KR100971093B1 - 치환된 4-아미노-2-아릴-피리미딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112004034937048-pct00006
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3 및 R4는 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.
상기 화합물은 예를 들면, 고혈압, 협심증, 심부전, 혈전증 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 심혈관 장애와 같은 질병의 치료 및 예방에 유용한 활성 성분이다. 화학식 I의 화합물은 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 체내 생성을 조절할 수 있으며, 일반적으로 불안정한 cGMP 평형과 관련된 장애의 치료 및 예방에 적합하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조방법, 상기한 질병의 치료 및 예방을 위한 이의 용도 및 상기한 질병용 약제의 제조, 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
치환된 4-아미노-2-아릴-피리미딘, 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP), 구아닐레이트 사이클라제, cGMP 평형, 심혈관 장애.

Description

치환된 4-아미노-2-아릴-피리미딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제{Substituted 4-amino-2-aryl-pyrimidines, their production and pharmaceutical preparations containing same}
본 발명은 예를 들면, 고혈압, 협심증, 심부전증, 혈전증 또는 아테롬성 동맥경화증과 같은 심혈관 장애와 같은 질병의 치료 및 예방용으로 유효한 약제학적 활성 화합물인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112001003020527-pct00001
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3 및 R4는 아래에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 내인성 생성을 조절할 수 있는 능력을 가지고 있으며, 일반적으로 불안정한 cGMP 평형과 관련된 질환의 치료 및 예방용으로 적합하다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법, 소정의 질환을 치료 및 예방하고 이를 위한 약제를 제조하기 위한 이의 용도, 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
cGMP는 cGMP-의존성 단백질 키나제, 포스포디에스테라제 및 이온 채널의 조절에 의해 다수의 약리적 효과가 유도되는, 중요한 세포내 메신저이다. 이의 예로서는 평활근 이완, 혈소판 활성의 억제 및 평활근 세포 증식 및 백혈구 부착의 억제가 있다. cGMP는 다수의 세포외 및 세포내 자극에 대해 반응하는 미립자인 가용성 구아닐레이트 사이클라제로 제조된다. 미립자 구아닐레이트 사이클라제의 경우, 자극은 본질적으로 심방 나트륨이뇨펩타이드 또는 뇌 나트륨이뇨펩타이드와 같은 펩타이드 신호 물질에 의해 발생된다. 그러나, 세포질의 헤테로이량체성 헴 단백질인 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)는 본질적으로 효소적으로 형성된 저분자량 인자의 부류에 의해 조절된다. 가장 중요한 자극제는 일산화질소(NO) 또는 이와 밀접하게 연관된 종류이다. 일산화탄소 또는 하이드록실 라디칼과 같은 다른 인자의 중요성은 아직 널리 밝혀지지 않았다. 5배위된 헴-니트로실 착물을 형성하는 헴에 결합된 NO가 NO에 의한 활성의 활성 메카니즘으로서 논의되고 있다. 이와 관련된 기본 상태의 철에 결합된 히스티딘의 방출은 효소를 활성화된 형태로 전환시킨다.
활성인 가용성 구아닐레이트 사이클라제는 각각 하나의 α- 및 하나의 β-아단위로 이루어진다. 서열, 조직-특이 분포 및 다양한 발달 상태의 발현에 관하여 서로 상이한 몇몇 아단위의 아형이 나타난다. 아형 α1 및 β1은 대개 뇌 및 폐에서 발현되는 반면, β2은 본질적으로 간 및 신장에서 발견된다. 아형 α2 는 사람 태아의 뇌에서 검출되었다. α3 및 β3으로 나타낸 아단위는 사람의 뇌에서 추출되었며, α1 및 β1과 동일하다. 보다 최근의 연구는 촉매 영역내에 삽입을 포함하는, α2i 아단위에 촛점을 맞추고 있다. 모든 아단위는 촉매 영역 부위내에서 뛰어난 상동성을 나타낸다. 효소는 아마도 β1-Cys-78 및/또는 β1-His-105를 통해 결합되며 조절중추의 일부분인 헤테로이량체당 하나의 헴을 포함하는 것으로 생각된다.
구아닐레이트 사이클라제-활성화 인자의 형성은 병리학적 상태에서는 감소될 수 있거나, 자유 라디칼의 생성이 증가함에 따라 이들의 분해가 증가할 수 있다. 이렇게 나타나는 sGC의 활성의 감소는 각각의 cGMP-매개성 세포 반응의 감쇠를 통해 예를 들면, 혈압의 상승, 혈소판의 활성 또는 세포 증식 및 세포 부착의 증가를 유도한다. 따라서, 내피성 기능장애, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 안정성 및 불안정성 협심증, 혈전증, 심근경색증, 뇌졸증 또는 발기부전이 발생된다. sGC의 약리적 자극은 cGMP 생산의 정상화의 가능성을 제공하고, 따라서, 이러한 유형의 질병의 치료 또는 예방을 가능케한다.
sGC의 약리적 자극을 위해, 지금까지는 작용이 예를 들면, 유기 질산염과 같은 NO의 중간체 방출에 기초하는 화합물이 대부분 유일하게 사용되었다. 이러한 치료방법의 단점은 내성의 발달 및 작용의 약화, 따라서 투여량이 높아져야만한다는 점이다.
Vesely의 일련의 문헌에는 NO의 방출을 통해 작용하지 않는 다양한 sGC 자극제가 기재되어 있다. 대개 호르몬, 식물성 호르몬, 비타민 또는 예를 들면, 도마뱀 독소와 같은 천연 물질이지만, 단지 세포 분해질내의 cGMP 형성에 약한 효과만을 지속적으로 나타낼 뿐이다[참조: D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest. 15(1985) 258; D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm. 88(1979) 1244]. 프로토포피린(IX)에 의한 탈-헴(heme-free) 구아닐레이트 사이클라제의 자극이 이그나로(Ignarro) 등에 의해 밝혀졌다[참조: Adv. Pharmacol. 26(1994)35]. 펫티본(Pettibone) 등[참조: Eur. J. Pharmacol. 116(1985)307]은 디페닐요오도늄 헥사플루오로포스페이트의 강압 작용을 기술하였으며, 이는 sGC의 자극에 따른 것이라고 설명하였다. 1-벤질-3-(5-하이드록시메틸-2-푸릴)인다졸의 sGC 자극 활성을 발견하고, 항증식 및 혈소판-억제 작용을 주장한 문헌[참조: Yu et al(Brit. J. Pharmacol. 114(1995) 1587), Ko et al.(Blood 84(1994) 4226), Yu et al.(Biochem. J. 306(1995)787) and Wu et al.(Brit. J. Pharmacol. 116(1995) 1973)]에 따르면, 분리된 래트 대동맥의 이완 작용을 나타내는 이소리퀴리티기닌은 마찬가지로 sGC를 활성화시킨다. sGC 자극 작용을 하는 치환된 피라졸 및 농축 피라졸이 유럽 공개특허공보 제908456호 및 독일 공개특허공보 제19744027호에 기재되어 있으며, 이러한 유형의 작용을 하는 치환된 퀴나졸린이 독일 공개특허공보 제19756388호에 기재되어 있다.
다양한 4-아미노-2-아릴피리미딘이 이미 공지되어 있다. 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제55693호에는 제초제의 식물독성 작용에 대한 농작물 식물의 보호용 해독제로서 적합한, 페닐 그룹이 2번 위치에서 치환된 피리미딘이 기재되어 있다. 유럽 공개특허공보 제136976호에는 식물 성장 억제제인 2-페닐피리미딘이 기재되어 있다. 유럽 공개특허공보 제555478호에는 특히 4번 위치에서 치환체로서 아미노 그룹이 치환된 특정한 2-페닐피리미딘이 학습능 및 기억력을 향상시킨다고 기재되어 있다.
