BR9913003B1 - Compostos 4-amino-2-aril-pirimidinas substituídos, processo para a preparação dos mesmos e preparado farmacêutico contendo-os - Google Patents

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS 4-AMINO-2-ARIL-PIRIMIDINAS SUBSTITUÍDOS, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS MESMOS E PREPARADO FARMACÊUTICO CONTENDO-OS". A presente invenção refere-se a compostos da fórmula I, na qual R1, R2, R3 e R4 possuem o significado dado abaixo, que são valiosas substâncias ativas medicamentosas para a terapia e profilaxia de doenças, por exemplo doenças cardiovasculares tais como hipertensão, angina pecto-ris, insuficiência cardíaca, tromboses ou arterosclerose. Os compostos da fórmula I têm capacidade de modulação da produção no próprio corpo de mono-fosfato de guanosina (cGMP) cíclico e são apropriados em geral para a terapia e profilaxia dos estados doentios, que estão ligados com um equilíbrio alterado de cGMP. A invenção refere-se, além disso, a processos para a preparação de compostos da fórmula I, seu uso para terapia e profilaxia dos estados doentios mencionados e para a preparação de medicamentos para os mesmos, bem como preparados farmacêuticos que contêm os compostos da fórmula I. O cGMP é uma importante substância mensageira intracelular, que inicia uma série de efeitos farmacológicos por meio da modulação da proteína quinase, fosfodiesterases e canais de íons dependentes do cGMP. Exemplos são as relaxações da musculatura lisa, a inibição da ativação dos trombócitos e a inibição da proliferação de células da musculatura lisa e a-desão de leucócitos. O cGmp é produzido por guanilato ciclases particulares e solúveis em resposta a uma série de estímulos extracelulares e intracelulares. No caso das ciclases de guanilato particulares, o estímulo é produzido essencialmente por sinalizadores peptídicos, como o peptídeo atrial sodiou-rético ou o peptídeo cerebral sódiourético. As ciclases de guanilato solúveis (sGC), nas quais trata-se de proteínas inibidoras citosólicas, hetero-dímeras, são em contrapartida reguladas essencialmente por uma família de fatores de baixo peso molecular enzimaticamente formados. O estimula-dor mais importante é o monóxido de nitrogênio (NO) ou uma espécie afim. O significado de outros fatores tais como monóxido de carbono ou o radical hidroxila é ainda consideravelmente obscuro. Como mecanismo de ativação da ativação por NO discute-se a ligação de NO na inibição sob formação de um complexo inibidor de nitrosila penta-coordenado. A liberação com ela ligada da histidina ligada ao ferro no estado basal transforma a enzima na conformação ativada.
Ciclases de guanilato ativas solúveis são compostas cada uma de uma a- e uma β- subunidades. Das subunidades foram descritos diversos tipos secundários, que se diferenciam em relação à seqüência, distribuição e expressão de tecidos específicos em diferentes estágios de desenvolvimento. Os tipos secundários oq e βι são expressos particularmente no cérebro e no pulmão, enquanto β2 é encontrada sobretudo no fígado e nos rins. Em cérebros fetais humanos foi possível detectar o tipo secundário a2. As subunidades denominadas a3 e β3 foram isoladas de cérebros humanos e são homólogas a ai e βι. Trabalhos mais recentes apontam para uma subunida-de a2i, que contêm uma inserção no domínio catalítico. Todas as subunidades mostram grandes homologias no âmbito do domínio catalítico. As enzimas contém presumivelmente um inibidor por heterodímero, que está ligado com βι-οΐ5-78 e/ou βι-His-l 05 e é parte do centro regulador.
Sob condições patológicas, a formação de fatores ativadores da ciclase de guanilato pode ser diminuída ou pode ocorrer uma decomposição reforçada dos mesmos em virtude do surgimento multiplicado dos radicais livres. A ativação reduzida do sGC dali resultante, conduz ao enfraquecimento da resposta das células transmitida pelos cGMP por exemplo para o aumento da pressão sangüínea, para a ativação das plaquetas ou para a multiplicada proliferação das células e adesão das células. Como conseqüência formam-se disfunções endoteliais, arterosclerose, hipertensão, angina pecto-ris estável ou instável, tromboses, infartos do miocárdio, apoplexias ou disfunções eréteis. A estimulação farmacológica dos sGC oferece uma possibilidade para a normalização da produção cGMP e permite com isto o trata- mento ou a prevenção de tais doenças.
Para a estimulação farmacológica dos sGC foram empregadas até agora quase que exclusivamente compostos cujo efeito apóia-se a uma liberação de NO intermediária, por exemplo nitratos orgânicos. A desvantagem deste tipo de tratamento repousa no desenvolvimento da tolerância e redução do efeito e o conseqüente aumento da dosagem empregada.
Estimuladores SGC que não atuam sobre uma liberação de NO, foram descritos por Vesely em um grande número de trabalhos. Os compostos, nos quais trata-se em geral de hormônios, hormônios vegetais, vitaminas ou por exemplo substâncias naturais tais como "Echsentóxico", mostram continuamente somente fracos efeitos sobre a formação de cGMP em lisa-dos de células ("Zellysate") (D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985) 258; D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm. 88 (1979) 1244). Uma estimulação de ciclases de guanilato isentas de inibidores por meio de protoporfiri-na IX foi comprovada por Ignarro et al. (Adv. Pharmacol. 26 (1994) 35). Pet-tibone et al. (Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) 307) descreveram para difenil iodônio hexafluorfosfato um efeito redutor da pressão sangüínea e atribuíram isto a uma estimulação do sGC. Isoliquiritiginina, que mostra um efeito rela-xante em tipos de ratos isolados, ativa igualmente os sGC segundo Yu et at. (Brit. J. Pharmacol. 114 (1995) 1587). Ko et al. (Blood 84 (1994) 4226), Yu et al. (Biochem. J. 306 (1995) 787) e Wu et al. (Brit. J. Pharmacol. 116 (1995) 1973) comprovaram uma atividade estimuladora de sGC do 1-benzil-3-(5-hidroximetil-2-furil)-indazol e demonstraram um efeito antiproliferativo e inibidor de trombócitos. Pirazóis substituídos e pirazóis condensados que têm um efeito estimulante de sGC, são descritos na patente EP-A- 908456 e na patente DE-A- 19744027, quinazolinas substituídas com tal efeito, na patente DE-A- 19756388.
Diversas 4-amino-2-aril-pirimidinas já são conhecidas. Na patente EP-A 55693 são descritas pirimidinas que, na posição-2 são substituídas com um grupo fenila e são adequadas como antídoto para a proteção de plantas de culturas antes do efeito fitotóxico de herbicidas. Na patente EP-A 136976 são descritas 2-fenilpirimidinas, que são reguladoras do crescimento das plantas. Para determinadas 2-fenilpirimidinas que na posição-4, entre outros, pode portar um grupo amino como substituinte, descreve-se na patente EP-A- 555478, que elas podem melhorar a capacidade de aprendizado e o desempenho da memória.
Verificou-se agora, surpreendentemente, que as pirimidinas de acordo com a presente invenção, da fórmula I, realizam uma forte ativação da ciclase de guanilato, com base na qual elas são adequadas para a terapia e profilaxia de doenças ligadas com um baixo nível de cGMP.
