CN1100415A - 制备咪唑的硫化衍生物的新方法和所得到的新型中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(I)所示的咪唑的硫化衍生物及
其与酸或碱的加成盐的新制备方法，式中R1、R2、R3
和R4的定义如说明书中所述。本发明也公开了所
得到的新型中间体。按本发明的方法制得的式(I)化
合物及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，可用于
治疗动脉高血压、心机能不全、肾机能不全等疾病。
Description
本发明涉及制备咪唑的硫化衍生物的新方法和所得到的新型中间体。
本发明的主题是制备式（Ⅰ）的产品及其与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱所形成的加成盐的新方法：
其中：R1代表烷基、链烯基、链炔基、烷硫基，这些基团每个都可以是直链或支化的，且最多含有10个碳原子，或代表含有3－7个碳原子的环烷基，所有这些基团都可以任选地带有取代基，R2和R3可以相同或不同，并选自：
a）氢原子、卤原子、羟基、巯基、甲酰、酰基、羧基（游离、成盐或酯化）、硝基、氰基和－PO3（R）2基团，其中R代表氢原子或任选取代的烷基或苯基;
b）－(CH2)m1－S(O)m2－X-R10基团，其中m1代表0至4的整数，m2代表0至2的整数，X代表单一的键或－NH－、－NH-CO-、-NH-CO-O－、-N=CH-N-R13、-NH-CO-NH－基团，R10和R13可以相同或不同，代表氢原子、含有最多6个碳原子的直链或支化的烷基或链烯基、含有3至6个碳原子的环烷基、任选取代的苯基或苄基、或者吡啶基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基;
c）烷基、链烯基、烷氧基和烷硫基，其中硫原子任选地是一氧化的或二氧化的，这些基团中每个都可以是直链或支化的，并最多含有6个碳原子，可任选地被一个或多个选自硫、氧或氮原子的杂原子隔开并可任选地带有取代基;
d）苯基、苯甲酰基和苯硫基，其中硫原子任选地是一氧化的或二氧化的，这些基团可任选地带有取代基：
其中：
无论是R6和R7还是R8和R9都可以相同或不同，并选自：
－氢原子，
－氨基酸，
－最多含有6个碳原子并任选地被取代的烷基和链烯基，
－任选取代的苯基、苄基和苯乙基，
－如上面所定义的－（CH2）m1－S(O)m2－X-R10基团，
或者R6和R7或R8和R9分别和与其连接的氮原子形成一个含有5、6或7元的单环基团或一个由含有8至14元的相同或不同稠环构成的基团，任选地含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的其他杂原子，且任选地可被一个或多个选自如下的基团取代：卤原子、羟基、硝基、最多含6个碳原子的烷基和烷氧基、任选地被一个或两个最多含有6个碳原子的相同或不同的烷基取代的氨基、和苯基，
或者R8和R9可以相同或不同，代表酰基或R8和R9之中的一个代表氨基甲酰基、烷氧羰基或苄氧羰基，或者R8和R9和与其连接的氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基或琥珀酰亚氨基。
（f）－S-S-R12基团，其中R12代表a）－e）各点中对R2或R3所定义的那些基团，但氨基和烷氧基除外，要理解的是：R2和R3中至少有一个代表任选取代的烷氧基或如上所定义的－（CH2）m1－S(O)m2－X-R10基团，
R4可选自如下基团：
－如上所定义的－（CH2）m1－S(O)m2－X-R10、卤原子、硝基、－（CH2）m1-COOR14、－（CH2）m1-CONHR14、－（CH2）m1－CN，其中m1具有前面所指明的含义，
－SO2-NH-SO2-R14，-NH-SO2-R14，-PO3R14，-NH-SO2-CF3和
-(CH2)m1-SO3R14，-CO-NH-OR14，
－CO－NH-NH-SO2-CF3，-CO-NH-SO2-R14，-CH2SO2NHCO-R14，
-CH2CONH-SO2R14，-NHSO2NHCO-R14，-NHCONHSO2-R14，
-CONHSO2NR14R15，-SO2NHCONR14R15，-SO2N(R14)OR15，
-SO2NHSO2R14，-SO2NHPO（R14）2，－CONHPO（R14）2，－SO2NHCN，
－SO2NHCOR14，－SO2NHSO2NR14R15，-SO2NHSO2N(CH2CH2)2Y，
-NHSO2NHSO2R14，-NHSO2NHPO(R14)2，-NHSO2R14，-NR14COCO2H，
-SO2NHCO2R14，
其中R13的定义如上所述，R14和R15可以相同或不同，代表氢原子、最多含6个碳原子的烷基或含有3至6个碳原子的任选取代的环烷基，Y代表氧原子或硫原子，
所有烷基、链烯基、环烷基、烷硫基、苯硫基、烷氧基、苯基、苄基都可以任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤原子、羟基、硝基、最多含4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基、一烷和二烷氨基、羧基（游离、成盐或酯化的）、卤烷基、烷硫基、卤代烷硫基、卤代烷氧基、苯基、吡啶基、苄基、苯乙基、苯甲酰基、苯氧基、苄氧基、苯硫基、氨基甲酰基、酰基、酰氧基和四唑基，
所述式（Ⅰ）产品为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，该方法的特征在于：使式（Ⅱ）的化合物与式（Ⅲ）的化合物反应以得到式（Ⅳ）的产物，
式中R′ 1、R′ 2和R′ 3的定义分别与上述对R1、R2和R3的定义相同，其中任选的活泼官能团可任选地加以保护，
式中Hal代表卤原子，B代表硼原子，X1、X2是这样的：或者X1和X1可以相同或不同，代表羟基、最多含6个碳原子的烷基或烷氧基、苯基或苯氧基，或者X1与X2和与其连接的硼原子形成如下的环：
X3代表氢原子或最多含4个碳原子的烷基，
式中R′ 1、R′ 2、R′ 3、X1、X2和B的定义同上，再使该式（Ⅳ）产物与式（V）的产品反应以得到式（Ⅰ′）的产品，
式中X4代表卤原子、烷氧基、triflate或－O-SO2F基团，R′ 4的定义与上述R4的定义相同，其中任选的活泼官能团可任选地加以保护；
如果希望并有需要的话，可使该式（Ⅰ′）的产品以任何次序进行如下的一种或多种反应：
a）受保护的活泼官能团可能带有的保护基团的消除反应;
b）与无机酸或有机酸或与碱进行成盐反应;
c）酸官能的酯化反应;
d）酯官能的皂化反应;
e）氰基转化成酸官能团的反应;
f）羧基还原成醇的还原反应;
g）烷氧基转变成羟基的反应;
h）含硫原子的基团氧化成对应的亚砜或砜的氧化反应;
i）亚砜或砜转变为对应的硫肟（sulphoximine）的反应;
j）腈基转变成四唑基的反应;
k）外消旋体拆分成拆解产物的拆开反应;
l）羧基转变成氨基甲酰基的反应;
m）氨基甲酰基转变成腈基的反应;
如此所得到的式（Ⅰ）产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式。
在如上所定义的－（CH2）m1－S(O)m2－X-R10中，当m1不是0时，（CH2）m1代表亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、正亚丙基或正亚丁基，具体来说，当m1的值为0、1或2时，－（CH2)m1－基团分别代表一个单一的键、亚甲基或亚乙基。
在－S(O)m2－X－R10所代表的基团中，可以提及的例如（但不限于）有下列基团：
-SO2-NH2，-SO2-NH-CH3，-SO2-NH-CF3，-SO2-NH-C6H5，
-SO2-NH-CH2-C6H5，-CH2-SO2-NH2，-CH2-SO2-NH-C6H5，
-SO2-NH-CO-NH-CH3，-SO2-NH-CO-NH-C6H5，-SO2-NH-CO-NH-CF3，
-SO2-NH-CO-NH-CH2-C6H5，-SO2-NH-CO-NH-D
其中D代表苯基、吡啶基或嘧啶基，
-SO2-NH-CO-NH-CH2 
-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH2-CH3，-SO2-NH-CO-NH－CH=CH-CH3，
其中A和B可以相同或不同，选自氢原子、苯基、吡啶基、嘧啶基，－SO2-NH-CO-NH-CH2-CH2 
-SO2-NH-CO-NH-CH2 
-SO2-NH-CO-NH-(CH2)n 
其中n＝1或2。
在式（Ⅰ）及以下的产物中：
－所称线型或支化的烷基最好表示下列基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，但也可代表戊基或己基，特别是异戊基和异己基，
－所称线型或支化的链烯基最好表示下列基团中的一种：乙烯基、烯丙基、1－丙烯基、丁烯基、特别是1－丁烯基和戊烯基，
－所称线型或支化的炔基最好表示下列基团中的一种：乙炔基、丙炔基、线型或支化丁炔基。
－在那些被一个或几个杂原子所隔开的烷基中，可以有下列一些基团：甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、丙硫基丙基、丙氧基丙基、丙硫基乙基、甲硫基甲基。
－所称的卤素原子最好表示氯原子或溴原子，但也可代表氟或碘原子。
－所称的线型或支化的烷氧基最好表示下列基团：甲氧基、乙氧基、丙氧基、或异丙氧基，但也可代表线型的仲或叔丁氧基。
－所称的酰基最好表示有1至6个碳原子的基团，例如下列一些基团：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，但也可代表戊酰基、己酰基、丙烯酰、丁烯酰或甲氨酰，
