JP4594526B2 - 置換４−アミノ−２−アリールピリミジン、それらの製造、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 - Google Patents

置換４−アミノ−２−アリールピリミジン、それらの製造、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 Download PDF

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Description

【０００１】
本発明は疾患、例えば高血圧、狭心症、心不全、血栓症またはアテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患の治療および予防において有用な薬理活性化合物である式Ｉ
【化３】
Figure 0004594526
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は下記の意味を有する）の化合物に関する。式Ｉの化合物はサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の内在産生を調節する能力を有し、一般にｃＧＭＰパランス障害と関係がある疾患状態の治療および予防に適している。さらに、本発明は式Ｉの化合物の製造法、明示した疾患状態の治療および予防やそのための薬剤の製造におけるそれらの使用、並びに式Ｉの化合物を含有する医薬製剤に関する。
【０００２】
ｃＧＭＰは、ｃＧＭＰ−依存性プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼおよびイオンチャンネルの調節により幾つかの薬理作用を引き出す重要な細胞内メッセンジャーである。例えば平滑筋弛緩、血小板活性化の阻害、平滑筋細胞増殖および白血球接着の阻害である。ｃＧＭＰは幾つかの細胞外および細胞内刺激に対する反応として粒子状および可溶性グアニル酸シクラーゼにより産生する。粒子状グアニル酸シクラーゼの場合、刺激は本質的に心房性ナトリウム排泄増加ペプチドまたは脳性ナトリウム排泄増加ペプチドのようなシグナルペプチド物質により起こる。しかしながら、細胞質ゾルでヘテロダイマーのヘムタンパク質である可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は本質的に底分子量の酵素的に生成した因子群により調節される。最も重要な刺激物質は一酸化窒素（ＮＯ）または密接に関連した種である。一酸化窒素またはヒドロキシル基のような他の因子の重要性はまだ十分に明らかにされていない。５配位のヘム−ニトロシル錯体の生成を伴うＮＯとヘムの結合はＮＯによる活性化の活性化機構として議論されている。それに伴う基底状態で鉄と結合しているヒスチジンの放出は酵素を活性配座に変える。
【０００３】
活性な可溶性グアニル酸シクラーゼは、それぞれ１個のα−サブユニットおよび１個のβ−サブユニットで構成される。配列、組織特異的分布および発生の様々な段階での発現に関して互いに異なる幾つかのサブタイプのサブユニットが開示されている。サブタイプのα1およびβ1は主に脳および肺で発現するが、β2は特に肝臓および腎臓に存在する。サブタイプのα2はヒト胎児脳で検出された。α3およびβ3と呼ばれるサブユニットはヒト脳から単離され、α1およびβ1と相同である。最近の研究は触媒ドメインに挿入部を含有するα2Iサブユニットに向いている。これらのサブユニットはすべて触媒ドメイン領域が相同である。酵素は大抵、β1−Cys−78および／またはβ1−His−105を介して結合し、調節中枢の一部であるヘムをヘテロダイマー１個につき１個含有する。
【０００４】
グアニル酸シクラーゼを活性化する因子の生成は、病的状態で減少し、また遊離基の発生が増加するとその減少も増加する。その結果として起こるｓＧＣ活性化の減少はそれぞれのｃＧＭＰが関与する細胞反応の低下により、例えば血圧の上昇、血小板活性化、または細胞増殖および細胞接着の増加をもたらす。結果として、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安定および不安定狭心症、血栓症、心筋梗塞、卒中または勃起性機能不全が起こる。ｓＧＣの薬理的刺激はｃＧＭＰ産生の正常化に関する可能性をもたらし、それによりこのタイプの病気の治療、または予防が可能になる。
【０００５】
ｓＧＣの薬理的刺激については、その作用がＮＯの中間体放出、例えば有機硝酸塩に基づく化合物がこれまで殆ど独占的に使用されてきた。この治療法の欠点は耐性が生じ、作用が弱まるため、それにより多くの投与量が必要になることである。
【０００６】
ＮＯの放出を通して作用しない種々のｓＧＣ刺激物質が Vesely の一連の刊行物に記載されている。しかしながら、主としてホルモン、植物ホルモン、ビタミン、または例えばトカゲ毒のような天然物質である化合物は、一様に細胞溶解物におけるｃＧＭＰ生成に対して弱い効果しか示さない（D.L. Vesely の Eur. J. Clin. Invest. 15, 258 (1985年); D.L. Vesely のBiochem. Biophys. Res. Comm. 88, 1244 (1979年)）。プロトポルフィリンIXによるヘムを含まないグアニル酸シクラーゼの刺激は Ignarro らにより見いだされた（Adv. Pharmacol. 26, 35 (1994年)）。Pettibone らの Eur. J. Pharmacol. 116, 307 (1985年) はジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェートに関する血圧降下作用を開示しており、これはｓＧＣの刺激によるものだとみなした。Yu らの Brit. J. Pharmacol. 114, 1587 (1995年) によれば、単離したラット大動脈において弛緩作用を示すイソリキリチギニンもまたｓＧＣを活性化する。Ko ら（「血液」84, 4226 (1994年)）、Yu ら（Biochem. J. 306, 787 (1995年)）および Wu ら（Brit. J. Pharmacol. 116, 1973 (1995年)）は、１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）インダゾールのｓＧＣ刺激活性を見い出し、抗増殖および血小板阻害作用を証明した。ｓＧＣを刺激する作用を有する置換ピラゾールおよび縮合ピラゾールは EP-A-908456 および DE-A-19744027 に開示されており、このタイプの作用を有する置換キナゾリンは DE-A-19756388 に開示されている。
【０００７】
種々の４−アミノ−２−アリールピリミジンが既に知られている。例えば２−位がフェニル基により置換された除草剤の植物毒性作用に対して作物を保護するための解毒剤として好適なピリミジンは、EP-A-55693 に開示されている。EP-A-136976 は植物生長調整物質である２−フェニルピリミジンを開示している。とりわけ置換基としてアミノ基を４−位に有する特定の２−フェニルピリミジンについて EP-A-555478 は、これらが学習能力および記憶力を改善することを開示している。
【０００８】
驚くべきことに。今般、本発明の式Ｉのピリミジンは強力なグアニル酸シクラーゼ活性化を引き起こし、そのため低いｃＧＭＰ濃度と関係がある病気の治療および予防に適していることを見い出した。
【０００９】
したがって、本発明は式Ｉ
【化４】
Figure 0004594526
［式中、Ｒ1はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、Ｒ5Ｒ6Ｎおよびアリールからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキル；またはＯ、ＮＲ7およびＳ(Ｏ)mからなる群より選択される１または２個の同一または異なるヘテロ環構成原子を含有し、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよびアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−からなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５−員〜７−員の飽和ヘテロ環式環の基であり；そして
【００１０】
