CN1014148B - 2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

高效利尿降压剂，即2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺衍生物及其制备方法，属于环利尿剂类，副作用小，可每日口服0.5-200毫克，或非肠胃道施用0.01-50毫克。

Description

本发明涉及具有利尿作用和抗高血压作用的新型化合物，具体地说，是关于2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺衍生物，它们具有显著的利尿及抗高血压作用和排泄尿酸的效应，以及关于含有其在内的利尿抗高血压药物。

所有的利尿抗高血压药物都根据它们的作用和结构而分成利尿噻嗪类，环利尿剂，和像抗醛甾酮型化合物那样的节钾的利尿剂。本发明的二氢苯并呋喃磺酰胺衍生物应属于环利尿剂一类，以下所列出的是环利尿剂的代表物，其中有些已在临床应用，有些是正处于研究和开发阶段。

利尿酸（Ethacrynic    acid：Edecril）（Nippon    Merck-Banyu），

氯噻酮（Hygroton）（Fujisawa    Pharmaceutical    Co.，Ltd/Ciba-Geigy    Japan），

Mefruside：倍可降Baycaron（Yositomi    Pharmaceutical    Ind.）

（Furosemide呋喃苯胺酸：Lasix）（Sankyo    Co.，Ttd.），

丁苯氧酸Bumetanide：Lunetoron（Sankyo    Co.，Ttd）

2，3-二氢-4（2-噻吩基羰基）苯氧基乙酸Tienilic    acid，或Tricrynafen;美国专利第3758506号（C.E.R.P.H.A.），

6，7-二氯-2，3-二氢-2-甲基-1-氧代-2-苯基-（1H-二氢化茚-5-基）氧乙酸Indacrinone以及有关物：日本公开特许公告57-163338，57-163339，57-176920，57-176968，57-209246（Merck），

在2，3，和4位上取代的苯磺酰胺衍生物：日本公开特许公告58-124758（Fujisawa    Pharmaceutical    Co.，Ltd），

5-酰基-取代-2，3-二氢苯并呋喃衍生物：日本公开特许公告52-10261（Merck）。

本发明的化合物，与上述最后所列的5-酰基-取代-2，3-二氢苯并呋喃衍生物在基本结构上是属于同一族的，但在部分结构上是不同的，如后者是5-酰基化合物，而前者是氨磺酰基化合物。

本发明提供了新的利尿性磺酰胺类药物，可按每日0.5-200毫克的剂量口服，以1-100毫克为较好，或以0.01-50毫克的剂量经非肠道施用，以0.1-20毫克为较好，此类药物具有如下所示的通式（Ⅰ）：

式中R¹和R²，它们是相同的或不同的，各自为氢，低烷基，4-7元环烷基，取代的或未取代的苯基，苯基（低烷基），低烷氧基羰基，或吗啉代（低烷基），或

R¹和R²可与相邻的氮原子环化，形成额外含有一个或更多个杂原子的取代或未取代的5元或6元杂环，

R³是由COR⁴或CH₂R⁵所代表的基团，

R⁴是羟基或由OR⁶或NR⁷R⁸所代表的基团，

R⁵是羟基，低级烷氧基，低级酯族酰氧基;或卤素，

R⁶是低烷基，芳基，羧甲基或其酯，羟甲基或其酯族酰化产物，或1，3-二氢-3-氧代异苯并呋喃-1-基，

R⁷和R⁸是相同的或不同的各自为氢或低烷基，

X和X′为相同的或不相同，各自为氢或卤素。

除了抗醛甾酮型化合物外，噻嗪类药物是最频繁使用的利尿降压剂，它们在肾曲小管处限制对Na⁺和Cl^-的吸收，因而加速了Na⁺和Cl^-的排泄;从利尿的效果来看，该作用的效应很好，但它们常常造成各种负作用，例如血钠过低，血钾过低，糖血症，尿酸血症等。

另一方面，环利尿剂不能作为首选的药物，因为它们往往对降低血压无效，或者尽管作用快速有力，但利尿作用时间都很短。

鉴于这些药剂的优点及缺点，本发明者们进行了研究以开发初新型利尿剂，它们几乎不引起这种有害反应，特别是如尿酸滞留作用等。

由通式（Ⅰ）所代表的化合物，根据它们的取代基的性质，可以是酸加成盐，或是与碱金属，碱土金属，有机碱等形成的盐。酸性加成盐包括，例如与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，高氯酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，乳酸等形成的盐。与金属或有机碱形成的盐包括，例如，与钠，钾，钙，镁，三乙胺，二甲基苯胺，N-甲基吗啉，淀粉化物等形成的盐。

本发明还提供了一种含有通式（Ⅰ）的化合物或其盐作为活性成份的利尿降压剂。

在通式（Ⅰ）中，由R¹和R²所示的低烷基，指的是直链的或支链的C₁-C₅烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，异丁基，戊基，异戊基等等。四至七元环烷基指的是环丁基，环戊基，环己基等。取代的苯基，其取代基为卤素，如氟，氯或溴;烷氧基，如甲氧基，乙氧基;等，包括对-甲氧基苯基，对-氯苯基等。苯基（低烷基），指的是被苯基取代的上述限定的低烷基，包括苄基，苯乙基，苯丙基等。低烷氧基羰基，指的是氧化羰基与上述限定的低烷基形成的烷氧基羰基，包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等。吗啉代（低烷基）指的是被吗啉代基取代的上述限定的低烷基，包括吗啉代甲基，吗啉代乙基，吗啉代丙基或类似物。

然而，取代的或未取代的5元或6元杂环，即由R和R与相邻的氮原子形 成的并可具有额外的一个或多个杂原子的杂环，代表着吡咯烷基哌啶子基，4-吗啉代基，等，其中的取代基是低烷基。

在对R⁵的定义中所述的低烷氧基，指的是一个烷氧基与上述限定的低烷基形成的低烷氧基，包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，戊氧基等。低酯族酰氧基指的是直链或支链的C₁-C₅酰氧基，包括甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基，戊酰氧基，异戊酰氧基，新戊酰氧基等。卤素指的是氟，氯，溴等。

在R⁶的定义中所限定的低烷基，与在R¹和R²的定义中的相同，其中的芳基包括苯基，甲苯基，二甲苯基，等;羧甲基的酯包括这样的低烷基酯，如甲酯，乙酯，等。羟甲基酰族酰化产物的定义中的酯族酰基，与上述定义的R⁵酯族氧基中的酰基部分相同。

R⁷和R⁸的定义中的低烷基与R¹和R²中的相同。

由X和X′所代表的卤素，包括氟，氯，和溴。

本发明的工艺过程可以总结为如下所示的反应程序。

工艺过程1

式中R¹，R²，R³，X和X′的意义分别与上述限定的相同。

本发明的化合物，基本上是通过上边概括的工艺过程1而制备的，但在取代基R¹，R²，R³的某些情况下，还有可供选择的，比上述反应程序更好的反应存在，尤其当R³为羧酸酯，烷氧基甲基，或酰氧基甲基时，上述第一步是可取的。各步骤将在以下给以详细描述。

