JP2002167387A - ２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−９ｈ−プリン−９−イル）酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＢＺω₃受容体に選択的に作用し、不安関連
疾患等の治療薬および予防薬として有用な２−アリール
−８−オキソジヒドロプリン−９−アセトアミド誘導体
の製造用原料化合物の提供。 【解決手段】 下記式(Ｉ)で表される２−（７，８−ジ
ヒドロ−８−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸誘
導体またはその塩。 【化１】 ［式中、Ｒ¹はヒドロキシ基、アミノ基または下記式
[Ｙ]で表される基を意味し、 【化２】−ＮＨ(Ｒ³) [Ｙ] (式中、Ｒ³は低級アルキル基、非置換もしくは置換フェ
ニル(低級)アルキル基等を意味する。)Ｒ²は水素原子等
を意味し、Ｘは水素原子、低級アルキル基等を意味し、
Ｗは水素原子等を意味し、Ａは非置換もしくは置換フェ
ニル基等を意味する。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、末梢型ベンゾジア
ゼピン受容体に選択的に作用する２−アリール−８−オ
キソジヒドロプリン−９−アセトアミド誘導体の製造用
原料化合物である２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ
−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＷＯ９９／２８３２０号公報には、下記
式で表される２−アリール−８−オキソジヒドロプリン
誘導体が末梢型ベンゾジアゼピン受容体(以下、「ＢＺ
ω₃受容体」と称することもある)に選択的に作用すると
共に不安関連疾患、うつ病、てんかんなどの中枢性疾
患、多発性硬化症などの免疫性神経疾患、狭心症、高血
圧症などの循環器系疾患の治療薬および予防薬として有
用であると記載されている。

【０００３】

【化４】

【０００４】[式中、Ｗは水素原子、低級アルキル基、
非置換もしくは置換フェニル基等を意味し、Ｘは水素原
子、低級アルキル基、ジ(低級)アルキルカルバモイル
基、下記式[Ｑ]で表される基等を意味し、

【０００５】

【化５】 −ＣＨ(Ｒ³)ＣＯＮ(Ｒ¹)(Ｒ²) [Ｑ]

【０００６】(式中、Ｒ¹は低級アルキル基、ヒドロキシ
(低級)アルキル基等を意味し、Ｒ²は低級アルキル基、
非置換もしくは置換フェニル基、非置換もしくは置換フ
ェニル(低級)アルキル基、非置換もしくは置換ヘテロア
リール基等を意味し、Ｒ³は水素原子、低級アルキル基
等を意味する)

【０００７】Ｙは水素原子、低級アルキル基、非置換も
しくは置換フェニル(低級)アルキル基、下記式[Ｑ]で表
される基等を意味し、

【０００８】

【化６】 −ＣＨ(Ｒ³)ＣＯＮ(Ｒ¹)(Ｒ²) [Ｑ]

【０００９】(式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前掲に同じも
のを意味する)

【００１０】Ａは非置換もしくは置換フェニル基または
非置換もしくは置換ヘテロアリール基を意味する。但
し、上記［化４］においてＸおよびＹのいずれか一方は
上記式[Ｑ]で表される基である]

【００１１】上記ＷＯ９９／２８３２０号公報には、上
記［化４］の化合物の製造中間体として下記式で表され
る化合物も記載されている。

【００１２】

【化７】

【００１３】(式中、Ｙ²は水素原子、低級アルキル基、
シクロアルキル基、シクロアルキル(低級)アルキル基、
低級アルケニル基または非置換もしくは置換フェニル
(低級)アルキル基を意味し、Ａ、Ｒ³およびＷは前掲に
同じものを意味する)

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、上記Ｗ
Ｏ９９／２８３２０号公報記載の化合物群の中にある２
−アリール−８−オキソジヒドロプリン−９−アセトア
ミド誘導体（上記［化４］において、Ｙが式［Ｑ］で表
される基である化合物）の製造方法について鋭意研究を
重ねた結果、後記式(Ｉ)で表される２−（７，８−ジヒ
ドロ−８−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸誘導
体が有用な製造用原料化合物となることを見いだし、本
発明の完成に至った。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式
(Ｉ)で表される２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−
９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸誘導体およびその塩（以
下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供さ
れる。

【００１６】

【化８】

【００１７】［式中、Ｒ¹はヒドロキシ基、アミノ基ま
たは下記式[Ｙ]

【００１８】

【化９】−ＮＨ(Ｒ³) [Ｙ]

【００１９】(式中、Ｒ³は低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル(低級)アル
キル基、ヒドロキシ(低級)アルキル基、非置換もしくは
置換ベンジルオキシ(低級)アルキル基、非置換もしくは
置換フェニル基、非置換もしくは置換フェニル(低級)ア
ルキル基または非置換もしくは置換ヘテロアリール基を
意味する。)で表される基を意味し、

【００２０】Ｒ²は水素原子、低級アルキル基、ヒドロ
キシ(低級)アルキル基または非置換もしくは置換ベンジ
ルオキシ(低級)アルキル基を意味し、

【００２１】Ｗは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、アミノ基、モノもしくはジ
(低級)アルキルアミノ基または非置換もしくは置換フェ
ニル基を意味し、

【００２２】Ｘは水素原子、低級アルキル基、シクロア
ルキル(低級)アルキル基、非置換もしくは置換フェニル
(低級)アルキル基、低級アルケニル基、低級アルカノイ
ル基、カルバモイル基またはジ(低級)アルキルカルバモ
イル基を意味し、

【００２３】Ａは非置換もしくは置換フェニル基または
非置換もしくは置換ヘテロアリール基を意味する。］

【００２４】式(Ｉ)で表される化合物の塩とは、酸付加
塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または有機塩
基との塩を意味する。酸付加塩とは、酸付加塩を形成し
得るに十分な塩基度を有する場合の酸付加塩を意味し、
具体的には、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩お
よびマレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩等の有機酸塩が挙げられる。アルカリ金属塩として
は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機アルカ
リ塩が挙げられ、アルカリ土類金属塩としては、例え
ば、カルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられ、また、
有機塩基との塩としては、例えば、アンモニア、メチル
アミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシク
ロヘキシルアミンとの塩が挙げられる。

【００２５】式(Ｉ)で表される化合物およびその塩は、
水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあ
るので、これらの水和物および／または溶媒和物も本発
明の化合物に包含される。

【００２６】式(Ｉ)の化合物は、場合により１個以上の
不斉炭素原子を有し、また幾何異性を生ずることがあ
る。従って、式(Ｉ)の化合物は、場合により２種以上の
立体異性体の形で存在し得る。これらの立体異性体、そ
の混合物およびラセミ体は式（Ｉ）の化合物に包含され
る。

【００２７】本発明の化合物である２−（７，８−ジヒ
ドロ−８−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸誘導
体は、下記式に示すようにプリン環の位置番号が付与さ
れ、本明細書においてはこの位置番号に従って命名す
る。

【００２８】

【化１０】

【００２９】(式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、ＷおよびＸは前掲
と同じものを意味する。)

