KR20080059575A - Ｐｐａｒ의 조절자의 염 및 대사질환을 치료하는 방법 - Google Patents

Ｐｐａｒ의 조절자의 염 및 대사질환을 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체의 효능적 조절자인 염 형태, 그러한 염 형태를 포함하는 약제 조성물, 및 그를 사용하는 질병의 치료 방법을 개시한다.

Description

ＰＰＡＲ의 조절자의 염 및 대사질환을 치료하는 방법{SALTS OF MODULATORS OF PPAR AND METHODS OF TREATING METABOLIC DISORDERS}
본 출원은 2005년 10월 25일자 출원된 미국 가출원 제60/730,249호를 우선권으로 주장하며, 이들은 기재된 바와 같이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 염, 및 이러한 염을 이용하는 핵 수용체 매개된 과정, 특히, 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 (PPAR)에 의해 매개되는 과정을 조절함으로써 다양한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
퍼옥시좀 증식자는 구조적으로 다양한 군의 화합물이며, 포유동물에게 투여시 간 및 신장 퍼옥시좀의 크기 및 개수를 극적으로 증가시킬 뿐만 아니라, 동시에 β-산화 사이클을 위해 필요한 효소의 증가된 발현을 통해 지방산을 대사시키는 퍼옥시좀의 능력도 증가시킨다 (문헌 [Lazarow and Fujiki, Ann, Rev. Cell Biol. 1:489-530 (1985)]; [Vamecq and Draye, Essays Biochem . 24:1115-225 (1989)]; 및 [Nelali et al., Cancer Res. 48:5316-5324 (1988)]). 하나 이상의 PPAR을 활성화시키거나 그와 상호작용하는 화합물은 동물 모델에서 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 수준의 조절과 연관이 있다. 이러한 군에 속하는 화합물은 피브레이트 부류의 지질강하 약물, 제초제, 및 프탈레이트 가소제이다 (문헌 [Reddy and Lalwani, Crit. Rev. Toxicol . 12:1-58 (1983)]). 퍼옥시좀 증식은 또한 식이적 또는 생리학적 인자, 예컨대 고지방 식사 및 저온 환경 순응에 의해 유도될 수 있다.
PPAR에 의해 조절되는 생리학적 과정은 PPAR 수용체 리간드에 반응성인 수용체 또는 수용체 조합에 의해 조절되는 과정이다. 이들 과정으로는 예를 들어 혈장 지질 수송 및 지방산 이화, 인슐린 민감성 및 혈중 글루코스 수준의 제어 (예를 들어, 비정상의 췌장 베타 세포 기능, 인슐린 분비 종양 및/또는 인슐린에 대한 자가항체, 인슐린 수용체 또는 췌장 베타 세포를 자극하는 자가항체로 인한 자가면역 저혈당증으로 인한 저혈당증/고인슐린혈증과 관련이 있음), 죽상경화성 플라크의 형성을 유도하는 대식구 분화, 염증 반응, 발암, 증생, 및 지방세포 분화가 있다.
PPAR의 아유형으로는 PPAR-알파, PPAR-델타 (NUC1, PPAR-베타 및 FAAR로도 공지됨) 및 두 가지 아유형의 PPAR-감마가 있다. 이들 PPAR은 DNA 서열 요소 (PPAR 반응 요소 (PPRE)로 지칭)에 결합함으로써 표적 유전자의 발현을 조절할 수 있다. 지금까지, PPRE는 지질 대사를 조절하는 단백질을 코딩하는 수많은 유전자의 인핸서에서 확인되었으며, 이는 PPAR이 지방 생성 신호 전달 케스케이드 및 지질 항상성에 중추적인 역할을 한다는 것을 시사한다 (문헌 [H. Keller and W. Wahli, Trends Endoodn . Met. 291-296, 4 (1993)]).
퍼옥시좀 증식자에 의해 활성화되는 핵 호르몬 수용체 수퍼패밀리의 일원을 확인함으로써 이들 화학물질이 다면적 효과를 발휘하는 메카니즘에 대해 고찰되었다 (문헌 [Isseman and Green, Nature 347-645-650 (1990)]). 이후, PPAR-알파 (또는 PPARα)로 지칭되는 수용체는 다양한 중쇄 및 장쇄 지방산에 의해 활성화되 어, 래트 아실-CoA 옥시다제 및 히드라타제-데히드로게나제 (퍼옥시좀의 β-산화에 필요한 효소), 뿐만 아니라 토끼 시토크롬 P450 4A6, 지방산 ω-히드록실라제를 코딩하는 유전자의 발현을 자극하는 것으로 확인되었다 (문헌 [Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad, Sci. USA 89:4653-4657 (1992)]; [Tugwood et al., EMBO J 11:433-439 (1992)]; [Bardot et al., Biochem. Biophys. Res, Comm. 192:37-45 (1993)]; [Muerhoff et al., J Biol. Chem. 267:19051-19053 (1992)]; 및 [Marcus et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA 90(12):5723-5727 (1993)]).
핵 수용체 PPAR-감마 (또는 PPARγ), 예를 들어 트로글리타존의 활성화제는 인슐린-작용을 증가시키고, 혈청 글루코스를 감소시키는 것으로 밝혀졌으며, 제II형 당뇨병을 앓는 환자에서 혈청 트리글리세라이드 수준을 감소시키는데 작지만 유의한 효과를 갖는 것으로 임상적으로 확인되었다. 예를 들어, 문헌 [D. E. Kelly et al., Curr . Opin . Endocrinol . Diabetes, 90-96, 5(2), (1998)]; [M. D. Johnson et al., Ann . Pharmacother ., 337-348, 32(3), (1997)]; 및 [M. Leutenegger et al,, Curr . Ther , Res ., 403-416, 58(7), (1997)].
PPAR의 세번째 아유형인 PPAR-델타 (또는 PPARδ, NUC1)는 신체에서 광범위하게 발현되고, 이상지혈증 및 다른 질환의 치료를 위한 가치있는 분자 표적인 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 인슐린-내성의 뚱뚱한 붉은 털 원숭이에 대한 최근 연구에서, 강력하고 선택적인 PPARδ 화합물이 투여량 반응 방식으로 VLDL을 감소시키고 HDL을 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Oliver et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98:5305, 2001]). 또한, 야생형 및 HDL-결핍 ABCA1-/- 마우스에 대한 최근 연구에서, 강력하고 선택적인 상이한 PPARδ 화합물이 장에서 단편적 콜레스테롤 흡수를 감소시키는 동시에, 콜레스테롤-흡수 단백질 NPC1L1의 발현을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [van der Veen et al., J. Lipid Res. 2005 46: 526-534).
PPAR의 세가지 이형체가 존재하고, 이들 모두가 인체의 에너지 항상성 및 다른 중요한 생물학적 과정에서 중요한 역할을 하며, 대사성 질환 및 다른 질환의 치료를 위한 중요한 분자 표적인 것으로 밝혀졌기 때문에 (문헌 [Wilson, et al. J. Med. Chem. 43; 527-550 (2000)] 참조), 당업계에서는 여러 PPAR 아유형 중 단지 하나와 선택적으로 상호작용할 수 있는 화합물, 또는 다수 PPAR 아유형과 상호작용할 수 있는 화합물을 확인하는 것이 요구된다. 이러한 화합물은 비만의 치료 또는 예방, 당뇨병, 이상지혈증, 대사 증후군 X의 치료 또는 예방, 또는 그 밖의 광범위한 용도를 가질 것이다.
발명의 요약
본 발명은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에너지 항상성, 지질 대사, 지방세포 분화, 염증 및 당뇨 증상, 예컨대, 고혈당증 및 고인슐린혈증과 연관된 증상 및 질환의 치료 또는 예방에 유용한 PPAR 조절자의 신규한 염 형태를 제공한다. 본 발명은 또한 에너지 항상성, 지질 대사, 지방세포 분화, 염증 및 당뇨 증상, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 고혈당증 및 고인슐린혈증과 연관된 증상 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 염을 포함한 약제 조성물 및 이를 사용하는 방법을 제공한다.
특정의 실시양태에서, 염은 2006년 9월 14일자 공개된 미국특허출원 공개 US2006/0205736A1 및 2006년 7월 27일자 공개된 US2006/0167012A1에 기재된 화학식(I)의 화합물로부터 형성되며, 본원에서는 상기 특허출원의 모든 내용을 참고로 포함한다. 화학식(I)의 화합물은 다음 구조를 지닌다:
Figure 112008027725713-PCT00001
(I)
상기 식에서,
A는 3 내지 5개의 원자를 가지며 5- 내지 7-원 고리를 형성하는 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄 또는 헤테로원자-포함 탄화수소 쇄이고;
T는 -C(O)OH, -C(O)NH2 및 테트라졸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1은 -(CR1R2)n-, -Z(CR1R2)n-, -(CR1R2)nZ-, -(CR1R2)rZ(CR1R2)s-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 O, S 또는 NR이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
r 및 s는 독립적으로 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 헤테로알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 및 저급 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 함께 임의로 치환된 시클로알킬을 형성할 수 있고;
X1, X2 및 X3은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 할로겐, 퍼할로알킬, 히드록시, 임의로 치환된 저급 알콕시, 니트로, 시아노 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G2는 X4 및 X5로 임의로 치환된 포화 또는 불포화 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 링커로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4 및 X5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 할로겐, 저급 퍼할로알킬, 히드록시, 임의로 치환된 저급 알콕시, 니트로, 시아노, NH2 및 CO2R로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 저급 알킬 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G3은 결합, 이중 결합, -(CR3R4)m-, 카르보닐 및 -(CR3R4)mCR3=CR4-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 저급 퍼할로알킬, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으 로부터 선택되고;
G4는 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐 및 -N=(CR5R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 염과 하나 이상의 제약 상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 제 2형 당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 염증성 질환 또는 그와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 염을 투여함을 포함하여, 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 PPAE 수용체에 의해서 매개된 증상 또는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 치료 유효량의 본 발명의 염을 투여함을 포함하여, 상기 증상 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 신규한 염 형태는 동물 또는 사람용의 제형 제조에 활성 약제 성분으로서 특별히 유용하다. 따라서, 본 발명은 최종 약제품으로서 이들 고체형의 사용을 포함한다. 본 발명의 염 및 최종 약제품은, 예를 들어, 에너지 항상성, 지질 대사, 지방세포 분화 및 염증과 연관된 증상 및 질환의 치료 또는 예방에 유용 하다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하나 이상의 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 (PPAR) 기능을 조절할 수 있는 화학식(I)의 화합물의 염 형태를 개시한다. 본원에 기재된 화합물은 PPAR-델타와 PPAR-감마 둘 다, PPAR-알파와 PPAR-델타 둘 다, 또는 이들 세 가지 PPAR 아유형 모두 다 조절하거나, PPAR-감마, PPAR-알파 또는 PPAR-델타를 우세하게 선택적으로 조절할 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 PPAR과 본 발명의 염을 접촉시키는 것을 포함하는 PPAR의 조절 방법을 제공한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 상기 조절은 PPARα 및 PPARγ에 비해 PPARδ에 대해 선택적이다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 상기 PPARδ의 조절은 상기 다른 아유형에 비해 100 배 더 선택적이거나 더 크다. 가장 바람직하게는, 상기 조절은 상기 다른 아유형에 비해 200 배 내지 500 배 더 선택적이다.
