ−３−（３−スルファモイル−フェニル）アクリルアミド化合物及びその治療用途
CA2433090A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
EA008476B1 (ru) 2001-06-11 2007-06-29 Биовитрум Аб Замещенные сульфонамиды, способ их получения и их применение в качестве лечебного средства для лечения расстройств цнс, ожирения и диабета типа ii
US7456184B2 (en) 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7157452B2 (en) * 2001-12-31 2007-01-02 Mgi Gp, Inc. Substituted 4,9-dihydrocyclopenta{imn}phenanthridine-5-ones derivatives thereof and their uses
ATE399012T1 (de) 2002-04-03 2008-07-15 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine piperazin verknüpfung als hdac-inhibitoren
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
CN1181065C (zh) 2002-05-08 2004-12-22 上海医药工业研究院 芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
EP1511488B1 (en) 2002-06-12 2013-05-22 Symphony Evolution, Inc. Human adam-10 inhibitors
DE10229777A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-29 Bayer Ag Indolin-Phenylsulfonamid-Derivate
MXPA05005512A (es) * 2002-11-25 2005-07-25 Schering Corp Ligandos receptores canabinoides.
DE10300099A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Indol-Phenylsulfonamid-Derivate
JP2006520755A (ja) 2003-02-14 2006-09-14 イーライ リリー アンド カンパニー Ｐｐａｒモジュレータとしてのスルホンアミド誘導体
US20070208026A1 (en) 2003-04-07 2007-09-06 Liu Kevin N-Containing Heteroaromatic Compounds As Modulators Of Ppars And Methods Of Treating Metabolic Disorders
WO2004092117A1 (en) 2003-04-07 2004-10-28 Kalypsys, Inc. Para-sulfonyl substituted phenyl compounds as modulators of ppars
BRPI0409763A (pt) 2003-04-17 2006-05-09 Kalypsys Inc compostos de arila como moduladores de ppars, método de modulação, método de inibição da formação de adipócitos em um mamìfero, método de tratamento de uma doença ou uma condição modulada por ppar e composição farmacêutica
WO2005011654A2 (en) 2003-07-29 2005-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
AU2004261267B9 (en) 2003-07-30 2009-04-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0412348A (pt) 2003-07-30 2006-09-05 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de piperazina e seu uso como agentes terapêuticos
JP4831577B2 (ja) 2003-07-30 2011-12-07 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ピリダジン誘導体および治療剤としての用途
DE10335449A1 (de) 2003-08-02 2005-02-17 Bayer Healthcare Ag Bicyclische Indolinsulfonamid-Derivate
US20050124625A1 (en) 2003-10-21 2005-06-09 Salvati Mark E. Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US20050203151A1 (en) 2003-12-19 2005-09-15 Kalypsys, Inc. Novel compounds, compositions and uses thereof for treatment of metabolic disorders and related conditions
AR048523A1 (es) 2004-04-07 2006-05-03 Kalypsys Inc Compuestos con estructura de aril sulfonamida y sulfonilo como moduladores de ppar y metodos para tratar trastornos metabolicos
WO2006010008A1 (en) * 2004-06-22 2006-01-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic derivatives for modulation of calcium channels
CN1997371A (zh) 2004-07-06 2007-07-11 泽农医药公司 烟酰胺衍生物及其作为治疗剂的用途
AR051095A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa
CN101083986A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 双环杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶(SCD)抑制剂的用途
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
WO2006034279A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515478A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seu uso como mediadores de estearoil-coa-desaturase
TW200626155A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101083982A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
US20070190079A1 (en) * 2004-10-29 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Methods for the selective modulation of ppar
AR052319A1 (es) * 2004-10-29 2007-03-14 Kalypsys Inc Compuestos biciclicos sustituidos por sulfonilo en funcion de moduladores del ppar
US20090143396A1 (en) * 2005-10-12 2009-06-04 Malecha James W Sulfonyl-Substituted Aryl Compounds as Modulators of Peroxisome Proliferator Activated Receptors