－所称的被一或二个烷基取代的氨基最好表示其上的一烷基或多个烷基是以上所述的烷基，例如对于一烷氨基有甲氨基或乙氨基，对于二烷氨基有二甲氨基或也可是甲基乙基氨基，
－所称的酰氧基是指其基团中的酰基和上述的定义相同的基团，最好为甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基或苯甲酰氧基，
－所称的环烷基最好为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，
－所称的单环或由稠环构成的基团是指饱和或不饱和的基团，
－所称的单环基团是指饱和基团，例如下列一些基团：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吖庚因基，或不饱和基团，例如下列一些基团：吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、呋咱基、吡咯啉基如δ－2－吡咯啉基、咪唑啉基如δ－2－咪唑啉基、吡唑啉基如δ－3－吡唑啉基以及杂原子或多杂原子位置的异构体，这些基团可含有（例如）异噻唑基或异噁唑基，
－所称的由稠环构成的基团表示饱和基团，例如下列一些基团：1－氧杂螺［4.5］癸基、四氢吡喃－2－螺环己基、环己烷螺－2′－（四氢呋喃）或1，10－二氮蒽－4－基，或不饱和基团，例如下列一些基团：苯并噻吩基、萘并［2，3－b］噻吩基、茚基、中氮茚基、异吲哚基、3H－吲朵基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、异喹啉基、喹啉基、2，3－二氮杂萘基、1，5－二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、蝶啶基、卞唑基、β－卞啉基、吖啶基、吩嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基，或者是由上述杂环单环构成的稠合多环体系，例如呋喃并［2，3－b］吡咯或噻吩并［2，3－b］呋喃，
－所称的卤代烷基最好是其中的烷基是上述定义的，并且是被一个或几个上述的卤素原子所取代的基团，例如溴乙基、三氟甲基、三氟乙基或五氟乙基，
－所称的烷硫基最好其中的烷基是以上所述的例如甲硫基或乙硫基，－所称的卤烷基硫基最好是其中的烷基是以上所定义的，并且被一个或几个上述的卤素原子所取代，例如溴代乙硫基、三氟甲硫基、三氟乙硫基或五氟乙硫基，
－所称的卤代烷氧基最好是其中的烷氧基是以上所定义的，并且被一个或几个上述的卤素原子所取代，例溴代乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基或五氟乙氧基，
－所称的氨基甲酰基是指低级N－一烷基氨基甲酰基，如N－甲基氨基甲酰基、N－乙基氨基甲酰基，低级N，N－二烷基氨基甲酰基，如N，N－二甲基氨基甲酰基、N，N－二乙基氨基甲酰基；N－（低级羟烷基）氨基甲酰基，如N－（羟甲基）氨基甲酰基、N－（羟乙基）氨基甲酰基；低级氨基甲酰烷基，如氨基甲酰甲基、氨基甲酰乙基，
－所称的被烷硫基取代的苯基代表例是苄硫基。
在式（Ⅰ）以及下文产物中，烷基、链烯基、环烷基和苯基（可用R1、R2、R3和R4来代表或包含）可以取上述对这些基团所限定的值并且可以被或不被一个或几个相同的或不同的上述对这些基团所限定的取代基所取代。因此，R2和R3例如可代表烷硫基、苯硫基、烷基亚磺酰、苯亚磺酰、烷基磺酰或芳基磺酰，但也可以是环烷硫基，例如环己硫基。
－所称的烷硫基，烷基亚磺酰和烷基磺酰代表其基团中的线型或支化烷基可以代表（例如）上述对烷基所限定的范围；所以这些基团最好为甲硫基、羟基甲硫基、乙硫基、氨基乙硫基、甲亚磺酰、乙亚磺酰、甲磺酰、乙磺酰、但也可以是下列一些基团：丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲一丁硫基、叔一丁硫基、异戊硫基或异己硫基或其中的硫基被氧化成亚磺酰或磺酰的那些基团。
根据在－（CH2）m1－S(O)m2-X-R10基团中m1，m2和R10的值，R2和R3也可以代表下列一些基团：苯硫基、吡啶硫基或咪啶硫基、咪唑硫基、N－甲基咪唑硫基以及其中的硫基被氧化成亚磺酰或磺酰的那些基团，例如苯亚磺酰或苯磺酰。
关于取代烷基的实例，可提及的是被一个或几个苯基所取代的那些基团例如苄基、二苯甲基、三苯甲基以及被吡啶基所取代的那些基团，例如吡啶甲基，应当理解的是，在上述的不完全的基团实例中，烷基也可以是乙基、丙基或丁基，例如苯乙基的情形。
关于取代链烯基的实例，可提及的是被一个或几个苯基或吡啶基所取代的那些基团，如上述的实例中所表明的那样，基团中的烷基被换成链烯基，例如苯乙烯基或苯基烯丙基。
上述的氨基甲酰基和氨基以及特别是：
其上有两个相同或不同的基团与氮原子相连，这两个基团如选自氢原子则得到的是氨基，如选自上述的烷基则得到的是一烷或二烷氨基，其中含有1至6个碳原子的线型或支化烷基，特别是甲基、乙基、异丙基、甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基；如选自苯基、苄基、苯乙基或其取代的基团则得到的是，例如，苯氨基或苄氨基。
在取代的氨基甲酰基中，可提及的取代氨基甲酰基有：低级N－一烷基氨基甲酰基，例如，N－甲基氨基甲酰基、N－乙基氨基甲酰基，低级N，N－二烷基氨基甲酰基，例如N，N－二甲基氨基甲酰基、N，N－二乙基氨基甲酰基；N－（低级羟烷基）氨基甲酰基，例如N－（羟甲基）氨基甲酰基、N－（羟乙基）氨基甲酰基，低级氨基甲酰烷基，例如氨基甲酰甲基、氨基甲酰乙基；苯基氨基甲酰基；吡啶基氨基甲酰基；苄基氨基甲酰基；N－甲基N－苯基氨基甲酰基；吡啶基甲基氨基甲酰基。
氨基酸这一表达式最好是代表从一种天然氨基酸如甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯基丙氨酸和特别是脯氨酸或者是从一种对熟悉本技术的一般人所知道的其它一种天然氨基酸衍生而来的氨基酸衍生物。
在可用R6、R7、R8或R9表示的－（CH2）m1－X-R10基团中特别要提及下列一些基团：－NH-SO2-CH3，NH-SO2-C6H5，-NH-SO2-CF3，-NH-CH2-SO2-NH-C6H5，-CO-NH-SO2-C2H5，-CO-NH-SO2-CH3，-CO-NH-SO2-CH2-C6H5。
能由R6和R7或R8和R9形成的杂环最好是饱和杂环。
它可任选地被前面所述的一些取代基取代，并且特别是被一个或几个基团如氯和氟原子，甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯甲酰基、甲氧碳酰、乙氧碳酰所取代，可以提及的实例有甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苄基哌嗪基：在最后两种基团中，苯基和苄基还可按前述那样被取代，例如氯苯基或三氟苯基。
以R8和R9表示的酰基可特别地选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和氨基甲酰基。
当R8和R9代表烷氧碳酰时，该基团最好是叔丁氧碳酰。
式（Ⅰ）中的一个或多个羧基可被对熟悉本技术的一般人所知道的各种基团成盐或酯化，其中可提及的有：
－在成盐的化合物中，有无机碱，如钠、钾、锂、钙、镁或铵盐，或有机碱，如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N－二甲基乙醇胺、三（羟甲基）氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、皮考啉、二环己胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N－甲基葡糖胺，
－在酯化的化合物中，与烷基酯化则得到烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基或苄氧羰基，这些烷基也可以被一些基团如卤原子、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、氨基或芳基所取代，例如，在氯甲基、羟丙基、甲氧甲基、丙酰氧甲基、甲硫基甲基、二甲氨基乙基、苄基或苯乙基的情形中。
式（Ⅰ）产物与无机酸或有机酸的加成盐可以是，例如，与下列酸所生成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、醋酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、二羟醋酸、天冬氨酸、抗坏血酸、烷基一磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、烷基二磺酸，例如甲二磺酸、α，β－乙二磺酸，芳基一磺酸，例如苯磺酸和芳基二磺酸。
当R2和R3都代表任选地被氧化的亚硫的烷硫基或苯硫基，R2和R3可以相同或不同时，本发明较好的产物特别是式（Ⅰ）的产品，其中这些亚硫基团有着相同的氧化程度。
在本发明比较好的产物中，特别是式（Ⅰ）中R2和R3中有一个代表如上所述的任选地被氧化的亚硫基团，而R2和R3中的另一个最好代表烷基、烷氧基、（游离、成盐或酯化的）羧基或一个被一个或几个上述的取代基任选地取代的苯基的那些产品。
在本发明比较好的产品中，更特别是式（Ⅰ）中R2代表一个亚硫基的产品。
R2和／或R3显然可以是被一个或几个以下的一些基团任选地取代的烷硫基或链烯硫基：甲酰基；羟基；烷氧基；酰氧基；游离、成盐或酯化的羧基；氨基；取代氨基；氨基甲酰基；取代的氨基甲酰基；烷硫基；苯硫基；吡啶基；咪啶基；苯基。
R2和R3所带有的取代基中，一些基团特别是氨基和氨基甲酰基可以被一个或二个上述的烷基和氨基酸所取代。
R2和R3基团所带有的取代氨基和氨基甲酰基也可形成如上所述的杂环。
R2和R3当然也可代表被一个或几个卤原子如氯和氟所取代的烷硫基。例如下面一些基团：
－S-CF3;-S-CHF2;-S-CH2F;-S-CF2-CH2;-S-CF2CHFCl。
