BRPI0619282A2 - sal de p-toluenossulfonato, sal, composição farmacêutica, método de modular ppar e uso de um sal - Google Patents

sal de p-toluenossulfonato, sal, composição farmacêutica, método de modular ppar e uso de um sal Download PDF

Info

Publication number
BRPI0619282A2
BRPI0619282A2 BRPI0619282-3A BRPI0619282A BRPI0619282A2 BR PI0619282 A2 BRPI0619282 A2 BR PI0619282A2 BR PI0619282 A BRPI0619282 A BR PI0619282A BR PI0619282 A2 BRPI0619282 A2 BR PI0619282A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
optionally substituted
group
salt
ppar
compound
Prior art date
Application number
BRPI0619282-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephan D Parent
David T Jonaitis
Dennis A Bennett
Original Assignee
Kalypsys Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kalypsys Inc filed Critical Kalypsys Inc
Publication of BRPI0619282A2 publication Critical patent/BRPI0619282A2/pt
Publication of BRPI0619282B1 publication Critical patent/BRPI0619282B1/pt
Publication of BRPI0619282B8 publication Critical patent/BRPI0619282B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

SAL DE P-TOLUENOSSULFONATO, SAL, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO DE MODULAR PPAR E USO DE UM SAL. São reveladas formas de sal de moduladores potentes de receptores ativados por proliferador de peroxissoma, composições farmacêuticas compreendendo os mesmo, e métodos de tratar doença utilizando as mesmas.

