JPH04273870A - ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造と医療における使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は２−アミノピリミジン−４−カル
ボキサミド誘導体、その製造、およびその医療における
使用に関する。

【０００２】本発明の化合物は、以下の反応式１中の一
般式（Ｉ）で示される。

【化７】 上記式中、ｍは０または１、ｐは０または１、ｑは１ま
たは２、ｎは２または３、Ｒ１は水素原子あるいはメチ
ル基、Ｘは水素、フッ素、塩素、メトキシ基、メチル基
、およびイソプロピル基から選択された、１または複数
の原子あるいは原子団、を表す。

【０００３】本発明の化合物は遊離の塩基の状態でも、
あるいは医薬的に許容される酸の付加塩の状態でも存在
でき、またラセミ混合体としてもあるいは純粋な光学異
性体としても存在しうる。

【０００４】本発明に従えば、一般式（Ｉ）の化合物は
上記の反応式１に例示した方法に従って製造することが
できる。

【０００５】一般式（ＩＩ）のアミン（式中のＸ、ｍ、
ｐおよびｑは前記と同意義）、あるいはその塩酸塩をハ
ロゲン化した試薬（ＩＩＩ）（式中Ｙはハロゲン原子、
ｎおよびＲ１は前記と同意義、Ｒはアミノ保護基（例え
ばトリフェニルメチル基）を表す。もしくは、Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８９），３２（８），１９２１−
１９２６およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ（１９
８９），３７（１），１００−１０５に述べられている
ように、Ｒ１とＲは両者でフタルイミド基のような保護
基を形成する）と反応させる。この反応はジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）のような非プロトン性溶媒中で、ト
リエチルアミン（ＴＥＡ）のような有機塩基かあるいは
炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）のような無機塩基の存在下
、４０〜１００℃の温度で行う。

【０００６】一般式（ＩＶ）のジアミンが得られ、その
末端アルキルアミンを脱保護する。Ｒがトリフェニルメ
チル基の場合には、脂肪族アルコール（例えばメタノー
ル）中で塩酸ガスを用いて、０℃〜６０℃の温度で反応
を行い、ＲおよびＲ１が両者でフタルイミド基を形成し
ている場合には、前に引用した参考文献に述べられてい
るのと同様の処理（例えばヒドラジン処理）を行う。

【０００７】こうして一般式（Ｖ）のアミンが得られ、
このアミンを２−クロロピリミジン−４−カルボキサミ
ド（ＶＩ）と非プロトン性溶媒（例；ＤＭＦ）中で、塩
基（例；Ｋ２ＣＯ３）の存在下、２０℃〜４０℃の温度
で反応させ、一般式（Ｉ）の２−アミノピリミジン−４
−カルボキサミド誘導体を得る。

【０００８】フェノキシピペリジン類（ＩＩ）はアメリ
カ合衆国特許Ｎｏ．４，０３１，２２１、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．（１９７４）　１７（９）　１０００−１０
０８およびデンマーク特許Ｎｏ．１，９６４，５１５に
述べられているのと同様の方法で得ることができる。フ
ェノキシメチルピペリジン類（ＩＩ）はＪ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．（１９８７）　３０（１）　２２２−５、デン
マーク特許Ｎｏ．２，７３７，６３０、デンマーク特許
Ｎｏ．２，５４９，９９９、イギリス特許Ｎｏ．１，２
０３，１４９およびフランス特許Ｎｏ．２，０１０，６
１５に述べられているのと同様の方法で合成できる。

【０００９】ω−ハロ−Ｎ−（トリフェニルメチル）ア
ルキルアミン類（ＩＩＩ）および２−クロロピリミジン
−４−カルボキサミドについてはフランス特許Ｎｏ．８
９／１７，３０４に述べられている。

【００１０】ハロゲン化された試薬（ＩＩＩ）は、Ｒ１
およびＲ２が両者でフタルイミド基を形成する場合も、
またＲ１がＨあるいはＣＨ３の場合も共に市販されてい
るが、下記の反応式２に従って製造することもできる。