这样一来，基团R2和R3可以代表下面一些基团，其中n，n1和n2（可相同或不同）代表0至2，
-S-(CH2)n1－S-(CH2)n2－X4;
-S-(CH2)n-X4;
－S－（CH2）n1－NH－（CH2）n2－X4;
-S-CH=CH-(CH2)n-X4;
-S-(CH2)n1-CH=CH-(CH2)n2-X4;
其中X4代表H、OH、环己基、吡啶基、苯基、CHO、COOH、NH2或
R2和R3基团也可特别代表下列一些基团：
－COOH;-CO2X5;-SX5;-NH2;-C=N;-OMe；－OEt;
－CH=CH-COOH;四唑
以及所有它们的异构体，顺一反异构体，
-NH-CH2-COO-X5
-NH-COO-X5
X5代表烷基或芳基。
R2和R3基更可特别代表如下基团：
因此式（Ⅰ）的产品特别是代表其中R2和R3有着如前所述的含义的产品，更特别代表这样的一种产品，其中R2代表一个任选地被取代的如上所述的烷硫基或一个烷氧基，如甲氧基，而R3代表一个游离、成盐或酯化的羧基，或酰胺化的羧基，如－COOH、－COO－甲基、－COO－乙基、-CONH2或
在R4的比较好的基团中，可特别提及的是氰基，如上所述的－（CH2）m1－SO2-X-R10基团以及更特别是下列一些基团：
－SO2-NH-CO-NH-CH2-CH=CH2，-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH2-CH3，
-SO2-N－CO-NH-CH2-CH2-CH3
K+
-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH2 
-SO2-NH-CO-NH-CH2 
本发明的一个主题是上述制备对应于式（Ⅰa）的式（Ⅰ）产品以及所述式（Ⅰa）的产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱所形成的加成盐的方法，
其中：
R1a代表最多含4个碳原子的直链或支化的烷基或链烯基，
R2a和R3a可以相同或不相，选自：
a）氢原子、下列基团：巯基；甲酰基；游离、成盐或酯化的羧基；卤原子；羟基；氰基；硝基；酰基;
b）烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基，其中硫原子任选地是一氧化或二氧化的，这些基团可以是直链或支化的，并最多含6个碳原子、苯基、苄基、苯硫基，其中硫原子任选地是一氧化或二氧化的，所有这些基团都可任选地被一个或多个相同或不同的下述基团取代：卤原子、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、甲酰基最多含4个碳原子的烷基和烷氧基、苯基及游离、成盐或酯化的羧基；
其中：
R6a、R7a、R8a和R9a可以相同或不同，选自氢原子、氨基酸、最多含有6个碳原子的烷基、苯基、苄基、苯乙基，
或者R6a与R7a和R8a与R9a分别与其所连接的氮原子形成一个杂环基团，这些基团可相同或不同，并选自下述基团：咪唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌嗪基、苯基哌嗪基、哌啶基、噁唑基、吗啉基和硫代吗啉基、吖庚因、吲哚基，这些基团可任选地被一个或多个选自下列的相同或不同基团取代：卤原子、羟基、硝基、最多含6个碳原子的烷基和烷氧基以及苯基，
R4a代表氰基，游离、成盐或酯化的羧基，－（CH2）p-Xa-R10a基团，其中P代表0和1，Xa代表－NH－、-NH-CO-、-NH-CO-O-、-N＝CH-N-R13a、－NH-CO-NH-基团或单一的键，R10a和R13a可以相同或不同，代表氢原子、最多含6个碳原子并可任选取代的直链或支化的烷基或链烯基、吡啶基、苯基、苄基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基;
烷基和链烯基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤原子、羟基、硝基，最多含4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基，三氟甲基、氰基，氨基，一烷和二烷氨基，游离，成盐或酯化的羧基，苯基，四唑基;
所述式（Ⅰa）的产品为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，该方法的特征在于：对于如上所定义的它们的制备方法，使用式（Ⅱ）、（Ⅲ）和（Ⅳ）的产品，其中R′ 1、R′ 2、R′ 3和R′ 4的定义分别与上述对R1a、R2a、R3a和R4a的定义相同，其中活泼官能团可任选地加以保护。
本发明的一个具体主题是上述制备对应于式（Ⅰb）的式（Ⅰ）产品以及该式（Ⅰb）的产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱所形成的加成盐的方法，
其中：
R1b代表最多含4个碳原子的烷基，
R3b代表氢原子、甲酰基、酰氧基、任选取代的烷基或烷氧基或羧基，该羧基可以是游离的、成盐或被烷基酯化的，
R2b代表任选取代的苯硫基、苯磺酰、苯亚磺酰、烷硫基、烷基磺酰或烷基亚磺酰，如在所有能被R2b和R3b代表的那些基团中，最多含6个碳原子的烷基、烷氧基和苯基可以任选地被一个或多个选自卤原子和下列基团取代：羟基、三氟甲基、酰氧基、（游离、成盐或酯化的）羧基、苯基、吡啶基、四唑基、最多含4个碳原子的烷基和烷氧基，而其本身又任选地可被最多含4个碳原子的烷氧基取代，
R4b代表氰基，游离、成盐或酯化的羧基，－SO2-Xb－R10b基团，其中Xb代表－NH－、-NH-CO-、-NH-CO-O-、-N=CH－
－R13b、-NH-CO-NH-基团或一个单键，R10b和R13b可以相同或不同，代表氢原子、下列基团之一：甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基、苯基、苄基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基，
所述式（Ⅰb）产品为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，该方法的特征在于：对于如上所定义的它们的制备方法，使用式（Ⅱ）、（Ⅲ）和（Ⅳ）的产品，其中R′ 1、R′ 2、R′ 3和R′ 4的定义分别与上述对R1b、R2b、R3b和R4b的定义相同，其中活泼官能团可任选地加以保护。
本发明的一个更具体的主题是上述制备对应于式（Ⅰd）的式（Ⅰ）产品以及该式（Ⅰd）的产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱所形成的加成盐的方法，
其中：
R1d代表最多含4个碳原子的烷基，
R3d代表下列基团之一：羧基，可为游离的、成盐的或被最多含4个碳原子的直链或支化的烷基酯化的形式，甲酰基，酰氧基，最多含4个碳原子且任选地可被羟基取代的烷基，
R2d代表下列基团之一：苯硫基、苯磺酰、苯亚磺酰、烷硫基、烷基磺酰或烷基亚磺酰，其中烷基最多包含4个碳原子，
R4d代表－SO2-NH2、-SO2-NH-CO-O-R10d、-SO2-N=CH-NR13d、或-SO2-NH-CO-NH-R10d基团，其中R10d和R13d可以相同或不同，选自氢原子、下列基团：甲基、乙基、正丙基、丙烯基，
所述式（Ⅰd）产品为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，该方法的特征在于：对于如上所定义的它们的制备方法，使用式（Ⅱ）、（Ⅲ）和（Ⅳ）的产品，其中R′ 1、R′ 2、R′ 3和R′ 4的定义分别与上述对R1d、R2d、R3d和R4d的定义相同，其中活泼官能团可任选地加以保护。
本发明的一个很具体的主题是上述的制备方法，其特征在于开始时使用式（Ⅱ）的产品，其中R′ 1代表最多含4个碳原子的烷基，R′ 3代表游离的、成盐的或被最多含4个碳原子的直链或支化的烷基酯化的羧基，甲酰基、酰氧基、最多含4个碳原子且任选地被羟基取代的烷基，R′ 2代表下列基团之一：苯硫基、苯磺酰、苯亚磺酰、烷硫基、烷基磺酰或烷基亚磺酰，其中烷基最多包含4个碳原子，且活泼官能团可任选地加以保护，并使用式（V）的产品；其中R′ 4代表下列基团之一：－SO2-NH2、-SO2-NH-CO-O-R10d、-SO2-N=CH-NR13d、或-SO2-NH-CO-NH-R10d基团，其中R10d和R13d可以相同或不同，选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、丙烯基，其中活性官能团可任选地加以保护。
本发明的一个很具体的主题是上述的制备方法，其特征在于开始时使用式（Ⅱ）的产品，其中R′ 3代表烷氧基或游离、成盐或酯化的羧基，R′ 2代表烷硫基或苯硫基，任选地可被氧化成亚砜或砜的形式，这些烷氧基、烷硫基和苯硫基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：氢原子、最多含4个碳原子的烷基或烷氧基、三氟甲基、氨基、一烷或二烷氨基、氰基、酰基、酰氧基或苯基。
具体来说，本发明的一个主题是如上所定义的方法制备对应于下列化合物的式（Ⅰ）产品：
2－丁基－1－［［2′－羧基（1，1′－联苯）－4－基］甲基］4－（苯硫基）－1H－咪唑－5－羧酸，
2－丁基－1－［［2′－羧基（1，1′－联苯）－4－基］甲基］4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸，
4′－［［2－丁基－4－（乙硫基）－5－（羟甲基）－1H－咪唑－1－基］甲基］（1，1′－联苯）－2－羧酸，
2－丁基－1－［［2′－羧基（1，1′－联苯）－4－基］甲基］4－（乙磺酰）－1H－咪唑－5－羧酸，
2－丁基－1－［［2′－羧基（1，1′－联苯）－4－基］甲基］4－（乙亚磺酰）－1H－咪唑－5－羧酸，