【００３０】本明細書における用語を以下に説明する。

【００３１】低級アルキル基および低級アルキル部分
は、特に断らない限り炭素数１〜６のものを意味し、直
鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。「低級アルキル
基」の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル
が挙げられるが、低級アルキル基としては炭素数１〜４
のものが好ましい。「低級アルコキシ基」とは炭素数１
〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシが挙げら
れる。「低級アルケニル基」とは、１−２位間以外に二
重結合を１個有する炭素数３〜６のものを意味し、例え
ば、アリル、２−ブテニルが挙げられる。「シクロアル
キル基」とは炭素数３〜８のものを意味し、具体例とし
てはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙
げられる。「シクロアルキル(低級)アルキル基」とは、
上記「シクロアルキル基」が置換している炭素数１〜４
のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルが挙
げられる。「ヒドロキシ(低級)アルキル基」とは、ヒド
ロキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例え
ば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒ
ドロキシプロピルが挙げられる。「ハロゲン原子」と
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。「モノも
しくはジ(低級)アルキルアミノ基」とは、炭素数１〜４
のアルキル基が１個または２個置換しているアミノ基を
意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピ
ルアミノ、エチルメチルアミノが挙げられる。「低級ア
ルカノイル基」とは炭素数２〜６のアルカノイル基を意
味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリルが挙げられる。「ジ(低級)アルキルカルバモ
イル基」とは、炭素数１〜４のアルキル基が２個置換し
ているカルバモイル基を意味し、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル
基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル基が挙げられる。

【００３２】「非置換もしくは置換フェニル基」とは、
ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ
(低級)アルキルアミノ、シアノおよびニトロから選ばれ
る１個または２個で置換されていてもよいフェニル基を
意味し、例えば、フェニル；２−、３−または４−クロ
ロフェニル；２−、３−または４−ブロモフェニル；２
−、３−または４−フルオロフェニル；２,４−ジクロ
ロフェニル；２,４−ジブロモフェニル；２,４−ジフル
オロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２
−、３−または４−メチルフェニル；２−、３−または
４−メトキシフェニル；３，４−ジメトキシフェニル；
３，５−ジメトキシフェニル；４−フルオロ−３−メト
キシフェニル；２−、３−または４−トリフルオロメチ
ルフェニル；４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフ
ェニル；２−、３−または４−ヒドロキシフェニル；２
−、３−または４−アミノフェニル；２−、３−または
４−メチルアミノフェニル；２−、３−または４−ジメ
チルアミノフェニル；２−、３−または４−シアノフェ
ニル；２−、３−または４−ニトロフェニルが挙げられ
る。

【００３３】「非置換もしくは置換フェニル基(低級)ア
ルキル基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、
モノもしくはジ(低級)アルキルアミノ、シアノおよびニ
トロから選ばれる１個または２個で置換されていてもよ
いフェニル基で置換されている炭素数１〜４のアルキル
基を意味し、例えば、ベンジル；２−、３−または４−
クロロベンジル；２−、３−または４−ブロモベンジ
ル；２−、３−または４−フルオロベンジル；２,４−
ジクロロベンジル；２,４−ジブロモベンジル；２,４−
ジフルオロベンジル；２−、３−または４−メチルベン
ジル；２−、３−または４−メトキシベンジル；２−、
３−または４−トリフルオロメチルベンジル；２−、３
−または４−ヒドロキシベンジル；２−、３−または４
−アミノベンジル；２−、３−または４−メチルアミノ
ベンジル；２−、３−または４−ジメチルアミノベンジ
ル；２−、３−または４−シアノベンジル；２−、３−
または４−ニトロベンジル；フェネチル；２−(４−ク
ロロフェニル)エチルが挙げられる。

【００３４】「非置換もしくは置換ヘテロアリール基」
とは、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルまたはトリフルオロメチルで置
換されていてもよい、窒素原子、酸素原子または硫黄原
子を少なくとも１個含む５員環ないし６員環の単環性ヘ
テロアリール基または５員環ないし６員環の二環性ヘテ
ロアリール基を意味し、例えば２−、３−または４−ピ
リジル；５−メチル−２−ピリジル；２−または３−チ
エニル；２−または３−フリル；２−、４−または５−
ピリミジニル；ピラジニル；１−ピラゾリル；２−イミ
ダゾリル；２−チアゾリル；３−イソキサゾリル；５−
メチル−３−イソキサゾリル；キノリル；イソキノリル
が挙げられる。

【００３５】「非置換もしくは置換ベンジルオキシ(低
級)アルキル基」とは、上記「ヒドロキシ(低級)アルキ
ル基」の酸素原子上の水素原子が「ハロゲン原子、低級
アルキルおよび低級アルコキシから選ばれる１個または
２個で置換されていてもよいフェニル基」で置換された
基を意味し、例えば、ベンジルオキシメチル、２−ベン
ジルオキシエチル、３−ベンジルオキシプロピル、４−
クロロベンジルオキシメチル、２−（４−クロロベンジ
ルオキシ）エチル、３−（４−クロロベンジルオキシ）
プロピル、４−メチルベンジルオキシメチル、２−（４
−メチルベンジルオキシ）エチル、３−（４−メチルベ
ンジルオキシ）プロピル、４−メトキシベンジルオキシ
メチル、２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル、
３−（４−メトキシベンジルオキシ）プロピル、２，４
−ジメトキシベンジルオキシメチル、２−（２，４−ジ
メトキシベンジルオキシ）エチル、３−（２，４−ジメ
トキシベンジルオキシ）プロピルが挙げられる。

【００３６】前記式[Ｙ]：

【００３７】

【化１１】−ＮＨ(Ｒ³) [Ｙ]