본 발명은 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 (PPAR)와 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 염을 접촉시키는 단계를 포함하여, 하나 이상의 PPAR 기능을 조절하는 방법에 관한 것이다. 세포 표현형, 세포 증식, PPAR 활성, PPAR 발현, 또는 PPAR과 천연 결합 파트너의 결합에 있어서의 변화를 모니터링할 수 있다. 이러한 방법은 질환의 치료, 생물학적 검정, 세포 검정, 생화학 검정 등의 방식일 수 있다.
본 발명은 환자에게 본원에 기재된 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물의 염을 투여함을 포함하여, 질환을 치료하는 방법을 기재하고 있다. 따라서, 특정의 실시양태에서, 본 발명은 치료량의 화학식(I)의 화합물의 염을 투여함을 포함하여, 대상체에게서 HDL을 상승시키거나, LDLc를 저하시키거나, 대상체에서 소형 밀집 LDL에서 정상 밀집 LDL로 LDL 입자 크기를 변화시키거나, 콜레스테롤 흡수를 억제시키고; 비만, 당뇨병, 특히 제 2형 당뇨병, 고인슐린혈증, 대사 증후군 X, 이상지질혈증, 및 고콜레스테롤혈증을 치료하고; 대상체에게서 혈관 질환, 죽상경화증, 관상심장질환, 대뇌혈관질환, 심부전증 및 말초혈관질환을 포함하는 심혈관질환을 치료하고; 대상체에게서 결장, 피부 및 폐암을 포함한 암을 치료하고; 대상체에게서 류마티스 관절염, 천식, 골관절염, 산화성 스트레스와 연관된 질환, 조직 손상에 대한 염증 반응, 및 자가면역질환을 포함하는 염증성 질환을 치료하고; 대상체에게서 다낭성 난소 증후군, 갱년기, 기종 발병, 허혈-관련 기관 손상, 독소루비신-유도된 심장 손상, 약물-유도된 간독성, 과독성 폐 손상, 반흔(scarring), 상처 치유, 신경성 식욕부진 및 신경성 대식증을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, PPAR은 PPARα, PPARδ 및 PPARγ로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는, PPAR은 PPARδ이다.
본원 명세서에서 사용된 하기 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아실"은 알케닐, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 임의의 다른 잔기에 부착된 카르보닐을 나타내며, 상기 카르보닐에 부착된 원소는 탄소이다. "아세틸" 기는 -C(O)CH3 기를 나타낸다. 용어 "알킬카르보닐" 또는 "알카노일"기는 카르보닐기를 통해서 모체 분자 잔기에 결합 된 알킬기를 나타낸다. 그러한 기의 예는 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐을 포함한다. 아실기의 예는 포르밀, 알카노일 및 아로일을 포함한다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 가지며 2 내지 20개, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알케닐렌은 두 개 이상의 위치에서 결합된 탄소-탄소 이중 결합 시스템, 예컨대 에테닐렌 [(-CH=CH-), (-C::C-)]을 나타낸다. 적합한 알케닐 라디칼의 예로는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,4-부타디에닐 등이 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알콕시"는 알킬 에테르 라디칼을 나타내며, 여기서 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 적합한 알킬 에테르 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등이 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 10개, 더욱 바람직하게는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 알킬기는 본원에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노일 등이 있다. 본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알킬렌"은 2개 이상의 위치에서 부착되는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유래 된 포화 지방족 기, 예 컨대 메틸렌 (-CH2-)을 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알킬아미노"는 아미노기를 통해 모 분자 잔기에 결합 되는 알킬기를 나타낸다. 적합한 알킬아미노기는 모노- 또는 디알킬화된 형성기, 예컨대, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-에틸메틸아미노 등일 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알킬리덴"은 탄소-탄소 이중 결합의 한 개의 탄소 원자가 알케닐기가 부착되는 잔기에 속하는 알케닐기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알킬티오"는 알킬 티오에테르 (R-S-) 라디칼을 나타내며, 여기서 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같으며 황은 단일 또는 이중 산화될 수 있다. 적합한 알킬 티오에테르 라디칼의 예로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 메탄설포닐, 에탄설포닐 등이 있다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 가지며 바람직하게는 2 내지 20개, 바람직하게는 2 내지 6개, 더욱 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알키닐렌은 2개의 위치에서 부착되는 탄소-탄소 삼중 결합, 예컨대 에테닐렌 (-C:::C-, -C≡C-)을 나타낸다. 알키닐 라디칼의 예로는 에티닐, 프로피닐, 히드록시프로피닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥신-2-일 등이 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아미도" 및 "카르바모일"은 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 하기 기재된 바와 같은 아미노기 또는 그 역를 나타낸다. 본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "C-아미도"는 -C(=O)-NR2 기 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "N-아미도"는 RC(=0)NH- 기 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아실아미노"는 아미노기를 통해서 모체 잔기에 결합 된 아실기를 포함한다. "아실아미노" 라디칼의 예는 아세틸아미노 (CH3C(O)NH-)이다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아미노"는 -NRR'이며, 여기서, R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들중 어떠한 기는 자체가 임의로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아릴"은 펜던트 방식으로 함께 부착되거나 융합될 수 있는 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족 시스템을 나타낸다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼, 예컨대, 벤질, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트릴, 인다닐, 인데닐, 아눌레닐, 아줄레닐, 테트라히드로나프틸 및 비페닐을 포함한다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아릴알케닐" 또는 "아르알케 닐"은 알케닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아릴알콕시" 또는 "아르알콕시"는 알콕시기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아릴알키닐" 또는 "아르알키닐"은 알키닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아릴알카노일" 또는 "아르알카노일" 또는 "아로일"은 아릴-치환된 알칸카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼, 예컨대, 벤조일, 나프토일, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐(히드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로히드로신나모일 등을 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아릴옥시"는 옥시를 통해서 모 분자 잔기에 결합 된 아릴기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "벤조" 및 "벤즈"는 벤젠으로부터 유래 된 2가 라디칼 C6H4=을 나타낸다. 그 예로는 벤조티오펜 및 벤즈이미다졸이 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "카르바메이트"는 질소 또는 산 단부로부터 모 분자 잔기에 결합 될 수 있으며 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 카르밤산(-NHCOO-)의 에스테르를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "O-카르바밀"은 -OC(O)NRR' 기 (여기서, R 및 R'는 상기 정의된 바와 같음)을 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "N-카르바밀"은 ROC(O)NR'- 기 (여기서, R 및 R'는 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 단독으로는 포르밀 [-C(O)H]을 나타내고, 조합된 경우에는 -C(O)- 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "카르복시"는 -C(O)OH 또는 상응하는 "카르복실레이트" 음이온, 예컨대 카르복실산염을 나타낸다. "O-카르복시" 기는 RC(O)O- 기 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다. "C-카르복시" 기는 -C(O)OR 기 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 알킬 라디칼을 나타내고, 여기서 각각의 시클릭 잔기는 3 내지 12개, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소 원자 고리원을 함유하고, 임의로 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환된 벤조 융합된 고리 시스템일 수 있다. 이러한 시클로알킬이 부분적으로 포화되는 경우, 이는 임의로 시클로알케닐이라 일컬어질 수 있다. 이러한 시클로알킬 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 옥타히드로나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 아다만틸 등이 있다. 본원에 사용된 "바이시클릭" 및 "트리시클릭"은 모두 융합된 고리 시스템, 예컨대 데카히드로나프탈렌, 옥타히드로나프 탈렌, 뿐만 아니라 다중 시클릭 (다중 중심) 포화 또는 부분 불포화 유형을 포함하는 것으로 의도된다. 마지막 유형의 이성질체는 일반적으로 바이시클로[1,1,1]펜탄, 캄포르, 아다만탄 및 바이시클로[3,2,l]옥탄으로 예시된다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "에스테르"는 탄소 원자에서 결합된 2 개의 잔기를 가교하는 카르복실기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "에테르"는 탄소 원자에 연결되는 2개의 잔기를 가교한 옥시기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "할로알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 할로알킬기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 수소가 할로겐으로 교체된, 상기 정의된 의미를 갖는 알킬 라디칼을 나타낸다. 구체적으로, 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼이 포함된다. 한 예로, 모노할로알킬 라디칼은 라디칼 내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬 라디칼의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이 있다. "할로알킬렌"은 2개 이상의 위치에서 부착되는 할로알킬기를 나타낸다. 그 예로는 플루오로메틸렌 (-CFH-), 디플루오로메틸렌 (-CF2-), 클로로메틸렌 (-CHCl-) 등이 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "헤테로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자, 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진, 완전 포화 또는 1 내지 3 정도 불포화의 안정한 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 나타내며, 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 상기 헤테로알킬기의 임의의 내부에 위치할 수 있다. 2개 이하의 헤테로원자는 연속될 수 있으며, 예를 들어 -CH2-NH-OCH3일 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 교체 가능하게는 "시클로헤테로아릴"은 1개 이상의 원자가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3 내지 7-원, 바람직하게는 5 내지 7-원의 불포화 헤테로모노시클릭 고리, 또는 융합된 폴리시클릭 고리를 나타내며, 상기 융합된 고리 중 하나 이상은 불포화된다. 이러한 용어는 또한 헤테로시클릭 라디칼이 아릴 라디칼과 융합되거나, 헤테로아릴 라디칼이 다른 헤테로아릴 라디칼과 융합되거나, 헤테로아릴 라디칼이 시클로알킬 라디칼과 융합되는 융합된 폴리시클릭 기를 포함한다. 그러한 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 피라닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조피라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸로피리다지닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리미디닐 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭기는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 디벤조푸라닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "헤테로시클로알킬" 및 교체가능하게는 "헤테로사이클" 또는 "시클로헤테로알킬"은 각각 고리원으로서 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 라디칼을 나타내며, 상기 헤테로원자는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 각 고리에 3 내지 8개의 고리원, 더욱 바람직하게는 각 고리에 3 내지 7개의 고리원, 가장 바람직하게는 각 고리에 5 내지 6개의 고리원을 갖는다. "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로사이클"은 술폰, 술폭시드, 3급 질소 고리원의 N-옥시드, 및 카르보시클릭 융합된 및 벤조 융합된 고리 시스템을 포함하는 것으로 의도되며, 추가로 상기 두 용어는 또한 헤테로사이클 고리가 상기 정의된 아릴기, 또는 추가의 헤테로사이클기에 융합된 시스템을 포함한다. 본 발명의 헤테로사이클기의 예로는 아지리디닐, 아제티디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로신놀릴, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐 등이 있다. 헤테로사이클기는 구체적으로 제한하지 않는다면 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "히드라지닐"은 단일 결합에 의해 연결된 2개의 아미노기, 즉 -N-N-을 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "히드록시"는 -OH를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "히드록시알킬"은 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 히드록시기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "이미노"는 =N-을 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "이미노히드록시"는 =N(0H) 및 =N-O-를 나타낸다.