2－丁基－1－［［2′－羧基（1，1′－联苯）－4－基］甲基］4－（乙硫基）－1H－咪唑－5－羧酸，
2－丁基－1－［［2′－羧基（1，1′－联苯）－4－基］甲基］4－（苯磺酰）－1H－咪唑－5－羧酸，
2－丁基－1－［［2′－羧基（1，1′－联苯）－4－基］甲基］4－（苯亚磺酰）－1H－咪唑－5－羧酸，
2－丁基－1－［［2′－四唑基（1，1′－联苯）－4－基］甲基］4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸，
2－丁基－4－（甲硫基）1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰）（1，1′－联苯）－4－基］甲基］－1H－咪唑－5－羧酸乙酯，
2－丁基－4－（甲硫基）1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰）（1，1′－联苯）－4－基］甲基］－1H－咪唑－5－羧酸，
2－丁基－4－（甲硫基）1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰）（1，1′－联苯）－4－基］甲基］－1H－咪唑－5－羧酸二钾盐。
本发明更具体的一个主题是上述定义的制备对应于下列化合物的式（Ⅰ）产品：
2－丁基－4－（甲硫基）1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰）（1，1′－联苯）－4－基］甲基］－1H－咪唑－5－羧酸乙酯，
2－丁基－4－（甲硫基）1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰）（1，1′－联苯）－4－基］甲基］－1H－咪唑－5－羧酸，
2－丁基－4－（甲硫基）1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰）（1，1′－联苯）－4－基］甲基］－1H－咪唑－5－羧酸二钾盐。
在实施本发明的优选条件下，式（Ⅲ）的产物是这样的：Hal较好代表一个溴原子，但也可以代表一个氯或碘原子。
式（Ⅲ）的产物与式（Ⅱ）的产物的反应可以在一种溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲基丙基脲、二甲氧基乙烷或二甲基亚砜中，在该溶剂的回流下或在常温下，较好在搅拌下进行；该反应是在一种碱如氢化钠或氢化钾、甲醇、乙醇或叔丁醇的醇钠或醇钾，或也有且较好有钠、钾或铯的碳酸盐存在下进行的。
由此得到的式（Ⅳ）的产物与以上所定义的式（V）的化合物（其中X4较好代表一个溴、碘或氯原子）的反应可以在一种溶剂如甲苯与乙醇或也有二甲基甲酰胺的混合物中，在一种弱碱如钠、钾或铯的碳酸氢盐存在下，较好在一种催化剂如四（三苯膦）钯或三苯膦与二乙酸钯的混合物的存在下，或者也在四（三苯膦）镍中进行。
作为其它催化剂，可以提到的有诸如镍、Pd、Rh或Pt配合物且较好是钯的配合物；在PPh3存在下的二（二亚苄基丙酮）Pd；三（二亚苄基丙酮）Pd；反式苄基（氯）二（三苯膦）钯；Pd（OAc）2三呋喃基膦；Pd（OAc）2三苯膦；四（三苯膦钯）；1，4－二（二苯膦基）丁烷Pd、Cl、Br或OAc；1，3－二（二苯膦基）丙烷Pd、Cl、Br或OAc；1，2－二（二苯膦基）乙烷Pd、Cl、Br或OAc；1，1－二（二苯膦基）二茂铁Pd、Cl、Br或OAc。
在式（Ⅳ）的产物与式（V）的产物的反应中，所用的溶剂较好是事先经过脱气的，例如将氩气通入该溶剂进行脱气。
以上所定义的反应化合物中某些化合物可能带有的各种活泼官能团必要时可加以保护：例如，羟基、酰基、游离羧基，还有氨基和一烷氨基，可用适当保护基团加以保护。
一份可使用的不同保护基团名单详见诸如BF2，499，995。
可以提到下列不完全的活泼官能团保护实例清单：
－羟基基团可用诸如烷基基团如叔丁基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧甲基、四氢吡喃基、苄基或乙酰基等保护，
－氨基基团可用诸如乙酰基、三苯甲基、苄基、叔丁氧碳酰基、邻苯二甲酰亚胺基或肽化学中已知的其它基团保护，
－酰基基团如甲酰基可用诸如环状或非环状缩酮如二甲基或二乙基缩酮或亚乙基二氧缩酮的形式保护，
－以上所述产品的酸官能团，如果愿意，可以诸如在二氯甲烷中在诸如1－乙基－3－（二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐存在下，在常温下用伯胺或仲胺进行酰胺化，
－酸官能团可用诸如与易于裂解的酯如苄酯或叔丁酯或肽化学中已知的酯形成的酯的形式保护。
依据R′ 1、R′ 2、R′ 3和R′ 4的值，由此得到的式（Ⅰ′）的产物构成或不构成式（Ⅰ）的产品。
当式（Ⅰ′）的产物不代表式（Ⅰ）的产品时，如有必要且如果愿意，可对其进行以下所指出的反应，以期得到式（Ⅰ）的产品。
诸如以下所指出的那些保护基团的消除，可以在熟悉本门技术的人员已知的通常条件下进行，具体地说，是用一种酸如盐酸、苯磺酸或对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸等进行的酸性水解，也可以通过催化加氢进行。
邻苯二甲酰亚氨基可以用肼消除。
以上所述的产品，如果愿意，可以诸如用一种无机酸或有机酸按照熟悉本门技术的人员已知的常用方法进行成盐反应。
以上所述的产品，如果愿意，可以对其任选地羧基官能团用一种无机或有机碱进行成盐反应或酯化反应：这些酯化反应和成盐反应可以按照熟悉本门技术的人员已知的常用方法进行。
酯官能团如果愿意可任选地转化成以上所述产品的酸官能团，这可以在熟悉本门技术的人员已知的常用条件下进行，具体地说，是进行碱性水解或酸性水解，例如在一种醇类介质中如在甲醇中用钠碱或钾碱进行，或者也用盐酸或硫酸进行。
以上所述产品的任选氰官能团，如果愿意，可能在熟悉本技术的人员已知的常用条件下转化成一种酸官能团，例如在一种酸性介质中如在一种硫酸、冰醋酸和水混合物中（这三种化合物较好按等比例混合）或者也可在一种碱、乙醇和水混合物中，在回流下进行双水解。
以上所述产物的任选游离或酯化羧基官能团，如果愿意，可以用熟悉本门技术的人员已知的方法还原成一种醇官能团：对于酯化羧基官能团，可以在一种溶剂如四氢呋喃中，也可以在二噁烷或乙醚中，较好用氢化锂铝进行。
对于游离羧基官能团，尤其可以使用氢化硼。
以上所述产物的任选烷氧基官能团尤其诸如甲氧基，如果愿意，可以在熟悉本门技术的人员已知的常用条件下转化成羟基官能团，例如在一种溶剂如二氯甲烷中用三溴化硼进行，用吡啶氢溴酸盐或盐酸盐进行，也可以在水中用氢溴酸或盐酸进行或在回流下用乙酸进行。
以上所述产物中含有一个硫原子的任选基团，如果愿意，可以在熟悉本门技术的人员已知的常用条件下转化成对应的亚砜或砜官能团，例如借助于过酸如过乙酸或间氯过苯甲酸进行，也可以在一种溶剂如二氯甲烷或二噁烷中在常温下用臭氧、过硫酸氢钾制剂、过碘酸钠进行。
用含有一个烷硫基或芳硫基的产物和（尤其）过酸等试剂的等摩尔混合物进行反应，可以得到亚砜官能团。
用含有一个烷硫基或芳硫基的产物与过量的试剂尤其诸如过酸的混合物进行反应，可以得到砜官能团。
以上所述产物的任选醇官能团，如果愿意，可以在熟悉本门技术的人员已知的常用条件下用氧化法转化成醛或酸，例如，通过二氧化锰的作用可得到醛，用Jones试剂可得到酸。
以上所述产物的任选腈官能团，如果愿意，可在熟悉本门技术的人员已知的常用条件下转化成四唑，例如，如以下参考文献中所述方法所指出的，用一种金属叠氮化物对腈官能团进行环化加成作用：J.Organometallic Chemistry，33，337(1971)，KOZIMAS.等人。
式（Ⅰ）的产物的任选光学活性形式，可以按照熟悉本门技术的人员已知的常用方法拆开外消旋混合物来制备。
甲酰基基团转化成氨基甲酰基基团以及氨基甲酰基团转化成腈基基团的反应是按照熟悉本门技术的人员已知的常用条件进行的。
式（Ⅰ）的产物是已知的，尤其在欧洲专利申请No.0.465，368和0，503，162中做了描述。
按照以上所定义的方法制备的式（Ⅰ）的产物以及其与酸的加成盐具有有用的药理学性质。
这些产物具有对血管紧张肽Ⅱ受体的拮抗性能，因此，具体地说，是血管紧张肽Ⅱ的效应的抑制剂，尤其是血管收缩效应的抑制剂，也是肌细胞水平营养效应的抑制剂。
这些性能理所当然地使按照以上所定义的方法制备的式（Ⅰ）的产物能在治疗学上用作药剂，所述式（Ⅰ）的产物呈所有可能的外消旋或光学活性异构体形式，以及所述式（Ⅰ）的产物与药物学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐。
按照以上所定义的方法制备的式（Ⅰ）的产物以及其与药物学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐，尤其可作为药剂用于治疗动脉高血压、心机能不全、肾机能不全和预防血管成形术后的狭窄复发。
它们也可用于治疗某些胃肠紊乱、妇科失调，尤其用于子宫水平的松弛效应，以含有以上定义的至少一种药剂作为活性组分的医药组合物形式使用。
这些医药组合物可以经口服途径、经直肠途径、非经肠途径或经局部途径如皮肤和粘膜上的表面涂敷等方式给药。
这些医药组合物可以是固体或液体，并可呈目前人体医学中使用的药物形式，例如普通的或有糖衣的片剂，胶囊剂，颗粒剂，栓剂，可注射制剂，软膏剂，乳油剂，凝胶剂和气溶胶制剂；它们是按照常用方法制备的。这种或这些组分可以掺合通常用于这些医药组合物的赋形剂，如滑石粉，阿拉伯树胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，可可奶油，含水或非水载体，动物或植物源的脂肪物质，石蜡衍生物，二醇类，各种润湿剂，分散剂或乳化剂，防腐剂。
常用剂量可按照所使用的产品、所治疗的病人和所医治的疾病加以改变，例如，成年人经口给药的剂量可以是1－100mg／日。
式（Ⅱ）的起始产物有一些是已知的，而且可以按诸如欧洲专利EP168，950中所指出的那样制备。