Description

SAL DE P-TOLUENOSSULFONATO, SAL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DE MODULAR PPAR E USO DE UM SAL
O presente pedido reivindica o benefício de prioridade do pedido provisional norte-americano No. 60/730.249 depositado em 25 de outubro de 2005, cuja revelação é pela presente incorporada aqui como se escrita na íntegra.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a sais e métodos para tratar várias doenças pela modulação de processos mediados por receptor nuclear utilizando esses sais, e em particular processos mediados por receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPARs).
Proliferadores de peroxissoma são um grupo estruturalmente diverso de compostos que, quando administrados em mamíferos, eliciam aumentos acentuados no tamanho e número de peroxissomas hepática e renal, bem como aumentos concomitantes na capacidade das peroxissomas metabolizarem ácidos graxos através da expressão aumentada das enzimas necessárias para o ciclo de β-oxidação (Lazarow e Fujiki, Ann. Rev. Cell Biol. 1:489-530 (1985); Vamecq e Draye, Essays Biochem. 24:1115-225 (1989); e Nelali et. al. , Câncer Res. 48:5316-5324 (1988)). Os compostos que ativam ou de outro modo interagem com um ou mais dos PPARs estão envolvidos na regulação de níveis de triglicérides e colesterol em modelos de animais. Os compostos incluídos nesse grupo são a classe fibrato de drogas hipolipidêmicas, herbicidas e plastificantes de ftalato (Reddy e Lalwani, Crit. Rev. Toxicol. 12:1-58 (1983)). Proliferação de peroxissoma também pode ser eliciada por fatores dietético e fisiológico como dieta com elevado teor de gordura e aclimatização fria. Processos biológicos modulados por PPAR são aqueles modulados por receptores, ou combinações de receptores, que são responsivos aos ligantes de receptor de PPAR. Esses processos incluem, por exemplo, transporte de lipídeo de plasma e catabolismo de ácido graxo, regulação de sensibilidade de insulina e níveis de glicose no sangue, os quais estão envolvidos em hipoglicemia/hiperinsulinemia (resultando, por exemplo, de função de célula beta pancreática anormal, tumores de secreção de insulina e/ou hipoglicemia autoimune devido a auto-anticorpos à insulina, o receptor de insulina, ou auto-anticorpos que são estimuladores para células beta pancreáticas), diferenciação de macrófagos que levam à formação de placas ateroscleróticas, resposta inflamatória, carcinogênese, hiperplasia, e diferenciação de adipócitos.
Os subtipos de PPAR incluem PPAR-alfa, PPAR-delta (também conhecido como NUCl, PPAR-beta e FAAR) e dois subtipos de PPAR-gama. Esses PPARs podem regular a expressão de genes alvo por ligação a elementos de seqüência de DNA, denominados elementos de resposta de PPAR (PPRE). Até a presente data, PPRE's foram identificados nos intensificadores de diversos genes que codificam proteínas que regulam metabolismo de lipídeo sugerindo que PPARs desempenham um papel pivotal na cascata de sinalização adipogênica e homeostase de lipídeo (H. Keller e W. Wahli, Trends Endoodn. Met. 291-296, 4 (1993)).
A observação do mecanismo pelo qual proliferadores de peroxissoma exercem seus efeitos pleiotrópicos foi proporcionada pela identificação de um membro da superfamília de receptores hormonais nucleares ativada por esses produtos químicos (Isseman e Green, Nature 347-646-650 (1990)). O receptor, denominado PPAR-alfa (ou alternativamente, PPARa), foi subseqüentemente mostrado como sendo ativado por uma variedade de ácidos graxos de cadeia média e longa e estimulando expressão dos genes que codificam acil-CoA oxidase de rato e hidratase-desidrogenase (enzimas exigidas para oxidação-β peroxissomal) bem como citocromo P450 4A6 de coelho, um ω-hidroxilase de ácido graxo (Gottlicher et. al. , Proc. Natl. Acad. Sei. USA 89:4653-4657 (1992); Tugwood et. al., EMBO J 11:433-43 9 (1992); Bardot et. al. , Biochem. Biophys. Res. Comm. 192:37-45 (1993); Muerhoff et. al., J. Biol. Chem. 267:19051-19053 (1992); e Marcus et. al. , Proc. Natl. Acad Sei. USA 90(12): 5723-5727 (1993).
Os ativadores do receptor nuclear PPAR-gama (ou alternativamente, PPARy) , por exemplo, troglitazona, têm sido mostrados clinicamente como intensificando a ação de insulina, para reduzir glicose do soro e ter efeitos pequenos, porém, significativos sobre a redução dos níveis de triglicéride do soro em pacientes com diabetes tipo 2. Vide, por exemplo, D. E. Kelly et. al., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96 , 5 (2), (1998); M. D. Johnson et. al. , Ann. Pharmacother., 337-348, 32(3), (1997); e M. Leutenegger et. al., Curr. Ther. Res., 403-416, 58(7), (1997).
O terceiro subtipo de PPARs, PPARÔ (PPAR5, NUCl) é amplamente expresso no corpo e foi mostrado como sendo um alvo molecular valioso para o tratamento de dislipidemia e outras doenças. Por exemplo, em um estudo recente em macacos rhesus obesos resistentes à insulina, um composto PPAR5 potente e seletivo foi mostrado como diminuindo VLDL e aumentando HDL em um modo de resposta à dose (Oliver et. al. , Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A.98: 5305, 2001). Além disso, em um estudo recente em camundongos ABCAI"''" sem HDL e do tipo selvagem, um composto PPARÔ seletivo e potente, diferente, foi mostrado como reduzindo absorção de colesterol no intestino, e de forma coincidente reduzem a expressão da proteína de absorção de colesterol NPClLl (van der Veen et. al., J. Lipid Res. 2005 46:526-534).
Como há três subtipos de PPAR e todas elas foram mostradas como desempenhando papéis importantes em energia de homeostase e outros processos biológicos importantes no corpo humano e foram mostradas como , sendo alvos moleculares importantes para o tratamento de doenças metabólicas e outras doenças (vide Wilson, et. al. J. Med. Chem. 43: 527-550 (2000)), é desejável na técnica identificar compostos que sejam capazes de interagir com múltiplos subtipos de PPAR ou compostos que sejam capazes de seletivamente interagir somente com múltiplos subtipos de PPAR. Tais compostos encontrariam uma ampla variedade de usos, como, por exemplo, no tratamento ou prevenção de obesidade, para o tratamento ou prevenção de diabetes, dislipidemia, síndrome metabólica X e outros usos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novas formas de sal de moduladores de PPAR que são úteis no tratamento ou prevenção de condições e distúrbios incluindo, porém não limitados àqueles associados à homeostase de energia, metabolismo de lipídeo, diferenciação de adipócito, inflamação e condições diabéticas, como, por exemplo, hiperglicemia e hiperinsulinemia. A invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo os sais e métodos de seu uso para o tratamento, por exemplo, de condições e distúrbios associados a energia homeostase, metabolismo de lipídeo, diferenciação de adipócito, inflamação e condições diabéticas, como, por exemplo, hiperglicemia e hiperinsulinemia.
Em certas modalidades, os sais são formados a partir de um composto de fórmula I, que é descrito nas publicações de pedido de patente americana US2006/0205736A1, publicado em 14 de setembro de 2006, e US2006/0167012A1, publicada em 27 de julho de 2006, cujo teor é pela presente incorporado a título de referência na íntegra. A fórmula (I) tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
A é uma cadeia de hidrocarbonetos saturada ou insaturada ou uma cadeia de hidrocarbonetos compreende heteroátomo tendo 3 a 5 átomos, formando um anel de cinco a sete membros;
T é selecionado do grupo que consiste em -C(O)OH, - C(O)NH2 e tetrazol;
G1 é selecionado do grupo que consiste em -(CR1R2)n- , -Z(CR1R2)n-, -(CR1R2)nZ-, -(CR1R2)rZ(CR1R2)s-;
Z é O, S ou NR;
η é 0, 1 ou 2;
r e s são 0 ou 1;
R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila inferior opcionalmente substituída, heteroalquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, e peraloalquila inferior ou juntos podem formar uma cicloalquila opcionalmente substituída;
X1, X2 e X3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, halogênio, peraloalquila, hidróxi, alcóxi inferior opcionalmente substituído, nitro, ciano e NH2;
G2 é selecionado do grupo que consiste em um ligante de cicloalquila ou heterocicloalquila saturada ou insaturada, opcionalmente substituído com X4 e X5;
X4 e X5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, halogênio, peraloalquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior opcionalmente substituído, nitro, ciano, NH2 e CO2R;
R é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior opcionalmente substituída e hidrogênio;
G3 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, uma ligação dupla, -(CR3R4)m-, carbonila, e (CR3R4)mCR3=CR4-;
m é 0, 1 ou 2;
R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, peraloalquila inferior, ciano e nitro;
G4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída e -N=(CR5Re); e
R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída e heterocicloalquila opcionalmente substituída.
A presente invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo um ou mais sais da invenção, e um ou mais diluentes, excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção provê ainda métodos para o tratamento ou prevenção: de diabetes tipo II, hipercolesterolemia, distúrbios inflamatórios ou um distúrbio relacionado, compreendendo a administração a um sujeito necessitando desse tratamento ou prevenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais sais da invenção.
A presente invenção também provê métodos para o tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio mediado pelo receptor PPAR, compreendendo administrar a um sujeito necessitando desse tratamento ou prevenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal da invenção.
As formas novas de ' sais da invenção são particularmente úteis como ingredientes farmacêuticos ativos para a preparação de formulações para uso em animais ou seres humanos. Desse modo, a presente invenção abrange o uso dessas formas sólidas como produtos finais de droga. Os sais e produtos finais de drogas da invenção são úteis, por exemplo, para o tratamento ou prevenção de condições e distúrbios associados a homeostase de energia, metabolismo de lipideo, diferenciação de adipócito e inflamação.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção revela formas de sal de um composto de fórmula I que podem modular pelo menos uma função de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR). 0 composto descrito aqui pode estar ativando tanto PPARô e PPARy OU PPARa e PPARô, ou todos os três subtipos de PPAR, ou seletivamente ativando predominantemente PPARy, PPARa ou PPAR5. Desse modo, a presente invenção provê um método de modular PPAR compreendendo contatar o referido PPAR com um sal da invenção. Em certas realizações preferidas, a referida modulação é seletiva para PPARô em relação a PPARa e PPARy. Em certas modalidades mais preferidas, a referida modulação de PPARô é 100 vezes seletiva . ou mais em relação aos referidos outros subtipos. Mais preferivelmente, a referida modulação é 200 a 500 vezes seletiva em relação aos referidos outros subtipos. A presente invenção também se refere a um método de modular pelo menos uma função de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) compreendendo a etapa de contatar o PPAR com um sal de fórmula I, como descrito aqui.
A alteração no fenótipo das células, proliferação de células, atividade do PPAR, expressão do PPAR, ou ligação do PPAR com um sócio de ligação natural pode ser monitorada. Tais métodos podem ser modos de tratamento de doença, ensaios biológicos, ensaios celulares, ensaios bioquímicos ou similares.
A presente invenção também descreve métodos de tratar uma doença compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, como descrito aqui, a um paciente. Desse modo, em certas modalidades, a presente invenção provê métodos: para elevar HDL, diminuir LDLc, deslocar o tamanho de partícula de LDL de LDL denso e pequeno para normal, ou inibir absorção de colesterol em um sujeito; para diminuir a resistência à insulina ou reduzir a pressão sangüínea em um sujeito; para tratar obesidade, diabetes, especialmente diabetes do tipo 2, hiperinsulinemia, síndrome metabólica X, dislipidemia, e hipercolesterolemia; para tratar doenças cardiovasculares incluindo doença vascular, aterosclerose, doença cardíaca coronária, doença cerebrovascular, insuficiência cardíaca e doença de vaso periférico em um sujeito; para tratar cânceres incluindo cânceres de cólon, pele e de pulmão em um sujeito; para tratar doenças inflamatórias, incluindo artrite reumatóide, asma, osteoartrite, distúrbios associados à tensão oxidativa, resposta inflamatória a lesão de tecido, e doença autoimune em um sujeito e para tratar síndrome de ovários policísticos, climatério, patogênese de enfisema, lesão de órgão associado a isquemia, lesão cardíaca induzida por doxorubicina, hepatoxicidade induzida por droga, lesão de pulmão hipertóxico, cicatrização, cura de ferimento, anorexia nervosa e bulimia nervosa em um sujeito, todos compreendendo a administração de uma quantidade terapêutica de um sal de um composto de fórmula I. Preferivelmente, o PPAR pode ser selecionado do grupo que consiste em PPARa, PPARÔ e PPARy. Mais preferivelmente, o PPAR é PPARô.
Como utilizado no presente relatório descritivo os seguintes termos têm os significados indicados:
O termo "acila", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a uma carbonila fixada em uma alquenila, alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclo, ou qualquer outra fração onde o átomo ligado na carbonila é carbono. Um grupo "acetila" se refere a um grupo -C(O)CH3. Um grupo "alquil carbonila" ou "alcanoíla" se refere a um grupo alquila ligado à fração molecular de origem através de um grupo carbonila. Os exemplos de tais grupos incluem metilcarbonila e etilcarbonila. Os exemplos de grupo acila incluem formila, alcanoíla e aroíla.
O termo "alquenila" como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um radical de hidrocarboneto de cadeia simples ou cadeia ramificada tendo uma ou mais ligações duplas e contendo de 2 a 20, preferivelmente 2 a 6 átomos de carbono. Alquenileno se refere a um sistema de ligação dupla de carbono-carbono ligado em duas ou mais posições como etileno [(-CH=CH-), (- C::C—)]. Os exemplos de radicais de alquenila apropriados incluem etenila, propenila, 2-metilpropenila, 1,4-butadienila e similares.
O termo "alcóxi" como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um radical de éter de alquila onde o termo alquila é como definido acima. Os exemplos de radicais de éter de alquila apropriados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropõxi, n-butóxi, iso- butóxi, sec-butóxi, tert-butóxi, e similares.
O termo "alquila", . como aqui utilizado, individualmente ou em combinaçao, se refere a um radical de alquila de cadeia simples ou cadeia ramificada contendo de 1 a e incluindo 20, pref erivelmente 1 a 10, e mais preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos como definido aqui. Os exemplos de radicais de alquila incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutil, sec-butil, tert- butila, pentila, iso-amila, hexila, octila, noíla e similares. 0 termo "alquileno", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo alifático saturado derivado de um hidrocarboneto saturado de cadeia simples ou ramificada, ligado em duas ou mais posições, como metileno (-CH2-).
O termo "alquilamino", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação se refere a um grupo alquila ligado na fração molecular de origem através de um grupo amino. Grupos alquilamino apropriados podem ser grupos formação mono- ou dialquilados como, por exemplo, N-metil amino, N-etil amino, Ν,Ν-dimetil amino, Ν,Ν-etil metil amino e similares.
O termo "alquilideno", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo alquenila no qual um átomo de carbono da ligação dupla de carbono-carbono pertence à fração a qual o grupo alquenila é ligado.
O termo "alquiltio", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um radical de alquil tioéter (R-S-) onde o termo alquila é como definido acima e onde o enxofre pode ser individualmente ou duplamente oxidado. Os exemplos de radicais de alquil tioéter apropriados incluem metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropil tio, n-butiltio, iso-butiltio, tert-butiltio, metanosulfonila, etanosulfinila, e similares.
0 termo "alquinila", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um radical de hidrocarboneto de cadeia simples ou cadeia ramificada tendo uma ou mais ligações triplas e contendo preferivelmente 2 a 20, preferivelmente de 2 a 6, mais pref erivelmente de 2 a 4 átomos de carbono. Alquinileno se refere a uma ligação tripla de carbono-carbono fixada em duas posições como etinileno (- C: : : C—, -C=C-). Os exemplos de radicais de alquinila incluem etinila, propinila, hidróxi propinila, butin-l-ila, butin-2- ila, pentin-l-ila, 3-metil butin-l-ila, hexin-2-ila, e similares.
Os termos "amido" e "carbamoíla", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se referem a um grupo amino como descrito abaixo ligado na fração molecular de origem através de um grupo carbonila ou vice versa. 0 termo "C-amido" como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo -C(=0)-NR2 com R como definido aqui. 0 termo "N-amido" como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo RC(=0)NH-, com R como definido aqui. O termo "acilamino" como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, abrange um grupo acila ligado à fração de origem através de um grupo amino. Um exemplo de um grupo "acilamino" é acetil amino (CH3C(O)NH-).
0 termo "amino" como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a -NRR', onde R e R' são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, acila, heteroalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
0 termo "arila", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, significa um sistema aromático carbocíclico contendo um, dois ou três anéis onde tais anéis podem ser ligados juntos em um modo pendente ou podem ser fundidos. 0 termo "arila" abrange radicais aromáticos como benzila, fenila, naftila, antracenila, fenantrila, indanila, indenila, anulenila, azuleninla, tetraidronaftila e bifenila.
O termo "aril alquenila"' ou "aralquenila" como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo arila ligado à fração molecular de origem através de um grupo alquenila.
O termo "aril alcóxi" ou aralcõxi", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo arila ligado à fração molecular de origem através de um grupo alcóxi.
O termo "aril alquila" ou "aralquila", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo arila ligado à fração molecular de origem através de um grupo alquila.
O termo "aril alquinila" ou "aralquinila", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo arila ligado à fração molecular de origem através de um grupo alquinila.