A presente invenção refere-se, pois, a compostos da fórmula I na qual R1 representa (CrC8)- alquila que pode estar substituída com um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série hidróxi, (CrC4)- alcóxi, (CrC4)-alquil-S(0)m-, R5R6N e arila, (C3-C9)-cicloalquila que pode estar substituída por um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série (Cr C4)- alquila, hidróxi e amino, ou o radical de um anel heterocíclico saturado de 5 membros até 7 membros, o qual contém um ou dois membros de anel hetero iguais ou diferentes da série O, NR7 e S(0)m e que pode estar substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série (CrC4)-alquila e aril-(CrC4)-alquila; e R2 representa hidrogênio, (CrC8)-alquila que pode estar substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série hidróxi, (Cr C4)-alcóxi, (CrC4)- alquil-S(0)m-, R5R6N e arila, (C3-Cg)-cicloalquila, que pode estar substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série (CrC4)- alquila, hidróxi e amino, ou o radical de um anel heterocíclico saturado com 5 membros até 7 membros, o qual contém um ou dois membros de anel hetero iguais ou diferentes da série O, NR7 e S(0)m e que pode estar substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série (CrC4)-alquila e aril-(CrC4)-alquila; ou R1R2N representa um radical de um anel heterocíclico saturado de 5 membros até 7 membros ligado através de um átomo de nitrogênio em anel, o qual pode conter além do átomo de nitrogênio portando os radicais R1 e R2, um outro membro de anel hetero da série O, NR7 e S(0)m e que pode estar substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série (CrC4)-alquila, hidróxi, (CrC4)-alcóxi, R8R9N, hidroxicarbonila, (CrC4)-alcoxicarbonila e R8R9N-CO; R3 representa arila; R4 representa (C2-C5)-alquila, trifluormetila ou arila; R5 e R6 representam radicais iguais ou diferentes da série hidrogênio e (CrC4)-alquila ou 0 grupo R5R6N representa um radical de um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 membros até 7 membros ligados por meio de um átomo de nitrogênio em anel, 0 qual pode conter além do átomo de nitrogênio contendo os radicais R5 e R6, como outro membro de anel hetero, ainda um átomo de oxigênio, um grupo S(0)m ou um átomo de nitrogênio e que pode conter nos átomos de carbono em anel, um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série (CrC4)-alquila, hidróxi e amino e que pode portar um radical R7 em um átomo de carbono em anel; R7 representa hidrogênio, (CrC4)- alquila, aril-(Ci-C4)alquila-, hi-dróxi-(CrC4)-alquila-, hidroxicarbonil- (CrC4)- alquila, ((CrC4)- alcoxicarbo-nil)-(CrC4)- alquila-, R8R9N-CO-(CrC4)- alquila-, R10-SO2- ou arila, sendo que R7, quando deste grupo representa um radical piperazino R1R2N, não pode representar arila carbocíclica ou aril-(Ci-C4)-alquila- carbocíclica; R8 e R9 representam radicais iguais ou diferentes da série hidrogênio e (CrC4)- alquila; R10 representa (CrC4)-alquila, arila ou R8R9N;
Arila representa fenila, naftila ou heteroarila, que todos podem estar substituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série halogênio, (CrC4)- alquila, fenila, CF3, N02, OH, -0-(CrC4)-alquila, -0-(C2-C4)-alquil-0-(CrC4)-alquila, (CrC2)-alquilenodióxi, NH2, -NH-(CrC4)- alquila, -N((CrC4)-alquila)2,-NH-CHO, -NH-CO-(CrC4)- alquila, -CN, -CO-NH2, -CO-NH-(CrC4)-alquila, -CO-N((CrC4)- alquila)2, -CO-OH, -CO-0-(CrC4)-alquila, -CHO e -CO- (C1-C4)- alquila;
Heteroarila representa 0 radical de um heterociclo aromático monocíclico de 5 membros ou de 6 membros ou um heterociclo aromático bicíclico de 8 membros até 10 membros, que contêm, de cada vez, um ou mais heteroátomos em anel iguais ou diferentes da série N, O e S; m representa 0, 1 ou 2; em todas as suas formas estereoisômeras e misturas das mesmas em todas as proporções, e seus sais fisiologicamente compatíveis, sendo que estão excluídos os compostos da fórmula I nas quais R4 representa simultaneamente terc. butila ou trifluormetila, R3 representa fenila que pode estar substituída com um ou dois substituintes iguais ou diferentes da série halogênio, OH, -O-R11 e CF3j R1R2N representa R11-NH-, (R11)2N- ou R12R13N-(CH2)p-NH-, p representa 2 ou 3, R11 representa (C-1-C4)-alquila saturada não-substituída e R12 e R13 representam radicais iguais ou diferentes da série hidrogênio e R11, ou 0 grupo R12R13N representa um radical de um anel heterocíclico saturado com 5 membros ou 6 membros ligado por um átomo de nitrogênio em anel, que além deste átomo de nitrogênio portando os radicais R12 e R13 podem conter como outro membro de anel hetero ainda um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou um átomo de nitrogênio e que pode estar substituído com um radical arila ou por um radical aril-(CrC4)-alquila, sendo que 0 grupo arila pode estar substituído com um ou dois substituintes iguais ou diferentes da série halogênio, OH, -O-R11 e CF3.
Se grupos ou substituintes ocorrerem mais vezes nos compostos da fórmula I, todos independentes uns do outros, podem ter os significados dados e podem ser, de cada vez, iguais ou diferentes.
Radicais alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada. Isto também se aplica quando estiverem contidos em outros grupos, por exemplo em grupos alcóxi, grupos alcoxicarbonila ou em grupos amino ou quando estiverem substituídos. Exemplos para grupos alquila são metila, etila, propi-la, butila, pentila, hexila, heptila, octila, os isômeros-n destes radicais, iso-propila, isobutila, isopentila, sec-butila, terc-butila, neopentila, 3,3-dimetilbuti-la. Sob 0 conceito alquila entende-se, aqui, além dos radicais alquila satura- dos expressamente também radicais alquila insaturados, portanto radicais alquila que contêm uma ou mais ligações duplas e/ou uma ou mais ligações triplas, por exemplo radicais alquenila e radicais alquinila. Naturalmente um radical alquila insaturado deve conter pelo menos dois átomos de carbono, um grupo (CrC8)-alquila abrange, por exemplo, também radicais (CrC8)-alquila saturados e radicais (C2-C8)-alquila insaturados, um radical (CrC4)-alquila abrange radicais (CrC4)-alquila saturados e radicais (C2-C4)- alquila insaturados. Exemplos para radicais alquila insaturados são o radical vinila, 0 radical 2-propenila (radical alila), o radical 2-butenila, 0 radical 2-metil-2-propenila, 0 radical etinila, 0 radical propinila (radical propargila) ou 0 radical 3- butinila. Se radicais alquila estiverem substituídos com um ou mais substi-tuintes, então são substituídos de preferência com um, dois ou três, particularmente com um ou dois substituintes iguais ou diferentes. Os substituintes podem encontrar-se em qualquer dos átomos de carbono do radical alquila.
Cicloalquila é, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila ou ciclononila, todos podendo estar substituídos como já mencionado, por exemplo por um ou mais radicais (Cr04)-alquila iguais ou diferentes, particularmente por metila e/ou por hidróxi. Se radicais cicloalquila são substituídos por um ou mais substituintes, então são substituídos de preferência por um, dois, três ou quatro, de preferência por um ou dois substituintes iguais ou diferentes. Exemplos para tais radicais cicloalquila são 4-metilciclohexila, 4-terc-butilciclohexila, 4-hidroxiciclohexila, 4- aminociclohexila ou 2,3-dimetilciclopentila. Os substituintes podem encon-trar-se em qualquer dos átomos de carbono do radical cicloalquila.
Radicais arila carbocíclicos tais como radicais fenila e radicais naftila e radicais heteroarila, desde que não mencionado de outra forma, podem ser não-substituídos ou portar um ou mais, por exemplo um, dois, três ou quatro substituintes iguais ou diferentes, que podem encontrar-se em qualquer posição. Desde que não seja mencionado de outra forma, podem ocorrer nestes radicais, como substituintes, por exemplo os substituintes mencionados na definição do grupo arila. Se nos compostos da fórmula I estiverem presentes grupos nitro como substituintes, então no total só poderão estar presentes até dois grupos nitro na molécula. Se um radical arila, por exemplo um radical fenila, por outro lado portar por exemplo um radical fenila como substituinte, assim no último o anel benzeno pode estar não-substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo um, dois, três ou quatro radicais iguais ou diferentes, por exemplo por radicais da serie (Cr C4)- alquila, halogênio, hidróxi, (C1-C4)- alcóxi, trifluormetila, ciano, hidroxí-carbonila, ((CrC4)-alcóxi)carbonila, aminocarbonila, nitro, amino, (CrC4)- al-quilamino, di((CrC4)-alquil)amino e ((CrC4)-alquil)carbonilamino.
Em radicais fenila monossubstituídos, o substiuinte pode encon-trar-se na posição-2, na posição-3 ou na posição-4, os radicais fenila dis-substituídos os substituintes podem encontrar-se na posição-2,3, posição-2,4, posição-2,5, posição-2,6, posição-3,4 ou posição-3,5. Em radicais fenila trissubstituídos os substituintes podem encontrar-se na posição-2,3,4, posi-ção-2,3,5, posição-2,3,6, posição-2,4,5, posição-2,4,6 ou posição-3,4,5. A naftila pode ser naftila-1 ou naftila-2. Em radicais naftila-1 monossubstituídos o substituinte pode encontrar-se na posição-2, na posição-3, na posição-4, na posição-5, na posição-6, na posição-7 ou na posição-8, em radicais naftila-2 monossubstituídos o substituinte pode encontrar-se na posição-1, na posição-3, na posição-4, na posição-5, na posição-6, na posição-7 ou na posição-8. Também em radicais naftila várias vezes substituído, por exemplo radicais naftila substituídos duas ou três vezes, os substituintes podem encontrar-se em qualquer posição possível.
Desde que não mencionado de outra forma, os radicais heteroa-rila, radicais de anéis heterocíclicos saturados e radicais de anéis, que são formados de dois grupos ligados a um átomo de nitrogênio juntamente com este átomo de nitrogênio, derivam de preferência de heterociclos que contêm um, dois, três ou quatro heteroátomos de anéis, de modo particularmente preferido de heterociclos, que contêm um ou dois ou três, particularmente um ou dois heteroátomos de anéis. Desde que não mencionado de outro modo, os heterociclos podem ser monocíclicos ou policíclicos, por exemplo monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos. Eles são de preferência monocíclicos ou bicíclicos, particularmente monocíclicos. Os anéis isoladamente contêm de preferência 5, 6 ou 7 membros de anel. Exemplos para sistemas heterocíclicos monocíclicos e bicíclicos dos quais podem derivar os radicais conti- dos nos compostos da fórmula I são: pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1-3-dioxol, 1,3-oxazol, 1,2-oxazol, 1,3-tiazol, 1,2-tiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirano, tiopirano, 1,4-dioxina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1,2,4,5-tetrazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, 1,3-oxazepina, 1,3-tiazepina, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, benzimidazol, quinolina, iso-quinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, tienotiofenos, 1,8-naftiridina e outras naftiridinas, pteridina ou fenotiazina, todos de cada vez em forma saturada (forma perhidro) ou em forma parcialmente insaturada (por exemplo forma dihidro e forma tetrahidro) ou em forma insaturada ao máximo, desde que as forma correspondentes sejam conhecidas e estáveis. Aos heterociclos considerados pertencem pois, por exemplo, também os heterociclos saturados pirrolidina, piperidina, perhidroazepina (hexametile-nimina), piperazina, morfolina, 1,3-tiazolidina e tiomorfolina. O grau de saturação de grupos heterocíclicos é mencionado nas definições individuais. Heterociclos insaturados podem, por exemplo, conter uma, duas ou três ligações duplas no sistema anelar. 5 anéis e 6 anéis nos heterociclos monocícli-cos e policíclicos podem, em particular, também ser aromáticos.
Radicais heterocíclicos podem estar ligados com qualquer átomo de carbono anelar adequado. Heterociclos de nitrogênio, por exemplo pirrol, imidazol, pirrolidina, piperidina, hexametilenimina, 1,3-tiazolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina etc., também podem estar ligados com qualquer á-tomo de nitrogênio anelar apropriado, particularmente quando o heterociclo de nitrogênio correspondente estiver ligado a um átomo de carbono.
Um radical tienila pode estar presente, por exemplo, como radical 2-tienila ou radical 3-tienila, um radical furano como radical 2-furila ou radical 3-furila, um radical piridila como radical 2-piridila, radical 3-piridila ou radical 4-piridila, um radical piperidina como radical 1-piperidinila (= radical piperidino), radical 2-piperidinila, radical 3-piperidinila ou radical 4-piperidini-la, um radical (tio)morfolina como radical 2-(tio)morfolinila, radical 3-(tio)mor-folinila ou radical 4-(tio)morfolinila (= radical (tio)morfolino). Um radical que deriva de 1,3-tiazol, pode estar ligado na posição-2, na posição-3, na posi- ção-4 ou na posição-5, um radical que deriva de imidazol pode estar ligado na posição-1, na posição-2, na posição-4 ou na posição-5.
Desde que não mencionado de outra forma, os grupos heterocí-clicos podem ser não-substituídos ou podem portar um ou mais, por exemplo um, dois, três ou quatro substituintes iguais ou diferentes. Os substituintes em heterociclos podem encontrar-se em qualquer posição desejada, por e-xemplo em um radical 2-tienila ou radical 2-furila na posição-3 e/ou posição-4 e/ou posição—5, em um radical 3-tienila ou 3-furila na posição-2 e/ou na posição-4 e/ou na posição-5, em um radical 2-piridila na posição-3 e/ou na posição-4 e/ou na posição-5 e/ou na posição-6, em um radical 3-piridila na posição-2 e/ou na posição-4 e/ou na posição-5 e/ou na posição-6, em um radical 4-piridila na posição-2 e/ou na posição-3 e/ou na posição-5 e/ou na posição-6. Desde que não indicado de outra forma, podem surgir como substituintes por exemplo os substituintes mencionados na definição do grupo arila, no caso heterociclos saturados ou parcialmente insaturados como outros substituintes também os grupos oxo e o grupo tioxo. Substituintes em um heterociclo bem como também substituintes em um carbociclo também podem formar um anel, portanto, em um sistema em anel podem estar ligados por condensação outros anéis, de modo que podem estar presentes por exemplo anéis ciclopentacondensados, ciclohexacondensados ou benzo-condensados. Desde que não mencionado de outra forma, são adequados como substituintes em um átomo de nitrogênio substituível de um heterociclo por exemplo radicais não-substituídos e substituídos (C1-C4)- alquila, radicais arila, radicais acila tais como -CO-(CrC4)-alquila ou -CO-arila, ou radicais sulfonila tais como -S02-(CrC4)-alquila ou -S02-arila. Heterociclos de enxofre apropriados também podem estar presentes como óxidos S ou dióxidos S,S, isto é, eles podem conter o grupo S(=0) ou o grupo S(=0)2 no lugar de um átomo de enxofre. Heterociclos de nitrogênio apropriados também podem estar presentes como óxidos N ou como sais quaternários com um â-nion derivado de um ácido fisiologicamente compatível, como contra-íon. Radicais de piridila podem estar presentes por exemplo como óxidos-N-piridina.
Halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência flúor ou cloro. A presente invenção abrange todas as formas estereoisômeras dos compostos da fórmula I. Os centros assimétricos contidos nos compostos da fórmula I podem apresentar todos, independentemente uns dos outros, a configuração S ou a configuração R. Todos os enanciômeros e diaes-tereômeros possíveis pertencem à invenção, bem como misturas de duas ou mais formas estereoisômeras, por exemplo misturas de enanciômeros e/ou diaestereômeros, em todas as proporções. Enanciômeros são, pois, objetivo da invenção em formas enantiômeras puras, tanto como antípodas girando para a esquerda como também girando para a direita, em forma de racema-tos e em forma de misturas dos dois enanciômeros em todas as proporções. Estando presente uma isomeria cis/trans, por exemplo em ligações duplas ou grupos cicloalquila, são objetivo da invenção tanto a forma cis como também a forma trans e misturas destas formas, em todas as proporções. A preparação de estereoisômeros isolados pode ser efetuada, se desejado, pela separação de uma mistura segundo métodos usuais, por exemplo por cromatografia ou cristalização, com emprego de substâncias de partida este-reoquimicamente homogêneas na síntese ou com sínteses estereosseleti-vas. Antes da separação de estereoisômeros pode ser efetivada eventualmente uma derivatização. A separação de uma mistura de estereoisômeros pode ser efetuada na etapa do composto da fórmula I ou na etapa de um produto intermediário no decorrer da síntese. Na presença de átomos de hidrogênio móveis, a presente invenção abrange também todas as formas tautômeras dos compostos da fórmula I.
Se os compostos da fórmula I contêm um ou mais grupos básicos ou ácidos, então os sais correspondentes fisiológica- ou toxicologica-mente compatíveis também são objetivo da invenção, especialmente os sais farmaceuticamente empregáveis. Assim os compostos da fórmula I que contêm grupos ácidos, podem estar presentes nestes grupos por exemplo como sais de metal alcalino, sais de metal alcalino-terroso ou como sais de amônio e podem ser empregados de acordo com a invenção. Exemplos para tais sais são sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio ou sais com amoníaco ou aminas orgânicas como por exemplo etilamina, eta- nolamina, trietanolamina ou aminoácidos. Compostos da fórmula I, que contêm um ou mais grupos básicos, isto é, grupos protonizáveis, podem estar presentes em forma de seus sais de adição de ácido com ácidos orgânicos ou inorgânicos fisiologicamente compatíveis e podem ser usados de acordo com a invenção, por exemplo como sais como ácido clorídrico, ácido bromí-drico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidos naftalinodissulfônicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzóico, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiônico, ácido glucônico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico e outros. Se os compostos da fórmula I contiverem simultaneamente grupos básicos e grupos ácidos na molécula, também pertencem à invenção além das formas de sais mencionados, os sais internos ou betaínas (zwiteríons). Os sais podem ser obtidos de compostos da fórmula I segundo processos usuais conhecidos do técnico, por exemplo pela combinação com um ácido ou base orgânicos ou inorgânicos em um solvente ou agente de dispersão, ou também por meio de permuta de ânions ou permuta de cátions de outros sais. A presente invenção abrange também todos os sais dos compostos da fórmula I, os quais em virtude de sua baixa compatibilidade fisiológica não são diretamente apropriados para uso em medicamentos, mas são apropriados por exemplo como produtos intermediários para reações químicas ou para a preparação de sais fisiologicamente compatíveis. A presente invenção abrange ainda todos os solvatos de compostos da fórmula I, por exemplo hidratos ou adutos com álcoois, bem como derivados dos compostos da fórmula I tais como, por exemplo ésteres e a-midas, e "Pro-Drugs" e metabólitos ativos. R1 representa de preferência (CrC8)-alquila que pode estar substituída com um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série hidró-xi, (CrC4)-alcóxi, (Ci-C4)-alquil-S(0)m-, R5R6N e arila, ou pode representar (C3-Cg)-cicloalquila que pode estar substituída por um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série (C1-C4)- alquila, hidróxi e amino. R2 representa de preferência hidrogênio, (CrC8)-alquila que pode estar substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série hidróxi, (CrC4)-alcóxi, (CrC4)-alquil-S(0)m-, R5R6N e arila, ou pode representar (C3-C9)-cicloalquila, que pode estar substituída por um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série (CrC4)-alquila, hidróxi e amino. É particularmente preferido quando R1 representa (CrCs)- alquila ou (C3-C9)-cicloalquila e R2 representa hidrogênio ou quando R1 e R2 representam (CrCej-alquila igual ou diferente, sendo que todos os radicais podem estar não-substituídos ou substituídos como já mencionado. Muito particularmente preferido é quando R1 representa (Cs-Cgj-cicloalquila que pode estar substituída por um ou mais substituin-tes iguais ou diferentes da série (Ci-C4)- alquila, hidróxi e amino, e R2 representa hidrogênio. Quando R1 representar (C3-C9)-cicloalquila que pode estar substituída por um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série (Cr C4)-alquila, hidróxi e amino, ou representar o radical de um anel heterocicli-camente saturado, de 5 membros, 6 membros ou 7 membros, que contém um ou dois membros de anel hetero iguais ou diferentes, da série O, NR7 e S(0)m e que pode estar substituído com um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série (CrC4)- alquila e aril-(CrC4)-alquila, então R2 representa de preferência hidrogênio. Um radical alquila representando R1 ou R2 é de preferência um radical (CrC4)-alquila não-substituído ou substituído. Um radical (C3-C9)- cicloalquila representando R1 ou R2 é de preferência um radical (C3-C7)-cicloalquila não-substituído ou substituído.
Além dos significados preferidos de R1 e R2 acima mencionados é ainda preferido quando o grupo R1R2N representa um radical ligado ao átomo de nitrogênio do anel de um anel heterocíclico saturado, de 5 membros, 6 membros ou 7 membros, o qual além do átomo de nitrogênio portando os radicais R1 e R2 contém como membro de anel hetero adicional ainda um átomo de oxigênio, um grupo S(0)m ou um átomo de nitrogênio portando um radical R7 e que pode estar substituído por um ou mais substituintes i-guais ou diferentes da série (CrC4)-alquila, hidróxi, (CrC4)- alcóxi, R8R9N, hidroxicarbonila, (CrC4)-alcoxicarbonila e R8R9N-CO-. Um radical representando R1R2N de um anel heterocíclico deriva, de preferência, de um anel heterociclicamente saturado, de 5 membros ou de 6 membros, de modo par- ticularmente preferido de piperidina, morfolina, tiomorfolina (e seus óxido S e dióxido S,S) ou piperazina, que podem estar todos substituídos como acima mencionado, muito particularmente preferido derivado de piperidina, morfolina ou tiomorfolina não-substituídos (e seus óxido-S e dióxido-S,S) ou da N-metilpiperazina. O grupo arila representando R3 representa de preferência fenila substituída ou não-substituída, de modo particularmente preferido fenila substituída, de modo muito particularmente preferido representa fenila substituída por um ou dois dos substituintes mencionados acima para arila. De modo particularmente preferido R3 representa fenila substituída por um ou dois substituintes iguais ou diferentes da série halogênio e (CrC4)-alquila, além disso é preferido fenila que seja substituída com cloro ou metila. O substituinte no grupo fenila substituído de modo simples, representando R3, encontra-se de preferência na posição para. R4 representa de preferência (C2-C5)-alquila, trifluormetila ou fenila substituída ou não-substituída, particularmente preferido (C3-C4)-alqui-la de cadeia linear ou ramificada, por exemplo n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc butila.
Arila representa de preferência fenila ou heteroarila monocíclica de 5 membros ou de 6 membros com um ou dois, particularmente um hete-roátomo da série N, O e S, que podem estar substituídas como indicado, de modo particularmente preferido fenila não-substituída ou substituída ou piri-dila, tienila ou furila não-substituída, de modo muito particularmente preferido representar fenila não-substituída ou substituída ou piridila não-substituída.
Compostos preferidos da fórmula I são aqueles nos quais um ou mais dos radicais obtidos têm significados preferidos, sendo que todas as combinações de definições de substituintes preferidos são objetivo da presente invenção. A presente invenção também abrange todas as formas este-reoisômeras e misturas das mesmas, de todos os compostos preferidos da fórmula I, em todas as proporções, e seus sais fisiologicamente compatíveis.
Objetivo da presente invenção são também processos para a preparação de compostos da fórmula I, esclarecidos a seguir, e de acordo com os quais são obtidos os compostos da presente invenção. A preparação dos compostos da fórmula I é feita convertendo-se inicialmente, de maneira conhecida, uma amidina da fórmula II com um éster do ácido 3-oxopropiôni-co da fórmula III portando um radical R4 na posição 3, em uma 4-hidroxipi-rimidina da fórmula IV. R na fórmula III representa por exemplo (C1-C4)- al-quila tal como metila ou etila. A hidroxipirimidina da fórmula IV é a seguir ativada por exemplo pela conversão em uma 4-halogenopirimidina. O composto da fórmula IV pode ser convertido por exemplo pela reação de um ha-logeneto de fósforo tal como cloreto de fosforóxi na 4-cloropirimidina da fórmula V. Pela reação do composto da fórmula V (ou de um outro derivado reativo da hidroxipirimidina) com a desejada amina da fórmula VI, obtém-se pela permuta do cloro pelo grupo amino, 0 composto da fórmula I de acordo com a invenção. Solventes apropriados para a reação de permuta são, por exemplo, água, álcoois tais como metanol, etanol ou isopropanol, éteres como tetrahidrofurano ou dioxano, amidas tais como dimetilformamida (DMF) ou N-metilpirrolidona (NMP), ou hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos haloge-nados tais como benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno ou diclorobenzeno.