式（Ⅱ）的起始产物具体地可按照这样一种方法制备，其特征在于：使式（Ⅱa）的一种化合物：
（其中R′ 2具有以上所指出的含义）与一种还原剂反应，以期得到式（Ⅱb）的对应胺：
其中R′ 2具有以上所指出的含义，再使这种式（Ⅱb）的产物与式（Ⅱc）的一种化合物反应：
（其中R′ 1具有以上所指出的含义，且Hal代表一个卤素原子），以期得到式（Ⅱd）的一种产物：
其中R′ 1和R′ 2具有以上所指出的含义，再使其与式（Ⅱe）的一种化合物反应：
R′3-YH （Ⅱe）
其中R′ 3具有以上所指出的含义，且Y代表一个硫或氧原子，以期得到式（Ⅱf）的一种产物：
其中R′ 1、R′ 2、R′ 3和Y具有以上所指出的含义，再使其发生环化反应，以期得到式（Ⅱ）的一种产物，如果愿意且如有必要，就使式（Ⅱ）的这种产物以任何顺序进行下列的一个或多个反应：
a）受保护活泼官能团可能带有的保护基团的消除反应，
b）与无机酸或有机酸或与一种碱的成盐反应，以期得到对应的盐，
c）酸官能的酯化反应，
d）酯官能的皂化反应，
e）氰基转化成酸官能团的反应；
f）羧基官能团还原成醇官能团的还原反应;
g）烷氧基官能团转变成羟基官能团的反应;
h）含有一个硫原子的基团变成对应的亚砜或砜官能团的氧化反应;
i）醇官能团氧化成醛或酸官能团的氧化反应;
j）腈官能团转化成四唑的反应;
k）外消旋形式变成拆开产物的拆开反应;
l）羧基基团转变成氨基甲酰基基团的转化反应;
m）氨基甲酰基基团变成腈基团的转化反应;
由此得到式（Ⅱ）的所述产物呈一切可能的外消旋、对映和非对映异构体形式。
在实施例本发明的较好条件下，上述工艺是以如下方式进行的：
－式（Ⅱa）的肟的还原以期得到式（Ⅱb）的化合物，可按照熟悉本门技术的人员已知的常用方法进行，例如，利用在通常条件下如通过氯化汞作用于铝制备的铝汞剂；此反应是在一种溶剂如四氢呋喃或甲苯中，较好在大约50℃的温度进行的;
－式（Ⅱc）的产物，其中w代表式（Ⅱb）的胺上的一个溴原子或较好是一个氯原子，其加成可按照熟悉本门技术的人员已知的方法，例如在一种碱如吡啶或三乙胺的存在下进行；此反应较好在大约0℃的温度进行。
式（Ⅱd）的化合物也可以通过在钯或锌的存在下或也有连二亚硫酸钠的存在下加氢，使式（Ⅱa）的化合物在一种酐如乙酐、丁酐或戊酐的存在下发生还原与酰化反应来获得。
－式（Ⅱe）的硫化衍生物对式（Ⅱd）的酰胺的加成是诸如通过用一种溶剂例如一种醇如乙醇或甲醇把式（Ⅱd）的酰胺配成溶液，然后较好在搅拌下和常温相继添加一种碱如三乙胺和式（Ⅱe）的化合物进行的，
－式（Ⅱf）的化合物的环化反应可以在一种溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或者氯仿中进行；该反应可以诸如在事先于大约－78℃的温度溶于二氯甲烷中的五氯化磷存在下在一种碱如吡啶或二甲氨基吡啶存在下进行；该反应可以在搅拌下于常温进行。
由此得到的式（Ⅱ）的产物可以发生以上所指出的一种或多种反应，这些反应是在与以上对式（Ⅰ）的产物所定义的相同条件下进行的。
式（Ⅱa）的化合物可以是诸如肟基氰基乙酸乙酯，它可以诸如呈LANCASTER公司以8930牌号销售的产品形式。
以上所定义的式（Ⅲ）的化合物可以按如下方法制得：使式（Ⅵ）的其三聚体形式平衡化合物
（式中B的定义同上且tol代表一个甲苯基基团），与一种适当的醇如甲醇、乙醇或丁醇或者一种二醇如丙二醇、乙二醇或二甲基丙二醇反应，以期得到化学式（Ⅷ）的一种化合物
式中B、X1和X2具有以上所指出的含义，再使化学式（Ⅷ）的这种产物与一种卤化试剂反应，以期得到式（Ⅲ）的产物。
也可以指出如以上所定义的式（Ⅰ）的产物的制备工艺，其特征在于式（Ⅳ）的产物是按照如下方法制得的：使如以上所定义的式（Ⅵ）的化合物与如参考文献H.R.SNYDER等人J.Ann.Chem.Soc.80，835（1958）中所指出的一种卤化剂反应，以期得到式（Ⅵ′）的与其三聚体形式平衡的化合物：
式中B和tol具有以上所指出的含义，且Hal代表一个卤素原子，较好是一个溴原子，再使式（Ⅵ′）的这种化合物与式（Ⅱ）的化合物反应，以期得到式（Ⅳ）的产物，然后这种合成如以上所指出那样继续进行，以期得到化学式（Ⅰ）的产物。
这样的反应可以在以上所指出的条件下和如以下各实例的制备中所描述的那样进行。
因此，如以上所指出的，以上所定义的式（Ⅰ）产物的制备方法可以按如下进行：使化学式（Ⅱ）的产物，
（式中R′ 1、R′ 2和R′ 3具有以上所指出的含义），与对应于化学式（Ⅲa）的化学式（Ⅲ）的产物反应，
式中Hal和B具有以上所指出的含义，以期得到对应于化学式（Ⅳa）的化学式（Ⅳ）的产物：
式中R′ 1、R′ 2和R′ 3具有以上所指出的含义，再使其与化学式（Va）的一种化合物反应：
式中Hal和R′ 4具有以上所指出的含义。
以上所定义的化学式（Ⅰ）的一种产物的这样一种制备方法的一个实例在以下实例1中给出。
在以上所述的方法中，以上所定义的化学（Ⅱ）的产物可以与对应于化学式（Ⅲb）的化学式（Ⅲ）的产物反应：
（式中Hal和B具有以上所指出的含义），以期得到对应于化学式（Ⅳb）或（Ⅳ′b）的化学式（Ⅳ）的一种产物：
式中R′ 1、R′ 2、R′ 3和B具有以上所指出的含义，再使化学式（Ⅳb）或（Ⅳ′ b）的这种产物与以上所定义的化学式（V）的一种产物反应。
以上所定义的化学式（Ⅰ）的一种产物的这样一种制备方法的一个实例在以下实例2中给出。
化学式（Ⅰ）的这样一种产物，如有必要且如果愿意，可以进行各种反应以给出化学式（Ⅰ）的其它产物，如以上所指出的，尤其可进行皂化反应。类似地，化学式（Ⅳ）的产物和作为实例的化学式（Ⅳa）、（Ⅳb）或（Ⅳ′b）的产物，也可以进行各种反应以给出化学式（Ⅳ）的其它产物。
本发明的一个主题也是作为新型工业产品，尤其是作为以上所定义的化学式（Ⅰ）的产物、化学式（Ⅳ）和（V）的化合物的制备方法中所必需的中间产物。
化学式（Ⅲ）的一些产物也是新的，因而也构成本发明的一个主题。
本发明的一个十分具体的主题是作为新型工业产品的下列产品：
1－2－碘苯磺酰胺
2－2－碘－N－［（丙氨基）碳酰］苯磺酰胺
4a－2－［4－（溴甲基）苯基］－5，5－二甲基－1，3，2－二氧杂硼杂环己烷
4b－2－［4－（溴甲基）苯基］－1，3，2－二氧杂硼杂环己烷
5－1－［（4－二羟硼基苯基）甲基］－2－丁基－4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯
6a－2－丁基－1－［4－（5，5－二甲基－1，3，2－二氧杂硼杂环己烷－2－基）苯基甲基］－4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯
6b－2－丁基－1－［4－（1，3，2－二氧杂硼杂环己烷－2－基）苯基甲基］－4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯
7－（T－4）（（4－（（2－丁基－4－（甲硫基）－5－（乙氧基碳酰）－1H－咪唑－1－基－（（甲基）苯基）（（2，2′－（甲基亚氨基）二（（桥亚乙醇基））（2－）－N，O，O′）硼
8－2－丁基－1－（（4－（1，3，2－苯并二氧杂硼杂环戊烷－2－基）苯基）甲基）－4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯
9a－2－丁基－1－（（4－（4，4，5，5－四甲基－1，3，2－二氧杂硼杂环戊烷－2－基）苯基）甲基）－4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯
9b－2－丁基－1－（（4－（1，3，2－二氧杂硼杂环戊烷－2－基）苯基）甲基）－4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯。
这些产品1，2，3，4a，4b，5，6a，6b，7，8，9a和9b对应于以下产品1－9的化学式：
式中Z和W相同或不同，代表一个氢原子或一个烷基基团，尤其甲基或乙基，且以上所定义的产品4、6和9当Z代表一个甲基时分别称为4a、6a和9a，而当Z代表一个氢原子时则分别称为4b、6b和9b。以下实验部分中提供了上述化合物及其一些同类物的制备方法。
下面式（Ⅰ）产物的制备实例用来说明本发明，但并不限制本发明。
制备1：2－碘苯磺酰胺（产物1）
3.5克2－氨基苯磺酰胺和25毫升98％浓硫酸被加热到60℃，加入20克冰，在0－5℃下加入1.45克硝酸钠在4毫升水中的溶液。在低于10℃下搅拌3小时，然后在5－10℃下加入3.75克碘化钾在25毫升水中的溶液。
反应介质在搅拌下保持19小时后加入50毫升水，随后过滤，水洗，然后溶于50毫升乙酸乙酯中，用0.2N硫代硫酸钠溶液洗涤，然后用水洗涤，浓缩后得到4克预期的产物。
分析结果：
M.P.＝197－198℃
IR（液体石腊）
3360，3255，1562 cm－1
质谱M＋283
NMR：CDcl3
5.17(sl，NH2）；7.23 and 7.52(td，芳族化合物2H）；8.08和8.20(dd，芳族化合物2H）.
制备例2：2－碘N－［（丙氨基）碳酰］苯磺酰胺（产物2）
将4克碘苯磺酰胺和40毫升丙酮混合在一起。加入3.92克碳酸钾。将反应介质进行回流，加入1.46毫升异氰酸正丙酯，反应介质在回流下保持2小时。浓缩后，加入200毫升水，然后当反应混合物冷却到大约0－5℃时，加入2N盐酸溶液直至pH为3。在丙酮－异丙基醚中重结晶后，得到4.9克预期的产物。
分析结果：
M.p.=211-212℃
IR（液体石腊）
3406，3368，1715，1565，1539 cm－1
质谱M＋368
NMR：CDCl3
0.82（tJ=7.5，CH3，3H);1.45(m，CH2，2H);3.14(m，CH2，2H);6.39(t，CONH，1H);7.29(dt，J=1.5，芳族化合物）；7.54(td，J=8.15，芳族化合物）；8.13(m，芳族化合物）；7.59(s，SO2NH，1H）.