O termo "aril alcanoíla" ou "aralcanoíla" ou "aroíla", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um radical de acila derivado de um ácido alcanocarboxílico substituído por arila como benzoíla, naftoíla, fenil acetila, 3-fenil propionila (hidrocinamoíla) , 4-fenil butirila, (2-naftil)acetila, 4-cloroidrocinamoíla e similares.
O termo "arilóxi", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo arila ligado na fração molecular de origem através de um oxi. Os termos "benzo" e "Benz", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se referem ao radical divalente C6H4= derivado de benzeno. Os exemplos incluem benzotiofeno e benzimidazol.
O termo "carbamato" como aqui utilizado, individualmente ou em combinação,, se refere a um éster de ácido carbâmico (-NHC00-) que pode ser ligado à fração molecular de origem a partir da extremidade de nitrogênio ou ácido,e que pode ser opcionalmente substituído como definido aqui.
O termo "O-carbamila" como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um -OC(O)NRR', grupo com ReR' como definido aqui.
O termo "N-carbamila" como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo ROC(O)NR'-, com ReR' como definido aqui.
O termo "carbonila", como aqui utilizado, quando individualmente inclui formila [-C(O)H] e em combinação é um grupo -C(O) -.
O termo "carbõxi", como aqui utilizado, se refere a -C(O)OH ou ao ânion de "carboxilato" correspondente, como em um sal de ácido carboxílico. Um grupo "0-carbóxi" se refere a um grupo RC(O)O-, onde R é como definido aqui. Um grupo "C- carbóxi" se refere a um grupo -C(O)OR- onde R é como definido aqui.
O termo "ciano", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a -CN.
O termo "cicloalquila", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um radical de alquila monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado, onde cada fração cíclica contém de três a doze, preferivelmente cinco a sete, membros de anel de átomo de carbono e que pode ser opcionalmente um sistema de anel benzo fundido que é opcionalmente substituído como definido aqui. Quando a dita cicloalquila é parcialmente saturada, ela pode ser opcionalmente mencionada como cicloalquenila. Os exemplos de tais radicais de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, octaidronaftila, 2 , 3 ,-diidro-1H-indenila,
adamantila e similares. "Bicíclico" e "tricíclico" como aqui utilizado, pretendem incluir tanto sistemas de anel fundido, como decaidonaftaleno, octaidronaftaleno bem como o tipo saturado ou parcialmente insaturado multicíclico (multicentrado). O tipo mencionado por último de isômero é exemplificado em geral por biciclo[1, 1, 1]pentano, cânfora adamantano, e biciclo[3,2,1]octano.
O termo "éster", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo carbóxi ligando duas frações ligadas em átomos de carbono.
O termo "éter", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo oxy ligando duas frações ligadas em átomos de carbono.
O termo "halo" ou "halogênio", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "haloalcóxi", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo haloalquila ligado na fração molecular de origem através de um átomo de oxigênio.
O termo "haloalquila", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um radical de alquila tendo o significado como definido acima onde um ou mais hidrogênios são substituídos por um halogênio. São especificamente abrangidos radicais de mono haloalquila, di haloalquila e poli haloalquila. Um radical de mono haloalquila, por exemplo, pode ter átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor no radical. Radicais dihalo e poli haloalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos halo ou uma combinação de radicais de halo diferentes. Os exemplos de radicais de haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila e dicloropropila. "Haloalquileno" se refere a um grupo haloalquila ligado em duas ou mais posições. Os exemplos incluem fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (- CF2-), clorometileno (-CHC1-) e similares.
O termo "heteroalquila", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a uma cadeia estável simples ou ramificada, ou radical de hidrocarboneto cíclico, ou combinações dos mesmos, totalmente saturados ou contendo de 1 a 3 graus de insaturação, consistindo no número mencionado de átomos de carbono e de um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S, e onde os átomos de enxofre e nitrogênio podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. 0(s) heteroátomo(s) O, N e S pode(m) ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroalquila. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3.
Os termos "heteroarila" e de modo intercambiável, "heterocicloarila", como utilizado, individualmente ou em combinação, se referem a anéis de 3 a 7 membros, preferivelmente 5 a 7 membros, heteromonocíclicos insaturados, ou anéis policíclicos fundidos nos quais pelo menos um dos anéis fundidos é insaturado, onde pelo menos um átomo é selecionado do grupo que consiste em O, S e Ν. 0 termo também abrange grupos policíclicos fundidos onde radicais heterocíclicos são fundidos com radicais de arila, onde radicais de heteroarila são fundidos com outros radicais de heteroarila, ou onde radicais de heteroarila são fundidos com radicais de cicloalquila. Os exemplos de grupos heteroarila incluem pirrolila, ·pirrolinila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila, pireanila, furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, quinazolinila, indazolila, benzotriazolila, benzodioxolila, benzopiranila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzofurila, benzotienila, cromonila, coumarinila, benzopiranila, tetraidroquinolinila, tetrazolopiridazinila, tetraidroisoquinolinila, tienopiridinila, furopiridinila, pirrolopiridinila e similares. Grupos heterocíclicos tríciclicos exemplares incluem carbazolila, benzidolila, fenantrolinila, dibenzofuranila, acridinila, fenantridinila, xantenila e similares.
Os termos "heterocicloalquila" e intercambiavelmente, "heterociclo", ou "ciclo heteroalquila", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se referem a um radical monocíclico, bicíclico ou triciclico heterocíclico, saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado contendo pelo menos um, preferivelmente 1 a 4, e mais preferivelmente 1 a 2 heteroátomos como membros de anel, onde cada heteroátomo pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e onde hã preferivelmente 3 a 8 membros de anel em cada anel, mais preferivelmente 3 a 7 membros de anel em cada anel, e mais preferivelmente 5 a 6 membros de anel em cada anel. "Heterocicloalquila" e "heterociclo" pretendem incluir sulfonas, sulfóxidos, N-óxidos de membros de anel de nitrogênio terciário, e sistemas de anel fundido benzo e fundido carbocíclico; adicionalmente, os dois termos também incluem sistemas onde um anel heterociclo é fundido com um grupo arila, como definido aqui, ou um grupo heterociclo adicional. Grupos heterociclo da invenção são exemplificados por aziridinila, azetidinila, 1,3-benzodioxolila, diidroisoindolila, diidroisoquinolinila, diidrocinolinila, diidrobenzodioxinila, diidro[1,3]oxazolo[4,5-b]piridinila, benzotiazolila, diidroindolila, dii-dropiridinila, 1,3- dioxanila, 1, 4-dioxanila, 1,3-dioxolanila, isoindolinila, morfilinila, piperazinila, pirrolidinila, tetraidropiridinila, piperidinila, tiomorfolinila e similares. Os grupos heterociclo podem ser opcionalmente substituídos a menos que especificamente proibido.
O termo "hidrazinila" , como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a dois grupos amino unidos por uma ligação única, isto é, -N-N-.
O termo "hidróxi", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a OH.
O termo "hidróxi alquila", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo hidróxi ligado na fração molecular de origem através de um grupo alquila.
O termo "imino", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a =N-.
O termo "imino hidróxi", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a =N(OH) e =N-O-.
A frase "na cadeia principal" se refere à cadeia mais longa contínua ou adjacente, de átomos de carbono, iniciando no ponto de ligação de um grupo nos compostos da presente invenção.
O termo "isocianato" se refere a um grupo -NCO.
O termo "isotiocianato" se refere a um grupo -NCS. A frase "cadeia linear de átomos" se refere à cadeia de átomos simples mais longa, independentemente selecionada entre carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre.
0 termo "inferior", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, pretende conter de 1 a 6 átomos de carbono, inclusive.
0 termo "mercaptila" , como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo RS-, onde R é como definido aqui.
O termo "nitro", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a -NO2.
Os termos "oxi" ou "oxa", como utilizados aqui, individualmente ou em combinação, se referem a -0-.
0 termo "oxo", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a =0.
O termo "peraloalcóxi" se refere a um grupo alcóxi onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.
0 termo "peraloalquila" como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo alquila onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.
Os termos "sulfonato", "ácido sulfônico" e "sulfônico", como utilizados aqui, individualmente ou em combinação, se referem ao grupo RSO3- e seu ânion como o ácido sulfônico é utilizado na formação de sal.
0 termo "sulfato" se refere a -HSO4.
0 termo "sulfanila", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a -S-.
O termo "sulfinila", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a -S(O) -.
O termo "sulfonila", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a -(SO)2-. O termo "Ν-sulfonamido" se refere a um grupo RS (=0)2NR'- com ReR' como definidos aqui.
O termo "S-sulfonamido". se refere a um grupo - S (=0)2NRR' com R e R' como definidos aqui.
Os termos "tia" e "tio", como utilizados aqui, individualmente ou em combinação, se referem a um grupo -S- ou um éter onde o oxigênio é substituído por enxofre. Os derivados oxidados do grupo tio, a saber sulfinila e sulfonila são incluídos na definição de tia e tio.
0 termo "tiol", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo -SH.
0 termo "tiocarbonila", como aqui utilizado, quando individualmente inclui tioformila -C(S)H e em combinação é um grupo -C(S) -.
O termo "N-tiocarbamila" se refere a um grupo ROC(S)NR', com ReR' como definido aqui.
0 termo "O-tiocarbamila" se refere a um grupo - OC(S)NRR' com ReR' como definido aqui.
0 termo "tiocianato" se refere a um grupo -CNS.
0 termo "trialometanossulfonamido" se refere a um grupo X3CS(O)2NR- onde X é um halogênio e R como definido aqui.
0 termo "trialometanossulfonila" se refere a um grupo X3CS(O)2- onde X é um halogênio.
0 termo "trialometóxi" se refere a um grupo X3CO- onde X é um halogênio.
0 termo "silila trissubstituída", como aqui utilizado, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo sílica substituído em suas três valências livres com grupos como listado aqui, sob a definição de amino substituído. Os exemplos incluem trimetil silila, tert-butil dimetil silila, trifenil silila e similares.
Qualquer definição da presente invenção pode ser utilizada em combinaçao com qualquer outra definição para descrever um grupo estrutural compósito. Por convenção, o elemento posterior de qualquer tal definição é aquele que se liga ã fração de origem. Por exemplo, o grupo compósito alquil amido representaria um grupo alquila ligado à molécula de origem através de um grupo amido, e o termo alcóxi alquila representaria um grupo alcóxi ligado à molécula de origem através de um grupo alquila.
Quando um grupo é definido como sendo "nulo", o que quer dizer é que o grupo está ausente.
O termo "opcionalmente substituído" quer dizer que o grupo antecedente pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, os substituintes de um grupo "opcionalmente substituído" podem, incluir, sem limitação, um ou mais substituintes independentemente selecionado dos seguintes grupos ou conjuntos de grupos particularmente designados dos mesmos, individualmente ou em combinação: alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcanoíla inferior, heteroalquila inferior, heterocicloalquila inferior, haloalquila inferior, haloalquenila inferior, haloalquinila inferior, peraloalquila inferior, peraloalcóxi inferior., cicloalquila inferior, fenila, arila, arilóxi, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, oxo, acilóxi inferior, carbonila, carboxila, alquil carbonila inferior, carboxiéster inferior, carboxamido inferior, ciano, hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, alquilamino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, ariltio, alquilsulfinila inferior, alquilsulfonila inferior, arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, sulfonato, ácido sulfônico, silila trissubstituída, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, piridinila, tiofeno, furanila, carbamato inferior e uréia inferior. Dois substituintes podem ser unidos para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico fundido com cinco, seis, ou sete membros consistindo em zero a três heteroátomos, por exemplo, formando metilenodióxi ou etilenodióxi. Um grupo opcionalmente substituído pode ser não substituído (por exemplo, -CH2CH3) , totalmente substituído (por exemplo, -CF2CF3) , monossubstituído (por exemplo,
CH2CH2F) ou substituído em um nível em qualquer lugar entre totalmente substituído e monossubstituído (por exemplo, CH2CF3) . Onde substituintes são mencionados sem qualificação com relação à substituição, as formas tanto substituída como não substituída estão abrangidas. Onde um substituinte é qualificado como "substituído", a forma substituída é especificamente pretendida. Adicionalmente, conjuntos diferentes de substituintes opcionais em uma fração específica podem ser definidos como necessário; nesses casos, a substituição opcional será como definido, freqüentemente imediatamente após a frase, "opcionalmente substituído com".
O termo R ou o termo R' , que aparece sozinho e sem uma designação de número a menos que de outro modo definido, se refere a uma fração opcionalmente substituída selecionada do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heteroalquila, arila, heteroarila, e heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído. Tais grupos R e R' devem ser entendidos como sendo opcionalmente substituído como definido aqui. O fato de se um grupo R ter uma designação de número ou não, todo grupo R, incluindo R, R' e Rn onde η = (1, 2, 3,..., η), todo substituinte, e todo termo deve ser entendido como sendo independente entre si em termos de seleção de um grupo. Caso qualquer variável, substituinte, ou termo (por exemplo, heterociclo, R, etc.) ocorra mais.de uma vez em uma fórmula ou estrutura genérica, sua definição em cada ocorrência é independente da definição em outra ocorrência. Um técnico no assunto reconhecerá ainda que certos grupos podem ser ligados a uma molécula de origem ou podem· ocupar uma posição em uma cade ia de elementos a partir de qualquer extremidade como escrito. Desse modo, somente como exemplo, um grupo não simétrico como -C(O)N(R)- pode ser ligado à fração de origem no carbono ou no nitrogênio.
Centros assimétricos existem nos compostos da presente invenção. Esses centros são designados pelos símbolos "R" ou "S" dependendo da configuração de substituintes em torno do átomo de carbono quiral. Deve ser entendido que a invenção abrange todas as formas isoméricas estereoquímicas, incluindo formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas, bem còmo d-isômeros e 1-isômeros e misturas das mesmas. Estereoisômeros individuais de compostos podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros quirais ou por preparação de misturas de produtos enantioméricos seguida pela separação como conversão em uma mistura de diastereômeros seguido por separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, separação disimples de enantiômeros em colunas cromatográficas quirais, ou qualquer outro método apropriado conhecido na técnica. Compostos de partida de estereoquímica específica são comercialmente disponíveis ou podem ser feitos e feitos por técnicas conhecidas na arte. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem existir como isômeros geométricos. A presente invenção inclui todos os isômeros eis, trans, syn, anti, entgegen (E) e zusammen (Z) bem como as misturas apropriadas dos mesmos. Adicionalmente, podem existir compostos como tautômeros; todos os isômeros tautoméricos são fornecidos pela presente invenção. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatada bem como solvatada com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol, e similares. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para fins da presente invenção.
O termo "ligação" se refere a uma ligação covalente entre dois átomos, ou duas frações quando os átomos unidos pela ligação são considerados como sendo parte de subestrutura maior. Uma ligação pode ser única, dupla, ou tripla a menos que de outro modo especificado. Uma linha tracejada entre dois átomos em um desenho de uma molécula indica que uma ligação adicional pode estar presente ou ausente naquela posição.
No caso de G3 ser designado como sendo "uma ligação", a estrutura mostrada abaixo (lado direito) é pretendida: a entidade designada G3 cede para uma ligação única conectando G2 e G4:
<formula>formula see original document page 24</formula>
Similarmente, G1=Uma ligação quando, em G1, η é 0 ou tanto r como s são 0, G1 cede a uma ligação ligando AeT.
Como aqui utilizado, "diabetes" se refere a diabetes mellitus tipo I (diabetes juvenil) ou diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina ou NIDDM), preferencialmente, diabetes mellitus tipo II.
Como aqui utilizado, o termo "distúrbio ou condição mediada por PPAR" ou "doença ou condição mediada por PPAR" e similares se refere a uma condição, distúrbio, ou doença caracterizada por atividade de PPAR não apropriada, por exemplo, inferior a ou superior a normal. Atividade de PPAR não apropriada poderia se originar como resultado de expressão de PPAR em células que normalmente não expressam PPAR, expressão de PPAR aumentada (levando a, por exemplo, certa homeostase de energia, ,metabolismo de lipídeo, diferenciação de adipócito e distúrbios inflamatórios e doenças), ou expressão de PPAR diminuída (levando, por exemplo, a certa homeostase de energia, metabolismo de lipídeo, diferenciação de adipócito e distúrbios inflamatórios e doenças). Um distúrbio ou condição mediado por PPAR pode ser total ou parcialmente mediado por atividade de PPAR não apropriada. Entsimplesnto, um distúrbio ou condição mediada por PPAR é um no qual a modulação de PPAR resulta em algum efeito sobre a condição ou doença subjacente (por exemplo, um modulador de PPAR resulta em alguma melhora no bem estar do paciente pelo menos em alguns pacientes). Exemplos de distúrbios e condições mediadas por PPAR incluem, porém não são limitados a, distúrbios metabólicos, por exemplo, diabetes, diabetes do tipo 2, obesidade, hiperglicemia, resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensão, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, e condições inflamatórias, por exemplo, artrite reumatóide e aterosclerose.