As reações para a síntese dos compostos da fórmula I podem ser efetuadas em amplas faixas de temperatura. São preferidas temperaturas reacionais de 20° C até 150° C. As reações podem ser aceleradas pela adição de bases apropriadas, como por exemplo bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, alcoolatos de sódio, trietilamina ou piridina, na primeira e na última etapa adicionalmente também por um ex- cesso de amidina da fórmula II ou amina da fórmula VI. No lugar das armidi-nas livres da fórmula II, também podem ser empregados os correspondentes sais de amidínio. Neste caso, é particularmente vantajoso efetuar a primeira etapa sob adição de bases. As etapas intermediárias da fórmula IV e V e os compostos finais da fórmula I podem ser separados da mistura reacional, de cada vez por processos usuais, tais como cristalização, sublimação, croma-tografia ou destilação e, se desejado, podem ser purificados e, dependendo das condições do caso específico, as etapas intermediárias podem ser novamente reagidas mas também sem isolamento intermediário. Nos compostos obtidos, os grupos funcionais podem além disso ser transformados. Os grupamentos de tioéter podem, por exemplo, ser transformados por oxida-ção com um composto de peróxido tal como ácido 3-cloro perbenzóico ou ácido monoperoxiftálico ou peróxido de hidrogênico em sulfonas ou sulfóxi-dos, ou grupos do éster do ácido carboxílico podem ser saponificados para obter-se ácidos carboxílicos.
Todas as reações para a síntese dos compostos da fórmula I são bem conhecidas do técnico e podem ser efetuadas sob condições padrão ou de acordo com as prescrições na literatura, como por exemplo descritas em Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, ou "Organic Reactions", John Wiley & Sons, Nova York. Dependendo da realidade do caso específico, na síntese dos compostos da fórmula I, a fim de evitar reações secundárias, também pode ser vantajoso ou necessário, bloquear temporariamente determinados grupos funcionais através da introdução de grupos protetores e, posteriormente, liberá-los ou introduzir grupos funcionais em forma de etapas preliminares, a partir dos quais, em uma etapa posterior, é obtido o grupo funcional desejado. Tais estratégias de síntese e os grupos protetores apropriados para o caso específico ou as etapas preliminares são conhecidas pelo técnico. As amidinas de partida da fórmula II ou seus sais, os oxoésteres da fórmula III e as ami-nas da fórmula VI são obtidas no comércio ou podem ser preparados de a-cordo ou de modo análogo aos processos conhecidos.
Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção causam na ativação das ciclases de guanilato solúveis (sGC), um aumento da con- centração cGMP e são, por isso, agentes valiosos para a terapia e profilaxia de doenças, que estão ligadas com um baixo nível de cGMP ou nível cGMP rebaixado ou que são provocadas pelo mesmo ou para cuja terapia e profilaxia é ambicionado um aumento do nível de cGMP presente. A ativação dos sGC pelo composto da fórmula I pode ser examinada, por exemplo, nos ensaios de atividade abaixo descritos.
Doenças e estados patológicos relacionados com um baixo nível de cGMP ou nos quais é desejado um aumento do nível de cGMP, e para cuja terapia e profilaxia podem ser empregados os compostos da fórmula I, são por exemplo doenças relacionadas com doenças cardiovasculares tais como disfunções endotelilais, disfunções diastólicas, arterosclerose, hipertensão, angina pectoris estável ou instável, tromboses, restenoses, infartos do miocárdio, apoplexias, insuficiências cardíacas ou hipertonia pulmonar, ou por exemplo disfunções eréteis, asmas brônquicas, insuficiência renal crônica e diabetes. Compostos da fórmula I podem ser empregados além disso nas cirroses hepáticas bem como para melhorar uma reduzida capacidade de aprendizado ou de memória.
Os compostos da fórmula I e seus sais fisiologicamente compatíveis podem, assim, ser empregados em animais, de preferência mamíferos e particularmente em seres humanos como medicamento por si só, em misturas entre si ou em forma de preparações farmacêuticas. Objetivo da presente invenção são, pois, também os compostos da fórmula I e seus sais fisiologicamente compatíveis para uso como medicamento, seu uso para a normalização de um equilíbrio de cGMP alterado e particularmente seu uso na terapia e profilaxia dos quadros doentios mencionados acima bem como seu uso para a preparação de medicamentos para os mesmos. São ainda objetivo da presente invenção preparados farmacêuticos (ou composições farmacêuticas) que contêm ainda uma dose eficaz de pelo menos um composto da fórmula I e/ou de um sal fisiologicamente compatível do mesmo como componente ativo e um veículo farmaceuticamente compatível, isto é, um ou mais veículos e/ou agentes auxiliares (ou agentes de adição) usuais farmaceuticamente compatíveis.
Os medicamentos de acordo com a invenção podem ser minis- trados via oral, por exemplo sob forma de pílulas, comprimidos, "tabletes em película", drágeas, granulados, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas, xaropes, emulsões ou suspensões, ou via retal por exemplo em forma de supositórios. A administração também pode ser feita via parenteral, por exemplo de modo subcutâneo, intramuscular ou intravenoso em forma de soluções injetáveis ou soluções de infusão. Outras formas de aplicação adequadas são, por exemplo, as aplicações percutâ-neas ou tópicas, por exemplo em forma de pomadas, tinturas, sprays ou sistemas terapêuticos transdermais, ou as aplicações por inalação em forma de sprays nasais ou misturas em aerossol, ou por exemplo microcápsulas, implantes ou em bastões. As formas preferidas de aplicação dependem, por exemplo, da doença a ser tratada e de sua intensidade.
Os preparados farmacêuticos contêm normalmente 0,2 até 500 mg, de preferência 1 até 200 mg de substância ativa da fórmula I e/ou seus sais fisiologicamente compatíveis, dependendo do tipo de preparado e da aplicação pretendida, a quantidade de substância ativa também pode ser maior. A elaboração das preparações farmacêuticas pode ocorrer de modo em si conhecido. Para isto são empregados um ou mais compostos da fórmula I e/ou seus sais fisiologicamente compatíveis juntamente com um ou mais veículos galênicos líquidos ou sólidos e/ou agentes auxiliares e, quando desejado, em combinação com outras substâncias ativas medicamentosas com efeito terapêutico ou profilático são colocados em uma forma de administração apropriada ou forma de dosagem apropriada que então pode ser utilizada na medicina humana ou na medicina veterinária. Os preparados farmacêuticos contêm normalmente 0,5 até 90 porcento em peso dos compostos da fórmula I e/ou de seus sais fisiologicamente compatíveis.
Para a preparação de, por exemplo, pílulas, comprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura, podem ser empregados lactose, amido, por exemplo amido de milho, ou derivados de amido, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc. Veículos para cápsulas de gelatina mole e supositórios são, por exemplo, gorduras, ceras, polióis semi-sólidos e polióis líquidos, óleos naturais ou solidificados etc. Como veículos para a preparação de soluções, por exemplo soluções injetáveis, ou de emulsões ou xaropes, são apropriados por exemplo água, solução fisiológica de cloreto de sódio, álco-ois tais como etanol, glicerina, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, manita, óleos vegetais etc. Os compostos da fórmula I e seus sais fisiologi-camente compatíveis também podem ser liofilizados e os liofilizados obtidos podem ser usados, por exemplo, para a preparação de preparados injetáveis ou preparados para infusão. Como veículos para microcápsulas, implantes ou bastões são apropriados por exemplo copolímeros de ácido glicólico e ácido láctico.
Os preparados farmacêuticos podem conter além das substâncias ativas e veículos ainda agentes auxiliares ou aditivos usuais, por exemplo materiais de enchimento, explosivos, aglutinantes, deslizantes, umectan-tes, estabilizadores, emulsificadores, dispersantes, agentes de conservação, adoçantes, corantes, aromatizantes, flavorizantes, espessantes, diluentes, substâncias estabilizadoras, solventes, promotores de dissolução, agentes para obter um efeito de deposição, sais para a alteração da pressão osmóti-ca, agentes de revestimento ou antioxidantes. A dosagem da substância ativa da fórmula I e/ou de um sal fisio-logicamente compatível da mesma, a serem administrados, depende de cada caso individual e deve ser adaptada, como de praxe, às realidades individuais para obter um efeito ótimo. Assim, a dosagem depende de tipo e intensidade da doença a ser tratada bem como do sexo, idade, peso e acessibilidade individual da pessoa ou do animal a ser tratado, da intensidade do efeito e da duração do efeito dos compostos a serem empregados e depende também se a terapia é aguda ou crônica ou se a profilaxia será aplicada, ou depende se junto com os compostos da fórmula I são administradas outras substâncias ativas.
De modo geral, uma dose diária de aproximadamente 0,01 até 100 mg/kg, de preferência 0,1 até 10 mg/kg, particularmente 0,3 até 5 mg/kg (de cada vez mg por kg de peso corporal) em aplicação a um adulto pesando cerca de 75 kg para obter o efeito desejado. A dosa diária pode ser aplicada como dose única ou, particularmente na aplicação de quantidades maiores, pode ser dividida em mais aplicações, por exemplo duas, três ou quatro doses individuais. Dependendo da resposta individual, pode ser even- tualmente necessário alterar a dose diária mencionada, para cima ou para baixo.
Os compostos da fórmula I ativam a ciclase de guanilato solúvel. Em virtude desta propriedade, eles podem ser empregados além de como substâncias ativas medicamentosas na medicina humana e medicina veterinária também como ferramenta científica ou como agente auxiliar para pesquisas bioquímicas, nas quais seja desejado uma tal influência das ciclases de guanilato, bem como para fins diagnósticos, por exemplo nos diagnósticos in vitro de amostras de células ou de amostras de tecidos. Além disso, os compostos da fórmula I e seus sais, como já mencionado acima, servem como produtos intermediários para a preparação de outras substâncias ativas medicamentosas.
Os exemplos que seguem elucidam a invenção, sem contudo limitá-la.
Exemplos Exemplo 1 2-(4-clorofenil)-4-hidróxi-6-isopropil-pirimidina Uma mistura consistindo 19,1 g de cloridrato de 4-clorobenzami-dina, 15,8 g de etiléster do ácido 4-metil-3-oxopentânico, 11,2 g de terc. Buti-lato de potássio e 200 ml de etanol foi aquecida durante 2 horas sob refluxo. Após resfriamento até temperatura ambiente, o sólido foi separado por filtra-ção sob sucção, lavado com água e um pouco de etanol e seco a vácuo a 40° C. Rendimento: 12,5 g.
Ponto de fusão: 164° C.
De modo análogo foram preparados: Exemplo 2 2-(4-clorofenil)-4-hidróxi-6-trifluormetil-pirimidina. Ponto de fusão: 258° C.
Exemplo 3 2-(4-clorofenil)-6-terc-butil-4-hidróxi-pirimidina.
Ponto de fusão: 193°C.
Exemplo 4 2-(4-clorofenil)-4-hidróxi-6-fenil-pirimidina.
Ponto de fusão: 306° C.
Exemplo 5 2-(4-metilfenil)-4-hidróxi-6-isopropil-pirimidina.
Ponto de fusão: 164° C.
Exemplo 6 2-(3,5-diclorofenil)-4-hidróxi-6-isopropil-pirimidina.
Ponto de fusão: 203° C.
Exemplo 7 2-(4-aminocarbonil-fenil)-4-hidróxi-6-isopropil-pirimidina.
Ponto de fusão: 294° C.
Exemplo 8 4-cloro-2-(4-clorofenil)-6-isopropil-pirimidina A mistura de 12 g de 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-6-isopropíl-pirimidi-na e 35 ml de cloreto de fosforóxi foi aquecida durante 3 horas a 90° C, sob agitação. A maior parte do excesso de cloreto de fosforóxi foi separada por destilação a vácuo, o resíduo foi vertido sobre 100 ml de água gelada e misturado. O precipitado sólido, branco, que se formava foi separado por filtra-ção sob sucção e seco a vácuo a temperatura ambiente.
Rendimento: 11,4 g Ponto de fusão: 74° C.
De modo análogo foram preparados: Exemplo 9 4-cloro-2-(4-clorofenil)-6-trifluormetil-pirimidina.
Ponto de fusão: 76° C.
Exemplo 10 4-cloro-2-(4-clorofenil)-6-terc.-butil-pirimidina.
Ponto de fusão: 93° C.
Exemplo 11 4-cloro-2-(4-clorofenil)-6-fenil-pirimidina.
Ponto de fusão: 127° C.
Exemplo 12 4-cloro-2-(4-metilfenil)-6-isopropil-pirimidina.
Ponto de fusão: óleo Exemplo 13 4-cloro-2-(3!5-diclorofenil)-6-isopropil-pirimidina.
Ponto de fusão: 59° C.
Exemplo 14 4-cloro-2-(4-cianofenil)-6-isopropil-pirimidina de ponto de fusão 114° C, foi obtida por reação análoga partindo-se de 2-(4-aminocarbonilfenil)-4-hidróxi-6-isopropil-pirimidina.
Exemplo 15 2-(4-clorofenil)-6-isopropil-4-((2,2,6,6-tetrannetil-piperidin-4-il)- amino)-pirimidin-dicloridrato Uma mistura de 534 mg de 4-cloro-2-(4-clorofenil)-6-isopropil-pirimidina e 1,8 g de 4-amino-2,2,6,6-tetrametil-piperidina foi aquecida durante 2 horas até 150° C, sob agitação. Após resfriamento, foram adicionados 20 ml de água e a mistura foi agitada sob temperatura ambiente. O precipitado branco foi separado por filtração sob sucção, seco a vácuo e retomado em 20 ml de acetato de etila. Pela adição de ácido clorídrico precipitou-se o composto do título, separou-se por filtração sob sucção e secou-se a vácuo. Rendimento: 0,8 g.
Ponto de fusão: 359° C.
Exemplo 16 2-(4-clorofenil)-6-isopropil-4-morfolino-pirimidina.
Uma mistura de 267 mg de 4-cloro-2-(4-clorofenil)-6-isopropil-pirimidina e 522 mg de morfolina foi aquecida durante 2 horas até 130° C. Após o resfriamento, foram adicionados 20 ml de água, a mistura foi agitada, o sólido separado por filtração sob sucção e seco a vácuo a 50° C. Rendimento: 0,28 g.
Ponto de fusão: 123° C.
De modo análogo ao dos exemplos 15 e 16, foram preparados os seguintes compostos da fórmula I. Quando na coluna "P.F." estiver indicado um ácido, o composto foi obtido em forma do sal de adição de ácido com o ácido mencionado. A indicação "2HCI" significa que o composto foi obtido como.