实验部分所述的产物6a，6b，7，8，9a和9b的制备过程如下表所示：
制备例3：1－［（4－二羟硼基苯基）甲基］2－丁基4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯（产物5）
方法1：
0.423克硼酸4－溴甲基苯基硼酸（boronicacid）（按Snyder等人在JACS80，835（1958）中所述的方法制备）加到0.484克2－丁基4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯、5毫升二甲基甲酰胺和0.552克碳酸钾的混合物中。在室温下搅拌48小时后，反应混合物倒入冰水中。反应介质搅拌15分钟后过滤、水洗并用环己烷和异丙醚的混合物进行重结晶得到0.450克预期产物。
方法2：
11克2－（4－（溴甲基）苯基）1，3，2－二氧杂硼杂环己烷在66毫升二甲基甲酰胺的溶液加到9.44克2－丁基4－（甲硫基）1H－咪唑5－羧酸乙酯、62毫升无水二甲基甲酰胺和10.78克碳酸钾的混合物中。在室温下搅拌48小时后反应混合物倒入冰水中，用2N盐酸酸化至pH2。在过滤、水洗和干燥后得到10.45克预期产物。
M.p.＝169-170℃
IR(nujol）
1693，1610，1555，1513 cm-1
质谱1074（三聚体）
NMR:CDCl3
已拆分的单体和三聚体的混合物接近于0.87和0.86信号的3／4－1／4
（t，CH3，3H);1.32(m，CH2，2H);1.30（t，CO2CH2CH3，3H）;1.64（m，CH2，2H）;2.60（m，CH2，2H）;2.61和2.63(s，SCH3，3H)4.25(q，已拆分的CO2CH2CH3，2H);5.55和5.60（s，N-CH2-ph，2H);7.00和7.68(dl，芳族化合物2H);7.11和8.12(dl，芳族化合物，2H);4.93（m，宽度约0.2H，可移动的）。
制备例4：2－丁基1－［（4－（1，3，2－二氧杂硼杂环己烷－2－基）苯基甲基］4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯
（产物6b）
1.292克由制备例3得到的1－［（4－二羟硼基苯基）甲基］2－丁基4－（甲硫基）1H－咪唑5－羧酸乙酯、25立方厘米甲苯和0.710立方厘米1，3丙二醇的混合物在回流下搅拌4小时，同时除去所生成的水。在减压下蒸发干燥后，剩余物在从热至冷的庚烷中结晶出来，过滤、洗涤后得到1.12克所要的产物。
NMR:CDCl3(250 MHz）ppm
0.86(t，3H):CH3nBu;1.30(m，2H)-1.60(m，2H)-2.58(t，2H):the CH2nBu′3;1.28(t，3H)-4.23(q，2H):-COOEt;2.04(m，2H):O-CH2-CH2-CH2-O;4.14(t，4H):-O-CH2-CH2-CH2-O-;2.58(s，3H):SCH3;5.52(s，2H):Ar-CH2-咪唑；6.94和7.68(2D，4H)：芳族化合物。
制备例5 2－丁基1－［4－（5，5－二甲基，1，3，2－二氧杂硼杂环己烷－2－基）苯基甲基］4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯（产物6a）
用250毫克1－［（－4－二羟硼基苯基）甲基］2－丁基4－（甲硫基）－1H－咪唑5－羧酸乙酯和70毫克2，2′－二甲基1，3－丙二醇作原料如制备例4那样进行制备，得到200毫克所要求的产物。
制备例6：（T－4）－（（4－（2－丁基4－（甲硫基）－5－（乙氧基碳酰）－1H－咪唑－1－基）甲基）苯基）（（2，2′－甲基亚氨基）二（桥亚乙醇基））（2－）－N，O，O′）－硼（产物7）
用2克1－［4－二羟硼基苯基）甲基］2－丁基－4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯，30立方厘米环己烷和10立方厘米醋酸乙酯，热溶解后加入0.611立方厘米N－甲基二乙醇胺作原料，按制备例4的方法制备，浓缩后得到2.17克所需产物。
NMR：CDCl3（250 MHz）ppm
0.85(t，3H)：正丁基上的CH；1.3（t，3H):COOEt中的CH3;1.3（m，2H)-1.62(q，2H):正丁基3位上的CH2和正丁基2位上的CH2；2.30(s，3H):-N+-CH3;2.60(s，2H和d t，2H):正丁基1位上的S-CH3和CH2；2.98和d 3.20（m，4H):CH2-N+=;4.15(m，4H):CH2-B-=;4.27(q，2H):COOEt中的CH3;5.50(s，2H):Ar-CH2-咪唑6.9和d7.5（2d，4H）芳族化合物。
制备例7：2－丁基1－（（4－1，3，2－苯并二氧杂硼杂环戊烷－2－基）苯基）甲基）－4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯（产物8）
用1克1－［（4－二羟硼基苯基）甲基］2－丁基4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯和0.293克儿茶酚作原料按制备例4那样进行制备，得到1.16克所需产物。
NMR:CDCl3(200 MHz)ppm
0.87(t，3H):正丁基上的CH3;1.35(m，2H):正丁基3位上的CH2;1.65(m，2H)：正丁基2位上的CH2；2.63(t，2H)：正丁基1位上的CH2;1.30(t，3H)：COOEt中的CH3;4.25(q，2H):COOEt中的CH2；2.63(s，3H):SCH3;5.6(s，2H):CH2苄基；7.1和8.05（2d）：芳族化合物；7.15和7.3：儿茶酚
制备例8：2－丁基1－（（4－（4，4，5，5－四甲基－1，3，2－二氧杂硼杂环戊烷－2－基）苯基）甲基）4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯（产物9a）
用0.5克1－［（4－二羟硼基苯基）甲基］2－丁基4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯和0.189克频哪醇作起始原料，按制备例4那样制备，得到0.511克所需产物。
NMR:CDCl3(250 MHz)ppm
0.87(t，3H):正丁基上的CH3;1.33(m，2H):正丁基3位上的CH2;1.63(m，2H)；正丁基2位上的CH2；2.53（t，2H):正丁基1位上的CH2；1.33(s，12H):4CH3-C-;1.23(t，3H):CO2Et;4.23(q，2H):CO2Et;2.61(s，3H):S-CH3;5.53
（S）：N-CH2-Ar;6.37和17.73(2d，4H):芳族化合物。
制备例9：2－丁基1－（（4－（1，3，2－二氧杂硼杂环戊烷－2－基）苯基）甲基）4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯（产物9b）
用0.2克1－［（4－二羟硼基苯基）甲基］2－丁基4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯作原料，再用99毫克乙二醇按制备例4那样操作得到0.21克预期的产物。
NMR:CDCl3(200 MHz）ppm
0.9(t，3H):正丁基上的CH3；1.35(m，2H):正丁基3位上的CH2；1.65(m，2H)：正丁基2位上的CH2；2.63(t，2H)：正丁基1位上的CH2；1.30(s，3H):CO2Et;4.25（q，2H）：2.63(s，3H):S-CH3;5.60(s，2H)：Ar-CH2-咪唑4.45(s，4H):2CH2-O;7.02和7.8(2d)：芳族化合物。
制备例10：2－溴－N－［（丙氨基）碳酰］苯磺酰胺
15克2－溴苯磺酰胺在150立方厘米丙酮中加热回流，加入17.6克碳酸钾，然后再加入6.6立方厘米N－丙基异氰酸酯，随后搅拌2小时并回流30分钟，冷却到0℃，并酸化至pH5。得到18.35克预期产物（M.P＝218-219℃）。
NMR:CDCl3ppm
0.84(t，3H):CH3;1.45(m，2H)，3.07(q，2H):the CH2′s;6.08(1，1H):NH;7.5(m，2H)，7.71(dd，1H)，8.25(dd，1H):芳族化合物；10.00(1，1H)：NH。
实施例1：2－丁基－4H－（甲硫基）－1－［［2′－（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰基）－1，1′联苯）－4－基］甲基］－1H－咪唑－5－羧酸二钾盐
步骤A：2－［（4－溴甲基）苯基］－5，5－二甲基－1，3，2－二氧杂硼杂环己烷
3.4克4－甲基苯基硼酸（或具三聚体）和2.6克2，2－二甲基1，3－丙二醇在50立方厘米环己烷中回流加热4小时，同时除去生成的水。加入4.45克N－溴琥珀酰亚胺和100毫克偶氮二异丁腈。反应介质在回流下维持4小时，冷却，过滤，用环己烷洗涤，得到7克所需产物。
M.P＝100℃
NMR:CDCl3ppm
1.01(s，6H):(CH3)2-C;3.75(s，4H):CH2-O-B;4.52(s，2H):CH2Br;6.95(d，2H)，7.72(d，2H):芳族化合物。
步骤B：2－丁基－1－［4－（5，5－二甲基－1，3，2－二氧杂硼杂环己烷－2－基）苯基甲基］－4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯
2－丁基－4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯，65立方厘米二甲基甲酰胺和3.75克碳酸钾的混合物搅拌30分钟，然后加入8克步骤A得到的产物在32立方厘米二甲基甲酰胺中的溶液。反应介质在室温下搅拌48小时，随后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，在减压下干燥和蒸发至干。在环己烷－乙酸乙酯混合物（8－2）中制成糊状后，得到5.67克所需产物。
M.P.＝145－146℃。
NMR:CDCl3ppm
0.86(t，3H):正丁基上的CH3；1.29(t，3H):CO2中的CH3；1.34(m，2H)，1.62(m，2H)，2.60(d，2H):正丁基上的CH2；2.61(s，3H)：S-CH3;4.23(q，2H):CO2Et的CH3；5.52(s，2H):苄基CH2;6.96(d，2H)和7.71（d，2H):芳族化合物。
步骤C2－丁基－4H－（甲硫基）1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰基）－1，1′－（联苯）－4－基］甲基］－1H－咪唑－5－羧酸乙酯
62毫克根据制备例10得到的2－溴－N－［（丙氨基）碳酰］苯磺酰胺，4立方厘米甲苯，0.193立方厘米2N碳酸钠水溶液，7毫克四（三苯基膦）钯，1.6立方厘米乙醇和85.5毫克步骤B得到的产物和0.4立方厘米甲苯混合物回流搅拌24小时。加入少量甲苯，反应介质用2N盐酸酸化至pH2。用二氯甲烷进行萃取，随后水洗蒸发干燥至干后，收集到165毫克产品，在硅胶柱上进行色谱分离，在硅胶柱上用甲苯－二噁烷－乙酸混合物（95－4－1）洗提，用这种得到75毫克所需产物（M.P.=182℃）。
NMR:CDCl3ppm
0.72(t，3H):正丁基上的CH3；1.67(m，2H):CH2;3.03(q，2H):CH2-NH;6.01(s，1H):SO2NH;6.11(t，1H):CONH;7.25(d)，7.64(t)，7.53(t)，8.12(d):芳族化合物。
步骤D：2－丁基－4H－（甲硫基）1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰基）－1，1′－（联苯）－4－基］甲基］－1H－咪唑－5－羧酸二钾盐
2.3立方厘米6N碳酸钾溶液在0℃下加到2克由步骤C得到的产物在40立方厘米乙醇的溶液中。使反应介质回复至室温。72小时后，将沉淀分离出来，先用4立方厘米乙醇、然后用4立方厘米乙酸乙酯洗涤。干燥后得到2.04克所需产物。M.P＞260℃，C26H30K2N4O5S2的分析结果：
C H N S
% 计算值 50.30 4.8 9.02 10.33
% 实测 50.5 4.9 9.0 10.3