놀랍게도, 본 발명에 의해, 본 발명에 따른 화학식 I의 피리미딘은 이들이 낮은 cGMP 농도와 관련된 질병의 치료 및 예방용으로 적합하기 때문에, 뛰어난 구아닐레이트 사이클라제 활성화를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 모든 입체이성체 형태 및 이의 모든 비율의 혼합물 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112001003020527-pct00002
위의 화학식 I에서,
R1은 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R5R6N 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬; (C1-C4)-알킬, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C3-C9)-사이클로알킬; 또는 O, NR7 및 S(O)m으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 포함하며, (C1-C4)-알킬 및 아릴-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환의 라디칼이며,
R2는 수소; 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R5R6N 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬; (C1-C4)-알킬, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 (C3-C9)-사이클로알킬; 또는 O, NR7 및 S(O)m으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 포함하며, (C1-C4)-알킬 및 아릴-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환의 라디칼이거나,
R1R2N은 라디칼 R1 및 R2와 결합된 질소 원자 이외에, 추가로 O, NR7 및 S(O)m으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 환 원을 포함할 수 있으며, (C1-C4)-알킬, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, R8R9N, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐 및 R8R9N-CO-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있으며, 환 질소 원자를 통해 결합된 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환의 라디칼이며,
R3은 아릴이며,
R4는 (C2-C5)-알킬, 트리플루오로메틸 또는 아릴이며,
R5 및 R6는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼이거나, 그룹 R5R6N은, 라디칼 R5 및 R6과 결합된 질소 원자 이외에, 추가로 헤테로 환 원소로서 산소 원자, 그룹 S(O)m 또는 질소 원자를 포함할 수 있으며, (C1-C4)-알킬, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 환 탄소 원자에 포함할 수 있으며, 환 질소 원자에 라디칼 R7을 포함할 수 있으며, 환 질소 원자를 통해 결합된 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환의 라디칼이며,
R7은 수소, (C1-C4)-알킬, 아릴-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시카보닐-(C1-C4)-알킬-, ((C1-C4)-알콕시카보닐)-(C1-C4)-알킬-, R8R9N-CO-(C1-C4)-알킬-, R10-SO2- 또는 아릴(단, R7 그룹이 R1R2N을 나타내는 피페라지노 라디칼에 존재하는 경우, R7은 카보사이클릭 아릴 또는 카보사이클릭 아릴-(C1-C4)-알킬일 수 없다)이며,
R8 및 R9은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼이며,
R10은 (C1-C4)-알킬, 아릴 또는 R8R9N이며,
아릴은 할로겐, (C1-C4)-알킬, 페닐, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, (C1-C2)-알킬렌디옥시, NH2, -NH-(C1-C4)-알킬, -N((C1-C4)-알킬)2, -NH-CHO, -NH-CO-(C1-C4)-알킬, -CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4)-알킬, -CO-N((C1-C4)-알킬)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C4)-알킬, -CHO 및 -CO-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 모두 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이며,
헤테로아릴은 각각 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는, 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클의 라디칼 또는 바이사이클릭 8원 내지 10원 방향족 헤테로사이클의 라디칼이며,
m은 0, 1 또는 2이며,
단, R4가 3급-부틸 또는 트리플루오로메틸이며, R3이 할로겐, OH, -O-R11 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐이며, R1R2N이 R11-NH-, (R11)2N- 또는 R12R13N-(CH2)p-NH-(여기서, p는 2 또는 3이다)이며, R11이 비치환된 포화 (C1-C4)-알킬이며, R12 및 R13이 수소 및 R11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼이거나, 그룹 R12R13N이, 라디칼 R12 및 R13과 결합된 질소 원자 이외에, 추가의 헤테로 환 원소로서 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 추가로 포함할 수 있으며, 아릴 라디칼 또는 아릴-(C1-C4)-알킬 라디칼(여기서, 아릴 그룹은 할로겐, OH, -O-R11 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있으며, 환 질소 원자를 통해 결합된 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환의 라디칼인 화학식 I의 화합물은 제외된다.
화학식 I의 화합물내에서 그룹 또는 치환체가 수회 치환되는 경우, 이들은 모두 서로 독립적으로 상술한 의미를 가지며, 각각 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
알킬 라디칼은 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있다. 또한 이들이 기타 그룹, 예를 들면, 알콕시 그룹, 알콕시카보닐 그룹 또는 아미노 그룹에 포함되거나, 치환되는 경우에도 마찬가지이다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 이러한 라디칼의 n-이성체인, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸부틸이 있다. 본원에서 사용된 용어 알킬은 또한 포화 알킬 라디칼, 불포화 알킬 라디칼, 즉 예를 들면, 알케닐 라디칼 및 알키닐 라디칼과 같은 하나 이상의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 알킬 라디칼의 의미로 이해된다. 불포화 알킬 라디칼은 예를 들면, 포화 (C1-C8)-알킬 라디칼 및 불포화 (C2-C8)-알킬 라디칼을 포함하는 (C1-C8)-알킬 그룹, 포화 (C1-C4)-알킬 라디칼 및 불포화 (C2-C4)-알킬 라디칼을 포함하는 (C1-C4)-라디칼과 같이 둘 이상의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직할 것이다. 불포화 알킬 라디칼의 예로는 비닐 라디칼, 2-프로페닐 라디칼(알릴 라디칼), 2-부테닐 라디칼, 2-메틸-2-프로페닐 라디칼, 에티닐 라디칼, 2-프로피닐 라디칼(프로파길 라디칼) 또는 3-부티날 라디칼이 있다. 알킬 라디칼이 하나 이상의 치환체로 치환되는 경우, 이들은 바람직하게는 하나, 둘 또는 셋, 특히 하나 또는 두 개의, 동일하거나 상이한 치환체로 치환된다. 치환체는 임의의 목적하는 알킬 라디칼의 탄소 원자상에서 치환될 수 있다.
사이클로알킬은 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 또는 사이클로노닐이며, 모두 상술한 바와 같이 예를 들면, 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 라디칼, 특히 메틸, 및/또는 하이드록실로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 라디칼이 하나 이상의 치환체로 치환되는 경우, 이들은 바람직하게는 하나, 둘, 셋 또는 넷, 특히 하나 또는 두 개의, 동일하거나 상이한 치환체로 치환된다. 이러한 치환된 사이클로알킬 라디칼의 예로는 4-메틸사이클로헥실, 4-3급-부틸사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥실, 4-아미노사이클로헥실 또는 2,3-디메틸사이클로펜틸이 있다. 치환체는 임의의 목적하는 사이클로알킬 라디칼의 탄소 원자 상에 위치될 수 있다.
페닐 라디칼 및 나프틸 라디칼 및 헤테로 라디칼과 같은 카보사이클릭 아릴 라디칼은, 달리 언급하지 않는 한, 비치환되거나 하나 이상 예를 들면, 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 동일하거나 상이한 치환체로 임의의 목적하는 위치에 치환된다. 달리 언급하지 않는 한, 아릴 그룹의 정의에 기술된 치환체는 예를 들면, 이들의 라디칼 상태의 치환체로서 치환될 수 있다. 니트로 그룹이 화학식 I의 화합물내에 치환체로서 존재하는 경우, 두 개 이하의 니트로 그룹만이 함께 분자내에 존재할 수 있다. 예를 들면, 페닐 라디칼과 같은 아릴 라디칼이 치환체로서 페닐 라디칼을 포함하는 경우, 나중에 벤젠 환은 하나 이상, 예를 들면, 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 동일하거나 상이한 라디칼, 예를 들면, (C1-C4)-알킬, 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시카보닐, ((C1-C4)-알콕시)카보닐, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-((C1-C4)-알킬)아미노 및 ((C1-C4)-알킬)카보닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼로 비치환되거나 치환될 수 있다.