第一步

二氢苯并呋喃衍生物在环的5位上选择性地进行氯-磺化。该反应可以使用氯-磺化剂而直接磺化，如使用氯磺酸，三氧化硫/硫酸，五氧化二磷/亚硫酰氯，等;或者用亚硫酸/氯化铜（CuCl₂）借助于5-重氮化合物进行氯-磺化;等。使用氯磺酸的反应要在以下条件下进行：例如，在诸如亚硫酰氯，四氯化碳，氯仿，二氯乙烷，等溶剂中，在-10至70℃，优先选用-5至50℃，历时1至4小时，优先选用1.5至2.5小时。反应混合物倒入水中，用溶剂萃取，干燥萃取物并蒸发，得到反应产物，该产物不用经纯化就可直接用于下一步。

在这一步中使用的原料Ⅱ，有一些是由霍夫曼（Hoffman）等人在J.Med.Chem，24，865（1981）中所揭示的已知化合物，可由所述的方法无困难地制取出来。

第二步

通过前述步骤制备出的5-氯磺酰化合物Ⅲ，与氨，胺，或由通式Ⅳ代表的氨基甲酸衍生物进行反应，得到5-磺酰胺衍生物Ⅰ。该反应一般在有机溶剂如醇类中进行为好，包括甲醇，乙醇，异丙醇等;卤化烃，包括二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，等;或醚类，包括四氢呋喃（此后称为THF），二噁烷，等，在冷却或室温下，以-50至15℃为好，以-30至-20℃为更好，历时在几分钟至几小时之间，以历时30分钟至3小时之间为更好。对这一反应，可用碳酸铵代替氨。

该反应的产物，可以使用在有机化学领域中常见的分离和提纯技术而很容易地分离和提纯：例如，洗脱，水洗，层析，重结晶等。分离和提纯技术可以用于下述步骤的产物。

羧酸酯的水解

当前述通式Ⅰ中的R³是羧酸酯时，可将该酯进行水解以形成游离酸Ⅰ（R³＝COOH;此后简写为Ⅰ_b）。这可由下述流程表示。

工艺过程2

式中R¹，R²，R³，X和X′的定义，分别与前述的相同。

这一工艺过程的反应，可根据通常对羧酸酯的水解而进行，例如，原料化合物可与碱反应，如碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾等。反应在水中，或在可与水混溶的溶剂，例如甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，THF，二烷，乙腈，二甲基甲酰胺（此后称为DMF）等，与水的混合液中进行，温度为室温或加热条件下，以15至70℃为较好。

由水解得到的游离酸Ⅰ_b，当需要时，可用上述的碱金属，碱土金属，或有机碱转变成盐类。

Ⅰ_b的酯化

如果通式Ⅰ中的R³为特殊的羧酸酯，则换用另一方法为更好，此法是游离酸Ⅰ_b的制备先于后边的酯化。

该方法可见于下述流程。

过程3

式中R¹，R²，R⁶，X和X′分别与前述的含意相同。

这一工艺过程的酯化，可按通常对羧酸的酯化方法进行：例如，将羧酸Ⅰ_b转变成活化形式的方法，用的是酰基卤（氯化物，溴化物，等），混合酸酐（与氯甲酸乙酯反应所得到的酸酐，等），活化的酯（对-硝基苯酯，2，4-二硝基 苯酯，五氯苯脂等），然后与所用的酯相应的醇R⁶OH（Ⅶ）反应;或者是这样的方法，即酸类Ⅰ_b与醇类Ⅶ在有诸如二环己基碳化二亚胺（DDC）等适宜的缩合剂存在下直按反应。

为了获取羧酸Ⅰ_b的酰基卤，酸类可在诸如苯，甲苯，二甲苯，等惰性溶剂中，于室温下或回流几分钟至几小时的条件下，使用诸如亚硫酰氯，亚硫酰溴，三氯化磷，五氯化磷，氯氧化磷，草酰氯，等的卤化剂，在有诸如三乙胺，吡啶，二甲基苯胺，N-甲基吗啉等碱的条件下进行反应。溶剂与试剂的剩余部分从其中去除，以得出酰基卤的残余物，它们可直接用于以后的与醇Ⅶ的缩合反应而不必进行提纯。

酰基卤与醇Ⅶ缩合，是在回流几十分钟至几小时，于诸如苯，甲苯，醚，THF，等惰性溶剂中，以有无机碱（例如，碳酸钠，碳酸钾）或有机碱（例如，三乙胺，吡啶，二甲基氨基吡啶）存在为好，在冷却或室温条件下进行反应，当醇Ⅶ是苯酚时，可使用其碱金属盐，例如钠盐，钾盐等，这一反应不需要碱。

工艺过程4

式中X″是卤原子，例如氯，溴，或碘;而R¹，R²，R⁶，X和X′的含意分别与前边所限定的相同。

羧酸Ⅰ_b或其碱金属盐与卤化物R⁶X″（Ⅷ）或重氮烷烃R⁶N₂（Ⅸ）的反应，可以作为制备酯类衍生物Ⅰ^c的替换方法，例如，卤化物Ⅷ一般是与羧酸Ⅰ_b的碱金属（钠，钾，等）盐类相反应。该反应可在室温或回流加热温度下，在诸如甲醇，乙醇，乙腈，DMF，二甲基亚砜（此后称为DMSO），等的极性溶剂中进行。

对与重氮烷烃Ⅸ的反应而言，羧酸Ⅰ_b是作为游离酸用于反应的，该反应通常是在冷却或室温条件下，在包括有醚，THF，等的醚的溶剂中，或在包括有二氯甲烷，二氯乙烷，等的卤化烃中进行。重氮烷类化合物Ⅸ的代表是重氮甲烷，重氮乙烷，重氮乙酸乙酯，二苯基重氮甲烷等。

制备羧酸酰胺

工艺过程5

式中R¹，R²，R⁶，R⁷，R⁸，X和X′的含意，分别与前述的定义相同。

羧酸酯与具有通式Ⅹ的化合物反应，例如单烷基胺，二烷基胺，氨等，以得到相应的羧酸酰胺Ⅰ_b。在此反应中，以酯类Ⅰ_c取代基R⁶为低级烷基例如甲基，乙基等，或芳基，例如苯基，甲苯基等，为较好。反应是在醇溶剂，如甲醇，乙醇等中，室温下，历时10至30小时进行的。反应也可在加热条件下进行以缩短反应时间。

作为替换方法，羧酸Ⅰ_b也可以按工艺过程3中那样转换成酰基卤，然后与上述的胺或氨进行反应。

磺酰胺的烷基化或酰基化

当通式Ⅰ中的R¹或R²之一为氢时，则烷基化或酰基化可发生在氨磺酰基的N位上。对烷基化或酰基化过程来讲，是用氢化锂，氢化钠，氨基钠等在N-H位上反应使磺酰胺转化成其锂盐或钠盐为好，并将该盐与烷基化试剂（乙烷，溴丙烷，等或酰基化试剂（氯甲酸乙酯等）反应。反应一般是在非质子传递极性溶剂，如四氢呋喃，乙腈，DMSO，DMF，等，在-30至50℃，优先选用冰冷却与室温之间的温度，历时1至3小时进行。不言而喻，如果化合物的分子上有敏感的功能基团的话，则这些反应要在用适宜的保护基团将其保护起来之后再进行。

化合物Ⅰ_i，其中R³是CH₂OH

在通式Ⅰ中R³是CH₂OH的化合物，可用原材料Ⅱ（R³＝CH₂OH）按工艺过程1中所述的方式直接制备出来，或由化合物Ⅰ（R³＝低级酯族酰氧基甲基）经如下流程所示的水解而制备。

工艺过程6

式中R′⁵是酯族酰氧基，R¹，R²，X和X′的含意分别与前述的定义相同。

水解可在与过程2中所述对羧酸酯水解的条件相同的条件下进行。

Ⅰⁱ的醚化

工艺过程7

式中R⁹是低级烷基，X″′是卤原子，R¹，R²，X和X′的含意分别与前述的定义相同。

化合物Ⅰ_i用氢化锂，氢化钠，氨基钠，等物处理，以在羟基位上形成它们的碱金属盐类，如锂盐，钠盐，等，然后再与卤化烷基R⁹X″′（Ⅺ）反应，得到醚的衍生物Ⅰ_j。反应可在非质子传递性溶剂，如醚，THF，DMF，DMSO，乙腈，等物中，在-30至50℃，优先选用冰冷却温度与室温之间的温度，历时10至30小时进行反应。

醚衍生物Ⅰ_j还可以用化合物Ⅱ（R³＝低级烷氧基甲基）按与在工艺过程1中所用相同的方式制备出来。

Ⅰ_j的卤化

工艺过程8

式中Y是卤原子，R¹，R²，X和X′的含意分别与前述的定义相同。

用卤化试剂处理羟基化合物Ⅰ_i，以形成其卤化衍生物Ⅰ_k。反应可以在通常对醇的卤化条件下进行，其中使用亚硫酰氯，亚硫酰溴，三氯化磷，三溴化磷，五氯化磷，五溴化磷，氯氧化磷，溴氧化磷，等物作为卤化剂。进而言之，该反应可以在诸如苯，甲苯，二甲苯，THF，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，DMF，吡啶，N-甲基吗啉这样的溶剂中，在室温或加热的条件下进行。

在上述反应中，如果需要的话，当然要对特定的功能基团用常规方法予以保护，而对不需要的保护就予以去除：就保护基团的选择，以及保护或去除的方式，对本专业领域的技术人员来讲，都是熟知的。

实施例1

在冰冷却的条件下，向含有1克（3.83克摩尔）6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸乙酯的2.5毫升亚硫酰氯溶液（2.5毫升）中，滴加1.25克氯磺酸，并将混合物在室温下反应2小时。反应混合物倒入冰水中，用60毫升乙酸乙酯萃取。干燥有机层并蒸发，得到大约1.4克油状的5-氯磺酰基-6，7-二氯 -2，3-二氢苯并呋喃-羧酸乙酯（2）。

将油状产物溶于8毫升二氯甲烷所得到的溶液，被冷却至-30至-20℃，向其中滴加二甲基胺[0.518克（3.83×3毫摩尔）]的30%乙醇溶液，然后反应1小时。当用薄层层析查明（此后称为TLC）（硅胶/二氯甲烷）反应完成后，将反应混合物的pH调至大约为5，并接着用二氯甲烷萃取。有机层经干燥，减压蒸发以得到油状残余物，将其用硅胶层析（二氯甲烷为洗脱液）提纯，得到1.0克5-（N，N-二甲基-氨磺酰-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸乙酯晶状产物（产率71%），熔点：124-125℃。

对C₁₃H₁₅NSCl₂O₅分析的理论值（%）：

C，42.40;H，4.11;N，3.80;S，8.71;Cl，19.26。

实际值（%）：

C，42.11;H，4.19;N，3.82;S，8.61;Cl，19.28。

NMR（CDCl₃）δppm：1.33（t，3H，J＝7.0），2.90（s，6H）3.30-3.90（m，2H），4.31（q，2H，J＝7.0），5.40（dd，1H，J＝10和7.0），7.88（t，1H，J＝1.0）。

实施例2-27

在冰冷却条件下，向在2.5毫升亚硫酰氯中溶有3.83毫摩尔6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃衍生物（Ⅱ_a）的溶液中，滴加1.25克氯磺酸，然后在室温下反应2小时。反应混合物倒入冰水中，然后用60毫升乙酸乙酯萃取。干燥蒸发有机层，得到5-氯磺酰化合物（Ⅲ_a）。化合物（Ⅲ_a）溶于8毫升二氯甲烷所获的溶液，被冷却到-30℃至-20℃之间，向其中加入11.5毫摩尔相应的氨或胺，所得的混合物反应0.5至3小时。用TLC查明反应完成后，加入二氯甲烷将混合物的pH值调至大约为5，并用二氯甲烷萃取。用水洗有机层，干燥，蒸发，得到产物，产物用（硅胶柱）层析提纯，并确定为目标物5-氨磺酰-6，7-二氯苯并呋喃衍生物（Ⅰ_a）。每一步的反应条件及产物的物理性质总结于表1和表2。

实施例28

向由1克5-（N，N-二甲基氨磺酰）-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2- 羧酸乙酯（Ⅰ_a-1）9毫升四氢呋喃，制成的溶液中加入14毫升15%的碳酸钾水溶液，将混合物在室温下搅拌72小时。在减压条件下浓缩反应混合物，得到残余物，将残余物用10%盐酸酸化（pH5.0），并用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，减压蒸发以得到油状物，然后在醚中进行重结晶，得到0.868克5-（N，N-二甲基氨磺酰）-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸（Ⅰ_b-28），产率94%，熔点154℃。

元素分析C₁₁H₁₁NO₅Cl₂S：

理论值：（%）

C，38.84;H，3.26;N，4.12;Cl，20.84;S，9.43。

实际值（%）：

C，38.64;H，2.99;N，4.31;Cl，20.92;S，9.66。

NMR（d₆-丙酮）δppm：2.85（s，6H），3.30-4.00（m，2H），5.55（dd，1H，J＝10和7），7.87（t，1H，J＝1.0），8.40（b，1H）。

实施例29-54

将由实施例2至21所获的化合物（Ⅰ_a）各1克溶于8至12毫升四氢呋喃（THF），向该溶液中加入8至12毫升15%碳酸钾水溶液，在室温下搅拌该混合物。当用TLC查明反应完成后，减压蒸浓干燥反应混合物，用10%盐酸将所得残余物酸化（pH5.0），并用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，并减压蒸发，得到油状物，将其在水，醚和或正己烷中重结晶。得到游离酸形式的目的物5-氨磺酰-6，7-二氯苯并呋喃-2-羧酸（Ⅰ_b）。当游离酸为非结晶态时，可转变并分离成钾盐或钠盐，即将其溶于乙腈并与多于等摩尔的碳酸钾或氢氧化钠水溶液混合，以析出晶体，各产物的反应条件及物理性质总结于表3和表4。

实施例55

向10毫升苯与1.5毫升（21.5毫摩尔）亚硫酰氯的混合溶液中，加入1克（2.94毫摩尔）5-（N，N-二甲基氨磺酰）-6，7-二氯-2，3-二氯苯并呋喃-2-羧酸（Ⅰ_b-28），并将混合物加热回流40分钟。反应混合物经减压蒸发干 燥，得到油状残余物，然后向其中加入10毫升苯。随后在冷却条件下加入（500毫克）对-甲苯酚钠，并将该混合物静置20分钟。减压蒸发该混合物，得到残余物，用乙酸乙酯/水萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗乙酸乙酯层，过滤除去不溶物，用硫酸钠干燥，蒸发晶状残余物，然后用醚洗，过滤收集，最后得到1.028克5-（N，N-二甲基氨磺酰）-6，7-二氯-2，3-二氯苯并呋喃-2-羧酸-对-甲苯酯（Ⅰ_c-55），产率为82%，熔点176-177℃。

C₁₈H₁₇NSCl₂O₅元素分析：

理论值：（%）

C，50.24;H，3.98;N，3.26;S，7.45;Cl，16.48。

实际值（%）：

C，50.25;H，4.04;N，3.21;S，7.14;Cl，16.24。

NMR（CDCl₃）δppm：2.33（s，3H），2.87（S，6H），3.25-4.00（m，2H），5.58（dd，1H，J＝10和7.0），9.67和7.20（d每个，4H，J＝1.0）。

实施例56

向1克（2.94毫摩尔）化合物（Ⅰ_b-28溶于10毫升乙腈的溶液中，加入425毫克（2.94×2.1毫摩尔）碳酸钾，室温下搅拌该混合物1小时。在用TLC[硅胶，二氯甲烷乙醇（10∶1）/1%乙酸]证实没有游离酸存在后，过滤收集析出的晶体（1.35克）。将晶体加到20毫升乙腈中并冷却到-20℃。向混合物中加入1.32克（2.94×2.1毫摩尔）1，3-二氢-3-氧代异苯并呋喃-1-基溴化物，然后在室温下搅拌。向其中加入二甲基甲酰胺（6毫升），反应混合物加热回流30分钟。过滤除去不溶物后，反应混合物在减压条件下浓缩，得到残余物，然后用乙酸乙酯萃取。水洗有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发至干。得到的残余物用硅胶层析，以二氯甲烷为洗脱液，得到770毫克目的物5-（N，N-甲基氨磺酰基）-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸，1，3-二氢-3-氧代异苯并呋喃-1-酯（Ⅰ_c-56），产率为56%，熔点152-154℃。

C₁₉H₁₅NSCl₂O₇l/3H₂O的元素分析：

理论值：（%）

C，47.71;H，3.45;N，2.92;S，6.70;Cl，14.82。

实际值（%）：

C，47.88;H，3.26;N，2.99;S，6.50;Cl，14.61。

NMR（d₆-丙酮）δppm：2.83（s，6H），3.15-4.15（m，2H）， 5.60-5.90（m，1H），7.54（S，1H），7.60-8.00（m，5H）。

实施例57

向化合物（Ⅰ_b-28）的钾盐（1克，2.94毫摩尔）溶于10毫升乙腈的溶液中，在20℃条件下滴加1.5克（2.94×2.1毫摩尔）新戊酰氧基甲基碘，在加热搅拌条件下将该混合物回流2.5小时。过滤除去不溶物，并用乙酸乙酯萃取反应溶液。水洗有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发至干，得到晶状残余物，将其用硅胶柱层析，以二氯乙烷作为洗脱液，得到911毫克目的化合物新戊酰氧基甲基的5-（N，N-二甲基氨磺酰基）-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸酯（Ⅰ_c-57），产率为69%，熔点113-114℃。

C₁₇H₂₁NSCl₂O₇元素分析：

理论值：（%）

C，44.94;H，4.66;N，3.08;S，7.06;Cl，15.61。

实际值（%）：

C，44.93;H，4.65;N，3.14;S，6.98;Cl，15.73。

NMR（d₆-丙酮）δppm：1.16（s，9H），2.84（S，6H），3.10-4.10（m，2H），5.62（dd，1H，J＝10和7，0），5.84（S，2H），7.88（t，1H，J＝1.0）。

实施例58

1克化合物（Ⅰ_b-28）溶于5毫升苯，用1.5毫升亚硫酰氯处理之，形成相应的酰基氯，将该溶液溶于8毫升苯中，于0℃条件下，滴加到甘醇酸二苯甲酯（855毫克），三乙胺（300毫克），和4-二甲基氨基吡啶（35毫克）溶于5毫升苯的溶液中。该混合物在冰冷却条件下搅拌1小时，然后用二氯甲烷萃取。水洗有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发至干，得到残余物，在硅胶柱上层析，用二氯甲烷作为洗脱液，得到1.35克目标化合物二苯基甲氧基羰基甲基的5-（N，N-二甲基氨磺酰基）-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸（Ⅰ_c-58），产率为81%，熔点56-58℃。

C₂₆H₂₃NSCl₂O的元素分析：

理论值（%）：

C，55.33;H，4.11;N，2.48;S，5.68;Cl，12.56。

实际值（%）：

C，55.82;H，4.22;N，2.60;S，5.51;Cl，12.29。

NMR（CDCl）δppm：2.82（s，6H），3.10-3.90（m，2H），4.67和4.92（d每个，2H，J＝16），5.43（dd，1H，J＝10和6，3），\\6.87（s，1H），7.27（s，10H），7.75（t，1H，J＝1.0）。

实施例59

在冰冷却并搅拌条件下，向由实施例58制备的化合物（Ⅰ_c-58）850毫克溶于1毫升茴香醚的溶液中，加入1毫升三氟乙酸。在室温下回流1小时，将反应混合物减压蒸发至干。残余物用醚/正己烷重结晶，得到559毫克目的化合物5-（N，N-二甲基氨磺酰基）-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-基羰氧基乙酸（Ⅰ_c-59），产率为100%，熔点149-150℃。

C₁₃H₁₃NSCl₂O₇的元素分析：

理论值（%）：

C，39.21;H，3.29;N，3.52;S，8.05;Cl，17.81。

实际值（%）：

C，39.16;H，3.42;N，3.60;S，7.98;Cl，17.65。

NMR（d₆-丙酮）δppm：2.85（s，6H），3.30-4.15（m，2H），4.67和4.87（ABd，2H，J＝16），5，67（dd，1H，J＝10和6.3），7.88（t，1H，J＝1.0）。

实施例60至61

按与上述实施例58和59相同的方式，将5-（N，N-二乙基氨磺酰基）-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸（Ⅰ_b-30：使用游离酸）分别转变成如下的化合物。

二苯基甲氧基羰基甲基的5-（N，N-二乙基氨磺酰基）-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸酯（Ⅰ_c-60）：

熔点为49-50℃。

C₂₈H₂₇NSCl₂O₇元素分析：

理论值（%）：

C，56.76;H，4.59;N，2.36;S，5.41;Cl，11.97。

实际值（%）：

C，56.69;H，4.64;N，2.47;S，5.26;Cl，12.26。

NMR（CDCl₃）δppm：1.12（t，6H，J＝7.0），3.32（q，4H，J＝7.0），3.20-3.80（m，2H），4.70和4.93（ABd，2H，J＝17），5.44（dd，1H，J＝10和7.0），6.90（s，1H），7.24（s，10H），7.82（t，1H，J＝1.0）。

5-（N，N-二乙基氨磺酰基）-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-基羰氧基乙酸（Ⅰ_c-61）：

熔点为102-103℃。

C₁₅H₁₇NSCl₂O₇元素分析：

理论值（%）：

C，42.27;H，4.02;N，3.29;S，7.52;Cl，16.63。

实际值（%）：

C，42.03;H，4.04;N，3.32;S，7.45;Cl，16.80。

NMR（d₆-丙酮）δppm：1.10（t，6H，J＝7.0），3.35（q，4H，J＝7.0），3.40-4.20（m，2H），4.76（d，2H，J＝1.0），5.68（dd，1H，J＝10和7.0），7.93（t，1H，J＝1.0）。

实施例62

500毫克（1.358毫摩尔）5-（N，N-二甲基氨磺酰基）-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸乙酯（Ⅰ_a-1）：与50毫升20%氨/甲醇溶液的混合物，于室温下搅拌17小时。将反应混合物减压蒸发至干，得到晶状残余物，将其悬浮于醚中，然后过滤收集，最后得到448毫克5-（N，N-二乙基氨磺酰基）-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-碳酰胺（Ⅰ_d-62）：“产率为97%，熔点为209-210℃。

C₁₁H₁₂NSCl₂O₄元素分析：

理论值（%）：

C，38.95;H，3.57;N，8.26;S，9.45;Cl，20.90。

实际值（%）：

C，38.70;H，3.62;N，8.22;S，9.52;Cl，21.16。

NMR（d₆-丙酮）δppm：2.86（s，6H），3，25-3.96（m，2H），5.45（dd，1H，J＝10和7.0），6.50-7.50（b，2H），7，90（t，1H，J＝1.0）。

在与上述相同的条件下，将化合物（Ⅰ_a-1）分别与甲胺和二甲胺反应，分别得到下述化合物

5-（N，N-二甲基氨磺酰基）-N′甲基-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-碳酸胺（Ⅰ_d-63）：

熔点为182-184℃

C₁₂H₁₄NSCl₂O₄元素分析：

理论值（%）：

C，40.80;H，4.00;N，7.93;S，9.08;Cl，20.07。

实际值（%）：

C，40.59;H，4.01;N，7.91;S，8.96;Cl，20.03。

NMR（CDCl₃）δppm：2.85（s，6H），2.87（d，3H，J＝7.0），3.30-4.00（m，2H），5.35（dd，1H，J＝10和7.0），6.60（b，1H），7.84（t，1H，J＝1.0）。

5-（N，N-二甲基氨磺酰基）-N′，N′-二甲基-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-碳酰胺（Ⅰ_d-64）：

熔点为171-172℃

C₁₃H₁₆NSCl₂O₄1/4H₂O元素分析：

理论值（%）：

C，41.95;H，4.28;N，7.54;S，8.63;

实际值（%）：

C，42.26;H，4.48;N，7.53;S，8.62;

NMR（CDCl₂）δppm：2.78（s，6H），3.05（s，3H），3.25（S，3H），3.20-4.15（m，2H），5.67（dd，1H，J＝10和7.0），7.77（t，1H，J＝1.0）。

实施例65

向1.5克5-（N-甲基氨磺酰基）-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸（Ⅰ_b-41）：溶于20毫升二氯甲烷的溶液，在4℃条件下缓慢地加入1.3克二苯基重氮甲烷。室温下搅拌该混合物2小时，加入10%盐酸使其中剩下的试剂分解。该混合物与60毫升二氯甲烷混合，然后水洗，用硫酸镁干燥，减压蒸发至干，得到油状残余物，然后用30克硅胶层析。用二氯甲烷洗脱的部分再用醚/己烷处理，得到2.06克醚目的化合物（产率为91%），即5-（N-甲基氨磺酰基）-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸二苯甲酯，熔点为132-133℃。

1.655克酯化合物溶于20毫升二甲基甲酰胺中，于4℃缓慢地加入180毫克氢化钠（50%悬浮液），室温下搅拌该混合物1小时。滴加401毫克氯甲酸乙酯（ClCOOEt）后，将反应混合物倒入水中，并用300毫升醚萃取。用硫酸镁干燥有机层，减压干燥至干，得到油状残余物，用100克硅胶硅析，以二氯甲烷作为洗脱液。收集各部分并用正己烷处理，得到1.314克氨基甲酸乙酯目的化合物（产率为69%），即5-（N-甲基-N-乙氧羰基氨磺酰基）-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸二苯甲酯，熔点为111-112℃。

C₂₆H₂₃NO₇Cl₂S元素分析：

理论值（%）：

C，55.33;H，4.11;N，2.48;S，5.68;Cl，12.56。

实际值（%）：

C，55.05;H，4.17;N，2.43;S，5.61;Cl，12.54。

NMR（CDCl₃）δppm：1.07（t，3H，J＝7.0），3.20-3.90（m，3H），4.05（q，2H，J＝7.0），5.48（dd，1H，J＝10和7.0），6.93（s，1H），7.30（s，5H），7.36（s，5H），7.96（t，3H，J＝1.0）。

在冷却到4℃条件下，向1.314克氨基甲酸乙酯溶于3毫升茴香醚的溶液中滴加2.5毫升三氟乙酸，然后在室温下搅拌该混合物1小时。减压蒸发反应混合 物至干，得到残余物，用正己烷处理，得到943克目的化合物5-（N-甲基-N-乙氧羰基氨磺酰基）-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸（Ⅰ_c-65），产率为定量。用丙酮/醚/正己烷重结晶，得到晶体，熔点为199-201℃。

C₁₃H₁₃NOClS元素分析：

理论值（%）：

C，39.21;H，3.29;N，3.52;S，8.05;Cl，17.81。

实际值（%）：

C，39.40;H，3.43;N，3.54;S，7.92;Cl，17.66。

NMR（d-丙酮）δppm：1.07（t，3H，J＝7.0），3.40（s，3H），3.40-4.05（m，2H），4.05（q，2H，J＝7.0），5.62（dd，1H，J＝10和7.0），8.03（t，3H，J＝1.0），9.30-10.20（b，1H）。