实施例2a：2－丁基－4H－（甲硫基）1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰基）－1，1′－（联苯）－4－基］甲基］－1H－咪唑－5－羧酸二钾盐
步骤A：2－［（4－溴甲基）苯基］－1，3，2－二氧杂硼杂环己烷
制备过程同实施例1的步骤A，原料为21.06克4－甲基苯基硼酸，还要用17.4立方厘米亚丙基二醇，250立方厘米环己烷，440毫克偶氮二异丁腈和32.03克N－溴琥珀酰胺。得到31克所需的产物（M.P.=108－109℃）
NMR（CDCl3）ppm
2.05(m，2H):中央的CH2;4.14(t，4H):B-O-CH2;4.49(s，2H):CH2-Br;7.27(d，2H)和17.74(d，2H):芳族化合物。
步骤B：2－丁基－1－［4－（1，3，2－二氧杂硼杂环己烷－2－基）苯基甲基］－4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯
34.5克2－丁基－4－（－甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯，59克碳酸钾，3.82克溴化四丁基铵和312立方厘米丙酮的混合物在20－22℃下，搅拌30分钟。然后加入33.6克上述步骤A得到的产物。反应介质搅拌24小时，过滤并在减压下浓缩至干，在热和冷的59立方厘米乙醇中结晶后，得到20.3克所需产物（M.P.＝120－121℃）。
NMR（CDCl3）ppm
0.86(t，3H):CH3;1.28(t，3H）:CO2Et中的CH3;1.30(m，2H):CH2;1.60(m，2H):CH2;2.58(t，2H):CH2-C＝N;2.55(s，3H):S-CH3;2.04(m，2H):中央的CH2;4.14(t，4H):BO-CH2;4.23(t，2H):CO2Et中的CH2;5.52(s，2H)：CH2-N；6.94(d，2H)和7.68(d，2H):芳族化合物。
步骤C2－丁基－4H－（甲硫基）1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰基）－1，1′－（联苯）－4－基］甲基］－1H－咪唑－5－羧酸乙酯
将12.9毫克三苯膦和5.5毫克乙酸钯加入到264毫克由制备例10得到的产物和1.3立方厘米甲苯、1.027立方厘米2N碳酸钠溶液、97.8毫克溴化钾和17.3毫克galvinoxyl已搅拌了15分钟的混合物中。得到的混合物再搅拌15分钟，加入400毫克上述步骤B得到的产物在1.3立方厘米甲苯和5.3立方厘米乙醇中的溶液，整个混合物再搅拌回流24小时。在用甲苯稀释和加1.47立方厘米2N盐酸酸化后，用二氯甲烷萃取，随后干燥和在减压下蒸发至干。剩余物在硅胶柱上用色谱法提纯（洗提液：环己烷／正－氯丁烷／异丙醇，75－25－5），得到0.25克所需产物，它和实施例1步骤C得到的产物是相同的。
步骤D 2－丁基－4H－（甲硫基）－1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰基）－1，1′－（联苯）－4－基］－甲基］－1H－咪唑－5－羧酸二钾盐
制备操作过程同实施例1的步骤D
实施例2b：2－丁基－4H－（甲硫基）－1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰基）－1，1′－（联苯）－4－基］－甲基］－1H－咪唑－5－羧酸二钾盐
制备操作过程同实施例2a；但在步骤C中用10.1毫克1，3－二联苯基膦丙烷代替12.9毫克三苯膦。这样，由此得到49.6毫克在实施例2a的步骤C中的产物，它再用实施例1步骤D所述的方法处理以得到预期的产物。
实施例3 2－丁基－4H－（甲硫基）－1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰基）－1，1′－（联苯）－4－基］－甲基］－1H－咪唑－5－羧酸乙酯
用0.0824克按制备例2得到的2－碘－N－丙氨基碳酰苯磺酰胺和109毫克制备例4得到的产物，按实施例1步骤C的方法操作可得到预期的产物。
实施例4 2－丁基－4H－（甲硫基）－1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰基）－1，1′－（联苯）－4－基］－甲基］－1H－咪唑－5－羧酸乙酯
用828毫克2－碘－N－丙氨基碳酰苯磺酰胺和1.2克由制备例5得到的产物，按实施例2步骤C的方法操作，得到905毫克所需产物。
实施例5 2－丁基－4H－（甲硫基）－1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰基）－1，1′－（联苯）－4－基］－甲基］－1H－咪唑－5－羧酸乙酯
以422毫克制备例6得到的产物并用264毫克制备例10得到的产物作原料，按实施例1步骤C的方法操作，这样得到152毫克所需产物。
实施例6 2－丁基－4H－（甲硫基）－1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰基）－1，1′－（联苯）－4－基］－甲基］－1H－咪唑－5－羧酸乙酯
以1克制备例3得到的产物并用722毫克制备例10得到的产物作原料，按实施例2步骤C的方法操作，这样得到646毫克所需产物。
实施例7 2－丁基－4H－（甲硫基）－1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰基）－1，1′－（联苯）－4－基］－甲基］－1H－咪唑－5－羧酸乙酯
以1克制备例3得到的产物和828毫克如制备例2得到的2－碘－N－［（丙氨基）碳酰］苯磺酰胺作原料，按实施例6的方法操作，得到571毫克所需产物。
实施例8 2－丁基－4H－（甲硫基）－1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰基）－1，1′－（联苯）－4－基］－甲基］－1H－咪唑－5－羧酸乙酯
以432.8毫克制备例7中得到的产物代替实施例2步骤B中得到的产物，按实施例2步骤C的方法操作，这样就得到121毫克预期产物。
实施例9 2－丁基－4H－（甲硫基）－1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰基）－1，1′－（联苯）－4－基］－甲基］－1H－咪唑－5－羧酸乙酯
以387毫克制备例9中得到的产物代替实施例2步骤B中得到的产物作原料，按实施例2步骤C的方法操作，这样就得到220.5毫克预期产物。
实施例10 2－丁基－4H－（甲硫基）－1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰基）－1，1′－（联苯）－4－基］－甲基］－1H－咪唑－5－羧酸乙酯
以440毫克在制备例8中得到的产物代替实施例2步骤B中得到的产物作原料，按实施例2步骤C的方法操作，就可得到172毫克预期产物。
实施例11：药物组合物
制备符合下列配方的片剂
实施例1的产物 50毫克
配制片剂的赋形剂 200毫克
（赋形剂包括：乳糖、滑石粉，淀粉，硬脂酸镁）。
还应特别提及下列一些能用上述的方法得到产物，这也是本发明的主题之一。
其中G较好代表－SO2－NH-(O-NH-CH2-CH2-CH3或-SO2-NH-CO2－烷基，烷基则最好是甲基，乙基，丙基或丁基。
Claims (10)
1、一种制备式(Ⅰ)所示产品及其与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱所形成的加成盐的方法：
其中：
R1代表烷基、链烯基、链炔基、烷硫基，这些基团每个都可以是直链或支化的，且最多含有10个碳原子，或代表含有3-7个碳原子的环烷基，所有这些基团都可以任选地带有取代基，
R2和R3可以相同或不同，并选自：
a)氢原子、卤原子、羟基、巯基、甲酰、酰基、羧基(游离、成盐或酯化)、硝基、氰基和-PO3(R)2基团，其中R代表氢原子或任选取代的烷基或苯基；
b)-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基团，其中m1代表0至4的整数，m2代表0至2的整数，X代表单一的键或-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、-N=CH-N-R13、-NH-CO-NH-基团，R10和R13可以相同或不同，代表氢原子、含有最多6个碳原子的直链或支化的烷基或链烯基、含有3至6个碳原子的环烷基、任选取代的苯基或苄基、或者吡啶基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基；
c)烷基、链烯基、烷氧基和烷硫基，其中硫原子任选地是一氧化的或二氧化的，这些基团中每个都可以是直链或支化的，并最多含有6个碳原子，可任选地被一个或多个选自硫、氧或氮原子的杂原子隔开并可任选地带有取代基；
d)苯基、苯甲酰基和苯硫基，其中硫原子任选地是一氧化的或二氧化的，这些基团可任选地带有取代基；
其中：
无论是R6和R7还是R8和R9都可以相同或不同，并选自：
-氢原子，
-氨基酸，
-最多含有6个碳原子并任选地被取代的烷基和链烯基，
-任选取代的苯基、苄基和苯乙基，
-如上面所定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基团，
或者R6和R7或R8和R9分别和与其连接的氮原子形成一个含有5、6或7元的单环基团或一个由含有8至14元的相同或不同稠环构成的基团，任选地含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的其他杂原子，且任选地可被一个或多个选自如下的基团取代：卤原子、羟基、硝基、最多含6个碳原子的烷基和烷氧基、任选地被一个或两个最多含有6个碳原子的相同或不同的烷基取代的氨基、和苯基，
或者R8和R9可以相同或不同，代表酰基或R8和R9之中的一个代表氨基甲酰基、烷氧羰基或苄氧羰基，或者R8和R9和与其连接的氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基或琥珀酰亚氨基。
(f)-S-S-R12基团，其中R12代表a)-e)各点中对R2或R3所定义的那些基团，但氨基和烷氧基除外，要理解的是：R2和R3中至少有一个代表任选取代的烷氧基或如上所定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基团，
R4可选自如下基团：
-如上所定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10、卤原子、硝基、-(CH2)m1-COOR14、-(CH2)m1-CONHR14、-(CH2)m1_CN，其中m1具有前面所指明的含义，
-SO2-NH-SO2-R14，-NH-SO2-R14，-PO3R14，-NH-SO2-CF3和
-CO-NH-NH-SO2-CF3，-CO-NH-SO2-R14，-CH2SO2NHCO-R14，
-CH2CONH-SO2R14，-NHSO2NHCO-R14，-NHCONHSO2-R14，
-CONHSO2NR14R15，-SO2NHCONR14R15，-SO2N(R14)OR15，
-SO2NHSO2R14，-SO2NHPO(R14)2，-CONHPO(R14)2，-SO2NHCN，
-SO2NHCOR14，-SO2NHSO2NR14R15，-SO2NHSO2N(CH2CH2)2Y，
-NHSO2NHSO2R14，-NHSO2NHPO(R14)2，-NHSO2R14，-NR14COCO2H，-SO2NHCO2R14，
其中R13的定义如上所述，R14和R15可以相同或不同，代表氢原子、最多含6个碳原子的烷基或含有3至6个碳原子的任选取代的环烷基，Y代表氧原子或硫原子，
所有烷基、链烯基、环烷基、烷硫基、苯硫基、烷氧基、苯基、苄基都可以任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤原子、羟基、硝基、最多含4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基、一烷和二烷氨基、羧基(游离、成盐或酯化的)、卤烷基、烷硫基、卤代烷硫基、卤代烷氧基、苯基、吡啶基、苄基、苯乙基、苯甲酰基、苯氧基、苄氧基、苯硫基、氨基甲酰基、酰基、酰氧基和甲唑基，