O termo "modular" em suas várias formas, se refere â capacidade de um composto da invenção de aumentar ou diminuir a função ou atividade associada a um receptor ativado por proliferador de peroxissoma, preferivelmente o receptor PPARô. Modulação, como descrito aqui, inclui a inibição ou ativação de PPAR, quer disimplesmente ou indisimplesmente. Os inibidores são compostos que, por exemplo, se ligam a, parcialmente ou totalmente bloqueiam estimulação, diminuem, evitam, simplesrdam ativação, inativam, dessensibilizam, ou regulam descendentemente a transdução de sinal, por exemplo, antagonistas. Os ativadores são compostos que, por exemplo, se ligam a, estimulam, aumentam, abrem, ativam, facilitam, aumentam a ativação, sensibilizam ou regulam ascendentemente a transdução de sinal, por exemplo, agonistas. Além disso, a modulação de atividade de recep tor PPAR pretende abranger antagonismo, agonismo, antagonismo parcial e/ou agonismo parcial da atividade associada ao receptor de PPAR.
O termo "composição", como aqui utilizado, pretende abranger um produto que compreende os ingredientes especificados (e nas quantidades especificadas, se indicado) bem como qualquer produto que resulte, disimples ou indisimplesmente da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Por "farmaceuticamente aceitável" quer se dizer o diluente, excipiente ou veículo deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o receptor da mesma.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade do sal em questão que eliciará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo buscado pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico ou que seja suficiente para evitar desenvolvimento de ou aliviar até um certo ponto um ou mais sintomas da doença sendo tratada. Com referência ao tratamento de diabetes ou dislipidemia uma quantidade terapeuticamente eficaz pode se referir àquela quantidade que tem o efeito de (1) reduzir os níveis de glicose no sangue; (2) normalizar lipídeos, por exemplo, triglicerídeos, lipoproteína de baixa densidade; (3) aliviar até um certo ponto (ou, preferivelmente, eliminar) um ou mais sintomas associados à doença, condição ou distúrbio a ser tratado; e/ou (4) elevar HDL.
O termo "sujeito" é definido aqui como incluindo animais como mamíferos, incluindo porém não limitado a primatas (por exemplo, seres humanos) , vacas, carneiros, bodes, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e similares. Em modalidades preferidas, o sujeito é um ser humano.
Os termos "aumentar" ou "intensificar" significa aumentar ou prolongar em potência ou duração um efeito desejado. Desse modo, com relação a intensificar o efeito de agentes terapêuticos, o termo "intensificar" se refere à capacidade de aumentar ou prolongar, em potência ou duração, o efeito de outros agentes terapêuticos sobre um sistema. Uma "quantidade de intensificar eficaz" como aqui utilizado, se refere a uma quantidade adequada para intensificar o efeito de outro agente terapêutico em um sistema desejado. Quando utilizado em um paciente, quantidades eficazes para esse uso dependerão da gravidade e curso da doença, distúrbio ou condição (incluindo, porém não limitado a distúrbios metabólicos), terapia anterior, o estado de saúde do paciente e resposta às drogas, e a decisão do médico que o trata. É considerado bem compreendido nos conhecimentos da técnica se determinar tais quantidades de intensificar eficazes por experimentação de rotina.
0 termo "sal" pretende incluir aqueles sais preparados pela combinação dos compostos da fórmula I com reagentes ácido e básico. A presente invenção inclui compostos listados acima na forma de sais, em particular sais de adição de ácido. Sais apropriados incluem aqueles formados com ácidos orgânico e inorgânico. Sais de adição de ácido podem ser obtidos pelo contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte apropriado. Tais sais de adição de ácido serão normalmente farmaceuticamente aceitáveis. Entsimplesnto, sais de sais não farmaceuticamente aceitáveis podem ter utilidade na preparação e purificação do composto em questão. Os exemplos de sais de adição de ácido incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como clorídrico, bromídrico, nítricô, carbônico, mono hidrogencarbônico, fosfórico, mono hidrogenfosfórico, diidrogenfosfórico, sulfúrico, mono hidrogensulfúrico, hidriódico, ou fosforoso e similares; bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético; propiônico; isobutírico; láctico; maléico; malônico; benzóico; succínico; subérico; fumárico; mandélico; ftálico; benzenossulfônico; toluenossulfônico, incluindo p-toluenossulfônico, m- toluenossulfônico, e o-toluenossulfônico; citrico, tartárico; metanossulfônico, e similares. São também incluídos sais de aminoácidos como arginato e similares, e sais de ácidos orgânicos como ácidos glucurônico ou galactunôrico e similares (vide, por exemplo, Berge e outros J. Pharm. Sei. 66:1-19 (1977)). Os sais de adição básicos podem ser também formados e ser farmaceuticamente aceitáveis. Para uma discussão mais completa da preparação e seleção de sais, consulte Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurique, Suíça, 2002).
As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas pelo contato do sal com uma base ou ácido e isolamento do composto de origem no modo convencional. A forma de origem do composto diferente das várias formas de sal em certas propriedades físicas, como solubilidade em solventes polares, porém de outro modo os sais são equivalentes à forma de origem do composto para fins da presente invenção.
Sais específicos descritos abaixo incluem "sais de tosilato" ou "sais de p-toluenossulfonato" dos compostos da fórmula I da invenção. Um sal de tosilato ou p- toluenossulfonato é um sal de adição de ácido formado a partir de ácido p-toluenossulfônico.
Os termos "polimorfos" e "formas polimórficas" e termos relacionados aqui se referem a formas de cristal da mesma molécula, e diferentes polimorfos podem ter propriedades físicas diferentes como, por exemplo, temperaturas de fusão, calor de fusão, solubilidades, taxas de dissolução e/ou espectros de vibração como resultado do arranjo ou conformação das moléculas na estrutura cristalina. As diferenças em propriedades físicas apresentadas por polimorfos afetam os parâmetros farmacêuticos como estabilidade de armazenagem, capacidade de compressão e densidade (importante em formulação e fabricação de produto), e taxas de dissolução (um fator importante em biodisponibilidade). As diferenças em estabilidade podem resultar de alterações em reatividade química (por exemplo, oxidação diferencial, de tal modo que uma forma de dosagem descolore mais rapidamente quando compreendida de um polimorfo do que quando compreendida de outro polimorfo) ou alterações mecânicas (por exemplo, os tabletes esfarelam na armazenagem à medida que um polimorfo favorecido cineticamente se converte em polimorfo termodinamicamente mais estável) ou ambos (por exemplo, tabletes de um polimorfo são mais suscetíveis à ruptura em umidade elevada). Como resultado de diferenças de dissolução/solubilidade, no caso extremo, algumas transições polimórficas podem resultar em falta de potência ou, no outro extremo, toxicidade. Além disso, as propriedades físicas do cristal podem ser importantes no processamento, por exemplo, um polimorfo poderia ser mais provável de formar solvatos ou poderia ser difícil de filtrar e retirar impurezas (isto é, formato de partícula e distribuição de tamanho poderia ser diferente entre polimorfos).
Polimorfos de uma molécula podem ser obtidos por diversos métodos, como sabido na técnica. Tais métodos incluem, porém não são limitados a, recristalização de fusão, resfriamento de fusão, recristalização de solvente, dessolvatação, evaporação rápida, resfriamento rápido, resfriamento lento, difusão de vapor e sublimação.
As técnicas para caracterizar polimorfos incluem, porém não são limitadas a, calorimetria de varredura diferencial (DSC), difratometria de pó de raio-X (XRPD), difratometria de raio X de cristal único, espectroscopia vibracional, por exemplo, espectroscopia IR e Raman, NMR de estado sólido, microscopia óptica de estágio quente, microscopia de elétron de varredura (SEM), cristalografia de elétrons e análise quantitativa, análise de tamanho de partícula (PSA), análise de área superficial, estudos de solubilidade e estudos de dissolução.
0 termo "solvato" como aqui utilizado, se refere a uma forma de cristal de uma substância que contém solvente.
0 termo "hidrato" se refere a um solvato onde o solvente é água.
0 termo "solvato dessolvatado" como aqui utilizado, se refere a uma forma de cristal de uma substância que pode ser feita somente pela remoção do solvente a partir de um solvato.
0 termo "forma amorfa" como aqui utilizado, se refere a uma forma não cristalina de uma substância.
Além do sal, a invenção compreende compostos que estão em uma forma de pró-droga. 0 termo "pró-droga" se refere a um composto que se torna mais ativo in vivo. Certos compostos da presente invenção também podem existir como prõ- drogas, como descrito em Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard e Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurique, Suíça 2003). Pró-drogas dos compostos descritos aqui são formas estruturalmente modificadas do composto que é facilmente submetido a alterações químicas sob condições fisiológicas para fornecer o composto. Adicionalmente, pró-drogas podem ser convertidos no composto por métodos químico ou bioquímico em um ambiente ex vivo. Por exemplo, pró-drogas podem ser lentamente convertidas em um composto quando colocado em um reservatório de adesivo transdérmico com uma enzima ou reagente químico apropriado. Pró-drogas são freqüentemente úteis porque, em algumas situações, podem ser mais fáceis de administrar do que o composto ou droga de origem. Podem, por exemplo, ser biodisponíveis por administração oral ao passo que a droga de origem não o é. A pró-droga também pode ter solubilidade aperfeiçoada em composições farmacêuticas em relação à droga de origem. Uma ampla variedade de derivados de pró-droga é conhecida na técnica, como aqueles que se baseiam em clivagem hidrolítica ou ativação oxidativa do pró- droga. Um exemplo, sem limitação, de um pró-droga seria um composto que é administrado como um éster (o "pró-droga"), mas então é metabolicamente hidrolisado no ácido carboxílico, a entidade ativa. Exemplos adicionais incluem derivados de peptidila de um composto.
A presente invenção é dirigida a sais dos compostos da fórmula I, composições compreendendo os sais individualmente ou em combinação com outros ingredientes ativos, métodos de seu uso na modulação de atividade receptora, particularmente atividade PPAR. Embora não pretenda ser limitado a nenhuma teoria específica de operação, a estabilidade e outras propriedades dos sais são vantajosas para fabricação, formulação e biodisponibilidade do modulador de PPAR.
Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratar uma doença compreendendo identificar um paciente necessitando do mesmo, e administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de um composto de fórmula I, como descrito aqui, ao paciente. Os sais da invenção são úteis no tratamento de uma doença ou condição melhorada pela modulação de um PPAR-delta. Doenças e condições especificas moduladas por PPAR-delta e para as quais os compostos e composições são úteis incluem porém não são limitadas a dislipidemia, síndrome X, insuficiência cardíaca, hipercolesteremia, doença cardiovascular, diabetes mellitus do tipo II, diabetes do tipo 1, hiperlipidemia de resistência à insulina, obesidade, anorexia bulimia, inflamação e anorexia nervosa. Outras indicações incluem redução de formação de cicatriz e cura de ferimento.
Os sais da invenção também podem ser utilizados (a) para elevar HDL em um sujeito; (b) para tratar diabetes do tipo 2, diminuindo a resistência à insulina, tratar obesidade, ou diminuir a pressão sangüínea em um sujeito; (c) diminuir LDLc em um sujeito; (d) deslocar o tamanho de partícula de LDL a partir de LDL denso e pequeno para denso normal em um sujeito; (e) reduzir absorção de colesterol ou aumentar a excreção de colesterol em um sujeito; (f) reduzir
O a expressão de NPC1L1 em um sujeito; (g) tratar doenças ateroscleróticas incluindo doença vascular, doença cardíaca coronária, doença cerebrovascular e doença de vaso periférico em um sujeito; ou (h) tratar doenças inflamatórias, incluindo asma, artrite reumatóide, osteoartrite, distúrbios associados à tensão oxidativa, resposta inflamatória à lesão de tecido, psoríase, colite ulcerativa, dermatite e doença autoimune em um sujeito.
Os sais da invenção também podem ser utilizados para tratar, melhorar ou evitar uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em obesidade, diabetes, hiperinsulinemia, síndrome metabólica X, síndrome de ovário policístico, climatério, distúrbios associados à tensão oxidativa, resposta inflamatória a lesão de tecido, patogênese de enfisema, lesão de órgão associado à isquemia, lesão cardíaca induzida por doxorubicina, hepatoxicidade induzida por droga, aterosclerose, e lesão de pulmão hipertóxico.
As composições contendo os sais descritos aqui podem ser administradas para tratamento profilático e/ou terapêutico. Em aplicações terapêuticas, as composições compreendendo esses sais são administradas a um paciente já sofrendo de uma doença, condição ou distúrbio mediado, modulado ou envolvendo PPARs, incluindo porém não limitado a doenças metabólicas, condições ou distúrbios, como descrito acima, em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente deter os sintomas da doença, distúrbio ou condição. As quantidades eficazes para esse uso dependerão da gravidade e curso da doença, distúrbio ou condição, terapia anterior, o estado de saúde do paciente e resposta a drogas, e a decisão do médico que trata. É considerado compreendido nos conhecimentos da técnica que uma pessoa determine tais quantidades terapeuticamente eficazes por experimentação de rotina (por exemplo, um experimento clínico de aumento de dose).
Em aplicações profiláticas, as composições contendo os sais descritos aqui são administradas a um paciente suscetível a ou de outro em risco de uma doença, distúrbio ou condição específica mediada, modulada ou envolvendo as PPARs, incluindo porém não limitado a doenças, condições ou distúrbios metabólicos, como descrito acima. Tal quantidade é definida como sendo uma "quantidade ou dose profilaticamente eficaz". Nesse uso, as quantidades precisas também dependem do estado de saúde do paciente, peso e similares. É considerado bem compreendido nos conhecimentos da técnica que uma pessoa determine tais quantidades profilaticamente eficazes por experimentação de rotina (por exemplo, um experimento clínico de aumento de dose).
Após ter ocorrido melhora das condições do paciente, uma dose de manutenção é administrada se necessário. Subseqüentemente, a dosagem ou a freqüência de administração, ou ambas, pode ser reduzida como função dos sintomas, a um nível no qual a doença, distúrbio ou condição melhorada seja retida. Quando os sintomas foram aliviados até o nível desejado, o tratamento pode cessar. Os pacientes podem, entsimplesnto, exigir tratamento intermitente em uma base de longo prazo após qualquer recorrência de sintomas.
A quantidade de um agente dado que corresponderá a tal quantidade variará dependendo de fatores como o composto específico, condição de doença e sua gravidade, identidade (por exemplo, peso) do sujeito ou hospedeiro necessitando do tratamento, porém pode não obstante ser rotineiramente determinada em um modo conhecido na técnica, de acordo com as circunstâncias específicas que envolvem o caso, incluindo, por exemplo o agente específico sendo administrado, a via de administração, a condição sendo tratada, e o sujeito ou hospedeiro sendo tratado. Em geral, entsimplesnto, doses empregadas para tratamento de seres humanos adultos estarão tipicamente na faixa de 0,02 - 5000 mg por dia, preferivelmente 1 - 1500 mg por dia. A dose desejada pode ser convenientemente apresentada em uma única dose ou como doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia.
Em certos casos, pode ser apropriado administrar pelo menos um dos sais descritos aqui em combinação com outro agente terapêutico. Somente como exemplo, se um dos efeitos colaterais experimentados por um paciente após receber um dos compostos da presente invenção for hipertensão, então pode ser apropriado administrar um agente anti-hipertensivo em combinação com o agente terapêutico inicial. Ou, somente como exemplo, a eficácia terapêutica de um dos compostos descritos aqui, pode ser intensificada por administração de um adjuvante (isto é, sozinho o adjuvante pode somente ter beneficio terapêutico mínimo, porém em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico geral para o paciente é aumentado). Ou, como exemplo somente, o benefício experimentado por um paciente pode ser aumentado pela administração de um dos compostos descritos aqui com outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que tem também benefício terapêutico. Somente como exemplo, em um tratamento para diabetes envolvendo a administração de um dos compostos descritos aqui, o benefício terapêutico aumentado pode resultar também pela provisão ao paciente de outro agente terapêutico para diabetes. Em qualquer caso, independente da doença, distúrbio ou condição sendo tratado, o benefício geral experimentado pelo paciente pode simplesmente ser aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente pode experimentar um benefício sinergético.
Exemplos não limitadores, específicos de possíveis terapias de combinação incluem o uso do composto da fórmula (I) com: (a) estatina e/ou outras drogas de redução de lipídeos, por exemplo, inibidores de MTP e reguladores ascendentes de LDLR; (b) agentes antidiabéticos, por exemplo metformina, sulfonil uréias, ou moduladores de PPAR-gama, PPAR-alfa e PPAR-alfa/gama (por exemplo, tiazolidinedionas, como, por exemplo, Piglitazone e Rosiglitazona); e (c) agentes antihipertensivos como antagonistas de angiotensina, por exemplo telmisartan, antagonistas de canal de cálcio, por exemplo, lacidipina e inibidores de ACE, por exemplo, enalapril.