일치환된 페닐 라디칼에서, 치환체는 2번 위치, 3번 위치 또는 4번 위치에 위치할 수 있고, 2치환된 페닐 라디칼에서, 치환체는 2,3번 위치, 2,4번 위치, 2,5번 위치, 2,6번 위치, 3,4번 위치 또는 3,5번 위치에 위치할 수 있다. 3치환된 페닐 라디칼에서, 치환체는 2,3,4번 위치, 2,3,5번 위치, 2,3,6번 위치, 2,4,5번 위치, 2,4,6번 위치 또는 3,4,5번 위치에 위치할 수 있다. 나프틸은 1-나프틸 또는 2-나프틸일 수 있다. 일치환된 1-나프틸 라디칼에서, 치환체는 2번 위치, 3번 위치, 4번 위치, 5번 위치, 6번 위치, 7번 위치 또는 8번 위치에 위치할 수 있으며, 일치환된 2-나프틸 라디칼에서는 1번 위치, 3번 위치, 4번 위치, 5번 위치, 6번 위치, 7번 위치 또는 8번 위치에 위치할 수 있다. 다중치환된 나프틸 라디칼, 예를 들면 2치환 또는 3치환된 나프틸 라디칼에서는, 치환체는 모든 가능한 위치에 위치할 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본 질소 원자와 함께 질소 원자에 결합된 두개의 그룹으로부터 형성된 헤테로아릴 라디칼, 포화 헤테로사이클릭 환 및 환의 라디칼은 바람직하게는 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자, 특히 바람직하게는 하나, 둘 또는 셋, 특히 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자로부터 유도된다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클은 예를 들면, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭과 같은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다. 바람직하게는, 이들은 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 특히 모노사이클릭이다. 각각의 환은 바람직하게는 5, 6 또는 7개의 환 원을 포함한다. 화학식 I의 화합물내에 치환된 라디칼로부터 유도될 수 있는 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클릭 계의 예로는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3-디옥솔, 1,3-옥사졸, 1,2-옥사졸, 1,3-티아졸, 1,2-티아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피란, 티오피란, 1,4-디옥신, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4,5-테트라진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 1,3-옥사제핀, 1,3-티아제핀, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈아진, 티에노티오펜, 1,8-나프티리딘 및 기타 나프티리딘, 프테리딘, 또는 페노티아진이 있으며, 당해 형태가 공지된 안정한 것일 경우, 각각의 경우 모두 포화 형태(퍼하이드로 형) 또는 부분적으로 불포화된 형태(예: 디하이드로 형 및 테트라하이드로 형) 또는 최대로 불포화된 형태이다. 적합한 헤테로사이클로는 예를 들면, 포화 헤테로사이클 피롤리딘, 피페리딘, 퍼하이드로아제핀(헥사메틸렌이민), 피페라진, 모르폴린, 1,3-티아졸리딘 및 티오모르폴린이 포함된다. 헤테로사이클릭 그룹의 포화도는 각각의 정의내에 표시된다. 불포화 헤테로사이클은 예를 들면, 하나, 둘 또는 세 개의 이중 결합을 환 계에 포함할 수 있으며, 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 헤테로사이클내의 5원 환 및 6원 환은 특히, 방향족일 수 있다.
헤테로사이클릭 라디칼은 임의의 적합한 환 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 예를 들면, 피롤, 이미다졸, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌이민, 1,3-티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 등과 같은 질소 헤테로사이클은 특히 관련된 질소 헤테로사이클이 탄소 원자에 결합된 경우, 임의의 적합한 환 질소 원자를 통해 결합될 수 있다. 예를 들면, 티에닐 라디칼은 2-티에닐 라디칼 또는 3-티에닐 라디칼, 2-푸릴 라디칼 또는 3-푸릴 라디칼과 같은 푸란 라디칼, 2-피리딜 라디칼, 3-피리딜 라디칼 또는 4-피리딜 라디칼과 같은 피리딜 라디칼, 1-피레리디닐 라디칼(=피페리디노 라디칼), 2-피레리디닐 라디칼, 3-피레리디닐 라디칼 또는 4-피페리디닐 라디칼과 같은 피페리딘 라디칼, 2-(티오)모르폴리닐 라디칼, 3-(티오)모르폴리닐 라디칼 또는 4-(티오)모르폴리닐 라디칼(=(티오)모르폴리노 라디칼)과 같은 (티오)모르폴린 라디칼로 존재할 수 있다. 1,3-티아졸로부터 유도된 라디칼은 2번 위치, 3번 위치, 4번 위치 또는 5번 위치를 통해 결합될 수 있으며, 이미다졸로부터 유도된 라디칼은 1번 위치, 2번 위치, 4번 위치 또는 5번 위치를 통해 결합될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나 하나 이상, 예를 들면, 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 동일하거나 상이한 치환체일 수 있다. 헤테로사이클내의 치환체는 임의의 목적하는 위치, 예를 들면, 2-티에닐 라디칼 또는 2-푸릴 라디칼의 3번 위치 및/또는 4번 위치 및/또는 5번 위치, 3-티에닐 라디칼 또는 3-푸릴 라디칼의 2번 위치 및/또는 4번 위치 및/또는 5번 위치, 2-피리딜 라디칼의 3번 위치 및/또는 4번 위치 및/또는 5번 위치 및/또는 6번 위치, 3-피리딜 라디칼의 2번 위치 및/또는 4번 위치 및/또는 5번 위치 및/또는 6번 위치, 4-피리딜 라디칼의 2번 위치 및/또는 3번 위치 및/또는 5번 위치 및/또는 6번 위치에 위치할 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클의 경우에 치환될 수 있는 치환체로는 예를 들면, 아릴 그룹의 정의내에 나타낸 치환체 또한 추가 치환체로서 옥소 그룹 및 티옥소 그룹이 있다. 헤테로사이클상의 치환체 및 또한 카보사이클상의 치환체는 환을 형성할 수 있으며, 또한 환은 예를 들면, 사이클로펜타-융합되거나, 사이클로헥사-융합되거나, 벤조-융합된 환이 존재할 수 있도록 환 계로 융합될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클의 치환가능한 질소 원자상의 가능한 치환체로는 예를 들면, 비치환 및 치환된 (C1-C4)-알킬 라디칼, 아릴 라디칼, -CO-(C1-C4)-알킬 또는 -CO-아릴과 같은 아실 라디칼, 또는 -SO2-(C1-C4)-알킬 또는 -SO2-아릴과 같은 설포닐 라디칼이 있다. 적합한 황 헤테로사이클은 S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 존재할 수 있으며, 황 원자 대신에 이들은 S(=O) 그룹 또는 S(=O)2 그룹을 포함할 수 있다. 적합한 질소 헤테로사이클은 N-옥사이드 또는 짝이온과 같은 생리학적으로 허용되는 산으로부터 유도된 음이온을 갖는 4급 염으로 존재할 수 있다. 피리딜 라디칼은 예를 들면, 피리딘 N-옥사이드로 존재할 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태를 포함한다. 화학식 I의 화합물내에 포함된 비대칭성 중심은 서로 모두 독립적으로 S 배열 또는 R 배열을 가질 수 있다. 본 발명은 모든 비의 둘 이상의 입체이성체 형태, 예를 들면, 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물 뿐만 아니라 모든 가능한 에난티오머 및 부분입체이성체를 포함한다. 따라서, 본 발명은 라세미체 형태 및 모든 비의 두개의 에난티오머의 혼합물 형태의 좌선성 및 우선성 거울상 이성체인, 거울상 이성체적으로 순수한 형태의 에난티오머에 관한 것이다. 예를 들면, 이중 결합 또는 사이클로알킬 그룹과 같은 시스/트란스 이성체의 존재시, 본 발명은 시스 형태 및 트란스 형태 및 모든 비의 이들 형태의 혼합물 모두에 관한 것이다. 각각의 입체이성체는 경우에 따라 통상적인 방법, 예를 들면 크로마토그래피 또는 결정화에 의해, 합성시 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용에 의해 또는 입체선택적인 합성과 같은 통상적인 방법에 의한 혼합물의 분리에 의해 제조될 수 있다. 적합한 경우, 유도체화가 입체이성체의 분리전에 수행될 수 있다. 입체이성체 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 상태 또는 합성중의 중간체 상태로 수행될 수 있다. 유동적인 수소 원자가 존재하는 경우, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 토우토머 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 그룹을 포함하는 경우, 본 발명은 또한 상응하는 생리학적 또는 독성학적으로 허용되는 염, 특히 약제학적으로 이용가능한 염에 관한 것이다. 따라서 산성 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물은 이러한 그룹상에 존재할 수 있으며, 본 발명에 따라 예를 들면, 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로 사용될 수 있다. 이와 같은 염의 예로는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 예를 들면, 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과 같은 암모니아 또는 유기 아민과의 염이 있다. 하나 이상의 염기를 포함하는 화학식 I의 화합물, 즉 양성자 제공가능한 그룹이 제공될 수 있으며, 본 발명에 따라 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과 이들의 산 첨가 염, 예를 들면, 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설팜산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 등을 갖는 염과 같은 형태로 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 동시에 산성 및 염기성 그룹을 분자내에 포함하는 경우, 나타낸 염 형태 이외에 본 발명은 또한 내부 염 또는 베타인(쯔비터이온)을 포함한다. 염은 화학식 I의 화합물로부터 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들면, 용매 또는 분산제 형태의 유기 또는 무기산 또는 염과의 조합에 의해, 또는 기타 산으로부터 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다. 또한, 본 발명은 낮은 생리학적 허용성때문에 약제학적 용도로는 직접적으로 적합하지 않지만, 예를 들면, 화학 반응용 중간체 또는 생리학적으로 허용되는 염의 제조용으로는 적합한 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 모든 용매화물, 예를 들면, 수화물 또는 알코올과의 첨가물, 및 또한 화학식 I의 화합물의 유도체, 예를 들면, 에스테르 및 아미드, 및 프로드럭 및 활성 대사물질을 포함한다.
바람직하게는, R1은 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R5R6N 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 또는 (C1-C4)-알킬, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C3-C9)-사이클로알킬이다. 바람직하게는, R2는 수소, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R5R6N 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 또는 (C1-C4)-알킬, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 (C3-C9)-사이클로알킬이다. 모든 라디칼이 상술한 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있는, R1이 (C1-C8)-알킬 또는 (C3-C9)-사이클로알킬이고, R2가 수소이거나, R1 및 R2가 동일하거나 상이한 (C1-C8)-알킬인 경우가 특히 바람직하다. R1이 (C1-C4)-알킬, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 (C3-C9)-사이클로알킬이며, R2가 수소인 경우가 특히 매우 바람직하다. R1이 (C1-C4)-알킬, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C3-C9)-사이클로알킬, 또는 O, NR7 및 S(O)m으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 포함하며, (C1-C4)-알킬 및 아릴-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환의 라디칼인 경우, R2는 바람직하게는 수소이다. R1 및 R2를 나타내는 알킬 라디칼은 바람직하게는 비치환되거나 치환된 (C1-C4)-알킬 라디칼이다. R1 또는 R2를 나타내는 (C3-C9)-사이클로알킬 라디칼은 바람직하게는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 라디칼이다.
R1 및 R2의 상술한 바람직한 의미 이외에, R1R2N이 환 질소 원자를 통해 결합된, 라디칼 R1 및 R2를 결합하는 질소 원자 이외에, 추가의 헤테로 환 원소로서 산소 원자, 그룹 S(O)m 또는 라디칼 R7을 결합하는 질소 원자를 포함할 수 있으며, (C1-C4)-알킬, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, R8R9N, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐 및 R8R9N-CO-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클릭 환의 라디칼인 경우가 보다 특히 바람직하다. R1R2N을 나타내는 헤테로사이클릭 환의 라디칼은 상술한 바와 같이, 바람직하게는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환, 특히 바람직하게는 상술한 바와 같이 모두 치환될 수 있는 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린(및 이의 S-옥사이드 및 S,S-디옥사이드) 또는 피페라진, 매우 특히 바람직하게는 비치환된 피페리딘, 모르폴린 또는 티오모르폴린(및 이의 S-옥사이드 및 S,S-디옥사이드) 또는 N-메틸피페라진으로부터 유도된다.
아릴에 대해 상술한 것들로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되는 R3를 나타내는 아릴 그룹은 바람직하게는, 비치환되거나 치환된 페닐, 특히 바람직하게는 치환된 페닐, 매우 특히 바람직하게는 비치환되거나 페닐로 치환된다. 특히 바람직하게는, R3은 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 페닐, 보다 바람직하게는 염소 또는 메틸로 치환된 페닐이다. R3을 나타내는 일치환된 페닐 그룹내의 치환체는 바람직하게는 파라-위치에 위치한다.
R4는 바람직하게는 (C2-C5)-알킬, 트리플루오로메틸 또는 비치환되거나 치환된 페닐, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 측쇄 (C3-C4)-알킬, 예를 들면, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸이다.
아릴은 바람직하게는 페닐 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 둘, 특히 하나의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이며, 상술한 바와 같이, 특히 바람직하게는 비치환되거나 치환된 페닐 또는 비치환된 피리딜, 티에닐 또는 푸릴, 매우 특히 바람직하게는 비치환되거나 치환된 페닐 또는 비치환된 피리딜로 치환될 수 있다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 바람직한 의미를 갖는 라디칼을 하나 이상 포함하는 것이며, 본 발명은 바람직한 치환체 정의의 모든 조합에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 모든 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
또한, 본 발명은 하기에 설명하고, 본 발명에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이기도 하다. 화학식 I의 화합물은 우선 화학식 II의 아미딘을 특히 3번 위치에 라디칼 R4를 결합하는 화학식 III의 3-옥소프로피온산 에스테르와 통상적인 방법으로 반응시켜 화학식 IV의 4-하이드록시피리미딘을 생성시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 III내의 R은 예를 들면, 메틸 또는 에틸과 같은 (C1-C4)-알킬이다. 이어서, 화학식 IV의 하이드록시피리미딘을 예를 들면, 4-할로피리미딘으로 전환시킴으로써 활성화시킨다. 예를 들면, 화학식 IV의 화합물을 옥시염화인과 같은 인 할로겐화물과 반응시킴으로써 화학식 V의 4-클로로피리미딘으로 전환시킬 수 있다. 화학식 V의 화합물(또는 다른 하이드록시피리미딘의 반응성 유도체)을 목적하는 화학식 VI의 아민과 반응시키면, 염소가 아미노 그룹으로 치환된 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 수득된다. 본 치환 반응에 적합한 용매로는 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈(NMP)과 같은 아미드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소가 있다.
Figure 112001003020527-pct00003
화학식 I의 화합물의 합성 반응은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있다. 20 ℃ 내지 150 ℃의 반응 온도가 바람직하다. 예를 들면, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 알콕사이드, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 적합한 염기를 첨가하고 처음과 마지막 단계에서 추가로 또한 화학식 II의 아미딘 또는 화학식 VI의 아민을 과량 첨가함으로써 반응을 가속화시킬 수 있다. 화학식 II의 유리 아미딘 대신에, 상응하는 아미디늄 염을 사용할 수도 있다. 이 경우에, 제1 단계에 염기를 첨가하여 수행하는 것이 특히 편리하다. 화학식 IV 및 V의 중간체 및 최종적인 화학식 I의 화합물을 각각의 반응 혼합물로부터 결정화, 승화, 크로마토그래피 또는 증류와 같은 통상적인 방법에 의해 분리할 수 있지만, 필요한 경우, 각각의 경우의 조건에 따라 정제된 중간체를 중간체 분리없이 추가로 반응시킬 수 있다. 또한, 수득한 화합물의 작용성 그룹을 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 티오에테르 그룹을 3-클로로퍼벤조산 또는 모노퍼옥시프탈산 또는 과산화수소와 같은 과산화 화합물로 산화시킴으로써 설폰 또는 설폭사이드로 전환시킬 수 있으며, 카복실산 에스테르 그룹을 가수분해시켜 카복실산으로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물의 모든 합성 반응은 특히 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, or Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York]에 기재된 바와 같은 절차에 따라, 또는 그와 유사한 표준 조건하에서 수행될 수 있다. 각각의 경우의 조건에 따라, 목적하는 작용 그룹이 나중의 단계에서 생성되는 화학식 I의 화합물의 합성시 부반응을 방지하기 위해, 보호 그룹을 도입하여 특정한 작용 그룹을 일시적으로 블록킹시키고, 이어서 나중에 다시 이들을 방출시키거나 또는 처음에 전구체 형태의 작용 그룹을 사용하는 것이 유리하거나 필요할 수 있다. 이와 같은 합성 전략 및 각각의 경우에 적합한 보호 그룹 또는 전구체가 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 화학식 II의 출발 아미딘 또는 이의 염, 화학식 III의 옥소에스테르 및 화학식 VI의 아민은 통상적으로 수득할 수 있으며, 또는 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)의 활성화에 의해 cGMP 농도를 증가시키므로, 따라서, 낮거나 감소된 cGMP 농도와 관련되거나, 이와 같은 농도에 기인하는 질병의 치료 및 예방용 또는 cGMP 농도가 증가하는 것이 바람직한 질병의 치료 또는 예방용으로서 유용한 시약이다. 화학식 I의 화합물에 의한 sGC의 활성화를 예를 들면, 후술한 활성 평가와 같이 조사할 수 있다.