Ｒ2は水素；ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、Ｒ5Ｒ6Ｎおよびアリールからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキル；またはＯ、ＮＲ7およびＳ(Ｏ)mからなる群より選択される１または２個の同一または異なるヘテロ環構成原子を含有し、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよびアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−からなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５−員〜７−員の飽和ヘテロ環式環の基であり；あるいは
Ｒ1Ｒ2Ｎは環窒素原子を介して結合した、Ｒ1およびＲ2基を有する窒素原子の他にＯ、ＮＲ7およびＳ(Ｏ)mからなる群より選択されるヘテロ環構成原子を含有することができ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、Ｒ8Ｒ9Ｎ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルおよびＲ8Ｒ9Ｎ−ＣＯ−からなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５−員〜７−員の飽和ヘテロ環式環の基であり；
【００１１】
Ｒ3はアリールであり；
Ｒ4は（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル、トリフルオロメチルまたはアリールであり；
Ｒ5およびＲ6は水素および（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される同一または異なる基であり、あるいはＲ5Ｒ6Ｎ基は環窒素原子を介して結合した、Ｒ5およびＲ6基を有する窒素原子の他に酸素原子、Ｓ(Ｏ)m基または窒素原子を別のヘテロ環構成原子として含有することができ、環炭素原子上に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基を有することができ、また環窒素原子上にＲ7基を有することができる５−員〜７−員の飽和または不飽和ヘテロ環式環の基であり；
Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシカルボニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ8Ｒ9Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ10−ＳＯ2−またはアリールであり、もしＲ7がＲ1Ｒ2Ｎであるピペラジノ基に存在するならば、この基は炭素環式アリールまたは炭素環式アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルではなく；
Ｒ8およびＲ9は水素および（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される同一または異なる基であり；
Ｒ10は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリールまたはＲ8Ｒ9Ｎであり；
【００１２】
アリールはそれぞれハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)2、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＨＯおよび−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり；
ヘテロアリールはそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個以上の同一または異なる環ヘテロ原子を含有する５−員または６−員の単環式芳香族ヘテロ環、または８−員〜１０−員の二環式芳香族ヘテロ環の基であり；
【００１３】
ｍは０、１または２である］の化合物、それらのすべての立体異性体、すべての比率のそれらの混合物、およびそれらの生理学的に許容しうる塩［但し、同時にＲ4がｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ3がハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｒ11およびＣＦ3からなる群より選択される１または２個の同一または異なる置換基により置換されうるフェニルであり、Ｒ1Ｒ2ＮがＲ11−ＮＨ−、(Ｒ11)2Ｎ−またはＲ12Ｒ13Ｎ−（ＣＨ2)p−ＮＨ−であり、ｐが２または３であり、Ｒ11が未置換の飽和（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そしてＲ12およびＲ13が水素およびＲ11からなる群より選択される同一または異なる基であり、またはＲ12Ｒ13Ｎ基が環窒素原子を介して結合した、Ｒ12およびＲ13基を有する窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を別のヘテロ環構成原子として含有することができ、アリール基またはアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基（ここでアリール基はハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｒ11およびＣＦ3からなる群より選択される１または２個の同一または異なる置換基により置換されうる）により置換されうる５−員または６−員の飽和ヘテロ環式環の基である式Ｉの化合物は除外される］に関する。
【００１４】
式Ｉの化合物に基または置換基が数回存在する場合、これらはすべて互いに独立して表示した意味を有し、それぞれ同一であるか、または異なっている。
アルキル基は直鎖状または分枝状である。これらが他の基、例えばアルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはアミノ基に含まれている場合、あるいはこれらが置換されている場合もまたあてはまる。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、これらの基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、３,３−ジメチルブチルである。「アルキル」なる用語は飽和アルキル基の他に不飽和アルキル基、すなわち１個以上の二重結合および／または１個以上の三重結合を含有するアルキル基、例えばアルケニル基およびアルキニル基もまた意味する。不飽和アルキル基は少なくとも２個の炭素原子を含有しなければならないことは理解されよう。すなわち、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル基ならば飽和（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル基および不飽和（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキル基を包含し、（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基ならば飽和（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基および不飽和（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキル基を包含する。不飽和アルキル基の例はビニル基、２−プロペニル基（アリル基）、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、エチニル基、２−プロピニル基（プロパルギル基）または３−ブチニル基である。アルキル基が１個以上の置換基により置換される場合、これらは好ましくは１、２または３個、特に１または２個の同一または異なる置換基により置換される。置換基はアルキル基の何れかの所望の炭素原子上に存在する。
【００１５】
シクロアルキルは例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはシクロノニルであり、これらはすべて上記したように例えば１個以上の同一または異なる（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基、特にメチルおよび／またはヒドロキシルにより置換されうる。シクロアルキル基が１個以上の置換基により置換される場合、これらは好ましくは１、２、３または４個、特に１または２個の同一または異なる置換基により置換される。このような置換シクロアルキル基の例は４−メチルシクロヘキシル、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−アミノシクロヘキシルまたは２,３−ジメチルシクロペンチルである。置換基はシクロアルキル基の何れかの所望の炭素原子上にに存在する。
【００１６】
フェニル基およびナフチル基のような炭素環式アリール基やヘテロアリール基は特に断りがなければ未置換であるか、あるいは１個以上、例えば１、２、３または４個の同一または異なる置換基により置換され、その置換基は何れかの所望の位置に存在する。特に断りがなれけば、例えばアリール基の定義において示した置換基はこれらの基において置換基として存在しうる。式Ｉの化合物においてニトロ基が置換基として存在する場合、全部で２個までのニトロ基が分子中に存在しうる。例えばフェニル基のようなアリール基がさらにフェニル基を置換基として有する場合、後者のベンゼン環もまた未置換であるか、あるいは１個以上、例えば１、２、３または４個の同一または異なる基、例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル）アミノおよび（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル）カルボニルアミノからなる群より選択される基により置換されうる。
【００１７】
一置換フェニル基の場合、その置換基は２−位、３−位または４−位に存在し、二置換フェニル基の場合、その置換基は２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,４−位または３,５−位に存在する。三置換フェニル基の場合、その置換基は２,３,４−位、２,３,５−位、２,３,６−位、２,４,５−位、２,４,６−位または３,４,５−位に存在する。ナフチルは１−ナフチルまたは２−ナフチルである。一置換１−ナフチル基の場合、その置換基は２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位または８−位に存在し、一置換２−ナフチル基の場合は１−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位または８−位に存在する。多置換ナフチル基、例えば二置換または三置換ナフチル基の場合、その置換基もまたすべての可能な位置に存在しうる。
【００１８】
特に断りがなければ、ヘテロアリール基、飽和ヘテロ環式環の基、および窒素原子と結合した２個の基がこの窒素原子と一緒になって形成する環の基は好ましくは１、２、３または４個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有するヘテロ環、特に好ましくは１、２または３個、とりわけ１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有するヘテロ環から誘導される。特に断りがなければ、ヘテロ環は単環式または多環式、例えば単環式、二環式または三環式である。好ましくは、それらは単環式または二環式、特に単環式である。個々の環は好ましくは５、６または７個の環構成原子を含有する。式Ｉの化合物に存在する基が誘導される単環式および二環式ヘテロ環系の例はピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,３−ジオキサゾール、１,３−オキサゾール、１,２−オキサゾール、１,３−チアゾール、１,２−チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン、チオピラン、１,４−ジオキシン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,４,５−テトラジン、アゼピン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、１,３−オキサゼピン、１,３−チアゼピン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン、１,８−ナフチリジンおよび他のナフチリジン、プテリジン、またはフェノチアジンであり、それぞれ当該形態が知られており、安定ならば、飽和形態（ペルヒドロ形態）、部分的に不飽和の形態（例えばジヒドロ形態およびテトラヒドロ形態）、または完全に不飽和の形態である。適当なヘテロ環には、例えば飽和ヘテロ環のピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピン（ヘキサメチレンイミン）、ピペラジン、モルホリン、１,３−チアゾリンおよびチオモルホリンもまた含まれる。ヘテロ環基の飽和度は個々の定義において示される。不飽和ヘテロ環は例えば環系に１、２または３個の二重結合を含有することができ、単環式および多環式ヘテロ環の５員環および６員環は特に芳香族である。
【００１９】
ヘテロ環基は適当な環炭素原子を介して結合することができる。窒素ヘテロ環、例えばピロール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、１,３−チアゾリン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンなどはまた、特に当該窒素ヘテロ環が炭素原子に結合している場合、適当な環窒素原子を介して結合することができる。例えば、チエニル環は２−チエニル基または３−チエニル基として、フラン基は２−フリル基または３−フリル基として、ピリジル基は２−ピリジル基、３−ピリジル基または４−ピリジル基として、ピペリジン基は１−ピペリジニル基（＝ピペリジノ基）、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基または４−ピペリジニル基とて、（チオ）モルホリン基は２−（チオ）モルホリニル基、３−（チオ）モルホリニル基または４−（チオ）モルホリニル基（＝（チオ）モルホリノ基）として存在しうる。１,３−チアゾールから誘導される基は２−位、３−位、４−位または５−位を介して結合することができ、イミダゾールから誘導される基は１−位、２−位、４−位または５−位を介して結合することができる。
【００２０】
特に断りがなければ、ヘテロ環基は未置換であるか、あるいは１個以上、例えば１、２、３または４個の同一または異なる置換基を有する。ヘテロ環の置換基は何れかの所望の位置、例えば２−チエニル基または２−フリル基は３−位および／または４−位および／または５−位に、３−チエニル基または３−フリル基は２−位および／または４−位および／または５−位に、２−ピリジル基は３−位および／または４−位および／または５−位および／または６−位に、３−ピリジル基は２−位および／または４−位および／または５−位および／または６−位に、４−ピリジル基は２−および／または３−位および／または５−位および／または６−位に存在する。特に断りがなければ、存在する置換基は例えばアリール基の定義において示された置換基であり、飽和または部分的に不飽和のヘテロ環の場合はさらにオキソ基およびチオキソ基もまた置換もまたとして存在しうる。ヘテロ環の置換基および炭素環の置換基は環を形成することもでき、このような環が縮合して例えばシクロペンタ−縮合環、シクロヘキサ−縮合環またはベンゾ−縮合環のような環系を形成することができる。特に断りがなければ、ヘテロ環の置換可能な窒素原子の可能な置換基は例えば未置換および置換（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基、アリール基；−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは−ＣＯ−アリールのようなアシル基；あるいは−ＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは−ＳＯ2−アリールのようなスルホニル基である。適当な硫黄ヘテロ環はＳ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドとても存在しうる。すなわち、これらは硫黄原子の代わりにＳ(＝Ｏ）基またはＳ(＝Ｏ)2基を含有することができる。適当な窒素ヘテロ環はまたＮ−オキシドとして、またはカウンターイオンとして生理学的に許容しうる酸から誘導されるアニオンを用いた第四級塩とて存在しうる。ピリジル基は例えばピリジンＮ−オキシドとて存在しうる。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素、好ましくはフッ素または塩素である。