Em qualquer caso, os múltiplos agentes terapêuticos (um dos quais é um dos compostos descritos aqui) podem ser administrados em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Se simultaneamente, os múltiplos agentes terapêuticos podem ser fornecidos em uma forma única, unificada, ou em múltiplas formas (somente como exemplo, como uma pílula única ou duas pílulas separadas). Um dos agentes terapêuticos pode ser fornecido em doses múltiplas, ou ambos podem ser fornecidos como doses múltiplas. Se não simultânea, a contagem de tempo entre as doses múltiplas pode variar de mais de zero semanas a menos de quatro semanas.
Vias de administração apropriadas podem, por exemplo, incluir administração oral, simplesl, transmucosa, pulmonar, oftálmica ou intestinal; o fornecimento parenteral, incluindo intramuscular, subcutâneo, intravenoso, injeções intramedulares, bem como injeções intratecal, intraventricular disimples, intraperitoneal, intranasal, ou intra-ocular.
Alternativamente, pode-se administrar um sal da presente invenção em um modo local em vez de sistêmico, por exemplo, através de injeção do composto disimplesmente em um órgão, freqüentemente em uma . formulação de liberação controlada ou de depósito. Além disso, pode-se administrar a droga em um sistema de fornecimento de droga almejado, por exemplo, em um lipossomo revestido com anticorpo específico do órgão. Os lipossomos serão direcionados a e absorvidos seletivamente pelo órgão.
As composições farmacêuticas dos sais da presente invenção podem ser fabricadas em um modo que é propriamente conhecido, por exemplo, por intermédio de mistura convencional, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, retenção ou processos de compressão.
Composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente invenção podem ser desse modo formuladas em modo convencional utilizando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e meios auxiliares que facilitam o processamento dos sais em preparados que podem ser utilizados farmaceuticamente. A formulação adequada depende da via de administração escolhida. Qualquer uma das técnicas bem conhecidas, veículos, e excipientes podem ser utilizados como apropriado e como· entendido na técnica, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, acima.
Para injeções intravenosas, os agentes da invenção podem ser formulados em soluções aquosas, preferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveis como solução de Hanks, solução de Ringer, ou tampão de solução salina fisiológica. Para administração transmucosa, meios de penetração apropriados para a barreira a ser permeada são utilizados na formulação. Tais meios de penetração são geralmente conhecidos na técnica. Para outras injeções parenterais, os agentes da invenção podem ser formulados em soluções aquosas ou não aquosas, preferivelmente com excipientes ou tampões fisiologicamente compatíveis. Tais excipientes são genericamente conhecidos na técnica.
Para administração oral, as composições podem ser formuladas facilmente pela combinação dos compostos com veículos ou excipientes farmaceμticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Tais veículos permitem que os compostos da invenção sejam formulados como tabletes, pós, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, elixires, pastas, suspensões e similares, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. Preparados farmacêuticos para uso oral podem ser obtidos pela mistura de um ou mais excipientes sólidos com um ou mais compostos da invenção, opcionalmente triturando a mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após adicionar meios auxiliares apropriados, se desejado, para obter tabletes ou núcleos de drágea. Excipientes apropriados são, em particular, cargas como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparados de celulose como: por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, celulose microcristalina, hidróxi propil metil celulose, carbóxi metil celulose de sódio; ou outros como: polivinil pirrolidona (PVP ou povidona) ou fosfato de cálcio. Se desejado, agentes de desintegração podem ser adicionados, como croscarmelose de sódio reticulado, polivinil pirrolidona, ãgar, ou ácido algínico ou um sal do mesmo como alginato de sódio.
Núcleos de drágea são fornecidos com revestimentos apropriados. Para essa finalidade, soluções de açúcar concentradas podem ser utilizadas, que podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, carbopol gel, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de Iaca, e solventes orgânicos apropriados ou misturas de solvente. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos tabletes ou revestimentos de drágea para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo.
Preparados farmacêuticos que podem ser utilizados por via oral, incluem cápsulas de encaixe feitas de gelatina, bem como cápsulas seladas, moles feitas de gelatina e um plastificante, como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encaixe podem conter os ingredientes ativos em mistura com carga como lactose, aglutinantes como amidos, e/ou lubrificantes como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente estabilizadores. Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos apropriados, como óleos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, estabilizadores podem ser adicionados. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens apropriadas para essa administração.
Para administração oral ou sublingual, as composições podem ter a forma de tabletes, pastilhas, ou géis formulados em modo convencional.
Para administração por inalação, os compostos para uso de acordo com a presente invenção são convenientemente fornecidos na forma de uma apresentação de pulverização de aerossol a partir de embalagens pressurizadas de um nebulizador, com o uso de um propelente apropriado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás apropriado. No caso de um aerossol pressurizado a unidade de dosagem pode ser determinada pela provisão de uma válvula para fornecer uma quantidade dosada. Cápsulas e cartuchos, por exemplo, de gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura de pó do composto e uma base de pó apropriada como lactose ou amido.
Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção de bolo ou infusão contínua. As formulações de injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses, com um conservante adicionado. As composições podem assumir tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e conter agentes de formulação como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão.
Formulações farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos em forma solúvel em água. Adicionalmente, as suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas como suspensões de injeção oleosa apropriadas. Solventes lipofílicos apropriados ou veículos incluem óleos graxos como óleo de sésamo, ou ésteres de ácido graxo sintéticos, como oleato de etila ou triglicerídeos, ou lipossomos. Suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, como carbóxi metil celulose de sódio, sorbitol, ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizadores ou agentes apropriados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veiculo apropriado, por exemplo, água isenta de pirogênio estéril, antes de uso.
Os compostos podem ser também formulados em composições simplesis como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais como manteiga de cacau, polietileno glicol, ou outros glicerídeos.
Além das formulações descritas anteriormente, os sais também podem ser formulados como preparado de depósito. Tais formulações de ação longa podem ser administradas por implante (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Desse modo, por exemplo, os sais podem ser formulados com . materiais poliméricos ou hidrofóbicos apropriados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de permuta de ion, ou como derivados pouco solúveis, por exemplo como um sal pouco solúvel.
Muitos sistemas de fornecimento para sais farmacêuticos hidrofóbicos podem ser empregados. Lipossomos e emulsões são exemplos bem conhecidos de veículos de fornecimento para drogas hidrofóbicas. Certos solventes orgânicos como N-metil pirrolidona também podem ser empregados, embora normalmente com custo de maior toxicidade. Adicionalmente, os sais podem ser fornecidos utilizando um sistema de liberação controlada, como matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o agente terapêutico. Vários materiais de .liberação controlada foram estabelecidos e são bem conhecidos por um técnico no assunto. Cápsulas de liberação controlada podem, dependendo de sua natureza química, liberar os compostos por algumas semanas até mais de 100 dias. Dependendo da natureza química e da estabilidade biológica do reagente terapêutico, estratégias adicionais para estabilização de proteína podem ser empregadas.
A presente invenção provê sais farmaceuticamente aceitáveis específicos de compostos da fórmula I, moduladores potentes de PPAR e em particular o receptor PPARô, tendo utilidade específica para o tratamento ou prevenção de condições e distúrbios associados a homeostase de energia, metabolismo de lipídeo, diferenciação de adipócito, inflamação, e diabetes e condições diabéticas. Esse aspecto da invenção provê sais dos compostos da fórmula I incluindo porém não limitado a sais de sulfato, sódio, potássio, magnésio, cálcio, cloridrato, fosfato, e p-toluenossulfonato.
Em certas modalidades, a presente invenção provê o sal de ácido p-toluenossulfônico (tosilato) do composto I.
Em formas de sal de p-toluenossulfonato dos compostos da fórmula I, ácido p-toluenossulfônico é de acordo com a fórmula (II):
<formula>formula see original document page 41</formula>
Cada sal da invencao pode ser feito a partir de um preparado de um composto de fórmula I. Os compostos da fórmula I podem ser sintetizados ou obtidos de acordo com qualquer método evidente para um técnico no assunto. Em modalidades preferidas, os compostos da fórmula I são preparados de acordo com os métodos descritos em detalhe no pedido US no. 60/079.813, cujo teor é pela presente incorporado na íntegra a título de referência. Os compostos da fórmula I preparados por qualquer método podem ser contatados com um ácido apropriado, puro ou em um solvente inerte apropriado, para fornecer as formas de sal da invenção.
Por exemplo, os compostos da fórmula 1 podem ser contatados com ácido p-toluenossulfônico para fornecer a forma de sal de p-toluenossulfonato (tosilato) da invenção. Os compostos da fórmula 1, incluindo composto 1 e composto 2 abaixo, seus racematos, e misturas racêmicas dos mesmos, preparado por qualquer método podem ser postos em contato com um reagente selecionado do grupo que consiste em acetato de cálcio, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, acetato de magnésio, e ácido p-toluenossulfônico, preferivelmente em uma razão de 1:1, em um solvente apropriado. Tais solventes incluem, porém não são limitados a éter diisopropila, tolueno, diclorometano e acetonitrila. Qualquer técnica conhecida na arte pode ser utilizada para variar as condições para induzir precipitação ou cristalização, incluindo, sem limitação: agitar por períodos de tempo variáveis em condições ambiente variáveis, a adição de hexanos ou éter dietílico, evaporação e redução de temperatura. Em particular, ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi- fenila)-piperazina-l-sulfonil]-indano-2-carboxílico pode ser contatado com ácido p-toluenossulfônico para fornecer tosilato de ácido 4-[cis-2,6-dimetila-4-(4-trifluorometóxi- fenila)-piperazina-l-sulfonil]-indano-2-carboxílico. A presente invenção provê sais de cada racemato dos compostos da fórmula 1, incluindo tosilato, de ácido (S)-4 - [cis-2,6- dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenila)-piperazina-l-sulfonil] - indano-2-carboxílico (composto 1 tosilato).
Outros sais dos compostos da Fórmula 1 podem ser formados. Em particular, a presente invenção provê sais de ácido 4- [cis-2 , 6-dimetil-4-'(4-trif luorometóxi-benzil) - piperazina-l-sulfonil]-indano-2-carboxílico e cada um de seus racematos isolados.
Como mostrado em detalhe nos exemplos abaixo, o sal de tosilato dos compostos da fórmula I exibe excelentes propriedades de cristalização entre os vários sais dos compostos da fórmula I.
Em outro aspecto, a presente invenção provê composições farmacêuticas para modular atividade de PPARô em seres humanos e animais.
Todas as referências, patentes ou pedidos, norte- americanos ou estrangeiros, citados no pedido são pela presente incorporados mediante referência como se escritos aqui.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1
Síntese do composto 1
<formula>formula see original document page 43</formula>
Ácido (S)-4- [cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi- fenil)-piperazina-l-sulfonil]-indano-2-carboxílico
Etapa 1
<formula>formula see original document page 43</formula> 1,2-bis(bromometil)-3-nitrobenzeno: ura frasco de 5 litros foi carregado com 20 g de 1,2-dimetil-3-nitrobenzeno (0,13 mol), 50 g N-bromosuccinimida (0,28 mol), 5 g de azobis (isobutironitrila) (3,0 mmol), e 200 mL de diclorometano. Isto foi irradiado com um holofote de 120 watts para efetuar relux suave sob nitrogênio por 18 horas. A mistura foi então resfriada e succinimida precipitada foi removida por filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (5% - 50% de CH2Cl2 em hexanos) para fornecer 2,6 g de sólido branco (64%).
Etapa 2
<formula>formula see original document page 44</formula>
Dimetil-4-nitroindano-2,2-dicarboxilato: a uma solução agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente de 5,0 mL de metanol em 15,0 mL éter foi adicionado 0,84 g de hidreto de sódio a 60% (0,021 mol) em pequenas porções (hidreto de sódio foi utilizado porque sódio metálico não estava disponível). Após término da adição, a solução quase transparente e incolor foi agitada por 5 minutos. A ela foi então adicionado l,3g de malonato de dimetila, fornecendo uma solução incolor levemente turva. A essa foi rapidamente adicionada uma suspensão de 3,1 g de 1,2-bis(bromometil)-3- nitrobenzeno, que forneceu imediatamente um precipitado suspenso em uma solução verde escura. Essa foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado em sílica (20% - 100% CH2Cl2 em hexanos) para fornecer 1,93 g de sólido quase branco (67%).
Etapa 3 <formula>formula see original document page 45</formula>
Metil-4-nitroindano-2-carboxilato: uma mistura de 4,84 g de dimetil-4-nitroindano-2,2-dicarboxilato (,0167 mol), 0,84 g de cloreto de lítio (0,0198 mol), 1,1 mL de água, e 18 mL de dimetila sulfóxido foi aquecida a 1600C sob nitrogênio por duas horas. Foi então deixada resfriar e dimetila sulfóxido foi removida sob vácuo elevado. O resíduo foi purificado em sílica (10% - 100% CH2Cl2 em hexanos) para fornecer 2,5 g de sólido branco (65%).
Etapa 4
<formula>formula see original document page 45</formula>
Metil-4-aminoindano-2-carboxilato: uma mistura de 2,4 g de metil-4-nitroindano-2-carboxilato (0,11 mol), 1,1 g de paládio em carbono a 10% (0,01 mol), e 15 mL de acetato de etila foi agitada sob 55 PSI de hidrogênio por 1 hora. Foi então filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer 2,07 g de sólido branco (100%).
Etapa 5
<formula>formula see original document page 45</formula>
Metil-4-clorossulfonil-2-carboxilato: Uma mistura de 2,5 g de metil-4-aminoindano-2-carboxilato (0,013 mol), 12,5 mL de acetonitrila, e 12,5 mL de H2O foi resfriada a - 5°C em um banho de sal-gelo. A isso foram adicionados 2,6 mL de HCl concentrado (0,014 mol). A isso foi adicionada em gotas durante 20 minutos uma solução de 1,0 g de nitrito de sódio (0,021 mol) em 5 ml de água. Após término da adição a solução foi agitada por 20 minutos. Foi então transferida para um funil de adição com camisa resfriado com água gelada. A solução foi adicionada em gotas a uma solução agitada sob nitrogênio a 550C de 4,2 g de tioxantato de potássio (0,026 mol) em 20 mL de H2O. A medida que a adição ocorreu, uma camada escura se elevou até o topo da solução de íon de diazônio que não foi adicionada. Após término da adição a mistura foi agitada a 55°C por .30 minutos, a seguir foi deixada resfriar e foi extraída com 4 0 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada. 0 resíduo foi carregado em 80 mL de sílica gel que foi acondicionada em pasta em hexano. Esse foi eluído com 100 mL de hexanos, a seguir l%-50% de CH2Cl2 em hexanos em frações de 50 ml para fornecer 1,3 g de óleo âmbar (33%).
Uma mistura de 3,6 g do composto acima em 30 mL de CCl4 e 10 mL de H2O foi vigorosamente agitada e resfriada a 3 °C. Gás de cloro foi borbulhado através em uma taxa tal que a temperatura permaneceu abaixo de 10°C. Após término da conversão, as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas para fornecer 4,0 g de óleo amarelo (>100%) .
Etapa 6
<formula>formula see original document page 46</formula>
cloridrato de 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4- trifluorometõxi-fenil)-piperazina: uma mistura de 200 g de cis-2,6-dimetil piperazina (1,75 mol), 421 g de l-bromo-4 trifluorometóxi benzeno (1,74 mol), 200 g de sódio-t-butóxido (2,08 mol), 10 g de tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (,011 mol), 20g de cloreto de 1,3-bis(2,6-diisopropil fenil) imidazolio (,047 mol), e 4 L de tolueno foi desgaseifiçada através de 5 ciclos de nitrogênio a vácuo (válvula Firestone) e aquecida a 1OO°C sob nitrogênio por 2 horas. A reação foi deixada resfriar e foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi diluído com hexanos (2 L) . A mistura foi filtrada e o filtrado diluído com éter dietílico (2L) . A essa foi adicionado HCl concentrado (150 ml, 1,8 mol) e a mistura resultante agitada brevemente resultando em precipitação do produto que foi coletado por filtração e seco a vácuo (2 mmHg, 14 h) para fornecer 467 g de sólido castanho (86%).
<formula>formula see original document page 47</formula>
Etapa 7
4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indano-2-metil éster: uma mistura de 2,13 g de metil-4-clorossulfonil-2-carboxilato (0,0078 mol), 3,0 g de 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)- cloridrato de piperazina (0,0109 mol), 20 mL de acetonitrila, e 3,0 g K2CO3 (0,0217 mol) foi aquecida a 60°C sob nitrogênio com agitação por 20 horas. Foi então filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (5% - 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer 2,64 g de óleo amarelo viscoso (66%).
Etapa 8
ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi- fenil) -piperazina-l-sulfonil-indano-2-carboxílico: a uma solução agitada em temperatura ambiente de 2,64 g de 4-[cis- 2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina-1- sulfonil]-indano-2-metil éster (0,0052 mol) na quantidade mínima de THF (ca de 15 mL) foi adicionada uma solução de 0,14 g LiOH (0, 0057 mol) na quantidade mínima de água (ca de 2,5 mL) . Essa foi tampada e agitada em temperatura ambiente por 12 horas. O exame por HPLC mostrou que a reação estava 85% completa de modo que uma quantidade adicional de 0,020 g de LiOH (0,125 eq total) foi adicionada e a agitação continuou por 3 horas. Foi então concentrada para remover THF em dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi tratada com 0,54 mL de HCl conc. Foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada para fornecer 2,38 g de sólido amorfo amarelo (93%).
Etapa 9
ácido (S)-4-[cis-2,6-dimetil-4-(4 -trifluorometóxi- fenila)-piperazina-1-sulfonila)-indano-2-carboxílico: o composto ácido (S)-4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi- fenil)-piperazina-1-sulfonil]-indano-2-carboxílico foi obtido por HPLC quiral (chiralpak ASH 0,46 χ 15 cm Hex/IPA 94:6 (v/v) com 0,1% TFA, taxa de fluxo 1 ml/min) separação do racemato. LCMS 4 97,1 (M-I)".
EXEMPLO 2
Síntese de composto 2
<formula>formula see original document page 48</formula>
Ácido (S)-4- [cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi- benzil)-piperazina-l-sulfonil]-indano-2-carboxílico
Etapa 1 <formula>formula see original document page 49</formula>
Cis-3,5-dimetil-l-(4-trifluorometóxi-benzil)- piperazina: a uma solução de 4-(trifluorometóxi)-benzaldeído (776 μL, 4,38 mmol) em cloreto de metileno (30 mL) foi adicionado cis-2,6-dimetil piperazina (1,0 g, 8,77 mmol).
Após 1 hora boroidreto de triacetóxi de sódio (2,45 g, 8,77 mmol) foi adicionado à mistura. A solução foi agitada em temperatura ambiente por um período adicional de 4 horas. A reação foi concentrada a vácuo, diluída com acetato de etila e extraída com IN HCl (2 χ 50 mL). A camada aquosa foi então neutralizada com NaOH e extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL) . A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada para fornecer cis-3,5-dimetil-l-(4-trifluorometóxi-benzil)- piperazina (1,01 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,42 (d, 2H) , 7,23 (d, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 2,98 - 2,88 (m, 2H) , 2,82 - 2,74 (m, 2H), 1,69 (t, 2H), 1,05 (d, 6H); LCMS 289,5 (M+l)+.
Etapa 2
ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi- benzil)-piperazina-l-sulfonil] indano-2-carboxílico: o composto ácido 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxil- benzil)p-piperazina-l-sulfonil]indano-2-carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento no exemplo 1 utilizando cis-3,5-dimetil-l-(4-trifluorometóxi-benzil)- piperazina. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,74 - 7,64 (m, 4H) , 7,47 (d, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,21 - 2,18 (m, 2H) , 3,50 - 3,34 (m, 5H) , 3,33 - 3,19 (m, 4H) , 1,56 (d, 6H); LCMS 497,5 (M+l)+.
Etapa 3
ácido (S)-4- [cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi- benzil)-piperazina-l-sulfonil]-indano-2-carboxílico: um
enantiômero único do Exemplo 2 foi obtido com o protocolo a seguir. O produto a partir do exemplo 2 etapa 1 e o produto a partir do exemplo 1 etapa 5 foram reagidos utilizando as condições delineadas no exemplo 9 etapa 6 para fornecer o éster de metila racêmico. A separação quiral utilizando OJ-H7 metanol a 25% em CO2 (100 bar) , 5 mL/min seguido por hidrólise utilizando condições delineadas no Exemplo 1 etapa 7 forneceu ácido (S)-4-(cis-2,6-dimetil-4-(3-trifluorometóxi) benzil) piperazin-1-ilsulfonila)-2,3-diidro-H-indeno-2- carboxílico. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,66 (d, 1H), 7,46 (d, 1H) , 7,41 (d, 2H) , 7,36 - 7,30 (m, 1H) , 7,19 (d, 2H) , 4,08 - 3,99 (m, 1H) , 3,94 - 3,8 (m, 1H) , 3,56 - 3,49 (m, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,40 - 3,22 (m, 3H) , 2,57 (t, 2H) , 2,09 - 1,92 (m, 2H), 1,56 (d, 6H); LCMS 513,5.
EXEMPLO 3
Preparação de sais do composto 1 Benzatina:
O composto 1 e base de benzatina combinaram em razão molar de 1:1 em solvente de DCM; sem precipitação. Deixado evaporar, fornecendo um filme transparente. Colocado em forno a vácuo por 1 dia, resultando em um filme amarelo claro aderente.
Cálcio:
O composto 1 e base (Ca(OAc)2) foram combinados em razão molar de 1:1 em solvente de metanol. Nenhuma precipitação ocorreu, de modo que a solução foi deixada evaporar. Sólidos brancos e vidro quebrado se formaram após secagem. O solvente de éter foi adicionado; grande parte do sólido dissolveu, de modo que a solução foi colocada em um congelador por 1 dia, resultando em uma solução clara com alguns sólidos. Essa solução foi deixada evaporar sob condições ambiente, fornecendo sólidos com áreas de birrefringência.
Cloridrato:
O composto 1 e ácido clorídrico foram combinados em razão molar de 1:1 em metanol. Nenhuma precipitação ocorreu, de modo que a solução foi deixada evaporar fornecendo um óleo claro após secagem. Esse óleo foi dissolvido em DCM e hexanos foram adicionados, fornecendo uma solução branca que foi então tampada e deixada sob condições ambiente por um dia. Uma solução clara resultou que foi colocada em um congelador.
Fosfato:
O composto 1 e ácido fosfórico foram combinados em razão molar de 1:1 em solvente de acetonitrila (ACN). Nenhuma precipitação ocorreu, anti-solvente de tetraidrofurano (THF) foi adicionado, ainda não resultando em precipitação. A solução foi deixada evaporar sob condições ambiente, fornecendo um filme opaco. Esse foi colocado em um forno a vácuo ambiente por 1 dia. Sólidos brancos foram recuperados.
Sulfato:
O composto 1 e ácido sulfúrico foram combinados em uma razão molar de 1:1 em solvente de metanol. Nenhuma precipitação ocorreu, de modo que a solução foi deixada evaporar, fornecendo um filme claro. Esse foi colocado em um forno a vácuo ambiente por 3 dias, resultando em um filme claro com riscas marrons através do mesmo.
Potássio:
O composto 1 e base de KOH foram combinados em uma razão molar de 1:1 em solvente de etanol. Hexanos foram adicionados. Nenhuma precipitação ocorreu, de modo que a solução foi deixada evaporar, resultando em um filme amarelo claro. Esse foi redissolvido em EtOH, e uma tentativa foi feita na precipitação por adição de hexanos, resultando em uma solução turva, que foi subseqüentemente filtrada. Nenhum sólido foi recuperado após filtração; o filtrado foi deixado evaporar, fornecendo um filme claro. Esse foi dissolvido em ACN e deixado evaporar a meio volume para concentrar a solução. Éter etílico foi adicionado, resultando em não precipitação. A solução foi deixada evaporar, fornecendo um filme claro. Esse foi deixado evaporar sob condições ambiente por três dias, fornecendo sólidos amarelos claros.
Magnésio:
0 composto 1 e acetato de magnésio foram combinados em uma razão molar de 1:1 em solvente de metanol. Nenhuma precipitação ocorreu, de modo que a solução foi deixada evaporar, resultando em um óleo claro com um filme leitoso. Éter etílico foi adicionado, e o óleo claro dissolvido enquanto o filme leitoso coagulava no fundo do vaso de reação em pequenas gotas. A solução foi colocada em um congelador por um dia, fornecendo uma solução clara com gotas de óleo imiscíveis. Esse foi deixado evaporar sob condições ambientes, deixando um filme claro. Esse foi colocado em um forno a vácuo ambiente por um dia, fornecendo sólidos quase brancos.
Sódio:
O composto 1 e hidróxido de sódio foram combinados em uma razão molar de 1:1 em solvente de etanol. Hexanos foram adicionados; não ocorreu precipitação, de modo que a solução foi deixada evaporar, resultando em um filme amarelo claro. Esse foi dissolvido em MeOH, e uma tentativa na precipitação foi feita pela adição de éter etílico. Nenhuma precipitação ocorreu, de modo que a solução foi deixada evaporar, fornecendo um filme claro. Esse foi dissolvido em diclorometano (DCM) e deixado evaporar a meio volume para concentrar a solução. A adição de hexanos resultou em um precipitado branco que foi colocado em uma roda de pasta ambiente por quatro dias, resultando em um óleo claro, imiscível em solução. Esse foi agitado sob condições ambientes com uma barra de agitação magnética por dois dias, resultando em um óleo claro na base da solução. Esse foi deixado evaporar sob condições ambiente, fornecendo um filme claro. Esse foi colocado em um forno a vácuo ambiente por um dia, fornecendo sólidos quase brancos.
P-toluenossulfonato:
O composto 1 e ácido p-toluenossulfônico foram combinados em uma razão molar de 1:1 em solvente de tetraidrofurano (THF). Nenhuma precipitação ocorreu. A solução clara foi resfriada em um banho de água gelada e deixada evaporar sob uma purgação de nitrogênio seco, fornecendo sólidos quase brancos.
EXEMPLO 4
Preparação disimples alternada do sal de tosilato do composto 1
Etapa 1
HCI a 32% é adicionado a uma solução de nitrito de sódio em água e acetonitrila a 0°C. A solução é resfriada a - 5ºC e uma solução de cloridrato de êster metiIico de ácido (R,S)-4-amino-2-carboxílico em água, acetonitrila, e HCI a 32% é adicionado, mantendo a temperatura entre -7 e -10°C. A solução de diazônio fria resultante é adicionada a uma solução de etiixantogenato de potássio, em água e acetonitrila, a 60°C. Após aquecer a 60°C, a mistura é resfriada à temperatura ambiente e extraída a partir de diclorometano. A solução orgânica é carregada no reator e concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano e água são adicionados, a mistura resfriada a 5 °C, e gás de cloro passado através da mistura. A solução orgânica é separada e a solução aquosa é extraída a partir de diclorometano. A solução orgânica combinada é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para fornecer ácido (R, S)- 4-clorosulfonil-indano-2-carboxílico. HPLC pode ser utilizado para monitorar a reação.
Etapa 2:
Carbonato de potássio é adicionado a uma mistura de cloridrato de cis-3,5-dimetil-1-(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina em diclorometano e' água. Após agitar em temperatura ambiente, a fase orgânica é coletada e a camada aquosa extraída a partir de diclorometano. A solução orgânica combinada é carregada no reator e concentrada sob pressão reduzida, seguido pela adição de acetonitrila e carbonato de potássio. Uma solução de ácido (R,S)-4-clorossulfonil-indano- 2-carboxílico, em acetonitrila, é adicionada à mistura de reação. Após aquecer a 50°C, a mistura de reação é resfriada a 20°C. A mistura é transferida para um tanque de alimentação de agitação móvel de 200 L, que é carregado com Celite, e a suspensão é agitada. A suspensão é filtrada, a torta de filtro lavada com acetonitrila, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida, resfriado de 0-5°C e HCI a 32% adicionado. Após concentração adicional e filtração, o filtrado é concentrado para fornecer um óleo que é purificado por cromatografia de gel de sílica e recristalizado a partir de isopropanol para fornecer o produto éster metílico de ácido (R,S)-4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indano-2-carboxílico (>95% por HPLC).
Etapa 3:
Cromatografia de leito em movimento simulado (SMB) foi utilizada para separar os enantiômeros S e R de éster metílico de ácido (R,S)-4-[cis-2,6-dimetil-4-(4- trifluorometóxi-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-indano-2- carboxílico. O método SMB utiliza uma coluna Chiralpak AS e heptano/isopropanol (1:1 v/v) para fornecer o S-enantiômero, éster metílico de (S)-4 -[cis-2,6-dimetil-4-(4- trifluorometóxi-fenil)-piperazina-2-sulfonil]-indano-2-ácido carboxílico (>99,0% por HPLC quiral). Etapa 4:
A uma solução de éster. metílico de ácido (S)-4- [cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina-1- sulfonil]-indano-2-carboxílico em THF, é adicionada uma solução de hidróxido de litio em água, que é agitada a 20°C e concentrada sob pressão reduzida. A mistura de ração é resfriada a 9°C, neutralizada com HCl a 32%, e extraída a partir de tolueno. Água é removida a partir da solução orgânica por destilação azeotrópica. Após destilação, a solução orgânica é resfriada à temperatura ambiente e transferida para um vaso de alimentação. O reator é carreado com ácido p-toluenossulfônico em tolueno e água é removida por destilação azeotrópica. A solução é resfriada a 60°C, seguido pela adição da solução orgânica a partir do vaso de alimentação. A mistura é agitada a 83°C, a seguir resfriada a 10°C para induzir cristalização. A suspensão de produto é filtrada, a a torta de filtro enxaguada com heptano, e seca em um rotovap, a 40°C, para fornecer tosilato de ácido (S)-4- [cis-2, 6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina-1- sulfonil]-indano-2-carboxílico. 1H NMR δ 1,60(d), 1,62 (d), 2,33 (s) , 3,23 (m) , 3,49 (m) , 3,39 (m) , 4,05 (m) , 4,49 (m) , 3,40 (dd), 3,23 (dd), 7,14 (d), 7,14 (d), 7,09 (d), 7,09 (d), 7,59 (d), 7,59 (d), 7,71 (d), 7,26 (dd), 7,57 (d), 7,57 (d), 7,40 (d).
Caracterização de XRPD do sal de tosilato do composto 1
O precursor de éster de metila de tosilato de ácido (S)-4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indano-2-carboxílico (doravante opcionalmente mencionado como "tosilato de composto 1") foi utilizado para esse experimento em vez do tosilato de composto 1 devido a não adequação dos cristais de tosilato de composto 1 para determinação de estrutura de raio-X. O éster de metila de tosilato de composto 1 foi preparado através de uma esterificação de tosilato de composto 1 seguido por recristalização a partir de isopropanol. Outros experimentos estabeleceram que a estereoquímica é retida na conversão do éster de metila em tosilato de composto 1.
A amostra submetida para análise continha inúmeros blocos simplesngulares, bem formados e grandes. Um tal bloco foi aparado nas dimensões de 0,4 χ 0,3 χ 0,3 mm3, revestido com óleo mineral, pego em um laço de náilon e resfriado a 100 K no estágio de goniômetro de um difratômetro de plataforma com três eixos de Bruker equipado com um detector de APEX e um dispositivo de baixa temperatura KryoCool. Todo software utilizado na coleta subseqüente de dados, processamento e refinamento estão contidos em bibliotecas mantidas por Bruker-AXS, Madison, WI.
A partir de sessenta exposições aleatoriamente escolhidas tomadas em três seqüências de vinte exposições em intervalos de 0,3 grau, foi possível atribuir exclusivamente o cristal ao sistema de cristal ortorrômbico com as dimensões reportadas de célula unitária. A partir de ausências sistemáticas nos dados de difração, foi determinado que o grupo espaço ortorrômbico específico era Ρ21212, e a partir do volume da célula unitária, que continha oito moléculas. Um hemisférico completo de dados foi coletado em 100 K fornecendo 40547 reflexões, das quais 10238 eram cristalograficamente independentes sob simetria ortorrômbica fornecendo uma redundância até quatro vezes em cobertura e um fator R de fusão muito baixa. Os dados foram primeiramente processados por SAINT, um programa que integrava as 1.800 exposições individuais e prepara uma lista de reflexões e intensidades. Correções foram feitas para absorção, polarização e distorção Lorenziana utilizando SADABS. A estrutura foi resolvida utilizando métodos diretos (TREF) e mapas de diferença subseqüente foram utilizados para localizar todos os átomos não hidrogênio. 0 refinamento utilizando rotinas SHELXTL para um modelo incorporando parâmetros térmicos anisotrópicos. para todos os átomos não hidrogênio e átomos de hidrogênio como contribuições isotrópicas idealizadas resultou em uma estrutura final com residuais muito baixos e esd's para parâmetros de ligação. A Tabela 1 apresenta os dados de cristal e refinamento de estrutura para o tosilato do composto 1. A Tabela 2 apresenta as coordenadas atômicas e parâmetros de deslocamento isotrópico equivalente para tosilato de Composto 1. A Tabela 3 apresenta os comprimentos de ligação para o tosilato de composto 1. A Tabela 4 apresenta os ângulos de ligação para o tosilato de composto 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 57</column></row><table>
Tabela 2 <table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table> Tabela 3
<table>table see original document page 60</column></row><table>
Tabela 4 Ensaio de atividade biológica
Os compostos 1 e 2 foram ensaiados para medir sua atividade biológica com relação a valores de EC50 e eficácia para modular PPARaf PPARy, e PPARÔ como exposto abaixo. Os compostos foram selecionados em relação à potência funcional em ensaios de transfecção transiente em células CV-I por sua capacidade em ativar os subtipos de PPAR (ensaio de transativação). Um sistema de receptor quimérico previamente estabelecido foi utilizado para permitir comparação da atividade de transcrição relativa dos subtipos de receptor no mesmo elemento de resposta sintética e para evitar que a ativação de receptor endógeno complique a interpsimplesção dos resultados. Vide, por exemplo, Lehmann, J.M. ,· Moore, L.B.; Smith-Oliver, T.A.; Wilkinson, W.O.; Willson, T.M.; Kliewer, S.A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferators-activated receptor δ (PPARÔ) , J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6. Os domínios de ligação de ligante para PPARa, PPARy e PPARÔ humano e de murino são individualmente fundidos no domínio de ligação de DNA GAL4 fator de transcrição de levedura. As células CV-I foram transfectadas de forma transiente com vetores de expressão para as respectivas quimeras PPAR juntamente com uma construção de repórter contendo quatro ou cinco cópias do sítio de ligação de DNA GAL4 que aciona a expressão de luciferase. Após 8-16 h., as células são laminadas novamente em placas . de ensaio de múltiplas cavidades e o meio é permutado com meio DME isento de vermelho-fenol suplementado com soro de vitelo deslipidado a 5%. 4 horas após a laminação, as células foram tratadas com qualquer um dos compostos ou DMSO a 1% por 20-24 horas. A atividade de luciferase foi então ensaiada com Britelite (Perkin Elmer) seguindo o protocolo do fabricante e medido com Perkin Elmer Viewlux ou Molecular Devices Acquest (vide, por exemplo, Kliewer, S.A., et. al. , Cell, 1995, 83, 813- 819). Rosiglitazona é utilizado como um controle positivo no ensaio de PPARy. Wy-14643 e GW7647 é utilizado como controle positivo no ensaio de PPARa. GW501516 é utilizado como o controle positivo no ensaio de PPARÔ. Os resultados são mostrados na Tabela 5 abaixo:
Tabela 5
<table>table see original document page 62</column></row><table>
Essa tabela é adaptada a partir da Tabela 1 em US 2006/0205736, publicada em 14 de setembro de 2006, cuja revelação é incorporada pela presente a título de referência como se escrita aqui na íntegra.
A partir da descrição acima, um técnico no assunto pode determinar facilmente as características essenciais da presente invenção, e sem se afastar do espírito e escopo da mesma, pode fazer várias alterações e modificações na invenção para adaptar a mesma a vários usos e condições.