【００３８】で表される基の具体例としては、メチルア
ミノ；エチルアミノ；プロピルアミノ；イソプロピルア
ミノ；ブチルアミノ；イソブチルアミノ；ペンチルアミ
ノ；ヘキシルアミノ；アリルアミノ；２−ブテニルアミ
ノ；シクロプロピルアミノ；シクロブチルアミノ；シク
ロペンチルアミノ；シクロヘキシルアミノ；シクロヘプ
チルアミノ；シクロオクチルアミノ；シクロプロピルメ
チルアミノ；シクロペンチルメチルアミノ；シクロヘキ
シルメチルアミノ；２−ヒドロキシエチルアミノ；３−
ヒドロキシプロピルアミノ；２−ベンジルオキシエチル
アミノ；３−ベンジルオキシプロピルアミノ；２−（４
−メチルベンジルオキシ）エチルアミノ；３−（４−メ
チルベンジルオキシ）プロピルアミノ；２−（４−メト
キシベンジルオキシ）エチルアミノ；３−（４−メトキ
シベンジルオキシ）プロピルアミノ；２−（２，４−ジ
メトキシベンジルオキシ）エチルアミノ；３−（２，４
−ジメトキシベンジルオキシ）プロピルアミノ；フェニ
ルアミノ；２−、３−または４−クロロフェニルアミ
ノ；２−、３−または４−ブロモフェニルアミノ；２
−、３−または４−フルオロフェニルアミノ；２,４−
ジクロロフェニルアミノ；２,４−ジブロモフェニルア
ミノ；２,４−ジフルオロフェニルアミノ；３−クロロ
−４−フルオロフェニルアミノ；２−、３−または４−
メチルフェニルアミノ；２−、３−または４−メトキシ
フェニルアミノ；３，４−ジメトキシフェニルアミノ；
３，５−ジメトキシフェニルアミノ；４−フルオロ−３
−メトキシフェニルアミノ；２−、３−または４−トリ
フルオロメチルフェニルアミノ；４−フルオロ−３−ト
リフルオロメチルフェニルアミノ；２−、３−または４
−ヒドロキシフェニルアミノ；２−、３−または４−ジ
メチルアミノフェニルアミノ；２−、３−または４−シ
アノフェニルアミノ；２−、３−または４−ニトロフェ
ニルアミノ；ベンジルアミノ；２−、３−または４−ク
ロロベンジルアミノ；２−、３−または４−ブロモベン
ジルアミノ；２−、３−または４−フルオロベンジルア
ミノ；２,４−ジクロロベンジルアミノ；２,４−ジブロ
モベンジルアミノ；２,４−ジフルオロベンジルアミ
ノ；２−、３−または４−メチルベンジルアミノ；２
−、３−または４−メトキシベンジルアミノ；２−、３
−または４−トリフルオロメチルベンジルアミノ；２
−、３−または４−ヒドロキシベンジルアミノ；２−、
３−または４−ジメチルアミノベンジルアミノ；２−、
３−または４−シアノベンジルアミノ；２−、３−また
は４−ニトロベンジルアミノ；フェネチルアミノ；２−
(４−クロロフェニル)エチルアミノ；２−、３−または
４−ピリジルアミノ；５−メチル−２−ピリジルアミ
ノ；２−または３−チエニルアミノ；２−、４−または
５−ピリミジニルアミノ；ピラジニルアミノ；２−チア
ゾリルアミノ；５−メチル−３−イソキサゾリルアミ
ノ；キノリルアミノ；イソキノリルアミノが挙げられ
る。

【００３９】本発明の化合物はすべて酢酸誘導体である
が、その製法およびその化学構造式の特徴から、以下の
３つのタイプに分類することができる。

【００４０】タイプ１：式(Ｉ)においてＲ¹がヒドロキ
シ基であり、Ｒ²、Ａ、ＷおよびＸが前掲に同じもので
ある化合物およびその塩。

【００４１】タイプ１に含まれる本発明の化合物のうち
で、２−アリール−８−オキソジヒドロプリン−９−ア
セトアミド誘導体の製造用原料化合物として有用性の高
いものは、式(Ｉ)においてＲ¹がヒドロキシ基であり、
Ｒ²が水素原子であり、Ａが非置換もしくは置換フェニ
ル基であり、Ｗが水素原子であり、Ｘが水素原子または
低級アルキル基である化合物およびその塩が挙げられ
る。

【００４２】さらに有用性の高い化合物として、２−
（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ
−プリン−９−イル）酢酸および２−（７，８−ジヒド
ロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プ
リン−９−イル）酢酸並びにこれら塩が挙げられる。

【００４３】タイプ２：式(Ｉ)においてＲ¹がアミノ基
であり、Ｒ²、Ａ、ＷおよびＸが前掲に同じものである
化合物およびその塩。

【００４４】タイプ２に含まれる本発明の化合物のうち
で、有用性の高いものは、式(Ｉ)においてＲ¹がアミノ
基であり、Ｒ²が水素原子であり、Ａが非置換もしくは
置換フェニル基であり、Ｗが水素原子であり、Ｘが水素
原子または低級アルキル基である化合物およびその塩が
挙げられる。

【００４５】さらに有用性の高い化合物として、２−
（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ
−プリン−９−イル）アセトアミドおよび２−（７，８
−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−
９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド並びにこれらの
塩が挙げられる。

【００４６】タイプ３：式(Ｉ)においてＲ¹が下記式
[Ｙ]

【００４７】

【化１２】−ＮＨ(Ｒ³) [Ｙ]

【００４８】(式中、Ｒ³は低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル(低級)アル
キル基、ヒドロキシ(低級)アルキル基、非置換もしくは
置換ベンジルオキシ(低級)アルキル基、非置換もしくは
置換フェニル基、非置換もしくは置換フェニル(低級)ア
ルキル基または非置換もしくは置換ヘテロアリール基を
意味する。)で表される基であり、Ｒ²、Ａ、ＷおよびＸ
が前掲に同じものである化合物およびその塩。

【００４９】タイプ３に含まれる本発明の化合物のうち
で、有用性の高いものは、式(Ｉ)においてＲ¹が下記式
[Ｙ’]

【００５０】

【化１３】−ＮＨ(Ｒ^3') [Ｙ’]

【００５１】(式中、Ｒ^3'は低級アルキル基または非置
換もしくは置換フェニル(低級)アルキル基を意味す
る。)で表される基であり、Ｒ²が水素原子であり、Ａが
非置換もしくは置換フェニル基であり、Ｗが水素原子で
あり、Ｘが水素原子または低級アルキル基である化合物
およびその塩が挙げられる。

【００５２】さらに有用性の高い化合物として、Ｎ−ベ
ンジル−２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フ
ェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド、Ｎ−
エチル−２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フ
ェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド、Ｎ−
ベンジル−２−（７，８−ジヒドロ−７−メチル−８−
オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセ
トアミドおよびＮ−エチル−２−（７，８−ジヒドロ−
７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン
−９−イル）アセトアミド並びにこれらの塩が挙げられ
る。

【００５３】本発明の化合物のうちで、好適な２−アリ
ール−８−オキソジヒドロプリン−９−アセトアミド誘
導体の製造用原料化合物となるものは、式(Ｉ)におい
て、Ａが下記式[Ａ']

【００５４】

【化１４】

【００５５】(式中、Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル
基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノもしくはジ(低級)ア
ルキルアミノ基、シアノ基またはニトロ基を意味し、Ｒ
⁵は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基またはヒドロキシ基を意味する。)で表され
る基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基であり、
Ｒ¹、Ｒ²、ＷおよびＸが前掲に同じものである化合物お
よびその塩が挙げられる。

【００５６】本発明の化合物のうちで、更に好適な製造
用原料化合物となるものは、式(Ｉ)においてＸが水素原
子、低級アルキル基またはカルバモイル基であり、Ｒ¹
がヒドロキシ基、アミノ基または下記式[Ｙa]で表され
る基を意味し、

【００５７】

【化１５】−ＮＨ(Ｒ³¹) [Ｙa]

【００５８】(式中、Ｒ³¹は低級アルキル基または下記
式[Ａ"]