【化８】 即ち、ω−ハロアルキルアミン（ＶＩＩ）を式ＲＣｌで
示される化合物（本例ではトリチルクロリド）と、塩化
メチレンのようなハロゲン化された不活性溶媒中で、ト
リエチルアミンのような有機塩基の存在下、２０〜８０
℃の温度で反応させることによって合成できる。

【００１１】２−クロロピリミジン−４−カルボキサミ
ド（ＶＩ）は下記の反応式３に従って、２−クロロピリ
ミジン−４−カルボニトリル（ＶＩＩＩ）から、ギ酸中
で塩酸ガス処理して合成することができる。２−クロロ
ピリミジン−４−カルボニトリルはＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅ
ｍ．（１９６４），１，１３０−１３３に述べられた方
法に従って合成する。

【化９】

【００１２】以下の実施例は本発明の数種の化合物の製
造について例示するものである。

【００１３】微量元素分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクト
ルにより、得られた生成物の構造を確認した。

【００１４】実施例１　　２−［［３−［４−（４−フ
ルオロフェノキシ）−１−ピペリジル］プロピル］アミ
ノ］ピリミジン−４−カルボキサミド １．１　　２−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ
）−１−ピペリジル］プロピル］−１Ｈ−イソインドー
ル−１，３（２Ｈ）−ジオン ＤＭＦ９０ｍｌ中の、４−（４−フルオロフェノキシ）
ピペリジン塩酸塩　９．２６ｇ（０．０４モル）、３−
ブロモプロピル−Ｎ−フタルイミド　１０．７２ｇ（０
．０４モル）およびＫ２ＣＯ３　１３．８９ｇ（０．１
モル）を１００℃で３時間反応させる。

【００１５】反応混合物を氷水中に注ぐ。酢酸エチルで
３回抽出し、有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄
する。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮す
る。標記の化合物が得られる。収率：１００％　　。

【００１６】１．２　　４−（４−フルオロフェノキシ
）−１−ピペリジンプロパンアミンエタノール　２８０
ｍｌ中の２−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）
−１−ピペリジル］プロピル］−１Ｈ−イソインドール
−１，３（２Ｈ）−ジオン　１３．８ｇ（０．０４モル
）およびヒドラジン　３．９ｍｌ（０．０８モル）を還
流温度で３時間反応させ、その混合物を終夜放置する。 次いで、濃塩酸　１５ｍｌおよび水　２０ｍｌを添加す
る。この混合物を還流温度で３時間放置し、濾過して濃
縮する。残渣を水で取り出し、濾過して水で洗浄する。 濾液をエーテルで２回洗浄し、ＮａＯＨでアルカリ性に
して、塩化メチレンで３回抽出する。この溶液をＮａ２
ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮する。標記の化合物が得
られる。収率：８６％　　。

【００１７】１．３　　２−［［３−［４−（４−フル
オロフェノキシ）−１−ピペリジル］プロピル］アミノ
］ピリミジン−４−カルボキサミド ＤＭＦ　８０ｍｌ中の４−（４−フルオロフェノキシ）
−１−ピペリジンプロパンアミン　３．８ｇ（０．０１
５モル）、２−クロロピリミジン−４−カルボキシアミ
ド　２．３６ｇ（０．０１５モル）およびＫ２ＣＯ３　
２．０７ｇ（０．０２２５モル）を反応させる。この混
合物を室温で４８時間撹拌する。これを氷水に注ぎ、酢
酸エチルで３回抽出する。有機層を水で３回洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮する。

【００１８】５ｇの塩基が得られ、この塩基をエタノー
ル＋塩化メチレン混合液中に取り出し、フマール酸１．
５５ｇ（０．０１３３モル）のエタノール　２００ｍｌ
溶液を加える。この混合物を１／３に濃縮し、放置して
結晶化させる。収率：６１％　　Ｍ．ｐ．１７１−１７
４℃　　。

