CZ1294A3 - Novel process for preparing sulfur derivatives of imidazole and novel intermediates - Google Patents
Novel process for preparing sulfur derivatives of imidazole and novel intermediates Download PDFInfo
- Publication number
- CZ1294A3 CZ1294A3 CZ9412A CZ1294A CZ1294A3 CZ 1294 A3 CZ1294 A3 CZ 1294A3 CZ 9412 A CZ9412 A CZ 9412A CZ 1294 A CZ1294 A CZ 1294A CZ 1294 A3 CZ1294 A3 CZ 1294A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- carbon atoms
- butyl
- group
- Prior art date
Links
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 182
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 53
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 40
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 23
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 22
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 21
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 21
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JKHHRSIUFVAEOY-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1I JKHHRSIUFVAEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 2
- CKZLGFZYZNSFLY-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-(2-carboxyphenyl)phenyl]methyl]-5-phenylsulfanylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C(CCCC)=NC=1SC1=CC=CC=C1 CKZLGFZYZNSFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000131971 Bradyrhizobiaceae Species 0.000 claims 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HIJAXFVRRXRSNN-UHFFFAOYSA-N C[S+]1C=NC=C1 Chemical class C[S+]1C=NC=C1 HIJAXFVRRXRSNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims 1
- LMDHLNCOIJURHH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(1,3,2-benzodioxaborol-2-yl)phenyl]methyl]-2-butyl-5-methylsulfanylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(SC)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(B2OC3=CC=CC=C3O2)C=C1 LMDHLNCOIJURHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 1
- 150000003236 pyrrolines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005289 uranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 157
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 2
- RLYNUCZWGJPITA-UHFFFAOYSA-N [S].C1=CNC=N1 Chemical class [S].C1=CNC=N1 RLYNUCZWGJPITA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OGNVQLDIPUXYDH-ZPKKHLQPSA-N (2R,3R,4S)-3-(2-methylpropanoylamino)-4-(4-phenyltriazol-1-yl)-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@H]1[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)OC(C(O)=O)=C[C@@H]1N1N=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OGNVQLDIPUXYDH-ZPKKHLQPSA-N 0.000 description 1
- 239000001211 (E)-4-phenylbut-3-en-2-one Substances 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGHQUYZPMWMLBM-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-phenylbenzene Chemical group C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZGHQUYZPMWMLBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;toluene Chemical compound C1COCCO1.CC1=CC=CC=C1 WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPYKYDBKQYZEKG-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropane-1,1-diol Chemical compound CC(C)(C)C(O)O QPYKYDBKQYZEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSMHDKRQCDWWGZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCN1N=CC=C1C(O)=O FSMHDKRQCDWWGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBEDVTDUVXFSMW-UHFFFAOYSA-N 3-methylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)=O PBEDVTDUVXFSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 description 1
- 101100399480 Caenorhabditis elegans lmn-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100246550 Caenorhabditis elegans pyr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191368 Chlorobi Species 0.000 description 1
- GXIWMALOYDSQMW-UHFFFAOYSA-N ClCl(=O)=O Chemical compound ClCl(=O)=O GXIWMALOYDSQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000006869 Halone Species 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 235000001018 Hibiscus sabdariffa Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRSMWKLPSNHDHA-UHFFFAOYSA-N Naphthalic anhydride Chemical compound C1=CC(C(=O)OC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 GRSMWKLPSNHDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000238633 Odonata Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000005291 Rumex acetosa Nutrition 0.000 description 1
- 240000007001 Rumex acetosella Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDNOURKEZJZJNZ-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(CBr)C=C1 PDNOURKEZJZJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229930008407 benzylideneacetone Natural products 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M caesium bicarbonate Chemical compound [Cs+].OC([O-])=O ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- KFGVRWGDTLZAAO-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene dicyclohexyl(cyclopenta-1,3-dien-1-yl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.C1CCC(CC1)P(C1CCCCC1)c1ccc[cH-]1 KFGVRWGDTLZAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N diphenyl(propyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CCC)C1=CC=CC=C1 AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- LCFXLZAXGXOXAP-QPJJXVBHSA-N ethyl (2e)-2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N\O)\C#N LCFXLZAXGXOXAP-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- ILPIQJLAIDENHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-4-methylsulfanyl-1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(SC)=C(C(=O)OCC)N1 ILPIQJLAIDENHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N ethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CC)C1=CC=CC=C1 WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PNDZEEPOYCVIIY-UHFFFAOYSA-N indo-1 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C=2N=C3[CH]C(=CC=C3C=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 PNDZEEPOYCVIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N methyl diethanolamine Chemical compound OCCN(C)CCO CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- BJEYNNFDAPPGST-UHFFFAOYSA-N oxirene Chemical compound O1C=C1 BJEYNNFDAPPGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CN=C1 IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000003513 sheep sorrel Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005555 sulfoximide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N trans-benzylideneacetone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Nový způsob přípravy sirných derivátů imidazolu a nové meziprodukty
ljb 3 ast t.echniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy sirných derivátů imidazolu a získaných nových neziproduktů.
» , í
Podstata vynálezu (
Předmětem vynálezu je nový způsob přípravy produktů vzorce I
oředs navu ie alky lovy, alkenvlový, alkiriylový zbytek nebo alkylthioskupinu. přičemž každý z těchto zbytků ie iineámií nebo rozvětvený a obsahuje až 10 atomů uhlíku nebo cykloalkylový zbytek se 3' až 7 atomy uhlíku, přičemž všt?vhny tyto zbytky jsou popřípadě substituované.
R? a R? . stejné nebo různé, jsou vyhrány ze souboru zabrninía> aton vodíku, atomy halogenu, zbytky hydroxy1ový. nerkapto, formy lovy. acylový, karboxy volný, ve torně soli nebo esterif ikovaný, nii.ro, kyano a -PO3 <. R>? , kde R představuje atom vodíku nebo popři pádě suhsti! liůvaný alkyl ový nebo feny lovy zbytek.
Η? zbytek -(CII2 im-ňt i.t -λ-Κι η dle m představuje celé éjsJo 0 až 4, -π? př< :idstavn je celé číslo 0 až 2 a X představuje jednoduchou vazbu nebo zbytky -NH-,
- í)H-Cil-, -NH-CO-O- . -M=nH-N-Ri 3 . -NB-CO-1JH- a R-ι n a K-. 3 , stejné nebo razné, představují atom vodíku, lineární nebo rozvěi.vený al kv o Ί»υ nebo alkenylový zbyT.ek s až 6 atony uhlíku, cvki e.a l kvl se 3 až 6 at.ony uhlíku, popřípadě substituovaný i.enyl nebo benzyl. dále pyridyl , nitropyrjdyI, pyr inídy 1 , tet.razolyl, diazolyl, piperidiny!. a 1 kylpiperidinyl, t.hiazolyl, a 1 ky 1 t-h iazo lyl, tetrahydrof urany l , nethy 1 tetrahydroiuranyl, c? alkylový, alkenylový zbytek, alkoxy nebo alkvlthio?k-ipjnu. kde aton sírv ie popř 1 nace nuno- nebo dioxij:.oán. přrčenž každý z těchto zbytkň, lineárních nebo 2 ez v et v i-? ny c h a s az o atom·/ vb í 2 ku . .o popřípadě pře rušen ledním neiO několika hei-eroa: jjrs' - wbranvni :··>^ »hn ,»n«!
nebo dus 2 ku .
.-.úboru ralen.i·! η i nu jt.ony < 1 ?;y kvsijl é-i ί.*! : · 1 Τ' ( lot-íti Tř S ’ ;'>S ! j Γ 5 Η Π..·* ;··« i * .
d t eny 1 ový , benzylovv rin-tuk a i eny J tn 2 oskupinu , kde :-U“í síry ίη ικ.ιργ i rudě ííouo- nebo d 1 οχ i dován , ktíTéž· zi-ytky -Cu-k <· yi o 'ne πρρο ρρηο. ícoii u 2 ’ o 2 t o
- ,Ό.ΟΡ VOP Í-Ui
- an 1 nt-j:ys<·; i : ny .
- alky lovy a yikoneouy Popřípadě' Slib:“·» !tUevonV rr.yuí '< s až 6 abotay uhi iku.
· ·’ iv \' v' · v t é }- subst i t.uovaný
- zbytek -<CH? 1«.1 -S <.:.).),«> - X-ki o - def. inovaný výše, nebo Re a R- nebo Re a h‘9 tvoří vědy s a tonem dusíku, k >:»jRb2 TSCíU vaZciiv. nonocykl icky zbv tok s 5, 6 nebe 7 si.ony v kruhu nebo zbytek tvořený stejnými nebo různým Ircnrlenzovsnýni kruhy s B až 14 atomy v kruhu, obsahuiícíni popřípedé leden nebo několik dalších heteroatonů, vybraných z atonú kyslíku, dusíku a síry, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika zbytky, vybraným re souboru zahrnujícího atomy Sícdoaenu, hydroxyl. nii.ro. aikví. a alkoxy s až & atomy uhlíku, aíunoskupinn. popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma si.e ;; yuj nebo různými alky lovými zbytky s až b stony uhlíku. a ienyJnebo ks a ko , stemé nebo různé, rrodstavu i i acylový z my:. e k ne bo i e * i on ? - sum · i í.u^nt <.i Ra. a Rq p r eds v.. a v u i o ;e i ho,vvxuan wccery pro Ry a! αη'Σ·/ .-.-7.1:1: amino rnrr.an i e r- -r-r 11 oxy skup i nu neb
Rij? - NH - ní? - i-Ί .·?
minim vyzusneR. et.íímv bií? ?c:l Í...ÍJÍ Ri a . o m má výše uvedený k‘!4 - - FO? Ri -4 4
-CO-NH-0Ri4 , -C0-NH-NH-&Ů2 -CF? . -CU-Nil-SÚ?-ki 4 -CII2 SG2 NHCO-Rp 4 , -CH2CONH-SO2R1-4 - -NHSO2NHCU-R1 4, -NHCONHStte-Rl 4 . -CONHSÚ2NR14R15 , -SO2NHCIJNR1.1R1ÍS . -50?.H(Ri4>GRih - -SO2 NHSU2 Ri 4 , -SCteNHPOCRi 4>?., -CONHPOCRi4)zl -SCteNHCN,. -SOa NHCORj 4 , -SCteNHSCteNR-i 4R1 s -SO?,NHSU?N(CHaCHa )?. ¥, -NHStte NHSO? Ri 4 · -NHSO?:NHP£< R1 j? -NHSOzR-14, -HR14COCO2H, -SOzNHCCfeRn, kde Ri 3 ná výše uvedený význam a R14 a R15, stejné nebo různé, předsta vuií atom vodíku, alkylový zbytek s až 6 atomy uhbk« nebo cykloalkýlový zbytek s 3 až 6 atomy uhlíku, r-omří pádě substituovaný, a Y představuje atom kyslíku nebo síry.
přičemž všechny zbytky alkylové, alkenylové, cykloalkýlové, a lky l th i o . 1 eny 1 r.iii o, a 1 koxy . 1 eny 1 ové. benzy 1 ové jsou po r ř pádě substi tuoványi ledním nebo několika zbytky, vybraným: zi souboru zahrnujícího atomy halogenu, hydroxy 1 . nit.ro, alky) alkenyl a alkoxy s až 4 atomy uhlíku, i.r 11. 1 uormethy i - yxx an 3 P:
sol ;
d 3 a 1 ky lam 1 no. ríaiOoxyx· •bo esterií i kovanou - ho i 001kvi. -ukvi tn i i, li i o i ha 1 o a i koxv, benzv 1 oxv · i srny 1 . pyr 1 cy 1 . benzy 3 ienvlthio. karbanov i.
rarkvch - enant: omornicii enetnyi . te·:·. «cy1, acy1oxv h i ast.ert.·;;);· ern :
tornách, stemě iako adičních soli produktů vzorce ráiujni a ej';isni.ckvn3 kyselinami nebo s minerálními u 1 cl vu t ! «zem i .
·.: ihoc i va 131': 3 v inn. že se sloučenina vzorce II
- η res ρ.
kde R'i, R‘? a R’3 nají význam. uvedený výše pro Rj .
R?, resp. R3. a kde jsou případné reaktivní skupiny popřípad chráněny, nechá reagovat, se sloučeninou vzorce III
111;
•lT.í.13 Π e i O<4 C-'ΓΙ’i . t.· prcdsi. cs'·' Ji 1 cít')·!
!?·β π i·?, i · o 1'z π g · pr£dsT..:;.v:· ' i i v-xy i cw kv i ovy nebo atkoxvzbytek s až C·· a tory ·_ ii í 1 i'.'·.! .
: i. .· i .· i * Η l « Li ij
kde X3 představuje aton vodíku nebo alkylový zbytek s až 4 atomy uhlíku, za vzniku produktu vzorce IV
kde κ 1. R’2 se produkt v i<‘~. . X'i , X>. a B máji výše uvedený význan. načež rra Iv neeftá reagovat s i•rodukt.em vzorné v
'A
X* „ » * ** ’ 1 ' k€erý; rsé. ./je-1 x to žádoucí a nutné, .podrobí jedné nebo několika následujícím'reakcím v jakémkoli poradí:
a) odstranění chránících skupin, které mohou nést chráněné reaktivní skupiny, /
b) převedení na sůl minerální nebo organickou kyselinou nebo bází, . i
c) esterifikace funkční skupiny kyseliny,
d) zmýdelnění esterové skupiny,
- · i
e) přeněna kyanskupiny na funkční skupinu kyseliny,
f) redukce karboxyskupiny na alkoholickou skupinu,
g) přeměna a1koxyskupiny na; hydroxylovou skupinu,
h) óxidače skupiny,; obsahující atom síry, na odpovídající sulfoxidovou nebo sulfonovou skupinu,
i) přeměna sulfoxidové nebo sulfonoué skupiny na odpovídající sulfoximinovou skupinu,
j) přeměna nitri lového zbytku na tetrazol, i k) rozštěpení racemických forem na jednotlivé produkty,
l) přeměna karboxylového zbytku na karbanoylový zbytek,
m) přeměna karbamoylového zbytku na nitrilový zbytek, přičemž takto získané produkty vzorce T jsou. ve všech možných
i
-CH2 -SO2-NHi<OÍ>n^^XsRiOíí je^nožno^ jako^nikol i vyčerpá;t > zbytkg^SQ^gNHá-řv-S02-NH-CH3 . * \ .-..-U, >-NH-Ce Hs / -SO2 -NH-CH2 -Ce Hs , -CH2 -SO2 -NÍfev.
. _ j;\-,-S02-NH-CO-HH-CH3 ; j-SÓ2 -NH-C0-NH-CeHs,
-S02 -NH-C0-NH^cW^-S02 -HH-CO-NH-CH2 -C.6 Hs , -SCte -NH-CO-NH-D, > .1 ; , - kde D představu je< feny lový/·. pyridinový nebo pyrinidinový zby-
tek, -SO2-HH-CO-NH-CH2<( j>-Cl, -SG2-NH-C0-NH-CH2-CH2-CH3 , Op (ýníý··
-S02-NH-C0-NH-CH-CH-CH3. -SO2-HH-CO-NH-CH2-C=CH, kde A a B,
A B stejné nebo různé, jsou vybrány ze s ouboru zahrnu j icího )řenylový, pyridylový a pyridnidylový zbytek, i i.
N
-S02-NH-C0-NH-CH2-CHy>-|<^\1 , -SOs-NH-CQ-NH-CH2- v
-SO2-NH-CO-NH-íCH2)n- V
, kde η = 1 nebo 2.
· »·
V produktech vzorce I a v následujícin textu
uj;,’ * V* “ 7'š A' •t “ „r 3. -»—
... . . 'J’?'·**’.'
- Γ-^'.Λ,ίξέ» /3
-g«í?~iS^;j , ** l,-Li l*»^rf;T.-TTj^!r»»«We^.
**
«.-•♦-«-^Γ’-ΛΒ·^*Μί»»·^*»γΛ4»’ν',Ύ.·.%Γ.·- +^---.-^-.-»*· '—. ·· ~;··*··μ.^-«»-;;-λ.~ι~··, .vrt- ··— .,**&- ,<?.-. -, ť&fa -χ «“^ft'’ , . , JÍ ώ7 -> Hxr ř ~ 4- uýraz~-l íneárni^nebosrozvetvenyialky lovy zbytek? oznacuo ý®· týlgSSěkSýPi . .vJSStk^í-^KJŘiAijS^SiSSJSSí^ííSSráwíKii ^wSSĚÉŠMBB ^BgexBgúgyffefgg·^^^ •^•^sssaasBaÉ^effiaaesaE^ -..'.zuiSmsais&á?-.-.
* ** '^ ”” ' _ ]^OVne2(?Zu3M6ndT»?r P©n^wTftt^íRí-.·'·’—·-rr>' · sisšSxasíSsiĚKa tfassssáBaSSs^fflB^^^zrpo . r-t.sy)·;-' .
acsrwwu- í; i, - , —*”j’rw-r-wM^wfyy^z.qttyirsEwifrfeian; ^ · ř nyfyfa 1 ly 1 T-propeny 1 s- buteny 1' as»'zejména,
-, ·· ..· -A. _ . ..... -Jita-,. ·· kC-_ w:i’ ... . - -z—.. . ··, i 'Λ. »... ·//.··· .‘h. 2.ΤΓ . r.-^rzlrtz,. a: í!-»,.V .·.·»···. .Alte.;
τ**- ty l/řnebcrrhexyjrtae.jrttKe^EiJESSitterMíí. rt.^natdrťftáttt^»-··*·^·^—i* “ *čujé-
-1— buteny. tóneb^Spfentěny 1·
- — -1 --ÍS^aggsSMÍsa^-síSí^s^^SMíiFW.^íssteasEjMMníssegBWKiRaaaÉS^ří'
- -,—ΐ^, ^>«qMHW e* ........... - ».....