【００５９】

【化１６】

【００６０】(式中、Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル
基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノもしくはジ(低級)ア
ルキルアミノ基、シアノ基またはニトロ基を意味し、Ｒ
⁵は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基またはヒドロキシ基を意味し、ｎは０、１ま
たは２を意味する。) であり、

【００６１】Ａは前記式[Ａ']で示される基、ピリジル
基、チエニル基またはフリル基であり、Ｒ²およびＷは
前掲と同じものである化合物およびその塩が挙げられ
る。

【００６２】一層好適な製造用原料化合物となるもの
は、式(Ｉ)において、

【００６３】Ｘが水素原子、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基またはブチル基であり、Ｒ¹が
ヒドロキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチ
ルアミノ基、フェニルアミノ基、ハロゲン、メトキシ、
トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換されたフ
ェニルアミノ基、ベンジルアミノ基またはハロゲン、メ
トキシ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換
されたベンジルアミノ基であり、Ａは前記式[Ａ']で示
される基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基であ
り、Ｒ²およびＷは前掲と同じものである化合物および
その塩が挙げられる。

【００６４】特に好適な製造用原料化合物となるもの
は、下記式(Ia)で表される２−（７，８−ジヒドロ−８
−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸誘導体および
その塩が挙げられる。

【００６５】

【化１７】

【００６６】(式中、Ｘ¹は水素原子、メチル基、エチル
基またはプロピル基を意味し、Ｒ¹¹はヒドロキシ基、ア
ミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルア
ミノ基、プロピルアミノ基、フェニルアミノ基、ハロゲ
ノフェニルアミノ基、メトキシフェニルアミノ基、ベン
ジルアミノ基、ハロゲノベンジルアミノ基またはメトキ
シベンジルアミノ基を意味し、Ｒ²¹は水素原子、メチル
基またはエチル基を意味し、Ｒ⁴¹は水素原子、ハロゲン
原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、
ヒドロキシ基またはニトロ基を意味する。)

【００６７】上記式(Ia)において、Ｒ²¹が水素原子であ
る化合物がより好ましい。

【００６８】特に好適な製造用原料化合物の具体例とし
ては、例えば次の化合物およびその塩が挙げられる。

【００６９】２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２
−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸、２−
（７，８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−フ
ェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸、２−（７−エ
チル−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フェニル−
９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸、２−［２−（４−クロ
ロフェニル）−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−９Ｈ−
プリン−９−イル］酢酸、２−［２−（４−クロロフェ
ニル）−７，８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−
９Ｈ−プリン−９−イル］酢酸、

【００７０】２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２
−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド、
２−（７，８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２
−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド、
２−（７−エチル−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２
−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド、

【００７１】Ｎ−エチル−２−（７，８−ジヒドロ−８
−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）ア
セトアミド、２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２
−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−プロピル
アセトアミド、Ｎ−ベンジル−２−（７，８−ジヒドロ
−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）アセトアミド、Ｎ−エチル−２−（７，８−ジヒド
ロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プ
リン−９−イル）アセトアミド、２−（７，８−ジヒド
ロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プ
リン−９−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、Ｎ−ベ
ンジル−２−（７，８−ジヒドロ−７−メチル−８−オ
キソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセト
アミド、Ｎ−エチル−２−（７−エチル−７，８−ジヒ
ドロ−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−
イル）アセトアミド、２−（７−エチル−７，８−ジヒ
ドロ−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−
イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、Ｎ−ベンジル−２
−（７−エチル−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２−
フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド、２
−［２−（４−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−
８−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−メチルア
セトアミド、２−［２−（４−クロロフェニル）−７，
８−ジヒドロ−８−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル］
−Ｎ−エチルアセトアミド、Ｎ−ベンジル−２−［２−
（４−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−８−オキ
ソ−９Ｈ−プリン−９−イル］アセトアミド、２−［２
−（４−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−７−メ
チル−８−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−メ
チルアセトアミド、２−［２−（４−クロロフェニル）
−７，８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−９Ｈ−
プリン−９−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、Ｎ−ベ
ンジル−２−［２−（４−クロロフェニル）−７，８−
ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−９Ｈ−プリン−９
−イル］アセトアミド。

【００７２】式（Ｉ）の化合物に含まれる化合物の具体
例として、下記式［化１８］、［化１９］並びに［化２
０］で表される表１、表２並びに表３の化合物およびそ
の塩が挙げられる。

【００７３】なお、本明細書の表１、表２並びに表３に
おいて記載の簡略化のために、次のような略号を用いる
こともある。

【００７４】Ｍｅ：メチル基 Ｅｔ：エチル基 Ｐｒ：ｎ−プロピル基 Ｂｕ：ｎ−ブチル基 ｃPr：シクロプロピル基 ｃPrCH₂-：シクロプロピルメチル基 Ｂｚｌ：ベンジル基 Ｐｈ：フェニル基 Ｐｙ：ピリジル基 Ｆｕｒ：フリル基 Ｔｈｉ：チエニル基

【００７５】従って、例えばPh-4-Clは４−クロロフェ
ニル基、Ph-4-Fは４−フルオロフェニル基、3-Thiは３
−チエニル基、Bzl-4-Fは４−フルオロベンジル基を表
す。

【００７６】

【化１８】

【００７７】

【表１】

【００７８】

【化１９】

【００７９】

【表２】

【００８０】

【化２０】

【００８１】

【表３】

【００８２】

【表４】

【００８３】

【表５】

【００８４】式（Ｉ）の化合物は、例えば以下の方法に
より製造することができる。

【００８５】製法(Ａ)−− 式(Ｉ)において、Ｒ¹がヒドロキシ基である化合物は、
下記式(II)

【００８６】

【化２１】

【００８７】(式中、Ｒ²、Ａ、ＷおよびＸは前掲と同じ
ものを意味する。)で表される化合物を加水分解するこ
とにより製造することができる。

【００８８】式(II)で表される化合物の加水分解反応は
常法に従って行うことができ、例えば、適当な溶媒中で
酸性または塩基性条件下に水と接触することにより行わ
れる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールのようなアルコール類、ジオキサ
ン、水またはこれらの混液が用いられる。酸の具体例と
しては、塩酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、シュウ酸のような有機酸が挙げられる。塩基の
具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの
ような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
のような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約
２０℃〜１００℃である。

【００８９】上記式(II)においてＸが水素原子以外の基
である化合物は、上記式(II)においてＸが水素原子であ
る下記式(IIa)

【００９０】

【化２２】

【００９１】(式中、Ｒ²、ＡおよびＷは前掲と同じもの
を意味する。)で表される化合物と下記式(III)

【００９２】

【化２３】Ｚ−Ｘ (III)

【００９３】(式中、Ｚは脱離原子または脱離基を意味
し、Ｘは前掲と同じものを意味する。)で表される化合
物を反応させることにより製造することができる。

【００９４】式(III)においてＺで表される脱離原子ま
たは脱離基とは、反応条件下に式(IIa)の化合物のＮＨ
部分の水素原子と共にＨＺの形で脱離し得る原子または
基を意味し、例えば、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロ
ゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキ
ルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニル
オキシのようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ
基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げら
れる。