낮은 cGMP 농도와 관련되거나 cGMP 농도가 증가하는 것이 바람직하며, 치료와 예방을 위해 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있는 질병 및 병리학적 상태로는 예를 들면, 내피성 기능장애, 확장기 기능장애, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 안정성 및 불안정성 협심증, 혈전증, 재발협착증, 심근 경색증, 뇌졸증, 심부전증 또는 폐동맥 고혈압, 또는 예를 들면, 발기부전, 기관지 천식, 만성신부전증 및 당뇨병이 있다. 또한, 화학식 I의 화합물을 간 경변증의 치료 및 제한된 학습능 또는 기억력의 향상용으로 사용할 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 그 자체로서, 서로의 혼합물로서 또는 약제학적 제제 형태의 조제약으로서 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 특히 사람을 위해 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 약물로서, 불안한 cGMP 평형의 정상화 및 특히 상술한 증상의 치료 및 예방, 및 이를 위한 약제 제조용으로서의 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이기도 하다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 하나 이상 및/또는 활성 성분으로서의 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체, 즉, 하나 이상의 통상적인 약제학적으로 허용되는 비히클 및/또는 부형제(또는 첨가제)를 유효량 포함하는 약제학적 제제(또는 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제는 예를 들면, 환제, 정제, 필름-피복된 정제, 피복 정제, 과립제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 수성, 알코올성 또는 유성 용액, 시럽제, 유제 또는 현탁제와 같은 경구용, 예를 들면, 좌약 형태와 같은 좌제로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 예를 들면, 주사 용액 또는 침제 용액 형태로 피하투여, 근내투여 또는 정맥내투여와 같이 비경구적으로 수행될 수도 있다. 추가로 가능한 투여 형태로는 예를 들면, 연고제, 팅크제, 분무제 또는 경피 치료 시스템 형태와 같은 예를 들면, 경피적 또는 국부적 방법, 또는 비분무 또는 에어로졸 혼합물 형태의 흡입에 의한 투여, 또는 예를 들면, 미세협막, 삽입물 또는 로드가 있다. 바람직한 투여 형태는 예를 들면, 치료하려는 질병 및 이의 중증도에 따라 좌우된다.
약제학적 제제는 통상 화학식 I의 활성 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 0.2 내지 500㎎, 바람직하게는 1 내지 200㎎ 포함하며, 제재의 특성 및 사용하는 용도에 따라 활성 화합물의 양을 보다 더 늘릴 수 있다. 약제학적 제제는 특히 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이런 이유로, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 고체 또는 액체 약제학적 비히클 및/또는 첨가제와 함께, 경우에 따라, 치료 또는 예방 작용을 갖는 기타 약제학적 활성 화합물과 배합하여 적합한 투여 형태 또는 복용 형태로 제조되어, 사람용 약제 또는 수의용 약물로서 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 통상 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 0.5 내지 90중량％ 포함한다.
예를 들면, 환제, 정제, 피복 정제 및 경질 젤라틴 캡슐제의 제조를 위해, 락토스, 예를 들면, 옥수수 전분, 또는 전분 유도체와 같은 전분, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제 및 좌제용 비히클로는 예를 들면, 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화된 오일 등이 있다. 주사 액제 또는 에멀젼제 또는 시럽제와 같은 액제 제조용으로 적합한 비히클로는 물, 식염수, 에탄올, 글리세롤, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스, 만니톨, 식물성 기름 등이 있다. 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 동결건조시킬 수 있으며, 동결건조물은 예를 들면, 주사 제제 또는 침 제제의 제조용으로 사용하도록 수득된다. 미세협막, 삽입물 또는 로드용으로 적합한 비히클로는 예를 들면, 글리콜산과 락트산의 공중합체가 있다.
활성 성분 및 비히클 이외에, 약제학적 제제는 추가로 통상적인 부형제 또는 첨가제, 예를 들면, 충전제, 붕해제, 결합체, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 분산제, 방부제, 감미제, 착색제, 향료, 방향제, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 데포우 효과를 나타내기 위한 시약, 삼투 효과를 변형시키는 염, 피복제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다.
투여되는 화학식 I의 활성 화합물의 양 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나의 양은 각각의 경우에 따라 다르며, 최적의 작용을 위한 통상적인 각각의 조건에 적합하게 되어야 한다. 따라서, 치료하려는 질병의 특성 및 중증도에 따라, 치료하려는 사람 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 각각의 반응도에 따라, 사용한 화합물의 활성의 효능 및 지속기간에 따라, 치료가 급성 또는 만성 또는 예방이냐에 따라, 또는 화학식 I의 화합물 이외에 추가의 활성 화합물이 투여되는지에 따라 좌우된다. 일반적으로, 일일 복용량은 약 75㎏ 체중의 성인의 경우에 목적하는 효과를 얻기 위해서는 약 0.01 내지 100㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 내지 10㎎/㎏, 특히 0.3 내지 5㎎/㎏이 적합하다. 일일 복용량은 단일 복용 또는, 특히 비교적 많은 양을 투여하는 경우에는 예를 들면, 2회, 3회 또는 4회와 같이 각각의 복용량의 횟수로 나누어 투여될 수 있다. 적합한 경우, 개인의 거동에 따라, 상술한 일일 복용량을 상향 또는 하향 조정할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 가용성 구아닐레이트 사이클라제를 활성화시킨다. 이러한 특성 때문에, 사람 및 가축용 약제의 약제학적 활성 화합물로서 뿐만 아니라, 이들은 또한 이러한 형태의 구아닐레이트 사이클라제에 대한 효과를 위한 과학적 수단으로서 또는 생화학적 연구용 보조제로서, 및 또한, 예를 들면, 세포 또는 조직 시료의 세포내 진단과 같은 진단용으로서 사용될 수도 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 상술한 바와 같이 추가 약제학적 활성 화합물의 제조용 중간체로서 사용될 수 있다.
하기 실시예는 제한 없이 본 발명을 설명한다.
실시예 1
2-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-6-이소프로필피리미딘
4-클로로벤즈아미딘 하이드로클로라이드 19.1g, 에틸 4-메틸-옥소펜타노에이트 15.8g, 칼륨 3급-부톡사이드 11.2g 및 에탄올 200㎖의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 흡인 여과시키고, 물과 약간의 에탄올로 세정하고, 40℃의 진공하에서 건조시켰다. 수득량: 12.5g.
융점: 164 ℃.
다음 화합물도 유사하게 제조되었다.
실시예 2
2-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리미딘; 융점: 258℃.
실시예 3
2-(4-클로로페닐)-6-3급-부틸-4-하이드록시피리미딘; 융점: 193℃.
실시예 4
2-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-6-페닐피리미딘; 융점: 306℃.
실시예 5
2-(4-메틸페닐)-4-하이드록시-6-이소프로필피리미딘; 융점: 164℃.
실시예 6
2-(3,5-디클로로페닐)-4-하이드록시-6-이소프로필피리미딘; 융점: 203℃.
실시예 7
2-(4-아미노카보닐페닐)-4-하이드록시-6-이소프로필피리미딘; 융점: 294℃.
실시예 8
4-클로로-2-(4-클로로페닐)-6-이소프로필피리미딘
2-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-6-이소프로필피리미딘 12g 및 옥시염화인 35㎖의 혼합물을 90℃에서 교반하면서 3시간 동안 가열하였다. 과량의 옥시염화인은 대부분 진공하에서 증류되었고, 잔류물에 빙수 100㎖를 첨가하고, 교반하였다. 흡인 여과시키고, 진공의 실온에서 건조시키면, 백색의 고체 침전물이 형성되었다.
수득량: 11.4g
융점: 74℃
하기 화합물도 유사하게 제조되었다.
실시예 9
4-클로로-2-(4-클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘; 융점: 76℃.
실시예 10
4-클로로-2-(4-클로로페닐)-6-3급-부틸피리미딘; 융점: 93℃.
실시예 11
4-클로로-2-(4-클로로페닐)-6-페닐피리미딘; 융점: 127℃.
실시예 12
4-클로로-2-(4-메틸페닐)-6-이소프로필피리미딘; 융점: 오일
실시예 13
4-클로로-2-(3,5-디클로로페닐)-6-이소프로필피리미딘; 융점: 59℃.
실시예 14
융점이 114℃인 4-클로로-2-(4-시아노페닐)-6-이소프로필피리미딘이 2-(4-아미노카보닐페닐)-4-하이드록시-6-이소프로필피리미딘으로부터 출발하는 유사한 반응에 따라 수득되었다.
실시예 15
2-(4-클로로페닐)-6-이소프로필-4-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-피리미딘 디하이드로클로라이드
4-클로로-2-(4-클로로페닐)-6-이소프로필피리미딘 534㎎과 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1.8g의 혼합물을 150℃에서 교반하면서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 물 20㎖를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 백색 침전물을 흡인 여과시키고, 진공에서 건조시키고, 에틸 아세테이트 20㎖에 용해시켰다. 염산을 첨가하여, 표제 화합물이 침전되면, 흡인 여과시키고, 진공에서 건조시켰다. 수득량: 0.8g.
융점: 359℃.
실시예 16
2-(4-클로로페닐)-6-이소프로필-4-모르폴리노피리미딘
4-클로로-2-(4-클로로페닐)-6-이소프로필피리미딘 267㎎과 모르폴린 522㎎의 혼합물을 130 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 20㎖를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 고체를 흡인 여과시키고, 진공하의 50 ℃에서 건조시켰다. 수득량: 0.28g. 융점: 123℃.
하기의 화학식 I의 화합물은 실시예 15 및 실시예 16과 유사하게 제조되었다. 산을 융점 칼럼에 나타낸 경우, 화합물은 특정 산과 함께 산 첨가 염 형태로 수득되었다. "2HCl"로 나타낸 것은 화합물이 이염산염으로 수득되었음을 의미한다.
실시예 번호 R4 R3 R1R2N 융점(℃)
17 CF3 4-클로로페닐 (3-페닐프로필)아미노 오일
18 CF3 4-클로로페닐 (2-에틸티오에틸)아미노 114(HCl)
19 CF3 4-클로로페닐 (1-벤질피페리딘-4-일)아미노 128(2HCl)
20 CF3 4-클로로페닐 4-(2-하이드록시에틸)피페라지노 119
21 이소프로필 2-피리딜 벤질아미노 150
22 이소프로필 2-피라지닐 티오모르폴리노 107
23 이소프로필 4-메틸페닐 (3-메톡시프로필)아미노 오일
24 이소프로필 4-메틸페닐 사이클로펜틸아미노 66
25 이소프로필 4-메틸페닐 (트란스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노 오일
26 이소프로필 4-클로로페닐 (3-메톡시프로필)아미노 오일
27 이소프로필 4-클로로페닐 4-메틸피레라지노 292(2HCl)
28 이소프로필 4-클로로페닐 피페리디노 75
29 이소프로필 4-클로로페닐 피롤리디노 215(HCl)
30 이소프로필 4-클로로페닐 티오모르폴리노 215(HCl)
31 이소프로필 4-클로로페닐 (2-(3-메톡시페닐)에틸)-아미노 213(HCl)
32 이소프로필 4-클로로페닐 부틸아미노 오일
33 이소프로필 4-클로로페닐 디에틸아미노 오일
34 이소프로필 4-클로로페닐 디부틸아미노 165(HCl)
35 이소프로필 4-클로로페닐 디프로필아미노 176(HCl)
36 이소프로필 4-클로로페닐 디알릴아미노 118
37 이소프로필 4-클로로페닐 디(2-메톡시에틸)아미노 127(HCl)
38 이소프로필 4-클로로페닐 퍼하이드로아제핀-1-일 68
39 이소프로필 4-클로로페닐 벤질아미노 108
40 이소프로필 4-클로로페닐 (2-메톡시에틸)아미노 152(HCl)
41 이소프로필 4-클로로페닐 (2-에틸머캅토에틸)아미노 148(HCl)
42 이소프로필 4-클로로페닐 (3-모르폴리노프로필)아미노 245(2HCl)
43 이소프로필 4-클로로페닐 N-(에틸)-N-(벤질)아미노 오일
44 이소프로필 4-클로로페닐 4-아미노카보닐피페리디노 189
45 이소프로필 4-클로로페닐 1,3-티아졸리딘-3-일 77
46 이소프로필 4-클로로페닐 4-(디메틸아미노설포닐)피페라지노 150
47 이소프로필 4-클로로페닐 4-벤질피페라지노 265(2HCl)
48 이소프로필 4-클로로페닐 4-((이소프로필아미노카보닐)-메틸)피페라지노 133
49 3급-부틸 4-클로로페닐 4-메틸피페라지노 122
50 3급-부틸 4-클로로페닐 (2-메톡시에틸)아미노 94
51 3급-부틸 4-클로로페닐 (3-피리딜메틸)아미노 143
52 3급-부틸 4-클로로페닐 모르폴리노 136
53 3급-부틸 4-클로로페닐 4-(디메틸아미노설포닐)-피페라지노 168
54 3급-부틸 4-클로로페닐 (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노 142
55 페닐 4-클로로페닐 모르폴리노 193
56 페닐 4-클로로페닐 4-메틸피페라지노 167
57 페닐 4-클로로페닐 (3-피리딜메틸)아미노 130
58 페닐 4-클로로페닐 (3-(이미다졸-1-일)프로필)아미노 154
59 페닐 4-클로로페닐 (2-(3-메톡시페닐)에틸)-아미노 103(HCl)
60 페닐 4-클로로페닐 4-카복시-1,3-티아졸리딘-3-일 113
61 이소프로필 2-티에닐 피롤리디노 74
62 이소프로필 2-티에닐 시스-2,6-디메틸모르폴리노 103
63 페닐 4-클로로페닐 디에틸아미노 132
64 페닐 4-클로로페닐 부틸아미노 95(HCl)
65 페닐 4-클로로페닐 티오모르폴리노 175
66 3급-부틸 4-클로로페닐 티오모르폴리노 119
67 이소프로필 4-피리딜 부틸아미노 101
68 이소프로필 4-피리딜 (3-페닐프로필)아미노 수지
69 페닐 4-클로로페닐 디프로필아미노 72
70 이소프로필 4-클로로페닐 사이클로프로필아미노 오일
71 CF3 4-클로로페닐 (3-피리딜메틸)아미노 181
72 이소프로필 4-클로로페닐 3,3-디메틸피페리디노 오일
73 CF3 4-클로로페닐 4-메틸피레라지노 108
74 CF3 4-클로로페닐 모르폴리노 184
75 3급-부틸 4-클로로페닐 퍼하이드로아제핀-1-일 151
76 3급-부틸 4-클로로페닐 4-아미노카보닐피페리디노 164
77 이소프로필 3,5-디클로로페닐 (트란스-4-하이드록시사이클로헥실)-아미노 174
78 이소프로필 3,5-디클로로페닐 (2-하이드록시에틸)아미노 88
79 이소프로필 3,5-디클로로페닐 부틸아미노 190(HCl)
80 이소프로필 3,5-디클로로페닐 디에틸아미노 오일
81 이소프로필 3,5-디클로로페닐 모르폴리노 138
82 이소프로필 3,5-디클로로페닐 티오모르폴리노 130
83 이소프로필 3,5-디클로로페닐 4-메틸피페라지노 123
84 이소프로필 3,5-디클로로페닐 디프로필아미노 오일
85 이소프로필 4-메틸페닐 디프로필아미노 오일
86 이소프로필 4-메틸페닐 디에틸아미노 180(HCl)
87 이소프로필 4-메틸페닐 (3-하이드록시프로필)아미노 86
88 이소프로필 4-메틸페닐 부틸아미노 오일
89 이소프로필 4-메틸페닐 모르폴리노 95
90 이소프로필 4-메틸페닐 티오모르폴리노 107
91 이소프로필 4-메틸페닐 4-메틸피페라지노 70
92 이소프로필 4-클로로페닐 N-(에틸)-N-(부틸)아미노 오일
93 이소프로필 4-클로로페닐 N-(메틸)-N-(부틸)아미노 오일
94 이소프로필 4-클로로페닐 4-(2-피리딜)피페라지노 166
95 CF3 4-클로로페닐 4-(2-피리딜)피페라지노 174
96 이소프로필 4-클로로페닐 시스/트란스-2,6-디메틸모르폴리노 오일
97 이소프로필 4-메틸페닐 시스-2,6-디메틸모르폴리노 오일
98 이소프로필 4-메틸페닐 디(2-메톡시에틸)아미노 오일
99 이소프로필 4-메틸페닐 4-아미노카보닐피페리디노 192
100 이소프로필 4-메틸페닐 퍼하이드로아제핀-1-일 오일
101 3급-부틸 4-클로로페닐 시스-2,6-디메틸모르폴리노 117
102 3급-부틸 4-클로로페닐 (3-메톡시프로필)아미노 오일
103 3급-부틸 4-클로로페닐 디(2-메톡시에틸)아미노 오일
104 이소프로필 4-클로로페닐 시스-2,6-디메틸모르폴리노 114
105 이소프로필 4-클로로페닐 (2-디이소프로필아미노에틸)-아미노 219(2HCl)
106 이소프로필 4-클로로페닐 4-(2-하이드록시)피페라지노 227(2HCl)
107 이소프로필 4-클로로페닐 (1-벤질피페리딘-4-일)아미노 250(2HCl)
108 페닐 4-클로로페닐 시스/트란스-2,6-디메틸모르폴리노 187
109 페닐 4-클로로페닐 (3-메톡시프로필)아미노 오일
110 페닐 4-클로로페닐 디(2-메톡시에틸)아미노 오일
111 페닐 4-클로로페닐 4-아미노카보닐피페리디노 204
112 페닐 4-클로로페닐 퍼하이드로아제핀-1-일 126
113 이소프로필 4-시아노페닐 (4-하이드록시)아미노 93
114 이소프로필 4-시아노페닐 (3-메톡시프로필)아미노 70
115 이소프로필 4-시아노페닐 부틸아미노 89
116 이소프로필 4-시아노페닐 사이클로펜틸아미노 141
117 이소프로필 4-시아노페닐 (4-하이드록시사이클로헥실)아미노 101
118 이소프로필 4-시아노페닐 (3-피리딜메틸)아미노 149
119 이소프로필 4-시아노페닐 디프로필아미노 80
120 이소프로필 4-시아노페닐 퍼하이드로아제핀-1-일 117
121 이소프로필 4-시아노페닐 모르폴리노 224
122 이소프로필 4-시아노페닐 4-메틸피페라지노 152
123 이소프로필 2-메틸티아졸-4-일 디프로필아미노 오일
124 이소프로필 4-시아노페닐 사이클로펜틸아미노 82
125 이소프로필 4-클로로페닐 (트란스-4-하이드록시사이클로헥실)-아미노 138
126 이소프로필 4-클로로페닐 (트란스-4-아미노사이클로헥실)-아미노 128
127 이소프로필 4-클로로페닐 (시스/트란스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노 오일
128 이소프로필 4-클로로페닐 (4-메틸사이클로헥실)아미노 오일
129 이소프로필 4-클로로페닐 N-(사이클로헥실)-N-(메틸)아미노 88
130 이소프로필 4-클로로페닐 (2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아미노 오일
131 이소프로필 4-클로로페닐 (트란스-2-하이드록시사이클로헥실)아미노 오일
132 3급-부틸 4-클로로페닐 사이클로펜틸아미노 89
133 3급-부틸 4-클로로페닐 (트란스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노 173
134 CF3 4-클로로페닐 사이클로펜틸아미노 99
135 페닐 4-클로로페닐 (트란스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노 95
136 이소프로필 4-클로로페닐 4-하이드록시피페리디노 121
137 이소프로필 4-클로로페닐 (4-하이드록시부틸)아미노 오일
138 이소프로필 4-클로로페닐 (벤즈이미다졸-2-일메틸)아미노 112
139 이소프로필 4-클로로페닐 사이클로부틸아미노 70
140 이소프로필 4-클로로페닐 사이클로노닐아미노 오일
141 이소프로필 4-클로로페닐 3-디에틸아미노카보닐피페리디노 오일
142 이소프로필 4-클로로페닐 ((R)-1-페닐에틸)아미노 오일
143 이소프로필 4-클로로페닐 ((S)-1-페닐에틸)아미노 오일

실시예 144
2-(4-클로로페닐)-6-이소프로필-4-(1-옥소티오모르폴리노)피리미딘
2-(4-클로로페닐)-6-이소프로필-4-티오모르폴리노피리미딘 0.25g을 빙초산 1㎖에 용해시키고, 35％ 농도의 과산화수소 용액 0.068㎖로 처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 물 20㎖로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 물 10㎖와 함께 쉐이킹하여 2회 추출하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올로 재결정화시켰다. 수득량: 0.18g. 융점: 171℃.
하기 황산화물 및 설폰도 유사하게 제조되었다:
실시예 145
2-(4-클로로페닐)-6-이소프로필-4-(1,1-디옥소티오모르폴리노)피리미딘; 융점: 226℃
실시예 146
2-(4-클로로페닐)-6-이소프로필-4-(1-옥소-1,3-티아졸리딘-1-일)피리미딘; 융점: 128℃
실시예 147
2-(4-클로로페닐)-4-((2-에틸설포닐에틸)아미노)-6-이소프로필피리미딘; 융점: 103℃
실시예 148
6-이소프로필-2-(4-메틸페닐)-4-(1-옥소티오모르폴리노)피리미딘; 융점: 152℃
실시예 149
2-(3,5-디클로로페닐)-6-이소프로필-4-(1-옥소티오모르폴리노)피리미딘; 융점: 187℃
생리학적 연구
가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성화
구아노신 트리포스페이트(GTP)의 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP) 및 피로인산염으로의 전환을 촉진시키는, 본 발명에 따른 화합물에 의한 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)의 활성화는 아머샴(Amersham)의 효소 면역측정법(EIA)에 의해 정량측정되었다. 따라서, 측정 물질을 우선 미세적정 판내에 sGC와 함께 배양하고, 이어서 생성된 cGMP의 양을 측정하였다.
사용되는 sGC를 우폐(bovine lung)로부터 분리시켰다[참조: Methods in Enzymology, Volume 195, p. 377]. 시험 용액(100㎕/웰)은 트리에탄올아민(TEA) 완충액(pH 7.5) 50mM, MgCl2 3mM, 환원된 글루타티온(GSH) 3mM, GTP 0.1mM, 3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX) 1mM, 적합하게 희석된 효소 용액 및 측정 물질, 또는 대조 실험에서는, 용매를 포함하였다. 측정 물질을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시키고, 용액을 DMSO/물로 희석시켜, 테스트 배치내의 측정 물질의 최종 농도(c)가 50μM이 되도록하였다. 테스트 배치내의 DMSO 농도는 5％(v/v)이었다. 반응은 sGC의 첨가에 의해 시작되었다. 반응 혼합물을 37℃에서 15 내지 20분 동안 배양시키고, 이어서 빙냉시키면서, 정지제를 첨가함(EDTA 50 mM, pH 8.0)으로써 종료시켰다. Amersham cGMP EIA 키트의 아세틸화 프로토콜을 사용하는 cGMP 함량을 측정하는데 50㎕의 분취량을 사용하였다. 시료의 흡광을 미세적정 판 판독 장치내의 450nm(기준 파장 620nm)에서 측정하였다. 동일한 실험 조건하에서 수득된 검정선에 의해 cGMP 농도를 측정하였다. 측정 물질에 의한 sGC의 활성화를 대조 실험(측정 물질 대신 용매를 사용하는)에서 발견되는 기본 효소 활성의 n-배 자극으로 나타낸다(n-배 자극=[cGMP]측정 물질/[cGMP]대조 물질에 따라 측정됨).
하기 결과가 수득되었다.