문구 "주쇄에서"는 본 발명의 화합물에 기가 부착되는 지점에서 출발하는 탄소 원자들의 가장 긴 연속 또는 인접 쇄를 나타낸다.
용어 "이소시아네이토"는 -NCO 기를 나타낸다.
용어 "이소티오시아네이토"는 -NCS 기를 나타낸다.
문구 "원자들의 선형 쇄"는 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선 택된 원자들로 이루어진 가장 긴 직쇄를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "저급"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 것을 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "머캅틸"은 RS- 기 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "니트로"는 -NO2를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "옥시" 또는 "옥사"는 -O-를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "옥소"는 =0를 나타낸다.
용어 "퍼할로알콕시"는 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 교체된 알콕시기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 교체된 알킬기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "술포네이트", "술폰산" 및 "술포닉"은 RSO3- 기 및 그의 음이온 (술폰산이 염 형성에 사용된 경우)을 나타낸다.
용어 "술페이트"는 -HSO4를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "술파닐"은 -S-를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "술피닐"은 -S(O)-를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "술포닐"은 -SO2-를 나타낸다.
용어 "N-술폰아미도"는 RS(=O)2NR'- 기 (여기서, R 및 R'는 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "S-술폰아미도"는 -S(=O)2NRR' 기 (여기서, R 및 R'는 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "티아" 및 "티오"는 -S- 기를 나타내거나, 산소가 황으로 교체된 에테르를 나타낸다. 티오기의 산화된 유도체, 즉 술피닐 및 술포닐은 티아 및 티오의 정의에 포함된다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "티올"은 -SH 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "티오카르보닐"은 단독으로는 티오포르밀 -C(S)H을 포함하고, 조합된 경우에는 -C(S)- 기를 나타낸다.
용어 "N-티오카르바밀"은 R0C(S)NR'- 기 (여기서, R 및 R'는 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "O-티오카르바밀"은 -OC(S)-NRR' 기 (여기서, R 및 R'는 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "티오시아네이토"는 -CNS 기를 나타낸다.
용어 "트리할로메탄술폰아미도"는 X3CS(O)2NR- 기 (여기서, X는 할로겐이고, R는 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "트리할로메탄술포닐"은 X3CS(O)2- 기 (여기서, X는 할로겐임)를 나타낸다.
용어 "트리할로메톡시"는 X3CO- 기 (여기서, X는 할로겐임)를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "삼치환된 실릴"은 그의 유리 3가에서 치환된 아미노의 정의에서 열거된 치환기로 치환된 규소기를 나타낸다. 그 예로는 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리페닐실릴 등이 있다.
본원의 어떠한 정의는 다른 어떠한 정의와 함께 사용되어 복합 구조기를 기술할 수 있다. 관례상, 어떠한 정의의 뒤에 이어지는 요소는 모체 잔기에 결합 되는 요소이다. 예를 들어, 복합기 알킬아미도는 아미도기를 통해서 모체 분자에 결합 된 알킬을 나타낼 것이며, 용어 알콕시알킬은 알킬기를 통해서 모체 분자에 결 합 된 알콕시기를 나타낼 것이다.
기가 "무(null)"인 것으로 정의될 때, 그 의미는 그러한 기가 부재함을 의미한다.
용어 "임의로 치환된"은 선행의 기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미한다. 치환되는 경우, "임의로 치환된" 기의 치환기로는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 헤테로알킬, 저급 헤테로시클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알케닐, 저급 할로알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 퍼할로알콕시, 저급 시클로알킬, 페닐, 아릴, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 옥소, 저급 아실옥시, 카르보닐, 카르복실, 저급 알킬카르보닐, 저급 카 르복시에스테르, 저급 카르복스아미도, 시아노, 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, 니트로, 티올, 저급 알킬티오, 아릴티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 아릴티오, 술포네이트, 술폰산, 삼치환된 실릴, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 저급 카르바메이트 및 저급 우레아, 또는 그의 하위 집합으로 이루어진 군으로부터 단독으로 또는 조합되어 선택된 1개 이상의 치환기를 포함할 수 있으나, 그로 제한되는 것은 아니다. 두 개의 치환기가 함께 결합 되어 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 5-, 6-, 또는 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하여, 예를 들어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성할 수 있다. 임의로 치환된 기는 치환되지 않거나 (예를 들어, -CH2CH3), 완전히 치환되거나 (예를 들어, -CF2CF3), 일치환되거나 (예를 들어, -CH2CH2F), 완전 치환과 일치환 사이의 수준으로 치환될 수 있다 (예를 들어, -CH2CF3). 치환기가 "치환되는" 것으로 수식되지 않고 기재된 경우에는, 치환된 및 치환되지 않은 형태 모두를 포함한다. 치환기기가 "치환되는" 것으로 수식된 경우에는, 구체적으로 치환된 형태가 의도된다. 또한, 특정의 잔기에 대한 상이한 임의 치환기 세트가 요구에 따라서 정의될 수 있고; 이러한 경우, 임의 치환은 정의된 바와 같을 것이며, 종종 문구 "로 임의로 치환된"이 뒤따를 것이다.
그 자체로서 숫자가 지정되지 않은 용어 R 또는 R'는 달리 정의되지 않는다면, 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 로 이루어진 기로부터 선택된 임의로 치환된 잔기를 나타내며, 이들 중 어떠한 기는 임의로 치환될 수 있다. 이러한 R 및 R' 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 것으로 이해해야 한다. R 기에 숫자가 지정되건 지정되지 않건 간에, R, R' 및 Rn (n= 1, 2, 3, ... n)을 비롯한 모든 R 기, 모든 치환기, 및 모든 용어는 기의 선택의 면에서 서로 모두 독립적인 것으로 이해해야 한다. 임의의 가변기, 치환기 또는 용어 (예를 들어, 아릴, 헤테로사이클, R 등)가 화학식 또는 구조식 중에 1회 이상 존재하는 경우에는, 각각의 경우 그의 정의가 다른 모든 경우의 정의와는 독립적이다. 당업자라면 특정의 기가 모 분자에 결합 될 수 있거나 기재된 바와 같이 어떠한 단부로부터의 원소들의 쇄 중의 한 위치를 차지할 것임을 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 단지 예를 들어 설명하면, 비대칭 기, 예컨대, -C(O)N(R)-은 탄소 또는 질소 중 어느 한 원소에서 모체 잔기에 결합 될 수 있다.
본 발명의 화합물에는 비대칭 중심이 존재한다. 이들 중심은 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 형태에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 지정된다. 본 발명이 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 에피머 형태, 또는 d-이성질체 및 l-이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한 모든 입체화학 이성질체 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 화합물의 개별 입체 이성질체는 키랄 중심을 함유하는 시판 출발 물질로부터 합성함으로써 제조되거나, 거울상 이성질체 생성물의 혼합물을 제조한 다음 분리함으로써, 예를 들어 부분입체 이성질체 혼합물로 전환시킨 다음 분리함으로써 제조되거나, 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서 거 울상 이성질체의 직접 분리, 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정한 입체화학을 갖는 출발 화합물은 시판되는 것이거나, 당업계에 공지된 기술에 의해 제조 및 분할될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), E(entgegen) 및 Z(zusammen) 이성질체, 뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 또한, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있으며, 본 발명에 의해 모든 호변이성질체가 제공된다. 또한, 본 발명의 화합물은 비용매화된 형태뿐 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 제약 상 허용되는 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 목적상 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하게 간주 된다.
용어 "결합"은 결합에 의해 연결된 원자가 보다 큰 서브구조체의 일부인 것으로 여겨질 때 2개의 원자 사이 또는 2개의 잔기 사이의 공유 결합을 나타낸다. 결합은 달리 명시하지 않는 한 단일, 이중 또는 삼중일 수 있다. 분자의 구조식에서 두 원자 사이의 점선은 추가의 결합이 그 위치에서 존재하거나 부재할 수 있음을 나타낸다.
G3이 "결합"인 경우, 하기에 도시된 구조체(우측)가 되며, G3으로 지정된 개체는 G2와 G4를 연결하는 단일 결합으로 붕괴 된다.
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유사하게, G1내에서 n이 0이거나 r과 s가 모두 0인 경우에는, G1은 A와 T를 연결하는 결합으로 붕괴 된다.
본원에서 사용된 용어 "당뇨병"은 제 I형 당뇨병 (어린이 당뇨병) 또는 제 II형 진성 당뇨병(비-인슐린-의존성 당뇨병 또는 NIDDM)을 나타내며, 바람직하게는 제 II형 진성 당뇨병이다.