Claims (16)

1. SAL DE P-TOLUENOSSULFONATO, caracterizado por ser de um composto modulador PPAR.
2. SAL, caracterizado por ser de um composto de fórmula I, <formula>formula see original document page 63</formula> em que: A é uma cadeia de hidrocarboneto saturada ou insaturada ou uma cadeia de hidrocarboneto compreendendo heteroátomo tendo 3 a 5 átomos, formando um anel com cinco a sete membros; T é selecionado do grupo que consiste em -C(O)OH, - C(O)NH2 e tetrazol; Gi é selecionado do grupo que consiste em -(CR1R2)n, -Z(CR1R2)n-, -(CR1R2)nZ-, -(CR1R2)rZ(CR1R2)s-; Z é O, S OU NR; η é 0, 1 ou 2; r e s são O ou 1; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila inferior opcionalmente substituída, heteroalquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, e peraloalquila inferior ou juntos podem formar uma cicloalquila opcionalmente substituída; X1, X2 e X3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, halogênio, peraloalquila, hidróxi, alcóxi inferior opcionalmente substituído, nitro, ciano e NH2; G2 é selecionado do grupo que consiste em um ligante de cicloalquila ou heterocicloalquila saturado ou insaturado, opcionalmente substituído com X4 e X5; X4 e X5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, halogênio, peraloalquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior opcionalmente substituído, nitro, ciano, NH2 e CO2R; R é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior opcionalmente substituída e hidrogênio; G3 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, uma ligação dupla, -(CR3R4)m-, carbonila, e (CR3R4)mCR3=CR4- ; m é 0, 1 ou 2; R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, peraloalquila inferior, ciano e nitro; G4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída e -N=(CR5Re); e R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída e heterocicloalquila opcionalmente substituída; e em que o sal é selecionado do grupo que consiste em sulfato, sódio, potássio, magnésio, cálcio, hidrocloreto, fosfato e tosilato.
3. SAL, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o sal é sal de tosilato do dito composto.
4. SAL, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido 4-[cis-2,6- dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina-1-sulfonil] - indano- 2 -carboxí1ico.
5. SAL, de acordo .com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido 4-[cis-2,6- dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina-1-sulfonil] - indano-2-carboxíIico.
6. SAL, caracterizado por ser tosilato de ácido (S)-4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-2-sulfonil]-indano-2-carboxílico.
7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um sal como definido na reivindicação 1, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um sal como definido na reivindicação 6, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
9. MÉTODO DE MODULAR PPAR, caracterizado por compreender a administração de um sal como definido na reivindicação 1.
10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a modulação é seletiva para PPARô.
11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a seletividade é 100 vezes ou maior.
12. MÉTODO DE MODULAR PPAR, caracterizado por compreender a administração de um sal como definido na reivindicação 6.
13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a modulação é seletiva para PPARô.
14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a seletividade é 100 vezes ou maior.
15. USO DE UM SAL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por PPAR.
16. USO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o PPAR é PPARô.
BRPI0619282A 2005-10-25 2006-10-23 sal, e composição farmacêutica BRPI0619282B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73024905P 2005-10-25 2005-10-25
US60/730,249 2005-10-25
PCT/US2006/060172 WO2007051095A1 (en) 2005-10-25 2006-10-23 Salts of modulators of ppar and methods of treating metabolic disorders