Exemplo R4 R3 R1R2N Ponto de n®, fusão(°C) 17 CF3 4-cloro-fenila (3-fenil-propil)-amino Óleo 18 CF3 4-cloro-fenila (2-etiltio-etil)-amino 114 (HCI) 19 CF3 4-cloro-fenila (1-benzil-piperidin-4-il)-amino 128 (2HCI) 20 CF3 4-cloro-fenila 4-(2-hidróxi-etil)-piperazino 119 21 Isopropila 2-piri-dila Benzilamino 150 22 Isopropila 2-pira-zinila tiomorfolino 107 23 Isopropila 4-metil-fenila (3-metóxi-propil)-amino Óleo 24 Isopropila 4-metil-fenila ciclopentil-amino 66 25 Isopropila 4-metil-fenila (trans-4-hidróxi-ciclohexil)-amino Óleo 26 Isopropila 4-cloro-fenila (3-metóxi-propil)-amino Óleo 27 Isopropila 4-cloro-fenila 4-metil-piperazino 292 (2HCI) 28 Isopropila 4-cloro-fenila Piperidino 75 29 Isopropila 4-cloro-fenila Pirrolidino 215 (HCI) 30 Isopropila 4-cloro-fenila Tiomorfolino 215 (HCI) 31 Isopropila 4-cloro-fenila (2-(3-metóxi-fenil)-etil)-amino 213 (HCI) 32 Isopropila 4-cloro-fenila Butil-amino Óleo 33 Isopropila 4-cloro-fenila di-etil-amino Óleo 34 Isopropila 4-cloro-fenila di-butil-amino 165 (HCI) 35 Isopropila 4-cloro-fenila di-propil-amino 176 (HCI) 36 Isopropila 4-cloro-fenila di-alil-amino 118 37 Isopropila 4-cloro-fenila di-(2-metóxi-etil)-amino 127 (HCI) 38 Isopropila 4-cloro-fenila Perhidroazepin-1-ila 68 39 Isopropila 4-cloro-fenila Benzil-amino 108 40 Isopropila 4-cloro-fenila (2-metóxi-etil)-amino 152 (HCI) 41 Isopropila 4-cloro-fenila (2-etilmercapto-etil)-amino 148 (HCI) 42 Isopropila 4-cloro-fenila (3-morfolino-propil)-amino 245 (2HCI) 43 Isopropila 4-cloro-fenila N-(etil)-N-(benzil)-amino Óleo 44 Isopropila 4-cloro-fenila 4-aminocarbonil-piperidino 189 45 Isopropila 4-cloro-fenila 1,3-tiazolidin-3-ila 77 46 Isopropila 4-cloro-fenila 4-(dimetilamino-sulfonil)-piperazino 150 47 Isopropila 4-cloro-fenila 4-benzil-piperazino 265 (2HCI) 48 Isopropila 4-cloro-fenila 4-((lsopropilamino-carbonil)-metil)- 133 piperazino 49 terc. butila 4-cloro-fenila 4-metil-piperazino 122 50 terc. butila 4-cloro-fenila (2-metóxi-etil)-amino 94 51 terc. butila 4-cloro-fenila (3-piridil-metil)-amino 143 52 terc. butila 4-cloro-fenila morfolino 136 53 terc. butila 4-cloro-fenila 4-(dimetilamino-sulfonil)-piperazino 168 54 terc. butila 4-cloro-fenila (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 142 amino 55 fenila 4-cloro-fenila Morfolino 193 56 fenila 4-cloro-fenila 4-metil-piperazino 167 57 fenila 4-cloro-fenila (3-piridil-metil)-amino 130 58 fenila 4-cloro-fenila (3-(imidazol-1-il)-propil)-amino 154 59 fenila 4-cloro-fenila (2-(3-metóxi-fenil)-etil)-amino 103 (HCI) 60 fenila 4-cloro-fenila 4-carbóxi-1,3-tiazolidin-3-ila 113 61 isopropila 2-tie-nila Pirrolidino 74 62 isopropila 2-tie-nila cis-2,6-dimetil-morfolino 103 63 fenila 4-cloro-fenila di-etil-amino 132 64 fenila 4-cloro-fenila butil-amino 95 (HCI) 65 fenila 4-cloro-fenila Tiomorfolino 175 66 terc. butila 4-cloro-fenila Tiomorfolino 119 67 isopropila 4-piri-dila butil-amino 101 68 isopropila 4-piri-dila (3-fenil-propil)-amino resina 69 fenila 4-cloro-fenila di-propil-amino 72 70 isopropila 4-cloro-fenila ciclopropil-amino Óleo 71 CF3 4-cloro-fenila (3-piridil-metil)-amino 181 72 isopropila 4-cloro-fenila 3,3-dimetil-piperidino Óleo 73 CF3 4-cloro-fenila 4-metil-piperazino 108 74 CF3 4-cloro-fenila Morfolino 184 75 terc. butila 4-cloro-fenila Perhidroazepin-1-ila 151 76 terc. butila 4-cloro-fenila 4-aminocarbonil-piperidino 164 77 isopropila 3,5-di-cloro- (trans-4-hidróxi-ciclohexil)-amino 174 fenila 78 isopropila 3,5-di-cloro- (2-hidróxi-etil)-amino 88 fenila 79 isopropila 3,5-di-cloro- butil-amino 190 (HCI) fenila 80 isopropila 3,5-di-cloro- di-etil-amino Óleo fenila 81 isopropila 3,5-di-cloro- Morfolino 138 fenila 82 isopropila 3,5-di-cloro- Tiomorfolino 130 fenila 83 isopropila 3,5-di-cloro- 4-metil-piperazino 123 fenila 84 isopropila 3,5-di-cloro- di-propil-amino Óleo fenila 85 isopropila 4-metil-fenila di-propil-amino Óleo 86 isopropila 4-metil-fenila di-etil-amino 180 (HCI) 87 isopropila 4-metil-fenila (3-hidróxi-propil)-amino 86 88 isopropila 4-metil-fenila butil-amino Óleo 89 isopropila 4-metil-fenila Morfolino 95 90 isopropila 4-metil-fenila Tiomorfolino 107 91 isopropila 4-metil-fenila 4-metil-piperazino 70 92 isopropila 4-cloro-fenila N-(etil)-N-(butil)-amino Óleo 93 isopropila 4-cloro-fenila N-(metil)-N-(butil)-amino Óleo 94 isopropila 4-cloro-fenila 4-(2-piridil)-piperazino 166 95 CF3 4-cloro-fenila 4-(2-piridil)-piperazino 174 96 isopropila 4-cloro-fenila cis/trans-2,6-dimetil-morfolino Óleo 97 isopropila 4-metil-fenila cis-2,6-dimetil-morfolino Óleo 98 isopropila 4-metil-fenila di-(2-metóxi-etil)-amino Óleo 99 isopropila 4-metil-fenila 4-aminocarbonil-piperidino 192 100 isopropila 4-metil-fenila Perhidroazepin-1-ila Óleo 101 terc. butila 4-cloro-fenila cis-2,6-dimetil-morfolino 117 102 terc. butila 4-cloro-fenila (3-metóxi-propil)-amino Óleo 103 terc. butila 4-cloro-fenila di-(2-metóxi-etil)-amino Óleo 104 isopropila 4-cloro-fenila cis-2,6-dimetil-morfolino 114 105 isopropila 4-cloro-fenila (2-diisopropilamino-etil)-amino 219(2HCI) 106 isopropila 4-cloro-fenila 4-(2-hidróxi-etil)-piperazino 227 (2HCI) 107 isopropila 4-cloro-fenila (1-benzil-piperidin-4-il)-amino 250 (2HCI) 108 fenila 4-cloro-fenila cis/trans-2,6-dimetil-morfolino 187 109 fenila 4-cloro-fenila (3-metóxi-propil)-amino Óleo 110 fenila 4-cloro-fenila di-(2-metóxi-etil)-amino Óleo 111 fenila 4-cloro-fenila 4-aminocarbonil-piperidino 204 112 fenila 4-cloro-fenila perhidroazepin-1-ila 126 113 isopropila 4-ciano fenila (4-hidróxi-butil)-amino 93 114 isopropila 4-ciano fenila (3-metóxi-propil)-amino 70 115 isopropila 4-ciano fenila butil-amino 89 116 isopropila 4-ciano fenila ciclopentil-amino 141 117 isopropila 4-ciano fenila (4-hidróxi-ciclohexil)-amino 101 118 isopropila 4-ciano fenila (3-piridil-metil)-amino 149 119 isopropila 4-ciano fenila di-propil-amino 80 120 isopropila 4-ciano fenila perhidroazepin-1-ila 117 121 isopropila 4-ciano fenila morfolino 224 122 isopropila 4-ciano fenila 4-metil-piperazino 152 123 isopropila 2-metil tiazol-4- di-propil-amino Óleo ila 124 isopropila 4-cloro-fenila ciclopentil-amino 82 125 isopropila 4-cloro-fenila (trans-4-hidróxi-ciclohexil)-amino 138 126 isopropila 4-cloro-fenila (trans-4-amino-ciclohexil)-amino 128 127 isopropila 4-cloro-fenila (cis/trans-4-hidróxi-ciclohexil)-amino Óleo 128 isopropila 4-cloro-fenila (4-metil-ciclohexil)-amino Óleo 129 isopropila 4-cloro-fenila N-(ciclohexil)-N-(metil)-amino 88 130 isopropila 4-cloro-fenila (2-isopropil-5-metil-ciclohexil)-amino Óleo 131 isopropila 4-cloro-fenila (trans-2-hidróxi-ciclohexil)-amino Óleo 132 terc. butila 4-cloro-fenila ciclopentil-amino 89 133 terc. butila 4-cloro-fenila (trans-4-hidróxi-ciclohexil)-amino 173 134 CF3 4-cloro-fenila ciclopentil-amino 99 135 Fenila 4-cloro-fenila (trans-4-hidróxi-ciclohexil)-amino 95 136 Isopropila 4-cloro-fenila 4-hidróxi-piperidino 121 137 Isopropila 4-cloro-fenila (4-hidróxi-butil)-amino Óleo 138 Isopropila 4-cloro-fenila (benzimidazol-2-il-metil)-amino 112 139 isopropila 4-cloro-fenila Ciclobutil-amino 70 140 isopropila 4-cloro-fenila Ciclononil-amino Óleo 141 isopropila 4-cloro-fenila 3-dietilaminocarbonil-piperidino Óleo 142 isopropila 4-cloro-fenila ((R)-1-fenil-etil)-amino Óleo 143 isopropila 4-cloro-fenila ((S)-1-fenil-etil)-amino Óleo Exemplo 144 2-(4-clorofenil)-6-isopropil-4-(1-oxo-tiomorfolino)-pirimidina 0,25 g de 2-(4-clorofenil)-6-isopropil-4-tiomorfolino-pirimidina foram dissolvidos em 1 ml de ácido acético e misturados com 0,068 ml de uma solução de peróxido de hidrogênio a 35%. Após 2 horas, foi diluído com 20 ml de água e o produto foi extraído com acetato de etila. A fase acetato de etila foi sacudida duas vezes com 10 ml de água e a fase orgânica foi concentrada após secagem com sulfato de sódio. O resíduo foi recristalizado a partir de isopropanol. Rendimento: 0,18 g.
Ponto de fusão: 171° C.
De modo análogo foram preparados os seguintes sulfóxidos e sulfonas: Exemplo 145 2-(4-clorofenil)-6-isopropil-4-(1,1-dioxo-tiomorfolino)-pirimidina; ponto de fusão: 226° C.
Exemplo 146 2-(4-clorofenil)-6-isopropil-4-(1 -oxo-1,3-tiazolidina-1 -il)-pirimidina; ponto de fusão: 128° C.
Exemplo 147 2-(4-clorofenil)-4-((2-etilsulfinil-etil)-amino)-6-isopropil-pirimidina.
Ponto de fusão: 103° C.
Exemplo 148 6-isopropil-2-(4-metilfenil)-4-(1-oxo-tiomorfolino)-pirimidina. Ponto de fusão: 152° C.
Exemplo 149 2-(3,5-dicloro-fenil)-6-isopropil-4-(1-oxo-tiomorfolino)-pirimidina. Ponto de fusão: 187° C.

Claims (8)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula I, na qual R1 representa (C1-C4)- alquila que é substituída com um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série hidróxi, (C1-C4)- alcóxi, (CrC4)-alquil-S(0)m-, R5R6N e arila, ou representa (C3-C9)-cicloalquila que pode estar substituída por um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série (Cr C4)- alquila, hidróxi e amino, e R2 representa hidrogênio, ou R1 e R2 representam (CrC4)-alquila igual ou diferente, um dos quais é substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série hidróxi, (CrC4)- alcóxi, (CrC4)-alquil-S(0)m-, R5R6N e arila e o outro pode ser substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série hidróxi, (CrC4)- alcóxi, (CrC4)-alquil-S(0)m-, R5R6N e arila; R3 representa fenila que é substituída por halogênio, (CrC4)-alquila e ciano; R4 representa (C2-C5)-alquila, trifluormetila ou fenila, que é substituída por halogênio e (CrC4)- alquila com a condição de que R3 e R4 não representem simultaneamente fenila; R5 e R6 representam radicais iguais ou diferentes da série hidrogênio e (CrC4)-alquila ou o grupo R5R6N representa um radical de um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 membros até 7 membros ligados por meio de um átomo de nitrogênio em anel, o qual pode conter além do átomo de nitrogênio contendo os radicais R5 e R6, como outro membro de anel hetero, ainda um átomo de oxigênio, um grupo S(0)m ou um átomo de nitrogênio e que pode conter nos átomos de carbono em anel, um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série (Ci-C4)-alquila, hidróxi e amino e que pode portar um radical R7 em um átomo de nitrogênio em anel; R7 representa hidrogênio, (C1-C4)- alquila, aril-(Ci-C4)alquila-, hidróxi-(CrC4)-alquila-, hidroxicarbonil- (Ci-C4)- alquila, ((Ci-C4)- alcoxicar-bonil)-(C-i-C4)- alquila-, R8R9N-CO-(CrC4)- alquila-, R10-SO2- ou arila, sendo que R7, quando deste grupo representa um radical piperazino R1R2N, não pode representar arila carbocíclica ou aril-(Ci-C4)-alquila carbocíclica; R8 e R9 representam radicais iguais ou diferentes da série hidrogênio e (CrC4)- alquila; R10 representa (CrC4)-alquila, arila ou R8R9N; Arila representa fenila, naftila ou heteroarila, que todos podem estar substituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série halogênio, (C1-C4)- alquila, fenila, CF3, N02, OH, -0-(CrC4)-alquila, -0-(C2-C4)-alquila-0-(CrC4)-alquila, (CrC2)-alquilenodióxi, NH2, -NH-(CrC4)- alquila, -N((CrC4)-alquila)2,-NH-CHO, -NH-CO-(CrC4)- alquila, -CN, -CO-NH2, -CO-NH-(CrC4)-alquila, -CO-N((CrC4)- alquila)2, -CO-OH, -C0-0-(Ci-C4)-alquila, -CHO e -CO- (CrC4)- alquila; Heteroarila representa o radical de um heterociclo aromático monocíclico de 5 membros ou de 6 membros ou um heterociclo aromático bicíclico de 8 membros até 10 membros, que contêm, de cada vez, um ou mais hetero átomos em anel iguais ou diferentes da série N, O e S; m representa 0, 1 ou 2; em todas as suas formas estereoisômeras e misturas das mesmas em todas as proporções, e seus sais fisiologicamente compatíveis, sendo que estão excluídos os compostos da fórmula I na qual R4 representa simultaneamente terc. butila ou trifluormetila, R3 representa fenila que pode estar substituída com um ou dois substituintes iguais ou diferentes da série halogênio, OH, -O-R11 e CF3, R1R2N representa R11-NH-, (R11)2N-ou R12R13N-(CH2)P-NH-, p representa 2 ou 3, R11 representa (CrC4)- alquila saturada insubstituída e R12 e R13 representam radicais iguais ou diferentes da série hidrogênio e R11, ou o grupo R12R13N representa um radical de um anel heterolcíclico saturado com 5 membros ou 6 membros ligado por um átomo de nitrogênio em anel, que além deste átomo de nitrogênio portando os radicais R12 e R13 podem conter como outro membro de anel hetero ainda um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou um átomo de nitrogênio e que pode estar substituído com um radical arila ou por um radical aril-(Cr C4)-alquila, sendo que o grupo arila pode estar substituído com um ou dois substituintes iguais ou diferentes da série halogênio, OH, -O-R11 e CF3.
2. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1 representa (C3-C9)-cicloalquila que pode estar substituída por um ou mais substituintes iguais ou diferentes da série (C1-C4)- alquila, hidróxi e amino, e R2 representa hidrogênio; em todas as suas formas estereoisômeras e misturas das mesmas em todas as proporções, e seus sais fisiologicamente compatíveis.
3. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R4 representa (C3-C4)-alquila; em todas as suas formas estereoisômeras e misturas das mesmas em todas as proporções, e seus sais fisiologicamente compatíveis.
4. Processo para a preparação de compostos da fórmula I como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 0 referido processo sendo caracterizado pelo fato de que uma 4-hidroxipirimidina da fórmula IV é ativada e a seguir reagida com uma amina da fórmula VI, em que R1, R2, R3 e R4 possuem os significados como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
5. Compostos da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 3, e/ou seus sais fisiologicamente compatíveis, caracterizados pelo fato de que são para o uso como medicamento.
6. Preparado farmacêutico, caracterizado pelo fato de que contém um ou mais compostos da fórmula I como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e/ou seus sais fisiologicamente compatíveis e um veículo farmaceuticamente compatível.
7. Compostos da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e/ou seus sais fisiologicamente compatíveis, caracterizados pelo fato de que são para uso como ativadores da guanilato ciclase solúvel.
8. Compostos da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e/ou seus sais fisiologicamente, caracterizados pelo fato de que são compatíveis para uso na terapia ou profilaxia de doenças cardio-vasculares, disfunções endotelilais, disfunções diastólicas, arterosclerose, hipertensão, angina pectoris, tromboses, restenoses, infartos do miocárdio, apoplexias, insuficiências cardíacas, hipertonia pulmonal, disfunções eréteis, asmas brônquicas, insuficiência renal crônica, diabetes ou cirrose hepática ou para melhorar uma reduzida capacidade de aprendizado ou de memória.
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