WO2007047432A1 (en) 2005-10-12 2007-04-26 Kalypsys, Inc. Sulfonamide derivatives as modulators of ppar
BRPI0619282B8 (pt) * 2005-10-25 2021-05-25 Kalypsys Inc sal, e composição farmacêutica
WO2007109577A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Kalypsys, Inc. Alkylamine-substituted bicyclic aryl compounds useful as modulators of ppar
US20070249519A1 (en) * 2006-04-20 2007-10-25 Kalypsys, Inc. Methods for the upregulation of glut4 via modulation of ppar delta in adipose tissue and for the treatment of disease
AR060937A1 (es) * 2006-05-16 2008-07-23 Kalypsys Inc Compuestos biciclicos sustituidos con sulfonilo como moduladores de ppar
US20080004281A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Kalypsys, Inc. Methods for the modulation of crp by the selective modulation of ppar delta
WO2008043024A2 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Kalypsys, Inc. Oral pharmaceutical formulation comprising a sulfonyl bicyclic modulator of ppar for the treatment of disease
US20080287477A1 (en) * 2006-10-11 2008-11-20 Kalypsys, Inc. Novel Compounds as Modulators of Ppar
WO2008091863A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-31 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as ppar modulators for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070089786A (ko) 2007-09-03
AR052319A1 (es) 2007-03-14
HUE039584T2 (hu) 2019-01-28
KR101404930B1 (ko) 2014-06-09
NZ589748A (en) 2012-09-28
WO2006055187A1 (en) 2006-05-26
AU2005307006A1 (en) 2006-05-26
JP2008518912A (ja) 2008-06-05
AU2005307006B2 (en) 2012-05-03
RU2384576C2 (ru) 2010-03-20
US7834004B2 (en) 2010-11-16
DK1805158T3 (en) 2018-08-06
US7494999B2 (en) 2009-02-24
US20090264417A1 (en) 2009-10-22
IL182427A0 (en) 2007-07-24
BRPI0516435B1 (pt) 2021-09-21
MX2007005205A (es) 2007-05-11
IL182427A (en) 2016-02-29
BRPI0516435A (pt) 2008-09-02
EP1805158B1 (en) 2018-06-27
RU2007116039A (ru) 2008-12-10
US20060167012A1 (en) 2006-07-27
CA2585172C (en) 2014-08-12
EP1805158A1 (en) 2007-07-11
JP5138377B2 (ja) 2013-02-06
US20090029971A1 (en) 2009-01-29
US7915253B2 (en) 2011-03-29
CA2585172A1 (en) 2006-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2682282T3 (es) Compuestos bicíclicos sustituidos con sulfonilo como moduladores de PPAR
US7517884B2 (en) Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of PPAR
JP2008518912A5 (es)
EP3157917B1 (en) Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
AU2017260125B2 (en) Aromatic sulfonamide derivatives
BR112020022224A2 (pt) inibidores heterocíclicos substituídos de ptpn11
BR112020003676A2 (pt) compostos de pirazolopirimidinona e usos dos mesmos
EA034273B1 (ru) 1,3-тиазол-2-ил замещенные бензамиды
BRPI0713187A2 (pt) método de inibir rho-quinase, método de tratamento de doença mediada por rho-quinase, composto e composição farmacêutica
JP7346425B2 (ja) 疾患を治療するためのジヒドロセラミドデサチュラーゼ阻害剤
CN111526877B (zh) 用于ire1抑制的化合物和组合物
CA3189873A1 (en) 1h-benzo[d]imidazole derivatives as tlr9 inhibitors for the treatment of fibrosis
AU2012223232A1 (en) Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK
BRPI0710542A2 (pt) método de inibir cinase de c-kit
BR112019018774A2 (pt) composto tendo uma estrutura de acordo com a fórmula i, sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, método para prevenir ou tratar uma doença ou afeção e método para imunomodulação, inibição ou prevenção de rejeição de enxertos de órgãos ou pele ou tratamento de tumores ou câncer
WO2018210729A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives as antagonists or negative allosteric modulators of p2x4 receptor
BRPI0619282A2 (pt) sal de p-toluenossulfonato, sal, composição farmacêutica, método de modular ppar e uso de um sal
ES2259052T3 (es) Derivados de indolipiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
TWI386392B (zh) 一種可作為過氧小體增生活化受體調控劑的磺酸基取代雙環化合物
WO2024173234A1 (en) Inhibitors of parg
BR112018072549B1 (pt) Derivados de sulfonamida aromática, seus intermediários, seus usos, e composição farmacêutica
CN101421258A (zh) 作为ppar调节剂的磺酰基取代的双环化合物