7$· výražBTineárnif^nebo^rozvětvenýma lk iny lovy 7 zbytek ozna-, ,ίτρ-' -'5«ε·.ϊ· --. v··.*,ťΛί4ί.’ι-' Ws-íňíft^ťffltíkláĎtótíS^»» - > - ’ ču je~ přednos tněSSrineární?. nébojrozvětvený ethinyl. propinyl, , .* .š%r ~r. ‘ - -« - . y ; , butinyl, _ ý .
,.··.?. rt V*. ;.. ..'^.'z -·. Z.-TV »v VUA ·'- '- —ίΆ».^ ,.-....— w ', · . 1. ·' .-‘ ..—•,'ΛΪ'Τ^. * V'b. . .^b···—_ . - —.. — — · - ........... ... ^... ... ij. ...... ... . - - ~ .
'-r'jakó/príkíady alkylových zbytků, přerušených-jedním nebo někol Íka3ýheteroaťómy,y j&nožrio.uvést nethoxynethy 1, πει > -i;ó <»a®čs«.4 r_-%j zoí bnvirmcíl hu,l«S nrnriv 1 ínS nnrnnvl:^. nrnr tboxyethoxymetfiww propyIthiópropylv^ propy loxy propy Iv propyl- Γ ” ' ' ' I thíoethyl, methylthiomethyl,' -j
-výraz atom halogenu označuje předňostně atom chloru nebo bromu,hale může také znamenat atom fluoru nebo jodu,
- výraz lineární nebo rozvětvená alkoxyskupina označuje z
přednostně zbytky nethoxy, ethoxy, propoxy nebo isopropoxy, aie muže také znamenat 1 ineární ,·. sekundární nebo terciární .biit.oxyskupihu,. ‘ -7 : é,.Í.-:ytg;f/ír.ýf> .
- výraz acylový zbytek označuje přednostně zbytek s Ϊ až ř, atomy uhlíku,? jako je například formy!, acetyl, prop i onyl. butyryl nebo benzoyl, ale rovněž pentanoyl, hexanoyl, akryloyl, krotonoy 1 nebo karbamoyl, ... j
- výraz áminoskupina, substituovaná jedním nebo dvěma alkylovými zbytky, označuje přednostně zbytky, v nichž je alky lový zbytek nebo zbytky vybrán ze zbytků, defi neváných výše, jako je například pro monoa1ky1amino zbytek nethylanino nebo ethylami no nebo například pro dialkylanino dimethy1ami no nebo dále methylethylam ino,
- výraz acyloxyskupina označuje například zbytek, v němž mčí acylový zbytek výše uvedený význam, a přednostně snanená formyloxy. acetyloxy, propíonyloxy. butyryloxy nebo benzyI o-
lf
í$^ * 3ΧΖ
SŮttifiÉflťSrii^í.-·. '· 7'Á'-.
.•MOtaum
- vý ráz-cyk1oa1kyIdyý zbyťg tyl;vcyklobutyl , cyklopei^ .ll —— i··—·iMC Bili. - ' .. -ρ·ι-- líiwr řnt-— ^^^^^Azýrazy.. nonocykl ick^z^M oraným*if kruhy? označu j í nasycené
OiS tiPtl-A —r.aJSSA* a*·*·
.. _.. » ^57**ř#i-\· --«· - ,ϊιψ· íáčtije přednos tne cy k 1 óc;
υ.^.ΛβΜβΜ.^, -·»'^-‘•“••ť··-· »· ·' ' *· .............. -— yKlphexy l·
-‘γ' Ch '? TljWjHH tek,tvořený kondenzo^Ty
.. .. . ,- ,>..-;.f,..l -. ... ·..·,,. '·'·.' . ' ·’ T ··-.' ' ’ ’ «·Λ bo nenasycené zbytky , : například pyranyJ, pyrrolyl, inidazo^h^^^^ ~ '•’:ý-«ly. 1pyraznlyl, pyr idy 1,f pyraziny Γ, pyrinidinyl, pyridazinyl, is thíázolyl , thiadiazoly 1 . oxazolyl, f urazany 1 , pyrroliny1, ja, ( 7 ’ } » Ά, *· 'i kop je_ delta-2-pyrrol iny 1, inidazolfnyl, jako je delta-2' -imidazol iny 1, pyrazol inyl ;?λ jako^je: del ta-3-pyrazol iny 1, V stejně jako isomery na poloze· heteroatomu nebo heteroatonil, které.mohou tyto zbytky obsahovat, jako je například isothiazoiyl nebo iscxazolvl,
- vvraz zbytek tvořený kondenzovanými kruhy označuje na/ * sycené zbytky . natři k lati 1-οχ«ερίΓθΓ4,5] decy 1, tetrahydropyran-2-sptrocvk3okexy1, cyklohexanspiro-2*-<tetrahydroíuran) nebo 1. lO-mi azaant.hr-4-y 1·, nebo nenasycené zbytky,, například benzothieny1. naí to f 2,3-blth i eny1, i ndeny1, indo1 i ziny1, i soiridolyl . .-H-lndolvl, indqlyl, indazolyl, purinyl , chinolizlnyl, benzopyrrolyi. benzimidazoly1, isochinolyl, chinolyl, ítalazisyt naftyridinyl, chiiioxal inyl, chinazol iny 1 , .cinnolinyl. ftcrthnyi, karbazoly1. β-karboliny1, akridinyl, fénazinyl, indol inyl, isoíndol iny 1, nebo dále kondenzované pc»lycyklické systémy, tvořené heterocykl i-ckýra i nonocykly. které . jsou def i no ván? vvř·. iako ie například í uroi 2,3-bl pyrrol něbo t.h i en·' ·’.:·:· i -.-n .
- ·..·····; .hai·'.-.alkylový zbytek označuje přednost-ně zbytky.
v mehz ri alkylový zbytek výše uvedený význan a ne substituován jednó; ne:·;, < } atomy halogenu s výše uvedeným vý!·.·>; .· : :..j i .-omethy I . tr i f 1 uormethy 1 . tr i £ 1 uorethy l.·: .
nebo dá i e r en í 1 u ;
- výraz .>·;··. :í! t .·, ·; ··.,·,·. j n,H označuje přednostně ~ΐ'··1!-:ν.
v nichž ná alkylw·'· · ·· ·<;.· uvedený vyznán, například isethy lthio noh· ep ?y í t n 3:o T
- výraz ba) ?.>řJ rv : ϊ . · oskupi na označuje přednostně zbytky, v nichž ná a j ky 3 <;··.-···· výše uvedený význam 0 -,e sufestiP!ován· jednín nebo někohos ai-ony halogenu s výše uvedeným v·znamera, napnfcbk . - ;····:·;;η. trifluormethy3thίο, i r j í ] uorethy 1 : b í o ---0/ · ; v.···.; ry Ly y h i o,
- výraz ha 1 ·όο Lr> -v.·- ku;. .j na označuje přednost, ne z-ytky.
v nichž ná alkoxyskupiuc wp* uvedený vyznán a ne snbst.j tuována iednín nebo neko; · '«i;·.- atony halogenu s výše >.·νο'··2η·/η vý -
| znanea, napříkl-Hl i.-on··’.·; | ·:···..·· y- | ry.vbó w 0; ύ ίί:οϊ | |||
| nebo Vo ; v .0.- v-Vyo | |||||
| - oLar 00 ; yv. vO-ov | yv -.k | :··:.···..··? · yy | 3W | r ?'> :.í | |
| ocoz- | |||||
| V-Ok--. yýky.yyyv | yp -o | Rv | 3 ovou v ky : ?? v | ||
| yoy.ov y·.-;; kov o ;;o o .· i | yy vy. | v -v nory -yv-v | |||
| yj;;·.-;:--::;·.·,];·:·. t : . : - ' | : *: | • ; | ; : L; ~ - .< V / : óv ’ : - j ý ' | < 0 - | |
| y :r v y - ' | ý t ' V : | - 0/ t | |||
| ' ' · :U | V ! | . fiyhydrvzy-L- | V j | ; 3. v v | |
| .00.0 3 io o·.; - -.. -y i r- : | ► v 5 ·, 3 | ·< Γ i | y kurban,·.!? ··' | • h | |
| ;;;,·.' ' ó · vy i . | |||||
| - vo-o-o - | : : ' ;. ί | • | i.j í uy.yiaý 0 : ·.· : | i. | |
| !,! . · l-J:'·; i· . -,· y y ί o | ·' '··.··'. | i 0 | h 3 po . | ||
| v ; ··, >!< ·· ; · e · · · - | i ;; | :i.'5 | ledu ’ r0 ; r v ’. íi | ||
| '; >vp . y cy .y r yo ; · y / ·. ; | v t wy | is | f eUV 3 vvv L p ’ | y y | |
| ;jí H ; ; —‘ ,· : | .- . | p... n Ro . rv V | ·.·-·. | oy | |
| 3 i t ·· ·. · < ' | ww: | · ·' ť. íl ..'V. T ’ í ·.$ t T 1; ;v | r o y | ||
| - * ' :; y .\.-.·- .. . .,.·. | : i · | --o | PO i P- t o to it | t : ' ' | V · Ω |
| i 0 .· •lis ! .-i VO'· .. y . - | - | ,. ! by 3 - >1 Lí OV i. | |||
| vv ) v ; rv .0. . 0 | • -.0 0 | r |
- - ; - 12 skupinu, jako je například cyklohexylthio:
·. 1
- výrazy alkylthio, alkylsulfiny1 a a 1ky1su1fony 1 označují zbytky, v nichž 1ineární-nebo rozvětvený a 1ky1ový zbytek může mít například význam, uvedený výše pro alkylové zbytky; tyto zbytky pak přednostně představují methylthio, hydroxynethylthió, ethylthio, aminoethylthio. methylsulfiny1. ethylsulfinyl. methylsulfonyl, éthylsulfonyl, ale mohou rovněž znamenat propylthio, isopropylthio, butylthio, sek.buty1thio, terč.butylthio. isopentylthio nebo isohexylthio nebo stejné zbytky, v nichž je thioskupina oxidována na sulfinylový nebo sulfonylovy zbytek.
Podle významu mi, m2 a Rio ve zbytku -CCHz lm-SCO)ni2-X-Rio mohou R2 a R3 rovněž představovat tyto zbytky: fenylthio. pyridylthio nebo pyrinidyIthio, imidazoly lthio, N-methy 1 iraidazolyithio, stejně jako zbyt-ky, v nichž je thioskupina oxidována na sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, jako je například f eny 1 su lf i ny I ne·:·/, íei.ylsulíonyl .
Jako příklady substituovaných alkylových zbytků je možno uvést zbytky substituované jedním nebo několika íenylevým i zbytky, například benzyl, difenyImethy1, trifenyjmethy1, a zbytky substituované pyridyl ovým zbytkem, n ,-r _ . - · ad pyridy Imethyl. přičemž samozřejmě v uvedeném nevy čerpava j i ím výčtu zbytků může alkylový zbytek rovněž zna;·: : .r·. ethyl, propyl nebo butyl, jako například ve fenethylověn zbytku.
Jako příklady substituovaných alker.y 1 o vých zbyt ků je možno uvést zbytky substituované jedním nebo v'· kcj feny lovýro i nebo pyridyl ovým i zbytky, jak uvedeno vý:ř?, přoh-nž alkyl ový zbytek je nahrazen alkenylovým zbytkem, například feny 1 vinyl nebo fenylallyl.
Výše uvedené karbamoy1ové zbytky a aminoskupiny a zejnéRs χ Re χ na zbytky -CO-N < ( a -N < i znamenaní zbvtkv
Ryx' R9 ✓ v nichž jsou na atom dusíku vázány dva zbytky, stejné nebo různé, zvolené ze souboru zahrnujícího atom vodíku za vzniku aminoskupiny, alkylové zbytky s výše uvedeným významem za vzniku monoalkyl- nebo dialkylaminoskupiny , v nichž lineární nebo rozvětvené alkylové zbytky obsahují 1 až ň atomů uhlíku, zejména methyl, ethyl, isopropyl, methoxymethy1, methoxyethyl, a fenyl, benzyl nebo fenethyl, popřípadě substituované, za vzniku například fensgShylaminoskupiny nebo benzylaminoskuminy.
Mezi substituovanými karbamoylovými zbytky je možno jako substituovaný karbanoylový zbytek uvést N-nono(nižší)alky1 karbamoylovou skupinu, například N-methy1karbamoy1. N-ethy·karbanoyl. N,N-diCnižší)a1ky1karbamoylovou skupinu, například Ν,N-dimethy1karbamoyi, N.N-diethy]karbamoy I , N-(nižší hydroxyalkyl/karbamoyl, například N-(hydroxynethyI/karbanoví, N— (hydroxy^t.-hy 1 ) k&rfc^enoy i , rnšsi kerboncy ia 1 kv 2 cvc íi skupinu, p ř í k 1 a d k a r b a m o v 1 m et. h y karbamoyϊ ethy i
F>yr i dy 1 karbamoy 1 , benzy 1 karbamoy 1 , pyridy Imethy .1 karbamoy] .
-met 'v 1
Výraz aminokyselina označuje přednost’·? zb”i?k od jedné z přírodních aninokyse’in. jako ie valin. leucin, isoieucin, fenyialanij; o ze Ire; a · ro jedné z dalších přírodních aminokyselin, znaných > d
Mezi zbytky -CCHz )„ti-X~Ri n . které nuže pfe Rg , Ra nebo Rq , je nožná uvést ze měna zbytky -NH-SO?-Ce Hf, . -NH-SO?-Cfb . - Nii-CH?-bbz-Nd-Pr ί-·;·.. .
-CD-NH-SOz-C2Hb , -CC1-NH-SO2-CH3 , -C:C1-NH-SO2-CH2-C6H5 .
Heterocyklus, který nohou tvořit Re a R7 nebo Ra a R9
Může být popřípadě substituován výše uvedenými substituenty, zejména jedním nebo několika zbytky, vybranými ze souboru zahrnujícího atomy chloru a fluoru, methyl, ethyl, isopropy ΓΤ terč . buty 1, “héthčxýT ěthoxýd přopoxy, benzoy 1, -laet.hoxykarbonyl, ethoxykarbonyl; je možno uvést například raethylP i perazi ny.l, ethy lpi perazi ny 1 , propylpiperazinyl, feny]piperazinyl nebo benzy1piperazinyl; v těchto posledních dvou zbytcích může být fenyl á” benzy 1 substituován výše uvedeným způsobem, například jako chlorfenyl nebo trifluorfeny1.
Acylové zbytky, které mohou představovat Rs a být zejména zvoleny z acetylového, propionylového. vého, pentanoy1ového a karbamoy1ového zbytku.
b'9 , mohou butyry1oPředstavuje-1 i Rs nebo finto zbynkem piednoshně fe
R9 c..
a 1 koxykarbony1ový zbytek uty1oxykarbony1.
Karboxylové zbytky produktů vzorce I mohou být ve formě nebo esterifi kov;
různými skupinami, známými odborníkovi. mezi nimiž lze například uvést:
- jako sloučeniny, tvořící soli. minerální báze. jako i· například sodná, draselná, lithná, vápenatá, horečnatá nebo amonná sůl. nebo organické báze, jako je například met.kylanm. propyl amin, tr i methy 1 am i η , ti ethy 1 am i π , triethyIamiη,
N , H — cl i methy 1 ethanolamin, tri s (hydroxymethy 1 >aminoraethan , etiianolanin. pyridin, pikol in, dicyklohexy1ani η, norfolin, benzylam in. prokain. lysin, aniinin, histidin, N-methy Ια iukamin.
čt Ώ S ίϊ 1í GHOvá » XyS8i 3 Π3 1 či ΪΪ S U I i E. ) nov fonová, s kyselinami a 1ky1disu1fonovýni kyselina, nethand lsu I f onová . kyselina «. s kyselinami arylmonosu1íonovými, jako t onová. a s kvsoíinani aiyi oi su:f ořovým Jestliže oba zbytky R? a R? předst
- jako esterifikační sloučeniny alkylové zbytky za vzniku a 1koxykarbonylových skupin, jako je například methoxykar- bony 1, ethoxykarbony 1, terč.butoxykarbony 1_ nebo benzy1oxykarbonyl, přičemž tyto alkylové zbytky mohou být-substituovány zbytky. zvolenými například z atomů halogenu, hydroxylu, skupin alkoxy, ačy1, acyloxy, alkylthio, amino nebo aryl, jako například ve skupinách chlormethyl, hydroxypropy1, methoxymethyl, propionyloxymethy1, methylthiomethy1, diraethylaminoethyl. benzyl nebo fenethyl.
Adiční soli. produktů vzorce I s minerálními nebo organickými kyselinami mohou být napřiklad sol i, vytvořené s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, propionovou, octovou, mravenčí, benzoovou, maleinovou, furaarovou, jantarovou, vinnou, citrónovou. štavelcvou, gíyoxylouou, asparagovou, askorbovou. s R s £' j i ii řin 2 ]kylmonosu1ínnovými, jako je například kyselina á, kyselina propansnl, jako je například A-ethand i su1f onová, je kyselina benzensuii avují sirnou skupinu dovánou, přičemž R,? a mi produkty podle vyž nají tyto sirné sku-
| a 1 | XV 1 ΐ í i ΐ ř_) í J U? í? f_i | fenyl i. li i 0, ρ op r í p | adt? exi | |
| R’3 | 1:~hu steiné | n e bo r ů z π é, j s o u | výhodný | |
| » | ná | ]ezu sejnéna | P r 0 d u k t y v z 0 r c e I | , v nen |
| ρ i | iiv s i“i nv oxi | idační stupeň. |
Mezi výhodným i produkty podl ynálezu se nachá kde leden ze zbytků R2 a R‘3 predsfř skupí nu . popři pádě ox i dovánou představuje přednostně alkyl, alie . ve i ořme soli nebo este1 i i i kováne inena produkty vzorce ΐ, vuie výše uvedenou sirnou a druhý ze zbytků R? a R? xy , kňrrioxyskiipiru; volnou nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty, jak je definován výše.
Mez i výhodnými' produkty podle vynálezu se konkrétně nacházejí produkty vzorce I, kde R? představuje sirný zbytek.
Rz a/nebo R3 může zejména představovat, zbyt-ky alky lthio nebo alkenylthio, popřípadě substituované jedním nebo několika zbytky, vybranými ze skupiny zahrnující formyl, hydroxyl, alkoxy, acyloxy, karboxyskupinu volnou, ve formě soli nebo esterifikovanou, anino, substituovanou aminoskupinu, karbamoyl, substituovaný karbamoyl. alkylthio, fenylthio. pyridinyl, pyr i m i d i ny1, fenyl.
Mezi substituenty, které mohou nést zbytky Rs a R3, nohou zejména aminoskupina a karbamoy] být substituovány jedním nebo dvěma alkylovými zbytky a výše ('vedenými aminokyselinami.
Substituované eninoskupiny nohou nést. zbytky R? a R? . mohou i i a 1 m 1 1. Ί d vy še i opsíí neíii 1 i.v nu .
R? a R3 nohou dále zejména
| ny, | s u b s t. i t. u 0 v a n é | ledním nebo ně |
| ie | chlor a fluor. | Je mošno uvést. |
| - 5-í | LuIFz . -F.-CH2F, | -S-CT2 -FHF? , - |
a karbamoy] nvi? zbyt.Ky . kteří; rovněž tvořit heterocyklus.
představovat a 1ky1thi oskupi kolika atcsny halogenu. jako. například zbyt-ky -S-CF3 -CF?-CHFC1 .
íibyx.Ky k? a R?
ky. kde n. n·) a n? , = -S-lk-RR-j . -SR-.» H .I nohou ste jné
-S-CH3 .ák představovat násieduiícj zbytného různé, nohou πíi. hodnotu 0 až
-S- ( CH2 )n1 )r.2 -X<4 .
-S-th=řh-<h
-S-CCH2 >nl-CH=CH-f CH? )n2-X-4 , kde představuje H, OH hexyl, pyridyl, fenyl, CHO, COCH, HH2 nebo
Re \
N < )
Ry' cykloZbytky R2 a Rs nohou rovněž představovat zejména dující, zbytky· -COOH, -CO2X5, -SX5, -NHz . -C=N, -OMe, -CH=CH-COOH, tetrazolyl,
-C=CH-CGOH nás1e-OEt.,
CH2
-C=CCCH3 ') - CH? COOlíe
-// A
C = C - CH? COOH COOH •šech isoaerních tornách, isonery cis-f 0
-CH-HH-C^ i
COOH o?.=.
-HH-CH? -COO-Xf, ,
-NH-COO-X5, kde Xe představíme alkylový nebo arylový zb vtek.
óbyi.ky
O.ena 'eds tavovat
V ti
1«
Ν </ \'n
Ν'
-NU-//
-CO-NH
Produkty vzorce I tedy představují zejnéna produkty, v nichž R2 a R3 mají výše uvedený význam, a zvláště produkty v nichž R2 představuje výše definovanou alkylthioskupinu, popřípadě substituovanou, nebo alkoxyskupinu, jako je například methoxy, a R3 představuje karboxyskupinu ve volně formě ve formě soli, esteru nebo amidu, jako je zejména -COQH, -COO-methyl, -COO-ethyl, -CCNH2 nebo
N— N
-CÚ-NHI
H měnovái. zeinéra výše defi.novanýn ou—r-u-, ‘-i*—«
1;H? -CH:·} ,
Mezi přednostuini vyznány Ra je možno j skupinu kyano, skupinu - (CH? λιπ-SO?.-X-R1 n s významem a zvláště zbytky -SO2-NH-CO-NH-CHz-SO2 -NH-CO-NH-CH? - CH?.CH.. - -SO2 -N~ -CO-HH-CH? -SO2-NH-CO-NH-CH2-CH?-
-Sil? -NH-CO-NH-CH? -
Předmětem vynálezu ie zejména výše uvedený způsob prn přípravu produktů vzorce T. odpovídajících vzorci ],>
kde
Ria představuje lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový zbytek s až 4 atomy uhlíku,
Rsa. a R^a , stejně nebo různé, jsou vybrány ze souboru zahrnují čího
a) atom vodíku, nerkapto, formyl, karboxyskupinu volnou, ve formě soli nebo esterifi kovanou, atomy halogenu, hydroxyl, kyano, nitro, acyl,
b) alkyl, alkenyl. alkoxy, alkylthio, kde atom síry ie popřípadě mono- nebo dioxi dováný - přičemž tyto zbytky jsou lineární nebo rozvětvené a obsahují až 6 atomů ulil iku, fenyl, benzoyl, f eny lthio, kde atom síry je popřípadě mono- nebo dioxidovaný, přičemž všechny tyto ky isou několika stejnými nebo různými zbytky, vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, hydroxyl, i.rifluormethyl. kyano. nitro, formy i, alkyl a alkoxy s až 4 atomy uhlíku. fenyl a karhoxyskupinu volr.ou. ve formě soli nebo esterifi kovanou,
Kfia \ c ) z b v t k y - C 0 - N <
R ? λ z Ry ,i ' kde buď Rr. Λ1 , Ryčí . Rea Rg.-! . stejné nebo různé, isou vybrány ze souboru zahrnu i i c: i ho atom voůiku. ;-n i nokvso1 iny. alkyl . kteréžto zbytky obsahu i í až 6 atonA uh20 'Sšž— ^7-:R^a líku, fenyl, benzyl a fenethyl, nebo Rga a R7a a Rsa a Ftea tvoři' vždy s atomem dusíkur-k-něrauž jsou vázány, heterocyklický zbytek, přičemž tyto stejné nebo různé zbytky jsou vybrány ze souboru zahrnujícího'imidazolyl, pyrrolyl, pyrroli;:yl , pyrrolidinyl. pyridyl, piperidínyl, pyriraidi ny 1 , Prrídaziny1, pyrazinyl, piperazinyl, fenylpiperazíny1piperidy1, oxazolyl, norfolinyl a thionorfolinyl, azepin, indolyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, hydroxy1, nitro, alkyl a alkoxy, které obsahují až 6 atomů uhlíku, a fenyl, představuje kyano, karboxyskupinu volnou, ve formě soli nebo esterifikovanou, zbytek -CCHa)p-S02-Xa-Rioa, kde p má hodnotu 0 nebo 1, Xa představujo zbytek -NH-,
-NH-CC-, -NH-CÚ-Oί e<:
duchou vazbu a Rioa a í-ína, stejné nebo různé, představují atom vodíku, lineární nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, obsahující až 6 atomů uhlíku a popřípadě substituovaný, pyridyl, fenyl, benzyl, nitro?yridyl, pyrimidyl. tetrazoly!. diazolyi. piperidiny], a ikyIpiperidinyl, t.hiazolyl, alkyltniazoly1, tetrahydrofurany 1, methy 1 tet.rahydrof urany 1 .
přičemž alkylové a alkenvlové zbytky jsou popřípadě substituované jedním nebo několika zbytky, vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu. h</roxyl, nitro, alkyl, alkenyl a alkoxy obsahující až ó atomy uhlíku, triί1uornethy1, kyano. amino, mono- a dialky lanuno, karboxyskupi nu volnou, ve formo soli nebo esteriíi kovanou, fenyl, tetrazoly1, přičemž uvedené produkty vzorce i,· jsou ve všech nožných isoriernicn racemických. enantionernich a d i «stereo i sonern i-ch formách, a rovněž jejich adičních solí s minerálními a organickými kyselinami nebo s minerálními a organickými bázemi, speč íva j ící v tom, že se pro výše popsanou přípravu použijí produkty vzorců II, III a IV, v nichž R’ i , R' 2 , R' 3 a R’-a na jí významy, uvedené výše pro Ria, resp. R23, resp. Fba, resp R-aa, a v nichž jsou reaktivní funkční skupiny popřípadě chrá něny.
Předmětem vynálezuje zvláště výše uvedený způsob pro přípravu produktů vzorce I, odpovídajících vzorci lb
CIb) kde Rl b atomy uhlíku.
představuje alkylový zbytek s a:
R3 b představuje a tom v od 1k u, forný1 , acy1oxy. pop r1 páve s uL· stituovany alkyl nebo alkoxy nebo kamuxysxiipuu volnou ve íormě soli nebo esterifikovanou alkýlovým zbytkem. R?b představuje fenylthio, fenylsulfonyl, feny1 snifinv1. al kylthio, a 1 kyšu 1íony 1 nebo a 1ky1sulfiny1 , popřípadě sub st.i t.uovaný .
takže ve všech zbytcích, které mohou představovat Fy-b a R?.b, obsahují alkylové zbytky a alkoxyskupiny až 6 atomů uhlíku a fenylové zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halone nu, hydroxy 1, tri í i uormet.hy 1 . acy loxy, karboxyskupinu volnou ve formě sol i nebo esterif ikovanou. fenyl . pyridyl . t.etraxnlyl., alkyl a alkoxy s až 4 atony ulil íku a popřípadě substíb.i
ováné alkoxyskupinou s až 4 at.nray uhlíku,
Ř4b představuje kyano, karboxyskupinu volnou, ve formě soli te nebo esterifikovanou; zbytek -SO2-Xb-Ricb, kde: Xb predstavuje zbytky -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=C1Í-NtRi 3b,
-NH-CO-NH- nebo jednoduchou vazbu a Riob a Ri3b. stejné nebo různé, představují atom vodíku, methyl, ethyl, propy 1, vinyl, allyl, pyridyl, fenyl, benzyl, nitropyridy 1, pyrimidyl, tetrazolyl, diazQlyl, piperidinyl, alkylpiperidinyl, thiazolyl, alkylthiazoly1, tetrahydrofurany1, methyltetrahydrofurany 1, přičemž uvedené produkty' vzorce Ib jsou ve všech možných isomerních racemických, enantiomerních a diastereásoraerních formách, a také jejich adičních solí s minerálními a organickými kyselinami nebo s minerálními a organickými bázemi, spočívající v tom, že se pro jejich přípravu výše uvedeným způsoben použijí produkty vzorců II, III a IV. v nichž Rte, Rte, Rte a Rte mají významy, uvedené výše pro Rib, resp. R?m, resp.
R3 b, resp. Rte;·,, v nichž isou reaktivní funkční skupiny popřípadě chráněny. ±
Předmětem vynálezu je dále zvláště zvůsub produktů vzorce I, odpovídajících vzorci In
kde
R1 d představu ie alky lový zbytek s až 4 atomy uhlíku. R?d predstavu i,- karboxyskupinu volnou, ve forne
T,e sni i rieun ester if i kovanou lineárním nebo rozvětveným alkylovým zbytkem s až 4 atomy uhlíku, formy], acyloxy, alkyl s až •--— 4-atomy uh1íku popřípadě substi tuovaný hydroxylem,
R2d—představuje fenylthio, fenylsulfony1, fenylsulfinyl, alkylthio, alkylsulfony1 nebo alkylsulfinyl, kde alkylový zbytek obsahuje až 4 atomy uhlíku,
R^d představuje zbytek -SO2-NH2, -SO2 -HH-CO-O-R1 oči ,
-SO2-N=CH-KRi3d nebo -S02-NH-.CQ-NH-Riod, kde Riod a Ri3d, stejné nebo různé, jsou vybrány z atomů vodíku, methylu, ethylu, n-propylu a propenylu, přičemž uvedené produkty vzorce Id jsou ve všech možných isoaerních raceraických, enantiomerních a diasteroisomerních formách, a také jejich adičních solí s minerálními a organickými kyselinami nebo s minerálními a organickými bázemi, spočívající v tom, že se pro jejich přípravu výše uvedeným způsobem použijí produkty vzorců IT, III a IV, v nichž R’1 , R’2, R*3 a R*4 mají významy, uvedené výše pro Rid, resp· Rzd, resp.
R3d. resp. R^d , a v nichž jsou reaktivní funkční skupiny popřípadě chráněny.
Předmětem vynálezu je dále zvláště výše uved spočívající v tom, že se jako výchozí produkt, pou vzorce II, kde R’1 představuje alkylový zbytek s uhlíku, R'3 představu je karboxyskupinu volnou, ve nebo esterifi kovanou lineárnín nebo rozvětveným a zbytkem s až 4 atomy uhlíku, fornyl, scyloxy, alk atomy uhlíku, popřípadě substituované hydroxylový R’z představuje fenylthio. {enylsulfonyl. fenylsu kylthio, a 1ky1su1íony 1 nebo a 1ky1su1íiny1 . kde a i hek obsahuje až 4 atomy uhlíku, a reaktivní íunkč eny. zpusci.*- ,
ZÍ ] í? ρΓ!.»«;ΐ ti rA až 4 a torny formě sol i ]kýlovým v 1 s a z -4 n zbytkem. i f i ny i . alkylový zbyní skupiny jsou popři pádě chráněny, a produkt, vzorce V. kde 1.” a představuje zbytek -50? - KH? . -50?-NH-CO-H-Ri na. -50?-N=tH-NR1 áa m ····' -SO2-NH-OO-NH-Rj oj . kde Itoo a ti ?.a . stejné robo různé, tne!
pr;
- 24 vybrány z atomu vodíku, methylu, ethylu, n-propylu a propeny” lu, kde reaktivní funkční skupiny jsou popřípadě chráněny.
- ' Předmětem-vynálezu jedále zvláště výše uvedený způsob,_ spočívající v tom, že se jako výchozí produkt použije produkt vzorce II, kde R'3 představuje alkoxyskupinu nebo karboxyskupinu volnou, ve formě soli nebo esterifikovanou a R'2 představuje alkylthio.nebo fenylthio, popřípadě oxidované ve formě sulfoxidu nebo sulfonu, přičemž tyto zbytky alkoxy, alkylthio a fenylthio jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika zbytky, vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu s až 4 atomy uhlíku, trifluormethyl, amino, mono- nebo dialkylani no, kyano, acyl. acyloxy nebo fenyl.
Předmětem vynálezu je dále zejména výše uvedený způsob přípravy produktů vzorce I, odpovídajících těmto vzorcům:
- kyselina 2-buty1 - 3 - [ [ 2' -karboxy-(1,1’-bi f eny1)-4-y11methy11-4-(feny1thi o)-1H-im idazol-5-karboxy 1ová.
- kyselina 2-butyI -1-f [ 2'-karboxy-(1,1'-bi £eny1)-4-y11met.hy 11-4- (methylthio) -111-inidazol -5-karboxy lová,
- kysel i na 4’ -[ [2-butyl-4-(ethyl t.hio)-5-(hydroxymethy 1 ) - 3 H - i m idazo1 -1-y11methy1]-(1.1’-bi f eny1)-2-karboxy 1ová,
- kyselina 2-buty 1 — 1 — Γ. Γ 2' -kar boxy - (1,3 * -bi f eny 1 ) -4-y 11raet.hyl ] -4-(ethy 1 su 1 f ony 1)-lil-im idazol -5-karboxy lová ,
- kyselina 2-buty1 — 1 — ΓΓ 2'-karboxy-(1,1'-b ifeny1)-4-y11 methy1 1 -4 -(ethy1su1f inyl)-1H-im idazo1-5-karboxy 1ová,
- kyše 1 i na 2-buty1 -1-f12'-karboxy-(1,1’-bi f eny1)-4-y11met.hyl J -4-(ethyl thi o)-1H-inidazo1 -5-karboxy 1 ová .
- kysel i na 2-buty 1 - 3 - [ f 2 ’ -karboxy- (3 , 1 ’ -b i í eny I ) -4-y 1 ] metir/11 -4 - < i eny 1 su 1 i ony 1 ) - 1H- im i dazo 1 - 5- karboxy 1 ová ,
- kyselina 2-buty1 -1 -[ !2' -karboxy-(1.1'-bi£eny1)-4-y11 methy 1 .1 -4 - ( í eny lsu) i i ny 1 ) -111- im i dazo 1 - 5- karboxy 1 nvá .
- ·*>π _
- kyselí na 2-buty1-1-[[2'-tetrazolyl-(1,1 ’ -bifeny1)-4-y11 methy11-4-(methy1thio)-lH-imidazol-5-karboxylová.
- ethy lr 2- buty 1 -4r (methy lthio)-l-£C 2' -.( ( ( ( propy 1 am i no ) karbony1)amíno)su1f ony 1>-(1,1’-bifenyl)-4-yl3methyl3-3.il-imidazol-5-karboxylát, _ . _
- kyselina 2-buty1-4-(methylthio)-1-f[2’-((((propylamino)karbony 1)am inolsulfonyl)—(1,1’-bi fenyl)-4-yllmethy11-1H-imidazol-5-karboxy lová, ......... . . .
- didraselná sůl kyseliny 2-buty1-4-(nethýlthio)-1-[Γ2'-((((propy1ara i no)karbony 1)am i no)su1fony 1)-(1,1'-bif enyl)-4-yllmethy11-lH-imidazol-5-karboxylové. '
Předmětem vynálezu je přípravy produktů vzorce I, dále zvlsste výše uvedený způsob odpovídajících těmto vzorcům- ethyl-2-buty1-4-(methyIthio)-l-[[2' -((((propylamino)karbony 1)anino)suif ony 1)-(3.1'-bíleny 1)-4-y11methy11-1H- i i . i nazoI — b — karlroxy j al.
- kyše 1 i r,a 2-buty 1-4-( methy i th i o ) - 1 - Γ [ 2 ’ - ( ( ( < propy 1 am i no ) karbony 1)anino)su i £ ony 3)-(1,1'-bifenyl)-4-v 13 methy11 -1H-im i dazol-5-karboxy1ová.
- didraselná sůl kyseliny 2-buty1-4-(methylt — <(.<(propyi ani nolkarbonyDani no)sn11 ony 1)- ti -vilmethy11-lH-inidazol-5-karboxy1ové.
h i o ) -1 - f Γ 2' . 1 ’ -i...i l eny i ) -4 óa výhodných ροόρ i neK provalen i vyna 1 ezu vzorce .1 11. i.akový . ze ha i preust-uvu ~ie přednos ale může rovněž představovat aton chloru nebo ie produk 'ě atom I prohnutu produkten vzorce IT může
1'7 t rrovaúena v pozí !uushod i e amid. tetrahvdroíuran. aceton ' i!ir'!;'í.ho;-:yei.han nebo d rozpouštědla nebo při teplotě iako je například dimethylf emane t on i i.r i 1 . d i methy 1 propy lnonethv1su1íoxid. při re! luxu místnosti, před.nost.ně za míchá26
ní: reakce se provádí v přítomnosti báze, jako ie například hydrid sodný nebo draselný, methylát. ethylát nebo terč.butylát sodný—nebo-draselný, nebo přednostně uhličitan sodný, draselný nebo-česný— __ — * ♦ —
Reakce takto získaného produktu vzorce IV s výše definovanou sloučeninou vzorce V, kde Xg představuje přednostně atom bromu,, jodu nebo chloru, může být prováděna v rozpouštědle, jako je například směs toluenu a ethánolu, nebo dále v dimethylformamidu v přítomnosti slabé báze, jako je například hydrogenuhličitan sodný, draselný nebo česný, přednostně v přítomnosti katalyzátoru, jako je například tetrakistrifenylfosfin paladia nebo směs trifenylfosfinu a diacetátu paladia nebo dále tetrakistrifenylfosfin niklu.
Jako další katalyzátory je možno uvést například komplexy niklu, paladia, ruthenia nebo platiny a přednostně komplexy paladia; bisídibenzy1 idenacetoniRd v přítomnosti PPh3. tr i s (d i benzy 1 idenaceton)Pd , trans-benzy 1 (ch 1 or ibis (tri i eny 1 fosf i n )pa lad i um , Pd(OAc)z-tri sf uryl fosf i n. Pd ( OAc )?. - tri feny 1 f osf i η, tetrakisCtrifeny1fosf i n)paladi nm, 1,4-bi s(d i fenv 1fosfi no)butan Pd, Cl. Bř nebo OAc. 1.3-bis(diíenyIfosfinojpropan Pd , Cl, Br nebo OAc, 1,2-bis (d i f eny 1 f osf i noiethan F'd. Cl. Br nebo OAc, 1,l-bis(diíenylfosfinoiíerrocen Pd, Cl. Br nebo OAc;.
Při reakci produktu vzorce IV s produktem vzorce V isem použitá rozpouštědla výhodně předem odnlynčna například probůh láváním argonu.
Různé reaktivní funkční skupínv, které mohou nést některé výše uvedené reakční složky, nohou být. je-li to nutné, chráněny; jedná se například o hydroxylové, acylové. volné
karboxylové zbytky” a dále anino a monoalkylamino, které mohou být chráněny příslušnými chránícími skupinami.
Výčet různých-použitelných chránících skupin je možno nalézt napříklaď v patentu BF 2 499 995.
Zde je možno uvést tyto nevyčerpávající příklady ochrany reaktivních funkčních skupin:
- hydroxylová skupiny je možno chránit například alkylovýni zbytky, jako je terc.butyl, trimethylsily1, terc.butyldimethylsily 1 , methoxymethy1, tetrahydropyrany1, benzyl nebo acet..y 1 - aminoskupony je možno chránit například acetylovým, tritylovým, benzylovým, terč.butoxykarbonylovým zbytkem, fta1imidoskupinou nebo jinými zbytky známými v chemii peptidu,
- acylové skupiny, jako je forrayl, je možno chránit například ve formě cyklických nebo acyklických ketalů, jako je dinethyl- nebo diethylketal nebo ethyler.dioxyketal ,
- kyselé funkce výše uvedených produktů je možno, je-li to žádoucí, amidifkovat primárním nebo sekundárním aminem napříklaď v methylenchloridu v přítomnosti například hydrorh 1 or i du 1 - ethy 1-3-( dimethy 1 an i nopropy 1 ) karbod i in i du př i t e.p1 o tě mís tností,
- kyselé funkce mohou být dále chráněny například ve formě esterů, tvořených se snadno odštěpife1nými estery, je benzylester nebo terč.buty1 ester, známými v chemii pe j a k o :>t. i dů .
Získané produkty vzorce I.' v závislosti stituentů R’i , R’2, R'3, a R’a pak buď tvoří produkty vzorce I.
na významu subnebo netvoří
Jest. 1 i že produkty ve 1, rsohou týt, je-li vzorce I' nepředstavuj to nutné nebo žádoucí.
produk fy vzorpodrobeny dá 1e uvedeným reakcím za vzniku produktů vzorce I.
-- - -- Odstranění- chráníc ich skupin, jako jsou například výše uvedené skupiny”, - je možno: provádět za podmínek, známých odborníkovi. zejména kyselou hydrolýzou s použitím kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, benzensulfonová nebo p-toluensulfonová. mravenčí nebo trifluoroctová nebo dále katalytickou hydrogenací.
b
Ftalimidoskupina může být odštěpena hydrazinc-?m.
Výše uvedené produkty mohou být, je-li žádoucí, podrobeny reakcím, vedoucím k tvorbě solí, například s minerální nebo organickou kyselinou, obvyklými metodami, známými odborníkovi .
Výše uvedené produkty nohou být, je-li to žádoucí, na případné karboxyskupi ně podrobeny reakci tvorby soli s minerální nebo organickou bází nebo esterifikaci; tyto reakce ie možno provádět obvyklými met.ódami, odborníkovi známými.
Případné přeměny esterové funkce.na kyselou íunkci u še uvedených produktů nohou být, je-li žádoucí, prováděny obvyklých podmínek, odborníkovi známých, zejména kyselou alkalickou hydrolýzou, například hydroxiden sodným nebo d selnýn v prostředí alkoholu, například methanolu, nebo ky
V y za nebo selinou chlorovodíkovou nebo sírovou.
Případné kyanoskupiny výše uvedených produktů mohou být. je-li to žádoucí, přeměněny- na kyselou funkci za obvyklých podnínek, odborníkovi známých, například dvojitou hydrolýzou, prováděnou v kyselém prostředί, iakn'například ve směsi kyseliny sírové, ledové kyseliny octové a vody, přednostně pří- 2y tomných ve stejných dílech, nebo ve směsi hydroxidu sodného, ethanolu a vody. za refluxu.
— ~ Případné volné; nebo ester ifi kované karboxyskupiny vé výše uvedených produktech mohou být, je-li to žádoucí, redukovány metodami, odborníkovi známými, na alkoholickou funkci: v případě estérifi kovaných karboxyskupin je možno použít zejména hydridu lithného a hlinitého v rozpouštědle, jako je například-tetrahydrofuran nebo dále dioxan nebo ethylether.
o
Pro volné karboxyskupiny je možno použít zejména hydridu boru.
Případné alkoxyskupiny, jako je zejména methoxy, ve výše uvedených produktech, mohou být, je-li to žádoucí, převedeny na hydroxylovou skupinu za obvyklých podmínek, odborníkovi známých, například bromidem boritým v rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, hydrobromidem nebo hydrochlori den pyridinu nebo dále kyselinou bromovodíkovou nebo chlorovodíkovou ve vodě nebo kyselinou octovou za refluxu.
Případné skupiny, obsahující atom síry. ve výše uvedených produktech nohou být, je-li žádoucí, přeměněny na odpovídající sulfoxidové nebo sulfonové skupiny za obvyklých podmínek. odborníkovi znaných,'například pomocí perkyselin, iako je například kyselina peroctová nebo kyselina ra-chlorperbenzoová, nebo dále ozonem, oxcnen, jod istanem sodným v rozpouštědle, iako je například methylenchlorid nebo dioxan, při teρ 1 otě míst..nosti .
Sulfoxidovou funkci je možno získat ekvínolárnín smísením produktu, obsahujícího alkylthio nebo ary 1 t.h i oskup i nu , a činidla, jako je zejména perky se ] i na .
Sulfonovou funkci je možno získat, smísením produktu, obsahu jícího alkylthioskupinu, nebo arylthioskupinu; s-přebytkem čin id 1 a'·, jakó jě. ze jména - perkyse lina. _ —e
Případné alkoholické skupiny výše popsaných produktů mohou být, je-li to žádoucí, přeměněny na aldehydickou nebo kyselou,, funkci.,oxidací za obvyklých.. podmínek^odborníkovi známých, jako je například působení oxidu manganatého, za vzniku aldehydů nebo Jonesova činidla, vedoucího ke kyselinám.
Případné nitrilové funkce-výše. popsaných produktů mohou být, je-li to žádoucí, přeměněny na tetrazol za obvyklých podmínek, známých odborníkovi, jako například cykloadicí kovového azidu, jako je například trialkylcínazid, na nitriloven skupinu, iak je uvedena v postupu, popsaném v článku v J Cirganoneta 1 1 ic Chemistry 33, 337 (1*371), Kozíma S. a d.
Případné opticky aktivní skupiny v produktech vzorce I mohou být připraveny štěpením racemických směsí obvyklými metodami, odborníkovi známými.
Produkty vzorce I jsou známy a jsou popsány zejména v evropských patentových přihláškách č. 0 465 363 a 0 503 162.
Produkty vzorce I, připravené výše uvedeným způsobem, stejně jako jejich adiční soli s kyselinami, nají zajímavé farmako1ogické vlastnosti.
Produkty jsou obdařeny antagonistickými vlastnostmi vůči receptorů ann i ot.ens i nu IT a jsou tedy zeiména inhibitory účinků ang i ot.ens i nu II, zvláště vasokonst r i kčn ího účinku a rovněž trofického účinku na úrovni myocytů.x
..........Tyto vlastnosti ...opravnu j í použití pfi pravených výše uvedeným způsobem, v přičemž uvedené produkty vzorce I jsou produktů-vzorce I, terapii—jako- léčiv, ve všech nožných isoriern ích racem ických nebo opticky aktivních formách, nebo adičních solí produktů vzorce I s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo organickými kysel inámi .
Produkty vzorce I, připravené výše uvedeným způsobem, stejně jako jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo organickými kyselinami, mohou být používány zejména jako léčiva při léčbě arteriální hypertense, srdečních nedostatečností, renálních nedostatečností a při prevenci post-angioplastických restenos.
Mohou být, používány rovněž při léčbě některých gastrointestinálních a gynekologických poruch a zejména pro relaxační účinek na úrovni dělohy ve formě farmaceutických prostředků, obsahujících jako účinnou látku alespoň jedno výše definované léčivo.
Tyto farmaceutické* prostředky mohou být podávány bukální, rektální, parenterální nebo lokální cestou při topické aplikaci na kůži nebo na sliznice.
Tyto prostředky nohou být.
o?vné nebo kapa 1 né a nacházet.
se ve všech mánní médie žé, kapsle, farnaceut ně, iako granu1e, ických formách., používaných běžně v huisou například prosté tablety nebo dračí pky. injekční preparáty, masti, krémy.
gely a aerosolové přípravky; připravují se obvyklými metodami. Účinná látka může být formulována v nosičích, používaných obvykle v těchto farmaceutických prostředcích. 'iako je !.abk.
arabská guma. laktóza, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, vodná nebo nevodná vehikula, tukové základy živočišného .· nebo., rostlinného., původu, parafinické deriváty,, glykoly, různá smáčedla, dispérgátory nebo emulgátory. konzervační prostředky.
Obvyklé dávkování, měnící se podle použitého produktu, léčeného subjektu a typu napadení, může činit například 1 až 100 mg denně u dospělého orální cestou.
Některé výchozí produkty vzorce II jsou známé a mohou být připraveny například podle evropského patentu EP Í6S 950.
Výchozí produkty vzorce II mohou být zejména připravovány způsobem, spočívajícím v tom, že se sloučenina vzorce 11«.
H0-N=C-C=N
CITa ) kde R'2 má výše uvedený význam, podrobí působení redukčního činidla za vzniku odmovídaiícíno aminu vzorce lip
Hz N - bii - C=N kde R'2 má výše uvedený význam, který se podrobí působení sloučeniny vzorce ITc
R' i - ll - K a 1 l! íi (IJc ) kde R'i ná výše uvedený význam, za vzniku produktu vznro- Ila , - ι:=Ν
R’ i-C-NHCll^ (lid) .
II \
Ο R'2 kde..R’i. a R’2 nají výše uvedený význam. který se nechá reagovat se sloučeninou vzorce Ho xýR’3-YH cíle) kde R’2 má výše uvedený význan a Y představuje atoia síry nebo kyslíku, za vzniku produktu vzorce Ilf
NH2
R'l-C-NH-C=C/ Cllfí.
II I \
R’2 YR’3 kde R'i, R’2, R'2 a Y nají výše uvedený význan, který se podrobí cyklizační reakci za vzniku produktu vzorce II, který se pak podrobí, je-li to žádoucí a nutné, jedné nebo několika následujícím reakcím v libovolném pořadí:
a) odštěpení chránících skupin, které nohou nést chráněné reaktivní funkční skupiny,
b) reakce s minerální' nebo organickou kyselinou nebo s bází za vzniku odpovídající soli,
c) esterifikace kyselé funkce.·
d) zmýdelnění esterové funkce na kyselců funkci.
e) přeměna kyanoskupiny na kyselou funkci,
f) redukce karboxyskupiny na alkoholickou funkci,
g) reakce přeměny alkoxyskupiny na hydroxylovou funkci.
h) oxidace skupiny obsahující atom siry na odpovídající sulfoxidovou nebo sulfonovou funkci,
i) oxidačně alkoholické funkce na aldehydiekou nebo kyše lou í unkci,
j) přeměna nitrilové funkce na tetrazolovou funkci,
k) štěpení racemických forem na jednotlivé isomeřy,
l) přeměna karboxyskupiny na karbamoylový zbytek, .....
a) přeměna karbamoy lového zbytku na nitri lový._zbytek, č př ičemž:: tak to ;; zí skané . produkty vzorné ;.ΙΪ~ ;- ných isonerních'račémických, enántiomerních a“ diastereoišó- měrní ch formách. .... .... ***...
Za přednostních podmínek provádění vynálezu je výše uvedený způsob prováděn tímto-způsobem:-- - —------- -- - redukce oximu vzorce Ila za vzniku sloučeniny vzorce lib může být prováděna obvyklými metodami, odborníkovi známými, jako je například araalgam hliníku, připravený za obvyklých podmínek, jako je například působení chloridu rtutina hliník; reakce se provádí v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo toluen, přednostně při teplotě asi 50 °C;
- adice produkt, u vzorce líc . kde V představu je atom bromu nebo přednostně atom chloru, na amin vzorce lib může být provedena metodami, odborníkovi známýni, například v přítomnosti báze, jako je pyridin nebo triethylanin; reakce se provádí přednostně při teplotě asi 0 °C. Je možno rovněž získat sloučeninu vzorce Ila podrobením sloučeniny vzorce Ila redukci a acylaci v přítomnosti anhydridu. jako je například acetanhydrid, anhydrid kyseliny náselné nebo valerové. hydrogenací v přítonnosti paladia nebo zinku nebo dále dithionátu sodného ·
- adice sirného derivátu v orce Ile na amid vzorce Ila se provádí například rozpuštěním amidu vzorce IId v rozpouštědle, například v alkoholu, jako je ethanol nebo methanola pak postupnýn přídavkem báze. iako je? triethylanin, a sloučeniny vzorce II© přednostně nosti, za míchání a při teplotě míst.33
- reakce cyklizace sloučeniny vzorce Ilf se může. provádět v rozpouštědle, jako je například dichlořmethan, dichlorethan nebo chloroform; reakce může být prováděna například v přítomnosti chloridu fosforečného, předem rozpuštěného v d i ch 1 oi‘raethaňu,? pr i tep 1 ote asi — 73 °C~v príicmnostu. baze. jako je například pyridin nebo dimethylaminopyridin;reakce může být prováděna za míchání při teplotě místnosti.
Takto získaný produkt vzorce II může být podroben jedné nebo několika reakcím, které je možno provádět za stejných podmínek, jaké jsou-uvedeny výše pro produkty vzorce I.
Sloučeninou vzorce Ila může být například ethylisonitrosokyanoacetát, který se může nacházet napříkladve formě komerčního produktu fy LANCASTER pod označením 3930.,
Sloučeninu vzorce III, jak je definována výše, je možno získat reakcí sloučeniny v rovnováze s její t.rinerní formou vzorce VI
kde
Eí má výše uvedený význam a kol představu je tolylový zbytek, s příslušným alkoholem, jako -ie například methanol, ethanol nebo butanol, nebo s diolen, jako je například propane] i o 1 . ethylenglykol nebo dinethy1propandio1, za vzniku sloučeniny vzorce VIII
kde B, Xi a X2 mají výše uvedený význam, která se nechá reagovat s halogenačním činidlem za vzniku produktu vzorce III.
Je možno dále uvést způsob přípravy produktu výše uvedeného vzorce I, spočívající v tom, že se získá produkt vzorce IV reakcí sloučeniny výše uvedeného vzorce VI 3 halogenačním činidlem, uvedeným v H.R. SNYDER a d., J. flnn. Chem. Soc.
BO. 335 <1953) za vzniku sloučeniny v rovnováze.se svou Lrinerní formou vzorce VI'
BCGH)2
Ha 1 0 .
\ X tol-S b - 7. rj i „z ťj
I tol
Hal kde B a tol nají výše uvedený význam a Hal představuje atom halogenu, přednostně atom bromu, kterážto sloučenina vzorce VI' se nechá reagovat se sloučeninou vzorce II za vzniku proiluKtu vzorce načež se pokračuje v syntéze výše uvedeným
způsobem za vzniku produktu vzorce I.
?- ? .Tyto reakcerje možno*provádět za-výše uvedených- podmínek a tak, jak je uvedeno'v~príkladech provedení.
Jak je uvedeno výše, je možno způsob přípravy produktů vzorce I provádět reakcí produktu vzorce II
kde R' i, R'z a R'3 mají výše uvedený význam, přičemž produkt vzorce III odpovídá vzorci lila
Hal
kde Hal a B nají výše uvedený význam, za vzniku produktu vzorci?· IV. odpovídřii icího vzorci IVa
- 3« -
kde R'i, R’2, R'3 a B mají výše uvedený význam, načež se produkt. vzorce IVa nechá reagovat se sloučeninou vzorce Va
Hal
kde Hal a R’a mají výše uvedený význam.
Příklad takové přípravy produktu výše uvedeného vzorce I ie uveden v příkladu 1.
Ve výše uvedeném postupu ie možno nechat reagovat produkt výše uvedeného vzorce II s produktem vzorce III. odpovíd a i í c ί π vzore i 11Im
(Illb) kde Hal a B nají výše uvedený význam, za vzniku produktu vzorce IV, odpovídajícího vzorci IVb nebo IV'b
<IVb) (IV'b) kde R’i . R'2. R'3 a B nají výše uvedený význam, načež se produkt vzorce IVh nebo IV'b nechá reagovat s výše uvedeným produkten vzorce V.
- Příklad takové, přípravy, produktu výše uvedeného^vzorce I je uveden v· příkladu 2.. -------- - /,4 . . . : .
' ' .Takový, proďu kť? vzorc e I nuže bý t pod roben, j é - í i -1 o π u t né a je-1i to žádoucí,.různým reakcím za vzniku dalších produktů vzorce I, uvedeným výše, zejména zmýdelnění. Rovněž produkty vzorce IV a například produkty vzorce IVa, IVp nebo IV’b -nohou · být= taképodrobeny- různým-reakcím zavzni ku. da1 - . ších produktů vzorce IV. ’’ ~
Předmětem vynálezu jsou dále jako nové průmyslové produkty a zejména jako meziprodukty, nezbytné k přípravě produktů vzorce I, sloučeniny výše uvedených vzorců IV a V.
Některé produkty vzorce III jsou rovněž nové a tvoří z toho titulu předmět vynálezu.
Předmětem vynálezu jsou zvláště, jako nové průmyslové produkty, tyto produkty:
2-jodbenzensu1fonamid
2- jod-N-[ (propy lam-i no) karbony 11 benzensulf onamid
4a 2-14-(brommethy1)f eny11-5,5-d imethy1-1,3,2-d ioxaboro1an
4b 2-[4-( brommethy1)f eny11-1,3,2-d i oxaborolan ethy1-1-[(4-boronofeny1)nethy1]-2-buty1-4-(methy1thi o) -IH-imi dazol-5-karboxylát
6a ethy1-2-butyl-l-[4-(5,5-dimethy1-1.3.2-d i oxaboro1an-2-y1)fenylmethy1]-4-(methylthio)-1H-imi dazol-5-karboxylát 6b ethy1-2-butyl-l-[4-(l,3,2-di oxaborolan-2-yl)fenylmethy1] -(methy1th io)-IH-in i dazol-5-karboxylát (T-4)((4-((2-buty1-4-(methylthio)-5-(ethoxykarbony 1)-1H-im i dazol-1-y1-((methy1)feny1)-((2,2'-Cmethy1imi no)-bis( ethanol a to) ) ( 2-)-Η , 0 , Γ) ‘ )-bor ethy1-2-buty1-1-(¢4-(1,3.2-benzodioxaborol-2-y1)feny1)methyl)-4-(nethylthio)-lH-ímidazol-5-karboxylát 9a' ' ethy1-2-buty1-l-((4-(4,4,5,5-tetramethy1-1.3,2-dioxolabóřo íán-2-y 1) feny 1) methyl ) -4- Cmethy 1thi o ).ř ÍHř im i dazo 1 -5 -karboxy lát - .................... ..
9b ethyl-2-butyl.-l-((4-(l,3,2-dioxolabprolan-2-yl jfenyl)methy15-4-(methylthio)-lH-imidazol-5-karboxy lát.
.....Týto produkty odpovídájínásledujícím vzorcům taž 9 =
Br
α
kde Z a V, steiné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylový zbytek, zejména methyl nebo ethyl, a výše uvedené produkty 4, 6a 9. ísou označeny 4a. 6a a ,9a. představuieZ methylový zbytek, a atom v
4b, 6b a 9b. představu je-1 i
-η díku .£
• , Způsoby přípravy výše uvedených sloučenin a některých jejich homologů jsou uvedeny v experimentální části.
Příklady provedení vynálezu
Příklady přípravy produktů vzorce I jsou uvedeny pro osvětlení vynálezu, avšak neomezují jeho rozsah.
Příprava 1= 2-jodbenzensul£onaniid (produkt i)
Na 60 °C se zahřívá 3,5 g <z-aia i nobenzensu 1 í onanii du a 25 ml kyseliny sírově o koncentraci 98 %. Přidá se 20 g Jedu a při 0 až 5 °C se přidá roztok 1.45 g dusitanu sodného ve 4 ml vody. Směs se míchá 3 h při teplotě nižší než 10 °C, pak se při 5 až 10 °C přidá roztok 3.75 a jodidu draselného.ve 25 ml vody .
Snes se míchá 19 h a přidá se 50 nl vody, provede se filtrace a promytí vodou, pak se zbytek vyjme do 50 nl ethylacetátu, promyje 0.2N roztokem thiosírann sodného, pak vodou, zahustí se a získají se 4 ά očekávaného produktu.
Analytické výsledky:
Teplota tání 197-198 °C IR (nujol)
2360, 3255, 1562 cn“1
Hmotnostní spektrum M + 283
NMR: CDCls
5,17 (bs, NHs), 7,23 a 7,52 (td, aromáty, 2H>. 8-08 a 8,20 (dd, aromáty. 2H).
Příprava 2= 2-1od-N-[(propylamino/karbonyl] benzensulfonamid (produkt 2) ._________Smísí se 4 g jodbenzensu1fonaaidu a 40 nl acetonu. Přidá se 3,92 g uhličitanu draselného. Směs se přivede k refluxu, přidá se 1,46 ml n-propy1 isokyanátu a směs se udržuje 2 h na refluxu. Zahustí se, přidá se 200 nl vody, pak se za chlazení reakční směsi na asi 0 až 5 °C přidá 2N roztok kyseliny chlorovodíkové do pH 3. Překrystalováním ze směsi aceton-isopropy lether se získá 4,9 g očekávaného produktu.
Analytické výsledky:
Teplota tání 211-212 C IR (nujol 5
3406, 3363, 1715, 1565, 1539 cm'5. Hmotnostní spektrum IT* 363 NMR: CDCls
0,32 (tJ = 7,5, CHj, 3H>. 1.45 (m. 2H), 6,39 (t. CONH, 1H), 7,29 (df.
J=
15, aromáty), (n. aromáty)
n. Lhj. J=l,5. aromáty), 7,54 (fd. , 7,59' (s. SO? NH. ÍH) .
Přípravu produkt, ů v experimentální části.
Oil·. / . u :r > f? Γΐί ϊΣΞΓ
9a a 9b . mOpgonýcb tí L i CKS? O i i 0/ 1“ li i i. * - či K : ·
H3Š
SCHÉMA
9Τ
- 47 Příprava 3= ethyl-l-[ (4-boronoíenyl )iaethyll -2-buty1-4-(.methylthio)-lH-imidazo 1 -5-karboxy 1 át. (produkt .5) . - Metoda 1
Ke směsi 0,484 'g.ethyl-2-butyl-4-(methylt.hio)-lH-imidazol-5-karboxy1átu, 5 ml dimethylformanidu a 0,552 g uhličitanu draselného se přidá 0,423 g kyseliny
4-brommethy1 feny1boronové (připravené metodou podle Snydera a d., JACS 80. 835 <1958)). PO 48 h míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do ledové vody. Míchá se 15 min, směs se přefiltruje, promyje vodou a překrystaluje ze směs i cyklohexanu a isopropyletheru a získá se 0,450 g očekávaného produktu.
Metoda 2I’o smě;
9.44 c dny 1 -2-buty ! -4 -(methy1thi o)-1 H-imi rb
-5 - karboxy 1 é tu , 62 ml bezvodého d i methy 1 forman idu. a 10,78 g uhličitanu draselného se přidá roztok 11 a 2-<4-(bromnethyl·)íenyl)-l.3.2-dioxaborolanu v 66 ml d i methy 1 f orraam i du . Po 48 h míchání při teplotě místnosti se reakční směs vlije do ledové okyselí na pit 2 2H kyselinou chlorovr »4 A Ϊ', Η V ij pr e£ i I í. i. u ie . pronyie vi.m.1ou a vysusi a zí sua se 10,45 c oc esa — váného produktu.
Teplota tání 169-170 °8 * IR ( n u j o 1 )
1698, 163 0. 1555, 1518 cm' 1 • Hmotnostní spektrum 1074 (triměrní forma)
NMR: 8881 a
Směs monomeru a zdvo jení t.rineru - 8/4-1/4 sinnál ů 0,87 a 0,86 (t CH? . 811), 1.82 (m. CH? . 2H). 1.80 (t, 8fb8H?CHa. 8 H) .
1.64 (ra, CH? . 2H), 2,60 (m. CH.? 2H), 2,61 a 2.68 (s, SCH?811), 4,25 (zdvojený g. 88? 8H? CHa . 21’). 5.5‘ . N-CH2-F’h, 2H), 7,00 a 7,,68 Cbd, aromáty, 2H), 7,11 a 3,12 Cbd. aromáty, 2H>. 4.93 Cm, široký - 0,2H, mobilní).
Příprava 4= ethy1-2-buty1-1-Γ4-(1,3,2-dioxaborolan-2ry1>feny lmethy 11 -4-Cmethylthio)-lH-imidazol-5-karboxylát (produkt 6b)
Po dobu 4 h se při refluxu za odstraňování vznikající vody míeha snes'1,292 g ethy1 -1-[ (4-boronof eny 1 )net.hy 11-2o
-buty1-4-Cmethy1th i o)-1H-imidazol-5-karboxylátu, získaného podle přípravy 3, 25 cm3 toluenu a 0,710 cm3 1,3-propandiolu. Směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vykrystaluje působenímtepla achladu z heptanu, přefiltruje, promyje a získá se 1,12 g hledaného produktu.
NMR: CDC13 <250 MHz) ppm
0,36 Ct, 3H): CH<'nBu, 1,30 Cm, 2H)-1,60 Cm. 2H)-2,53 Ct, 2H): CH? nBu, 1,23 Ct, 3H)-4,23 Cq, 2H) = -COOEt, 2,04 Cm, 2Hj
O-CH? -CH?-CH?-0. 4.14 Ct, 4H): -O-CHz-CH?-CH?-1.1- , 2,53 Cs,
3H): SCH3. 5.52 Cs, 2H): ňr-CH2-imidazol, 6,94 a 7.63 CCD.
4H)= aromáty.
Příprava 5 - ethyl-2-buty1-1-Γ4-(5,5-dimethyl-ί,3,2-dioxahoroIan-2-y1)fenylmethy11-4-CmethyIthio)-1H-i mi dazcl-5-karboxylát Cprodukt 6čí)
Postupuje se podle přípravy 4 s použitím 250 mg ethyl-1-Γ (4-boronofeny1)methy1]-2-buty1-4-Cmethy 1 th i o)-1H-inidazo1 -5-karboxylátu a 70 mg 2,2’-dimethy1-1.3-propandi olu a získá se 200 mg hledaného produktu.
Příprava 6 = CT-4) -C C4-C C2-buty1-4-Cmethy]thi o)-5-<ethoxykarbony 1)-lH-imi dazol-l-y1)methy1)feny1)-C(2,2’-Cmethy1 i mi no)-bi s<ethanolato))-C2-)-H,O,O’ )-bor
(produkte 7 )
........ Postupuje se. podle přípravy.4 s použitím 2 g ethyΙ-ΙΟ- [ (4-bprpnofenyDnethy1]-2-buty1-4-(methy1tn ίo)-1H-imjdazo1 -5-karboxylátu, 30 cm3 cyklohexanu a 10 cm3 ethylacetátu a po rozpuštění za tepla 0,611 cm3 N-methyldiethanolaminu. Po zahuštění se získá 2,17 g hledaného produktu.
NMR-· CDCI3 (250 MHz) ppm
0.85 (t, 3H): CH3 nBu, 1,3 (t, 3H) = CH3 z -COOEt. 1,3 (m, 2H)-1,62 (q, 2H): CH2 v poloze 3 a CH? v poloze 2 nBu, 2,30 (s, 3H), -N+-CH3, 2,60 (s, 2H a t, 2H)> S-CH3 a CH2 v poloze Ϊ nBu, 2,98 a.3,20 (m, 4H)= CH2-N*», 4,15 Cm, 4H), CH2-B-“, 4,27 (q, 2H), CH2 z COOEt, 5,50 (s, 2H): Ar-CK?-imidazol, 6,9 a 7,5 (2d, 4H) aromáty.
Příprava 7· ethy1-2-buty1-1-C C4-(1, 3,2-benzodioxaboro1-2-y1)í eriy 1) methy 1 ) -4 - C m e t hy 1 th i o ) -1H - i in i dazo l - 5 -karboxylát (produkt. 8)
| Postupu | ie se | podle přípravy 4 s použitín | 1 g | et. | hy} - | |
| -í(4-boronoíeny1)nethy1)-2-buty1-4-(methy1th1 | 0 ) -1 | H-i | m 3 d a | |||
| Cl KSrijfJXV’ i cl | tu a 0 | ,293 g katechnlu. Získá se | 4 | , o | h : er, | |
| produktu. | ||||||
| NMR: CMC I? ( | 200 MH | z) ppm | ||||
| 0.87 Ct, 3H) | : CH? | nBu, 1,35 (π, 2H): CH? v po | 1 | o ze | 0 | n Bu |
| (m, 2H>: CH? | v poloze 2 nBu, 2,63 (t, 2H): CH | ? | v | pol | cize | |
| nBu, 1,30 <t | , 3H): | CH3 v C02EC, 4,25 (q. 2H)= | CH? | v | po 1 Cj | |
| nFiu, 1,30 (i. | . 3H) , | CH3 v CO2 Et., 4,25 ( q . 2H ) : | Γ:Η*> | V | jjijp F_ | |
| 2,63 ( s . 3 H ) | : SCH3 | , 5,6 (s, 2H): CH2 benzyl. | 7 | , 1 | a 8 | , 05 |
| aromát,y , 7 , l! | 5 a 7, | 3: katecho 1 . |
Pří prava
8= ethyl-2-buty1-1-CC4-C4.4.5,5-tetramethyl-1
-d i oxaborolan-2y 1 )f enyl ) methyl )-4-Ci«othy 1 th i o) 50
-1H-imidazol-5-karboxylát (produkt 9a) _______Postupuje se.podle přípravy 4; vychází se z 0.5 g ethyl-1
- [ (4-boronoíeny 1 )m?ethy 1 1 -2-buty 1 -4-(raetny 11li i o) - .1 H- im i dazo 1 -5-karboxylátu s použitím 0,189 g pinakolu. Získá se 0,511 g hledaného produktu.
NMR: CDCI3 <250 MHz) ppm
0,87 (t, 3H): CH3 nBu, 1,83 (m, 2H): CH2 v poloze 3 nBu, 1,63 (m, 2H): CK2 v poloze 2 nBu, 2,53 (t, 2H) : CH2 v poloze 1 nBu, 1,33 (s, 12H): 4 CH3-C-, 1,23 (t, 3H): CO?Et. 4.23 (9, 2H): C02Et, 2,61 (s, 3H): S-CH3. 5,53 (s)= N-CH2-Ar, 6,37 a 7,73 (2d, 4H): aromáty.
Příprava 9= ethy1-2-buty1-1-((4-(l,3,2-dioxaborolan-2-y1)fenyl)methy1)-4-(methylthio)-IH-irai dazcl-5-karboxylát. (produkt 9b)
Postupuje se podle přípravy 4; vychází se z 0.2 >4 et.byl-1-Γ(4-boronofeny1)methy13-2-buty1-4-(nethy 1 th io)-l H-i n i dámo 1 -5-karboxy 1 átu s použitím 99 m>4 ethy 1 eng lýko 1 u - Získá se 0.21 g očekávaného produktu.
NMR: CDCI3 (250 MHz) ppm
0.9 (t. 3H): CH? nBu. 1,35 (η, 2H): CH2 v poloze 3 nBu, l.fňj (ra. 2H): CH? v poloze 2 nBu. 2.63 <t.. 2H>: CH? v poloze 1 nBu, 1,30 (t, 311): C02Et., 4,25 Cg. 2H) : CÚp.Et, 2.63 (s. 311):
S-CH? , 5,60 (s. 2H): Ar-CH? - imidazol , 4.45 (s, 4H): 2CH2-ij, 7,02 a 7,8 .(2d): aromáty.
Příprava 10= 2-hrora-N-í(propylamino)karbonyl1benzensulf
Ο Π S.1IÍ i c
K ref. luxu se zahřívá 15 ct 2-bronbenzensu1íonamidu ve 150 cn·’ acetonu, přidá se 17.6 g uhličitanu draselného a pak 6.6 •. i:. N — p 1 opy 1 i s o kyanai, u . srn es se m , c ϊ i a ✓i . -J h X. éi I (;' t 1 Ϊ3Χ U » 1. ~~ chladí na O °C a okyselí na pH 5. Získá se 18,35 q očekávané ho produktu-(teplota· tání- 218-219 °C).
NMR: Ct)čl3 ppra - -; · · - ..... y.... .........
0,84 (t. 3H): CH3 < 1,45 Cm, 2H), 3,07 Cq, 2H), CH2. 6,08 (1 ,
1H): NH, 7,5 Cm, 210,-7..71 (dd, 111), 8,25 (dd, 1H: aromáty, _ 10,00 (1,-1H): NH.
Příklad 1.......; ~...... ......Didraselná sůl kyseliny 2-butyl4H-Cmethylthiol-1-Γ [2' -( ( ((propylamino)karbony1)aminolsulfony1)-l, 1’ -bifeny1-4-y1} methy11-1H-imidazol-5-karboxy1ové
Stupeň Ά: 2-[(4-brommethy1Ifenyl]-5,5-dimethy1-1,3,2-dioxaborolan h se zahřívá k refluxu za odstraňování vznikající vod
3,4 g kyseliny 4-nethy1feny1boronové (nebo její trinerní for my) a 2.6 g 2,2-dimethylpropan-í,3-diolu v 50 on3 cyklohexanu. Přidá se 4.45 g N-bromsukciniraidu a 100 mg ©zobisi sobuty ronitrilu. Směs se udržuje 4 h na refluxu, ochladí se, přefiltruje. promyje cyklohexanera a získá se 7 g hledaného produktu. Teplota tání 110 °C.
NMR: CDC1? ppm
1,01 Cs, 6H): (CH3)2-C, 3,75 Cs, 4H)= CHz-O-B, 4,52 Cs, 2H): CHg, Eir, 6.95 (d, 2H), 7,72 Cd, 211) aromáty.
Stupeň B ' ethy 1 -2-buty 1-1-14-(5,5-41 ne thy 1-1,3,2-d i oxaboro 1 an-2-y 1 ) f eny 1 methy 11 -4 - (methy 1 t.h i o) -1H-ini dazol-5-karboxylát min se míchá sně:; ei.hy 1-2-buty 1-4-(m-t.hy 11 h i < i) - 1 H - i m i dazo 1 -5-karboxy 1 átu , 65 cm3 d inethy 1 f ornam i d»i a 3,75 uhličitanu draselného, pak se přidá 0 g produktu, připraveného ve stupni A, v roztoku v 32 cm3 dimethylformamidu. Směs se míchá 48- h při“ teplotě: místnosti . VI i je. se do vody. extrahuje'ethylacetátem, vysuší a odpaří za sníženého tlaku k suchu. Po rozetření se směsí cyklohexan-ethýlacetát (8:2) se získá 5,67 g hledaného produktu (teplota tání 145-146 °C). NMR: CDC13 ppm
0,86 Ct, 3H>: . CH3-nBu, 1,29 Ct, 3H): CH3 v COaEt, 1,34 Cm, 2HD, 1,62 Cm. 2HD, 2,60 Cd. 2HD= CH? v nBu, 2,61 Cs, 3H):
S-CH3, 4,23 Cq, 2HD = CH? v C02Et, 5,52 Cs, 2H): CH? benzyl. 6,96 Cd, 2H) a 7,71 Cd, 2Hte aromáty.
Stupeň C: ethy 1-2-buty 1-4H-(inethy 1 thioD-1-[ [ 2’ -C C C Cpropy 1 am i no5karbony1 Dami noDsu1fony1D-l, 1' - CbifenylD-4-y11methy11 -1H-imidazol-5-karboxylát h se k refluxu zahřívá směs 62 mg 2-brOm-N-CCpropylarainoDkarbony.il benzensulfonamidu. získaného podle přípravy 10, 4 cm3 toluenu, 0,193 cm3 2N roztoku uhličitanu sodného ve vodě, 7 mg tetrakisCtrifeny1fosfin)pa1 ad ia, 1,6 cm3 ethanolu.
85,5 mg produktu, získaného ve stupni B, a 0,4 cn3 toluenu. Přidá se malé množství .toluenu a směs se okyselí na pH 2 2N kyselinou chlorovodíkovou. Extrahuje se methy1ench1oridem, promyje vodou, vysuší, odpaří k suchu a získá se 165 mg produktu, kt.erý se chromatograf 11 je na silikagelu s eluci sněsí to1uen-dioxan-kyse1 i na octová (95:4:1): získá se tak 75 m<~ hledaného produktu (teplota tání 382 °CD.
NMR: CDCI3 ppm
0,72 Ct, 3HD: CH3 nBu, 1,67 Cm. 2H>: CH? , 3,03 Cg. 2H D CH2-NH, 6,01 Cs, 111): SO2NH, 6.11 Ct. 1H): CONH, 7,25 Cd), 7,64 Ct D, 7,53 Ct. D, 8.12 Cd): aromáty.
Stupeň L): didraseiná sul kyseliny 2-bukv 1-4H-(motty 1 tli i o D - 1 53
-Γ Γ2’-( ( C(propy1 anino)karbony1)araino)su1fony 1)-1,1’-Cbi feny 1)-4-y1Jnethy13-1H-imidazo1-5-karboxy lové ... — / '- -//:..
K roztoku 2 g produktu, získaného podle stupně C. ve 40 cra3 ethanolu se přidá při 0 °C 2,3 cm3 6N roztoku hydroxidu draselného. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 72 h se sraženina odfiltruje a promyje 4 cra3 ethanolu a pák 4 cra3 ethylacetátu. Po vysušení še získá 2,04 g hledaného produktu; teplota tání > 260 °C.
Analýza pro C?.f>H30K2NgO^S?. ;
vypočteno 50,30 % C, 4,87 % H, 9,02 % N, 30,33 % S, nalezeno 50,5 % C, 4,9 % H, 9,0 % N, 10,3 % S.
Příklad 2a
Didraselná sůl kyseliny 2-buty 1-4H-CraétÍ£yl thío)-l-r 12'- ( ( ( ( propy 1 amino)karbony 1 ) aaino)si; if ony 1 )-1,1/ - (bifenyl ) -4-y 1.1 raethy 11-íH-irai dazo 1 -5-karboxy 1 ové
Stupeň A: 2- C (4-brommethy 1 ) í eny 1J -1,3.2-d i nxaboro 1 a
Pracuje se iako ve stupni A příkladu 1; vychází se z 21,06 g kyseliny 4-met hy 1t eny I hor onové s pouzí tím 17,4 cm3 trimethy1englykolu, 250 cm3 cykíohexanu, tyronitrilu a 32,03 g K-bromsukcinimidu. Zisk ného produktu (teplota tání 108-109 c,li ) .
iZobi s i Slují.i — •i 3 1 g hledá·
NMR (CDC1?) ppm
2,05 Cm, 2H>; centrální Cl 2H); CHz-Pr. 7.27 (d, 2H>
4,14 (t, 4H); 8-O-CH2 7,74 Cd, 2H)- aromáty.
Stupeň E ethy 1 -2-buty i - 1 - ! 4 - ( 1 .3,2-d i oxaboro ; au-2-y 1 ) í e ny 1 met.by 1 1 -4 - (nebiiy 1 f h i o ) -1H - i n i dazoi - 5 - kai' boxy 1 át min se při 20 až 22 °C zahřívá směs 34,5 g„ ethy 1-2-buty 1 -4- (methy lthio)-IH-inidazol-5-karboxy látu, 59,.g uhličitanu drase1 néhojý' 3,82 g tetrabuty tamon i umbrom i du a - 31Ϊ 2. crP acetonu. Pak se přidá 33,6 g produktu, získaného podle. stupně Ά. Směs se míchá 24 h, přefiltruje ažahustí k suchu za sníženého tlaku. Po krystalizaci teplem a chladem v 59 cm3 ethanolu se získá 20,3. g hledaného produktu (teplota tání_
120-121 °C).
NMR (CDCI3) ppm
0,86 (t, 3H>: CH3, 1,28 (t, ,3H): CH3 v CQzEt, 1,30 (π, 2H) =
C1Í2 , 1,60 (π. 2H>: CK2 . 2,58 (t, 2H)= CHs-C=N, 2,55 (s, 3H)t S-CH3, 2,04 (m, 2H)= centrální CH?, 4,14 (t, 4H)= 80-CH?,
4,23 (t, 2H): CH2 v C02Et. 5,52 (s, 2H): CH?-N. 6,94 (d, 2H) a 7,68 (d, 2H) '· aromáty.
Stupeň C: ethy 1 -2-tm t.y 1-4H-(methy 1 thio) -1- Γ i 2' - ( ( (. ( propy 1 an i no)karbony 1)ani no)su1fony I)-1.1'-(bií eny1)-4-y 1 i nethy 1.1 -1H - in i dazo 1 -5 - karboxy 1 át
Ke směsi 264 nn produkt.u získaného podle přípravy 10, s 3.3 cn·5 toluenu, 1·, 027 cn3 2N roztoku uhličitanu sodného, 97,8 mm l.romidu draselného a 17,3 no ga lvi noxy lu, míchané 15 mn. se přidá i 2,9 mg triřenylfnsf inu a 5.5 mn acetátu paladia. Směs se míchá 15 min a přidá se roztok 400 ng produktu, připraveného ve stupni B, v 1,3 cm3 toluenu a 5,3 cm3 ethane lu. Snes se míchá 24 h při refluxu. Po zředění toluenem a okyselení přídavkem 3,47 cm3 2N kyseliny chlorovodíkové se snes extrahuje methylenchloridem, vysuší a odpaří za snížené ho t.laku k suchu. Zbytek se chromatografuie na silikagelu (eluce směsí cyk1ohexan/n-čh1orbutan/isopropy1 a 1 koho) 75:25=5) a získá se 0.25 ej hledaného produktu. s produktem, získanvn ve stupni C příkladu ii derd. i rkého
Stupeň D; dídraselná sůl kyseliny 2-buty1-4H-(methy1thio)-j-[[2’-(.(((propylamino)karbony1)anino)sulfony1j-1,1’ -(bifeny1)-4-yl1methy11-lH-imidazol-5-karboxylové
Postupuje se jako ve stupni D příkladu 1.
Příklad 2b ........ ....... . Dídraselná sůl kyseliny 2-butyl-4H-(methyIthio)-l-fE2’-( (((propylamino)karbony1)anino)sulfony1)-l,1'-(bifenyl>-4-ylImethyl]-1K-imidazol-5-karboxylové
Postupuje se jako v příkladu 2a; ve stupni C se místo 12,9 ng trifenylfosfinu použije 10,1 mg 1,3-bisdifenylfosfino propanu. Získá se tak 49,6 ng produktu, připraveného ve stupni C příkladu 2a, který se zpracuje, jak je uvedeno ve stupni D příkladu 1, za vzniku očekávaného produktu.
Příklad 3
Ethy 1 -2-buty 1-4EÍ-Ciaethy 1 tb i o)-l - í i 2’ - ( ( ( ( propy i ani .no) karbony 1 )aa i no )su 1 f ony 1 ) - ί . V - C bi f eny 1 ) -4-v 1 1 methy i 1 -1 il- i πi dazoí-5-karboxv1át
Postupuje se jako ve stupni C příkladu 1 s použitím 0,0324 o 2- jod-N-propy 1 an 1 nokarhony 1 benzer.su I í onam idu. získá něho podle přípravy 2. a 109 no produktu, přípravy 4. či získá se očekávaný produkt..
r-r i pravé;
seno poae
Příklad 4
Ethy 1 -2-buty 1 -4H- (ose thy i th i o)-í-l f 2*-(( ( (propy 1 amino) karbonyl >ainino)sulf onyl >-1,1* -(bifenyl)-4-yllmethy 11 -1H-isidazol-5-karboxylát
2é'-:~ěPostupu je- jako ve-stupni t příkladu 2 s použitíia< 928/ ng 2-jod-ří-propylaiiiinokarbonylsulfonamidu a 1,2 g produktu, připraveného podle přípravy 5,.a získá se 905 ng hledaného produktu.
Příklad 5
Ethyl-2-butyl-4H-(methylthio>-l-E 12' -<(((propy1aminolkarbonyl>amino)sulfony 1 )-l, 1*-(bifenyl )-4-yllmethy 11 -1H' ' - - .· -i ni i dazol-5-karboxy lát
Postupuje se jako ve stupni C příkladu 1; vychází se z 442 ng produktu”, získaného podle přípravy 6, s použitím 264 ng produktu, získaného podle přípravy 10. a získá se tak 152 ng hledaného produktu.
Příklad 6
Ethyl-2-butyl-4K-(nethylthio>-l-rΓ 2*-((((propy1amino)karbonyl )asii no > sul i onyl > -1,1* -(bifeny1)-4-y11methy1] -1H- i ja i dazo 1 -5 - karboxy 1 á t
Postupuje se jako ve stupni C příkladu 2; vychází se z g produktu, získaného podle přípravy 3, s použitím 722 ng produktu, získaného podle přípravy 10, a získá se tak 646 ng h 1 e d a n é h o p r o d u k t u.
Příklad 7
Ethy1-2-buty1-4H-(methylthiol-1-Ef 2’-((((propy1ami no)- 57 -
karbonyl )amino)sulfony1)-1,1' -(bifeny1)-4-yllmethy1] -1H-imidazol-5-karboxylát
Postupuje sé jako, υ příkladu f>: vychází se z l.g produktu, získaného podle přípravy 3, a 828 mg 2-jod-N-r(propylamino)karbohýj]benzensulfonamidu, připraveného podle přípravy 2, a získá se tak 571 mg hledaného produktu.
Příklad 8
Ethy1-2-buty1-4H-Cmethylthio>-ί-Γ Γ2’-(((Cpropylamino)karbonyI)amino)sulfony1-(bifenyl)-4-yllmethy13-1H-imidazol-5-karboxylát
Postupuje se jako ve stupni C příkladu 2 s použitím místo produktu, získaného podle stupně B příkladu 2, 432,8 ng produktu, připraveného podle přípravy 7, a získá se tak 121 ng oce ká vané ho p roduktuPříklad 9
Etny 1-2-butyl-4H-(methylthio)-í-[Γ2’ -(C((propy1amino)karbony 1)aaíno)su1fony 1)-l,1'-(bifenyl)-4-y11methy11-1H-im1dazol-5-karboxylát stupni C příkladu 2 s použitím le stupně B příkladu 2. 38? r.d přípravy 9, a získá se tak 220
Postupuje se jako ve to produktu, z í s k a n é ho ρod duktu, připraveného podle π í s pro5 mg o o e k á \> a n é h c > ρ r o d u k t u Ethy1-2-buty1-48-(methy ithi ο)-1-ΓΓ2’-<(((propyi amino)>-v karbony 1 )am i no)su lf ony 1 >-l. 1' -(bifenyl)-4-y 11 methy 1] -1H-imídazol-5-karboxylát ’ /í Postupuje sj^^ajco__2ý©'.stůpni; C.příkladu 2 ŠB použ i tím- m tp- produktuzískaného ; pod 1 e. stupne. B př í k 1 adiř2! ;c_440_/ mg;' pro dukřu,”:- pří praveného ýpojďlé. přípravy 8,-*a: získá se tak/ 172?mg očekávaného produktu.
Příklad 11 * Farmaceutický prostředek
.. Byly připraveny tablety tohoto složení: produkt příkladu 1 - 50 ng nosič pro jednu tabletu do 200 mg (nosič konkrétně: laktóza, talek, škrob, stearát hořečnatý)
Jako sloučeniny, připraví t-elné výše uvedeným způsoben podle vynálezu, je možno uvést zejména sloučeniny:
kde G představuje přednostně -SO2-NH-CO-NH-CH2-CH2-CH3 nebo -SO2-NH-CO2-a 1ky1, kde alkyl představuje přednostně methylo vý, ethylový, propylový nebo butylový zbytek.
- 60 i.
| — — | * | ||
| - C | p | ||
| P | r— | ||
| 2* | > | O | |
| Γ“’ | V) | 2. | Ο- |
| • | -c | ΧΙ | |
| to τ- | > | ||
| O —M < | ο < rc o | D |
o x-<
to x*.
σ o ' czx
o. cx
Claims (8)
1 i i t
Λ-Λ íl
B
Z \
I 0
- 65 /E\
X3 kde Xs představu1e atom vodíku nebo alkylový zbytek s až 4 atomy uhlíku, za vzniku produktu vzorce IV
R’ 1
K’2
R' 3
CIV) význán, načež vzorce V >
(V kde X4 představu je atom halogenu, alkoxy, trifJát nebo -O-SQ2F a R'^ ná význam, uvedený výše pro Ra. kde případné' funkční skupiny jsou popřípadě chráněny, za vzniku produktu vzorce I’ který se, je-li to žádoucí a nutné, podrobí jedné nebo několika následujícím reakcím v jakémkoli pořadí:
a) odstranění chránících skupin, které mohou nést, chráněné reaktivní skupiny.
b) převedení na sůl nineráiní nebo organickou kyselinou nebo bázi, '7 j h uxiíjece c> est.&rií ikacp funkční skupiny kysel i my d ) zrjyde 1 něn í esterové skupiny.
o i : 1 \: :··../ ky.-iiiskup i ny na funkční skupinu kvseliny,
1 - .- Způsob, přípravy- produktu.yzóřcé I
Cl) kde - ---- .. X-...... ... - ... . z . :.. -0.-:.: v. ...
Rl představuje alkylový, a1kenylový, alkínylový zbytek nebo alkylthioskupinu, přičemž každý z těchto zbytků je lineární nebo rozvětvený a obsahuje až 10 atomů uhlíku nebo cyk1oa1kylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž všechny tyto zbytky i sou popřípadě substituované,
R? a R? , stejné nebo různé, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího
a) atom vodíku, atomy halogenu, zbytky hydroxylový, raerkapto, fornýlový, acylový, karboxy volný, ve formě soli .nebo esterifikovaný, nitro, kyano a -P03<R)2, kde R představuje atom vodíku nebo popřipádě substituovaný alkylový nebo fenylový zbytek.
b) zbytek - CCH2 )rni -SC0)m2-X-Ri o , kde mi představuje celé číslo 0 až 4, Π2 představuje celé číslo 0 až 2 a X představuíe jednoduchou vazbu nebo zbytky -Nil-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-Ri3- -NH-CCl-NH- a Ri o a Ri3. stejné nebo různé, představují atom vodíku, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo a 1kenylový zbytek s až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 az 6 atomy lili 1 iku. popřípadě subst. i t-novany fenyl uobo benzyl .
dále pyridyl, nit.ropyridy 1 . 'pyriraidyl·, i-et.razoly 1 diazolyl. piperidiny1, alky1piperidiny1, thiazolyl. a 1 ky 1 th i azoly 1 , tetrahydrof urany 1 , metlty 1 tetrahydroí uranyl.,
c) alkylový, alkenylový zbytek, alkoxy nebo alkylthioskupinu, kde atom- síry je popřípadě mono- nebo dioxidován, přičemž každý z těchto zbytků, lineárních nebo rozvětvených a s až 6 atomy uhlíku, je popřípadě přerušen jedním nebo několika heteroatomy, vybranými ze souboru zahrnujícího atomy síry, kyslíku nebo dusíku, a popřípadě substituován,
d) fenylový, benzylový zbytek a fenyIthioskupinu, kde atom síry je popřípadě mono- nebo dioxidován. kteréžto zbytky jsou popřípadě substituovány.
Rg x
e) zbytky -CO-N <
-N <
..Jpj čí h1?' nf?b«j F‘k h K<) - sí.e*iT.;e nt vybrány ze scaíboru zahrnu 1 í 'r ího
ΗΩ 1 ί'ΖΓ'»? . jsou i:k 1 í k 13 “ či Γ i i J 3« f b. y S t-l ] j. ϊ; */ .
“ cs ! ř’V ’ k/Vy o či j K tri i V 1 í.-Vy ϊ'· i1 Γ: 3 ’ '! ΐ ' ci S 1Ϊ b S b i ť, 1 ( O -.-7 či ΪΊ y , ~ i · ý ’, *v' J O V y . *ř~15 'v ί ί i V* či í. * r · i fr i ·. · i V · ·. V·’ y c. í. i v 1 R . s (f > | > j · j (1 řs ubs Li bnrjvaný .
- ;nby ’ - < CK A. 5 ~?ί fί)~X- R' 1 n . ijt?f i i.-ί r y výše .
nebo Rf. a R-? nebo Rs a Rs tvor; vždy s atomem dusíku, k nériuž iso;i vázány, ríí;o.ii;yk i ieký zbytek r.> A, 6 nebo 7 <-d opy v kruhu nebo zbytek tví -ri-ný ste jnýrai nebo i ·!u y m i k o i i be tt ze*·7 a í iy * i i kmihy s 3 az le ·*·3·οΐ:ίν v Kruhu .
jeden ne! o nčkii! i k ódlších lie.·-bsah u tícíni j >opř : ; >ade ku které jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika zbytky, vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, hydroxyl, nitro, alkyl a alkoxy s až 6 atomy ulil íku. aminoskupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma stejnými nebo různými alkylovými zbytky s až 6 atomy uhlíku, a fenyl, nebo Rs a Rs, stejné nebo různé, představují acylový zbytek nebo jeden ze substituentů Rs a Rs představuje karbamoylový, alkoxykarbonylový nebo benzy1oxykarbonyl ový zbytek nebo Rg a Rs tvoří společně s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, zbytek ftalinido nebo snkcininido,
f) zbytek -S7S-R12» kde R12 má význam, uvedený pro Rs nebo R3 v odstavcích a) až e) kromě zbytků amino a a 1koxy, za ; >i'í zbytek dnřnky, že alespoň jeden ze sub t.avu j e popř i pádě subst i tu ovanou ti buentů Rs. a a 1koxyskupi nu
K3 nebo
S ¢0).,12:-X-Ri o s výše definovaným význanera.
je vybráno ze souboru zahrnujícího zbytek
- (.Cli? zini — LA 0 ).1.2 — X — R j o s výše def iiiuvanýri významem, atomy bd ·;.;ο.. zby ί·.·1: n i i ro.. zbytky -<CH?. ).ni-COORi 4 - C CH?. )n,i-CONHRi a . τ<CH?)mi-CN, kde ni má výše uvedený význam. -SO?-NH-SO?-R1 a . -NH-SfJ? - Ri a . -řOsRíg,
-SLi-St i?.·-CEh a -SO? -N=C< Ri ? ) -N C CH? )? - - C CH? ),„i -SO3 E-ι z , -CO-NH-ORi .4 , -CO- NH-NH-SO? -CEd . -CO--NH-SO? -Rj 4 - CH? SO? NHCO-R1 a , - CH? CONil-SO?. Ri a · -NHSO? NBCO-Ri ·ι , -NHCONHSO?. - Rj a . · CONHSO? NR1 a Rj n . - SO? NHCONRi -1R1 ň .
-CONHF'O(Ri a )?
;',C
O? MHCORi a . -SO? NiiSOa NR1 aRi r. .
-SO? NHSO? N < Cil? Cil? ý? Y . -N HSO? NHSO?. Ri .4 - - NHSO?. ΝΗΓΌ < R1 -1 )z. - NtiS-O? R1.4 . -RRj ,,ΟΟ’ Χρ ii , -Sl'l? í'!HCOr> R1 a , kde K11 ná , !ýte uvedeny význam a Ro a Rie. stejné nebo různé, přcdsta63 virjí a tun vodíku, alkylový zbytek s až 6 at.ony uhlíku nebo cykloalkylový zbytek s 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný, a Y představuje atom kyslíku nebo I» 1 2? y* · přičemž všechny zbytky alkylové, alkenylové. cykioalkylové, alkylthio, fenylthio, alkoxy, fenylové, benzylové. jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika zbytky, vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, hydroxyl, nitro, alkyl, alkenyl a alkoxy s až 4 atomy uhlíku, trifluormethyl. kysno, ani no, mono- a dia 1ky1ami no. karboxyskupinu, volnou, ve formě soli nebo esteriíi kovanou, haloalkyl, alkylthio, haloalkylt-hio. haloalkoxy, fenyl, pyridyl, benzyl, fenethyl, benzoyl, fenoxy, benzy1oxy, fenylthio, karbamoyl, acyl, acyloxy a tetrazoly 1 , a přičemž všechny produkty vzorce I jsou ve všech možných isomerních racemických, enantiomerních a diastereoisonerních formách, stejně jako adičních solí produktů vzorce I s minerálními a organickými kyselinami nebo s minerálními a orgaΓΪ i i ‘ K y’O j s ! éi 7-í hřri 1 .
Vyznačující se tím. že se sloučenina vzorce ΤI
Clil) kde Hal představu je aton halogenu, Ei představuje atom boru a Xi, X2 jsou takové, že buď Xi aX2, stejné nebo různé, představují hydroxy1ový, alkylový nebo alkoxyzbytek s až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo Ienoxy, nebo Xj s X2 tvoři s aí.onen lem, k němuž isou vázány, cyklus v y 1? ran ý 2 e s o u b o r 11 zahrnují c í h o g
X \ li
Z' \ l.l L)
B
Z \
2 2-jod-N-[(propylamino)karbonyl]benzensulfonamid
4a .2-[4-(brommethyl)feny11 -5 ,5-dimethy1-1,3,2-dioxaborolan ^j^^SLfí-CbrpminethýiyfěhýlJ^Í^STá-dCoxaborolari-·-1'-—5 ethyl-l-t <4-boronofeny1)methyl.l-2-buty1-4-(methylthio)-1H-imidazol-5-karboxylát ěá t ethy1-2-buty1-Í-14-C5,5-dimethy1-1,3,2-dioxaborolan-2-ý 1) feny lmethy 13--4- (methy 1 th i o) -1 H-imi dazo 1-5 - karboxy lát 6b ethy1-2-buty1-1-[4-<1,3,2-dioxaborolan-2-y1)fenylmethy13
- (methy 1 th i o ) - lHý i iii i dazo 1 - 5-kár boxy 1 á t
2. Způsob podle nároku 1 pro přípravu produktů.vzorce I, odpovídajících vzorci Ta
R?
3. Způsob podle nároku 1 pro přípravu produktů vzorce I. odpovídá, j ících vzorci Im
Cit.) tony uniím.
kde
Rib představuje alkylový zbytek s až 7 R3 r Prťcstfívujo atom vodíku, forný i - scvloxy. ropnrace sub s 1 .· tuovaný a 1 ry i neoo a 1 r.oxv ner*o Kari .oxysxuP 1 nu vo í nou ve formě soli nebo esteri i i kovanou alkvlovým zbytkem. R?b rfedsičvnje fenvlthio. ienylsulíony! . íenylsulíinyi, a! kvithio. alkysulfonvl nebo alkylsulíinyl, popřípadě sub s ·.. í i. uo V dný . ’
i.,;!'..:.:-' vt-’ vrcen zbvfcicii. m.ere morou přecsiavovne iO'·,·. a Rob.
obsahují alkylové zbytky a alkoxyskupiny až 6 atomů uhlíku a fenylové zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, hydroxyl, trifluormethyl, acyloxy, karboxyskupinu volnou, ve formě soli nebo esterifikovanou, fenyl. pyridyl, tetrazoly 1, alkyl a alkoxy s až 4 atomy uhlíku a popřípadě substituované alkoxyskupinou s až 4 atony uhlíku,
R<b představuje kyano, karboxyskupinu volnou, ve formě soli nebo esterifi kovanou, zbytek -SRa-Xb-Ri Cb, kde Xb představuje zbytky -NH-. -NH-C0-. -NH-C0-Í.1-, -N=CB-N-Ri3b, -NH-CO-NH- nebo jednoduchou vazbu a Riob a Rf3b- stejné nebo různé, představují atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, vinyl, allyl, pyridyl, fenyl, benzyl, nitropyridyi. pyrimidyl, tetrazoly1. diazolyl, piperidinyl, alkylpiperidinyl, thiazolyl, alkyIthiazolyl. tetrahydrofurany 1, nethy1tetrahydrof urany 1, přičemž uvedené produkty vzorce Ib jsou ve všech možných nerních racemických. enantionerních a diasterwi.somerních formách. a také jejich adičních solí s minerálními kyselinami nebo s ninerálníni a organickými bázemi vyznačující se tím. že se pro jejich přípravu nároku 1 Použijí produkty vzorců II. III a IV R 2 , R 3 a K' na ί i vyznány, uvedene !feb. resp. R3b. resp. R<b. v nich skupiny popřípadě chráněny.
omani ckvni já Ci i? tr-du f-KJí
IV. v nichž R'yše pro :<·η. resp. jsou reaktivní funkční
*3 3 (la ) kde
Rla představuje lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový zbytek s až 4 atom uhlíku, ΐ F\l~ ..a , S *. f£? ί Ώ šr ΪΊ&ί'ί-Τ- Γ'Ι.ϊϊΐΤ”!^- Ί££’’ΐ VV ΐ j 1'čí Γΐ >* 7:, Rd SOliliJTU X- & Π ” Γ ΐ L1 c i h o
a) atom vodíku, merkapto, forrayl, karboxyskupinu volnou ve fnrně sol i nebo ester i f i kovanou . atomy halogenu, hydroxy], kysno, nitro, scyl b a 1 κ y 1 - a 1 K e η v 1 , a i κ cxy - čí í 1, y 1 mi i υ. u * - e atom s í ry ί e popř i mace mono — nebo uiuxi ijovany. Pí. iceí.jz i,y «m .-.uy? ..--.. jsou 1 ineární nebo rozvětvené a obsahují až 6 atoníi ’ i h i. 3 k li . í envl , i?e τ i zoy 1 . len y í f n 3 o· - .< 11 e a i .om s í iy 3 o popřípadě, nono- nebo di oxidovaný, přičemž všechny i.v l.r. zbytky jsnu pepř 3' pádě substituovány jedním nebe několika stejnými nebo různými zbytky - vybranými ze soul: mru zahrnujícínu atomy halogenu, hydroxy 1 , tr;-í luormethyl, kyano. nii.ro, íornyl. alkyl a alkoxy o až 4 atopy uhlíku, fenyl a ksrboxyskupi nu vmlnmu. ve ί 1-.1-7.2 sol i 331-Ί .o estcrii ikovanou.
í\6 a
c) zbytky -CO-N <
R7a Z
f.B a -H <
R8 a \ i
/
R9 3.Z kde buď Rfia, R7a. Rsa a Ftaa> stejné nebo různé- jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, aniriokyse líny, alkyl, kteréžto zbytky obsahují až 6 atornl uhlíku, fenyl, benzy1 a íenethyl, nebo Rea a R73 a Rsa a Ftea tvoři vždy s atonem dusíku, k něrauž jsou vázány, heterocyklický zbytek, přičemž tyto stejné nebo různé zbytky jsou vybrány ze souboru zahrnujícího imidazolyl, pyrroiyl, pyrroliny i , py r ro lidi ny 1 , py r i dy 1 , ρ i per i d i ny i , py r i n i d i r«y 1 pyridazinyl. pyrazinyl, piperazinyl, fenylpiperazinyl, piperidyl. oxazolyl, morf ol inyl a t.hiomcrf ol i nyl, azepin, indolyl. přičemž tyto zbytky jsou popři pudě substituovány jedním nebo několika stejnými neb různými zbytky vybranými ze soub zahrnuj1o1 no to my halogenu, hydroxy 1, nitro, alkyl 3 alkr obsahují až 6 atomů uhlíku, a fenyl.
představuje kyano, karboxyskupinu volnou, ve i orně so: nebo esterifi kovanou. zbytek -Cbik )u-SO?-Xa-Rio«· kde má hodnotu 0 nebo 1 -NH-I1X1- , -NH-CC-O- .
Xa představuje zbytek -N=CH-N-Ri 3/. - -NH-CO-NH· neon m dumou vazbu a R1 n.: a Riá,·) . si.eme nemo vuji atom vodíku, lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo alkenyl . obsahu i i c i c.ž 6 atomů uhlíku a popřípadě substituovaný, pyridyl, ienyl. benzy 1 . ni iropyridy3 , .pyrimidyl, tetrazolyl. diazolyl. pi per i d i ny .1 . alkylpipf-r t: i nyl. i.hiazolyl, a 1 ky 11 h iazr dy 1 . tet rabydroiuranvl n».·thy 1 t.etral-ydroí urany 1 .
ricenz alkylové a ólkfr.ylťivé ziyt.ky '.snu popři pádě pr1. •ski·' .u v.-:1-0 iodn in nebo měkni i ka zbytky, vybraným i ze <t-uberu nujícího atony halogenu, hydroxyl, nitro, alkyl, alkenyl a alkoxy obsahující sž 4 atoray uhlíku, trif1uormethy1, kyano, amino. mono- a dialkylamino, karboxyskupinu volnou, ve forně soli nebo esterif i kovanou , fenyl. t.etrazoly], pričenž uvedené produkty vzorce la jsou ve všech nožných isomerních racemických, enantionerních a diastereoisomerních formách, a rovněž jejich edičních solí s minerálními a organickými kyselinami nebo s minerálními a organickými bázemi, vyznačující se tím. že«se pro jejich přípravu podle nároku 1 použijí produkty vzorců II, III a IV, v nichž R'i, R’?,
R'3 a R'a mají významy, uvedené výše pro Ri 3 , resp. R'?d , resp. R?a, resp. R43, a v nichž jsou reaktivní funkční skupiny popřípadě chráněny.
4. Způsoh podle nároku 1 oro přípravu produktů vzorce I, od puu í dá. 1 í c í ch vzore i la kde
CI<j)
R?d
Rzd představuje’alkylový zbytek s až 4 atomy uhlíku, představuje karboxyskupinu volnou, ve formě soli nebo est.er i f i kovanou lineárním nebo rozvětveným alkylovým zbytkem s až 4 atomy uhlíku, fornyl, acyloxy nebo alkyl s až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxy1em, představuje fenylthio, fenylsulfony 1, fenylsulfiny1, alky lthio, alkyIsulfony1 nebo alkylsulfiny1, kde alkylový zbytek obsahuje až 4 atomy uhlíku, představu je zbytek -Síý -NH? . - 50?-NH-CO-O-Rk o g ,
- Su? - !'=CH - KR-| 3 d nebo -St'? - KH-CU-NH-Ri o c , kde R-, o« a
Fb i sou vy orány z at-or.u vou:
methylu, ethylu, n-propy1u a propenylu, přičemž uvedené produkty vzorce lc jsou ve všech nožný c: is< nernirh racenických, enard.ioněmích a d i sstesoisomerních íoi
n i o h:
sou remivm inkční skupíOpripuGe chi
o.