【００１９】実施例２　　２−［［３−［３−（フェノ
キシメチル）−１−ピペリジル］プロピル］アミノ］ピ
リミジン−４−カルボキサミド ２．１　　２−［３−［３−（フェノキシメチル）−１
−ピペリジル］プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１
，３（２Ｈ）−ジオン ＤＭＦ　８５ｍｌに溶解させた３−（フェノキシメチル
）−ピペリジン塩酸塩６．８ｇ（０．０３モル）、３−
ブロモプロピル−Ｎ−フタルイミド　８ｇ（０．０３モ
ル）およびＫ２ＣＯ３　１０．４ｇ（０．０７５モル）
を１５０ｍｌの丸底３口フラスコに入れる。この混合物
を１００℃で２時間撹拌する。これを氷水中に注ぎ、酢
酸エチルで３回抽出し、有機層を水で３回洗浄して、最
後に飽和食塩水で洗浄する。この溶液をＭｇＳＯ４で乾
燥し、濾過して濃縮する。２ｇの油状物質が得られる（
１００％収率）。

【００２０】２．２　　３−（フェノキシメチル）−１
−ピペリジンプロパンアミン ヒドラジン　２．９ｍｌ（０．０６モル）を、エタノー
ル　２２６ｍｌ中の２−［３−［３−（フェノキシメチ
ル）−１−ピペリジル］プロピル］−１Ｈ−イソインド
ール−１，３（２Ｈ）−ジオン　１１．３ｇ（０．０３
モル）に加える。この混合物を３時間撹拌しながら還流
温度まで加熱する。 これを放置冷却し、濾過し、濾紙をエタノールで洗浄し
て濾液を濃縮する。残渣をエーテルで取り出す。濾液を
濃縮して４．６ｇの黄色の油状物質を得る。

【００２１】２つの不溶部分を水１００ｍｌおよび濃塩
酸２５ｍｌ中に取り出す。この混合物を２時間３０分撹
拌しながら加熱し還流させる。この溶液を放置冷却する
。これを濾過し、濾紙を少量の水で洗浄して、全層をＮ
ａＯＨ（苛性ソーダ）でアルカリ性にする。これをエー
テルで３回抽出し、有機層を水で１回洗浄する。この溶
液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮する。２．３
ｇの油状物質が得られる。

【００２２】２．３　　２−［［３−［３−（フェノキ
シメチル）−１−ピペリジル］プロピル］アミノ］ピリ
ミジン−４−カルボキサミド ＤＭＦ　３５ｍｌ中の３−（フェノキシメチル）−１−
ピペリジンプロパンアミン　３．４５ｇ（０．０１４７
モル）、２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド２
．３２ｇ（０．０１４７モル）およびＫ２ＣＯ３　３ｇ
（０．０２２モル）を２５０ｍｌ丸底フラスコに入れる
。この混合物を室温で４８時間撹拌する。これを水中に
注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を水で４回洗
浄し、その溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮す
る。得られた油状物をエーテルで取り出し、その混合物
を濾過する。

【００２３】５．３ｇ（０．０１４３モル）の塩基が得
られ、この塩基を少量のエタノールに取り出す。エタノ
ール　２００ｍｌに溶解したフマール酸　１．６６ｇ（
０．０１４３モル）の溶液を加える。この混合物をほぼ
乾固するまで濃縮し、少量のエーテルを加える。生成物
は結晶化する。これを濾過し、エタノール中で再結晶さ
せる。 収率：６６％、Ｍ．ｐ．　１４４−１４６℃　　。