实施例66-67

向1.0克5-（N-甲基氨磺酰基）-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸乙酯（Ⅰ_a-14）溶于10毫升无水二甲基甲酰胺中加入149毫克50%氢化钠然后搅拌30分钟。在冰冷却条件下加入396毫克乙基溴后，将该混合物在冰冷却条件下搅拌30分钟，然后室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入1.0毫升10%盐酸，再加入10毫升水，然后用80毫升乙醚萃取。用硫酸镁干燥乙醚层，减压蒸发至干，得到残余物。残余物溶于乙醚的溶液与重氮乙烷的乙醚溶液混合，反应30分钟。反应混合物经减压蒸发至干，得到残余物在硅胶上层析，用乙醚/二氯甲烷作为洗脱液。收集各部分，用正己烷处理，得到905毫克目的晶体产物，即5-（N-乙基-N-甲基氨磺酰基）6-，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸乙酯（Ⅰ_f-66），产率84%，熔点为80-81℃。

C₁₄H₁₇NCl₂O₅S元素分析：

理论值（%）：

C，43.99;H，4.48;N，3.66;S，8.39;Cl，18.55。

实际值（%）：

C，43.77;H，4.47;N，3.84;S，8.41;Cl，18.71。

NMR（CDCl）δppm：1.16（t，3H，J＝7.0），1.30（t，3H，J＝7.0），2.86（s，3H），2.27（q，2H，J＝7.0），3.20-3.90（m，2H），4.28（q，2H，J＝7.0），5.38（dd，1H，J＝10和7.0），7.87（t，1H，J＝1.0）。

按与上述相同的条件，将化合物（Ⅰ_a-14）与丙基溴反应，得到下述化合物。

5-（N-甲基-N-丙基氨磺酰基）-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2羧酸乙酯（Ⅰ_f-67）：熔点70-71℃。

C₁₅H₁₉NCl₂O₅S元素分析：

理论值（%）：

C，45.46;H，4.83;N，3.53;S，8.09;Cl，17.89。

实际值（%）：

C，45.41;H，4.75;N，3.63;S，8.10;Cl，18.10。

NMR（CDCl）δppm：0.87（t，3H，J＝7.0），1.30（t，3H，J＝7.0），1.30-1.90（m，2H），2.84（s，3H），3.19（q，2H，J＝7.0），3.20-3.85（m，2H），4.27（q，2H，J＝7.0），5.37（dd，1H，J＝10和70），7.87（t，1H，J＝1.0）。

向600毫克5-（N-乙基-N-甲基氨磺酰基）-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸乙酯（Ⅰ_f-66）溶于2毫升乙腈溶液中，加入1.65毫升1N氢氧化钠，搅拌该混合物30分钟。减压蒸发反应混合物至干，得到残余物。加入10%盐酸使其酸化，用50毫升乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥并蒸发，得到透明的残余物。将残余物溶于10毫升乙腈，与1.6毫升1N氢氧化钠混合，在冰冷却条件下搅拌该混合物30分钟，过滤收集析出的晶体，得到5-（N-乙基-N-甲基氨磺酰基）-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸钠（Ⅰ_g-68）（591毫克）。用水/乙醇重结晶，得到真实样品，产率为91%，熔点为176-177℃。

C₁₂H₁₂NCl₂O₅SH₂O元素分析：

理论值（%）：

C，36.56;H，3.58;N，3.55;S，8.13;

实际值（%）：

C，36.58;H，3.47;N，3.41;S，8.37;

NMR（d₆-DMSO）δppm：1.06（t，3H，J＝7.0），2.80（s，3H），3.20（q，2H，J＝7.0），3.20-3.75（m，2H），3.36（s），5.06（dd，1H，J＝11和7.0），7.76（t，1H，J＝1.0）。

按与上述相同的方式，将化合物（Ⅰ_f-67）水解，得到下述的化合物。

5-（N-甲基-N-丙基氨磺酰基）-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸 钠（Ⅰ_g-69）：熔点162-163℃。

C₁₃H₁₄NCl₂NaO₅S2H₂O元素分析：

理论值（%）：

C，36.63;H，4.26;N，3.29;S，7.52;Cl，16.63。

实际值（%）：

C，36.70;H，4.15;N，3.28;S，7.74;Cl，16.76。

NMR（d₆-DMSO）δppm：0.80（t，3H，J＝7.0），1.25-1.80（m，2H），2.77（s，3H），3.12（t，2H，J＝7.0），3.32（s），3.10-3.75（m，2H），5.04（dd，1H，J＝10和7.0），7.74（t，1H，J＝1.0）

实施例70

在冰冷却条件下，向10克（45.65毫摩尔）的2-羟甲基-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃和11.13克（45.65×2毫摩尔）的4-二甲基氨基吡啶溶于100毫升二氯甲烷的溶液中，滴加5.37克（45.65×1.5毫摩尔）乙酰氯，搅拌反应混合物1小时。加入二氯甲烷（100毫升），水洗混合物7次。所得的混合物用硫酸镁干燥，并减压蒸发至干，得到油状产物，用硅胶柱层析提纯（以二氯甲烷为洗脱液），得到11.04克油状的2-乙酰氧基甲基-6，7-二氯-2，3-二氢呋喃，产率93%。

在冰冷却条件下，向1克油状2-乙酰氧基甲基-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃于2毫升亚硫酰氯的溶液中，加入1.25毫升氯磺酸，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水（约50克）中，用乙醚萃取。水洗乙醚层，用氯化钙干燥，减压蒸发至干。向所得的油状产物溶于10毫升二氯甲烷的溶液中，在-30℃条件下，滴加二甲胺的30%乙醇溶液（3.83×3毫摩尔），搅拌混合物2小时。在加入二氯甲烷之后，用10%盐酸洗反应混合物。干燥二氯甲烷层并减压蒸发，得到油状产物，再用乙醚处理，得到目的化合物2-乙酰氧基甲基-6，7-二氯-5-（N，N-二甲基氨磺酰基）-2，3-二氢苯并呋喃（Ⅰ_h-70），产率88%，熔点159-160℃。

CHNOClS元素分析：

理论值（%）：

C，42.40;H，4.11;N，3.80;Cl，19.26;S，8.71。

实际值（%）：

C，42.27;H，4.05;N，3.67;Cl，19.49;S，8.52。

NMR（CDCl）δppm：2.08（s，3H），2.90（s，6H），2.95-3.70（m，2H），4.34（d，2H，J＝5.0），5.06-5.45（m，1H），7.85（t，1H，J＝1.0）。

实施例71-76

向按实施例70制备的2-乙酰氧基甲基-5-氯磺酸基-6，7-二氯-2，3-二氢苯并呋喃溶于10毫升二氯甲烷的溶液中，滴加胺（3.83×3毫摩尔），然后搅拌1至4.5小时。加入二氯甲烷后，反应混合物先用10%盐酸，再用水洗。二氯甲烷层经干燥减压蒸发得到油状产物，用乙醚重结晶或用硅胶层板（以二氯甲烷或二氯甲烷/丙酮[20/1]为洗脱液）得到化合物Ⅰh-71至76中之一的目的化合物。这些化合物的物理性质和反应条件总结于表5和表6。