【００２１】
本発明は式Ｉの化合物のすべての立体異性体を包含する。式Ｉの化合物に含まれる不斉中心はすべて互いに独立してＳ位置またはＲ配置を有する。本発明はすべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、並びにすべての比率の２種以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。したがって、本発明は左旋性および右旋性対掌体としてエナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ化合物形態、並びにすべての比率の２種のエナンチオマーの混合物形態のエナンチオマーに関する。例えば二重結合またはシクロアルキル基にシス／トランス異性が存在する場合、本発明はシス形態、トランス形態およびすべての比率のこれらの形態の混合物に関する。個々の立体異性体は所望により慣用の方法、例えばクロマシグラフィーまたは結晶化による（混合物の分解により）；合成において立体化学的に均質の出発物質を使用することにより；あるいは立体選択的合成により製造することができる。適当ならば、立体異性体の分離前に誘導化を行うことができる。立体異性体混合物の分離は式Ｉの化合物の段階または合成中間体の段階で行うことができる。移動可能な水素原子が存在する場合、本発明は式Ｉの化合物のすべての互変異性体もまた包含する。
【００２２】
式Ｉの化合物が１個以上の酸性または塩基性基を含有する場合、本発明はまた相当する生理学的にまたは毒物学的に許容しうる塩、特に薬学的に利用できる塩に関する。したがって、酸性基を含有する式Ｉの化合物はこれらの基に関して例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として存在することができ、本発明に従って使用することができる。このような塩の例はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、あるいはアンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸との塩である。１個以上の塩基性、すなわちプロトン付加可能な基を含有する式Ｉの化合物は生理学的に許容しうる無機または有機酸との酸付加塩の形態で、例えば塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸などとの塩とて存在することができ、本発明に従って使用することができる。式Ｉの化合物が分子中に酸性および塩基性基を同時に含有する場合、上記の塩形態の他に本発明は分子内塩またはベタイン（両性イオン）もまた包含する。塩は当事者に知られている慣用の方法により、例えば溶媒または分散剤中で有機または無機酸または塩基と化合させることにより式Ｉの化合物から、あるいはアニオン交換またはカチオン交換により他の塩から得ることができる。本発明はまた、生理学的許容度が低いため直接薬剤とて使用するのには適していないが、例えば化学反応または生理学的に許容しうる塩の製造のための中間体として適している式Ｉの化合物の塩をすべて包含する。
【００２３】
さらに、本発明は式Ｉの化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物またはアルコール付加物、さらに式Ｉの化合物の誘導体、例えばエステルおよびアミド、並びにプロドラッグおよび活性代謝物質を包含する。
好ましくは、Ｒ1はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、Ｒ5Ｒ6Ｎおよびアリールからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ2は水素；ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、Ｒ5Ｒ6Ｎおよびアリールからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルである。Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルであり、Ｒ2は水素である、あるいはＲ1およびＲ2は同一または異なる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルである場合が特に好ましく、これらの基はすべて未置換であるか、または上記のように置換されている。Ｒ１は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルであり、そしてＲ2は水素である場合が格別に好ましい。Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキル、あるいはＯ、ＮＲ7およびＳ(Ｏ)mからなる群より選択される１または２個の同一または異なるヘテロ環構成原子を含有し、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよびアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−からなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５−員、６−員または７−員の飽和ヘテロ環式環の基である場合、Ｒ2は好ましくは水素である。Ｒ1またはＲ2を表わすアルキル基は好ましくは未置換または置換（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基である。Ｒ1またはＲ2を表わす（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキル基は好ましくは未置換または置換（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基である。
【００２４】
上記のＲ1およびＲ2の好ましい定義の他に、Ｒ1Ｒ2Ｎ基は環窒素原子を介して結合した、Ｒ1およびＲ2基を有する窒素原子の他に酸素原子、Ｓ(Ｏ)m基、またはＲ7基を有する窒素原子を別のヘテロ環構成原子として含有することができ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、Ｒ8Ｒ9Ｎ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルおよびＲ8Ｒ9Ｎ−ＣＯ−からなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５−員、６−員または７−員の飽和ヘテロ環式環の基である場合が好ましい。Ｒ1Ｒ2Ｎを表わすヘテロ環式環の基は好ましくは５−員または６−員の飽和ヘテロ環式環、特に好ましくはすべて上記のように置換されうるピペリジン、モルホリン、チオモルホリン（およびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド）またはピペラジン、格別に好ましくは未置換ピペリジン、モルホリンまたはチオモルホリン（およびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド）、またはＮ−メチルピペラジンから誘導される。
【００２５】
Ｒ3を表すアリール基は好ましくは未置換または置換フェニル、特に好ましくは置換フェニル、格別に好ましくは上記のアリールについて示したものから選択される１または２個の置換基により置換されたフェニルである。特に好ましくは、Ｒ3はハロゲンおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される１または２個の同一または異なる置換基により置換されたフェニルであり、より好ましくは塩素またはメチルにより置換されたフェニルである。Ｒ3を表す一置換フェニル基の置換基は好ましくはパラ−位に存在する。
Ｒ4は好ましくは（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキル、トリフルオロメチル、あるいは未置換または置換フェニルであり、特に好ましくは直鎖状または分枝状（Ｃ3〜Ｃ4）−アルキル、例えばｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルである。
【００２６】
アリールは好ましくは上記のように置換されうるフェニル、あるいはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１または２個、特に１個のヘテロ原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリール、特に好ましくは未置換または置換フェニル、あるいは未置換ピリジル、チエニルまたはフリルであり、格別に好ましくは未置換または置換フェニル、あるいは未置換ピリジルである。
好ましい式Ｉの化合物はその中に含まれる１個以上の基が好ましい意味を有するものであり、本発明は好ましい置換基の定義のすべての組み合わせに関する。本発明はまた、すべての好ましい式Ｉの化合物、すべてのそれらの立体異性体、すべての比率のそれらの混合物、およびそれらの生理学的に許容しうる塩を包含する。
【００２７】
本発明はまた、下記で説明され、それにより本発明の化合物が得られる式Ｉの化合物の製造法に関する。式Ｉの化合物は最初に式IIのアミジンをそれ自体知られている方法で、３−位にＲ4基を有する式IIIの３−オキソプロピオン酸エステルと反応させて式IVの４−ヒドロキシピリミジンを得ることにより製造することができる。式IIIのＲは例えばメチルまたはエチルのような（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである。次に、式IVのヒドロキシピリミジンを例えば４−ハロピリミジンへの変換により活性化する。例えば、式IVの化合物をオキシ塩化リンのようなハロゲン化リンと反応させて式Ｖの４−クロロピリミジンに変換することができる。式Ｖの化合物(またはヒドロキシピリミジンの他の反応性誘導体)を所望の式VIのアミンと反応させるとにより塩素をアミノ基と置換して本発明の式Ｉの化合物が得られる。この置換反応に適した溶媒は例えば水；メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール；テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のようなアミド；あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンのような炭化水素またはハロゲン化炭化水素である。
【００２８】
【化５】
Figure 0004594526
【００２９】
式Ｉの化合物を合成するための反応は広範囲の温度で行うことができる。２０℃〜１５０℃の反応温度が好ましい。例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムアルコキシド、トリエチルアミンまたはピリジンのような適当な塩基を加えて、さらに最初および最後の工程で過剰の式IIのアミジンまたは式VIのアミンを追加して反応を促進することができる。式IIの遊離アミジンの代わりに、相当するアミジニウム塩を使用することもできる。この場合、塩基を加えて最初の工程を行うことが特に有利である。式IVおよびＶの中間体と式Ｉの最終化合物は結晶化、昇華、クロマトグラフィーまたは蒸留のような慣用の方法により反応混合物から分離でき、また所望により精製することができるが、個々の状況に応じて中間体を単離することなく、さらに反応させることができる。その上、得られる化合物の官能基を変換することができる。例えば、３−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸または過酸化水素のようなペルオキシ化合物で酸化することによりチオエーテル基をスルホンまたはスルホキシドに変換することができ、あるいはカルボン酸エステル基を加水分解してカルボン酸にすることができる。
【００３０】
式Ｉの化合物を合成するための反応はすべて当業者によく知られており、例えばHouben-Weylの「有機化学の方法」またはJohn Wiley & Sonsの「有機反応」に記載されているような文献既知の方法に従って標準条件下で、またはそれと同様にして行うことができる。個々の条件に応じて、式Ｉの化合物の合成において副反応を回避するために保護基を導入して特定の官能基を一時的にブロックし、その後再び遊離させること、または最初に前駆体形態の官能基を使用し、後の工程で所望の官能基を生成させることが有利または必要である。このような合成戦略および個々の場合に適した保護基または前駆体は当業者に知られている。出発物質の式IIのアミジンまたはそれらの塩、式IIIのオキソエステルおよび式VIのアミンは商業的に入手でき、あるいは既知方法により、またはそれと同様にして製造することができる。
【００３１】
本発明の式Ｉの化合物は可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化によりｃＧＭＰ濃度の増加をひき起こすため、低いまたは減少したｃＧＭＰ濃度と関係がある；このような濃度により起こる；あるいはその治療または予防において存在するｃＧＭＰの濃度増加が望ましい病気の治療および予防において有用な物質である。式Ｉの化合物によるｓＧＣの活性化は例えば下記の活性試験で調べることができる。
【００３２】
低いｃＧＭＰ濃度と関係がある、ｃＧＭＰ濃度の増加が望ましい。またはその治療および予防において式Ｉの化合物を使用することができる病気および病的状態は例えば内皮機能不全、心拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安定および不安定狭心症、血栓症、再発狭窄症、心筋梗塞、卒中、心不全または肺高血圧のような心臓血管疾患、あるいは例えば勃起性機能不全、気管支喘息、慢性腎不全および糖尿病である。さらに、式Ｉの化合物は肝硬変の治療および制限された学習能力または記憶力の改善に使用することができる。
【００３３】
したがって、式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容されうる塩は動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトにおいて単独で、互いに混合して、または医薬製剤の形態で薬剤として使用することができる。したがって、本発明はまた、薬剤として使用される式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩、ｃＧＭＰバランス障害を正常化するためのそれらの使用、特に上記症候群の治療および予防におけるそれらの使用、並びにそのための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。そらに、本発明は活性成分として有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体、すなわち１種以上の慣用の薬学的に許容しうるビヒクルおよび／または賦形剤（または添加剤）を含有する医薬製剤（または医薬組成物）に関する。
【００３４】
本発明の薬剤は例えば丸剤、錠剤、フィルムコーティング錠、コーティング錠、顆粒剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤；水性、アルコール性または油性液剤；シロップ剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口的に、あるいは例えば座剤の形態で経腸的に投与することができる。しかしながら、投与は非経口的に、例えば注射剤または注入剤の形態で皮下に、筋肉内に、または静脈内に行うこともできる。さらに可能な投与形態は例えば軟膏剤、チンキ剤、噴霧剤または経皮治療剤の形態での経皮または局所適用、あるいは鼻内噴霧剤またはエアゾル剤の形態での吸入投与、あるいは例えばマイクロカプセル剤、インプラントまたはロッド剤である。好ましい投与形態は例えば治療する病気およびその程度に依存する。

【００３５】
医薬製剤は通常０.２〜５００mg、好ましくは１〜２００mgの式Ｉの活性化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩を含有する；製剤の性質および用途に応じて含まれる活性化合物の量を多くすることもできる。医薬製剤はそれ自体知られている方法で製造することができる。このため、１種以上の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩を１種以上の液状または固体状薬用ビヒクルおよび／または添加剤と一緒に、所望により治療的または予防的作用を有する他の薬学的に活性な化合物を組み合わせて適当な投与形態または剤形にし、次にそれをヒト医学または獣医学において薬剤として使用することができる。医薬製剤は通常０.５〜９０重量％の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩を含有する。
【００３６】
例えば丸剤、錠剤、コーティング錠および硬質ゼラチンカプセル剤を製造する場合、ラクトース、デンプン、例えばトウモロコシデンプン、またはデンプン誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤および座剤のためのビヒクルは例えば脂肪、ろう、半固体状および液状ポリオール、天然または硬化油などである。液剤、例えば注射剤；乳剤またはシロップ剤の製造に適したビヒクルは例えば水、生理的食塩水、エタノールのようなアルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油などである。式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩を凍結乾燥し、得られる凍結乾燥物を例えば注射剤または注入剤の製造において使用することもできる。マイクロカプセル剤、インプラントまたはロッド剤に適したビヒクルは例えばグリコール酸および乳剤のコポリマーである。
【００３７】
活性化合物およびビヒクルの他に、医薬製剤はさらに慣用の賦形剤または添加剤、例えば充てん剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、着香剤、濃稠化剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポー効果を達成するための物質、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤または抗酸化剤を含有することができる。
【００３８】
投与する式Ｉの活性化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩の投与量は個々の症例に応じて変動し、通常は最適な作用となるように個々の状態に合わせる。したがって、それは治療する病気の性質および程度；治療する人間または動物の性別、年令、体重および個々の反応性；使用する化合物の効力および作用持続時間；その治療が急性または慢性であるか、予防を行うかどうか；あるいは式Ｉの化合物の他に別の活性化合物を投与するかどうかに依存する。一般に、所望の作用を達成するためには、体重が約７５kgの成人に投与する場合、１日の投与量は約０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.１〜１０mg／kg、特に好ましくは０.３〜５mg／kg（体重１kgあたりのmg）が適当である。１日の投与量は１回で、または特に比較的多量に投与する場合は数回、例えば２、３または４回に分けて投与することができる。適当ならば、個々の反応に応じて、指示された１日の投与量を少なくする、または多くする必要がある。
【００３９】
式Ｉ化合物は可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。この特性のため、ヒト医学および獣医学における薬学的に活性な化合物としてだけでなく、それらは科学的ツールとして、またはこのタイプのグアニル酸シクラーゼに対する作用が関与する生化学的研究の補助物質として、さらに例えば細胞または組織試料の試験管内診断における診断薬として使用することもできる。さらに、すでに上記したように、式Ｉの化合物およびそれらの塩は他の薬学的に活性な化合物を製造するための中間体として有用である。
次の実施例は本発明の例示であり、それを制限するものではない。
【００４０】
【実施例】
実施例１
２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピルピリミジン
１９.１ｇの４−クロロベンズアミジン塩酸塩、１５.８ｇのエチル４−メチル−３−オキソペンタノエート、１１.２ｇのカリウムｔ−ブトキシドおよび２００mlのエタノールの混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、固体を吸引ろ過し、水および少量のエタノールで洗浄し、４０℃で真空乾燥した。収量：１２.５ｇ。融点：１６４℃。
次の化合物を同様にして製造した：
【００４１】
実施例２
２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン；融点：２５８℃。
実施例３
２−（４−クロロフェニル）−６−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシピリミジン；融点：１９３℃。
実施例４
２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−フェニルピリミジン；融点：３０６℃。
実施例５
２−（４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピルピリミジン；融点：１６４℃。
実施例６
２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピルピリミジン；融点：２０３℃。
実施例７
２−（４−アミノカルボニルフェニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピルピリミジン；融点：２９４℃。
【００４２】
実施例８
４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン
１２ｇの２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピルピリミジンおよび３５mlのオキシ塩化リンの混合物を９０℃で３時間攪拌しながら加熱した。過剰のオキシ塩化リンの殆んどを真空下で留去し、残留物を１００mlの氷水に加え、攪拌した。生成した固体の白色沈殿物を吸引ろ過し、室温で真空乾燥した。収量：１１.４ｇ。融点：７４℃。
次の化合物を同様にして製造した:
【００４３】
実施例９
４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６−トリフルオロメチルピリミジン；融点：７６℃。
実施例１０
４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６−ｔ−ブチルピリミジン；融点：９３℃。
実施例１１
４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６−フェニルピリミジン；融点：１２７℃。
実施例１２
４−クロロ−２−（４−メチルフェニル）−６−イソプロピルピリミジン；融点：油状物。
実施例１３
４−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン；融点：５９℃。
【００４４】
実施例１４
２−（４−アミノカルボニルフェニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピルピリミジンから出発する同様の反応で融点１１４℃の４−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−６−イソプロピルピリミジンを得た。
実施例１５
２−（４−クロロフェニル）−６−イソプロピル−４−（（２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−ピリミジン二塩酸塩
５３４mgの４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６−イソプロピルピリミジンおよび１.８ｇの４−アミノ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジンの混合物を１５０℃で２時間攪拌しながら加熱した。冷却後、２０mlの水を加え、混合物を室温で攪拌した。白色の沈殿物を吸引ろ過し、真空下で乾燥し、２０mlの酢酸エチルに取った。塩化水素を加えて表題化合物を沈殿させ、吸引ろ過し、真空下で乾燥した。収量：０.８ｇ。融点：３５９℃。
実施例１６
２−（４−クロロフェニル）−６−イソプロピル−４−モルホリノピリミジン
２６７mgの４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６−イソプロピルピリミジンおよび５２２mgのモルホリンの混合物を１３０℃で2時間加熱した。冷却後、２０mlの水を加え、混合物を攪拌し、固体を吸引ろ過し、５０℃で真空乾燥した。収量：０.２８ｇ。融点：１２３℃。
【００４５】
次の式Ｉの化合物を実施例１５および１６と同様にして製造した。「融点」の欄に酸が記載されている場合、化合物は記載した酸の酸付加塩形態で得られたことを示す。「2ＨＣｌ」なる表示は化合物が二塩酸塩として得られたことを意味する。