본원에 사용된 용어 "PPAR-매개된 증상 또는 질환" 또는 "PPAR-매개된 증상 또는 질병" 등은 정상의 PPAR 활성에 비해서 부적절한 활성, 예를 들어, 그보다 작거나 큰 활성에 특징이 있는 증상, 질환, 또는 질병을 의미한다. 부적절한 PPAR 활성은 PPAR을 정상적으로 발현하지 않는 세포에서의 PPAR 발형, 증가 된 PPAR 발현(예를 들어, 특정의 에너지 항성 상, 지질 대사, 지방세포 분화 및 염증 질환 및 질병을 유도), 또는 감소 된 PPAR 발현(예를 들어, 특정의 에너지 항상성, 지질 대사, 지방세포 분화 및 염증 질환 및 질병을 유도)의 결과로서 발생 될 것이다. PPAR 매개 된 증상 또는 질환은 부적절한 PPAR 활성에 의해서 완전히 또는 부분적으로 매개 될 수 있다. 그러나, PPAR-매개 된 증상 또는 질환은 PPAR의 조절이 진행중인 증상 또는 질환에 대해서 일부 효과를 유도하는 조절자이다(예, PPAR 조절자는 적어도 일부 환자에서 환자를 일부 호전시킨다). 예시되는 PPAR-매개된 증상 및 질환은 대사성 질환, 예를 들어, 당뇨병, 제 II형 당뇨병, 비만, 고혈당증, 인슐린 내성, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지단백혈증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증 및 이상지질혈증, 및 염증성 증상, 예를 들어, 류마티스 관절염 및 죽상경화증을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
다양한 형태로의 용어 "조절하는"은 특정의 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체, 바람직하게는 PPARδ 수용체와 연관된 기능 또는 활성을 증가 또는 감소시키는 화합물을 능력을 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "조절"는 직접적 또는 간접적인 PPAR의 억제 또는 활성화를 포함한다. 억제제는 예를 들어 결합하여 자극을 부분적으로 또는 완전히 차단하거나, 활성화를 감소, 억제 또는 지연시키거나, 신호 전달을 불활성화, 탈감작화, 또는 하향 조절하는 화합물, 예를 들어, 길항제이다. 활성화제는, 예를 들어, 결합하여 활성화를 자극, 증가, 개시, 활성화, 촉진, 개선시키거나, 신호전달을 감작화 또는 상향 조절시키는 화합물, 예를 들어, 효능제이다. 추가로, PPAR 수용체 활성의 조절은 PPAR 수용체와 연관된 활성의 길항작용, 효능작용, 부분적 길항작용 및/또는 부분적 효능작용을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정된 성분들(및 지정되는 경우의 특정된 양으로) 뿐만 아니라 특정된 양의 특정된 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 발생 되는 어떠한 생성물을 포함한 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "제약상 허용되는"은 희석제, 부형제 또는 담체가 제형의 다른 성분들과 양립 가능해야하며 그 수용자에 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 조사자, 수의사, 의사 또는 그 밖의 임 상의에 의해서 의도되는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발시키는 대상 염의 양을 나타내거나, 치료하고자 하는 질환의 증상의 발생을 억제하거나 그러한 증상 중 하나 이상을 어떠한 범위로 완화시키기에 충분한 양을 나타낸다. 당뇨병 또는 이상지혈증의 치료와 관련하여, 치료 유효량은 (1) 혈중 글루코스 수준의 감소, (2) 지질, 예를 들어, 트리글리세라이드, 저밀도 지단백질의 정상화, (3) 치료하고자 하는 질환, 증상 또는 질병과 관련된 징후 중 하나 이상의 어느 정도 경감 (또는 바람직하게는 제거) 및/또는 (4) HDL 상승의 효과를 갖는 양을 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물, 예컨대, 영장류(예, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 마우스 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 동물을 포함한 포유동물을 포함하는 것으로 정의된다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 사람이다.
용어 "개선하다" 또는 "개선"은 목적하는 효과를 강도 또는 지속 시간의 면에서 증가 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 개선시키는 것과 관련하여, 용어 "개선"은 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 강도 또는 지속 시간의 면에서 증가 또는 연장시키는 능력을 나타낸다. 본원에 사용된 "개선-유효량"은 목적하는 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 개선시키는데 적절한 양을 나타낸다. 환자에게 사용된 경우, 효과적인 양은 질환, 질병 또는 증상 (예컨대, 비제한적으로 대사성 질환), 기존의 치료요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다. 통상의 실험에 의해 그러한 개 선-유효량을 결정하는 것은 당업계의 기술 내에서 잘 고려된다.
용어 "염"은 화학식(I)의 화합물을 산성 및 염기성 시약 둘 모두와 조합함으로써 제조되는 염을 포함함을 의미한다. 본 발명은 상기된 화합물을 염의 형태로, 특히 산부가염의 형태로 포함한다. 적합한 염은 유기 및 무기산 둘 모두에 의해서 형성된 염을 포함한다. 산부가염은 중성 형태의 그러한 화합물을 충분한 양의 목적 산과 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 얻을 수 있다. 그러한 산부가염은 일반적으로 제약 상 허용될 것이다. 그러나, 비-제약 상 허용되는 염의 염이 목적 화합물을 제조 및 정제하는데 이용될 것이다. 산부가염의 예로는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소 또는 아인산 등으로부터 유래 된 염; 뿐만 아니라 비교적 무독성인 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, m-톨루엔술폰산 및 o-톨루엔술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등으로부터 유래 된 염이 있다. 아르기네이트와 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염이 또한 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Berge et al. J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977)] 참조). 염기부가염이 또한 형성될 수 있으며 제약상 허용될 것이다. 염의 제조 및 선택에 대한 더 많은 설명에 대해서는 문헌[Pharmaceutical Salts : Properties, Selection , and Use(Stahl, P. Heinrich, Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002]를 참조할 수 있다.
중성 형태의 화합물은 통상의 방법으로 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모체 화합물을 분리함으로써 생성될 수 있다. 모체 형태의 화합물은 특정의 물리적 성질, 예컨대, 극성 용매 중의 용해성 면에서 다양한 염 형태와는 상이하지만, 그러한 염은 본 발명의 목적상 그러한 모체 형태의 화합물과 등가이다.
본원에 기재된 특정의 염은 본 발명의 화학식(I)의 화합물의 "토실레이트 염" 또는 "p-톨루엔설포네이트 염"을 포함한다. 토실레이트 또는 p-톨루엔설포네이트 염은 p-톨루엔설폰산으로부터 형성된 산부가염이다.
본원에 사용된 용어 "다형체" 및 "다형 형태" 및 이와 관련된 용어는 동일한 분자의 결정형을 나타내며, 상이한 다형체는 결정 격자 내의 분자의 배열 또는 형태로 인한 상이한 물리적인 성질, 예컨대, 상이한 융점, 융합 온도, 용해도, 용해율 및/또는 진동 스펙트럼을 지닐 수 있다. 다형체에 의해서 나타나는 물리적인 성질에서의 차이는 약제 파라메터, 예컨대, 저장 안정성, 압축성 및 밀도(제형 및 제품 제조에 중요), 및 용해율(생체 이용률에 중요한 인자)에 영향을 준다. 안정성에서의 차이는 화학적 반응성(예, 하나의 다형체를 다른 다형체와 비교할 때 용량형이 신속하게 탈색되게 하는 차등 산화) 또는 기계적인 변화(예, 운동학적으로 선호되는 다형체가 열역학적으로 보다 안정한 다형체로 전환됨에 따른 저장시에 부서지는 정제) 또는 상기 둘 모두(예, 한 다형체의 정제는 높은 습도에서 파괴되는 것에 보다 민감하다)에서의 변화로부터 초래된다. 용해도/용해 차이의 결과로, 극단적인 경우에는, 일부 다형체 전이는 효능이 없게 되거나, 다른 극단적인 경우에는, 독성을 발생시킬 것이다. 또한, 결정의 물질적인 성질은, 예를 들어, 처리 과정에 서 중요할 것이며, 어떠한 다형체는 보다 용이하게 용매화합물을 형성하거나 불순물이 없도록 여과 및 세척되기가 어려울 수 있다(즉, 입자 모양 및 크기 분포가 다형체 사이에 상이할 수 있다).
분자의 다형체는 본 기술분야에 공지된 많은 방법에 의해서 얻을 수 있다. 그러한 방법은 용융 재결정, 용융 냉각, 용매 재결정, 탈용매화, 신속한 증발, 신속한 냉각, 서냉, 증기 발산 및 승화를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
다형체를 특성화하는 기술은 시차주사열계량법(differential scanning calorimetry: DSC), X-선 분말회절법(X-ray powder diffractometry: XRPD), 단결정 X-선 회절법, 진동 분광법, 예를 들어, IR 및 라만 분광법(Raman spectroscopy), 고형상 NMR, 고온 단계 광학 현미경분석(hot stage optical microscopy), 주사전자현미경분석(scanning electron microscopy: SEM), 전자결정학(electron crystallography), 및 정량 분석, 입자 크기 분석(particle size analysis: PSA), 표면적 분석, 용해도 연구 및 용해 연구를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용매를 함유하는 물질의 결정형을 나타낸다.
용어 "수화물"은 용매가 물인 용매화물을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "탈용매화된 용매화물"은 용매화물로부터 용매를 제거함에 의해서만 제조되는 물질의 결정형을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "무정형"은 물질의 비결정상 형태를 의미한다.
염에 추가로, 본 발명은 전구 약물 형태인 화합물을 포함한다. 용어 "전구 약물"은 생체 내에서 더욱 활성이 되는 화합물을 나타낸다. 본 발명의 특정의 화합물은 또한 문헌[Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism : Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)]에 기재된 바와 같은 전구 약물로서 존재할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 전구 약물은 화합물을 제공하는 생리학적 조건하에 용이하게 화학적으로 변화되는 구조적으로 변형된 형태의 화합물이다. 또한, 전구 약물은 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 넣을 때 전구 약물은 천천히 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 대개 전구 약물은 일부 상황에서 화합물 또는 모 약물보다 더 용이하게 투여될 수 있기 때문에 유용하다. 예를 들어, 전구 약물은 경구 투여시 생체이용성일 수 있는 반면에, 모 약물은 그렇지 않다. 전구 약물은 또한 모 약물에 비해 약제 조성물 중에서 개선된 용해성을 가질 수 있다. 광범위한 전구 약물 유도체, 예를 들어, 전구 약물의 가수 분해성 분할 또는 산화적 활성화에 의존하는 유도체가 당업계에 공지되어 있다. 전구 약물의 예로는 에스테르 ("전구 약물")로서 투여된 다음, 대사적으로 활성 개체인 카르복실산으로 가수분해되는 화합물이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 추가의 예로는 화합물의 펩티딜 유도체가 있다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물의 염, 그러한 염을 단독으로 또는 다른 활성 성분과 함께 포함하는 조성물, 및 수용체 활성, 특히 PPAR 활성의 조절에서의 이들의 사용 방법에 관한 것이다. 어떠한 특정의 작동 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 염의 안정성 및 그 밖의 성질은 PPAR 조절자의 제조, 제형 및 생체이용성에 유익하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계, 및 본원에 기재된 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 염은 PPAR-델타의 조절에 의해 완화되는 질환 또는 증상의 치료에 유용하다. PPAR-델타에 의해 조절되며 상기 화합물 및 조성물이 유용하게 사용되는 구체적인 질환 및 증상으로는 이상지혈증, 증후군 X, 심부전, 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 제II형 진성 당뇨병, 제I형 당뇨병, 인슐린 내성 고지질혈증, 비만, 신경성 대식증, 염증 및 신경성 식욕부진이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 다른 징후로는 상처 감소 및 창상 치유가 있다.