【００９５】式（IIa）で表される化合物と式(III)で表
される化合物との反応は、塩基の存在下、無溶媒下また
は適当な溶媒中で常圧または加圧下に行うことができ
る。使用する溶媒としては、例えば、トルエン、キシレ
ン、ジメトキシエタン、１,２−ジクロロエタン、アセ
トン、メチルエチルケトン、ジオキサン、ジグライム、
酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドが挙げられる。塩基としては水素化ナトリウム、ト
リエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが挙げ
られる。反応温度は通常約−１０℃〜約１５０℃で、好
ましくは約１０℃〜約７０℃である。

【００９６】上記式（IIa）の化合物は、例えば、［化
２４］に示される方法により製造することができる。

【００９７】

【化２４】

【００９８】(式中、Ｒは低級アルキル基を意味し、Ｚ¹
はハロゲン原子またはｐ−トルエンスルホニルオキシ
基、メタンスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基
またはアルカンスルホニルオキシ基を意味し、Ｒ²、Ａ
およびＷは前掲と同じものを意味する。)

【００９９】工程１：式(Ｖ)の化合物は、例えば、式(I
V)の化合物とハロゲン化剤(例えば、オキシ塩化リン、
三臭化リン)あるいはスルホニル化剤(例えば、メタンス
ルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、
トリフルオロメタンスルホニルクロリド)とを反応させ
ることにより製造することができる。

【０１００】工程２：式(VI)の化合物は、式(V)の化合
物に下記式(VIII)

【０１０１】

【化２５】 Ｈ₂Ｎ−ＣＨ(Ｒ²)−ＣＮ (VIII)

【０１０２】(式中、Ｒ²は前掲と同じものを意味す
る。)で表される化合物を反応させることにより製造す
ることができる。

【０１０３】工程２の反応は、常圧または加圧下に、溶
媒の不存在下または適当な溶媒中で行われる。

【０１０４】溶媒の具体例としては、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトンのようなケトン類、ジオキサン、
ジグライムのようなエーテル類、エタノール、イソプロ
パノール、ブタノールのようなアルコール類、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好まし
く、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムのような炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウムのような炭酸水素アルカリ、トリエチルア
ミンのような第三アミンが挙げられるが、式(VIII)の化
合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は、原料
化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約０℃
〜約２００℃で、好ましくは約２０℃〜約１００℃であ
る。

【０１０５】上記式(VIII) で表される化合物は市販さ
れているか、或いは自体公知の方法、例えば、Tetrahed
ron Lett., 25, 4583 (1984); J. Am. Chem. Soc., 73,
4404 (1951) 並びにTetrahedron Lett., 28, 4057 (19
87) に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造
することができる。

【０１０６】工程３：式(VII)の化合物は、式(VI)の化
合物のエステル基を加水分解することにより製造するこ
とができ、例えば、適当な溶媒中で塩基性条件下に水と
接触することにより行われる。溶媒としては、例えば、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ンのようなケトン類、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノールのようなアルコール類、ジオキサン、水また
はこれらの混液が用いられる。塩基の具体例としては、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アル
カリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アル
カリが挙げられる。反応温度は通常約０℃〜４０℃であ
る。

【０１０７】工程４：式（IIa）の化合物は、例えば、
式(VII)の化合物にアジド化合物を反応させることによ
り製造することができる。

【０１０８】本反応で使用されるアジド化合物として
は、例えば、ジフェニルリン酸アジド、ナトリウムアジ
ドが挙げられる。

【０１０９】本反応は、塩基の存在下、無溶媒下または
適当な溶媒中で常圧または加圧下に行うことができる。
使用する溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、
ジメトキシエタン、１,２−ジクロロエタン、アセト
ン、メチルエチルケトン、ジオキサン、ジグライム、酢
酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドが挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウムが挙げられる。反応温度は通
常約１０℃〜約１５０℃で、好ましくは約３０℃〜約１
２０℃である。

【０１１０】出発物質である式(IV)の化合物は、自体公
知の方法、例えば、J. Am. Chem. Soc., 74, 842 (195
2)；Chem. Ber., 95, 937 (1962)；J. Org. Chem., 29,
2887(1964); J. Med. Chem., 35, 4751 (1992); J. Or
g. Chem., 58, 4490 (1993);Synthesis, 86 (1985) 並
びにＷＯ９９／２８３２０号公報に記載の方法またはこ
れらに準じた方法により製造することができる。

【０１１１】製法(Ｂ)−− 上記式(Ｉ)において、Ｒ¹がアミノ基または式[Ｙ]で表
される基である化合物は、上記式(Ｉ)においてＲ¹がヒ
ドロキシ基である下記式(Ib)

【０１１２】

【化２６】 (式中、Ｒ²、Ａ、ＷおよびＸは前掲と同じものを意味す
る。)で表される化合物またはその反応性誘導体とアン
モニウム塩または下記式(IX)

【０１１３】

【化２７】Ｒ³−ＮＨ₂ (IX)

【０１１４】(式中、Ｒ³は前掲と同じものを意味す
る。)で表される化合物を反応させることにより製造す
ることができる。

【０１１５】本反応で使用されるアンモニウム塩の具体
例としては、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム等が
挙げられる。

【０１１６】式(Ib)の化合物の反応性誘導体としては、
例えば、低級アルキルエステル(特にメチルエステル)、
活性エステル、酸無水物、酸ハライド(特に酸クロリド)
を挙げることができる。活性エステルの具体例としては
ｐ−ニトロフェニルエステル、２,４,５−トリクロロフ
ェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ルが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物また
は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例とし
てはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのような
クロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル
炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルと
の混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭
酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピ
バリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げら
れる。

【０１１７】式(Ib)の化合物自体を用いる場合には、
Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル
−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩
酸塩、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール
（別名：Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール）、Ｎ,Ｎ'
−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニ
ル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、ジフェ
ニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物、ベ
ンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチル
アミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートの
ような縮合剤の存在下に反応させることができる。

【０１１８】式(Ib)の化合物またはその反応性誘導体と
アンモニウム塩または式(IX)の化合物との反応は、溶媒
中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化
合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例
えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソ
プロパノールのようなアルコール類、酢酸エチル、アセ
トン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、エチレングリコール、水等が挙げら
れ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混
合して用いられる。本反応は必要に応じて塩基の存在下
に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ、
或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有
機塩基が挙げられるが、式(IX)の化合物の過剰量で兼ね
ることもできる。反応温度は用いる原料化合物の種類等
により異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好まし
くは約−１０℃〜約１５０℃である。

【０１１９】上記式(Ｉ)において、Ｒ¹がアミノ基また
は式[Ｙ]で表される基であり、Ｒ²および／またはＲ³が
ヒドロキシ(低級)アルキル基である化合物は、上記式(I
b)の化合物とアンモニウム塩または式(IX) の化合物の
反応においてＲ²および／またはＲ³が対応する非置換も
しくは置換ベンジルオキシ(低級)アルキル基である化合
物を用いて反応を行い、次いで、得られた化合物を加水
素分解することによっても目的の化合物を得ることがで
きる。