【００４６】
【表１】
Figure 0004594526
【００４７】
【表２】
Figure 0004594526
【００４８】
【表３】
Figure 0004594526
【００４９】
【表４】
Figure 0004594526
【００５０】
【表５】
Figure 0004594526
【００５１】
実施例１４４
２−（４−クロロフェニル）−６−イソプロピル−４−（１−オキソチオモルホリノ）ピリミジン
０.２５ｇの２−（４−クロロフェニル）−６−イソプロピル−４−チオモルホリノピリミジンを１mlの氷酢酸に溶解し、０.０６８mlの３５％過酸化水素溶液で処理した。２時間後、混合物を２０mlの水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を１０mlの水と一緒に振盪して２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮した。残留物をイソプロパノールから再結晶した。収量：０.１８ｇ。融点：１７１℃。
次のスルホキシドおよびスルホンを同様にして製造した：
【００５２】
実施例１４５
２−（４−クロロフェニル）−６−イソプロピル−４−（１,１−ジオキソチオモルホリノ）ピリミジン；融点：２２６℃
実施例１４６
２−（４−クロロフェニル）−６−イソプロピル−４−（１−オキソ−１,３−チアゾリジン−１−イル）ピリミジン；融点：１２８℃
実施例１４７
２−（４−クロロフェニル）−４−（（２−エチルスルフィニルエチル）アミノ）−６−イソプロピルピリミジン；融点：１０３℃
実施例１４８
６−イソプロピル−２−（４−メチルフェニル）−４−（１−オキソチオモルホリノ）ピリミジン；融点：１５２℃
実施例１４９
２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−イソプロピル−４−（１−オキソチオモルホリノ）ピリミジン；融点：１８７℃
【００５３】
薬理試験
可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化
グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）のサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）およびピロリン酸塩への変換を触媒する可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の本発明の化合物による活性化を Amersham のエンザイムイムノアッセイ（ＥＩＡ）により定量した。このために試験物質を最初にマイクロタイタープレートにおいてｓＧＣと一緒にインキュベートし、次に得られるｃＧＭＰの量を測定した。
【００５４】
使用したｓＧＣはウシ肺から単離した（「酵素学の方法」第195巻、第377頁を参照）。試験溶液（１００μl／ウエル）は５０mMのトリエタノールアミン（ＴＥＡ）緩衝液（pH７.５）、３mMのＭｇＣｌ2、３mMの換言グルタチオン（ＧＳＨ）、０.１mMのＧＴＰ、１mMの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＡ）、適当に希釈された酵素溶液および試験物質、または対照実験の場合は溶媒を含んだ。試験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、そして溶液を試験バッチ中における試験物質の最終濃度ｃが５０μMとなるようにＤＭＳＯ／水で希釈した。試験バッチ中のＤＭＳＯ濃度は５％（ｖ／ｖ）である。ｓＧＣを加えて反応を開始した。反応混合物を３７℃で１５〜２０分間インキュベートし、次に氷冷して停止試薬（５０mMのＥＤＴＡ、pH８.０）を加えることによの反応を停止した。５０μlのアリコートを採取し、Amersham ｃＧＭＰ ＥＩＡキットのアセチル化プロトコルを使用するｃＧＭＰ含量の測定に使用した。試料の吸収量をマイクロタイタープレート読み取り装置において４５０nm（基準波長６２０nm）で測定した。同一実験条件下で得られた検量線によりｃＧＭＰ濃度を定量した。試験物質によるｓＧＣの活性化を（試験物質の代わりに溶媒を使用した）対照実験で得られた基礎酵素活性のｎ−倍刺激として表示する（次式
【数１】
Figure 0004594526
に従って計算した）。
次の結果が得られた。
【００５５】
Figure 0004594526
Figure 0004594526

Claims (10)

  1. 式Ｉ
    Figure 0004594526
    ［式中、Ｒ1はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ5Ｒ6Ｎおよびアリールからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキル；またはＯ、ＮＲ7およびＳ(Ｏ)mからなる群より選択される１または２個の同一または異なるヘテロ環構成原子を含有し、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよびアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−からなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５−員〜７−員の飽和ヘテロ環式環の基であり；そして
    Ｒ2は水素；ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、Ｒ5Ｒ6Ｎおよびアリールからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキル；またはＯ、ＮＲ7およびＳ(Ｏ)mからなる群より選択される１または２個の同一または異なるヘテロ環構成原子を含有し、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよびアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−からなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５−員〜７−員の飽和ヘテロ環式環の基であり；あるいは
    Ｒ1Ｒ2Ｎは環窒素原子を介して結合した、Ｒ1およびＲ2基を有する窒素原子の他にＯ、ＮＲ7およびＳ(Ｏ)mからなる群より選択されるヘテロ環構成原子を含有することができ、
    （Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、Ｒ8Ｒ9Ｎ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルおよびＲ8Ｒ9Ｎ−ＣＯ−からなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５−員〜７−員の飽和ヘテロ環式環の基であり；
    Ｒ3はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ（(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)2、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＨＯおよび−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されたフェニルであり；
    Ｒ4は（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル、トリフルオロメチル、またはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ（(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)2、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＨＯおよび−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニルであり;