본 발명의 염은 또한 (a) 대상체에서 HDL 증가시키거나, (b) 대상체에서 제II형 당뇨병을 치료하거나, 인슐린 내성을 감소시키거나, 비만을 치료하거나, 혈압을 강하시키거나, (c) 대상체에서 LDLc를 감소시키거나, (d) 대상체에서 소형 밀집 LDL에서 정상 밀집 LDL로 LDL 입자 크기를 변화시키거나, (e) 대상체에서 콜레스테롤 흡수를 감소시키거나 콜레스테롤 배출을 증가시키거나, (f) 대상체에서 NPC1L1의 발현을 감소시키거나, (g) 대상체에서 죽상경화성 질환, 예컨대 혈관 질환, 관상동맥성 심장 질환, 뇌혈관 질환 및 말초 혈관 질환을 치료하거나, (h) 대상체에서 염증 질환, 예컨대 천식, 류마티스성 관절염, 골관절염, 산화성 스트레스와 관련된 질병, 조직 손상에 대한 염증 반응, 건선, 궤양성 대장염, 피부염 및 자가면 역 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 염은 또한 비만, 당뇨병, 고인슐린혈증, 대사 증후군 X, 다낭성 난소 증후군, 갱년기, 산화성 스트레스와 관련된 질병, 조직 손상에 대한 염증 반응, 기종 발병, 허혈-관련 기관 손상, 독소루비신-유도된 심장 손상, 약물-유도된 간독성, 죽상경화증 및 과독성 폐 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료, 완화 또는 예방에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 염을 함유하는 조성물은 예방 및/또는 치료적 처치를 위해 투여될 수 있다. 치료를 위해 사용하는 경우, 상기 조성물은 PPAR에 의해 매개되거나 조절되거나 연관된 질환, 증상 또는 질병, 비제한적인 예로 상기 기재된 대사성 질환, 증상 또는 질병을 이미 앓고 있는 환자에게 상기 질환, 질병 또는 증상의 징후를 치료하거나 적어도 부분적으로 중단시키는데 충분한 양으로 투여된다. 이러한 용도에 유효한 양은 질환, 질병 또는 증상의 중증도 및 경과, 기존의 치료요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다. 그러한 치료 유효량을 결정하는 것은 통상의 실험 (예를 들어, 투여량 점증 임상 시험)에 의해 당업계의 기술 내에서 잘 고려된다.
예방을 위해 사용하는 경우, 본원에 기재된 염을 함유하는 조성물은 PPAR에 의해 매개 되거나 조절되거나 연관된 특정의 질환, 증상 또는 질병, 비제한적인 예로 상기 기재된 대사성 질환, 증상 또는 질병에 걸리기 쉽거나 달리 그러한 위험이 있는 환자에게 투여된다. 그러한 양은 "예방적 유효량 또는 투여량"으로 정의된다. 이러한 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라 진다. 그러한 예방적 유효량을 결정하는 것은 통상의 실험 (예를 들어, 투여량 점증 임상 시험)에 의해 당업계의 기술 내에서 잘 고려된다.
환자의 증상이 개선되면, 필요에 따라 유지 투여량이 투여된다. 그 후, 징후에 따라 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다를 개선된 질환, 질병 또는 증상이 유지되는 수준으로 감소시킬 수 있다. 징후가 목적하는 수준으로 완화되면, 치료를 중단할 수 있다. 그러나, 징후의 재발에 대비해 장기간 기준으로 환자에게 간헐적인 치료가 필요할 수 있다.
그러한 양에 상응하는 해당 치료제의 양은 특정 화합물, 질환 증상 및 그의 중증도, 치료가 필요한 대상체 또는 숙주의 상태 (예를 들어, 체중)와 같은 인자에 따라 달라질 것이지만, 투여될 구체적인 치료제, 투여 경로, 치료할 증상, 및 치료하고자 하는 대상체 또는 숙주를 비롯한 해당 케이스를 둘러싼 특정 환경에 따라 당업계에 공지된 방식으로 통상적으로 측정될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 성인 인간에게 사용되는 투여량은 전형적으로 0.02 내지 5000 mg/일, 바람직하게는 1 내지 1500 mg/일일 것이다. 편리하게는, 목적하는 투여량은 단일 투여량으로 제공되거나, 적절한 간격, 예를 들어 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상으로 투여되는 분할된 투여량으로 제공될 수 있다.
특정한 예로, 본원에 기재된 1종 이상의 염을 또 다른 치료제와 병용하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 투여시 환자가 경험한 부작용 중 하나가 고혈압이라면, 제1 치료제와 함께 항고혈압제를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료 효과는 보조제의 투여에 의해 개선될 수 있다 (즉, 보조제는 그 자체로 최소의 치료 이점을 가질 수 있지만, 또 다른 치료제와 병용할 경우 환자에 대한 전체적인 치료 이점을 개선 시킨다). 또는, 단지 예로서, 환자가 경험하는 이점은 본 발명의 화합물 중 하나를 치료 이점도 갖는 또 다른 치료제 (치료 방법도 포함)와 함께 투여함으로써 개선될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 하나를 투여하여 당뇨병을 치료하는 경우, 환자에게 또 다른 당뇨병 치료제를 제공함으로써 치료 이점을 증가시킬 수 있다. 어떤 경우이건, 치료하고자 하는 질환, 질병 또는 증상과는 무관하게, 환자가 경험하는 전체적인 이점이 두 가지 치료제를 단순히 부가한 것일 수도 있고, 환자가 상승효과적인 이점을 경험할 수도 있다.
가능한 병용 치료요법의 구체적인 비제한적인 예로는 화학식(I)의 화합물의 염과 (a) 스타틴 및/또는 다른 지질 강하 약물, 예를 들어 MTP 억제제 및 LDLR 상향조절제; (b) 항당뇨병제, 예를 들어 메트포르민, 술포닐우레아, 또는 PPAR-감마, PPAR-알파 및 PPAR-알파/감마 조절자 (예를 들어, 티아졸리딘디온, 예컨대 피오글리타존 및 로시글리타존); 및 (c) 항고혈압제, 예컨대 안지오텐신 길항제, 예를 들어 텔미사르탄, 칼슘 채널 길항제, 예를 들어 라시디핀 및 ACE 억제제, 예를 들어 에날라프릴을 함께 사용하는 것을 포함한다.
어떤 경우이건, 다중 치료제 (그 중 적어도 하나는 본원에 기재된 화합물임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 동시에 투여하는 경우, 다중 치료제는 단일의 일체화 형태 또는 다중 형태 (단지 예로서, 단일 알약 또는 2 개의 별개의 알약)로 제공될 수 있다. 치료제 중 하나가 다중 투여로 제공될 수 있거나, 둘 다가 다중 투여로 제공될 수 있다. 동시에 투여하지 않는 경우, 다중 투여 사이의 시간은 수분 내지 수주의 임의의 기간일 수 있다.
적합한 투여 경로는, 예를 들어, 경구, 직장, 경점막, 폐, 안내 또는 장내 투여; 비경구 전달, 예를 들어, 근육 내, 피하, 정맥 내, 골수 내 주사, 및 수막강 내, 직접적인 심실 내, 복강 내, 비 내, 또는 안구 내 주사를 포함할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 염을 전신 대신에 국소적으로, 예를 들어, 대개 저장소 또는 지연 방출 제제로서 화합물을 기관에 직접 주사할 수 있다. 또한, 약물을 표적된 약물 전달 시스템, 예를 들어 기관-특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 투여할 수 있다. 리포좀은 상기 기관에 대해 표적화 되어 선택적으로 흡수될 것이다.
본 발명의 염의 약제 조성물은 공지된 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 트랩핑 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 용도의 약제 조성물은 제약 상 사용될 수 있는 제제로 염을 가공하기에 용이한 부형제 및 보조제를 포함한 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용함으로써 통상적인 방법으로 제형 될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 널리 공지된 임의의 기술, 담체 및 부형제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기재된 바와 같이 당업계에서 이해되는 만큼 적합하게 사용될 수 있다.
정맥 내 주사의 경우, 본 발명의 치료제는 수용액, 바람직하게는 생리학적으 로 상용성인 완충액, 예컨대 행크스(Hanks) 용액, 링거(Ringer) 용액 또는 생리 식염수 완충액으로 제형 될 수 있다. 경점막 투여의 경우, 제형 중에 장벽을 통과하기에 적절한 침투제를 사용한다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 다른 비경구 주사의 경우, 본 발명의 치료제는 수성 또는 비수성 용액으로, 바람직하게는 생리학적으로 상용성인 완충액 또는 부형제와 함께 제형 된다. 이러한 부형제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
경구 투여의 경우, 조성물은 염을 당업계에 널리 공지된 제약 상 허용되는 담체 또는 부형제와 합함으로써 용이하게 제형 될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 염이 치료하고자 하는 환자에 의해 경구로 소화되는 정제, 분말, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형 될 수 있게 한다. 경구용 제약 제제는 1종 이상의 고체 부형제와 1종 이상의 본 발명의 염을 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 과립의 혼합물을 가공하고, 필요에 따라 적합한 보조제를 첨가한 후, 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 특히 충전제, 예컨대 당, 예를 들어, 락토즈, 수크로즈, 만니톨 또는 소르비톨; 셀룰로즈 제제, 예컨대, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔쓰, 메틸셀룰로즈, 미세결정질 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈; 또는 기타, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈) 또는 칼슘 포스페이트이다. 경우에 따라, 붕괴제, 예컨대 가교된 크로스카르멜로즈 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨을 첨가할 수 있다.
당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이를 위해, 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당 용액을 사용할 수 있다. 확인을 위해 또는 활성 화합물의 투여량의 상이한 조합을 표시하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료를 첨가할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 제약 제제로는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐이 있다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예컨대 락토즈, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 그러한 투여에 적합한 용량형이어야 한다.
협측 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제형된 정제, 로젠지, 또는 겔의 형태를 가질 수 있다.
흡입 투여의 경우, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 편리하게는 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이 제제 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계측량을 전달하는 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서의 사용의 위한, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토즈 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는 것으로 제형 될 수 있다.
화합물은 주사, 예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형 될 수 있다. 주사용 제형은 단위 용량형으로, 예를 들어, 보존제가 첨가된 앰플 또는 다중-투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태를 가질 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 제형으로는 수용성 형태의 활성 화합물의 수성 용액이 포함된다. 또한, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대, 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제, 또는 고농축액의 제제가 되도록 화합물의 가용성을 증가시키는 제제를 함유할 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 무균 피로겐-유리 물과 구성을 위한 분말 형태일 수 있다.
화합물은 또한 직장용 조성물, 예컨대, 통상적인 좌약용 베이스, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 다른 글리세라이드를 함유하는 좌약 또는 정 체 관장제로 제형 될 수 있다.
상기 기재된 제형 이외에도, 염은 또한 저장소 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 장기 활성 제형은 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육 내) 또는 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 염을 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀젼) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
소수성 약제 염을 위한 많은 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 소수성 약물을 위한 전달 비히클 또는 담체의 널리 공지된 예이다. 특정 유기 용매, 예컨대 N-메틸피롤리돈이 또한 사용할 수 있지만, 보통 독성이 더 크다는 단점이 있다. 또한, 지연 방출 시스템, 예컨대, 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 이용하여 염을 전달할 수 있다. 다양한 지연 방출 물질이 확립되어 있으며, 당업자에게 널리 공지되어 있다. 지연 방출 캡슐은 그의 화학적 성질에 따라 염을 수주 내지 100일까지 방출할 수 있다. 치료제의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가의 전략을 이용할 수 있다.