【０１２０】出発物質である式(Ib) の化合物は前記製
法（Ａ）に記載の方法で製造することができる。

【０１２１】製法(Ｃ)−− 上記式(Ｉ)において、Ｒ¹がヒドロキシ基以外の基であ
り、Ｘが水素原子以外の基である化合物は、下記式(Ic)

【０１２２】

【化２８】 ［式中、Ｒ¹²はアミノ基または−ＮＨ(Ｒ³)で表される
基を意味し、Ｒ²、Ｒ³、ＡおよびＷは前掲と同じものを
意味する。］で表される化合物と下記式(III)

【０１２３】

【化２９】Ｚ−Ｘ (III)

【０１２４】(式中、ＺおよびＸは前掲と同じものを意
味する。)で表される化合物を反応させることにより製
造することができる。

【０１２５】本製法は製法(Ａ)の中間体の製法に記載し
た式(IIa) の化合物と式(III) の化合物の反応方法をそ
のまま使用することができるが、収率を上げるために反
応温度は約−１０℃〜約４０℃が好ましい。

【０１２６】上記式(Ｉ)において、Ｒ¹がアミノ基また
は式[Ｙ]で表される基であり、Ｘが水素原子以外の基で
あり、Ｒ²および／またはＲ³がヒドロキシ(低級)アルキ
ル基である化合物は、上記式(Ic) の化合物とアンモニ
ウム塩または式(III) の化合物の反応においてＲ²およ
び／またはＲ³が対応する非置換もしくは置換ベンジル
オキシ(低級)アルキル基である化合物を用いて反応を行
い、次いで、得られた化合物を加水素分解することによ
っても目的の化合物を得ることができる。

【０１２７】出発物質である式(Ic) の化合物は、前記
製法（Ｂ）に記載の方法で製造することができる。

【０１２８】上記式(Ic) において、Ｒ¹²が式[Ｙ]で表
される基である化合物は、下記式(Ｘ)

【０１２９】

【化３０】

【０１３０】(式中、Ｒ²、Ｒ³、ＡおよびＷは前掲と同
じものを意味する。)で表される化合物にアジド化合物
を反応させることにより製造することもできる。

【０１３１】式(Ｘ)の化合物にアジド化合物を反応させ
る製造方法は前記［化２４］の工程４に記載した方法を
そのまま使用することができる。

【０１３２】式(Ｘ)の化合物は、例えば、下記式（XI）

【０１３３】

【化３１】

【０１３４】(式中、Ｒは低級アルキル基を意味し、
Ｒ²、ＡおよびＷは前掲と同じものを意味する。)で表さ
れる化合物またはその反応性誘導体と下記式(IX)

【０１３５】

【化３２】Ｒ³−ＮＨ₂ (IX)

【０１３６】(式中、Ｒ³は前掲と同じものを意味す
る。)で表される化合物を反応させ、次いで加水分解反
応を行うことにより製造することができる。

【０１３７】本反応は製法（Ｂ）に記載した式(Ib) で
表される化合物と式(IX) で表される化合物の反応方法
および前記［化２４］の工程３に記載した加水分解の方
法で行うことができる。

【０１３８】出発物質である式(XI)の化合物は、自体公
知の方法、例えば、ＷＯ９９／２８３２０号公報の参考
例６３の方法およびそれに準じた方法により製造するこ
とができる。

【０１３９】式（Ｉ）の化合物は以下に示す方法によっ
ても製造することができる。

【０１４０】Ｗが低級アルコキシ基である式(Ｉ)の化合
物は、式(Ｉ)の化合物においてＷがハロゲン原子である
化合物に金属低級アルキレートを反応させることにより
製造することができる。例えば、ＷＯ９９／２８３２０
号公報の実施例４６に準じた方法により製造することが
できる。

【０１４１】Ｗがモノもしくはジ(低級)アルキルアミノ
基である式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ)の化合物においてＷ
がハロゲン原子である化合物にモノもしくはジ(低級)ア
ルキルアミンを反応させることにより製造することがで
きる。例えば、ＷＯ９９／２８３２０号公報の実施例４
７に準じた方法により製造することができる。

【０１４２】式(Ｉ)においてフェニル基がヒドロキシ基
で置換されている化合物は、式(Ｉ)においてフェニル基
がメトキシ基で置換されている化合物を三臭化ホウ素ま
たは臭化水素で処理することにより製造することができ
る。例えば、ＷＯ９９／２８３２０号公報の実施例１７
４に準じた方法により製造することができる。

【０１４３】式(Ｉ)においてフェニル基がアミノ基で置
換されている化合物は、式(Ｉ)においてフェニル基がニ
トロ基で置換されている化合物を常法に従って還元する
ことにより製造することができる。

【０１４４】上記式(Ｉ)においてＲ¹がヒドロキシ基で
あり、Ｒ²、Ａ、ＷおよびＸが前掲に同じものである化
合物は、上記製法(Ｂ)において式(Ｉ)においてＲ¹がア
ミノ基または−ＮＨ(Ｒ³)で表される基（Ｒ³は前掲に同
じ）である化合物の製造原料化合物として用いることが
できる。

【０１４５】さらに、式(Ｉ)においてＲ¹がヒドロキシ
基であり、Ｒ²、Ａ、ＷおよびＸが前掲に同じものであ
る化合物は、ＷＯ９９／２８３２０号公報記載の製法
（ｅ）に準じた方法によって、２−アリール−８−オキ
ソジヒドロプリン−９−アセトアミド誘導体へと導かれ
る。その具体的な例を後記参考例７に示す。

【０１４６】式(Ｉ)においてＲ¹がアミノ基または下記
式[Ｙ]

【０１４７】

【化３３】−ＮＨ(Ｒ³) [Ｙ]

【０１４８】(式中、Ｒ³は低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル(低級)アル
キル基、ヒドロキシ(低級)アルキル基、非置換もしくは
置換ベンジルオキシ(低級)アルキル基、非置換もしくは
置換フェニル基、非置換もしくは置換フェニル(低級)ア
ルキル基または非置換もしくは置換ヘテロアリール基を
意味する。)で表される基であり、Ｒ²、Ａ、ＷおよびＸ
が前掲に同じものである化合物は、ＷＯ９９／２８３２
０号公報記載の製法（ｅ）に準じた方法によって、２−
アリール−８−オキソジヒドロプリン−９−アセトアミ
ド誘導体へと導かれる。

【０１４９】前記各製法により得られる生成物は、クロ
マトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・
精製することができる。式(Ｉ)の化合物は、常法に従っ
て各種の塩基あるいは酸と処理することにより塩に導く
ことができる。また、式(Ｉ)の化合物の各種立体異性体
は、クロマトグラフィー等の常法に従って分離・精製す
ることができる。