【００２４】実施例３　　２−［［３−［３−［（４−
フルオロフェノキシ）メチル］−１−ピペリジル］プロ
ピル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド ３．１　　３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］
−Ｎ−（トリフェニルメチル）−１−ピペリジンプロパ
ンアミンＤＭＦ　５０ｍｌ中の３−［（４−フルオロフ
ェノキシ）メチル］ピペリジン塩酸塩　６．１４ｇ（０
．０２５モル）、３−ブロモ−Ｎ−トリフェニルメチル
プロパンアミン　１０．４６ｇ（０．０２７５モル）お
よび炭酸カリウム　８．６４ｇ（０．０６２５モル）を
反応させる。反応混合物を７．５時間、９０−９５℃に
加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水　１５０ｍｌ
に注ぎ、酢酸エチル　１００ｍｌで３回抽出する。有機
層を合わせて水で洗浄し、乾燥する。合わせた有機層を
濾過して留去する。クロマトグラフィー後、生成物が得
られる。 ３．２　３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−
１−ピペリジンプロパンアミン塩酸塩 ９．９ｇの３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］
−Ｎ−（トリフェニルメチル）−１−ピペリジンプロパ
ンアミンをメタノール　３００ｍｌに懸濁させ、反応混
合物を氷／塩／水混合物で冷却しながら、塩酸ガスを２
０分間吹き込む。反応混合物を還流温度で５時間加熱し
た後、室温に冷却する。これを留去し、濾過する。再結
晶および乾燥の後、５．８１ｇの生成物が得られる。Ｍ
．ｐ．　１３０−１３４℃。

【００２６】３．３　　２−［［３−［３−［（４−フ
ルオロフェノキシ）メチル］−１−ピペリジル］プロピ
ル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド ３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１−ピペ
リジンプロパンイミン塩酸塩　　５．０９ｇ（０．０１
５モル）、２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド
２．３６ｇＫ２ＣＯ３　７．２６ｇ（０．０５２５モル
）およびヨウ化ナトリウム０．２ｇをＤＭＦ　４５０ｍ
ｌに懸濁させる。反応混合物をアルゴン下で２１時間撹
拌し、水　２００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出す
る。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過して留去する。 ３．３５ｇの生成物が得られ、この生成物を、エタノー
ル／エチルエーテル混合液中のフマール酸　１ｇと反応
させる。このフマール酸塩をエタノール中で再結晶させ
る。収率：５１．６５％　　Ｍ．ｐ．　１５０−１５３
℃　　。

【００２７】実施例４　　２−［［３−［４−［［５−
メチル−２−（１−メチルエチル）フェノキシ］メチル
］−１−ピペリジル］プロピル］アミノ］ピリミジン−
４−カルボキサミド ４．１　　４−［［５−メチル−２−（１−メチルエチ
ル）フェノキシ］メチル］−Ｎ−（トリフェニルメチル
）−１−ピペリジンプロパンアミン ＤＭＦ　１１３ｍｌ中の４−［［５−メチル−２−（１
−メチルエチル）フェノキシ］メチル］ピペリジン塩酸
塩　１１．３５ｇ（０．０４モル）、３−ブロモプロピ
ル−Ｎ−フタルアミド　１０．７２ｇ（０．０４モル）
およびＫ２ＣＯ３　１３．８ｇ（０．１モル）を反応さ
せる。この混合物を１００℃で３時間撹拌する。これを
氷水中に注ぐ。この溶液を酢酸エチルで抽出し、水で洗
浄する。乾燥し、濾過して濃縮する。

【００２８】４．２　４−［［５−メチル−２−（１−
メチルエチル）フェノキシ］メチル］−１−ピペリジン
プロパンアミン塩酸塩 エタノール　３４０ｍｌ中の４−［［５−メチル−２−
（１−メチルエチル）フェノキシ］メチル］−Ｎ−（ト
リフェニルメチル）−１−ピペリジンプロパンアミン１
７．３５ｇ（０．０４モル）をヒドラジン　３．９ｍｌ
（０．０８モル）と反応させる。この混合物を３時間、
還流温度にする。これを濾過し、濾紙を少量のエタノー
ルで洗浄し、濾液を濃縮して残渣をエーテル中に取り出
す。不溶物を再度濾別する。濾液を濃縮する。不溶物を
丸底フラスコ中で合わせ、濃塩酸　２５ｍｌおよび水７
５ｍｌを加える。撹拌しながら、この混合物を２時間還
流させる。 これを冷却し、濾過し、濾紙を水で洗浄し、濾液を濃Ｎ
Ｈ４ＯＨでアルカリ性にしてからエーテルで３回抽出す
る。この溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮す
る。標記の化合物が得られる。収率：９５％　　。

【００２９】４．３　　２−［［３−［４−［［５−メ
チル−２−（１−メチルエチル）フェノキシ］メチル］
−１−ピペリジル］プロピル］アミノ］ピリミジン−４
−カルボキサミド ＤＭＦ　８６ｍｌ中の４−［［５−メチル−２−（１−
メチルエチル）フェノキシ］メチル］−１−ピペリジン
プロパンアミン塩酸塩　４．４ｇ（０．０１４４モル）
、２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド　２．２
７ｇ（０．０１４４モル）およびＫ２ＣＯ３　２．９８
ｇ（０．０２１６モル）を反応させる。この混合物を４
８時間撹拌する。これを水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽
出する。有機層を水で３回洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、濾過して濃縮する。 生成物は結晶化する。これを少量のエーテル中に取り出
し、この混合物を濾過する。４．５ｇ（０．０１０５モ
ル）の塩基が得られ、この塩基をエタノール　１００ｍ
ｌ中に取り出し、エタノール１５０ｍｌ中のフマール酸
　１．２２ｇ（０．０１０５モル）の溶液を加える。　
　Ｍ．ｐ．　１８３−８８℃　　，収率：３６％　　。

【００３０】実施例５　　２−［［３−［４−［（５−
クロロ−２−メトキシフェノキシ）メチル］−１−ピペ
リジル］プロピル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキ
サミド５．１　　４−［（５−クロロ−２−メトキシフ
ェノキシ）メチル］−Ｎ−（トリフェニルメチル）−１
−ピペリジンプロパンアミン ＤＭＦ　５０ｍｌ中の４−［（５−クロロ−２−メトキ
シフェノキシ）メチル］ピペリジン塩酸塩　５．８５ｇ
（０．０２０モル）、３−ブロモ−Ｎ−（トリフェニル
メチル）プロパンアミン　８．３７ｇ（０．０２２モル
）およびＫ２ＣＯ３　６．９１ｇ（０．０５０モル）を
反応させる。この反応混合物を９５−１００℃に加熱す
る。室温に冷却し、水　１５０ｍｌに注ぎ、酢酸エチル
で３回抽出する。有機層を合わせて水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過して留去する。クロマトグラフィー
後に、生成物が得られる。

【００３１】５．２　　４−［（５−クロロ−２−メト
キシフェノキシ）メチル］−１−ピペリジンプロパンア
ミン塩酸塩 ９．５ｇ（０．０１７モル）の４−［（５−クロロ−２
−メトキシフェノキシ）メチル］−Ｎ−（トリフェニル
メチル）−１−ピペリジンプロパンアミンをメタノール
２１５ｍｌに懸濁させる。この反応混合物を０℃に冷却
して塩酸ガスを吹き込む。この反応混合物を室温に戻し
、蒸発乾固させ、得られた生成物をメタノール／酢酸エ
チル（５０ｍｌ：１５０ｍｌ）混合液中で再結晶させる
。収率：８４．９％　，Ｍ．ｐ．　１５３−１５７℃　
　。

【００３２】５．３　　２−［［３−［４−［（５−ク
ロロ−２−メトキシフェノキシ）メチル］−１−ピペリ
ジル］プロピル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキサ
ミド１００ｍｌ丸底フラスコ中で、４−［（５−クロロ
−２−メトキシフェノキシ）メチル］−１−ピペリジン
プロパンアミン塩酸塩　４．６３ｇ（０．０１２モル）
、２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド　１．８
５ｇ（０．０１２モル）、Ｋ２ＣＯ３　５．８ｇ（０．
０４２モル）およびＮａＩ　０．２ｇを、アルゴン下で
ＤＭＦ３０ｍｌに加える。この反応混合物を室温で２４
時間撹拌し、水　１００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで３回
抽出する。　　有機層を水で洗浄し、乾燥して留去する
。生成物は結晶化する。 フマール酸　１．０６ｇを、メタノール　５０ｍｌに溶
解したこの塩基３．９５ｇに加える。メタノールを留去
する。得られた生成物をメタノール中で再結晶させる。 収率：５６．４％　，Ｍ．ｐ．　１７８−１８０℃　　
。