본 발명은 에너지 항상성, 지질 대사, 지장세포 분화, 염증 및 당뇨병 또는 당뇨병 증상과 연관된 증상 및 질환의 치료 또는 예방에 특히 유용한 PPAR, 특히 PPARδ 수용체의 효능적인 조절자인 화학식(I)의 화합물의 특정의 제약 상 허용되는 염을 제공한다. 제약 상 상용성인 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다. 본 발명의 이러한 특징은 술페이트, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 히드로클로라이 드, 포스페이트, 및 p-톨루엔술포네이트 염을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아인 화학식(I)의 화합물의 염을 제공한다.
특정의 실시양태에서, 본 발명은 화합물 1의 p-톨루엔술폰산(토실레이트) 염을 제공한다.
화학식(I)의 화합물의 p-톨루엔설포네이트 염 형태에서, p-톨루엔술폰산은 화학식(II)에 따른다:
Figure 112008027725713-PCT00003
본 발명의 각각의 염은 화학식(I)의 화합물의 제제로부터 제조될 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 본 기술분야의 전문가에게는 자명한 어떠한 방법에 따라서 합성되거나 얻을 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 화학식(I)의 화합물은 미국특허출원 제60/079,813호에 상세히 기재된 방법에 따라서 제조될 수 있으며, 본원에서는 상기 출원의 모든 내용을 참고로 포함한다. 어떠한 방법에 의해서 제조된 화학식(I)의 화합물은 적절한 산과 순수한 상태로 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉되어 본 발명의 염 형태를 생성시킬 수 있다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물은 p-톨루엔술폰산과 접촉되어 본 발명의 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 형태를 생성시킬 수 있다. 임의의 방법에 의해서 제조된 하기 화합물 1 및 화합물 2, 이들의 라세미체, 및 이들의 라세미 혼합물을 포함한 화학식(I)의 화합물은 아세트산칼슘, 염산, 인산, 황산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 아세트산마그네슘 및 p-톨루엔술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 시약과, 바람직하게는 1:1 비율로 적합한 용매 중에서 접촉될 수 있다. 이러한 용매로는 디이소프로필 에테르, 톨루엔, 디클로로메탄 및 아세토니트릴이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 당업계에 공지된 임의의 기술을 이용하여 침전 또는 결정화를 유도하는 상태를 변화시킬 수 있으며, 비제한적인 예로서 다양한 주위 조건에서 다양한 시간 동안 교반, 헥산 또는 디에틸 에테르의 첨가, 증발, 및 온도 저하가 있다. 특히, 4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산은 p-톨루엔술폰산과 접촉되어, 4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산 토실레이트를 생성시킬 수 있다. 본 발명은 (S)-4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산 토실레이트(화합물 1 토실레이트)를 포함한 화학식(I)의 화합물의 각각의 라세미체의 염을 제공한다.
화학식(I)의 화합물의 또 다른 염이 형성될 수 있다. 특히, 본 발명은 4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산 및 이의 분리된 라세미체 각각의 염을 제공한다.
이하 실시예에서 상세히 기재하고 있는 바와 같이, 화학식(I)의 화합물의 토실레이트 염은 화학식(I)의 화합물의 다양한 염 중에서도 우수한 결정화 성질을 나타낸다.
또 다른 특징으로, 본 발명은 사람 및 동물에서 PPARδ 활성을 조절하는 약제 조성물을 제공한다.
본원에 인용된 미국 또는 외국의 참고문헌, 특허 또는 출원은 기재된 바와 같이 본원에 참고로 포함된다.
실시예 1
화합물 1의 합성
Figure 112008027725713-PCT00004
(S)-4-[ 시스 -2,6-디메틸-4-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-피페라진-1- 술포닐 ]-인단-2- 카르복실산
단계 1
Figure 112008027725713-PCT00005
1,2- 비스 ( 브로모메틸 )-3-니트로벤젠: 5 리터 플라스크에 20g의 1,2-디메틸-3-니트로벤젠 (0.13 mol), 50g의 N-브로모숙신이미드 (0.28 mol), 5g의 아조비스(이소부티로니트릴) (3.0 mmol) 및 200 mL의 디클로로메탄을 충전하였다. 이를 120 와트 투광 조명등으로 조사하여 질소 하에서 18시간 동안 적당히 환류시켰다. 이후, 혼합물을 냉각시키고 침전된 숙신이미드를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축하고 잔사를 실리카 상의 크로마토그래피 (헥산 중 CH2Cl2 5 ％-50 ％)에 의해 정제하여 2.6 g의 백색 고체를 수득하였다 (64 ％).
단계 2
Figure 112008027725713-PCT00006
디메틸-4- 니트로인단 -2,2- 디카르복실레이트: 15.0 mL의 에테르 중 5.0 mL의 메탄올의 질소 하에서 실온에서 교반된 용액에, 0.84g의 60 ％ 수소화나트륨 (0.021 mol)을 소량으로 첨가하였다(수소화나트륨을 사용하였는데 그 이유는 금속성 나트륨을 이용할 수 없기 때문이다). 첨가를 완료한 후, 거의 투명하고 무색인 용액을 5분 동안 교반하였다. 이후, 여기에 1.3 g의 디메틸 말로네이트를 첨가하여 약간 흐린 무색의 용액을 수득하였다. 여기에 3.1g의 1,2-비스(브로모메틸)3-니트로벤젠의 현탁액을 신속하게 첨가하여 암녹색 용액으로 현탁된 침전물을 생성하였다. 이를 여과에 의해 제거하고 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카 (헥산 중 CH2Cl2 20 ％-100 ％)에서 정제하여 1.93 g의 회백색 고체를 수득하였다 (67 ％).
단계 3
Figure 112008027725713-PCT00007
메틸 -4- 니트로인단 -2- 카르복실레이트: 4.84 g의 디메틸-4-니트로인단-2,2-디 카르복실레이트 (0.0167 mol), 0.84 g의 염화리튬 (0.0198 mol), 1.1 mL의 물 및 18 mL의 디메틸술폭시드의 혼합물을 질소 하에서 2시간 동안 160 ℃로 가열하였다. 이후, 이를 냉각시키고 디메틸술폭시드를 고진공 하에서 제거하였다. 잔사를 실리카 (헥산 중 CH2Cl2 10 ％-100 ％)에서 정제하여 2.5 g의 백색 고체를 수득하였다 (65 ％).
단계 4
Figure 112008027725713-PCT00008
메틸 -4- 아미노인단 -2- 카르복실레이트: 2.4 g의 메틸-4-니트로인단-2-카르복실레이트 (0.11 mol), 1.1 g의 탄소 상의 10 ％ 팔라듐 (0.01 mol) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)의 혼합물을 1시간 동안 55 PSI 수소 하에서 진탕하였다. 이후, 이를 여과하고 여액을 농축하여 2.07 g의 백색 고체를 수득하였다 (100 ％).
단계 5
Figure 112008027725713-PCT00009
메틸-4 - 클로로술포닐 -2- 카르복실레이트: 2.5 g의 메틸-4-아미노인단-2-카르복실레이트 (0.013 mol), 12.5 mL의 아세토니트릴 및 12.5 mL의 H2O의 혼합물을 빙염조에서 -5 ℃로 냉각시켰다. 여기에 2.6 mL의 진한 HCl (0.014 mol)을 첨가하였 다. 여기에 물 5 mL 중 1.0 g의 아질산나트륨 (0.021 mol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 용액을 20분 동안 교반하였다. 이후, 이를 빙수에 의해 냉각된 자켓형 첨가 깔때기로 옮겼다. 20 mL의 H2O 중 4.2 g의 칼륨 티오크산테이트 (0.026 mol)를 질소 하에서 55 ℃에서 교반한 용액에 상기 용액을 적가하였다. 첨가를 수행함에 따라, 어두운 색의 층은 첨가하지 않은 디아조늄 이온 용액의 상부로 상승하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 30분 동안 55 ℃에서 교반하고, 이어서 냉각시키고, 40 mL의 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)하고, 농축하였다. 잔사를 헥산에서 슬러리-패킹한 80 mL의 실리카 겔 상에 로딩하였다. 이를 100 mL의 헥산, 이어서 50 mL의 분획으로 헥산 중 CH2Cl2 1 ％-50 ％에 의해 용리 시켜 1.3 g의 호박색 오일을 수득하였다 (33 ％).
CCl4 30 mL 및 H2O 10 mL 중 상기 화합물 3.6 g의 혼합물을 격렬하게 교반하고 3 ℃로 냉각시켰다. 염소 기체를 온도가 10 ℃ 미만으로 유지되게 하는 속도에서 버블링하였다. 전환을 완료한 후, 상을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (MgSO4)하고 농축하여 4.0 g의 황색 오일을 수득하였다 (>100 ％).
단계 6
Figure 112008027725713-PCT00010
4-[ 시스 -2,6-디메틸-4-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-피페라진 히드로클로라이드: 200g의 시스-2,6-디메틸피페라진(1.75mol), 421g의 1-브로모-4-트리플루오로메톡시벤젠(1.74mol), 200g의 나트륨-t-부톡시드(2.08mol), 10g의 트리스(디벤질이덴아세톤)디팔라듐(.011mol), 20g의 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드(.047mol) 및 4L의 톨루엔의 혼합물을 5회 진공-질소 사이클(파이어스톤 밸브)을 통해서 탈기 시키고, 질소 하에 2 시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여액을 진공 하게 농축시키고, 잔사를 헥산(2L)으로 희석시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 디에틸 에테르(2L)로 희석시켰다. 이러한 용액에 진한 HCl(150ml, 1.8mol)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 가볍게 진탕 시켜 생성물의 침전을 유도하고, 여과에 의해서 수거하고 진공(2mmHg, 14 시간)하에 건조시켜 467g의 갈색 고체를 수득하였다(86%).
단계 7
Figure 112008027725713-PCT00011
4-[ 시스 -2,6-디메틸-4-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-피페라진-1- 술포닐 ]-인단-2- 메틸 에스테르: 2.13g의 메틸 4-클로로술포닐-2-카르복실레이트 (0.0078 mol), 3.0g의 4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진 히드로클로라이드(0.0109 mol), 20 mL의 아세토니트릴 및 3.0 g의 K2CO3 (0.0217 mol)의 혼합물을 질소 하에서 20시간 동안 교반하면서 60 ℃로 가열하였다. 이후, 이를 여과하고 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카 상의 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc 5 ％-50 ％)에 의해 정제하여 2.64 g의 점성 황색 오일을 수득하였다 (66 ％).