【０１５０】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明の化合物ついて
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、
マススペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル等
により行った。

【０１５１】参考例１−− ４−シアノメチルアミノ−２−フェニルピリミジン−５
−カルボン酸エチルの製造

【０１５２】（参考例１−１）−− ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニルピリミジ
ン−５−カルボン酸エチル２４．４ｇ、トリエチルアミ
ン３５．４ｇおよびジメチルホルムアミド１００ｍｌの
混合物にｐ−トルエンスルホニルクロリド２１．０ｇの
ジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液を室温で滴下し、同
温で１０分間攪拌した。反応混合物にアミノアセトニト
リル硫酸塩１８．５ｇを少しずつ加え、室温で１時間攪
拌した後、水３００ｍｌを滴下した。析出物を濾取し、
水洗して目的物２１．８ｇを得た。 融点 １２７〜１
２８℃

【０１５３】（参考例１−２）−− アミノアセトニトリル硫酸塩１８．５ｇに代えてアミノ
アセトニトリル塩酸塩１１．１ｇを用い、前記参考例１
−１と同様に反応・処理して目的物１９．６ｇを得た。

【０１５４】（参考例１−３）−− ４−クロロ−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
エチル２６．３ｇ、トリエチルアミン１２．１ｇ、アミ
ノアセトニトリル塩酸塩１０．２ｇおよび２−プロパノ
ール５００ｍｌの混合物を１００℃で２４時間攪拌し
た。反応混合物を減圧で濃縮し、水５００ｍｌを加えた
後、析出物を濾取し、水洗して目的物２５．５ｇを得
た。

【０１５５】参考例２−− ４−シアノメチルアミノ−２−フェニルピリミジン−５
−カルボン酸の製造

【０１５６】参考例１で得られた４−シアノメチルアミ
ノ−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸エチル
８．０ｇ、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）３
０ｍｌおよびアセトン３０ｍｌの混合物を室温で２時間
攪拌した。反応混合物に水９０ｍｌを加えた後、ｐＨ３
になるまで酢酸を加え、析出物を濾取し、水洗して目的
物７．１ｇを得た。 融点 ２８０℃（分解点）

【０１５７】参考例３−− ２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フェニル−
９Ｈ−プリン−９−イル）アセトニトリルの製造

【０１５８】参考例２で得られた４−シアノメチルアミ
ノ−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸２．５ｇ
およびジメチルホルムアミド２５ｍｌの混合物に室温で
トリエチルアミン１．２ｇを加え、１０分間攪拌した。
次に同温でジフェニルリン酸アジド３．０ｇを加えた
後、反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合
物に水５０ｍｌを加えた後、析出物を濾取し、水洗して
目的物１．６ｇを得た。融点 ２９４〜２９６℃

【０１５９】参考例４−− ２−（７，８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２
−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトニトリル
の製造

【０１６０】参考例３で得られた２−（７，８−ジヒド
ロ−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）アセトニトリル１．０ｇ、炭酸カリウム０．８３ｇ
およびジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物を室温で
３０分攪拌した後、同温でヨウ化メチル０．８５ｇを加
え、３時間攪拌した。反応混合物に水３０ｍｌを加えた
後、析出物を濾取し、水洗し、粗目的物０．９１ｇを得
た。析出粗結晶０．５０ｇをジメチルホルムアミド−エ
タノールから再結晶して目的物０．４４ｇを得た。 融
点 ２５２〜２５４℃

【０１６１】参考例５−− ４−（Ｎ−ベンジルカルバモイルメチルアミノ）−２−
フェニルピリミジン−５−カルボン酸の製造

【０１６２】２−［（５−エトキシカルボニル−２−フ
ェニルピリミジン−４−イル）アミノ］酢酸１８．１
ｇ、ベンジルアミン９．６ｇ、ベンゾトリアゾール−１
−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
・ヘキサフルオロホスフェート（以下、「ＢＯＰ試薬」
と称する）３９．８ｇ、トリエチルアミン１２．１ｇお
よびジメチルホルムアミド５００ｍｌの混合物を室温で
２時間攪拌した。反応混合物に水１０００ｍｌを加えた
後、析出物を濾取した。濾取した結晶、水酸化ナトリウ
ム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）１５０ｍｌおよびエタノール
１５０ｍｌの混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応
混合物に水３００ｍｌを加えた後、ｐＨ３になるまで酢
酸を加えた。析出物を濾取し、水洗して目的物２１．７
ｇを得た。融点 ２８２〜２８３℃

【０１６３】参考例６−− ４−（Ｎ−エチルカルバモイルメチルアミノ）−２−フ
ェニルピリミジン−５−カルボン酸の製造

【０１６４】２−［（５−エトキシカルボニル−２−フ
ェニルピリミジン−４−イル）アミノ］酢酸１８．１
ｇ、２Ｍエチルアミン−ＴＨＦ溶液５０ｍｌ、ＢＯＰ試
薬３９．８ｇ、トリエチルアミン１２．１ｇおよびジメ
チルホルムアミド５００ｍｌの混合物を室温で２時間攪
拌した。反応混合物に水１０００ｍｌを加えた後、析出
物を濾取した。濾取した結晶、水酸化ナトリウム水溶液
（１ｍｏｌ／Ｌ）１５０ｍｌおよびエタノール１５０ｍ
ｌの混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物に
水３００ｍｌを加えた後、ｐＨ３になるまで酢酸を加え
た。析出物を濾取し、水洗して目的物１５．３ｇを得
た。 融点 ２９３〜２９５℃

【０１６５】実施例１−− ２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フェニル−
９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸の製造

【０１６６】参考例３で得られた２−（７，８−ジヒド
ロ−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）アセトニトリル２．５ｇ、水酸化ナトリウム水溶液
（２ｍｏｌ／Ｌ）１０ｍｌおよびエタノール１０ｍｌの
混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水２０
ｍｌを加えた後、ｐＨ１になるまで塩農酸を加えた。析
出物を濾取し、水洗して目的物１．５ｇを得た。 融点
＞３００℃

【０１６７】実施例２−− ２−（７，８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２
−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸の製造

【０１６８】参考例４で得られた２−（７，８−ジヒド
ロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プ
リン−９−イル）アセトニトリル１．０ｇをメタノール
１５０ｍｌに加え、５０℃で溶解した。次に、水酸化ナ
トリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）５０ｍｌを加え、１０
時間加熱還流した。冷後、反応混合物に水２００ｍｌを
加えた後、ｐＨ１になるまで塩農酸を加えた。析出物を
濾取し、水洗して目的物０．６２ｇを得た。 融点 ２
４６〜２４７℃

【０１６９】実施例３−− ２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フェニル−
９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミドの製造

【０１７０】実施例１で得られた２−（７，８−ジヒド
ロ−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）酢酸１３．２ｇ、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ
−イミダゾール１１．４ｇおよびジメチルホルムアミド
１００ｍｌの混合物を７０℃で１時間攪拌した。反応混
合物に塩化アンモニウム５．４ｇを加え、１００℃で１
時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、水２００ｍ
ｌを加えた後、析出物を濾取し、水洗した。７０％エタ
ノールから再結晶して目的物１２．８ｇを得た。 融点
＞３００℃