    Ｒ5およびＲ6は水素および（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される同一または異なる基であり、あるいはＲ5Ｒ6Ｎ基は環窒素原子を介して結合した、Ｒ5およびＲ6基を有する窒素原子の他に酸素原子、Ｓ(Ｏ)m基または窒素原子を別のヘテロ環構成原子として含有することができ、環炭素原子上に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基を有することができ、また環窒素原子上にＲ7基を有することができる５−員〜７−員の飽和または不飽和ヘテロ環式環の基であり；
    Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシカルボニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ8Ｒ9Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ10−ＳＯ2−またはアリールであり、もしＲ7がＲ1Ｒ2Ｎであるピペラジノ基に存在するならば、この基は炭素環式アリールまたは炭素環式アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルではなく；
    Ｒ8およびＲ9は水素および（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される同一または異なる基であり；
    Ｒ10は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリールまたはＲ8Ｒ9Ｎであり；
    アリールはそれぞれハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)2、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＨＯおよび−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり；
    ヘテロアリールはそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個以上の同一または異なる環ヘテロ原子を含有する５−員または６−員の単環式芳香族ヘテロ環、または８−員〜１０−員の二環式芳香族ヘテロ環の基であり；
    ｍは０、１または２である］の化合物、それらのすべての立体異性体、すべての比率のそれらの混合物、またはそれらの生理学的に許容しうる塩［但し、同時にＲ4がｔ−ブチル、トリフルオロメチルまたは２−メチルフェニルであり、Ｒ3がハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ 1 −Ｃ 4 ）−アルキルおよびＣＦ3からなる群より選択される１または２個の同一または異なる置換基により置換されたフェニルであり、Ｒ1Ｒ2Ｎが（Ｃ 1 −Ｃ 4 ）−アルキル−ＮＨ−、（（Ｃ 1 −Ｃ 4 ）−アルキル)2Ｎ−またはＲ12Ｒ13Ｎ−（ＣＨ2)p−ＮＨ−であり、ｐが２または３であり、そしてＲ12およびＲ13が水素および（Ｃ 1 −Ｃ 4 ）−アルキルからなる群より選択される同一または異なる基であるか、あるいはＲ12Ｒ13Ｎ基が環窒素原子を介して結合した、５−員または６−員の飽和ヘテロ環式環の基である式Ｉの化合物は除外される］。
  2. Ｒ1がヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、Ｒ5Ｒ6Ｎおよびアリールからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルであり；そして
    Ｒ2が水素；ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ5Ｒ6Ｎおよびアリールからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルであり；あるいは
    Ｒ1Ｒ2Ｎが環窒素原子を介して結合した、Ｒ1およびＲ2基を有する窒素原子の他に酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｍ基、またはＲ7基を有する窒素原子を別のヘテロ環構成原子として含有することができ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、Ｒ8Ｒ9Ｎ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルおよびＲ8Ｒ9Ｎ−ＣＯ−からなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５−員、６−員または７−員の飽和ヘテロ環式環の基である請求項１記載の式Ｉの化合物、そのすべての立体異性体、すべての比率のそれらの混合物、またはその生理学的に許容しうる塩。
  3. Ｒ1がヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ5Ｒ6Ｎおよびアリールからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルであり、そしてＲ2が水素である、あるいはＲ1およびＲ2がヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、Ｒ5Ｒ6Ｎおよびアリールからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる同一または異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである請求項１または２記載の式Ｉの化合物、そのすべての立体異性体、すべての比率のそれらの混合物、またはその生理学的に許容しうる塩。
  4. Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルであり、そしてＲ2が水素である請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物、そのすべての立体異性体、すべての比率のそれらの混合物、またはその生理学的に許容しうる塩。
  5. Ｒ1Ｒ2Ｎ−がピペリジノ、モルホリノおよびチオモルホリノ（およびそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド）およびピペラジノからなる群より選択される未置換のまたは置換された基である請求項１または２記載の式Ｉの化合物、そのすべての立体異性体、すべての比率のそれらの混合物、またはその生理学的に許容しうる塩。
  6. Ｒ4が（Ｃ3−Ｃ4）−アルキルである請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物、そのすべての立体異性体、すべての比率のそれらの混合物、またはその生理学的に許容しうる塩。
  7. 式IVの４−ヒドロキシピリミジンを活性化し、それを式VIのアミンと反応させる
    Figure 0004594526
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１〜６で定義された意味を有する）ことからなる請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物の製造法。
  8. 請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物１種以上またはその生理学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体を含有する医薬製剤。
  9. 請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩を含む可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤。
  10. 内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、狭心症、血栓症、再発狭窄症、心筋梗塞または肺高血圧の治療または予防のための医薬の製造における請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用。
JP2000564948A 1998-08-13 1999-08-04 置換４−アミノ−２−アリールピリミジン、それらの製造、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 Expired - Fee Related JP4594526B2 (ja)

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