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0619282A2 true BRPI0619282A2 (pt) 2011-09-20
BRPI0619282B1 BRPI0619282B1 (pt) 2021-05-04
BRPI0619282B8 BRPI0619282B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=37770916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0619282A BRPI0619282B8 (pt) 2005-10-25 2006-10-23 sal, e composição farmacêutica

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7863276B2 (pt)
EP (1) EP1940815B1 (pt)
JP (2) JP5322650B2 (pt)
KR (1) KR101464767B1 (pt)
CN (1) CN101331122B (pt)
AU (1) AU2006305769B2 (pt)
BR (1) BRPI0619282B8 (pt)
CA (1) CA2624383C (pt)
DK (1) DK1940815T3 (pt)
ES (1) ES2691548T3 (pt)
HU (1) HUE040020T2 (pt)
IL (1) IL190396A (pt)
NZ (1) NZ566831A (pt)
WO (1) WO2007051095A1 (pt)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006055187A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-26 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of ppar
TW200745059A (en) * 2006-05-16 2007-12-16 Kalypsys Inc Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of PPAR
US20080004281A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Kalypsys, Inc. Methods for the modulation of crp by the selective modulation of ppar delta
US20080176861A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-24 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as ppar modulators for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis
US20220331267A1 (en) * 2019-09-05 2022-10-20 Rush University Medical Center Methods and compositions for treatment of demyelinating disorders

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4237130A (en) * 1979-06-21 1980-12-02 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-(substituted sulfonyl)benzofuran-2-carboxylic acids
ATE30722T1 (de) * 1982-10-22 1987-11-15 Ciba Geigy Ag Neue benzodioxolderivate, verfahren zu deren herstellung und entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen.
US4600709A (en) * 1982-10-22 1986-07-15 Ciba-Geigy Ag Benzodioxole derivatives, processes for the manufacture thereof and corresponding pharmaceutical compositions
EP0158596A3 (de) * 1984-04-06 1986-08-13 Ciba-Geigy Ag Neue substituierte Benzodioxolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen
JPS6163671A (ja) * 1984-09-05 1986-04-01 Shionogi & Co Ltd ２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド誘導体および降圧利尿剤
CN1014148B (zh) * 1984-09-05 1991-10-02 盐野义制药株式会社 2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺衍生物的制备方法
JPH05255089A (ja) 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
GB9600464D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
CN1267290A (zh) 1997-06-17 2000-09-20 先灵公司 新的法呢基－蛋白转移酶的三环磺酰胺抑制剂
KR20010034442A (ko) 1998-01-27 2001-04-25 아벤티스 파마슈티칼즈 프로덕츠 인코포레이티드 치환된 옥소아자헤테로사이클릴 인자 Ｘａ 억제제
US7517884B2 (en) * 1998-03-30 2009-04-14 Kalypsys Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of PPAR
CN1261098C (zh) 1998-08-28 2006-06-28 西奥斯股份有限公司 p38－α激酶的抑制剂
ATE384048T1 (de) 1998-09-22 2008-02-15 Astellas Pharma Inc Cyanophenyl-derivate
EP1163213A1 (en) 1999-03-22 2001-12-19 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
MXPA02005528A (es) * 1999-12-03 2002-09-02 Kyoto Pharma Ind Compuestos heterociclicos sus sales y uso medicinal.
JP2001261657A (ja) 2000-03-17 2001-09-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd シアノフェニル誘導体
GB0007907D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP4975941B2 (ja) 2000-09-29 2012-07-11 トポターゲット ユーケー リミテッド （ｅ）−ｎ−ヒドロキシ−３−（３−スルファモイル−フェニル）アクリルアミド化合物及びその治療用途
EP1354882A1 (en) 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
WO2002100822A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Biovitrum Ab Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of cns disorders, obesity and type ii diabetes
US7456184B2 (en) 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
JP4606027B2 (ja) 2002-04-03 2011-01-05 トポターゲット ユーケー リミテッド Ｈｄａｃ阻害剤としてのピペラジン結合を有するカルバミン酸化合物
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
CN1181065C (zh) 2002-05-08 2004-12-22 上海医药工业研究院 芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
EP1511488B1 (en) 2002-06-12 2013-05-22 Symphony Evolution, Inc. Human adam-10 inhibitors
DE602004010889T2 (de) 2003-02-14 2008-12-11 Eli Lilly And Co., Indianapolis Sulfonamid-derivate als ppar-modulatoren
US20060258683A1 (en) 2003-04-07 2006-11-16 Liu Kevin Para-sulfonyl substituted phenyl compounds as modulators of ppars
US20070208026A1 (en) 2003-04-07 2007-09-06 Liu Kevin N-Containing Heteroaromatic Compounds As Modulators Of Ppars And Methods Of Treating Metabolic Disorders
EP1613326B1 (en) 2003-04-17 2006-09-13 Kalypsys, Inc. (3-{3-'(2,4-bis-trifluormethyl-benzyl)-(5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-amino]-propoxy}-phenyl)-acetic acid and related compounds as modulators of ppars and methods of treating metabolic disorders
ES2386354T3 (es) 2003-07-29 2012-08-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piridilo y su uso como agentes terapéuticos
ATE532772T1 (de) 2003-07-30 2011-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Piperazinderivate und deren verwendung als therapeutische mittel
BRPI0412343A (pt) 2003-07-30 2006-09-05 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de piridazina e seu uso como agentes terapêuticos
WO2005011656A2 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
DE10335449A1 (de) * 2003-08-02 2005-02-17 Bayer Healthcare Ag Bicyclische Indolinsulfonamid-Derivate
US20050124625A1 (en) 2003-10-21 2005-06-09 Salvati Mark E. Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
WO2005060958A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Kalypsys, Inc. (5- (2-phenyl)-thiazol-5-ylmethoxy)-indol-1-yl) -acetic acid derivatives and related compounds as modulators of the human ppar-delta receptor for the treatment of metabolic disorders such as type 2 diabetes
AR048523A1 (es) 2004-04-07 2006-05-03 Kalypsys Inc Compuestos con estructura de aril sulfonamida y sulfonilo como moduladores de ppar y metodos para tratar trastornos metabolicos
AU2004321997A1 (en) 2004-07-06 2006-02-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
AR051095A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa
AU2005286790A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Bicyclic heterocyclic derivatives and their use as inhibitors of stearoyl-CoA-desaturase (SCD)
AU2005286728A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
CA2580856A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2005286793A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
AU2005286731A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
US7777036B2 (en) 2004-09-20 2010-08-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
MX2007003325A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores estearoil-coa-desaturasa.
US20070190079A1 (en) 2004-10-29 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Methods for the selective modulation of ppar
WO2006055187A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-26 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of ppar
WO2007047432A1 (en) 2005-10-12 2007-04-26 Kalypsys, Inc. Sulfonamide derivatives as modulators of ppar
US20090143396A1 (en) 2005-10-12 2009-06-04 Malecha James W Sulfonyl-Substituted Aryl Compounds as Modulators of Peroxisome Proliferator Activated Receptors
WO2007109577A1 (en) 2006-03-17 2007-09-27 Kalypsys, Inc. Alkylamine-substituted bicyclic aryl compounds useful as modulators of ppar
US20070249519A1 (en) 2006-04-20 2007-10-25 Kalypsys, Inc. Methods for the upregulation of glut4 via modulation of ppar delta in adipose tissue and for the treatment of disease
US20080004281A1 (en) 2006-06-28 2008-01-03 Kalypsys, Inc. Methods for the modulation of crp by the selective modulation of ppar delta
WO2008043024A2 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Kalypsys, Inc. Oral pharmaceutical formulation comprising a sulfonyl bicyclic modulator of ppar for the treatment of disease
US20080287477A1 (en) 2006-10-11 2008-11-20 Kalypsys, Inc. Novel Compounds as Modulators of Ppar
US20080176861A1 (en) 2007-01-23 2008-07-24 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as ppar modulators for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis

Also Published As

Publication number Publication date
CA2624383A1 (en) 2007-05-03
JP2009513679A (ja) 2009-04-02
NZ566831A (en) 2011-09-30
EP1940815B1 (en) 2018-08-15
US20070093504A1 (en) 2007-04-26
CA2624383C (en) 2014-03-11
CN101331122B (zh) 2011-09-07
JP2013166788A (ja) 2013-08-29
US7863276B2 (en) 2011-01-04
ES2691548T3 (es) 2018-11-27
HUE040020T2 (hu) 2019-02-28
IL190396A (en) 2017-09-28
BRPI0619282B8 (pt) 2021-05-25
AU2006305769B2 (en) 2012-06-14
AU2006305769A1 (en) 2007-05-03
IL190396A0 (en) 2008-11-03
KR101464767B1 (ko) 2014-11-24
JP5322650B2 (ja) 2013-10-23
KR20080059575A (ko) 2008-06-30
BRPI0619282B1 (pt) 2021-05-04
EP1940815A1 (en) 2008-07-09
CN101331122A (zh) 2008-12-24
WO2007051095A1 (en) 2007-05-03
DK1940815T3 (en) 2018-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005307006B2 (en) Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of PPAR
AU2005322920B2 (en) Piperazinyl and piperidinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
CN105518005B (zh) 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
AU728151B2 (en) Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same
BRPI0906962B1 (pt) Composto de aminodiidrotiazina fundido
CA2871650A1 (en) Imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
CA3134824A1 (en) Modulators of mas-related g-protein receptor x4 and related products and methods
BR112015027114B1 (pt) Compostos inibidores seletivos de histona desacetilase e seu uso
CA2871453A1 (en) Quinazolinedione derivative
JP2020509005A (ja) Ｎ−置換イミダゾールカルボン酸エステル系化合物とその調製方法及び用途
BRPI0619282A2 (pt) sal de p-toluenossulfonato, sal, composição farmacêutica, método de modular ppar e uso de um sal
US20040038987A1 (en) Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same
EP3484874A1 (en) Monocyclic heteroaryl substituted compounds
WO2007137098A2 (en) Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of ppar
BRPI0718510A2 (pt) Derivados de 3-amino piridina para o tratamento de desordens metabólicas
EP1996198A1 (en) Alkylamine-substituted bicyclic aryl compounds useful as modulators of ppar
US20080287477A1 (en) Novel Compounds as Modulators of Ppar
WO2007047432A1 (en) Sulfonamide derivatives as modulators of ppar
JP2024516122A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物およびこれを含む薬剤学的組成物
RU2815715C2 (ru) Модуляторы связанных с mas рецепторов g-белка x4 и связанные с ними продукты и способы
TWI386392B (zh) 一種可作為過氧小體增生活化受體調控劑的磺酸基取代雙環化合物
JPH0522706B2 (pt)

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 23/10/2006, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME MEDIDA CAUTELAR DE 07/04/2021 - ADI 5.529/DF

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 23/10/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF