KR100454890B1 - 4,5-디아미노 피리미딘 유도체 - Google Patents

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이정근
이광혁
이윤하
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Abstract

본 발명은 싸이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에터라제에 대한 억제작용을 갖는 하기 일반식(I)의 신규한 4,5-디아미노 피리미딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 대사상 전환되기 쉬운 에스테르 및 이의 제조방법에 관한 것이다:
상기식에서, X는 결합, C1-4알킬렌, C1-4알킬렌옥시, C1-4알콕시페닐 또는 페닐(C1-4)알킬렌이고; Y는 결합 또는 C1-2알킬이고; R2은 할로겐, 히드록시(C1-5)알킬, C1-6알킬, C3-6알케닐, 카르복시 및 할로겐 C1-4알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고 질소 원자 3개 또는 4개를 함유하는 5 내지 15 원의 헤테로 고리화합물이고;
R1는 (i) 할로겐, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C3-6알케닐 및 할로겐 C1-4알콕시 중에서 선택된 하나 또는 두개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 (ii) 할로겐, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C3-6알케닐 및 할로겐 C1-4알콕시 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 기로 치환되고 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 하나 또는 두개의 원자를 함유하는 5 내지 15 원의 측쇄사슬 또는 헤테로 고리화합물이고;
R2은 할로겐, 히드록시(C1-5)알킬, C1-6알킬, C3-6알케닐, 카르복시 및 할로겐 C1-4알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된거나 비치환되고 질소 원자 3개 또는 4개를 함유하는 5 내지 15 원의 헤테로 고리화합물이고;
R3는 수소,또는이며,
R4및 R5는 각각 독립적으로 (i) 히드록시, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-6알케닐, 할로겐 C1-6알킬, 할로겐 C2-6알케닐 및 C1-4알콕시 중에서 선택된 기 또는 (ii)이고, R6은 수소, 히드록시, C1-6알킬, C3-6알케닐, 할로겐C1-6알킬, 할로겐, 니트로 및 C1-4알콕시 중에서 선택된 기이다.

Description

4,5-디아미노 피리미딘 유도체{4,5-Diamino pyrimidine derivatives}
본 발명의 목적은 싸이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스터라제(이하 약어로 "CGMP PDE" 라함)를 억제하여 순환기계 질환의 예방 또는 치료하는데 유용할 수 있는 신규한 약물 및 이를 효율적으로 제조할 수 있는 방법을 제공하는데 있다.
싸이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트(이하 약어로 "CGMP" 라함)는 쥐의 신장에서 발견되어, 다양한 생리학적 활성, 즉 심장근육 또는 평활근의 이완을 유도하며 임파구의 세포증식에도 관여하는 물질로 알려졌다. 그러나,CGMP는CGMP PDE에 의해서 비활성 상태인 5'GMP로 변형되어 생리학적 활성을 나타내지 못하는 것으로 보고되었다. 따라서, cGMP PDE의 억제 활성을 나타내는 물질은 cGMP의 수치를 유지 또는 높혀줌으로써 신진대사를 원활하게하고 고혈압, 협심증, 동맥경화, 만성기관지 천식 또는 기관지 염증등 다양한 순환기계 질환을 예방 또는 치료제로 유용될 수 있다.
cGMP PDE의 억제제로서 뉴질랜드 Berlex사의 미국특허 제5,318,975호에 하기일반식(A)의 5-아미노피리미딘 유도체 화합물이 기술되어 있다:
상기식에서, A는 수소 또는 저급 알킬로 치환된 이미다졸이고, B는 수소 또는 저급 알킬이며, C는 저급 알킬로 치환된 이미다졸카르복사아미드 화합물이다.
또다른 cGMP PDE의 억제제가 일본 ONO사의 유럽특허공고 제640,599호에 기술되어 있는데 그 화합물(B)은 4-아미노 피리미딘계열로 다음과 같다:
상기식에서, B1는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 등으로 치환된 4-15개의 헤테로 싸이클릭고리이고, B2는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 니트로, 에스테르 등으로 치환된 4-l5개의 헤테로 싸이클릭 고리 또는 히드록시(저급알콕시)이며, B3는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 니트로, 술폰 등으로 치환된 4-15개의 헤테로 고리 화합물이다.
종래의 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스터라제 억제제와 구조적으로 상이한 물질과 함께 그의 효율적인 제조방법의 개발이 요구된다.
본 발명은 싸이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스터라제에대한 억제작용을 갖는 하기 일반식(I)의 신규한 4,5-디아미노 피리미딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 대사상 전환되기 쉬운 에스테르에 관한 것이다:
상기식에서,
X는 결합, C1-4알킬렌, C1-4알킬렌옥시, C1-4알콕시페닐 또는 페닐(C1-4)알킬렌이고; Y는 결합 또는 C1-2알킬이고;
R1는 (i) 할로겐, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C3-6알케닐 및 할로겐 C1-4알콕시 중에서 선택된 하나 또는 두개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 (ii) 할로겐, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C3-6알케닐 및 할로겐 C1-4알콕시 중에서 선택된 하나 또는 두개의 기로 치환되고 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 하나 또는 두개의 원자를 함유하는 5 내지 15 원의 측쇄사슬 또는 헤테로 고리화합물이고;
R2은 할로겐, 히드록시(C1-5)알킬, C1-6알킬, C3-6알케닐, 카르복시 및 할로겐 C1-4알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고 질소 원자 3개 또는 4개를 함유하는 5 내지 15 원의 헤테로 고리화합물이고;
R3는 수소,또는이며,
R4및 R5는 각각 독립적으로 (i) 히드록시, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-6알케닐, 할로겐 C1-6알킬, 할로겐 C2-6알케닐 및 C1-4알콕시 중에서 선택된 기 또는 (ii)이고, R6은 수소, 히드록시, C1-6알킬, C3-6알케닐, 할로겐C1-6알킬, 할로겐, 니트로 및 C1-4알콕시 중에서 선택된 기이다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 광학 이성질체 또는 기하 이성질체의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이들 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 하기일반식(III)의 화합물을 하기일반식(III-1)의 화합물과 반응시키고, 생성된 하기일반식(IV)의 화합물을 하기일반식(IV-1)의 화합물과 반응시키고, 생성된 하기일반식(V)의 화합물을 환원시키고, 생성된 하기일반식(VI)의 화합물을 하기일반식(VI-1) 또는 (VI-2)의 화합물과 반응시켜 각각 하기일반식(I-A) 또는 하기일반식(I-B)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제법을 반응식으로 도시하여 설명하면 다음과 같다:
상기 반응식에 따르면, 공지의 화합물(Ⅲ)(W0 9510506)은 화합물(Ⅱ)와 포스포러스 옥시클로라이드를 사용하여 염기존재하에서 반응을 진행시키는 것이 바람직하며, 염기로는 N,N-디에틸-아닐린, N,N-디메틸아닐린 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 등을 사용하여 환류 온도에서 반응을 수행하여 얻을 수 있다.
일반식(Ⅳ)화합물은 일반식(Ⅲ)의 화합물을, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 아세토니트릴을 용매하에 피리딘 또는 트리에틸아민을 사용하여 0℃ 내지 실온에서 일반식 (Ⅲ-1)의 화합물과 반응을 수행하여 제조할 수 있다(J. Med. Chem. 1994, 37, 2106):
HN-X-R1(Ⅲ -1)
일반식 (V)화합물은 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 극성 용매를 사용하여 용해한후 0℃ 내지 환류 온도에서 일반식 (Ⅳ-1)의 화합물과 반응을 수행하는데 통상적으로 아세토니트릴, 에탄올 또는 이소프로판을 등의 용매하에서 순수하게 결정으로 제조할 수 있다:
Y-R2(Ⅳ-1)
일반식 (Ⅵ)화합물은 통상적인 방법으로 일반식 (Ⅴ)화합물을 철과 산을 극성 용매에서 환류하여 반응을 진행시키거나(WO 9518097), 5% 팔라디움 활성탄과 소듐보로하이드라이드를 사용하여 메탄올 또는 에탄올 등 용매하에 0℃ 내지 25℃에서 반응을 진행하여 제조하였으며(Synthesis, 1994, 1437), 일반식 (Ⅵ)화합물과 일반식 (Ⅵ-1)화합물을 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 등 용매하에 피리딘, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 등 염기를 사용하여 0℃ 내지 환류 온도에서 반응을 진행시켜 각각 일반식 (I -A) 화합물을 제조하였다:
또한 일반식 (Ⅵ)화합물과 일반식 (Ⅵ-2) 화합물을 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 등 용매하에 피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민등 염기를 사용하여 0℃ 내지 25℃에서 반응을 진행시켜 각각 일반식 (I-B) 화합물을 제조하였다:
하기 실시예로 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예로 본 발명을 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
참고예 1
2,4-디클로로-5-니트로피리미딘
5-니트로우라실 25gr을 포스포러스옥시 클로라이드 490ml에 10분간 현탁시킬 후 디이소프로필에틸아민을 실온에서 천천히 가한 다음 현탁용액을 130℃ 에서 3시간 동안 환류시킨다. 반응용액을 감압증류하여 부피가 100ml 정도의 반응용액을 얼음물 500ml에 천천히 적가하여 1시간 교반한 다음 디에틸 에테르 각 300ml로 5회 추출한다. 유기 용액층을 포화된 암모니움 클로라이드 500ml로 세척, 무수 황산마그네슘으로 탈수하고 감압증류한 다음 실리카젤 칼럼크로마토그라피(아세트산 에틸 : 헥산 = 1 : 5)로 분리하여 표제화합물 16.8gr을 얻었다.
NMR(CDCL3, 400MHz): δ = 8.82(1H,s)
참고예 2
4N-벤질-2-클로로-5-니트로피리미딘아민
참고예1의 합성물질 5.0gr을 디클로로메탄 75ml에 용해한 후 5℃에서 벤질아민 2.7ml을 투입하여 1시간 동안 교반한다. 5℃에서 트리에틸아민 3.6ml을 가하여 10분간 교반한 다음 포화 중탄산 나트륨 150ml로 세척, 무수 황산마그네슘으로 탈수하고 감압건조하여 표제화합물 6.6gr을 얻었다.
NMR (CDC13, 400MHz): δ = 4.68(2H, d), 7.17(5H, m), 8.65(1H, t), 8.84(1H, s)
참고예 3
4N-(4-브로모벤질)-2-클로로-5-니트로피리미딘아민
참고예1의 합성물질을 출발물질로 하여 표제화합물을 참고예2의 제조방법에 의거 제조하였다.
NMR(CDC13, 400MHz): δ = 4.81(2H, d), 7.32(2H, d), 7.45(2H, d), 8.61(1H, t), 8.85(1H, s)
참고예 4
2-클로로-4N-(2-클로로벤질)-5-니트로피리미딘아민
참고예1의 합성물질을 출발물질로 하여 표제화합물을 참고예2의 제조방법에 의거 제조하였다.
NMR(CDC13, 400MHz): δ = 4.75(2H, d), 7.43(3H, d), 7.48(1H, d), 8.61(1H, t), 8.85(1H, s)
참고예 5
2-클로로-4N-(1,3-디옥사인단-5-일)메틸-5-니트로피리미딘아민
참고예1의 합성물질 5.0gr을 디클로로메탄 75mml에 용해한 후 5℃에서 피페로닐아민 3.0ml을 투입하여 1시간동안 교반한다. 5℃에서 트리메틸아민 3.6ml을 가하여 10분간 교반한 다음 포화 중탄산 나트륨 150ml로 세척, 무수 황산마그네슘으로 탈수하고 감압건조하여 표제화합물 6.9gr을 얻었다.
NMR(CDC13, 400MHz): δ = 4.60(2H, d), 5.95(2H, s), 6.86(1H, d), 6.91(1H, d), 7.03(1H, d), 8.61(1H, t), 8.85(1H, s)
참고예 6
에틸 1-[4-벤질아미노-5-니트로피리미딘-2-일)-4-피페리딘카르복실레이트
참고예2의 합성물질 1.0gr을 아세토니트릴 35ml에 용해한 후 실온에서 에틸이소니페코테이트 3.5ml을 투입하여 일야 교반한다. 형성된 현탁액에 에탄올 35ml을 투입하고 5℃로 냉각한 다음 1시간 동안 교반한 후 여과하여 노란색의 표제화합물 0.91gr을 얻었다.
NMR (CDC13, 400MHz): δ = 1.06(3H, t), 1.51(2H, m), 1.79(2H, ABq), 2.39(1H, m), 2.97(2H, m), 3.95(2H, q), 4.40(2H, d), 4.54(2H, d), 7.15(5H, m), 8.54(1H, t), 8.82(1H, s).
참고예 7
4N-벤질-2-(4-에틸피페라지노)-5-니트로-4-피리미딘아민
참고예2의 합성물질을 출발물질로 하여 표제화합물을 참고예6의 제조방법에의거 제조하였다.
NMR (CDC13, 400MHz): δ = 0.93(3H, t), 2.25(6H, m), 3.79(4H, m), 4.55(2H, d), 7.16(5H, m), 8.58(1H, t), 8.81(1H, s)
참고예 8
4N-(4-브로모벤질)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5-니트로피리미딘아민
참고예3의 합성물질을 출발물질로 하여 표제화합물을 참고예6의 제조방법에 의거 제조하였다.
NMR (DMS0-d6, 400MHz): δ = 4.81(2H, d), 7.07(1H, s), 7.32(2H, d), 7.45(2H, d), 7.79(1H, t), 8.47(1H, s), 9.16(1H, s), 9.67(1H, t)
참고예9
에틸 1-[4-(1,3-디옥사인단-5-일)메틸아미노-5-니트로피리미딘-2-일]-4-피페리딘카르복실레이트
참고예5 화합물 1.0gr을 아세토니트릴 45ml에 용해한 후 실온에서 에틸 이소니페코테이트 3.0ml을 투입하여 일야 교반한다. 형성된 현탁액에 에탄올 45ml을 투입하고 5℃로 냉각한 다음 1시간 동안 교반한 후 여과하여 노란색의 표제화합물 1.0gr을 얻었다.
NMR (CDC13, 400MHz): δ = 1.26(3H, t), 1.71(2H, m), 1.97(2H, ABq), 2.58(1H, m), 3.18(2H, m), 4.15(2H, q), 4.52(2H, m), 4.67(2H, d), 5.94(2H, s), 6.78(3H, m), 8.63(1H, t), 8.98(1H, s)
참고예 10
4N-(1,3-디옥사인단-5-일)메틸-2-(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로피리미딘아민
참고예5의 합성물질을 출발물질로 하여 표제화합물을 참고예9의 제조방법에 의거 제조하였다.
NMR (CDC13, 400MHz): δ = 1.31(3H, t), 2.24(3H, s), 3.22(2H, q), 4.78(2H, d), 6.00(2H, s), 6.94(3H, m), 7.58(1H, s), 8.72(1H, t), 9.25(1H, s)
참고예 11
에틸 1-[4-(1,3-디옥사인단-5-일)메틸아미노-5-니트로피리미딘-2-일)-4-피페라진카르복실레이트
참고예5의 합성물질 1.75gr을 아세토니트릴 60ml에 용해한 후 실온에서 에틸 1-피페라진카르복실레이트 2.5ml을 투입하여 일야 교반한다. 형성된 현탁액에 에탄올 100ml을 투입하고 5℃로 냉각한 다음 1.5시간 동안 교반한 후 여과하여 표제화합물 2.1gr을 얻었다.
NMR (CDC13, 400MHz): δ = 1.55(3H, t), 3.77(4H, d), 4.01(4H, d), 4.48(2H, q), 4.77(2H, d), 6.10(2H, s), 7.00(2H, d), 7.04(1H, s), 8.25(1H, t), 9.11(1H, s)
참고예 12
4N-(1,3-디옥사인단-5-일)메틸-2-(1H-이미다졸-1-일)-5-니트로피리미딘아민
참고예5의 합성물질 1.75gr을 아세토니트릴 60ml에 용해한 후 실온에서 1H-이미다졸2.3gr 투입하여 일야교반한다. 형성된 현탁액을 감압증류한 후 형성된 고체를 물 : 에탄올 = 40 : 100ml에서 30분간 현탁시킨 후 여과, 건조하여 표제화합물 1.55gr을 얻었다.
NMR (CDC13, 400MHz): δ = 4.72(2H, d), 6.09(2H, s), 6.98(2H, d), 7.03(1H, s), 7.13(1H, s), 7.80(1H, s), 8.35(1H, t), 8.40(1H, s), 9.18(1H, s)
참고예 13
4N-벤질-5-니트로-2-(1H-테트라졸-1-일)피리미딘아민
1H-테트라졸 3.0gr을 아세토니트릴 120ml에 용해한 후 참고예2의 합성물질 4.0gr을 가한 다음 트리에틸아민 2.5ml을 아세토니트릴 45ml에 희석하여 천천히 적가한다. 실온에서 일야 교반한 후 용매를 감압 증류하여 형성된 고상물을 3N 수산화나트륨 용액에 1시간 동안 현탁시킨 후 여과, 건조하여 표제화합물 3.80gr을 얻었다.
NMR (CDC13, 400MHz): δ = 4.99(2H, d), 7.44(5H, m), 8.79(1H, t), 9.32(1H, s), 9.48(1H, s)
참고예 14
에틸 1-(5-아미노-4-벤질아미노피리미딘-2-일)-4-피페리딘카르복실레이트
참고예6의 합성물질 0.90gr을 에탄올 50ml에 현탁시킨 후 초산 1.3ml, 증류수 1.3ml 그리고 철 1.40gr을 투입하고 현탁용액을 5시간 동안 환류시킨다. 진한청색의 현탁용액을 여과하여 불용물을 제거한 후 감압증류하여 수득한 담황색의 유상물을 디클로로메탄에 용해한 후 10% 탄산나트륨 용액 50ml으로 2회 세척한다. 유기용액층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 유상물 0.57gr의 표제화합물을 얻었다.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.04(3H, t), 1.45(2H, m), 1.76(2H, m), 2.41(1H, m), 2.91(2H, m), 3.93(2H, q), 4.40(2H, d), 4.48(2H, d), 5.31(2H, s), 7.20(5H, m), 7.54(1H, t), 7.62(1H, s).
참고예 15
4N-벤질-2-(4-에틸피페라지노)-5-니트로-4-피리미딘아민
참고예 7의 합성물질을 출발물질로 하여 표제화합물을 참고예 16의 제조방법에 의거 제조하였다.
NMR (CDC13, 400MHz): δ = 0.92(3H, t), 2.23(6H, m), 3.75(4H, m), 4.48(2H, d), 5.31(2H, s), 7.15(5H, m), 7.38(1H, t), 7.60(1H, s).
참고예 16
4N-(4-브로모벤질)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5-피리미딘디아민
참고예8의 합성물질을 출발물질로 하여 표제화합물을 참고예13의 제조방법에 의거 제조하였다.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 4.65(2H, D), 5.40(2H, s), 7.07(1H, s), 7.28(2H, d), 7.33(1H, t), 7.43(2H, d), 7.58(1H, s), 7.62(1H, s), 8.47(1H, s).
참고예 17
에틸 1-[5-아미노-4-(1,3-디옥사인단-5-일)메틸아미노]피리미딘-2-일]-4-피페리딘카르복실레이트
참고예9의 합성물질 2.00gr을 에탄올 120ml에 현탁시킨 후 초산 5.0ml, 증류수 4.1ml그리고 철 4.1gr을 투입하고 현탁용액을 3시간 동안 환류시킨다. 진한 담청색의 현탁용액을 여과하여 불용물을 제거한 후 감압증류하여 수득한 담황색의 유상물을 디클로로메탄에 용해한 후 10% 탄산나트륨 용액 100ml로 2회 세척한다. 유기용액층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 유상물 1.21gr의 담황색 표제화합물을 얻었다.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.23(3H, t), 1.69(2H, m), 1.95(2H, q), 2.56(1H, m), 3.17(2H, m), 4012(2H, q), 4.50(2H, m), 4.67(2H, d), 5.43(2H, s), 5.96(2H, m), 6.76(3H, m), 7.58(1H, t), 7.65(1H, s).
참고예 18
4N-(1,3-디옥사인단-5-일)메틸-2-(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-피리미딘디아민
참고예 10의 합성물질을 출발물질로 하여 표제화합물을 참고예13의 제조방법에 의거 제조하였다.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.20(3H, t), 2.27(3H, s), 3.17(2H, q), 4.55(2H, d), 5.33(2H, s), 5.98(2H, s), 6.86(2H, q), 6.93(1H, s), 7.60(1H, s),7.77(1H, s), 7.93(1H, t).
참고예 19
에틸 1-[5-아미노-4-(1,3-디옥사인단-5-일)메틸아미노피라미딘-2-일]-4-피페라진카프복실레이트
참고예11의 합성물질 3.0gr을 에탄올 150ml에 현탁시킨 후 초산 10.0ml, 증류수 5.0ml 그리고 철 7.0gr을 투입하고 현탁용액을 3시간 동안 환류시킨다. 진한 담청색의 현탁용액을 여과하여 불용물을 제거한 후 감압증류하여 수득한 담황색의 유상물을 디클로로메탄에 용해한 후 10% 탄산나트륨용액 150ml으로 2회 세척한다. 유기용액층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압증류한 다음 실리카젤 칼럼크로마토그라피(메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 10)로 분리하여 담황색 고상물 2.0gr의 표제화합물을 얻었다.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.52(3H, t), 3.75(4H, d), 4.00(4H, d), 4.46(2H, q), 4.70(2H, d), 5.38(2H, s), 6.08(2H, s), 6.97(2H, d), 7.02(1H, s), 7.45(1H, t), 7.65(1H, s)
참고예 20
4N-(1,3-디옥사인단-5-일) 메틸-2-(1H-이미다졸-1-일)-5-피리미딘디아민
참고예12의 합성물질을 출발물질로 하여 표제화합물을 참고예13의 제조방법에 의거 제조하였다.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 4.68(2H, d), 5.38(2H, s), 6.05(2H, s),6.97(2H, d), 7.02(1H, s), 7.13(1H, s), 7.46(1H, t), 7.67(1H, s), 7.80(1H, s), 8.37(1H, s)
참고예 21
4N-벤질-2-(1H-테트라졸-1-일)-5-피리미딘디아민
참고예13의 합성물질을 출발물질로 하여 표제화합물을 참고예13의 제조방법에 의거 제조하였다.
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 4.72(2H, d), 5.36(2H, s), 7.28(1H, t), 7.34(2H, t), 7.43(2H, t), 7.63(1H, s), 7.65(1H, t), 9.94(1H, s)
실시예1
1-[4-벤질아미노-5-(2-브로모페닐술폰아미도)피리미딘-2-일]-4-피페리딘카르복실산
참고예14 화합물 400mg을 에탄올 40ml에 용해한 후 2-브로모벤젠술폰일 클로라이드 230mg을 실온에서 투입하고 10분간 교반한다. 노란색 반응용액에 피리딘 0.27ml을 투입한 후 실온에서 일야 교반한 다음 감압증류하여 용매를 제거하여 얻은 유상물을 디클로로메탄 50ml로 희석하여 포화 탄산나트륨 50ml로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 얻은 유상물을 실리카젤 컬럼크로마토그라피(초산에틸 : 헥산 = 1 : 1)로 분리하여 분홍색 고상물 에스테르 화합물 170mg을 얻었다.
에스테르 화합물 150mg을 메탄올 30ml에 용해하고 1.5N 수산화나트륨 용액 15ml을 가한 후 실온에서 30분간 교반한다. 반응용액을 감압증류하여 유리용매를제거한 후 수층 반응용액의 pH를 3.0N 염산을 사용하여 pH4.0로 조정하여 30분간 교반한 후 석출된 결정을 야과하여 흰색 고상물 110mg의 표제화합물을 얻었다. 융점 : 114-117℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.28(2H, m), 1.71(2H, m), 2.40(1H, m), 2.81(2H, t), 4.30(2H, d), 4046(2H, d), 7.01(1H, s), 7.21(1H, m), 7.27(5H, m), 7.52(2H, m), 7.89(2H, m), 9.40(1H, s), 12.35(1H, s)
실시예2
1-[4-벤질아미노-5-(4-브로모페닐술폰아미도)피리미딘-2-일]-4-피페리딘카르복실산
참고예14 화합물 300mg을 디클로로메탄 40ml에 용해한 후 4-브로모벤젠술폰일클로라이드 210mg을 실온에서 투입 후 10분간 교반한다. 노란색 반응용액에 피리딘 0.20ml을 투입한 후 실온에서 30시간 동안 교반하고 포화 탄산나트륨 50ml로 세척한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 잔유 유상물을 실리카젤 컬럼 크로마토그라피(메탄올 : 디클로로메탄 = 7.5%v/v)로 분리하여 노란색 고상물 에스테르 화합물 300mg을 얻었다.
에스테르 화합물 250mg을 에탄올 30ml에 용해하고 1.5N 수산화나트륨 용액 15ml을 가한 후 3시간 30분 동안 환류교반한다. 반응용액을 감압증류하여 유기용매를 제거한 후 수층 반응용액의 pH를 3.0N 염산을 사용하여 pH4.0로 조정한 후 1시간동안 5℃에서 교반하여 석출된 결정을 여과하여 흰색 고상물 110mg의 표제화합물을 얻었다. 융점 : 136-138℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.36(2H, m), 1.76(2H, m), 2.45(1H, m), 2.91(2H, t), 4.25(2H, d), 4.40(2H, d), 7.11(1H, s), 7.23(5H, m), 7.53(1H, s), 7.70(2H, d), 7.80(2H, d), 9.58(1H, s), 12.48(1H, brs)
실시예3
1-[4-벤질아미노-5-(4-메틸페닐술폰아미도)피리미딘-2-일]-4-피페리딘카프복실산
참고예14 화합물 280mg을 디클로로메탄40ml에 용해한 후 p-톨루엔술폰일 클로라이드 180mg을 실온에서 투입하고 10분간 교반한다. 노란색 반응용액에 피리딘 0.20ml을 투입한 후 실온에서 14시간 동안 교반하여 반응을 완결시킨 후 1.5N 수산화나트륨용액 30ml으로 세척한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 노란색 고상물 에스테르 화합물 450mg을 얻었다.
에스테르 화합물 450mg을 에탄올 50ml에 용해하고 1.5N 수산화나트륨 용액 25ml을 가한 후 2시간 30분 동안 실온에서 교반하여 가수분해 반응을 완결한다. 반응용액을 감압증류하여 유기용매를 제거한 후 수층 반응용액의 pH를 3.0N 염산을 사용하여 pH3.5로 조정한 후 1시간동안 5℃에서 교반하여 석출된 결정을 여과하여 흰색 고상물 170mg의 표제화합물을 얻었다. 융점 : 126-127℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.31(2H, m), 1.72(2H, m), 2.39(3H, s), 2.41(1H, m), 2.82(2H, t), 4.31(2H, d), 4.40(2H, d), 7.02(1H, s), 7.10(1H, t), 7.28(5H, m), 7.38(2H, d), 7.63(2H, d), 9.04(1H, s), 12.20(1H, s)
실시예4
1-[4-벤질아미노-5-(4-클로로페닐카르복사아미도)피리미딘-2-일]-4-피페리딘카르복실산
참고예14의 물질과 4-클로로벤조일 클로라이드를 시작물질로 하여 실시예3의 제조법과 같은 방법으로 표제화합물을 제조하였다. 융점 : 155-157℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.48(2H, m), 1.85(2H, m), 2.56(1H, m), 3.14(2H, t), 4.29(2H, d), 4.58(2H, d), 7.23(1H, t), 7.35(5H, m), 7.50(2H, d), 7.80(1H, s), 8.06(2H, d), 9.99(1H, s), 12.39(1H, s).
실시예5
1-(4-벤질아미노-5-헥실카르복사아이도피리미딘-2-일)-4-피페리딘카르복실산
참고예 14의 물질과 헥산오일 클로라이드를 시작물질로 하여 실시예3의 제조법과 같은 방법으로 표제화합물을 제조하였다. 융점 : 245℃ (분해)
NMR (DMSO-d6, 40OMHz): δ = 0.86(3H, t), 1.27(3H, m), 1.34(3H, m), 1.57(2H, t), 1.64(2H, d), 2.00(1H, m), 2.27(2H, t), 2.85(2H, t), 4.31(2H, d), 4.48(2H, d), 7.18(1H, t), 7.33(5H, m), 7.62(1H, s), 9.24(1H, s), 12.42(1H, s).
실시예6
1-(4-벤질아미노-5-에틸술폰아미도피리미딘-2-일)-4-피페리딘카르복실산
참고예 14의 물질과 에탄술폰일 클로라이드를 시작물질로 하여 실시예3의 제조법과 같은 방법으로 표제화합물을 제조하였다. 융점 : 205℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.22(3H, t), 1.33(2H, m), 1.75(2H, m), 2.45(1H, m), 2.88(2H, t), 3.04(2H, q), 4.40(2H, d), 4.49(2H, d), 7.21(1H, t), 7.30(5H, m), 7.66(1H, s), 8.54(1H, s), 12.22(1H, s).
실시예7
1-(4-벤질아미노-5-트리플로로메틸술폰아미도피리미딘-2-일)-4-피페리딘카르복실산
참고예 14화합물 350mg을 디클로로메탄 40ml에 용해한 후 질소조건하에서 -70℃로 냉각한 후 트리에틸아민 0.27ml, 트리플로로메탄술폰익 안하이드라이드 0.20ml을 투입하고 -70℃에서 1시간 30분간 교반한다. 실온으로 반응온도를 유지한 후 1.5N수산화나트륨 용액 30ml로 세척한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 얻은 유상물을 실리카젤 컬럼크로마토그라피(메탄올 : 디클로로메탄 = 7.5% v/v)로 분리하여 에스테르 화합물 280mg을 얻었다.
에스테르 화합물 250mg을 에탄올 30ml에 용해하고 1.5N 수산화나트륨용액 15ml을 가한 후 3시간 30분 동안 환류교반한다. 반응용액을 감압증류하여 유기용매를 제거한 후 수층 반응용액의 pH를 3.0N 염산을 사용하여 pH3.5로 조정 한 후 1시간동안 5℃에서 교반하여 석출된 결정을 여과하여 흰색 고상물 160mg의 표제화합물을 얻었다. 융점 : 160℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.37(2H, m), 1.78(2H, m), 2.43(1H, m),2.90(2H, t), 4.42(2H, d), 4.48(2H, d), 7.24(1H, t), 7.38(5H, m), 7.70(1H, s), 9.21(1H, s), 12.40(1H, brs).
실시예8
4-벤질아미노-5-(2-브로모페닐술폰아미도)-2-(4-에틸피페라지노)-피리미딘 염산염
참고예 15의 물질과 2-브로모벤젠술폰일 클로라이드를 시작물질로 하여 실시예 14의 제조법과 같은 방법으로 표제화합물의 프리베이스 120mg를 제조한 후 메탄올 15ml에 용해하고 5%염산-메탄올 4ml을 투입하여 30분간 실온에서 교반한다. 반응용액을 감압증류하여 용매를 제거한 후 디에틸 에테르와 석유 에테르로 부터 결정화하여 삼염산염의 표제화합물 95mg을 제조하였다. 융점 : 67-70℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.18(3H, t), 2.50(6H, m), 3.79(4H, m), 4.69(2H, d), 6.12(1H, t), 7.30(5H, m), 7.40(1H, s), 7.49(2H, q), 7.82(1H, q), 8.80(1H, q).
실시예9
4-벤질아미노-5-(4-클로로페닐술폰아미도)-2-(4-에틸피페라지노)-피리미딘 염산염
참고예 15의 물질과 4-클로로벤젠술폰일클로라이드를 시작물질로 하여 실시예 14의 제조법과 같은 방법으로 표제화합물의 프리베이스 230㎎를 제조한후 메탄올 25ml에 용해하고 5%염산-메탄올 7ml을 투입하여 30분간 실온에서 교반한다. 반응용액을 감압증류하여 용매를 제거한 후 디에틸 에테르와 석유 에테르로 부터 결정화하여 삼염산염의 표제화합물 180mg을 제조하였다. 융점 : 78-81℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 0.98(3H, t), 2.28(6H, m), 3.38(4H, m), 4.43(2H, d), 6.59(1H, t), 7.23(5H, m), 7.33(2H, q), 7.36(1H, s), 7.61(2H, q).
실시예10
5-(4-클로로페닐술폰아미도)-4-(4-브로모벤질아미노)-2-(1H-이미다졸1-일)피리미딘
참고예 16화합물 220㎎을 디클로로메탄 40ml에 용해한 후 4-클로로벤젠술폰일 클로라이드 150mg을 실온에서 투입하고 10분간 교반한다. 반응용액에 피리딘 0.13ml을 투입하고 실온에서 30시간 동안 교반한 후 1.5N 수산화나트륨 용액 40ml로 세척하고 유기층을 1N 염산용액으로 재세척하여 불순물을 제거한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 얻은 담황색의 유상물을 디에틸 에테르와 석유 에테르로 결정화하여 표제화합물 186㎎을 얻었다. 융점 : 183-185℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 4.72(2H, d), 7.40(2H, d), 7.53(2H, d), 7.59(1H, s), 7.66(2H, d), 7.76(2H, d), 7.78(1H, t), 8.13(1H, t), 8.19(1H, d), 8.24(1H, d), 9.24(1H, s).
실시예11
에틸 1-[5-(2-브로모페닐술폰아미도)-4-(1,3-디옥사인단-5-일)메틸아미노피리미딘-2-일]-4-피페리딘카르복실레이트
참고예 17화합물 310mg을 에탄올 50ml에 용해한 후 2-브로모벤젠술폰일클로라이드 180mg을 실온에서 투입하고 10분간 교반한다. 노란색의 반응용액을 실온에서 55시간동안 교반한 다음 감압증류하여 용매를 제거하여 얻은 유상물을 클로로포름 70ml로 희석하여 포화 탄산나트륨 100ml로 2회 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 얻은 유상물을 실리카젤 컬럼크로 마토그라피(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1)로 분리하여 고상물 에스테르 화합물 290mg을 얻었다. 융점 : 160-161℃
NMR (CDC13, 400MHz): δ = 1.17(3H, t), 1.57(2H, m), 1.80(2H, ABq), 2.41(1H, m), 2.85(2H, m), 4.05(2H, q), 4.40(2H, t), 4.44(2H, d), 5.88(2H, s), 5.90(1H, t), 6.71(3H, m), 7.15(1H, s), 7.35(2H, m), 7.68(1H, m), 7.83(1H, m).
실시예12
1-[5-(4-클로로페닐술폰아미도)-4-(1,3-디옥사인단-5-일)메틸아미노피리미딘-2-일]-4-피페리딘카르복실산
참고예 17화합물 260㎎을 디클로로메탄 40ml에 용해한 후 4-클로로벤젠술폰일 클로라이드 140mg을 실온에서 투입하고 10분간 교반한다. 반응용액에 피리딘 0.15ml을 투입한 후 실온에서 45시간 동안 교반하여 반응을 완결시킨 후 1.5N 수산화나트륨 용액 30ml으로 세척한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 노란색 고상물 에스테르 화합물 250mg을 얻었다.
에스테르 화합물 250㎎을 에탄올 30ml에 용해하고 1.5N수산화나트륨 용액 15ml을 가한 후 30분 동안 실온에서 교반한다. 반응용액을 감압증류하여 유기용매를 제거한 후 수층 반응용액의 pH를 3.0N 염산을 사용하여 pH4.5로 조정 한 후 1시간동안 5℃에서 교반하여 석출된 결정을 여과하여 흰색 고상물 85㎎의 표제화합물을 얻었다. 융점 : 209-210℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.49(2H, m), 1.89(2H, m), 2.69(1H, m), 3.14(2H, m), 4.19(2H, brs), 4.41(2H, d), 6.00(2H, s), 6.72(1H, d), 6.83(1H, d), 6.85(1H, d), 6.97(1H, s), 7.67(2H, m), 7.83(2H, m), 8.90(1H, brs), 9.96(1H, brs).
실시예13
5(-2-클로로페닐카르복사아미도)-4-(1,3-디옥사인단-5-일)메틸아미노-2-(1H-2-에틸-4-메틸이미다졸-1-일)피리미딘
참고예 18의 물질과 2-클로로벤조일 클로라이드를 시작물질로 하여 실시예 10의 제조법과 같은 방법으로 표제화합물을 제조하였다. 융점 : 152-154℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.24(3H, t), 2.30(3H, d), 3.27(2H, q), 4.60(2H, d), 5.97(2H, s), 6.87(2H, d), 6.99(1H, s), 7.54(3H, M), 7.82(1H, q), 7.92(1H, d), 8.33(1H, t), 8.50(1H, s), 10.29(1H, s).
실시예14
5-(2,4-디니트로페닐카르복사아미도)-4-(1,3-디옥사인단-5-일)메틸-아미노-2-(1H-2-에틸-4-메틸이미다졸-1-일)피리미딘
참고예 18의 물질과 2,4-디니트로벤조일클로라이드를 시작물질로 하여 실시예 10의 제조법과 같은 방법으로 표제화합물을 제조하였다. 융점 : 170-171℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.27(3H, t), 2.32(3H, d), 3.34(2H, q), 4.60(2H, d), 5.98(2H, s), 6.90(2H, d), 6.98(1H, s), 8.32(1H, s), 8.45(1H, t), 8.52(1H, s), 9.22(2H, d), 10.27(1H, s), 10.66(1H, s).
실시예15
에틸 1-[5-(4-브로모페닐술폰아미도)-4-(1,3-디옥사인단-5-일)메틸아미노피리미딘-2-일]-4-피페라진카르복실레이트
참고예 19화합물 250㎎을 디클로로메탄 40ml에 용해한 후 4-브로모벤젠술폰일 클로라이드 180mg을 실온에서 투입한 후 10분간 교반한다. 노란색 반응용액에 피리딘 0.15ml을 투입하고 실온에서 30시간 교반하여 반응을 완결하고 1.5N 수산화나트륨 50ml로 세척 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 잔유 유상물을 실리카젤 컬럼크로마토그라피(메탄올 : 디클로로메탄 = 7.5%v/v)로 분리한 후 디에틸에테르와 석유 에테르로 결정화하여 표제화합물 165mg을 얻었다. 융점 : 173-176℃
NMR (CDC13, 400MHz): δ = 1.52(3H, t), 3.73(4H, d), 3.96(4H, d), 4.40(2H, q), 4.75(2H, d), 6.18(1H, t), 6.21(2H, s), 7.02(2H, d), 7.06(1H, s), 7.51(1H, s), 7.89(4H, m), 8.05(1H, t), 8.45(1H, t), 9.11(1H, s).
실시예16
5-(4-클로로페닐술폰아미도)-4-(1,3-디옥사인단-5-일)메틸아미노-2-(1H-아미다졸-1-일)피리미딘
참고예 20화합물 210mg을 디클로로메탄 60ml에 용해한 후 4-클로로벤젠술폰일 클로라이드 140㎎을 실온에서 투입하고 10분간 교반한다. 반응용액에 피리딘 0.15ml을 투입한 후 실온에서 24시간 동안 교반하여 반응을 완결시킨 후 1.5N 수산화나트륨용액 40ml으로 세척하고 유기층을 1N 염산용액으로 재세척하여 불순물을 제거한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류하여 담황색의 유상물을 얻은 다음 디에틸 에테르와 석유 에테르로 결정화하여 표제화합물 130㎎을 얻었다. 융점 : 206-207℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 4.45(2H, d), 5.97(2H, s), 6.67(1H, d), 6.83(1H, d), 6.89(1H, t), 7.05(1H, s), 7.47(1H, s), 7.65(2H, d), 7.74(2H, d), 7.76(1H, s), 7.97(1H, t), 8.40(1H, s), 9.69(1H, s).
실시예17
5-에틸술폰아미도-4-(1,3-디옥사인단-5-일)메틸아미노-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘
참고예 20의 물질과 에탄술폰일클로라이드를 시작물질로 하여 실시예 16의 제조법과 같은 방법으로 표제화합물을 제조하였다. 융점 : 188-190℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.24(3H, t), 3.18(2H, q), 4.57(2H, d), 5.97(2H, s), 6.86(1H, d), 6.94(1H, d), 7.02(1H, d), 7.08(1H, q), 7.82(1H, t), 8.03(1H, s), 8.05(1H, t), 8.45(1H, t), 9.11(1H, brs).
실시예18
5-헥실카르복사아미도-4-(1,3-디옥사인단-5-일)메틸아미노-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘
참고예 20의 물질과 헥산오일 클로라이드를 시작물질로 하여 실시예 16의 제조법과 같은 방법으로 표제화합물을 제조하였다. 융점 : 148-150℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 0.90(3H, t), 1.14(4H, m), 1.60(2H, m), 2.35(2H, t), 4.56(2H, d), 5.96(2H, s), 6.86(1H, d), 6.91(1H, d), 7.03(1H, d), 7.07(1H, s), 7.81(1H, s), 7.83(1H, t), 8.09(1H, d), 8.32(1H, s), 9.22(1H, s).
실시예19
4-벤질아미노-5-(4-브로모페닐술폰아미도)-2-(1H-테트라졸-1-일)-피리미딘
참고예 21화합물 270mg을 아세토니트릴 100ml에 용해한 후 4-브로모벤젠술폰일 클로라이드 310mg을 실온에서 투입하고 10분간 교반한다. 반응용액에 피리딘 0.24ml을 투입하고 실온에서 40시간 동안 교반한 후 감압증류하여 아세토니트릴을 제거한 후 잔유물을 메탄올 30ml에 현탁시킨 후 1.5N 수산화나트륨 용액 40ml으로 세척한 다음 여과하여 흰색 고상물 186mg의 표제화합물을 얻었다. 융점 : 184℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 4.58(2H, d), 7.31(5H, m), 7.71(2H, d), 7.76(1H, s), 7.78(2H, d), 8.38(1H, t), 9.97(1H, s), 10.06(1H, s).
실시예 20
4-벤질아미노-5-(2,4-디트로페닐카르복사아미도)-2-(1H테트라졸-1-일)피리미딘
참고예 21화합물 270mg을 아세토니트릴 100ml에 용해하고 디니트로벤조일 클로라이드 310mg을 실온에서 투입 후 10분간 교반한다. 반응용액에 피리딘 0.24ml을 투입하고 실온에서 40시간 동안 교반하여 반응을 완결시킨 후 감압증류하여 아세토니트릴을 제거한 후 잔유물을 메탄올 30ml에 용해한 후 1.5N 수산화나트륨 용액 40ml으로 세척한 다음 디클로메탄 50ml로 추출한다. 유기층을 1N 염산 용액 50ml로 재세척하여 불순물을 제거하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 흰색 고상물 186mg의 표제화합물을 얻었다. 융점 : 235℃(분해)
NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 4.77(2H, d), 7.23(1H, t), 7.33(2H, t), 7.45(2H, d), 8.32(1H, s), 8.58(1H, t), 9.05(1H, s), 9.20(2H, d), 10.11(1H, s ), 1.069(11H, s).
실시예21
4-벤질아미노-5-(헥실카르복사아미도)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리미딘
참고예21 화합물 270mg을 아세토니트릴 100ml에 용해하고 헥산오일 클로라이드 310mg을 실온에서 투입 후 10분간 교반한다. 반응용액에 피리딘 0.24ml을 투입한 후 실온에서 40시간 동안 교반하여 반응을 완결시킨 후 감압증류하여 아세토니트릴을 제거한 후 잔유물을 메탄올 30ml에 용해한 후 1.5N 수산화나트륨 용액 40ml으로 세척한 다음 디클로메탄 50ml로 추출한다. 유기층을 1N염산 용액 50ml로 재세척하여 불순물을 제거하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압중류하여 흰색 고상물 186mg의 표제화합물을 얻었다. 융점 : 144-145℃
NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 0.89(3H, t), 1.31(4H, m), 1.59(2H, t), 2.38(2H, t), 4.46(2H, d), 7.25(1H, t), 7.33(2H, t), 7.45(2H, d), 8.10(1H ,d), 8.34(1H, s), 9.35(1H, s), 10.06(1H, s).
본 발명의 화합물은 피리미딘 5번 위치에 술폰아미드 또는 카르복스아미드를 도입하여 용해도 및 생체흡수율이 우수하고 또한 싸이클릭 구아노신 3', 5' -모노포스페이트 포스포디에스터라제에 대한 억제작용을 보유할 뿐 아니라 싸이클릭 아데노신 3', 5' -모노포스페이트 포스포디에스터라제 억제작용을 동시에 나타내어 기관지 확장작용을 나타냄으로써 천식치료제로서 매우 유리하게 사용 될 수 있다.

Claims (2)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 생리학상 허용되는 염:
    상기식에서,
    X는 결합, C1-4알킬렌, C1-4알킬렌옥시, C1-4알콕시페닐 또는 페닐(C1-4)알킬렌이고;
    Y는 결합 또는 C1-2알킬이고;
    R1는 (i) 할로겐, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C3-6알케닐 및 할로겐 C1-4알콕시 중에서 선택된 하나 또는 두개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 (ii) 할로겐, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C3-6알케닐 및 할로겐 C1-4알콕시 중에서 선택된 하나 또는 두개의 기로 치환된 1, 3-디옥사인단이고;
    R2은 할로겐, 히드록시(C1-5)알킬, C1-6알킬, C3-6알케닐, 카르복시 및 할로겐 C1-4알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 테트라졸이고;
    R3는 수소,또는이며,
    R4및 R5는 각각 독립적으로 (i) 히드록시, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-6알케닐, 할로겐 C1-6알킬, 할로겐 C2-6알케닐 및 C1-4알콕시 중에서 선택된 기 또는
    (ii)이고,
    R6은 수소, 히드록시, C1-6알킬, C3-6알케닐, 할로겐C1-6알킬, 할로겐, 니트로 및 C1-4알콕시 중에서 선택된 기이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    4-벤질아미노-5-(2-브로모페닐술폰아미도)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리미딘, 4-벤질아미노-5-(2,4-디니트로페닐카르복사아미도)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리미딘 또는 4-벤질아미노-5-(헥실카르복사아미도)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리미딘인 화합물.
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