실시예 번호의 화합물 n-배 자극(농도= 50μM에서)
23 >8
25 28
29 >4
30 >4
32 >4
33 >16
34 >4
35 >16
36 >8
38 >8
43 >4
44 >4
45 >4
52 >8
63 >8
66 >4
69 >4
77 30
79 >4
80 >16
81 >4
82 >4
84 >16
85 >16
86 >16
88 >8
89 >8
90 >16
97 >16
98 >8
99 >4
100 >8
112 >8
124 >16
125 32
133 >16
137 >16

Claims (22)

  1. 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112010014624978-pct00007
    위의 화학식 I에서,
    R1은 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R5R6N 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬; (C1-C4)-알킬, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C3-C9)-사이클로알킬; 또는 O, NR7 및 S(O)m으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 포함하며, (C1-C4)-알킬 및 아릴-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환의 라디칼이며,
    R2는 수소; 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R5R6N 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬; (C1-C4)-알킬, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 (C3-C9)-사이클로알킬; 또는 O, NR7 및 S(O)m으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 포함하며, (C1-C4)-알킬 및 아릴-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환의 라디칼이거나,
    R1R2N은 라디칼 R1 및 R2와 결합된 질소 원자 이외에, 추가로 O, NR7 및 S(O)m으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 환 원을 포함할 수 있으며, (C1-C4)-알킬, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, R8R9N, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐 및 R8R9N-CO-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는, 환 질소 원자를 통해 결합된 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환의 라디칼이며,
    R3은 할로겐, (C1-C4)-알킬, 페닐, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, (C1-C2)-알킬렌디옥시, NH2, -NH-(C1-C4)-알킬, N((C1-C4)-알킬)2, -NH-CHO, -NH-CO-(C1-C4)-알킬, -CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4)-알킬, -CO-N((C1-C4)-알킬)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C4)-알킬, -CHO 및 -CO-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐이며,
    R4는 (C2-C5)-알킬; 트리플루오로메틸; 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 페닐, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, (C1-C2)-알킬렌디옥시, NH2, -NH-(C1-C4)-알킬, N((C1-C4)-알킬)2, -NH-CHO, -NH-CO-(C1-C4)-알킬, -CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4)-알킬, -CO-N((C1-C4)-알킬)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C4)-알킬, -CHO 및 -CO-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐이며,
    R5 및 R6는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼이거나, 그룹 R5R6N은, 라디칼 R5 및 R6과 결합된 질소 원자 이외에, 추가로 헤테로 환 원소로서 산소 원자, 그룹 S(O)m 또는 질소 원자를 포함할 수 있으며, (C1-C4)-알킬, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 환 탄소 원자에 포함할 수 있으며, 환 질소 원자에 라디칼 R7을 포함할 수 있는, 환 질소 원자를 통해 결합된 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환의 라디칼이며,
    R7은 수소, (C1-C4)-알킬, 아릴-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시카보닐-(C1-C4)-알킬-, ((C1-C4)-알콕시카보닐)-(C1-C4)-알킬-, R8R9N-CO-(C1-C4)-알킬-, R10-SO2- 또는 아릴(단, R7 그룹이 R1R2N을 나타내는 피페라지노 라디칼에 존재하는 경우, R7은 카보사이클릭 아릴 또는 카보사이클릭 아릴-(C1-C4)-알킬일 수 없다)이며,
    R8 및 R9은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼이며,
    R10은 (C1-C4)-알킬, 아릴 또는 R8R9N이며,
    아릴은 할로겐, (C1-C4)-알킬, 페닐, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, (C1-C2)-알킬렌디옥시, NH2, -NH-(C1-C4)-알킬, -N((C1-C4)-알킬)2, -NH-CHO, -NH-CO-(C1-C4)-알킬, -CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4)-알킬, -CO-N((C1-C4)-알킬)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C4)-알킬, -CHO 및 -CO-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 모두 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이며,
    헤테로아릴은 각각 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는, 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클의 라디칼 또는 바이사이클릭 8원 내지 10원 방향족 헤테로사이클의 라디칼이며,
    m은 0, 1 또는 2이며,
    단, R4가 3급-부틸, 비치환된 페닐 또는 트리플루오로메틸이며, R3이 할로겐, OH, -O-R11 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐이며, R1R2N이 R11-NH-, (R11)2N- 또는 R12R13N-(CH2)p-NH-(여기서, p는 2 또는 3이다)이며, R11이 비치환된 포화 (C1-C4)-알킬이며, R12 및 R13이 수소 및 R11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼이거나, 그룹 R12R13N이, 라디칼 R12 및 R13과 결합된 질소 원자 이외에, 추가의 헤테로 환 원소로서 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 추가로 포함할 수 있으며, 아릴 라디칼 또는 아릴-(C1-C4)-알킬 라디칼(여기서, 아릴 그룹은 할로겐, OH, -O-R11 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있으며, 환 질소 원자를 통해 결합된 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환의 라디칼인 화학식 I의 화합물은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R5R6N 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬이거나, (C1-C4)-알킬, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C3-C9)-사이클로알킬이며,
    R2가 수소; 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R5R6N 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬; 또는 (C1-C4)-알킬, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 (C3-C9)-사이클로알킬이거나,
    R1R2N이, 라디칼 R1 및 R2와 결합된 질소 원자 이외에, 추가의 헤테로 환 원소로서 산소 원자, 그룹 S(O)m 또는 라디칼 R7과 결합된 질소 원자를 포함할 수 있으며, (C1-C4)-알킬, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, R8R9N, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐 및 R8R9N-CO-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있으며, 환 질소 원자를 통해 결합된 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클릭 환의 라디칼인, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R5R6N 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬이거나, (C1-C4)-알킬, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C3-C9)-사이클로알킬이고,
    R2가 수소이거나,
    R1 및 R2가 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R5R6N 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 동일하거나 상이한(C1-C4)-알킬인, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 (C1-C4)-알킬, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C3-C9)-사이클로알킬이고,
    R2가 수소인 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1R2N-이 피페리디노, 모르폴리노 및 티오모르폴리노(및 이의 S-옥사이드 및 S,S-디옥사이드) 및 피페라지노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비치환 또는 치환된 라디칼인, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 (C3-C4)-알킬인 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 화학식 IV의 4-하이드록시피리미딘을 인 할로겐화물과 반응시켜 화학식 V의 4-할로피리미딘을 수득함으로써 활성화시키고, 이어서 화학식 V의 4-할로피리미딘을, 물, 알콜, 에테르, 아미드 또는 탄화수소 또는 할로겐화된 탄화수소 중에서 서택된 용매 중에서 20 내지 150℃의 온도 범위에서 화학식 VI의 아민과 반응시킴을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    Figure 112010014624978-pct00008
    위의 반응식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같다.
  9. 삭제
  10. 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여, 심혈관 장애, 내피성 기능장애, 확장기 기능장애, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 혈전증, 재발협착증, 심근경색증, 뇌졸증, 심부전증, 폐동맥 고혈압, 발기부전, 기관지 천식, 만성신부전증, 당뇨병 또는 간경변증의 치료 또는 예방, 또는 제한된 학습능 또는 기억력 향상에 사용하기 위한 약제학적 제제.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 (C1-C4)-알킬, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C3-C7)-사이클로헥실이고, R2가 수소인, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 하이드록실로 치환된 (C3-C9)-사이클로헥실이고, R2가 수소인, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 (C1-C4)-알킬, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, R2가 수소인, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 (C1-C4)-알킬, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, R2가 수소인, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 하이드록실로 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, R2가 수소인, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 하이드록실로 치환된 사이클로헥실이고, R2가 수소인, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 4-하이드록시-사이클로헥실이고, R2가 수소인, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R5R6N- 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬이고, R2가 수소인, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I에서,
    R1R2N이 사이클로펜틸아미노이고, R3이 4-메틸페닐이고, R4가 이소프로필이거나,
    R1R2N이 (트란스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노이고, R3이 4-메틸페닐이고, R4가 이소프로필이거나,
    R1R2N이 사이클로프로필아미노이고, R3이 4-클로로페닐이고, R4가 이소프로필이거나,
    R1R2N이 (트란스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노이고, R3이 3,5-디클로로페닐이고, R4가 이소프로필이거나,
    R1R2N이 사이클로펜틸아미노이고, R3이 4-시아노페닐이고, R4가 이소프로필이거나,
    R1R2N이 (트란스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노이고, R3이 4-시아노페닐이고, R4가 이소프로필이거나,
    R1R2N이 사이클로펜틸아미노이고, R3이 4-클로로페닐이고, R4가 이소프로필이거나,
    R1R2N이 (트란스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노이고, R3이 4-클로로페닐이고, R4가 이소프로필이거나,
    R1R2N이 (트란스-4-아미노사이클로헥실)아미노이고, R3이 4-클로로페닐이고, R4가 이소프로필이거나,
    R1R2N이 (시스/트란스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노이고, R3이 4-클로로페닐이고, R4가 이소프로필이거나,
    R1R2N이 (4-메틸사이클로헥실)아미노이고, R3이 4-클로로페닐이고, R4가 이소프로필이거나,
    R1R2N이 (2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아미노이고, R3이 4-클로로페닐이고, R4가 이소프로필이거나,
    R1R2N이 (트란스-2-하이드록시사이클로헥실)아미노이고, R3이 4-클로로페닐이고, R4가 이소프로필이거나,
    R1R2N이 사이클로펜틸아미노이고, R3이 4-클로로페닐이고, R4가 3급-부틸이거나,
    R1R2N이 (트란스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노이고, R3이 4-클로로페닐이고, R4가 3급-부틸이거나,
    R1R2N이 사이클로펜틸아미노이고, R3이 4-클로로페닐이고, R4가 CF3이거나,
    R1R2N이 (트란스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노이고, R3이 4-클로로페닐이고, R4가 페닐이거나,
    R1R2N이 사이클로부틸아미노이고, R3이 4-클로로페닐이고, R4가 이소프로필이거나,
    R1R2N이 사이클로노닐아미노이고, R3이 4-클로로페닐이고, R4가 이소프로필인, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I에서,
    R1R2N이 (트란스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노이고, R3이 4-메틸페닐이고, R4가 이소프로필이거나,
    R1R2N이 (트란스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노이고, R3이 3,5-디클로로페닐이고, R4가 이소프로필이거나,
    R1R2N이 (트란스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노이고, R3이 4-시아노페닐이고, R4가 이소프로필이거나,
    R1R2N이 (트란스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노이고, R3이 4-클로로페닐이고, R4가 이소프로필이거나,
    R1R2N이 (시스/트란스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노이고, R3이 4-클로로페닐이고, R4가 이소프로필이거나,
    R1R2N이 (트란스-2-하이드록시사이클로헥실)아미노이고, R3이 4-클로로페닐이고, R4가 이소프로필이거나,
    R1R2N이 (트란스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노이고, R3이 4-클로로페닐이고, R4가 3급-부틸이거나,
    R1R2N이 (트란스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노이고, R3이 4-클로로페닐이고, R4가 페닐인, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
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