Způsob podle nároku 1, vyznačující se bin, že se akc nozi produkt použije prooukt vzorce a ikyiový zbytek s až 4 aionv uhlíku.
boxyskůpinu volnou, ve formě soli nebo esterifikovanou lineárním nebo rozvětveným alkylovýn zbytkem s až 4 atomy'uhlíku, f ormyl.,_/acy_loxyalkyl .s. až 4 atomy.uhlíku. popřípadě., substi' ·' tuované hydroxylovýra zbytkem, R’z představuje fěnýlthió,~fé-P nylsulfonyl, fenyIsulfiny1, alkylthio, alkyIsulfony1 nebo alky Isulfiny1, kde alkylový zbytek obsahuje až 4 atomy uhlíku, a reaktivní funkční skupiny jsou popřípadě chráněny, a pro; dukt vzorce V, kde Rte představuje zbytek -SO2-NH2,
-SO2-NH-CO-O-Riod, -SO2-N=CH-NRi3d nebo -SO2-NH-CO-NH-Riod, »
I kde Riod a Ri3d. stejné nebo různé, jsou vybrány z atomu vodíku, methylu, ethylu, n-propylu a propenylu, kde reaktivní funkční skupiny jsou popřípadě chráněny.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím. že se jako výchozí produkt použije produkt vzorce II, kde Rte představuje alkoxyskupinu nebo karboxyskupi nu volnou, vc í c rmě soli nebo esterifikovanou a Rte představuje alkylthio nebo fenylthio, popřípadě oxidované ve formě sulfoxidu nebo sulfonu. přičemž tyto zbytky alkoxy, alkylthio a fenylthio jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika zbytky, vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, alkyl nebo aIkoxyskupi nu s až 4 atomy uhlíku, trifluormethy1, amino. mono- nebo dialky lam i no, kyano, acyl, acyloxy nebo fenyl.
7 (T-4)((4-((2-buty1-4-(methy1thio)-5-(ethoxykarbonyl)-lH- inidazol-1-y1-((methyl)feny1)-<(2,2'-(methylimino)-bis(ethanolato)) (2-)-N,O.0’)-bor
7. Způsob podle nároku 1 pro přípravu sloučenin vzorce I. odpovídajících vzorcům
- kyselina 2-buty1-1-Γ[2’-karboxy-(1.1 ’-bifeny1)-4-y11 methy1]-4 - ( f eny1th io)- 1H-im idazol-5-karboxy1ová.
- kyselina 2-buty1-1-fI2'-karboxy-(1,1'-bifeny 1)-4-y11 methy1]-4-(methyIth i o)-1H-in i dazo1-5-karboxy1ová,
- kyselina 4 ’ - Γ Γ 2-buty 1 -4 - ( ethy 1 th i o )-5-( hydroxvne! .ii y 1 ) - .1 H- i m i dazo 1 -1 - y 1 ] methy 1 1 - ( 1, 1' -bifenyl ) - 2-karboxy 1 ová.
bifenyl)-4-y1]- methy 13-4-(ethylsulf onyl )-111- imidazoí-5-karboxýlóvá, ; -kyselina 2-buty1-1-f[2*-karboxy-(1,1*-bifenyl)-4-y13 ΐΞΣΰζΕΞΞ ϊπětfiy 1 Χ?ί~4- ( ethy lsulf i ny1)-IH-im idazot-5-karboxy Ιον^το---- T- ’ [2' -karboxy-(Γ.Ϊ'“-bifenyl )-4-ýl3' methy 13 -4-(ethylthio)-1H-imidazol-5-karboxy lová, kyselina 2-buty1-1-f[2*-karboxy-(1,1' -bi feny 1)-4-y117 methy 13 -4- (feny lsu 1 f ony 1) -1Η τ i m i dazo 1-5 -karboxy 1 ov á, _ kysel ina~ 2-butyl-l-[ [2'-karboxy-(l, 1’-bjfeny 1 )-4-y 1]methyl]-4-(fenylsulf inyl)-lH-imidazol-5-karboxylová,
- kyselina 2-butyl-l-[[2'-tetrazolyl-(l,l’-bifenyl)-4-yl3methy13-4-(methylthio)-IH-imidazol-5-karboxylová, — - et,hyí-2-butyl-4-(methyl thio)-l-[ L2' -((( (propylanino)karbony1)amino)sulfony1)-(1,1’-bifenyl)-4-y13 methy1]-1H_ ·ώ * ja2O ι-s -karboxy lát,
- kyselina 2-buty1-4-Craethylthio)-l-Γf2’-((((propylamino)karbonyl)aaino)sulf ony 1)-(1,1’-bif eny1)-4-y13 methyl 1-1H-imidazol-5-karboxylová,
- didraselná sul kyseliny 2-buty1-4-(methy1thio)-1-[12'-((((propylamino)karbony 1)anino)su1fony 1)-(1,1'-bi feny1)-4-y13 methy13 -IH-im i dazo i-5-karboxy1ové.
8. Způsob podle nároku 1 pro přípravu produktů vzorce I odpovídájících vzorcům
- ethy1-2-buty1-4-(methy1thio)-l-T f 2'-((((propylam i no)karbony 1)anino)sulf ony 1)-(1,1'-bif enyl)-4-y13methy13-iH- imidazol-5-karboxy1át,
- kyselina 2-buty1-4-(raethy1thio)-1-Γ 12' -((C(propylaaino)karbony1)am ino)sulf ony 1 ) - ( 1,1'-bií eny1)-4-y11 methy1]-1H-imidazol-5-karboxylová,
- didraselná sůl kyseliny 2-buty1-4-(methy1thio)-1-í[2’-( ( ( ( propy1am i no)karbony1)an inolsulíony 1) - ( 1,1'-biíenv1) - 4 -yllmethyl].-1H—i ra i dažcsl - 5- karboxy 1 ové .
- - 9. Nové- průmyslové produkty ,, tvořené sloučeninami-vzorců .,.τ2„10„.Nově] průmyslové^ produkty., kterými jsou ..
I- -,2-jodbenzensulfonamid
7 j p/dukce karboxyskupiny na alkohol ickou skupinu, u --7./:,-. cikoxvskupiny na hydroxy1oveu skupinu.
skupiny, obsahující atom síry. na odpovídají cí s u ; í !..x i ciuvoit nebo sul lenovou skupinu,
i) preněna sul fox idové nebo sulf.onové skupiny na odpoví /lající sulloxiinnovdii skupinu, i ) pimřna nit.riloveho zbytku na kekraxol.
k) rozštěpení racemekých forem na jednot!1vé produkty.
l) přeměna karboxylového zbyt.ku na kartanuy lovy zbytek, f! .· ;-ři -měn..·> karlenoy i o v či: o zbytku na nliii ! ový zbytek.
přičemž kokto získané produkty vzcrre I iso 11 vi · všech možný/· isomerních racemických, enantioraerních a diastereoisomerních formách.
8 ethy1-2-buty1-1-((4-(1,3.2-benzod ioxaboro1-2-y1)feny1 ) methy1)-4-(methylthio)-lH-imidazol-5-karboxy1át
9a ethy1-2-buty1-1-((4-(4,4,5,5-tetrámethy1-1,3,2-d ioxo laborolan-2-y1)feny1?raethy1)-4-(methylthio)-IH-imidazol-5-karboxylát
9b ethy1-2-buty1-1-((4-(1,3,2-d ioxolaborolan-2-y1)f eny 1 ) nethy1)-4-(methylthio)-IH-in idazol-5-karboxylát.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9311030A FR2711368B1 (fr) | 1993-09-16 | 1993-09-16 | Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ1294A3 true CZ1294A3 (en) | 1995-05-17 |
Family
ID=9450925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9412A CZ1294A3 (en) | 1993-09-16 | 1994-01-04 | Novel process for preparing sulfur derivatives of imidazole and novel intermediates |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5391732A (cs) |
| EP (1) | EP0644188B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0782255A (cs) |
| KR (1) | KR950008486A (cs) |
| CN (1) | CN1100415A (cs) |
| AT (1) | ATE229006T1 (cs) |
| AU (1) | AU676509B2 (cs) |
| BR (1) | BR9400016A (cs) |
| CA (1) | CA2112872A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ1294A3 (cs) |
| DE (1) | DE69431824T2 (cs) |
| DK (1) | DK0644188T3 (cs) |
| ES (1) | ES2184755T3 (cs) |
| FI (1) | FI940029A (cs) |
| FR (1) | FR2711368B1 (cs) |
| HR (1) | HRP940004A2 (cs) |
| HU (1) | HUT67958A (cs) |
| IL (1) | IL108131A0 (cs) |
| NO (1) | NO940018L (cs) |
| NZ (1) | NZ250587A (cs) |
| PL (1) | PL301777A1 (cs) |
| PT (1) | PT644188E (cs) |
| RU (1) | RU2122541C1 (cs) |
| SI (1) | SI9400019A (cs) |
| SK (1) | SK594A3 (cs) |
| YU (1) | YU48702B (cs) |
| ZA (1) | ZA9419B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0855392A3 (de) | 1997-01-22 | 2000-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19820064A1 (de) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
| DE19832428A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19832429A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| JP3946518B2 (ja) | 2001-12-28 | 2007-07-18 | 株式会社リコー | 画像形成用カラートナー、画像形成装置及びトナー容器 |
| WO2006125592A2 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of 2-alkyl-1-((2'-substituted-biphenyl-4-yl)methyl)-imidazole, dihydroimidazole or benzimidazole derivatives |
| CA2645893A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Cipla Limited | Synthesis of 4-[1-(4-cyano phenyl)-(1,2,4-tr1azol-1-yl)methyl] benzonitrile and 4-[1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)methylene benzonitrile intermediate |
| US8034526B2 (en) | 2006-09-07 | 2011-10-11 | Ricoh Company Limited | Method for manufacturing toner and toner |
| EP2321281A4 (en) | 2008-09-02 | 2011-09-28 | Elder Pharmaceuticals Ltd | INFLAMMATORY CONNECTIONS |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1330438C (en) * | 1980-07-17 | 1994-06-28 | Willy Meyer | N-phenylsulfonyl-n'-pyrimidinyl-and-triazinylureas |
| US4411690A (en) * | 1981-01-26 | 1983-10-25 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Fused [1,2,4]oxadiazolylidenebenzenesulfonamides and their use as herbicides and plant growth regulants |
| US4537618A (en) * | 1982-05-26 | 1985-08-27 | Ciba Geigy Corporation | N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas |
| EP0112803B1 (de) * | 1982-12-27 | 1987-09-02 | Ciba-Geigy Ag | Phosphorhaltige N-Phenylsulfonyl-N'-pyrimidinyl- und -triazinylharnstoffe |
| IE914573A1 (en) * | 1991-01-17 | 1992-07-29 | Ici Plc | Boron compounds |
-
1993
- 1993-09-16 FR FR9311030A patent/FR2711368B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-22 IL IL10813193A patent/IL108131A0/xx unknown
- 1993-12-23 NZ NZ250587A patent/NZ250587A/xx unknown
- 1993-12-29 JP JP5354133A patent/JPH0782255A/ja active Pending
- 1993-12-29 YU YU82493A patent/YU48702B/sh unknown
- 1993-12-30 RU RU93057746A patent/RU2122541C1/ru active
-
1994
- 1994-01-03 HR HR9311030A patent/HRP940004A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1994-01-04 FI FI940029A patent/FI940029A/fi unknown
- 1994-01-04 DK DK94400007T patent/DK0644188T3/da active
- 1994-01-04 HU HU9400020A patent/HUT67958A/hu unknown
- 1994-01-04 ES ES94400007T patent/ES2184755T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 PL PL94301777A patent/PL301777A1/xx unknown
- 1994-01-04 SK SK5-94A patent/SK594A3/sk unknown
- 1994-01-04 DE DE69431824T patent/DE69431824T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-04 BR BR9400016A patent/BR9400016A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-01-04 NO NO940018A patent/NO940018L/no unknown
- 1994-01-04 ZA ZA9419A patent/ZA9419B/xx unknown
- 1994-01-04 CN CN94100190A patent/CN1100415A/zh active Pending
- 1994-01-04 AU AU53003/94A patent/AU676509B2/en not_active Ceased
- 1994-01-04 KR KR1019940000058A patent/KR950008486A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-01-04 PT PT94400007T patent/PT644188E/pt unknown
- 1994-01-04 US US08/177,158 patent/US5391732A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 CZ CZ9412A patent/CZ1294A3/cs unknown
- 1994-01-04 AT AT94400007T patent/ATE229006T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 EP EP94400007A patent/EP0644188B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-05 CA CA002112872A patent/CA2112872A1/fr not_active Abandoned
- 1994-01-18 SI SI9400019A patent/SI9400019A/sl unknown
- 1994-10-27 US US08/330,331 patent/US5493046A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5300394A (en) | 1995-04-13 |
| FR2711368A1 (fr) | 1995-04-28 |
| EP0644188A1 (fr) | 1995-03-22 |
| AU676509B2 (en) | 1997-03-13 |
| JPH0782255A (ja) | 1995-03-28 |
| HUT67958A (en) | 1995-05-29 |
| HRP940004A2 (en) | 1996-08-31 |
| SK594A3 (en) | 1995-06-07 |
| BR9400016A (pt) | 1995-05-02 |
| US5493046A (en) | 1996-02-20 |
| CN1100415A (zh) | 1995-03-22 |
| YU82493A (sh) | 1996-07-24 |
| US5391732A (en) | 1995-02-21 |
| HU9400020D0 (en) | 1994-05-30 |
| DE69431824T2 (de) | 2003-05-28 |
| CA2112872A1 (fr) | 1995-03-17 |
| ZA9419B (en) | 1995-01-04 |
| YU48702B (sh) | 1999-07-28 |
| NO940018L (no) | 1995-03-17 |
| DK0644188T3 (da) | 2003-03-31 |
| FI940029A (fi) | 1995-03-17 |
| FI940029A0 (fi) | 1994-01-04 |
| RU2122541C1 (ru) | 1998-11-27 |
| ATE229006T1 (de) | 2002-12-15 |
| PT644188E (pt) | 2003-04-30 |
| FR2711368B1 (fr) | 1996-01-05 |
| DE69431824D1 (de) | 2003-01-16 |
| NO940018D0 (no) | 1994-01-04 |
| KR950008486A (ko) | 1995-04-17 |
| NZ250587A (en) | 1996-05-28 |
| EP0644188B1 (fr) | 2002-12-04 |
| ES2184755T3 (es) | 2003-04-16 |
| SI9400019A (en) | 1995-04-30 |
| PL301777A1 (en) | 1995-03-20 |
| IL108131A0 (en) | 1994-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU638510B2 (en) | Indole derivatives | |
| RU2086542C1 (ru) | Серосодержащие производные имидазола, способ их получения, новые промежуточные соединения и фармацевтическая композиция | |
| AU641052B2 (en) | 3-amidoindolyl derivatives | |
| ES2880151T3 (es) | Derivados de pirano como inhibidores de CYP11A1 (citocromo P450 monooxigenasa 11A1) | |
| US3758476A (en) | 2-(thienyl-3'-amino)-1,3-diazacycloalkenes | |
| JP3881374B2 (ja) | アンジオテンシンのａｔ１及びａｔ２レセプターが関係する疾病の治療に有用なイミダゾール誘導体、それらの製造及びそれらの薬剤としての用途 | |
| CZ597190A3 (en) | Benzofuran derivative, process for preparing thereof and its use for pharmaceutical purposes | |
| Aldabbagh et al. | Radical cyclisation onto imidazoles and benzimidazoles | |
| PT97254B (pt) | Processo para a preparacao de azoles substituido e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| HU224069B1 (hu) | Heterobiciklusos szulfonamid-származékok, eljárás előállításukra, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására | |
| CS1092A3 (en) | Azole derivatives, process of their preparation and their use | |
| CA2164583A1 (en) | Imidazole 5-position substituted angiotensin ii antagonists | |
| WO2006059801A1 (ja) | ７員環化合物並びにその製造法および医薬用途 | |
| CZ1294A3 (en) | Novel process for preparing sulfur derivatives of imidazole and novel intermediates | |
| Grosjean et al. | Synthesis of nitrogen bicyclic scaffolds: pyrimido [1, 2-a] pyrimidine-2, 6-diones | |
| AU2022240688A1 (en) | Furan fused ring-substituted glutarimide compound | |
| AU697659B2 (en) | New tetrasubstituted derivatives of imidazole, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS62155285A (ja) | 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 | |
| ES2311847T3 (es) | Nuevos derivados de imidazoles, su prepracion y su utilizacion como medicamento. | |
| US5527919A (en) | Process for the preparation of 1-[(1,1'-biphenyl]-4-YL]-methyl-1H-imidazole-5-carboxylic acids | |
| MXPA06002458A (es) | Inhibidores de metaloproteinasa matriz. | |
| EP0786460A2 (en) | 2-Arylquinolines and process for producing the same | |
| KR100454890B1 (ko) | 4,5-디아미노 피리미딘 유도체 | |
| NO812432L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidin-2-on-derivater. | |
| Corbier et al. | Method of preventing abnormal stimulation of AT 1 and AT 2 receptors |