2/94克化合物Ⅰ_h-70与四氢呋喃（15毫升）和5%氢氧化钠（7.5毫升混合液相混合，在室温下搅拌2小时10分钟。反应混合物变成透明。减压蒸发去除四氢呋喃后，加入10%盐酸使混合物酸化，并用乙酸乙酯萃取。水洗乙酸乙酯层，干燥，减压蒸发，得到油状产物，用乙醚重结晶并过滤收集，得到2.15克目的化合物6，7-二氯-5-（N，N-二甲基氨磺酰基）-2-羟甲基-2，3-二氢苯并呋喃（Ⅰi-77）。用乙酸乙酯/乙醚进行重结晶，得到真实样品，产率为89%，熔点为133-134℃。

C₁₁H₁₃NSCl₂O₄元素分析

理论值（%）：C，40.50;H，4.02;N，4.29;S，9.83;Cl，21.74。

实际值（%）：C，40.32;H，3.98;N，4.21;S，9.71;Cl，21.56。

NMR（d₆-丙酮）δppm：2.85（s，6H），3.00-4.10（m，4H），4.20（t，1H，J-5.0），5.00-5.35（m，1H），7.80（t，1H，j＝1.0）。

实施例78-83

Ih-（71至76）    Ii（78至83）

化合物Ⅰ_h-71至Ⅰ_h-76按与实施例77相同的方式进行水解，分别给出相应于表5中Ⅰ_h-71至Ⅰ_h-76的化合物Ⅰ_i-78至Ⅰ_i-83。这些化合物的物理性质总结于表7。

实施例84

向2.88克6，7-二氯-2-羟甲基-2，3-二氯苯并呋喃溶于22毫升DMF的溶液中，加入790毫克氢化钠（50%悬浮液），并在室温下搅拌30分钟。加入乙基溴1.73克后，在室温下搅拌反应混合物17小时，并用水和乙醚萃取。水洗乙醚层，用硫酸镁干燥，减压蒸发得到残余物，残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷作为洗脱液，得到2.0克油状的6，7-二氯-2-乙氧基甲基-2，3-二氢苯并呋喃。向2.0克6，7-二氯-2-乙氧基甲基-2，3-二氢苯并呋喃溶于5毫升亚硫酰氯的溶液中，于冰冷却条件下，滴加3克氯磺酸。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。水洗乙酸乙酯层，干燥并减压蒸发得到油状物，然后将油状物溶于30毫升二氯甲烷。在-30℃至-20℃导入30毫升氨后，混合物在室温下静置过夜，减压蒸发得到油状物，然后将该油状物溶于乙酸乙酯，然后水洗。干燥乙酸乙酯层并蒸发至干，得到2.7克油状产物，用硅胶层析，以二氯甲烷（1000毫升）并接着用二氯甲烷/丙酮（20/1）为洗脱剂，得到900毫克晶状目的物6，7-二氯-2-乙氧基甲基-5-氨磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃（Ⅰ_j-84），产率为24%，熔点为148-149℃。

C₁₁H₁₃NSCl₂O₄元素分析

理论值（%）：C，40.50;H，4.02;N，4.29;S，9.83;Cl，21.74。

实际值（%）：C，40.37;H，3.95;N，4.22;S，9.79;Cl，21.50。

NMR（d₆-丙酮）δppm：1.120（t，3H;J＝7.0）3.05-3.75（m，2H），3.71（d，2H，J＝5.0），5.05-5.45（m，1H），6.60（b，2H），7.82（t，1H，J＝1.0）。

实施例85

在1克（3.07毫摩尔）6，7-二氯-（N，N-二甲基氨磺酰基）-2-羟甲基-2，3-二氢苯并呋喃Ⅰ_i-77）溶于8毫升DMF的溶液中，加入200毫克（3.07×1.3毫摩尔）氢化钠（50%悬浮液），并在室温下搅拌30分钟。加入450毫克（3.07×1.3毫摩尔）乙基溴后，反应混合物在室温下搅拌24小时，并与乙醚/水混合。水洗乙醚层两次，用硫酸镁干燥，减压蒸发得到油状产物，在硅胶上层板[以二氯甲烷然后再以二氯甲烷/丙酮（20/1）为洗脱剂]，得到464毫克晶状目的化合物6，7-二氯-5-（N，N-二甲基氨磺酰基）-2-乙氧基甲基-2，3-二氢苯并呋喃（Ⅰ_j-85），产率为43%，熔点91-92℃。

C₁₃H₁₇NSCl₂O₄元素分析

理论值（%）：C，44.08;H，4.84;N，3.95;S，9.05;Cl，20.02。

实际值（%）：C，44.19;H，4.87;N，4.05;S，8.82;Cl，20.13。

NMR（CDCl₃）δppm：1.20（t，3H，J＝7.0）8.87（s，6H），3.10-3.15（m，2H），3.60（q，2H，J＝7.0），3.70（d，2H，J＝5.0）5.00-5.35（m，1H），7.83（t，1H，J＝1.0）。

实施例86

在4℃条件下，向1克6，7-二氯-（N，N-二甲基氨磺酰基）-2-羟甲基-2，3-二氢苯并呋喃（Ⅰ_i-77）溶于10毫升吡啶的溶液中，滴加1毫升亚硫酰氯，混合物在室温下搅拌21小时。加入10%盐酸后，用乙酸乙酯（200毫升）萃取混合物。乙酸乙酯层用10%盐酸，然后用水洗，用硫酸镁干燥，蒸发至干。剩下的油状产物用硅胶层析（以二氯甲烷为洗脱液），得到663毫克目的化合物2-氯甲基-6，7-二氯-5-（N，N-二甲基氨磺酰基）-2，3-二氢苯并呋喃（Ⅰ_k-86），产率为63%，熔点为77-78℃。

C₁₁H₁₂NO₃Cl₃S元素分析

理论值（%）：C，38.34;H，3.51;N，4.06;Cl，30.86;S，9.30。

实际值（%）：C，38.09;H，3.54;N，4.10;Cl，30.63;S，9.22。

NMR（CDCl₃）δppm：2.87（s，6H），3.05-3.885（m，2H），3.81（d，2H，J＝5.0），5.10-5.54（m，1H），7.85（t，1H，J＝1.0）。

化合物（Ⅰ_i-78）在与上述相同的条件下反应，给出下述化合物

2-氯甲基-6，7-二氯-5-氨磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃（Ⅰ_k-87），产率为66%，熔点为195-196℃。

C₉H₈NO₃Cl₃S元素分析：

理论值（%）：

C，34.14;H，2.55;N，4.42;Cl，33.60;S，10.13。

实际值（%）：

C，34.09;H，2.71;N，4.40;Cl，33.22;S，10.20。

NMR（d₆-丙酮）δppm：3.15-3.90（m，2H），3.85-4.20（m，2H），5.15-5.60（m，1H），6，67（bs，2H），7.87（t，1H，J＝1.0）。