【００３３】実施例６　　２−［［３−［４−［（４，
５−ジフルオロ−２−メトキシフェノキシ）メチル］−
１−ピペリジル］エチル］アミノ］ピリミジン−４−カ
ルボキサミド ６．１　　４−［（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ
フェノキシ）メチル］−Ｎ−（トリフェニルメチル）−
１−ピペリジンエタンアミン ＤＭＦ　４０ｍｌ中の４−［（４，５−ジフルオロ−２
−メトキシフェノキシ）メチル］ピペリジン塩酸塩　５
．８８ｇ（０．０２０モル）、２−ブロモ−Ｎ−（トリ
フェニルメチル）エチルアミン　７．７ｇ（０．０２１
モル）およびＫ２ＣＯ３　６．９１ｇ（０．０５０モル
）を反応させる。この反応混合物を８時間、９０℃に加
熱する。室温に冷却し、水　５００ｍｌに注ぎ、酢酸エ
チルで３回抽出する。有機層を合わせて水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、濾過して溶媒を減圧下で留去する。 クロマトグラフィー後、生成物が油状で得られる。収率
：４１．５％　　。

【００３４】６．２　　４−［（４，５−ジフルオロ−
２−メトキシフェノキシ）メチル］−１−ピペリジンエ
タンアミン塩酸塩 ４．５ｇ（０．００８３モル）の化合物６．１をメタノ
ール　１００ｍｌに懸濁させる。この反応混合物を０℃
に冷却して、塩酸ガスを吹き込む。この反応混合物を４
時間、還流温度に加熱し、室温に冷却する。減圧下で溶
媒を留去し、水　５０ｍｌに続けて３０％　ＮａＯＨ　
１００ｍｌをその粗残渣に加え、その混合物を塩化メチ
レンで抽出する。有機層を合わせて水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、減圧下で留去して２．１ｇ（０
．０７０モル）の油状物６．２を得た。収率：８４％

【００３５】６．３　　２−［［３−［４−［（４，５
−ジフルオロ−２−メトキシフェノキシ）メチル］−１
−ピペリジル］エチル］アミノ］ピリミジン−４−カル
ボキサミド１００ｍｌ丸底フラスコ中で、２．１ｇ（０
．００７モル）の化合物６．２、２−クロロピリミジン
−４−カルボキサミド　１．２１ｇ（０．００７７モル
）、Ｋ２ＣＯ３１．４５ｇ（０．０１０５モル）および
ＮａＩ　０．１ｇを、ＤＭＦ　１５ｍｌに加える。この
反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水　１００ｍｌに
注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を水で洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で留去す
る。粗残渣を、塩化メチレン／メタノール（９８：２か
ら９２：８）混合液を溶出液として、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにかけ、１．３８ｇ（０．００３３
モル）の塩基を得る。フマール酸　０．３８ｇを、エタ
ノール　１０ｍｌに溶解した塩基　１．３８ｇに加え、
溶媒を減圧下で留去する。得られた生成物をメタノール
／エタノール混合液中で再結晶させ、１．３５ｇ（０．
００２５モル）を得る。収率：３６％　，Ｍ．ｐ．　２
１１−２１５℃（分解）。

【００３６】実施例７　　［Ｎ−［２−［４−（４−フ
ルオロフェノキシ）−１−ピペリジル］エチル］−Ｎ−
メチルアミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド７．１
　　４−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（トリフェ
ニルメチル）−Ｎ−メチル−１−ピペリジンエチルアミ
ン ５００ｍｌ３口フラスコ中で、４−（４−フルオロフェ
ノキシ）ピペリジン塩酸塩　５．２５ｇ（０．０２２７
モル）、２−ブロモ−Ｎ−（トリフェニルメチル）−Ｎ
−メチルエチルアミン　９．５ｇ（０．０２５モル）お
よびＫ２ＣＯ３７．８５ｇ（０．０５６８モル）を、Ｄ
ＭＦ　５０ｍｌに加え、この反応混合物を９０−１００
℃で７時間加熱する。これを室温に冷却し、水　２００
ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を水で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で
留去する。塩化メチレン／メタノール（９８：２）混合
液を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
の後、８ｇ（０．０１６モル）の生成物が油状物として
得られる。収率：７１．４％　　。

【００３７】７．２　　Ｎ−メチル−４−（４−フルオ
ロフェノキシ）−１−ピペリジンエチルアミン二塩酸塩
上（７．１）で得た化合物７．７ｇ（０．０１５６モル
）をメタノール　１６０ｍｌに懸濁させる。この反応混
合物を０℃に冷却し、塩酸ガスを吹き込む。この反応混
合物を還流温度に７時間加熱した後、室温に冷却する。 溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチルを添加して生成物を
結晶化させる。表記化合物４．６５ｇ（０．０１４３モ
ル）が得られる。収率：９２％　，Ｍ．ｐ．　２１２−
２１４．５℃　　。

【００３８】７．３　　［Ｎ−［２−［４−（４−フル
オロフェノキシ）−１−ピペリジル］エチル］−Ｎ−メ
チルアミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド ５００ｍｌ丸底フラスコ中で、７．２で得た化合物４．
６５ｇ（０．０１４３モル）、２−クロロピリミジン−
４−カルボキサミド２．３３ｇ（０．０１４８モル）、
Ｋ２ＣＯ３　６．９ｇ（０．０５０モル）およびＮａＩ
　０．２ｇを、アルゴン下でＤＭＦ　７５ｍｌに加える
。この反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水　１５０
ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を水で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で
留去する。エーテルを添加して生成物を結晶化させ、４
．１ｇ（０．０１１モル）の塩基を得る。フマール酸　
１．２８ｇを、エタノール２００ｍｌに溶解した塩基　
４．１ｇに加え、この混合物を減圧下で留去する。生成
物をエタノール中で再結晶させ、３．３ｇ（０．００６
８モル）の生成物を得る。収率：４７％Ｍ．ｐ．　１９
６−１９８．５℃　　。

【表１】

【表２】

【表３】

【００３９】本発明の化合物について、治療活性を持つ
物質としてのその有用性を例証する一連の薬理試験を行
った。下部尿路中のα１型アドレナリン受容体に関する
、本発明の化合物の拮抗活性の研究を行った。

【００４０】本発明の化合物のインビトロ活性を、単離
したウサギ尿道で調べた。成体ウサギ尿道の輪をＵｅｄ
ａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
，（１９８４），１０３，２４９−２５４の方法に従っ
て調製し、ノルアドレナリンで増感させた後、被験化合
物の存在下および非存在下で、フェニレフリンに対する
濃度−応答曲線を測定する。各化合物のα１−アドレナ
リン作動の拮抗作用の有効性は、ｐＡ２（拮抗物質の非
存在下と同じ効果をもたらすために必要なアゴニストの
濃度が、拮抗物質の存在下で２倍になるような、拮抗物
質のモル濃度の真数）を計算して評価する。