단계 8
4-[ 시스 -2,6-디메틸-4-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-피페라진-1- 술포닐 ]-인단-2- 카르복실산: 최소량의 THF (약 15 mL) 중의 2.64 g의 4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-메틸 에스테르 (0.0052 mol)의 용액에 최소량의 물 (약 2.5 mL) 중 0.14 g의 LiOH (0.0057 mol)의 용액을 첨가하였다. 이를 뚜껑으로 덮고 12시간 동안 실온에서 교반하였다. HPLC에 의한 검사는 추가 LiOH 0.020 g (총 0.125 당량)을 첨가하고 3시간 동안 계속해서 교반하여 반응을 85 ％ 완료하였음을 나타냈다. 이후, 이를 농축하여 THF를 제거하고 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 진한 HCl 0.54 mL로 처리하였다. 이후, 이를 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)하고 농축하여 황색 비결정질 고체를 2.38 g 수득하였다 (93 ％).
단계 9
(S)-4-[ 시스 -2,6-디메틸-4-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-피페라진-1- 술포닐 ]-인단-2- 카르복실산: (S)-4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산은 라세미체로부터의 키랄 HPLC(chiralpak ASH 0.46 x 15 cm Hex/IPA 94:6(v/v), 0.1% TFA, 유속 1ml/분) 분리에 의해서 얻었다. LCMS 497.1(M-1)-.
실시예 2
화합물 2의 합성
Figure 112008027725713-PCT00012
(S)-4-[ 시스 -2,6-디메틸-4-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-피페라진-1- 술포닐 ]-인단-2- 카르복실산
단계 1
Figure 112008027725713-PCT00013
시스 -3,5-디메틸-1-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-피페라진: 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중의 4-(트리플루오로메톡시)-벤즈알데히드 (776 ㎕, 4.38 mmol)의 용액에 시스-2,6-디메틸 피페라진 (1.0 g, 8.77 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (2.45 g, 8.77 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 용액을 추가 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl (2×50 mL)에 의해 추출하였다. 이후, 수성 층을 NaOH에 의해 중화하고 에틸 아세테이트 (3×50 mL)에 의해 추출하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)하고 농축하여 시스-3,5-디메틸-1-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진 (1.01 g, 80 ％)을 제공하였다.
Figure 112008027725713-PCT00014
단계 2
4-[ 시스 -2,6-디메틸-4-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-피페라진-1- 술포닐 ]-인단-2- 카르복실산: 화합물 4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡실-벤질)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 시스-3,5-디메틸-1-(4-트리플루오로메톡시-벤 질)-피페라진을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112008027725713-PCT00015
단계 3
(S)-4-[ 시스 -2,6-디메틸-4-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-피페라진-1- 술포닐 ]-인단-2- 카르복실산 : 실시예 2의 단일 거울상 이성질체를 다음 원안으로 얻었다. 실시예 2 단계 1로부터의 생성물 및 실시예 1 단계 5로부터의 생성물을 실시예 9 단계 6에 개괄된 조건을 이용하여 반응시켜서 라세미 메틸 에스테르를 수득하였다. CO2(100bar)중의 5ml/분으로 OJ-H, 25% 메탄올을 사용하는 기랄 분리 다음에 실시예 1 단계 7에 개괄된 조건을 이용한 가수분해에 의해서 (S)-4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 수득하였다.
Figure 112008027725713-PCT00016
실시예 3
화합물1의 염의 제조
벤즈아틴 :
화합물 1과 벤즈아틴 염기를 DCM 용매 중에서 1:1 몰 비로 혼합하였다; 침전 없음. 증발시켜 투명한 필름을 수득함. 진공 오븐에 1일 동안 놓아 점착성의 담황 색 필름을 수득.
칼슘:
화합물 1과 염기 (Ca(OAc)2)를 메탄올 용매 중에서 1:1 몰 비로 혼합하였다. 침전이 발생 되지 않아서, 용액을 증발시켰다. 건조시키는 경우 백색 고형물 및 파괴된 유리가 형성되었다. 에테르 용매를 첨가하고; 대부분의 고체가 용해되어서, 용액을 1일 동안 냉동기에 넣어, 약간의 고체가 있는 투명한 용액을 생성시켰다. 이러한 용액을 주위 조건하에서 증발시켜서 복굴절 영역을 지니는 고체를 수득하였다.
히드로클로라이드 :
화합물 1과 염산을 메탄올 용매 중에서 1:1 몰 비로 혼합하였다. 침전이 발생 되지 않아서, 용액을 증발시키고 건조시켜 투명한 오일을 수득하였다. 이러한 오일을 DCM에 용해시키고, 헥산을 첨가하여 백색 용액을 수득하고, 이어서 덮개로 덮고, 주위 조건하에서 1일 동안 방치하였다. 투명한 용액이 생성되었으며, 이를 냉동기에 넣었다.
포스페이트 :
화합물 1과 인산을 아세토니트릴(ACN) 용매 중에서 1:1 몰 비로 혼합하였다. 침전은 발생 되지 않았다. 테트라히드로푸란(THF) 안티용매를 첨가하여, 여전히 침전이 발생 되지 않게 하였다. 용액을 주위 조건하에 증발시켜서 불투명한 필름을 수득하였다. 이러한 필름을 주위 진공 오븐에 1일 동안 넣었다. 백색 고형물을 회수 하였다.
술페이트 :
화합물 1과 황산을 메탄올 용매 중에서 1:1 몰 비로 혼합하였다. 침전이 발생 되지 않아서, 용액을 증발시켜서 투명한 필름을 수득하였다. 이러한 필름을 주위 진공 오븐에 3일 동안 넣어서 갈색 줄무늬가 전체적으로 있는 투명한 필름을 생성시켰다.
칼륨:
화합물 1과 KOH를 에탄올 용매 중에서 1:1 몰 비로 혼합하였다. 헥산을 첨가하였다. 침전이 발생 되지 않아서, 용액을 증발시켜서 담황색 필름을 생성시켰다. 이러한 필름을 EtOH에 재용해시키고, 헥산을 첨가함으로써 침전을 시도하여 탁한 용액을 생성시키고, 이를 후속하여 여과하였다. 여과시에 고체가 회수되지 않았으며; 여액을 증발시켜서 투명한 필름을 수득하였다. 이러한 필름을 ACN에 용해시키고 용액을 농축시키기 위해서 절반 용적으로 증발시켰다. 에틸 에테르를 첨가하여 침전이 발생 되지 않게 하였다. 용액을 증발시켜 투명한 필름을 수득하였다. 이러한 필름을 주위 조건하에서 3일 동안 증발시켜 담황색 고체를 생성시켰다.
마그네슘:
화합물 1과 아세트산마그네슘을 메탄올 용매 중에서 1:1 몰 비로 혼합하였다. 침전이 발생 되지 않아서, 용액을 증발시켜서 우유빛 필름과 함께 투명한 오일을 생성시켰다. 에틸 에테르를 첨가하고, 투명한 오일을 용해시키면서 우유빛 필름을 반응 용기 바닥에 소적으로 응집시켰다. 용액을 동결기에 1일 동안 넣어 서, 혼화 불가능한 오일 점적이 있는 투명한 오일을 수득하였다. 이를 주위 조건하에 증발시켜서 투명한 필름을 수득하였다. 이를 주위 조건의 진공 오븐에 1일 동안 넣어 회색 고체를 수득하였다.
나트륨:
화합물 1과 수산화나트륨을 에탄올 용매 중에서 1:1 몰 비로 혼합하였다. 헥산을 첨가하고; 침전이 발생 되지 않아서, 용액을 증발시켜서 담황색 필름을 생성시켰다. 이러한 필름을 MeOH에 재용해시키고, 에틸 에테르를 첨가함으로써 침전을 시도하였다. 침전이 발생 되지 않아서, 용액을 증발시켜서 투명한 필름을 수득하였다. 이를 디클로로메탄(DCM)에 용해시키고, 용액을 농축시키기 위해서 절반 용적으로 증발시켰다. 헥산을 첨가하여 백색 침전물을 생성시키고, 이를 주위 슬러리 휠(wheel)에 4일 동안 넣어서, 용액 중의 투명한 비혼화성 오일을 생성시켰다. 이를 용액 중의 자성 교반바로 주위 조건하에 교반하여, 용액의 기저부에 투명한 오일을 생성시켰다. 이를 주위 조건에서 증발시켜서 투명한 오일을 수득하였다. 이를 주위 진공 오븐에 1일 동안 넣어서 회색 고체를 수득하였다.
P- 톨루엔술포네이트 :
화합물 1과 p-톨루엔술폰산을 테트라히드로푸란(THF) 용매 중에서 1:1 몰 비로 혼합하였다. 침전은 발생 되지 않았다. 투명한 용액을 빙수조에서 냉각시키고 무수 질소 퍼징 하에 증발시켜서, 회색 고체를 수득하였다.
실시예 4
화합물 1의 토실레이트 염의 또 다른 직접적인 제조
단계 1
32% HCl을 0℃의 물과 아세토니트릴중의 아질산나트륨의 용액에 첨가하였다. 용액을 -5℃로 냉각시키고, 물 중의 (R,S)-4-아미노-인단-2-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 아세토니트릴, 및 32% HCl의 용액을 첨가하여 온도를 -7 내지 -10℃로 유지시켰다. 생성된 냉 디아조늄 용액을 60℃에서 물 및 아세토니트릴중의 칼륨 에틸크산토게네이트의 용액에 첨가하였다. 60℃에서 가열한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용액을 반응기에 넣고 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄과 물을 첨가하고, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 염소 가스를 혼합물에 통과시켰다. 유기 용액을 분리하고, 수성 용액을 디클로로메탄으로부터 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 (R,S)-4-클로로술포닐-인단-2-카르복실산을 수득하였다. HPLC를 이용하여 반응을 모니터하였다.
단계 2:
탄산칼륨을 디클로로메탄중의 시스-3,5-디메틸-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진 히드로클로라이드 및 물의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 교반한 후에, 유기상을 수거하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 반응기에 넣고 감압하에 농축시킨 다음, 아세토니트릴과 탄산칼륨을 첨가하였다. 아세토니트릴 중의 (R,S)-4-클로로술포닐-인단-2-카르복실산의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 50℃에서 가열한 후에, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 혼합물을 200L 이동 가능한 진탕 공급물 탱크에 옮기고, Cclitc을 충전시키고, 현 탁액을 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 아세토니트릴로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 0 내지 5℃로 냉각하고, 32% HCl을 첨가하였다. 추가의 농축 및 여과 후에, 여액을 농축시켜, 오일을 얻고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 이소프로판올로 재결정하여, 생성물 (R,S)-4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산 메틸 에스테르(HPLC에 의해서 >95%)를 수득하였다.