所述式(Ⅰ)产品为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，该方法的特征在于：使式(Ⅱ)的化合物与式(Ⅲ)的化合物反应以得到式(Ⅳ)的产物，
式中R1′、R2′和R3′的定义分别与上述对R1、R2和R3的定义相同，其中任选的活泼官能团可任选地加以保护，
式中Hal代表卤原子，B代表硼原子，X1、X2是这样的：或者X1和X1可以相同或不同，代表羟基、最多含6个碳原子的烷基或烷氧基、苯基或苯氧基，或者X1与X2和与其连接的硼原子形成如下的环：
X3代表氢原子或最多含4个碳原子的烷基，
式中R1′、R2′、R3′、X1、X2和B的定义同上，再使该式(Ⅳ)产物与式(Ⅴ)的产品反应以得到式(Ⅰ′)的产品
式中X4代表卤原子、烷氧基、triflati或-O-SO2F基团，R4′的定义与上述R4的定义相同，其中任选的活泼官能团可任选地加以保护；
如果希望并有需要的话，可使该式(Ⅰ′)的产品以任何次序进行如下的一种或多种反应：
a)受保护的活泼官能团可能带有的保护基团的消除反应；
b)与无机酸或有机酸或与碱进行成盐反应；
c)酸官能的酯化反应；
d)酯官能的皂化反应；
e)氰基转化成酸官能的反应；
f)羧基还原成醇的还原反应；
g)烷氧基转变成羟基的反应；
h)含硫原子的基团氧化成对应的亚砜或砜的氧化反应；
i)亚砜或砜转变为对应的硫肟(sulphoximine)的反应；
j)腈基转变成四唑基的反应；
k)外消旋体拆分成拆解产物的拆开反应；
l)羧基转变成氨基甲酰基的反应；
m)氨基甲酰基转变成腈基的反应；
如此所得到的式(Ⅰ)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式。
2、按照权利要求1制备对应于式（Ⅰa）的式（Ⅰ）产品以及所述式（Ⅰa）的产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱所形成的加成盐的方法，
其中：
R1a代表最多含4个碳原子的直链或支化的烷基或链烯基，R2a和R3a可以相同或不相，选自：
a）氢原子、下列基团：巯基；甲酰基；游离、成盐或酯化的羧基；卤原子；羟基；氰基；硝基；酰基;
b）烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基，其中硫原子任选地是一氧化或二氧化的，这些基团可以是直链或支化的，并最多含6个碳原子、苯基、苄基、苯硫基，其中硫原子任选地是一氧化或二氧化的，所有这些基团都可任选地被一个或多个相同或不同的下述基团取代：卤原子、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、甲酰基最多含4个碳原子的烷基和烷氧基、苯基及游离、成盐或酯化的羧基；
其中：
R6a、R7a、R8a和R9a可以相同或不同，选自氢原子、氨基酸、最多含有6个碳原子的烷基、苯基、苄基、苯乙基，
或者R6a与R7a和R8a与R9a分别与其所连接的氮原子形成一个杂环基团，这些基团可相同或不同，并选自下述基团：咪唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌嗪基、苯基哌嗪基、哌啶基、噁唑基、吗啉基和硫代吗啉基、吖庚因、吲哚基，这些基团可任选地被一个或多个选自下列的相同或不同基团取代：卤原子、羟基、硝基、最多含6个碳原子的烷基和烷氧基以及苯基，
R4a代表氰基，游离、成盐或酯化的羧基，－（CH2）p-Xa－R10a基团，其中P代表0和1，Xa代表－NH－、-NH-CO－、-NH-CO-O-、－N＝CH-N-R13a、－NH-CO-NH-基团或单一的键，R10a和R13a可以相同或不同，代表氢原子、最多含6个碳原子并可任选取代的直链或支化的烷基或链烯基、吡啶基、苯基、苄基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基;
烷基和链烯基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤原子、羟基、硝基，最多含4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基，三氟甲基、氰基，氨基，一烷和二烷氨基，游离，成盐或酯化的羧基，苯基，四唑基;
所述式（Ⅰa）的产品为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，该方法的特征在于：对于如上所定义的它们的制备方法，使用式（Ⅱ）、（Ⅲ）和（Ⅳ）的产品，其中R′ 1、R′ 2、R′ 3和R′ 4的定义分别与上述对R1a、R2a、R3a和R4a的定义相同，其中活泼官能团可任选地加以保护。
3、按照权利要求1制备对应于式（Ⅰb）的式（Ⅰ）产品以及所述式（Ⅰb）的产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱所形成的加成盐的方法，
其中：
R1b代表最多含4个碳原子的烷基，
R3b代表氢原子、甲酰基、酰氧基、任选取代的烷基或烷氧基或羧基，该羧基可以是游离的、成盐或被烷基酯化的，
R2b代表任选取代的苯硫基、苯磺酰、苯亚磺酰、烷硫基、烷基磺酰或烷基亚磺酰，如在所有能被R2b和R3b代表的那些基团中，最多含6个碳原子的烷基、烷氧基和苯基可任选地被一个或多个选自卤原子和下列基团取代：羟基、三氟甲基、酰氧基、（游离、成盐或酯化的）羧基、苯基、吡啶基、四唑基、最多含4个碳原子的烷基和烷氧基，而其本身又任选地可被最多含4个碳原子的烷氧基取代，
R4b代表氰基，游离、成盐或酯化的羧基、－SO2-Xb－R10b基团，其中Xb代表－NH－、-NH-CO-、－NH－CO－O－、-N=CH－
、-NH-CO-NH-基团或一个单键，R10b和R13b可以相同或不同，代表氢原子、下列基团之一：甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基、苯基、苄基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基，
所述式（Ⅰb）产品为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，该方法的特征在于：对于如上所定义的它们的制备方法，使用式（Ⅱ）、（Ⅲ）和（Ⅳ）的产品，其中R′ 1、R′ 2、R′ 3和R′ 4的定义分别与上述对R1b、R2b、R3b和R4b的定义相同，其中活泼官能团可任选地加以保护。
4、按照权利要求1制备对应于式（Ⅰd）的式（Ⅰ）产品以及所述式（Ⅰd）的产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱所形成的加成盐的方法，
其中：
R1d代表最多含4个碳原子的烷基，
R3d代表下列基团之一：羧基，可为游离的、成盐的或被最多含4个碳原子的直链或支化的烷基酯化的形式，甲酰基，酰氧基，最多含4个碳原子且任选地可被羟基取代的烷基，
R2d代表下列基团之一：苯硫基、苯磺酰、苯亚磺酰、烷硫基、烷基磺酰或烷基亚磺酰，其中烷基最多包含4个碳原子，
R4d代表－SO2-NH2、-SO2-NH-CO-O-R10d、-SO2-N=CH-NR13d、或-SO2-NH-CO-NH-R10d基团，其中R10d和R13d可以相同或不同，选自氢原子、下列基团：甲基、乙基、正丙基、丙烯基，
所述式（Ⅰd）产品为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，该方法的特征在于：对于如上所定义的它们的制备方法，使用式（Ⅱ）、（Ⅲ）和（Ⅳ）的产品，其中R′ 1、R′ 2、R′ 3和R′ 4的定义分别与上述对R1d、R2d、R3d和R4d的定义相同，其中活泼官能团可任选地加以保护。
5、按照权利要求1的方法，其特征在于开始时使用式（Ⅱ）的产品，其中R′ 1代表最多含4个碳原子的烷基，R′ 3代表游离的、成盐的或被最多含4个碳原子的直链或支化的烷基酯化的羧基，甲酰基、酰氧基、最多含4个碳原子且任选地被羟基取代的烷基，R′ 2代表下列基团之一：苯硫基、苯磺酰、苯亚磺酰、烷硫基、烷基磺酰或烷基亚磺酰，其中烷基最多包含4个碳原子，且活泼官能团可任选地加以保护，并使用式（V）的产品；其中R′ 4代表下列基团之一：－SO2-NH2、-SO2-NH-CO-O-R10d、-SO2-N=CH-NR13d、或-SO2-NH-CO-NH-R10d基团，其中R10d和R13d可以相同或不同，选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、丙烯基，其中活性官能团可任选地加以保护。
6、按照权利要求1的方法，其特征在于开始时使用式（Ⅱ）的产品，其中R′ 3代表烷氧基或游离、成盐或酯化的羧基，R′ 2代表烷硫基或苯硫基，任选地可被氧化成亚砜或砜的形式，这些烷氧基、烷硫基和苯硫基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：氢原子、最多含4个碳原子的烷基或烷氧基、三氟甲基、氨基、一烷或二烷氨基、氰基、酰基、酰氧基或苯基。
7、如权利要求1定义的方法，制备对应于下列化合物的式（Ⅰ）产品：
2－丁基－1－［［2′－羧基（1，1′－联苯）－4－基］甲基］4－（苯硫基）－1H－咪唑－5－羧酸，
2－丁基－1－［［2′－羧基（1，1′－联苯）－4－基］甲基］4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸，
4′－［［2－丁基－4－（乙硫基）－5－（羟甲基）－1H－咪唑－1－基］甲基］（1，1′－联苯）－2－羧酸，
2－丁基－1－［［2′－羧基（1，1′－联苯）－4－基］甲基］4－（乙磺酰）－1H－咪唑－5－羧酸，
2－丁基－1－［［2′－羧基（1，1′－联苯）－4－基］甲基］4－（乙亚磺酰）－1H－咪唑－5－羧酸，
2－丁基－1－［［2′－羧基（1，1′－联苯）－4－基］甲基］4－（乙硫基）－1H－咪唑－5－羧酸，
2－丁基－1－［［2′－羧基（1，1′－联苯）－4－基］甲基］4－（苯磺酰）－1H－咪唑－5－羧酸，
2－丁基－1－［［2′－羧基（1，1′－联苯）－4－基］甲基］4－（苯亚磺酰）－1H－咪唑－5－羧酸，
2－丁基－1－［［2′－四唑基（1，1′－联苯）－4－基］甲基］4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸，
2－丁基－4－（甲硫基）1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰）（1，1′－联苯）－4－基］甲基］－1H－咪唑－5－羧酸乙酯，
2－丁基－4－（甲硫基）1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰）（1，1′－联苯）－4－基］甲基］－1H－咪唑－5－羧酸，
2－丁基－4－（甲硫基）1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰）（1，1′－联苯）－4－基］甲基］－1H－咪唑－5－羧酸二钾盐。
8、如权利要求1定义的方法，制备对应于下列化合物的式（Ⅰ）产品：
2－丁基－4－（甲硫基）1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰）（1，1′－联苯）－4－基］甲基］－1H－咪唑－5－羧酸乙酯，
2－丁基－4－（甲硫基）1－［［2′－（（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰）（1，1′－联苯）－4－基］甲基］－1H－咪唑－5－羧酸，
2－丁基－4－（甲硫基）1－［［2′－（（（丙氨基）碳酰）氨基）磺酰）（1，1′－联苯）－4－基］甲基］－1H－咪唑－5－羧酸二钾盐。
9、式（Ⅳ）和式（V）的化合物，作为新的工业产品。
10、下列产品作为新的工业产品：
1－2－碘苯磺酰胺
2－2－碘－N－［（丙氨基）碳酰］苯磺酰胺
4a－2－［4－（溴甲基）苯基］－5，5－二甲基－1，3，2－二氧杂硼杂环己烷
4b－2－［4－（溴甲基）苯基］－1，3，2－二氧杂硼杂环己烷
5－1－［（4－二羟硼基苯基）甲基］－2－丁基－4－（甲硫基）－1H－咪唑－5－羧酸乙酯
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