【００４１】本発明の化合物のｐＡ２値は５．５から９
程度である。

【００４２】麻酔したネコの下腹部の神経を刺激して生
じた尿道の緊張亢進に対する本発明の化合物の効果に関
して、本発明の化合物のインビボ活性を調べた。

【００４３】成体のオスのネコをペントバルビトンナト
リウムで麻酔し、Ｔｈｅｏｂａｌｄ，Ｊ．Ａｕｔｏｎ．
Ｐｈａｒｍａｃ．，（１９８３），３，２３５−２３９
の方法に従って、下腹部神経の交感神経繊維の刺激によ
る尿道緊張亢進が得られるように準備した。下腹部神経
の電気刺激に対する尿道の収縮性応答を、１から１，０
００μｇ／ｋｇまでの累積投与量で、被験化合物の静脈
内投与の前後で観測した。各化合物のα１−アドリナリ
ン作動の拮抗作用の有効性は、ＩＤ５０（尿道緊張亢進
を５０％阻害する投与量）を計算して評価する。

【００４４】本発明の化合物のＩＤ５０値は０．０１か
ら３ｍｇ／ｋｇ程度である。

【００４５】筋肉をα１−アドレナリン作用性のアゴニ
スト（フェニレフリン）で刺激する場合、本発明の化合
物のいくつかがインビトロで、下部尿路（尿道）の平滑
筋のα１−アドレナリン受容体に関する拮抗物質活性を
持つことを、試験の結果が示している。インビトロで、
それらの化合物は交感神経の刺激によって生じる尿道緊
張亢進を阻害する。

【００４６】したがって本発明の化合物は、下部尿路中
のα−アドレナリン作用系の活動亢進を含む疾患および
容態の対症治療、および特に良性の前立腺肥大、排尿障
害および頻尿症の治療に用いることができる。

【００４７】この目的のために本発明の化合物は、薬剤
添加物と配合して、例えば１日の投与量が活性物質０．
５ｍｇから１００ｍｇになるような含量の、錠剤、糖衣
錠、硬ゼラチンカプセル剤を含むカプセル剤、経口もし
くは注射で投与する溶液あるいは懸濁剤および座薬のよ
うな、経小腸あるいは非経口投与に適したあらゆる形状
で提供され得る。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　以下の一般式（Ｉ）：【化１】 ［式中、ｍは０または１、ｐは０または１、ｑは１また
   は２、ｎは２または３、Ｒ１は水素原子またはメチル基
   、Ｘは水素、フッ素、塩素、メトキシ基、メチル基、お
   よびイソプロピル基から選択される１または複数の原子
   あるいは原子団、を表す。］で表される、２−アミノピ
   リミジン−４−カルボキサミド誘導体のラセミ体あるい
   は光学異性体、およびその医薬的に許容される酸との付
   加塩。
2. 【請求項２】　　以下の一般式（ＩＩ）：【化２】 で示されるアミンまたはその塩酸塩を以下の一般式（Ｉ
   ＩＩ）： 【化３】 で示されるハロゲン化した試薬と非プロトン性溶媒中で
   、有機塩基または無機塩基の存在下、４０℃〜８０℃で
   反応させ、一般式（ＩＶ）： 【化４】 で示されるジアミンの末端アルキルアミンを、脂肪族ア
   ルコール中、０℃〜６０℃で塩化水素ガス処理するか、
   あるいはヒドラジンで処理して脱保護した後、一般式（
   Ｖ）： 【化５】 で示されるアミンを、式（ＶＩ）： 【化６】 で示される２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド
   と、非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下、２０℃〜４
   ０℃で反応させることを特徴とする、請求項１記載の２
   −アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体（Ｉ）
   の製造方法［式中、ｍ、ｐ、ｑ、ｎ、Ｒ１およびＸは前
   述の意味を表し、Ｙはハロゲン原子、Ｒはアミノ保護基
   を表すか、もしくは、ＲはＲ１と共に保護基を形成して
   もよい］。
3. 【請求項３】　　Ｒがトリフェニルメチル基である請求
   項２に記載の製造法。
4. 【請求項４】　　ＲがＲ１と共にフタルイミド基を形成
   する請求項２に記載の製造法。
5. 【請求項５】　　請求項１記載の化合物を適当な添加剤
   と配合して含有することを特徴とする医薬組成物。