【０１７１】実施例４−− ２−（７，８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２
−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミドの
製造

【０１７２】実施例３で得られた２−（７，８−ジヒド
ロ−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）アセトアミド６．５ｇ、炭酸カリウム３．９ｇおよ
びジメチルホルムアミド１００ｍｌの混合物にヨウ化メ
チル３．７ｇを室温で加え、同温で１時間攪拌した。反
応混合物に水２００ｍｌを加えた後、析出物を濾取し、
水洗した。７０％エタノールから再結晶して目的物２．
７ｇを得た。 融点＞３００℃

【０１７３】実施例５−− Ｎ−ベンジル−２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−
２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド
の製造

【０１７４】参考例５で得られた４−（Ｎ−ベンジルカ
ルバモイルメチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−
５−カルボン酸２１．７ｇおよびジメチルホルムアミド
２００ｍｌの混合物に室温でトリエチルアミン７．０ｇ
を加え、１０分間攪拌した。次に同温でジフェニルリン
酸アジド１７．１ｇを加えた後、反応混合物を１００℃
で２時間攪拌した。反応混合物に水５００ｍｌを加えた
後、析出物を濾取し、水洗し、目的物の粗結晶１７．２
ｇを得た。粗結晶５．０ｇをジメチルホルムアミド−エ
タノールから再結晶して目的物２．６ｇを得た。 融点
＞３００℃

【０１７５】実施例６−− Ｎ−エチル−２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２
−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミドの
製造

【０１７６】参考例６で得られた４−（Ｎ−エチルカル
バモイルメチルアミノ）−２−フェニルピリミジン−５
−カルボン酸１５．０ｇおよびジメチルホルムアミド１
５０ｍｌの混合物にトリエチルアミン６．１ｇを室温で
加え、１０分間攪拌した。次に同温でジフェニルリン酸
アジド１４．２ｇを加えた後、反応混合物を１００℃で
２時間攪拌した。反応混合物に水５００ｍｌを加えた
後、析出物を濾取し、水洗し、目的物の粗結晶７．６ｇ
を得た。粗結晶５．０ｇをエタノールから再結晶して目
的物３．２ｇを得た。 融点 ＞３００℃

【０１７７】実施例７−− Ｎ−ベンジル−２−（７，８−ジヒドロ−７−メチル−
８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）
アセトアミドの製造

【０１７８】実施例５で得られたＮ−ベンジル−２−
（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ
−プリン−９−イル）アセトアミド９．０ｇ、炭酸カリ
ウム４．２ｇおよびジメチルホルムアミド１００ｍｌの
混合物を室温で３０分攪拌した後、同温でヨウ化メチル
４．３ｇを加え、１時間攪拌した。反応混合物に水３０
０ｍｌを加えた後、析出物を濾取し、水洗した。ジメチ
ルホルムアミド−エタノールから再結晶して目的物５．
６ｇを得た。 融点 ２６９〜２７１℃

【０１７９】実施例８−− Ｎ−エチル−２−（７，８−ジヒドロ−７−メチル−８
−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）ア
セトアミドの製造

【０１８０】実施例６で得られたＮ−エチル−２−
（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ
−プリン−９−イル）アセトアミド７．４ｇ、炭酸カリ
ウム４．８ｇおよびジメチルホルムアミド１００ｍｌの
混合物を室温で３０分攪拌した後、同温でヨウ化メチル
４．９ｇを加え、１時間攪拌した。反応混合物に水３０
０ｍｌを加えた後、析出物を濾取し、水洗した。７０％
エタノールから再結晶して目的物３．１ｇを得た。 融
点 ２９１〜２９３℃

【０１８１】参考例７−− Ｎ−ベンジル−２−Ｎ−エチル−（７，８−ジヒドロ−
８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）
アセトアミドの製造

【０１８２】実施例１で得られた２−（７，８−ジヒド
ロ−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）酢酸２．２ｇ、Ｎ−エチルベンジルアミン１．４
ｇ、ＢＯＰ試薬４．４ｇ、トリエチルアミン１．２ｇお
よびジメチルホルムアミド２０ｍｌの混合物を室温で２
時間攪拌した。反応混合物に水６０ｍｌを加えた後、析
出物を濾取し、水洗した。エタノールから再結晶して目
的物２．４ｇを得た。融点 ２１４〜２１７℃

【０１８３】

【発明の効果】以上で説明したように、式(Ｉ)で表され
る化合物は、不安関連疾患、うつ病、てんかんなどの中
枢性疾患の治療薬および予防薬として有用である２−ア
リール−８−オキソジヒドロプリン−９−アセトアミド
誘導体の製造用原料化合物として有用である。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式(Ｉ)で表される２−（７，８−ジ
   ヒドロ−８−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸誘
   導体またはその塩。 【化１】 ［式中、Ｒ¹はヒドロキシ基、アミノ基または下記式
   [Ｙ] 【化２】−ＮＨ(Ｒ³) [Ｙ] (式中、Ｒ³は低級アルキル基、低級アルケニル基、シク
   ロアルキル基、シクロアルキル(低級)アルキル基、ヒド
   ロキシ(低級)アルキル基、非置換もしくは置換ベンジル
   オキシ(低級)アルキル基、非置換もしくは置換フェニル
   基、非置換もしくは置換フェニル(低級)アルキル基また
   は非置換もしくは置換ヘテロアリール基を意味する。)
   で表される基を意味し、Ｒ²は水素原子、低級アルキル
   基、ヒドロキシ(低級)アルキル基または非置換もしくは
   置換ベンジルオキシ(低級)アルキル基を意味し、Ｗは水
   素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキ
   シ基、アミノ基、モノもしくはジ(低級)アルキルアミノ
   基または非置換もしくは置換フェニル基を意味し、Ｘは
   水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル(低級)アル
   キル基、非置換もしくは置換フェニル(低級)アルキル
   基、低級アルケニル基、低級アルカノイル基、カルバモ
   イル基またはジ(低級)アルキルカルバモイル基を意味
   し、Ａは非置換もしくは置換フェニル基または非置換も
   しくは置換ヘテロアリール基を意味する。］
2. 【請求項２】 Ｒ¹がヒドロキシ基である請求項１記載
   の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹がアミノ基である請求項１記載の化
   合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が下記式[Ｙ] 【化３】−ＮＨ(Ｒ³) [Ｙ] (式中、Ｒ³は低級アルキル基、低級アルケニル基、シク
   ロアルキル基、シクロアルキル(低級)アルキル基、ヒド
   ロキシ(低級)アルキル基、非置換もしくは置換ベンジル
   オキシ(低級)アルキル基、非置換もしくは置換フェニル
   基、非置換もしくは置換フェニル(低級)アルキル基また
   は非置換もしくは置換ヘテロアリール基を意味する。)
   で表される基である請求項１記載の化合物。