实验1

对鼠类的利尿效应

试验方法

试验采用的是Slc：SD8周龄的鼠（雄性，每只体重约250克）。将几块糖放入正常食物中，在试验的前一天早晨喂食，试验当天下午（约下午4点钟）将5%葡萄糖溶液按20毫升/公斤的比率口服。在试验当天的早晨，将把试验化合物悬浮或溶解于2%阿拉伯胶而制备的样品，以20毫升/公斤的剂量给每只以口服。另一方面，对照组只以20毫升/公斤的比率口服2%阿拉伯胶，服用后，立即将受试动物放入塑料笼中进行代谢试验，收集它们的尿样5小时。积累的尿量、尿钠、尿钾均进行定量测定。

试验结果

一些典型化合物的结果见表8。

实验2

对小鼠的利尿效应

试验方法

试验采用Slc：ddy5周龄小鼠（雌性，每只约20克体重）。从受试的前一天早晨，对小鼠禁食，仅喂以水。在试验的当天早晨，将由受试化合物悬浮或溶于2%阿拉伯胶而制备的样品，按30毫升/公斤给每只以口服。另一方面，对照组只口服30毫升/公斤的2%阿拉伯胶，服用后，立即将5只受试小鼠放入塑料笼中，进行代谢试验，收集它们的尿样4小时。积累的尿量、尿钠、尿钾均进行定量分析。

试验结果

一些典型化合物的结果见表9。

实验3

对鼠类的尿酸过多（Hyperuricosuric）效应

试验采用9周龄的鼠，以250毫克/公斤的剂量给动物腹膜内注射1，4，5，6-四氢-4，6-二氧-1，3，5-三嗪-二羧酸钾（Potassium    oxonate），以测定尿酸和菊粉的清除率。注入上述钾盐后的2小时内，在用二乙基丙二酰脲麻醉的条件下，给每只动物的右股动脉，左股静脉和膀胱各装一根小管，分别用以收集血液，注入药物，以及收集尿。第一次施用后的正好2小时，以相同剂量再次施 用上述钾盐，然后皮下注射60%氨基甲酸乙酯2毫升/公斤）和15%菊粉（4毫升/公斤）。在30℃条件下，以0.1毫升/每分钟的速度给放在盘上的动物注入4%甘露醇/15%菊粉/0.9%生理盐水的混合物。平衡40分钟后，每隔20分钟收集一次动脉血样品（每次0.2毫升），共收集6次，每隔20分钟收集一次尿，共收集5次。每次收集血液样品后，立即进行血清分离，然后将血清样品和尿样保存于冰箱内。

当第一次收集尿样后，立即以2毫升/公斤的量腹膜内注射悬浮于1%阿拉伯胶中的试验化合物的悬浮液。

在血清和尿中的尿酸，用Yonetani等人的方法[Yonetani，Y.，Iwaki，K.，Japanese    Pharmacology30，820-840（1980）]进行定量分析。对菊粉基本上按Vurek和Pegram的方法[Vurek，G.G.，Pegram，S.E.，Anal.Biochem.16，409-419（1966）]进行处理。为了分析尿酸，将0.1毫升脱蛋白血清稀释溶液或尿与1%双甲酮/原酸（orthoricacid）溶液混合，并将所得的混合物加热5分钟。然后将该混合物放入冰冷却水中进行冷却，与2.0毫升乙酸混合，然后用360纳米波长激发，于410纳米处进行荧光测定。

试验结果

一些典型化合物的结果见于表10。

正如前述实验中所看到的那样，本发明的化合物具有显著的利尿性与尿酸排出活性（uricosuric    activity），因而，可以作为利尿降压剂用于诸如肾性高血压，肾盂积水，心水肿或肝水肿，妊娠中毒，或类似疾病的治疗或基础预防。

本发明的化合物可用适当的剂型口服或非肠道（静脉或肌肉）施用，如片剂，颗粒剂，微粒剂，粉剂，胶囊剂，注射剂或类似的剂型。可按0.5-200毫克的每日剂量一次服用或分次服用，以1-100毫克为较好;非肠道的使用量为0.01-50毫克，以0.1-20毫克为较好。

Claims (14)

1、一种制备2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺类及其盐类的方法，其特征在于，所述的2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺类由下述通式(Ⅰ)所表示：

式中R¹和R²可相同或不相同，各自为氢，低级烷基，4-7元环烷基，被取代的或末被取代的苯基，苯基(低级烷基)，低级烷氧羰基，或吗啉代(低级烷基)；或

R¹和R²与相邻的氮原子共同形成可具有另外一个或多个杂原子的，取代或未取代的5元或6元杂环，

R³是由COR⁴或CH₂R⁵代表的基团，

R⁴是羟基或是由OR⁶或NR⁷R⁸代表的基团，

R⁵是羟基，低级烷氧基，低级脂族酰氧基，或卤素，

R⁶是低级烷基，芳基，羟甲基或其酯，羟甲基或其脂族酰化物，或1，3-二氢-3-氧代异苯并呋喃-1-基，

R⁷和R⁸为相同或不相同，各自为氢或低级烷基，

X和X′为相同或不相同，各自为氢或为卤素，

其制备方法包括将通式(Ⅱ)所代表的化合物氯磺酰化，

其中R³，X和X′各自的含意如上所述，如要作为一种被保护的衍生物，则选择在5位上进行氯磺酰化得到如通式(Ⅲ)所示的5-氯磺酰基化合物：

其中R³，X和X′各自的含意如上所述，并且将后者与氨，胺，或通式(Ⅳ)的氨基甲酸衍生物相反应，

其中R¹和R²各自的含意如上所述，必要时，接着进行去保护反应和/或进一步的改性。

2、一种根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的X和X′各自为氯。

3、一种根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的R³是羧基。

4、一种根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的R³是羟甲基。

5、一种根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的R¹和R²均为氢，甲基，乙基。

6、一种根据权利要求1所述的方法，其特征在于，当R³是由COR⁴所代表的基团，而R⁴又是由OR⁶所代表的基团并且R⁶是低级烷基时，所说的去保护是酯的水解。

7、一种根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的改性是指在所述去保护作用下，R³为-COOH之后的酯化反应。

8、一种根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的改性是指当R³为COOR⁶时，用 进一步酰胺化。

9、一种根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的改性是指R³为COOH时，对所述的化合物酰卤化，然后与胺或氨反应。

10、一种根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的改性是指当R¹或R²为氢时，在所述化合物的N位上进行烷基化。

11、一种根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的改性是指当R¹或R²为氢时，在所述化合物的N位上进行酰基化。

12、一种根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的改性是指当R³为CH₂R¹⁵，且其中R¹⁵为脂族酰氧基时，使CH₂R¹⁵转变为CH₂OH。

13、一种根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的改性是指当R³为CH₂OH时，将CH₂OH转变为CH₂OR⁹，式中R⁹是低级烷基。

14、一种根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的改性是指当R³为CH₂OH时，使CH₂OH转变为CH₂Y，式中Y为卤原子。