단계 3:
모사 이동상(Simulated moving bed: SMB) 크로마토그래피를 이용하여 (R,S)-4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산 메틸 에스테르의 S- 및 R-거울상 이성질체를 분리하였다. SMB 방법은 Chiralpak AS 컬럼 및 n-헵탄/이소프로판올(1:1 v/v)를 이용하여 S-거울상 이성질체, (S)-4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산 메틸 에스테르(키랄 HPLC에 의해서 >99.0%)를 수득하였다.
단계 4:
THF중의 (S)-4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산 메틸 에스테르의 용액에 물중의 수산화리튬의 용액을 첨가하고, 20℃에서 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 9℃로 냉각시키고, 32% HCl로 중화시키고, 톨루엔으로 추출하였다. 공비증류에 의해서 유기 용액으로부터 물을 제거하였다. 증류 후에, 유기 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 공급 용기에 옮겼다. 반응기에 톨루엔 중의 p-톨루엔술폰산을 충전하고, 물을 공 비증류에 의해서 제거하였다. 용액을 60℃로 냉각한 다음, 공급 용기로부터 유기용액을 첨가하였다. 혼합물을 83℃에서 교반하고, 10℃로 냉각시켜서 결정화를 유도하였다. 생성물 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 헵탄으로 세정하고, 회전증발기상에서 40℃에서 건조시켜 (S)-4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산 토실레이트를 수득하였다.
Figure 112008027725713-PCT00017
화합물 1의 토실레이트 염의 XRPD 특성화
X-레이 구조 측정에 대한 화합물 1 토실레이트 결정의 비적합성으로 인해서 (S)-4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산 토실레이트(이하 임의로 "화합물 1 토실레이트"라 칭함)의 메틸 에스테르 전구체를 화합물 1 토실레이트 대신 본 시험에 사용하였다. 화합물 1 토실레이트 메틸 에스테르는 화합물 1 토실레이트의 에스테르화에 이어진 이소프로판올로부터의 재결정에 의해서 제조되었다. 그 밖의 실험에 의해 메틸 에스테르를 화합물 1 토실레이트로 전환시키는 경우 입체 화학이 유지되는 것으로 입증되었다.
분석에 의뢰된 샘플은 다수의 커다란 잘 형성된 사각 블록을 함유하였다. 그러한 한 블록을 치수 0.4 x 0.3 x 0.3 mm3으로 잘라서 무기 오일로 코팅시키고, 나일론 루프 상에 달아서 APEX 검출기 및 KryoCool 저온 장치가 장착된 브루커 삼축 플랫폼 회절분석기(Bruker three-axis platform diffractometer)의 고니오메터 스테이지(goniometer stage) 상에서 100K로 냉각시켰다. 후속된 데이터 수집, 처리 및 리파인먼트(refinement)에 사용된 모든 소프트웨어는 Bruker-AXS(미국 위스콘신 매디슨)에 의해서 유지된 라이브러리에 함유된다.
0.3 deg 간격으로 20회 노출의 3회 연속으로 취한 60회 무작위 선택된 노출로부터, 결정을 보고된 단위 셀 치수를 지닌 사방정계 결정 시스템에 특이적으로 할당하는 것이 가능하였다. 회절 데이터의 체계적인 부재로부터, 특정의 사방정계 스페이스 그룹이 P21212였음을 측정하였고, 단위 셀의 용적으로부터 8개의 분자를 함유하였음을 측정하였다. 데이터의 전체 반구는 100K에서 수집되어 40547 반사를 수득하였으며, 이들 중 10238 반사는 사방정계 대칭하에 결정학적으로 독립적이어서 적용범위에서 4-배 이하의 중복성(redundancy)을 제공하고, 아주 낮은 동화(merging) R 인자를 제공하고 있다. 이러한 데이터는 먼저 1,800의 각각의 노출을 적분하고 반사 및 세기의 리스트를 제작하는 프로그램인 SAINT에서 처리되었다. SADABS를 사용하여 흡수, 편광 및 로렌지안 왜곡(Lorenzian distortion)에 대한 보정을 수행하였다. 구조는 직접적인 방법(TREF)를 사용하여 해결하였고, 후속된 차이 맵은 모든 비-수소 원자의 위치를 확인하는데 사용하였다. 등방성 분포를 이상적이게 하는 모든 비-수소 원자 및 수소 원자에 대한 비등방성 열 파라메터를 혼입한 모델에 통상적인 SHELXTL을 사용한 리파인먼트는 결합 파라메터에 대한 아주 낮은 잔량 및 esd를 지닌 최종 구조를 유도하였다. 표 1은 화합물 1 토실레이트에 대한 결정 데이터 및 구조 리파인먼트를 나타낸다. 표 2는 화합물 1 토실레이트에 대한 원자 좌표 및 등가의 등방성 치환 파라메터를 나타낸다. 표 3은 화합물 1 토실레이트에 대한 결합길이를 나타낸다. 표 4는 화합물 1 토실레이트에 대한 결합각을 나타낸다.
표 1
Figure 112008027725713-PCT00018
표 2
Figure 112008027725713-PCT00019
Figure 112008027725713-PCT00020
Figure 112008027725713-PCT00021
표 3
Figure 112008027725713-PCT00022
Figure 112008027725713-PCT00023
표 4
Figure 112008027725713-PCT00024
Figure 112008027725713-PCT00025
생물학적 활성 검정
화합물 1 및 2를 검정하여 하기 된 바와 같이 PPARα, PPARγ 및 PPARδ를 조절하는 효능 및 EC50값과 관련하여 이들의 생물학적 활성을 측정하였다. CV-1 세포에서 PPAR 아유형을 활성화시키는 화합물의 능력에 대해 일시적인 트랜스펙션 검정 (상호활성 검정)으로 기능적 효능을 스크리닝하였다. 기존에 확립된 키메라 수용체 시스템을 이용하여, 동일한 합성 반응 요소에 대한 수용체 아유형의 상대적인 전사 활성을 비교하고, 내생 수용체 활성화가 결과 해석을 복잡하게 만드는 것을 방지하였다. 예를 들어, 문헌 [Lehmann, J.M.; Moore, L.B,; Smith-Oliver, T.A; Wilkinson, W.O.; Willson, T.M.; Kliewer, S.A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor δ (PPARδ), J. Biol . Chem ., 1995, 270, 12953-6]을 참조한다. 쥐과 및 인간 PPAR-알파, PPAR-감마 및 PPAR-델타에 대한 리간드 결합 도메인 을 각각 효모 전사 인자 GAL4 DNA 결합 도메인에 융합시켰다. CV-1 세포를 개별 PPAR 키메라에 대한 발현 벡터와, 루시페라제의 발현을 유도하는 GAL4 DNA 결합 부위의 4 또는 5개 카피를 함유하는 수용체 구조물로 일시적으로 트랜스펙션시켰다. 8 내지 16 시간 후, 세포를 다중-웰 검정 플레이트로 다시 옮기고, 매질을 5％ 지질 제거된 소 혈청으로 보충된 페놀-레드 무함유 DME 배지로 교체하였다. 옮긴 지 4시간 후에, 세포를 화합물 또는 1％ DMSO로 20 내지 24시간 동안 처리하였다. 그 후, 루시페라제 활성을 제조자 프로토콜에 따라 브리텔라이트(Britelite; 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 이용하여 검정하고, 퍼킨 엘머 뷰룩스(Perkin Elmer Viewlux) 또는 몰레큘라 디바이시즈 액퀘스트(Molecular Devices Acquest)를 이용하여 측정하였다 (예를 들어, 문헌 [Kliewer, S.A., et. al. Cell 1995, 83, 813-819] 참조). PPARδ 검정에서 로시글리타존을 양성 대조군으로 사용하였다. PPARδ 검정에서 Wy-14643 및 GW7647을 양성 대조군으로 사용하였다. PPARδ 검정에서 GW501516을 양성 대조군으로 사용하였다.
결과를 하기 표 5에 나타낸다.
표 5
Figure 112008027725713-PCT00026
본 표는 2006년 9월 14일자 공개된 US2006/0205736호에 기재된 표 1로부터 각색되어 있다.
상기 기재로부터, 당업자라면 본 발명의 특징을 용이하게 확인할 수 있으며, 본 발명의 개념 및 범위를 벗어나지 않고, 다양한 용도 및 상태에 적합하도록 본 발명을 다양하게 변형 및 변화시킬 수 있다.

Claims (16)

  1. PPAR-조절자 화합물의 p-톨루엔술포네이트 염.
  2. 하기 화학식(I)의 화합물의 염:
    Figure 112008027725713-PCT00027
    (I)
    상기 식에서,
    A는 3 내지 5개의 원자를 가지며 5- 내지 7-원 고리를 형성하는 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄 또는 헤테로원자-포함 탄화수소 쇄이고;
    T는 -C(O)OH, -C(O)NH2 및 테트라졸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1은 -(CR1R2)n-, -Z(CR1R2)n-, -(CR1R2)nZ-, -(CR1R2)rZ(CR1R2)s-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 O, S 또는 NR이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    r 및 s는 독립적으로 0 또는 1이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환 된 저급 헤테로알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 및 저급 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 함께 임의로 치환된 시클로알킬을 형성할 수 있고;
    X1, X2 및 X3은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 할로겐, 퍼할로알킬, 히드록시, 임의로 치환된 저급 알콕시, 니트로, 시아노 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G2는 X4 및 X5로 임의로 치환된 포화 또는 불포화 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 링커로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X4 및 X5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 할로겐, 저급 퍼할로알킬, 히드록시, 임의로 치환된 저급 알콕시, 니트로, 시아노, NH2 및 CO2R로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 저급 알킬 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G3은 결합, 이중 결합, -(CR3R4)m-, 카르보닐 및 -(CR3R4)mCR3=CR4-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 저급 퍼할로알킬, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G4는 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐 및 -N=(CR5R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    염은 술페이트, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 히드로클로라이드, 포스페이트 및 토실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, 염이 화합물의 토실레이트 염인 염.
  4. 제2항에 있어서, 화합물이 4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산인 염.
  5. 제3항에 있어서, 화합물이 4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산인 염.
  6. (S)-4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산 토실레이트.
  7. 제1항의 염을 제약 상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물.
  8. 제6항의 염을 제약 상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물.
  9. 제1항의 염을 투여함을 포함하여 PPAR을 조절하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 조절이 PPARδ에 대해서 선택적인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 선택성이 100배 또는 그 초과인 방법.
  12. 제6항의 염을 투여함을 포함하여 PPAR을 조절하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 조절이 PPARδ에 대해서 선택적인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 선택성이 100배 또는 그 초과인 방법.
  15. PPAR-매개된 질환의 치료를 위한 약물의 제조에서의 제 1항의 염의 용도.
  16. 제15항에 있어서, PPAR이 PPARδ인 용도.
KR1020087009316A 2005-10-25 2006-10-23 Ｐｐａｒ의 조절자의 염 및 대사질환을 치료하는 방법 KR101464767B1 (ko)

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